JP3544675B2 - 血管形成阻害活性を有するフタラジン - Google Patents
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Description
本発明は、特に腫瘍のような増殖性疾患の処置へのフタラジン誘導体の−単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用、動物、特にヒトにおけるこのような疾病の処置法、および特に腫瘍のような増殖性疾患の処置用医薬製剤（薬剤）の製造への−単独または１個またはそれ以上の薬学的活性化合物との組み合わせでの−その使用；動物またはヒト体の処置へのこれらの化合物のあるものの使用；新規フタラジン誘導体；およびその製造法に関する。
発明の背景
発育中の胚における血管の内皮細胞または血管芽細胞の分化による新たな形成（脈管形成）、および存在する血管からの新規毛細管の生育（血管形成）の二つの過程が動物臓器および組織の血管系の発育に関与する。新規血管形成の一過性の相（新血管新生）がまた、例えば、月経サイクル、妊娠または創傷治癒の間に、生体でも起こる。
一方、多くの疾病、例えば、網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および新生物疾患（固体腫瘍）が、無制御下の血管形成に関連することが知られている。
脈管形成および血管形成の複合過程が、分子、特に脈管形成性成長因子およびその内皮受容体の全体、および細胞接着分子を含むことが判明している。
最近の発見は、血管系およびその要素の成長のネットワーク調節および分化の中心が、両方とも胚発育および正常な成長中、および多くの病理的異常および疾病において、“血管内皮成長因子”（＝VEGF）として知られる血管形成因子に、その細胞性受容体と共に続することを示す（Breier,G.,et al.,Trends in Cell Biology 6,454−６［1996］およびその中の引用文献参照）。
VEGFは２量体、ジスルフィド結合46kDa糖タンパク質であり、“血小板由来成長因子”（PDGF）に関連する。正常細胞系および腫瘍細胞系により産生され、内皮細胞特異的有糸***促進物質であり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）で脈管形成活性を示し、内皮細胞および単細胞で走化性であり、内皮細胞でプラスミノーゲンアクティベーターを誘導し、次いでこれが毛細管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解性分解に関与する。VEGFの多くのイソ形が既知であり、これは同等な生理活性を示すが、それを分泌する細胞のタイプおよびそのヘパリン結合能により区別される。加えて、“胎盤成長因子”（PLGF）およびVEGF−Ｃのような他のVEGFファミリーのメンバーがある。
VEGFレセプターは、対比して、膜貫通レセプターチロシンキナーゼである。それらは７個の免疫グロブリン様ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの細胞外ドメインにより特徴付けられる。VEGFレセプターの種々のタイプ、例えば、VEGFR−１、VEGFR−２およびVEGFR−３が既知である。
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫が高レベルのVEGFおよびそのレセプターを発現する。これは、腫瘍細胞により遊離されるVEGFが毛細血管の生育および腫瘍内皮の増殖をパラクリンの方法で刺激し、従って、改善された血液供給により、腫瘍増殖が加速される。増加したVEGF発現は、神経膠腫の患者の大脳浮腫の発現を説明する。VEGFの腫瘍脈管形成因子としてのインビボの役割の直接の証拠が、VEGF発現またはVEGF活性が阻害される実験から得られている。これは、VEGF活性を阻害する抗体、シグナル伝達を阻害する優性陰性VEGFR−２変異体またはアンチセンスVEGF RNA法の使用で達成される。全ての実験は、腫瘍脈管形成阻害の結果として、神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系のインビボでの成長の減少をもたらした。
低酸素症およびまた多くの成長因子およびサイトカイン、例えば、表皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、トランスフォーミング成長因子β、インターロイキン１およびインターロイキン６は細胞実験においてVEGFの発現を誘導する。脈管形成は、約１−2mmの最大直径を超えて生育するこれらの腫瘍の絶対的な必須条件である：この限界に達するまでは、酸素および栄養素が、拡散により腫瘍細胞に供給され得る。全ての腫瘍において、その起源および原因にかかわらず、従ってあるサイズに到達した後のその生育は脈管形成に依存する。
３つの主な機構が腫瘍に対する脈管形成阻害活性の重要な役割を担う:1）アポトーシスと増殖の間で達成される平衡に帰する正味の腫瘍生育が存在しないという結果をもたらす、血管、特に毛細管の生育の阻害による非管系依存腫瘍への移行;2）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことに起因する腫瘍細胞の移動の阻害；および３）通常血管の内側をおおう内皮細胞により、周りの組織に作用するパラクリンの成長刺激作用を避ける、内皮細胞増殖の阻害。
トイツ特許出願DE1061788はフタラジンのクラスに属するとして、抗高血圧剤の一般的中間体を挙げている。これらの中間体の医薬的使用は記載されていない。
本発明の要約
驚くべきことに、本願発明により下記の式Ｉのフタラジン誘導体が有利な医薬特性を有し、例えば、VEGFレセプターチロシンキナーゼの活性および腫瘍の生育を阻害することが判明した。
式Ｉの化合物は、例えば、特に、その処置およびまたはその予防において、脈管形成および／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害が優れた効果を示す疾病への予期されない新規な治療法を可能にする。
発明の詳細な記載
医薬製剤に含まれる、または本発明に従って使用される化合物は、式Ｉ
〔式中、
ｒは０から２、
ｎは０から２、
ｍは０から４、
R1およびR2は（ｉ）低級アルキル、特にメチル、または
（ii）一緒になって下位式Ｉ＊
を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または
（iii）一緒になって下位式Ｉ＊＊
（式中、環員T1、T2、T3およびT4の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もCHである）
を形成し、結合はT1およびT4を介して達成される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはCHであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）またはイミノ（−NH−）；
Ｑは低級アルキル、特にメチル；
ＲはＨまたは低級アルキル；
Ｘはイミノ、オキサまたはチア；
Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そして
Ｚはモノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが
置換基Ｚは互いに同一または異なり得る；
そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；
または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；
但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で、特記しない限り以下の意味である：
“医薬製剤”は無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置に使用するものである。“使用する化合物”において、使用は、無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置への使用；該疾病の処置用医薬製剤の製造への使用；または該疾病の処置における式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイドの使用法に関する。
本発明はまた該化合物においてｎが０、ｒ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドのヒトまたは動物体の処置における使用にも関する。
本発明はまたｎが０およびＸがイミノまたはチア、およびｒ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドにも関する。
接頭語“低級”は最大７個（７個を含む）まで、特に最大４個（４個を含む）までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１個所または複数箇所で分枝した分枝鎖である。
化合物、塩などに関して複数の形を使用する場合、これはまた単一化合物、塩なども意味すると取る。
不斉炭素原子（例えば、ｎ＝１およびＲが低級アルキルである式Ｉ［またはそのＮ−オキシド］の化合物で）は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（R,S）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。２重結合または環での置換基は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形で存在し得る。本化合物は、従って、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
R1およびR2は一緒になって下位式Ｉ＊に架橋を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式I A（本式の化合物は、式Ｉの化合物が記載されている場合、前記および後記で特に好ましい）
〔式中、基は式Ｉに関して上記で定義の通り〕
を有する。
R1およびR2が一緒になって下位式Ｉ＊＊に結合を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式I B
〔式中、基は式Ｉに関して上記で定義の通り〕
を有する。
環員T1、T2、T3およびT4で、好ましくは１個のみが窒素原子であり、残りの３個はCHである；好ましくはT3、特にT4のみが窒素であり、一方他の環員T1、T2、およびT4、またはT1、T2およびT3はCHである。
指数ｒは好ましくは０または１である。
指数ｎは好ましくは０または１、特に０である。
指数ｍは好ましくは０、１または２、特に０または１である。
式Ｉの環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥで、２個以上がＮであることはなく、残りのものはCHである。好ましくは、各環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがCHである。
Ｇが二価基−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−である場合、式Ｉで、各場合のメチレン基は環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥに結合し、ヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはNH）はフタラジン環に結合する。
低級アルキレンＧは分枝鎖または好ましくは直鎖であり得、特に分枝鎖または直鎖C1−C4アルキレン、特にメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2−）、トリメチレン（−CH2−CH2−CH2）またはテトラメチレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−）が好ましい。Ｇは好ましくはメチレンである。
アシルオキシにより置換された低級アルキレンのアシル基は好ましくはアリールカルボニルオキシであり、一方アリールは下記に定義のもの、特にベンゾイルオキシ、または低級アルカノイルオキシ、特にベンゾイルオキシである；アシルオキシにより置換された低級アルキレンは、特にベンゾイルオキシにより置換されたメチレンである。
ヒドロキシにより置換された低級アルキレンは好ましくはヒドロキシメチレン（−CH（OH）−）である。
アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレンとしてのＧが好ましく、または前記および下記で他に定義されたＧが各場合で特に好ましい。
Ｑは好ましくはＡまたはＤ（ｒ＝１）への、または両方（ｒ＝２）への結合であり、Ｑの結合の事象において、Ａおよび／またはＤはＣ（−Ｑ）である。
低級アルキルは特にC1−C4−アルキル、例えばｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは特にメチルまたはエチルである。
好ましい態様において、アリールは６個から14個の炭素原子を有する芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニルであり、上記で定義の基は非置換または、１個またはそれ以上の、好ましくは３個まで、特に１個または２個の、特にアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニルおよびアルキルフェニルスルホニルからなるグループから選択される、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキルチオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト（−Ｓ−CH3）のような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト（−Ｓ−CF3）のようなハロゲン低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、ヘテロシクリルおよびメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ−原子で結合する低級アルキレンジオキシから選択される置換基で置換されている；アリールは、好ましくは非置換または独立してアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）C8−C12アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、カルバモイル、ｎ−メチル−またはｎ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ−原子に結合する低級アルキレンジオキシからなるグループから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。
前記および後記で、基または置換基で、基または置換基の先のグループに“代わって、またはそれに加えて”と記載がある場合、これらの基または置換基および先に記載のグループは、一緒になって各々の基がそこから選択され得る一つのグループとみなされるか、または特に別のグループと見なす。この表現は、この表現に続く基の一つが結合により先に記載のグループのメンバーに付加され得ることを意味するものではない。これは、下記に定義の本明細書に記載の式Ｉの好ましい化合物における基または置換基関して“代わって、またはそれに加えて”という表現が再び記載されていない場合でも、当てはまる。
モノ−またはジ−置換アミノは特にメチルのような低級アルキル;2−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ低級アルキル；フェニル−低級アルキル：アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニル基が非置換、または特にニトロまたはアミノ、およびまたはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基で置換されている置換ベンゾイル；およびフェニル基が非置換または特にニトロまたはアミノ、およびまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルから互いに独立して選択される１個または２個で置換されている；および好ましくはそれはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ低級アルキルアミノ、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであり、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された置換基（いずれの場合もフェニル基は非置換または、特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、または先の基のグループに代わって、またはそれに加えて、アミノカルボニルアミノにより置換されている）である。
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
好ましい態様において、アルキルは最大12個の炭素原子を有し、特に低級アルキル、特にメチル、およびまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
置換アルキルは、上記で定義のアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルである;1個またはそれ以上の、特に３個までの置換基が存在し得、主にハロゲン、特にフッ素、およびまたアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。トリフルオロメチルが特に好ましい。
エーテル化ヒドロキシは特にｎ−デシルオキシのようなC8−C20アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシのような低級アルコキシ（好ましい）、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、およびまたフェニルオキシ、または先のグループに代わって、またはそれに加えて、ｎ−デシルオキシのようなC8−C20アルキルオキシ、トリフルオロメチルオシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシである。
エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは特にtert−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。
Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイルは特に低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルの１個または２個の置換基で、末端窒素原子を置換されている。
アルキルフェニルチオは特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルＹは好ましくは３−または４−ピリジルである。
Ｚは好ましくはアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、３−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロベンゾイルアミノ、４−アミノベンゾイルアミノのようなアミノベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、または臭素のようなハロゲン；好ましくは、特に前記の一つ、特にハロゲンである１個のみの置換基が存在する（ｍ＝１）。Ｚが無い（ｍ＝０）式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）が非常に特に好ましい。
非置換または置換シクロアルキルは好ましくはC3−C8シクロアルキルであり、非置換またはアリールと同じように、特にフェニルで定義のように置換されている。シクロヘキシルまたはシクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましい。
ヘテロシクリルは特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員環であり、不飽和もしくは完全にまたは部分的に飽和であり、非置換または、特にメチルのような低級アルキルで置換されている;2−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イルおよび１−メチル−ピラゾル−３−イルから選択される基が好ましい。
メチレンジオキシのような二つの隣接するＣ−原子に結合したアルキレンジオキシにより置換されたフェニルの形のアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。
波線で示される式Ｉ中の結合は、１重または２重結合のいずれかで存在する。好ましくは、両方とも同時に１重または２重のいずれかである。
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好ましくはフタラジン環窒素または環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの環中の窒素が酸素原子を担持する、または該窒素原子の数個が酸素原子を担持するＮ−オキサイドである。
塩は特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはアセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−1,6−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような陰性荷電基の存在下で、塩はまた塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジンまたはN,N'−ジメチルピペラジンと形成され得る。
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は内部塩も形成し得る。
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸または過塩酸塩の使用も可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬製剤の形で適用できる点で）、従ってこれらが好ましい。
遊離形の新規化合物および、例えば、新規化合物の精製または同定における中間体として使用できる塩を含む塩の形のものの密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する言及は、適当であり、便利である限り、対応する塩もまた含むと理解される。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、前記および後記のような有益な薬理学的特性を有する。
VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果は下記のように測定できる：
VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験。試験は、Flt−１ VEGF−レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。詳細な方法は下記の通りである:20mM トリス・HCl pH7.6、5mM二塩化マンガン（MnCl2）、5mM塩化マグネシウム（MgCl2）、1mMジチオスレイトール、10μＭ Na3VO4（バナジウム酸ナトリウム）および30μg/mlポリ（Glu、Tyr）4:1（Sigma,Buchs,Switzerland）中のキナーゼ溶液（Flt−１のキナーゼドメイン10ng、Shibuya et al.,Oncogene 5,519−23［1990］）30μｌ、８μＭ［33P］−ATP（0.05μCi/バッチ）、１％ジメチルスルフオキシド、および試験する化合物０から100μＭを15分室温でインキュベートする。次いで反応を0.25Mエチレンジアミンテトラ酢酸（EDＴA）pH7 10μｌの添加により停止させる。多チャンネルディスペンサー（LAB SYSＴEMS,USA）を使用して、20μｌのアリコートをPVDF（＝ポリビニルジフルオリド）Immobilon P膜（Millipore,USA）に適応し、Milliporeマイクロタイターフィルターマニホルドを結合させ、そして真空に接続する。液体の完全な除去に続き、膜を４回連続して0.5％リン酸（H3PO4）を含む浴中で洗浄し、各10分振盪させながらインキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、放射活性をMicroscint▲R▼（β−シンチレーションカウンター液）10μｌの適用後に測定する。IC50値を３濃度（原則として0.01、0.1および１μmol）の各化合物の阻害の割合の直線回帰分析により測定する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性をインビボで下記のように証明できる：
ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性：雌BALB/cヌードマウス（８−12週齢）（Novartis Animal Farm,Sisseln,Switzerland）を無菌条件下に自由な水と餌と共に保つ。腫瘍を腫瘍細胞（ヒト上皮細胞系Ａ−431;American Type Culture Collection（AＴCC）,Rockwille,MD,USA,Calatogue Number AＴCC CRL 1555;85歳の女性からの細胞系；上皮癌細胞）のキャリアーマウスへの皮下注射により誘導する。得られる腫瘍は処置の開始前に少なくとも３回の連続的移植を通過する。腫瘍フラグメント（約25mg）を、13ゲージ套管針をForene▲R▼（Abbott,Switzerland）麻酔下に使用して動物の左脇腹に皮下的に移植する。試験化合物での処置を腫瘍が平均容量100mm3に到達したら直ぐに開始する。腫瘍生育を週に２から３回、および最後の処理から24時間後に二つの垂直軸の長さを測定することにより測定する。腫瘍容量を文献の方法（Evans et al.,Brit.J.Cancer 45,466−８［1982］参照）に従って計算する。抗腫瘍活性を、非処置動物（対照）の腫瘍容量の平均増加で割った処置動物の腫瘍容量の平均増加に100をかけて決定し、T/C％で示す。腫瘍抑制（％で示す）は処置の開始の平均腫瘍容量に対する最少の平均腫瘍容量として報告される。試験化合物は毎日胃管栄養により投与する。
細胞系Ａ−431の別法として、他の細胞系も同じ方法で使用し得る。例えば：
−MCF−７乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 22;J.Natl.Cancer Inst.（Bethesda）51,1409−16［1973］もまた参照）；
−MDA−MB 468乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 132;In Vitro 14,911−15［1978］もまた参照）；
−MDA−MB 231乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 26;J.Natl.Cancer Inst.（Bethesda）53,661−74［1974］もまた参照）；
−Colo 205結腸癌細胞系（AＴCC No.CCL 222;Cancer Res.38,1345−55［1978］もまた参照）；
−HC T 116結腸癌細胞系（AＴCC No.CCL 247;Cancer Res.41,1751−６［1981］もまた参照）；
−DU145前立腺癌細胞系DU145（AＴCC No.HＴB 81;Cancer Res.37,4049−58［1978］もまた参照）；
−PC−３前立腺癌細胞系PC−３（AＴCC No.CRL 1435;Cancer Res.40,524−34［1980］もまた参照）。
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドは、また栄養性因子、例えばAb1キナーゼ、Srcファミリー由来のキナーゼ、特にｃ−Srcキナーゼ、LckおよびFynにより介在されるシグナル伝達に関与する他のチロシンキナーゼ；またはEGFファミリーのキナーゼ、例えば、ｃ−erbB2キナーゼ（HER−２）、ｃ−erbB3キナーゼ、ｃ−erb4キナーゼ；インシュリン様成長因子レセプターキナーゼ（IGF−１キナーゼ）、特にPDGF−レセプターキナーゼ、CSF−１−レセプターキナーゼ、Kit−レセプターキナーゼおよびVEGF−レセプターキナーゼのようなPDGF−レセプターチロシンキナーゼファミリー；およびまたセリン／スレオニンキナーゼも種々の程度で阻害し、この全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の生育調節および形質転換に役割を担う。
ｃ−erbB2チロシンキナーゼ（HER−２）の阻害が、例えば、EGF−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で測定できる（House et al.,Europ.J.Biochem.140,363−７［1984］参照）。erbB2キナーゼは単離でき、その活性は、それ自体既知の方法を使用して測定できる（T.Akiyama et al.,Science 232,1644［1986］参照）。
阻害効果はまた特にPDGF−レセプターキナーゼでも見ることができ、これはTrinks et al.（J.Med.Chem.37（７）:1015−27［1994］参照）に記載の方法に従って測定できる。阻害活性は、ここでは、マイクロモル範囲で、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）を使用して示す；実施例１に記載の化合物は特に約１μＭのIC50の阻害活性を示す。
これらの実験を基本にして、本発明の式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、プロテインキナーゼに依存する疾病、特に増殖性疾病に対して治療的効果を示す。
VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのその効果を基本にして、本発明の化合物は主に血管の成長を阻害し、従って、無制御下の血管形成に関連する多くの疾病、特に網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および特に、特に乳癌、結腸の癌、肺癌（特に小細胞肺癌）、または前立腺の癌のような新生物疾患（固体腫瘍）に対して友好である。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は腫瘍の生育を阻害し、特にまた腫瘍の転位性拡散および微小転位の成長の予防にも適している。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は単独でもしくは１個またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組み合わせ治療は固定された組み合わせまたは本発明の化合物と１個またはそれ以上の他の治療剤の時間的にずらした、または別々の投与、または固定された組み合わせと１個またはそれ以上の治療剤の組み合わせ投与の形を取る。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、特に腫瘍の治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせを除いて、またはこれに加えて投与できる。上記のように、処置原理の内容においてアジュバント治療であるため、長期治療が同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退行後、または化学予防的治療の後でさえ、危険のある患者の、患者の状態の維持のための療法である。
可能な組み合わせの治療剤は、特に１個またはそれ以上の細胞増殖抑制性、または細胞毒性化合物、例えば、化学療法剤またはポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣのようなセリン／スレオニンプロテインキナーゼまたは表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、TGF−βまたはIFN−βのような陰性成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤およびSH2ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤から選択されるいくつかである。
本発明の化合物はヒトの（予防的および好ましくは治癒的）管理用だけでなく、温血動物、例えば商品として有用な動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置用である。このような化合物はまた他の化合物との比較を可能にするための上記の試験系においてリファレンススタンダードとしても使用し得る。
一般に、本発明はVEGF−レセプターチロシン活性の阻害のための式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）の使用にも関する。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）はまた、例えば、温血動物“宿主”、特にヒトから得、マウスに移植し、このような化合物での処置後の成長の減少を試験する腫瘍の、該化合物に対する感受性の実験をするためおよび従って本来の宿主における新生物疾病の可能な治療法の改善された検出および決定のための診断目的にも有用であり得る。
後記の式Ｉの化合物の好ましいグループで、前記の一般的な定義由来の置換基の定義を理由に、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、または特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えて使用し得る。
（Ａ）好ましいのは、式中、
ｒが０から２、好ましくは０、
ｎが０または１、
ｍが０または１、
R1およびR2が（ｉ）低級アルキル、特にメチル、または
（ii）一緒になって下位式Ｉ＊
を形成し、結合は二つの末端炭素原子を介して達成される、または
（iii）一緒になって下位式Ｉ＊＊
（式中、環員T1、T2、T3およびT4の１個または２個は窒素であり、他はいずれの場合もCHである）
を形成し、結合はT1およびT4を介して達成される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもCHであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々CHおよびＢがＮである；
Ｇが低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン（−CH2−CH2）、−CH2−NH−、−CH2−Ｏ−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；
Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；
ＲがＨまたは低級アルキル、特にＨまたはメチル；
Ｘがイミノ、オキサまたはチア；
Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）エテニルのような低級アルケニル、C8−C12アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−またはＮ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、およびまたピリジル、特に３−ピリジルからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニルまた４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルのようなメチルフルオロフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニルまたは２−、３−または４−ピリジル；
Ｚはアミノ;N−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ;2−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ；ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;n−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基（いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている）；またはハロゲン、特に臭素；特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノまたは臭素；そして
存在する場合（式I A中）、波線で示される結合は１重または２重結合である
医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は上記および下記の疾病の使用への使用に関して（Ａ）で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩；またはｎ＝０およびＸがチアまたはイミノであり、他の部分が（Ａ）で定義のものである、このような化合物または薬学的に許容される塩である。
（Ｂ）特に好ましいのは、式中
ｒが０、
ｎが０または１、
ｍが０、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもCH;
Ｇが低級アルキレン、特にメチレン；
ＲがH;
Ｘがイミノ；
Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル；そして
波線で示される結合は２重結合である
医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉ、特に式I Aの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は（Ｂ）で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩である。
下記の実施例に記載のような式Ｉ、特に式I Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に実施例に特記の化合物またはその塩が特に好ましい。
実施例80で１μＭより低いIC50を有する全ての式Ｉの化合物がまた特に好ましい。
最も好ましいのは、
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチルフタラジン）；
１−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
およびまた
１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンからなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物は、他の化合物に関してそれ自体既知の方法で、特に、
ａ）式II
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、R1、R2およびｎは式Ｉの化合物で定義の意味およびＬは離核性（nucleofugal）脱離基〕
の化合物［、特に式II A
〔式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＺおよび波線で示す結合は式I Aで定義の意味〕
で示される化合物］と、式III
〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式Ｉで定義の通り〕
の化合物を反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｂ）式IV
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、R1、R2およびｒは式Ｉで定義の通り〕
の化合物［、特に式IV A
〔式中、ｒ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＱおよびＺおよび波線で示される結合は式I Aで定義の通り〕
のフタラジノン化合物］を、工程ａ）で示す式IIIの化合物と、脱水剤および３級アミン存在下で反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｃ）Ｇが−CH2−、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−またはオキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
〔式中、基R1、R2、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｌは離核性脱離基〕
の化合物［、特に式V A
〔式中、Ｚ、Ｙ、ｘ、Ｒ、ｎおよびｍは式I Aで定義の通り〕
の化合物］を、式VI
〔式中、Ｇは−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−またはオキサ、チアまたはイミノ、およびＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉで定義の通り〕
の化合物、または（Ｇが二価基−CH2−である式Ｉの化合物の製造のために）、基−CH2−MeがＧ−Ｈの代わりであり、Meが金属である式VIの化合物の対応するメタラートと反応させ、式Ｖおよび式VIの化合物またはそのメタラート中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｄ）Ｇが−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VII
〔式中、基Ｘ、Ｙ、R1、R2、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通りであり、Ｋはアミノ、ヒドロキシまたはメルカプト〕
の化合物［、特に式VII A
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｍおよびｎは式I Aで定義の通り〕
の化合物］またはその互換異性体を、式VIII
〔式中、Ｍは−CH2−Ｌ＊＊または−Ｌ＊＊（式中、Ｌ＊＊は離核性脱離基）；および他の記号は式Ｉの化合物で記載の通り〕
の化合物と反応させ、式VIIおよび式VIIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｅ）Ｇがアシルオキシで置換された低級アルキレンであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV
〔式中、アシルオキシで置換された低級アルキレンＧに関して式Ｉで定義のように、Acはアシル、および基Ｘ、Ｙ、R1、R2、Ｒおよびｎは式Ｉの化合物で定義の通り〕
の化合物を、式XVI
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑおよびｒは式Ｉの化合物で定義の通り〕
のアルデヒドと、強塩基の存在下で反応させ、式XVおよび式XVIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、ａ）からｅ）で定義の出発化合物もまた塩形成基が存在する限り塩形で存在し得、塩形での反応が可能である；
および所望の場合、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドを他の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドに変換し、式Ｉの遊離化合物またはそのＮ−オキサイドを塩形に変換し、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することにより製造し得る。
変法の詳細な記載
方法の下記のより詳細な記載において、ｒ、ｎ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺおよび波線で示される結合は、特記しない限り式Ｉの化合物で定義の通りである。
方法ａ）
式IIの化合物において、離核性脱離基Ｌは特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、適当な、不活性極性溶媒、特にアルコール、例えば、メタノール、プロパノールまたは特にエタノールまたはｎ−ブタノールのような低級アルカノール中、または、特に反応相手の一つが液体形で存在する場合、溶媒の添加無しの融解で行う。反応は上昇した温度、特に約60℃から還流温度の間で、例えば、還流条件下で、または約90から約110℃の間の温度で行う。式IIIの化合物は、塩として、例えば、水素ハライドのような強酸との酸付加塩、例えば塩酸塩として使用できる。
式IIおよび／またはIIIの化合物中で１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、反応に関与してはならないため、保護されているか、保護される必要がある場合、これらは通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用されるこのような基である。
成分置換を防ぐ、未精製物質の官能基、得にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護基には、ペプチド化合物の合成に通常使用する通常の保護基を得に含むが、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸および糖の合成に使用するものも含む。保護基は前駆体には既に存在し、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス、および同様の反応のような、不必要な２次反応に関係する官能基を保護する。ある場合には、この保護に加えて、保護基は選択的、典型的には立体選択的に反応過程に影響し得る。保護基自体が、容易に、即ち、望ましくない２次反応なしに、典型的にはソルボリシス、還元、光分解によって、または例えば生理条件下に類似する条件下、酵素活性によって除去され、それらは最終生成物には存在しないという特性を有する保護基である。専門家は、いずれの保護基が上記および下記の反応に適当であるかを知っており、また容易に確立し得る。
その保護基によるその官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、J.F.W.McOmie,″Protective Groups in Organic Chemistry″,Plenum Press,London and New York 1973,T.W.Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″,Wiley,New York 1981,″The Peptides″;Volume 3（editors:E.Gross and J.Meienhofer）,Academic Press,London and New York 1981,″Methoden der organischen Chemie″（Methods of organic chemistry）,Houben Weyl,4th edition,Volume 15/1,Georg thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.−D.Jakubke and H.Jescheit,
Proteine″（Amino acids,peptides,proteins）,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982,およびJochen Lehmann,″Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate″（Chemistry of carbohydrates:monosaccharides and derivatives）,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974のような、標準的な引用文献に記載されている。
所望の式Ｉの最終生成物（またはそのＮ−オキシド）の成分ではない保護基、典型的にはカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、および／またはメルカプト保護基は、段階的にまたは同時に適用し得る、既知の方法、例えば、ソルボリシス、特に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解によって、または還元、特に水素化分解によって、もしくは他の還元剤を用い、ならびに光分解によって除去され、また酵素学的方法も使用し得る。保護基の除去は、例えば、上記“保護基”のセクションの引用文献に記載されている。
実施例に記載の保護基は、記載された方法の通りに、好ましく導入され、必要なときに除去される。
方法ｂ）
式IVの化合物は、互変体平衡（ラクタム／ラクチム形）であり、恐らくラクタム形（式IV）が優位である。式IVは、可能性ある２つの平衡の形を表示している。
ラクチム形は、式IV＊
［式中、基は、上記式IVの化合物の定義の通り］のような構造である。
脱水剤、特に強力な化学的脱水剤、特に五酸化リン（P4O10）を使用する。
三級アミンのような適当なものは、アルキル、特にメチルまたはエチルのような低級アルキル、および３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばN,N−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−N,N−ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミン、または、さらにまたピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−ジメチルアミノピリジンから、互いに独立に選択された３つの基で置換された、特にアンモニアである。
好ましい実施態様では、三級アミンは、強酸、好ましくは無機酸、特に硫酸、リン酸、または特に、塩化水素のようなハロゲン化水素を有する塩として存在する。
式IVのフタラジノンと式IIIの化合物の反応は、上昇した温度、例えば160から250℃への上昇で生ずる。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式IIIおよびIVの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書中の方法ａ）と同じである。
方法ｃ）
式Ｖの化合物において、離核性脱離基Ｌ＊は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
Ｇが−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノならば、式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応のための方法ａ）に記載の条件下、生ずる；式VI［式中、Ｇ−Ｈ基の位置は基−CH2−Me｛式VIの化合物（式中、Ｇは−CH2−であり、メタレートとして存在する）｝である］の化合物を使用するならば、反応は、パラジウム複合体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム複合体、パラジウム（０）−Ｐ（ｏ−トリル）３複合体、キレート化ビス（ホスフィン）を有するパラジウム（０）複合体（例えばJ.Org.Chem.61,7240−１［1996］参照）または同様物を用いる触媒の下、行なわれ得る。基−CH2−Meにおいて、Meは特にLiまたはSnである。
方法ｃ）は、式Ｉ［式中、Ｇは、相当する式VIおよびＶの化合物に基づく、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノである］の化合物（およびそのＮ−オキシド）の調製に好ましくは使用される。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式ＶおよびIIIの化合物（Ｇ＝−CH2−ならばメタレートを含む）および式Ｉから得られる化合物（適用できる場合には、そのＮ−オキシド）から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
方法ｄ）
式VIIの出発化合物はまた、互変体として存在し得る；それゆえＫに含まれるプロトンは、フタラジン環系の環内窒素に転移され得、そのためイミノ（＝NH）、オキソ（＝Ｏ）、またはチオキソ（＝Ｓ）がＫの代わりに存在し、フタラジン環の２重結合はなくなる。専門家にとって、そのような互変体化合物が生ずることは、よく知られている。例えば、反応条件下、平衡が存在するならば、式VIIの化合物もまた、互変体の混合物として生じ得る。
式VIIIの化合物において、離核性脱離基Ｌ＊＊は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
式VIIの化合物と式VIIIの化合物との反応は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応のための方法ａ）に記載の条件下、生ずる。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式VIIおよびVIIIの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
方法ｅ）
式XVの化合物と式XVIの化合物の反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、典型的には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、低温、好ましくは−80と−50℃の間、例えば約−78℃で、強酸、例えばリチウム等のアルカリ金属−ビス（トリ−低級アルキルシリル）アミド、またはカリウム−ビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、生じ、式XVの化合物を、好ましくは、塩基性の溶媒中で最初にインキュベートし、次いで式XVIの化合物を添加する。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式XVおよびXVIの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
追加工程
所望により実施される追加工程において、反応に関与しない出発物質の官能基は、非保護の形で存在し得、または、例えば、上記方法ａ）における１つまたはそれ以上の保護基により保護され得る。そして保護基は、方法ａ）で記載したうちの１つ方法により全体的に、または部分的に除去される。
塩形成基を有する式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の塩は、事実上既知の方法で調製され得る。それゆえ式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換剤の処置により得られ得る。２つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物［またはそのＮ−オキシド］）はまた、化合物あたり１つの酸分子で塩に変換され得る；これは、融点で加熱することにより、または、例えば130から170℃の上昇した温度で高減圧の下、固体として加熱することにより行なわれ得、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の１分子あたり１つの酸分子が排出される。
塩は、例えば適当な塩基性剤で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより遊離化合物に通常変換し得る。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、事実上既知の方法で、適当な分離方法の手段により、相当する異性体に分離し得る。例えば、ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の方法の手段によって個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、１つの出発化合物の量、または式Ｉの化合物自体の量の何れかで生じ得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純キラル酸を伴う塩形成により、またはキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィーにより、例えばHPLCにより、ジアステレオマー塩の形成を通じて分離し得る。
式Ｉの化合物は、相当するＮ−オキシドに変換し得る。反応は、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタン中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中、好ましくは０℃と反応混合物の沸点との間の温度、特におよそ室温で、適当な酸化剤、好ましくはペルオキシド、例えばｍ−クロロペル安息香酸と共に行なわれる。
式Ｉ［式中、Ｚは低級アルカノイルアミノである］の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、例えば、無機酸、特に水溶液中の塩化水素（HCl）を用いる加水分解によって、相当するアミノ化合物（Ｚ＝アミノ）に加水分解され得、さらに可能な溶媒が、好ましくは上昇した温度で、例えば還流で添加される。
式Ｉ［式中、Ｚは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、およびフェニル−低級アルキルから、独立して選択される１つまたは２つの基で置換されるアミノである］の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、例えば、方法ａ）に記載の反応条件下の、低級アルキルハロゲン化物、必要ならばヒドロキシ−保護された（方法ａ）参照）ヒドロキシ−低級アルキルハロゲン化物またはフェニル−低級アルキルハロゲン化物の反応によりアミノ基で、対応して置換された化合物に変換され得る。アミノ基Ｚにおける２−ヒドロキシ−低級アルキル置換体の導入のために、エポキシドを利用する付加（例えばエチレンオキシド）もまた可能である。付加は、特に水溶液および／または極性溶媒中、典型的にアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、エーテル、典型的にはジオキサン、アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、またはフェノール類、典型的にはフェノール中で生じ、そしてまた非水溶液条件下、非極性溶媒中、典型的にはベンゼンおよびトルエン、またはベンゼン／水エマルジョン中で生じ、適用できる場合には酸性または塩基性触媒、例えばリーチ、典型的には水酸化ナトリウム溶液の存在下、または固相触媒、典型的には酸化アルミニウムの存在下で生じ、それらはエーテル、例えばジエチルエーテル中のヒドラジンで、通常は、約０℃から相当する反応混合物の沸点までの温度、好ましくは20℃と還流温度の間で、必要ならば加圧下で、例えばシールしたチューブ中で、可能性ある沸点を超える温度で、および／または不活性ガス、典型的には窒素またはアルゴンの下で処理される。低級アルカンアルデヒド、フェニル−低級アルカンアルデヒド、またはヒドロキシ−低級アルカンアルデヒド（必要ならば、ヒドロキシ保護されている）で、アミノ基Ｚを還元アルキル化することもまた可能である。還元アルキル化は、好ましくは水素化の下、触媒、特に貴重な金属触媒、典型的にはプラチナまたは特にパラジウムの存在下で生じ、それらは、好ましくは炭素のような担体と結合し、または重金属触媒、典型的にはラネー−ニッケルの存在下、常圧または0.1から10メガパスカル（MPa）の圧力で、または複合水素化物、典型的にはボラン、特にアルカリシアノホウ化水素、例えば、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる還元条件下、適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、典型的には低級アルカンカルボン酸または特にｐ−トルエンスルホン酸のような、スルホン酸の存在下；通常の溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、水の存在下もしくは水の非存在下で結合する。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）において、アミノ基Ｚはアシル化によって変換され、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、またはフェニル低級アルコキシカルボニル［式中、フェニル基は非置換であるか、または置換されている］によって置換されたアミノ基となる。相当する酸に遊離カルボキシ基が含まれるか、またはその反応性酸誘導体、例えば活性化エステルまたは反応性無水誘導体、および反応性環状アミド誘導体として存在する。反応性酸誘導体は、in situでも形成され得る。活性化エステルは、エステル化された基の結合炭素原子において、特に不飽和エステルであり、ビニルエステル形の例として、典型的にはビニルエステル（例えば、酢酸ビニルで適当なエステルを再エステル化することにより得られる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルエステル（例えばイソオキサゾリウム剤で相当する酸を処理することにより得られる;1,2−オキサゾリウムまたはウッドワード法）、または１−低級アルコキシビニルエステル（例えば低級アルコキシアセチレンで相当する酸を処理することにより得られる；エトキシアセチレン法）、またはアミジノ形のエステル、典型的にはN,N'−ジ置換アミジノエステル（例えば、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミドで相当する酸を処理することにより得られる；カルボジイミド法）、またはN,N−ジ置換アミジノエステル（例えば、N,N−ジ置換ジアナミドで相当する酸を処理することにより得られる；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に、親電子置換基で適当に置換されたフェニルエステル（例えば、濃縮剤、典型的にはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、適当に置換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、2,3,4,5,6−ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、塩基の存在下、クロロアセトニトリルで相当する酸を処理することにより得られる；シアノメチルエステル法）、チオエステル、適当な場合には、例えば窒素で置換されている特にフェニルチオエステル（例えば、無水またはカルボジイミド法によって、適当な場合には、例えば窒素で置換されたチオフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化チオエステル法）、または特にアミノもしくはアミドエステル（例えば、無水またはカルボジイミド法により、Ｎ−ヒドロキシアミノ−またはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンズトリアジン−４−オンで、相当する酸を処理することにより得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。分子内エステル（internal ester）、例えばγ−ラクトンも使用し得る。酸無水物は対称であり得、また好ましくはこれら酸無水物、例えば無機酸無水物、典型的には酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（acid chloride）（例えば、塩化チオニル、５塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで相当する酸を処理することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例えば、相当するヒドラジドを介して相当する酸から得られ、そして亜硝酸でそれを処理することにより得られる；アジド法）、炭酸セミエステル無水物、例えば炭酸低級アルキルセミエステル（特にクロロ炭酸メチル）（例えば、クロロ炭酸−低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−1,2−ジヒドロキノリンで相当する酸を処理することにより得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、またはジハロゲン化された、特に二塩素化されたリン酸無水物（例えばホスホロオキシクロリドで相当する酸を処置することにより得られる；ホスホロオキシクロリド法）、他のリン酸誘導体無水物（例えば、そのようなものはフェニル−Ｎ−フェニルホスホアミドクロリデートから得られ、またはスルホン酸無水物および／またはラセミ化還元添加物、典型的にはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、またはシアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下、アルキルリン酸アミドの反応により得られる）もしくは亜リン酸誘導体無水物、または有機性炭酸（例えば低級アルカンまたはフェニル−低級アルカンカルボン酸ハロゲン化物、適当な場合には置換されており、典型的にはフェニルアセチル、ピバロイルまたはトリフルオロ酢酸クロリドで相当する酸を処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）もしくは有機性スルホン酸（例えば、適当な有機性スルホン酸ハロゲン化物、典型的には低級アルカンまたはアリール、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドで、塩、典型的にはアルカリ金属塩、相当する酸を処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物法）の混合無水物のような有機酸無水物、ならびに対称性無水物（例えば、カルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロパンの存在下、相当する酸の濃縮により得られる；対称性無水物法）がある。適当な環状アミドは、特に、芳香族特性の５員ジアザ環（diazacycle）を有するアミド、典型的にはイミダゾレンを有するアミド、例えばイミダゾール（例えば、N,N'−カルボニルジイミダゾールで相当する酸を処理することにより得られる；イミダゾール法）、またはピラゾール、例えば3,5−ジメチルピラゾール（例えば、アセチルアセトンで処理する酸ヒドラジドを介して得られる；ピラゾリド法）である。既述したように、アシル化剤として使用するカルボン酸誘導体はin situでも形成され得る。例えば、N,N'−ジ置換アミジノエステルは、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−シクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミドの存在下、式Ｉの出発物質およびアシル化剤として使用する酸の混合物を反応することによりin situで形成され得る。アシル化剤として使用する酸のアミノまたはアミドエステルはまた、N,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびＮ−ヒドロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下、適当な場合には、適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、相当する酸およびアミノ出発物質の混合物を反応することによりアシル化される式Ｉの出発物質の存在下、形成され得る。活性化はまた、N,N,N',N'−テトラアルキルウロニウム化合物、典型的にはＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（1,8−ジアザバイシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン−（1,5−５））、Ｏ−（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,2,3−ベンズトリアゾリン−３−イル）−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの反応によりin situで到達する。最終的に、カルボン酸のリン酸無水物は、スルホン酸無水物、典型的には４−トルエンスルホン酸無水物の存在下、テトラフルオロボレートのような塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムと、または他のヘキサメチルリン酸トリアミド、典型的にはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリドと、アルキルリン酸アミド、典型的にはヘキサメチルリン酸トリアミドを反応することによりin situで調製され得る。所望ならば、有機性塩基、好ましくは三級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンまたは、とりわけトリエチルアミン、および／またはヘテロ環状化塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはＮ−メチルモルホリンもしくはピリジンを添加する。濃縮は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは非水溶液または溶媒混合物中で、典型的にはカルボキシアミド、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、テトラクロロメタン、またはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物中で、適当な場合には下降もしくは上昇した温度で、例えば約−40℃から約＋100℃の範囲、好ましくは約−10℃から約＋70℃で、アリールスルホニルエステルを使用するときはまた約＋100℃から＋200℃で、特に10と30℃の間で、そして適当な場合には不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンの下で行なわれる。水性、典型的にはアルコール性、例えばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンも可能である。
式Ｉの化合物のニトロ基Ｚは、例えば、金属の還元によりまたは選択的水素化；例えば硫酸マグネシウム／アンモニウムの反応により、水／アルコール混合物、典型的にはメタノール／水中で、上昇した温度、例えば30と60℃の間で（Synth.Commun.25［２］,4025−８［1995］参照）；亜鉛／水素化ホウ素の反応により、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド中で、室温より下の温度、例えば約０℃で;1,1'−ジオクチル−4,4'−バイピリジニウムホウ素／四チオン酸ナトリウム／炭酸カリウムの反応により、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば水／ジクロロメタン混合物中で、上昇した温度、例えば25から35℃で（Tetrahedron Lett.34（46）,7445−６（1993）参照）;Amberlyte IRA−400イオン交換体のホウ化水素ナトリウムで、アルコール、典型的にはメタノール／水中の塩化物形で、好ましくは０と40℃の間の温度で（Synthetic Commun.19（5/6）,805−11（1989）参照）；ホウ化水素カリウムで、ハロゲン化炭化水素／アルコール混合物、例えばジクロロメタン／メタノール中、好ましくは10と35℃の間の温度で（Synthetic Commun.19（17）,3047−50（1989）参照）；ジオキサン中のホウ化水素ナトリウムで；テトラヒドロフラン中のボランで；アルコール中のPd/C存在下、水素化により、好ましくは０から35℃で、およびギ酸アンモニウムの存在下（Tetrahedron Lett.25（32）,3415−８（1989）参照）;4塩化チタン／水素化アルミニウムリチウムまたは４塩化チタン／マグネシウムで、エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン中で（Bull.Chem.Soc.Belg.97［１］,51−３［1988］）；または塩化鉄アンモニウム／水で、上昇した温度で、好ましくは還流の下（Synth.Commun.22,3189−95［1992］）、還元されてアミノ基となり得る。
式Ｉ［式中、Ｇはアシルオキシにより置換された低級アルキルであり、他の基は、式Ｉの定義の通り］の化合物において、アシル基は、加水分解により除去され、式Ｉ［式中、Ｇはヒドロキシにより置換されたアルケンである］の相当する化合物が生じ得る。加水分解は、好ましくは通常の条件下、典型的にはHClまたはNaOHのような、酸または塩基の存在下、水溶液または適当な溶媒もしくは溶媒混合物において行なわれる。
式Ｉ［式中、Ｇはアシルオキシ（acycloxy）で置換された低級アルキルである］の化合物から、式Ｉ［式中、Ｇは低級アルキレンである］の化合物がまた、調製され得る。ここで反応は、通常の溶媒または溶媒混合物において、好ましくは触媒性水素化（適当な触媒の存在下の水素）で行なわれる。
通常の方法条件
ここで既述する全工程は、既述の反応条件下、好ましくは特別に記載した条件下、好ましくは使用する薬剤を不活性化しこれらを溶解し得るような、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下、薬剤を濃縮または薬剤を中和する触媒の非存在下または存在下、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばH+形であり、それは冷却され、通常の、もしくは上昇した温度での反応および／または反応物のタイプに依存し、例えば−100℃から約190℃の範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃の範囲であり、室温で、−20から40℃で、または使用する溶媒の沸点で、常圧で、または密閉容器において、適当な場合には圧力条件下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素の下、行ない得る。
塩形成基が含まれる場合、全ての出発化合物および中途化合物において塩が存在し得る。もし反応が妨げられないならば、塩はまた、その化合物の反応中に存在し得る。
全反応段階において、生ずる異性体混合物は、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに分離され得、または、典型的には“追加工程”に記載したように、何れかの異性体混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に分離され得る。
ある場合では、典型的には水素化工程において、立体選択反応が可能であり、例えば個々の異性体が簡単に回収できる。
当該反応に適当な溶媒から選択され得るものには、工程の詳細で特記しなければ、例えば、水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばジエチル酢酸、エーテル、典型的には、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、典型的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、典型的にはアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、塩基、典型的には異種環状窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。
本発明は、何れかの段階において中途化合物として選られる化合物から出発し、不足している段階を実施し、何れかの段階における工程を取りやめ、または反応条件下、出発物質を形成し、または反応誘導体または塩形の当該出発物質を使用し、または本発明の工程の手段により得られる化合物を生成し、当該化合物をin situ処理する方法にも関する。好ましい実施態様において、あるものは、好ましくは、特に、特に好ましくは、第一に好ましくは、および／またはとりわけ好ましくは、上記化合物をつくる出発物質から出発する。
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）は実施例に記載の方法および工程により調製される。
塩を含む、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）もまた、水和物形で得られ、またはそれらの結晶には、例えば結晶に使用する溶媒を含み得る（溶媒として存在する）。
医薬的調製、方法および使用
本発明は、医薬的組成物にもまた関し、有効成分として式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド）を含み、特に、初期の既述疾病の処置に使用し得る。温血動物、特にヒトに対する、鼻腔、頬内側、直腸または特に経口投与といった経腸性投与、および静脈注射、筋肉注射または皮下投与といった非経腸性投与のための組成物が、特に好ましい。組成物には、有効成分のみ、または好ましくは医薬的に許容される担体と共に含まれる。有効成分の用量は、処置する疾病および種、年齢、体重および個体条件、個々に薬物動物力学的データ、および投与形態に依存する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の予防法または特に治療処置法に使用する医薬的組成物に関し、その調製方法（特に腫瘍処置の組成物の形で）に関し、腫瘍、特に上記の疾病を処置する方法に関する。
本発明はまた、有効成分として式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）を含む医薬的調製物の調製のための、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の処理および使用にも関する。
好ましい実施態様において、医薬調製物は、アンタゴニストまたはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例ば乾癬、特に新生物病を患っている、温血動物、特にヒトまたは商業上有用な哺乳類への投与に適当であり、脈管形成またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害のための式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または、塩形成基が少なくとも１の医薬的に許容される担体と共に存在するならば、医薬的に許容されるその塩の有効量を含む。
新生物および他の増殖性疾病の予防または特に治療処置用の、その治療を必要とし、特にその疾病を患う温血動物、特にヒトまたは商業上有用な哺乳類の医薬組成物であって、当該疾病に対する予防的または特に治療的に有効である有効量の有効成分として、式Ｉの新規化合物（そのＮ−オキシド）を含む、医薬組成物が同様に好ましい。
医薬組成物には、約１％から約95％の有効成分を含み、好ましい実施態様では約20％から約90％の有効成分を含む単回投与用剤形（single−dose administration form）および好ましい実施態様形では約５％から約20％の有効成分を含む単回投与用剤形型ではない剤形である。単位用量剤形は、例えば、被覆され、および被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセルである。更なる用量剤形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、ディスパージョン等である。実施例は、約0.05gから約1.0gの有効成分を含むカプセルである。
本発明の医薬組成物は、事実上既知の方法、例えば通常の混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって調製される。
好ましいのは、有効成分の溶液、および懸濁液またはディスパージョン、特に等張液であり、例えば、有効成分のみまたは担体、例えばマンニトールと共に含まれる凍結乾燥組成物の場合には使用前に仕上げられる。医薬組成物は、殺菌され得、および／または賦形剤、例えば保存量、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する塩および／または緩衝液を含み、実質的に既知の方法、例えば通常の溶解および凍結乾燥法により調製される。当該溶液または懸濁液には、粘性−上昇剤、典型的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、または可溶化剤、例えばTween80［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレイン酸；商標登録ICI Americans,Inc,USA］を含み得る。
油中の懸濁液には、油成分として、通常は注射用の植物油、合成油、または半合成油を含む。それに関して、特に挙げられるものに液体脂肪酸エステルがあり、酸成分として、８から22炭素原子、特に12から22炭素原子の長鎖脂肪酸であり、例えばラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または相当する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン、またはリノール酸、所望ならば、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンが付加される。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６炭素原子を有し、一価または多価であり、例えば一、二または三価、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体、しかし特にグリコールおよびグリセロールである。そのため、脂肪酸エステルとして、以下の記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375"
レイン酸,Paris）、“Labrafil M 1944 CS"（アプリコット種油のアルコール分解より調製され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド;
“Labrasol"（TCMのアルコール分解により調製され、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリド;
および／または“Miglyol 812"
Germanyの鎖長C8からC12の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、しかし特にワタの種油、アーモンド油、オリーブ油、カストロール油、ゴマ油、ダイズ油およびより特にグラウンドナッツ（groundnut）油のような、特に植物油。
注入調製剤の製造は、通常滅菌条件下で行なわれ、そして例えばアンプルまたはバイアルに満たし、その容器に封をする。経口投与用の医薬組成物は、例えば有効成分を１つまたはそれ以上の固体担体と組合せることにより、所望ならば、生じた混合物を粒状化し、混合物または顆粒を処理し、所望ならば、または必要ならば、賦形剤を付加し封入し、錠剤または錠剤コアを形成し得られる。
適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物のような、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰、リン酸水素カルシウムのような充填剤、およびデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、所望ならば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸またはそれらの塩のような崩壊剤である。付加賦形剤には、特に以下の濃縮剤および潤滑剤であり、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸またはその塩、および／またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。
錠剤コアは、適当に、所望により腸溶的な、濃縮された糖溶液を用いた被覆がされ得、その溶液にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンが含まれており、または適当な有機溶媒または溶媒混合物の被覆溶液であり、または、経腸性被覆の調製用には、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートのような適当なセルロース調製物溶液である。色素または顔料が錠剤または錠剤の被覆に加えられ得、それは例えば目的を同一化するためであり、または有効成分の異なる用量を示すためである。
経口投与用の医薬組成物にはまた、ゼラチンからなる硬カプセル、およびまたはゼラチンからなる軟、密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。硬カプセルには、顆粒形の有効成分を、例えばトウモロコシデンプンのような充填剤、結合剤および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤および所望により安定剤と混合して含まれ得る。軟カプセルにおいて、有効成分は、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤に好ましくは溶解または懸濁され、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル形の安定剤および界面活性剤も加えられ得る。
他の経口用量形は、例えば、通常の方法で調製されたシロップであり、例えば懸濁液形で、そして約５％から20％、好ましくは約10％の濃度で有効成分を含み、例えば５または10mlに測定して投与するとき、適当な１回分の用量と同じ濃度である。また適当なのは、例えば、粉末化され、または液状の濃縮物であり、または例えば牛乳中でシェイク剤とする。その濃度はまた、１回分の用量単位でパッケージされ得る。
直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば有効成分と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
非経腸性投与として、水−可溶性形、例えば水−可溶性塩、水溶性注入懸濁液形であり、粘性−増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望ならば安定剤を含む、有効成分の水溶液が特に適当である。有効成分、所望により賦形剤を伴う有効成分は、また凍結乾燥形であり、適当な溶媒の付加による非経腸性投与の前に溶液につくられ得る。
例えば非経腸性投与に使用するような溶液は、点滴注射用溶液としても使用され得る。
適当な保存剤は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸のような殺菌剤である。
本発明は、同様に、上記病理学的条件下、特にVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害および脈管形成の阻害、特に相当する新生物疾病または乾癬に応答する疾病の１つを処理する工程または方法に関する。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）は、そのように投与されるか、または特に医薬組成物形で、予防的または治療的に、好ましくは、当該疾病に対する有効量で、処置の必要な温血動物、例えばヒトに投与される。約70kgの体重を有する個人の場合、投与される毎日の用量は、本発明の化合物が約0.1gから約5g、好ましくは約0.5gから約2gである。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、好ましくはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害または脈管形成阻害に応答する疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の医薬製剤の調製物の使用にも特に関する。
各場合で使用する好ましい用量、組成物、および医薬製剤（薬剤）の調製物は上記している。
出発物質
新規出発物質および／または中途物質、ならびにその調製方法は、同様に、本発明の対象である。好ましい実施態様では、その出発物質が使用され、得られる好ましい化合物が容易に得られるように反応条件が選択される。
式II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIの出発物質ならびに式XVおよびXVIの出発物質が既知であり、既知の方法で調製され得、市販されている；特に、実施例に記載の方法を用い調製され得る。
出発物質の調製において、反応に関係しない官能基は、必要ならば保護すべきである。好ましい保護基、その導入および除去は方法ａ）および実施例に記載している。各出発物質および中途物質の場合、その塩も反応に使用され得、塩形成基が存在し、塩との反応も可能となる。引用より、上記または下記のように出発物質となる場合、その使用が適当であり実行可能である限り、その塩も常に含まれる。
式II［式中、Ｇはメチレンであり、他の印は式Ｉで定義の通り］の化合物は、例えば、式IX
［特に式IX A
｛式中、印は式Ｉ（特に式I A）の化合物の定義の通り｝］
の酸無水物を、上昇した温度、好ましくは50と200℃の温度で、式Ｘ
［式中、Ｇ＊はメチレンであり、他の印は式Ｉの化合物の定義の通り］
の化合物と共に、式XI
［特に式XI A
｛基は式Ｉ（特に式I A）の化合物の定義の通り｝］
の化合物に変換し、そして得られた式XI［特にXI A］の化合物をヒドラジン、好ましくはヒドラジン水和物と温度100から150℃で反応させることにより調製され得、式IV［特にIV A］［式中、Ｇはメチレンであり、他の基は上記式定義の通り］の化合物が得られる。次いで、この化合物は、ホスホリルハロゲン化物または五ハロゲン化リン、特に塩化ホスホリル（POCl3）または溶媒がないか、適当な溶媒中の、例えばアセトニトリル中の五塩化リンと、好ましい温度40℃と還流温度の間、好ましくは還流温度で反応することにより、式II［特にII A］［式中、Ｌはハロゲン、特に塩素であり、Ｇはメチレンであり、残りの基は式II｛特にII A｝の定義の通り］の相当する化合物に変換され得る。ハロゲンＬの代わりに、他の離核性脱離基は、通常の条件下、置換により導入され得る。
式II［特にII A］［式中、Ｇは−CH2−Ｏ、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノであり、残りの基は式IIの定義の通り］の化合物は、式XII
［特に式XII A
］［式中、Ｌは離核性脱離基であり、特に塩素のようなハロゲンである］の化合物から、これを式VIの化合物と、三級アミンの付加もまた可能である、方法ｃ）に定義のように、方法ｃ）に記載の条件下、反応することにより好ましくは調製され得る。三級アミンとして好ましいものは、アルキル、特にメチルまたはエチルのような低級アルキル、３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばN,N−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−N,N−ジプロピルアミンまたはトリエチルアミン、またはさらにピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンから、互いに独立して選択される３つの基で置換される、特にアンモニアである。三級アミンは強酸と共に、好ましくは無機酸、典型的には硫酸、リン酸、または特に塩化水素のようなハロゲン化水素と共に塩として好ましくは存在する。
式XIIの抽出物は、既知であり、また事実上既知の方法により調製され得、それは例えばGerman Offenlegungsschrift 2 021 195（1970年11月12日発行）またはJ.Chem.Soc.（1948）,777−82もしくはCan.J.Chem.43,2708−10（1965）の記載と同様の1972年１月31日開示のスイス特許番号516563に記載されており、またはそれらは市販されている（1,4−ジクロロフタラジン、Aldrich,Milwaukee,USAのように）。
式IV［Ｇはメチレンであり、残りの印は式Ｉの定義の通り］のフタラジン化合物は、例えばJ.Med.Chem.36（25）,4052−60（1993）に記載の方法のように調製され得る。
式Ｖの化合物は、例えば上記の様に式XIIの化合物を式IIIの化合物と、三級アミンの付加もまた可能である、方法ａ）に定義の通りに、上記定義の条件下で反応することにより得られ得る。三級アミンとして適当なものは、アルキル、特にメチルもしくはエチルのような低級アルキル、３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばN,N−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−N,N−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、またはさらにピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンから互いに独立して選択した３つの基により置換されたアンモニアである。
式VI［二価基−CH2−Me−｛Meは金属、特にLiまたはSnである｝が、−Ｇ−Ｈ基の代わりに存在する］の化合物のメタレート（metallate）は、式VI＊
［印は式Ｉの化合物の定義の通り］の相当する化合物から、この化合物を相当する低級アルキル金属、例えばtert−ブチルリチウムまたは塩化スズのようなハロゲン化トリ−低級アルキルスズと、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応することにより、好ましくは調製され得る。
式VIIの化合物は、例えば通常の反応条件下、例えば加安分解、加水分解、加メルカプト分解の条件下、式Ｖの化合物から得られる。
式XI［式中、印は上記定義の通り］の化合物はまた、式XIII
［特に式XIII A、
］［式中、印は式Ｉ｛特にI A｝の化合物の定義の通り］
のラクトン化合物を、式XIV
のアルデヒドと、溶媒中、例えばエステル、典型的にはプロピオン酸エチル中で、アルコール、典型的にはメタノール、および相当するアルコラート、典型的にはアルカリ金属メタノレート、例えばナトリウムメタノールの存在下、上昇した温度で、好ましくは還流することにより、式XI［特にXI A］の化合物を得ることにより、また製造される。
好ましい実施態様では、式XVの出発物質は以下のように調製され得る：
式XVII
の化合物から始まり、この化合物は、ホスホリルハロゲン化物または五ハロゲン化リン、特に塩化ホスホリル（POCl3）または溶媒がないか、適当な溶媒中の、例えばアセトニトリル中の五塩化リンと、好ましい温度40℃と還流温度の間、好ましくは還流温度で反応することにより、式XVIII
［式中、基は式Ｉの化合物の定義の通り］
の相当する化合物に、最初に変換され得る；次いで、化合物は式XIX
H2N−Ｘ−（CHR）ｎ−Ｙ （XIX）
［基および印は式Ｉの化合物の記載の通り］
の化合物と、方法ａ）に記載の条件下、反応する；次いで、得られる式XX
［式中、基および印は式Ｉの化合物の定義の通り］
の化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、塩化アルミニウムおよびシアン化トリメチルシリルのようなシアン化トリ低級アルキルシリルと反応し、そして塩化ベンゾイルのような塩化アシルと、好ましくは−10と40℃の間で、例えば０℃で、好ましくは窒素のような不活性ガスの下、反応すると、式XVの化合物が得られる。
出発物質は既知であり、既知の方法で調製され得、また市販されており、特にそれらは実施例に記載の方法を用い調製され得る。
実施例：
以下の実施例は、範囲を限定することなく本明細書を説明するために示す。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。
HPLC勾配：
勾配20-10013分でｂ）中20％→100％ａ）＋５分100％ａ）。
勾配5-40 7.5分でｂ）中５％→40％ａ）＋７分40％ａ）。
溶出剤ａ）：アセトニトリル＋0.05％TFA;溶出剤ｂ）：水＋0.05％TFA。逆相材料C18−ヌクレオシル（平均粒子サイズ５μｍ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲル、
Germany）を充填したカラム（250×4.6mm）。
254nmでのUV吸収による検出。保持時間（tRet）は分で示す。流速:1ml分。
使用する短縮形および略語は以下の定義を有する：
abs. 無水（非水性溶媒）
DIPE ジイソプロピルエーテル
DMSO ジメチルスルフオキシド
DMEU 1,3−ジメチル−２−イミダゾリドン
DMF ジメチルホルムアミド
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法
アセテート 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
FAB−MS 高速原子衝撃質量分析法
sat. 飽和
h 時間
HV 高度真空
min 分
RT 室温
RE ロータリーエバポレーター
m.p. 融点
食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
THF テトラヒドロフラン（ナトリウムベンゾフェノンで蒸留）
以下の出発物質は、記載の供給会社から得る：
４−クロロアニリン、３−クロロアニリン、アニリン、ベンジルアミン、４−メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、４−アミノアセトアニリド、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、４−アミノベンゾトリフルオリド（＝４−（トリフルオロメチル）アニリン）、４−フルオロアニリン、1,3−フェニレンジアミン、メタンスルホン酸、3,4−ジクロロアニリン、４−ブロモアニリン:Fluka、Buchs、Switzerland。
３−ベンジルオキシアニリン、２−アミノフェノール、４−アミノフェノール:Aldrich、Buchs、Switzerland。
１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンは既知の方法に従って製造する（参照German Auslegeschrift no.1 061 788［1959年７月23日公開］）。
Hyflo Super Celは濾過助剤として使用する珪藻土である（Fluka、Buchs、Switzerland）。
実施例1:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
15.22g（59.52mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［1959年７月23日公開］）、7.73g（60.59mmol）４−クロロアニリンおよび200ml1−ブタノールの混合物を2h加熱還流する。混合物をゆっくり５℃に冷却したときに得られる結晶を次いで濾取し、１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。濾過残渣を約200ml熱メタノールに溶解し、溶液を0.75g活性炭で処理して、Hyflo Super Celを介して濾過し、濾液のpHを約2.5に7ml3Nメタノール性HClで調節する。濾液を最初の容量の約半分まで蒸発させ、エーテルを僅かに濁りが発生するまで添加する；次いで、冷却により結晶の沈殿を導く。結晶を濾取し、メタノール／エーテル（1:2）混合物およびエーテルで洗浄し、8h、110℃でHV下で乾燥させ、72h、20℃および室雰囲気中で平衡化させる。この方法で、水分含量8.6％の表題化合物が得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）11.05−12.20（br）,9.18−9.23（m,1H）,8.88（d,2H）,8.35−8.40（m,1H）,8.18−8.29（m,2H）,8.02（d,2H）,7.73（d,2H）,7.61（d,2H）,5.02（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例2:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
0.972g（3.8mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、0.656g（4mmol）４−クロロアニリン塩酸塩（Research Organics,Inc.、Cleveland、Ohio、USA）および20mlエタノールの混合物を2h加熱還流する。反応混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、結晶を小量のエタノールおよびエーテルで洗浄する。HV下で8h、110℃および10h、150℃で乾燥後、表題化合物をHClの熱除去の結果として得る;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）9.80−11.40（br）,8.89−8.94（m,1H）,8.67（d,2H）,8.25−8.30（m,1H）,8.06−8.17（m,2H）,7.87（d,2H）,7.69（d,2H）,7.49（d,2H）,4.81（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例3:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、0.67g（5.25mmol）４−クロロアニリンおよび15ml1−ブタノールの混合物を0.5h、100h窒素雰囲気中で撹拌しながら加熱する。次いで、混合物をRTに冷却し、濾過し、濾液を１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。精製のために、結晶を40mlの熱メタノールに溶解し、溶液を活性炭で処理し、Hyflo Super Celを介して濾過し、濾液を元々の約半分の量まで蒸発させ、結晶性沈殿の製造をもたらす。０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下で8h、130℃で乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）9.80−11.40（br）,8.89−8.94（m,1H）,8.67（d,2H）,8.25−8.30（m,1H）,8.06−8.17（m,2H）,7.87（d,2H）,7.69（d,2H）,7.49（d,2H）,4.81（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例4:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
14.19g（0.1mol）五酸化リン、13.77g（0.1mol）トリエチルアミン塩酸塩および12.76g（0.1mol）４−クロロアニリンの混合物を、200℃で窒素雰囲気中、均質融解物が得られるまで加熱および撹拌する（約20min）。本融解物に、5.93g（0.025mol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）を添加し、反応混合物を3h、200℃で撹拌する。反応混合物を約100℃に冷却した後、200mlの水を添加する。撹拌を温度が約30℃になるまで続け、次いで、20ml conc.アンモニア（30％水性水酸化アンモニウム溶液）および900mlクロロホルムを連続して添加する。２相混合物が形成した直後、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をREで約50mlの容量まで蒸発させ、それに100ml酢酸を次いで添加し、混合物を氷浴中で冷却する。得られた結晶を濾取し、酢酸およびエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶およびHV下で8h、120℃での乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.194−195℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例5:1−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン1.8塩酸塩
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび2.6ml（25mmol）３−クロロアニリンの混合物を45min、90℃で窒素雰囲気下で撹拌する。過剰の３−クロロアニリンを次いでHV下で60℃で蒸留し、残渣を30mlジクロロメタンおよび20mlの20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣を酢酸および酢酸／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物を含むフラクションを3mlのメタノールに溶解し、2.3ml3Nメタノール性HClで酸性化し、次いで、エーテルを、僅かに濁りが発生するまで、撹拌しながら添加し、混合物を０℃に冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下（8h、110℃）で乾燥し、65h、20℃および室雰囲気中で平衡化した後、7.3％の水分含量の表題化合物が得られる;Smp.233−236℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例6:1−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例５と同様にして、水分含量7.96％の表題化合物が1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.37ml（15mmol）アニリンから出発して、2.5ml3Nメタノール性HClを使用して得られる;m.p.217−220℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝313。
実施例7:1−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.64ml（15mmol）ベンジルアミンの混合物を4min、90℃で窒素雰囲気下撹拌する。反応混合物を次いでジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（8h、80℃）での乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.137−138℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例8:1−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が1.28（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.85ml（15mmol）４−メトキシアニリンから出発して、2hの反応時間およびアセテートからの結晶化により得られる;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例9:1−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が0.767g（3mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.793g（9mmol）３−ベンジルオキシアニリンで出発して2hの反応時間で得られる;m.p.142−143℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝419。
実施例10:1−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.68ml（15mmol）３−メトキシアニリンから出発して、2hの反応時間で得られる;m.p.118−120℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例11:1−（４−アセトアミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、0.901g（6mmol）４−アミノアセトアニリドおよび5ml1−ブタノールの混合物を3h、110℃で加熱する。反応混合物を次いで真空下で蒸発させ、結晶性残渣を20mlジクロロメタンおよび10ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、次いで、濾過し、濾過残渣を水およびジクロロメタンで洗浄する。ジクロロメタン／メタノールからの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後、表題化合物が1.27％のメタノール含量で得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）9.91（s,1H）,9.13（s,1H）,8.59−8.64（m,1H）,8.48（d,2H）,8.08−8.13（m,1H）,7.91−8.01（m,2H）,7.85（d,2H）,7.58（d,2H）,7.32（d,2H）,4.58（s,2H）,2.05（s,3H），［メタノール:4.13（q,0.15H）,3.19（d,0.45H）］;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝370。
実施例12:（Ｓ）−１−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン1.85塩酸塩
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、1.273ml（10mmol）（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよび5ml1−ブタノールの混合物を24h、110℃で撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相をREで、次いでHV下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール（50:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを5mlメタノールに溶解し、0.75ml3Nメタノール性HClで酸性化し、真空下で蒸発させる。残渣のメタノール／アセトニトリルからの再結晶、結晶のHV下（8h、100℃）の乾燥および15h、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量10.66％の表題化合物を得る;m.p.190℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341;［ａ］D 20＝＋42.1±0.8゜（ｃ＝1.272％、メタノール）。
実施例13:（Ｒ）−１−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、1.273ml（10mmol）（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよび5ml1−ブタノールの混合物を40h、110℃で撹拌する。実施例12に記載の処置および65時間、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量10.53％の表題化合物を得る;m.p.190℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341;［ａ］D 20＝＋38.4±0.7゜（ｃ＝1.507％、メタノール）。
実施例14:1−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.677ml（6mmol）３−メトキシアニリンから出発して、1hの反応時間で得られる;m.p.190−101℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例15:1−（３−ピリジルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.565g（6mmol）３−アミノピリジンの混合物を3h、90℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（49:1から4:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（6h、80℃）での乾燥後、表題化合物を得る;m.p.137−139℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝314。
実施例16:1−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.746ml（6mmol）４−アミノベンゾトリフルオリドの混合物を2.5h、100℃で加熱する。次いで、反応混合物を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。表題化合物が、更に実施例７に記載のように処理した後に得られる;m.p.205−206℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝381。
実施例17:1−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.576ml（6mmol）４−フルオロアニリンの混合物を2h、90℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（6h、100℃）の乾燥後、表題化合物を得る;m.p.129−131℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝331。
実施例18:1−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.491g（4.5mmol）３−アミノフェノールの混合物を窒素雰囲気下1h、90℃および3h、120℃で加熱する。次いで、反応混合物を30mlアセテートおよび20ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に約4h撹拌しながら取りこみ、濾過した物質を20min、20mlの沸騰メタノールで分解させる。RTに冷却、濾過、濾過残渣のメタノールでの洗浄、HV下（8h、130℃）での乾燥後、水分含量1.94％の表題化合物を得る;m.p.217−219℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝329。
実施例19:1−（４−トリヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.491g（4.5mmol）４−アミノフェノールの混合物を、窒素雰囲気下2h、150℃で加熱する。実施例18に記載の処理、HV下（8h、100℃および24h、145℃）の乾燥後、水分含量0.68％の表題化合物が得られる;m.p.239−241℃;1H NMR（DMSO−d6）9.19（s,1H）,8.99（brs,1H）,8.56（d,1H）,8.44（d,2H）,8.06（d,1H）,7.86−7.96（m,2H）,7.61（d,2H）,7.30（d,2H）,6.77（d,2H）,4.53（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝329。
実施例20:1−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジントリメシレート
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−1,3−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.487g（4.5mmol）フェニレンジアミンの混合物を1h、90℃で窒素雰囲気下加熱する。次いで、本残渣をアセテートおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（49:1から9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを3mlメタノールに溶解し、0.16ml（2.47mmol）メタンスルホン酸の1mlメタノール溶液を最初に、次いでヘキサンを僅かに濁りが生じるまで撹拌しながら入れ、混合物を氷浴中で冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、HV下（8h、100℃）乾燥させた後、表題化合物を得る;m.p.249−251℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝328。
実施例21:1−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−3,4−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.729g（4.5mmol）４−ジクロロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下2h、90℃で加熱する。反応混合物を次いで、30mlアセテートおよび20ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。濾過した物質および蒸発残渣を合わせ、アセテート／メタノール（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタン／メタノールからの結晶化およびHV下（8h、110℃）の乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.249−250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝381および383（２つの塩素原子のアイソトープ含量による２つのピーク）。
実施例22:1−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.774g（4.5mmol）４−ブロモアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、1.5h、90℃で加熱する。次いで、実施例21のように処理を行う。アセテート／ヘキサンからの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後、表題化合物を得る;m.p.201−202℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝391および393。
実施例23:1−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例22と同様にして、表題化合物が0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.709g（4.5mmol）３−クロロ−４−メトキシアニリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィーによりアセトニトリルおよびメタノール／アセトニトリルから精製した生産物の再結晶の後に得られる;m.p.195−197℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝377。
実施例24:1−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.532g（4.5mmol）４−アミノベンゾニトリルの混合物を1.5h、90℃で加熱する。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタンからの再結晶およびHV下（8h、90℃）の乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.228−230℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝338。
実施例25:7−アセトアミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、207mg（0.66mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを、2.7ml1−ブタノール中、235mg（1.98mmol）４−クロロアニリンと共に、4h沸騰させて加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.260−265℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝10.9;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝404。
出発物質は、下記のように製造する：
25.1）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
窒素雰囲気下、2.24g（7.6mmol）７−アセトアミノ−１−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩（≡１−オキソ−４−［ピリジル−（4'−メチル］−７−アセトアミノ−1,2−ジヒドロフタラジン塩酸塩：製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）の22mlアセトニトリルの溶液に、1.74ml（19mmol）オキシ塩化リンを添加し、4h、95℃で加熱する。混合物を10℃に冷却し、7.5gNaHCO3の30ml水溶液を添加する。暗赤色懸濁液を15min撹拌し、濾過し、水で洗う。HV下での乾燥により表題化合物を得る:HPLC:tRet（Grad5-40）＝10.2;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝313。
実施例26:7−アセトアミノ−１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、354mg（2.88mmol）４−メトキシアニリンおよび13mgヨウ化リチウムを300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの3.9ml1−ブタノール溶液に添加し、20h、沸騰するまで加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.:160−163℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.5;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝400。
実施例27:7−アセトアミノ−１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
25と同様にして、300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.9ml1−ブタノール中で321μｌ（2.88mmol）３−メトキシアニリンと反応させ、表題化合物を得る:m.p.:156−159℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.0;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝400。
実施例28:7−アセトアミノ−１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様にして、300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.9ml1−ブタノール中、302μｌ（2.88mmol）３−クロロアニリンと反応させる。粗生産物の1ml沸騰エタノールへの懸濁および濾過により表題化合物を得る:HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝404。
実施例29:7−アセトアミノ−１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様にして、250mg（0.80mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.2ml1−ブタノール中、0.22ml（2.4mmol）アニリンと反応させて表題化合物を得る:m.p.:162−166℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.75;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝370。
以下の実施例31および33から36は、本実施例または前記の方法と同様に製造する。
実施例30:7−アセトアミノ−１−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様の方法で製造を行い、７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび3,4−ジクロロアニリンから出発する。
実施例31:7−（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、７−アミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよびカルボベンゾキシクロライドから出発して行う。
実施例32:
A:7−アミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、381mg（0.77mmol）７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを100℃で5h、3.1ml n−ブタノール中、295mg（2.31mmol）４−クロロアニリンと加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、ｎ−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.:＞300℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝12.9;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝362。DIPEに関して、更なる生産物が濾液から沈殿し得る。
出発物質は、下記のように製造する：
32A.1）７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン塩酸塩
500mg（1.98mmol）７−アミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［≡１−オキソ−４−［ピリジル−（4'）−メチル］−７−アミノ−1,2−ジヒドロフタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.7.1959公開］）の1.65ml（11.88mmol）のトリフルオロ酢酸無水物溶液を週末にRTで撹拌する。水の添加および超音波処理により懸濁液とし、それを濾過し、水で洗浄できる。結晶を15ml酢酸に懸濁する。2.47mlの2.4MのHClのジオキサン溶液を添加したとき、懸濁液は溶解し、引掻いて最後に新しい結晶をもたらす。濾過および酢酸エチルでの洗浄により表題化合物を得る;HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝349。
32A.2）７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
N2雰囲気下、552mg（1.44mmol）７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）フタラジノン塩酸塩を4.2mlアセトニトリル、0.328ml（3.58mmol）オキシ塩化リンに添加し、4h、100℃で加熱する。次いで、これを10℃に冷却し、1.4gNaHCO3の7ml水溶液を添加する。酢酸エチルを添加した後、赤味がかった懸濁液が形成され、それを濾過し、洗浄する。HV下の乾燥により表題化合物を製造する:HPLC:tRet（Grad5-40）＝12.1;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝367。
以下の化合物は同様の方法で製造する：
HPLC:（Grad5-40）
1Fluka、Buchs/Switzerland;27−アミノ−および７−トリフルオロアセトアミノ−誘導体の混合物により蓄積された生産物→CH3OH/NH3（aq.25％）9:1でのRTての処理によるトリフルオロ酢酸の完全な除去。
実施例33:7−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、実施例32Aの表題化合物および３−ニトロベンゾイルクロライドから出発して行う。
実施例34:7−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、実施例33の表題化合物の還元により行う。
実施例35:7−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例32Aの表題化合物から出発して、製造はＯ−保護ビドロキシアセトアルデヒドの還元的アルキル化および保護基の除去により行う。
実施例36:7−ブロモ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、７−ブロモ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび４−クロロアニリンから出発して行う。
出発物質は、下記のように製造する：
36.1）５−ブロモ−２−（1H−ピリジン−４−イリデン）−インダン−1,3−ジオン
N2雰囲気下、30g（132mmol）５−ブロモイソベンゾフラン−1,3−ジオン（４−ブロモフタル酸無水物;Apin、GB）および12.87ml（132mmol）４−ピコリンの混合物を15h、180℃に加熱する。得られた黒色塊を100℃に冷却し、160mlエタノールで洗浄し、２時間沸騰させ、濾取する。乾燥残渣をモーター中で粉砕し、更に1h、180mlエタノール中で沸騰させ、濾過し、エタノールで洗浄する。残渣を140℃で90mlDMEUに溶解し、冷却し、250ml酢酸エチルと混合して濾過する（→残渣を酢酸エチルで洗浄して廃棄する）。濾液から酢酸エチルを蒸発させ、次いで、残渣を260mlアセトニトリルで希釈し、表題化合物が本工程中に結晶化する:HPLC:tRet（Grad20-100）＝10.4;MS（Ｍ）＋＝301/303。
36.2）１−オキソ−４−［（ピリジン−４−イル）−メチル］−７−ブロモ−1,2−ジヒドロフタラジン
脱基しながら、4.75g（15.7mmol）５−ブロモ−２−（1H−ピリジン−４−イリデン）インダン−1,3−ジオンおよび14mlヒドラジン水和物を4h、130℃に加熱する。冷却、濾過、エタノールでの洗浄により、表題化合物Ａが少量の１−オキソ−４−［（ピリジン−４−イル）−メチル］−６−ブロモ−1,2ジヒドロフタラジン（Ｂ）と共に得られる。A:HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.5;1H−NMR（DMSO−d6）12.76（HN）,8.46（d,J＝6,2H）,8.34（d,J＝2,1H）,8.07（dd,J＝8,2,1H）,7.85（d,J＝8,1H）,7.30（d,J＝6,2H）,4.33（s,2H）;B:HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.3;1H−NMR（DMSO−d6）12.76（HN）,8.46（d,J＝6,2H）,8.16（d,J＝8,1H）,8.14（d,J＝2,1H）,8.00（dd,J＝8,2,1H）,7.3（d,J＝6,2H）,4.35（s,2H）。
36.3）７−ブロモ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例37:1−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.482g（4.5mmol）ｐ−トルイジンの混合物を1.5h、90℃で窒素雰囲気下で撹拌する。次いで、反応混合物を30mlアセテートおよび20mlの20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1から9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下での乾燥後に表題化合物を得る;m.p.152−153℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例38:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
17.03g（0.12mol）五酸化リン、11.56g（0.084mol）トリエチルアミン塩酸塩および15.31g（0.12mol）４−クロロアニリンの混合物を、アルゴン雰囲気下、200℃（油浴温度）で均質融解物が得られるまで加熱し、撹拌する（約45min）。この融解物に（内部温度約160℃）が、7.12g（0.03mmol）の４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［1959年７月23日公開］）を添加し、本反応混合物を4h、160−170℃の内部温度で撹拌する。約120℃（内部温度）に冷却後、28mlテトラメチルウレアを滴下し、温度を一時的に150℃に上げる。次いで約10min、120℃で100ml水を反応混合物に添加し、これを0.5h、100−103℃（内部温度）で撹拌し、次いで、60℃に冷却し、40ml水および37ml濃アンモニア溶液を茶色溶液に滴下した後に、懸濁液が形成される。最終的に15℃まで冷却させながら、懸濁液を0.5h撹拌し、次いで、80mlエーテルと混合し、更に10min撹拌する。混合物を濾過し、濾過残渣を水で、次いで、エーテルで洗浄し、空気乾燥させる。メタノール／エーテル（活性炭での処理下）からの再結晶およびHV下、8h、120℃での乾燥後、水分含量0.31％の表題化合物が得られる;m.p.207−209℃;1H NMR（DMSO−d6）9.29（s,1H）,8.58−8.63（m,1H）,8.44−8.47（m,2H）,8.10−8.15（m,1H）,7.89−8.05（m,4H）,7.37−7.45（m,2H）,7.31−7.34（m,2H）,4.59（s,2H）。表題化合物の更なる部分を母液から得ることができる。
実施例39:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンヘミフマレート
0.696g（6mmol）フマル酸の20mlメタノール溶液を、1.04g（3mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの30mlメタノール中の熱溶液に添加する。０℃に冷却すると、結晶が析出する；それを濾取し、再びメタノールから再結晶させる。表題化合物をHV下（8h、100℃）乾燥させた後に得る;m.p.202℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例40:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンジメシレート
0.583ml（9mmol）メタンスルホン酸溶液および約30℃の、エーテルを1.56g（4,5mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの熱溶液に僅かに濁りが起こるまで添加する。０℃に冷却して、結晶が析出する；これを濾取し、再びメタノールから再結晶する。HV下（8h、120℃）の乾燥および24h、20℃および室雰囲気中での平衡後、水分含量3.97％の表題化合物を得る;m.p.145−150℃;1H NMR（DMSO−d6）10.50−11.70（br）,8.82−8.88（m,3H）,8.33−8.39（m,1H）,8.18−8.29（m,2H）,7.98（d,2H）,7.58−7.70（m,4H）,4.94（s,2H）,2.32,（s,6H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例41:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
撹拌しながら、6.24g（18mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを180mlメタノールに約50℃で溶解する。本溶液をRTに冷却し、3.15ml（38.2mmol）conc.（約37％）塩酸とゆっくり混合する。100mlエーテルを反応混合物に滴下したとき、結晶性沈殿が形成される。その懸濁液を15min、RTで撹拌する。更に80mlを懸濁液に滴下し、それを更に15min、20℃および次いで、0.5h氷冷下で撹拌する。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下（5h、90℃）乾燥させ、平衡化（室雰囲気中、24h、20℃）した後、水分含量8.63％の表題化合物が得られる;m.p.268−270℃;1H NMR（DMSO−d6）：シグナルの0.03ppmの高フィールドシフト以外、実施例１と同一。
実施例42:1−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.42g（10mmol）五酸化リン、1.38g（10mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.46g（10mmol）３−クロロ−４−フルオロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、200℃で均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、0.593g（2.5mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に3h、200℃で撹拌する。RTに冷却後、透明結晶性反応混合物を150mlジクロロメタンおよび10mlと水と20ml2N水酸化ナトリウム溶液の混合物に、激しく撹拌し、超音波処理しながら分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発により濃縮して残渣をアセテートから結晶化させる。表題化合物を、メタノール／水からの２回目の再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後に得る;m.p.185−187℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝365。
実施例43:1−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
2.39g（16.8mmol）五酸化リン、2.31g（16.8mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.82ml（16.8mmol）ｍ−トルイジンの混合物を、窒素雰囲気下200℃均質融解物が形成されるまで加熱し撹拌する。本融解物に、1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に3.5h、205℃で撹拌する。約170℃に冷却後、4mlテトラメチルウレアを、続いて2ml水を約110℃で反応混合物に添加する。反応混合物を更に30min、RTに冷却しながら撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配する。硫酸ナトリウムを乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール（99:1および19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化および続く酢酸からの再結晶後、表題化合物が得られる;m.p.141−143℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例44:
以下の化合物は、前記の方法の一つと同様の方法で製造する。
実施例44:
Ａ）１−（４−エチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.163−164℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
Ｂ）１−（４−プロピルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.180−181℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。
Ｃ）１−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.210−212℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝345。
Ｄ）１−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.157−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝365。
Ｅ）１−（４−エトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝357（参照実施例52）。
Ｆ）１−（４−クロロアニリノ）４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン;m.p.158−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝361（参照実施例59）。
Ｇ）１−（４−クロロアニリノ）４−［（2,6−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン;m.p.175−176℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝375（参照実施例60）。
Ｈ）１−（４−クロロアニリノ）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン;m.p.181−183℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝351（参照実施例51）。
実施例45:1−（3,4−ジメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.80g（12,68mmol）五酸化リン、1.73g（12.6mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.529g（12.6mmol）3,4−ジクロロメチルアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、200℃均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、1g（4.2mmol）の４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）を添加し、本混合物を4h、200℃で撹拌する。僅かに冷却した後、、4mlテトラメチルウレアを、続いて2ml水を約120℃で反応混合物に添加する。次いで、得られた本溶液をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。残渣のアセトニトリルからの２回の再結晶およびHV下（8h、120℃）の乾燥により表題化合物が得られる;m.p.180−181℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
実施例46:1−（3,5−ジメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例45に記載の方法で、3,5−ジメチルアニリンを3,4−ジメチルアニリンの代わりに使用して製造する。表題化合物:m.p.174−175℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
実施例47:1−（４−イソプロピルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例45に記載の方法で、1.80g（12.68mmol）５酸化リン、1.73g（12.4mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.8ml（12.74mmol）４−イソプロピルアニリンおよび1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンの混合物を4h、210℃で撹拌する。凍結させた融解物を次いで超音波浴を使用して水に懸濁させ、濾過し、濾液をREで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣をアセトニトリルと撹拌し、一定の非変換４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。粒子サイズ0.04−0.06mmの、アセテート／メタノール混合物（20:1および10:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、樹脂（表題化合物の遊離塩基）が得られ、それを4mlメタノールおよび1.5mlの3Nメタノール性HClの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、HV下（8h、120℃）での乾燥、16h、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量9.4％の表題化合物を得る;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。
実施例48:1−（４−tert−ブチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例45に記載の方法で、1.80g（12.68mmol）五酸化リン、1.73g（12.6mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.9ml（12.5mmol）４−tert−ブチルアニリン、1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンの混合物を4.5h、210℃で撹拌する。次いで、凍結した融解物をジクロロメタン中に超音波浴を使用して溶解し、非溶解成分から濾取し、濾液をREで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を、濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣を10mlアセトニトリルと撹拌し、ある未変換４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣の粒子サイズ0.04−0.06mmのトルエン／アセトン混合物（7:3）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより樹脂（表題化合物の有機塩基）が得られ、それを4mlメタノールおよび1.5mlの3Nメタノール性HClの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、HV下（6h、80℃）の乾燥、16h、20℃および室雰囲気中での平衡化の後、水分含量4.47％の表題化合物が得られる;m.p.196−200℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝369。
実施例49:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチルアミノ）フタラジン
0.5g（1.5436mmol）１−クロロ−４−（４−クロロアニリノ）フタラジン塩酸塩（製造に関しては、参照J.Chem.Soc.1948、777−782）および2g（18.50mmol）４−アミノメチルピリジンの混合物を36h、90℃で撹拌し、次いで、粒子サイズ0.04〜0.06mmのアセテートおよびアセテート／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションの蒸発、残渣のメタノールからの再結晶および結晶のHV下での乾燥により表題化合物を得る;m.p.233−236℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝362。
実施例50:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメトキシ）フタラジン
1g（9.16mmol）４−ヒドロキシメチルピリジン、0.44g（11.0mmol）水素化ナトリウム（油中60％分散）および15mlDMFの混合物を20min、０℃で窒素雰囲気中で撹拌しながらインキュベートする。RTで、1g（3.07mmol）１−クロロ−４−（４−クロロアニリノ）フタラジン塩酸塩を混合物に添加し、それを約1h、50℃および15h、80℃で撹拌する。反応混合物への少量の水の添加、真空下での蒸発、残渣のメタノールからの再結晶、HV下での乾燥により水分含量3.36％の表題化合物を得る;m.p.139−141℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例51:1−（４−クロロアニリノ）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン
製造は、真空下の蒸発まで実施例45に従うが、４−クロロアニリンを3,4−ジメチルアニリンの代わりに使用する。次いで、残渣の更なる精製を粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（40:1および20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行う。生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に表題化合物が得られる;m.p.181−183℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝351。
出発物質は、下記のように製造する：
51.1）２−［４（1H）−ピリジニリデン］−4,5,6,7−テトラヒドロ−インデン−1,3−ジオン
４分割の各0.99ml5,4Mメタノール性ナトリウムメチラート溶液（21.4mmol）を2.957g（21.4mmol）4,5,6,7−テトラヒドロ−１（3H）−イソベンゾフラノン（製造に関しては、参照J.Am.Chem.Soc.118,1−12［1996］）、2.02ml（21.4mmol）ピリジン−４−カルボアルデヒドおよび10.7ml（93.2mmol）プロピオン酸エチルの17.4mlメタノール溶液にそれぞれ5min間隔で、０℃で撹拌しながら入れる。反応混合物を20min、RTで撹拌し、2h還流下加熱し、次いで、真空下で蒸発させる。残渣の5ml水での撹拌、濾過、濾液の水での洗浄、HV下（8h、100℃）での乾燥により表題化合物が得られる;m.p.258−261℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝228。更に、僅かに不純な表題化合物のバッチが、水性濾液のジエチルエーテルでの抽出、水性相のpH7への氷酢酸での調節、濾過、濾過残渣の水での洗浄により得られ得る。
51.2）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−１（2H）−フタラジノン
0.773g（3.4mmol）２−［４（1H）−ピリジニリデン］−4,5,6,7−テトラヒドロ−インデン−1,3−ジオンおよび5mlヒドラジン水和物の混合物を4h還流下で加熱する。表題化合物が、０℃への冷却、濾過、濾過残渣の水、次いで、エーテルでの洗浄、HV下（8h、100℃）での乾燥後に得られる;m.p.193−194℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝242。
実施例52:1−（４−エトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）および0.483g（3.52mmol）４−エトキシアニリンの混合物を30min、90℃で加熱する。冷却した反応混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物（18:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。表題化合物が残渣のアセテート／メタノールおよびアセトニトリルからの再結晶後に得られる;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝357。
実施例53:1−（４−フェニルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
2.41g（16.98mmol）五酸化リン、2.32g（16.85mmol）トリエチルアミン塩酸塩、3g（17.73mmol）４−アミノビフェニルおよび1g（4.21mmol）４−（４−ピリジルメチル）１（2H）−フタラジノンの混合物を20h、200℃で窒素雰囲気下撹拌する。RTに冷却後、透明結晶性融解物をジクロロメタン／メタノール混合物（99:1）および水と飽和水性炭酸溶液（1:1）の混合物に激しく撹拌しながら、超音波浴を使用して分配する。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を真空下で蒸発させ、残渣を粒子サイズ0.04−0.06mmで、ジクロロメタン／メタノール混合物（49:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に得られる;m.p.189−191℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝389。
実施例54:1−（3,4,5−トリメトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）および0.645g（3.52mmol）3,4,5−トリメトエトキシアニリンの混合物を1h、110℃で加熱する。冷却混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物（20:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および残渣のジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶後に得る;m.p.110−111℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝403。
実施例55:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン−３−オキサイド
1.53g（4.41mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（参照実施例４）、1.74g（約5.75mmol）３−クロロ過安息香酸（約57％）、80mlアセテートの混合物を、1h、RTで撹拌する。次いで、25ml1N水性炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、それを10min撹拌し、濾過し、水、次いで、酢酸で洗浄し、濾過残渣を粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および濾過残渣のメタノールからの再結晶後に得る;m.p.226−228℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例56:1−（３−ヒドロキシフェノキシ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.2g（1.82mmol）レゾルシノールの5mlのジオキサン溶液に、0.37ml5.4Mメタノール性ナトリウムメチラート溶液（2mmol）を添加する。次いで、結晶性残渣を5mlジオキサンに懸濁し、0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、18h、120℃で撹拌する。RTに冷却および濾過した後、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテートおよび酢酸エチル／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、結晶性残渣を約5mlジクロロメタンに懸濁し、濾過する。表題化合物が結晶のHV下（6h、100℃）の乾燥後に得られる;m.p.206−207℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝330。
実施例57:1−シクロヘキシルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.523g（5.278mmol）シクロヘキシルアミンの混合物を、8h、115℃で撹拌する。次いで、冷却した反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物（水分含量0.56％）が、生産物含有フラクションのアセトニトリルからの再結晶およびHV下での乾燥の後に得られる;m.p.137−139℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝319。
実施例58:1−シクロペンチルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.4g（4.692mmol）シクロペンチルアミンの混合物を6h、115℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションのアセトニトリル／水からの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後に得られる;m.p.163−165℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝305。
実施例59:1−（４−クロロアニリノ）４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン
910mg（6.36mmol）五酸化リン、876mg（6.36mmol）トリエチルアミン塩酸塩および812mg（6.36mmol）４−クロロアニリンの混合物を200℃で均質融解物が形成されるまで撹拌する。本融解物に、400g（1.59mmol）４−［（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メチル］−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に16h、200℃で撹拌する。冷却反応混合物を、激しく撹拌し、超音波浴を使用しながらジクロロメタン／メタノール混合物（約20:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの結晶化後に得られる;m.p.158−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝361
出発物質は、下記のように製造する：
59.1）２−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオン
27.7g（0.187mol）フタル酸無水物および20.04g（0.187mol）2.4−ジメチルピリジンの混合物を20h、180℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱する。次いで、反応混合物を250mlエタノールに、約75℃で超音波浴を使用して懸濁させる。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（49:1および19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタン混合物（3:1）中で加熱し、次いで、氷浴中で冷却する。濾過および濾過残渣のHV下（8h、100℃）での乾燥により、表題化合物が得られる;m.p.＞260℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）+238。
59.2）４−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−１（2H）−フタラジノン
5.5g（23.18mmol）２−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオンおよび21.8mlヒドラジン水和物の混合物を、4h、130℃で窒素雰囲気下で加熱する。次いで、50mlエタノールを反応混合物に添加し、それをRTに冷却し、濾過し、濾過残渣をエタノールおよびエーテルで洗浄する。表題化合物をHV下で乾燥後に得る;m.p.183−184℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝252。
実施例60:1−（４−クロロアニリノ）４−［（2,6−ジメチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン
表題化合物が、実施例59に記載の方法を使用して、４−［（2,6−ジメチル−ピリジン−４−イルイル）メチル］−１（2H）−フタラジノンを４−［（２−メチル−ピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノンを代わりに使用して得られる;m.p.175−176℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝375。
出発物質は、下記のように製造する：
60.1）２−［2,6−ジメチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオン
表題化合物が、実施例59.1に記載の方法を使用して、2,4,6−トリメチルピリジンを2,4−ジメチルピリジンの代わりに使用して得られる;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝252。
60.2）４−［（2,6−ジメチル−ピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノン
実施例59.2に記載の方法を使用して、表題化合物が２−［2,6−ジメチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］インダン−1,3−ジオンおよびヒドラジン水和物から出発して得られる;m.p.229−230℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝266。
実施例61:1−シクロプロピルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン.1.58塩酸塩
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.4ml（14.076mmol）シクロプロピルアミンの混合物を、8h、110℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣を1ml3Nメタノール性HClと撹拌する。得られた結晶を少量のメタノールと共に濾取し、エーテルで洗浄する。HV下（8h、160℃）での乾燥後、水分含量8.63％の表題化合物が得られる;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝277。
実施例62:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート
1.77g（15mmol）コハク酸の35mlエタノール溶液を5.0g（14.4mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの150mlエタノールの熱溶液中に添加する。混合物を０℃に冷却する（引掻く）と、結晶性沈殿がゆっくり形成され、それを濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させる：分析計算値（C24H21N4ClO4）C62.00％、H4.55％、N12.05％；実測値C62.02％、H4.75％、N12.04％。
実施例63:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンオキザレート
1.35g（15mmol）シュウ酸の35mlエタノール溶液を5.0g（14.4mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの150mlエタノール中の熱溶液に添加する。撹拌により、結晶が析出する。冷却、濾過、エタノールでの洗浄および乾燥により、表題化合物が得られる：分析計算値（C22H17N4ClO4）C60.49％、H3.92％、N12.83％；実測値C60.69％、H4.05％、N12.97％。
実施例64:rac1−（４−クロロアニリノ）４−［１−（４−ピリジル）エチル］フタラジン
300mg（1.19mmol）rac4−［１−（４−ピリジル）エチル］−１（2H）−フタラジノン、683mg（4.77mmol）五酸化リン、657mg（4.77mmol）トリエチルアミン塩酸塩および609mg（4.77mmol）４−クロロアニリンの混合物を8h、205℃で加熱する。茶色溶液をジクロロメタン／メタノール19:1に取り込み、連続して飽和Na2CO3溶液、３回水および食塩水で洗浄し、有機相（Na2O4）を洗浄して、蒸発して濃縮させる。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）により表題化合物が得られる:m.p.:132−134℃；分析計算値（C21H21N4Cl・1/2CH3OH）C68.52％、H5.08％、N14.87％；実測値C68.4％、H5.0％、N14.9％。
出発物質は、下記のように製造する：
64.1）３−（１−ピリジン−４−イル−エチリデン）−３−.H.−イソベンゾフラン−１−オン
25.0g（168.9mmol）フタル酸無水物、11.8g（77.9mmol）３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸［製造に関して、参照:J.Med.Chem.39、609（1996）］、1.065g（13mmol）酢酸ナトリウムおよび40mlジメチルアセトアミドを、4h、180℃で撹拌する。反応混合物を次いで、氷と250ml0.2N水酸化ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、撹拌し、２回酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2O4）、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）およびエタノールからの結晶化により表題化合物を得る:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝238。
64.2）rac4−［１−（４−ピリジル）エチル］−１（2H）−フタラジノン
50mlエタノール中、2.2g（9.27mmol）３−（１−ピリジン−４−イル−エチリデン）−３−.H.−イソベンゾフラン−１−オンおよび597ml（12mmol）ヒドラジン水和物を4.5h還流下で加熱する。白色固体が析出し、それを濾取し、廃棄する。濾液を蒸発により濃縮し、表題化合物がアセトニトリルから結晶化する。m.p.:201−203℃；分析計算値C15H13N3O・0.15H2O）C70.93％、H5.28％、N16.54％；実測値C70.8％、H5.2％、N16.8％。
実施例65:1−（４−クロロアニリノ）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］フタラジン
437.7mg（3.407mmol）４−クロロアニリンの25mlエタノール溶液に、
１−クロロ−４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］フタラジン塩酸塩を添加し、2h、還流温度で加熱する。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄する。得られる粗生産物は
（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを副産物として含む。クロマトグラフィー（SiO2;アセテート/CH2Cl2/CH3OH/NH370:15:15:1）およびアセテートからの結晶化により表題化合物を得る:m.p.:249−251℃;1H−NMR（DMSO−d6）9.27（s,1H）,8.59（d,1H）,8.14（d,1H）,8.10（d,2H）,7.99（m,3H）,7.95（m,1H）,7.39（d,2H）,7.33（d,2H）,4.55（s,2H）;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
出発物質は、下記のように製造する：
65.1）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノン
5.0g（21.07mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［製造に関して、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.7.1959公開）］の30ml酢酸中の氷***液に、14ml過酢酸（Fluka、Buchs/Swizerland;酢酸中32％）を添加し、52h、RTで撹拌する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を15ml水に懸濁し、sat.NaHCO3溶液で中和する。濾過および水での洗浄により表題化合物が導かれ、これはまだ約20％４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを含む。本粗生産物を次段階に使用する。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2/CH3OH9:1）により純粋表題化合物が得られる:m.p.:274−275℃;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝254。
65.2）１−クロロ−４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］フタラジン塩酸塩
4.45g（17.6mmol）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジンの65mlアセトニトリル中の懸濁液を8.8ml（35.2mmol）4N HCl溶液のジオキサン中の溶液および最後に4.17ml（45.7mmol）塩化ホスホリルと混合する。30h、45℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝272。
実施例66:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン
100mg（0.45mmol）１−クロロ−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン塩酸塩および149mg（1.17mmol）４−クロロアニリンの混合物を1.5h、100℃で加熱する。反応混合物をジクロロメタン/CH3OH19:1およびsat.NaHCO3溶液に分配する。有機相を分取し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）および酢酸エチル／エーテルからの結晶化により表題化合物を得る:m.p.:174−176℃;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
出発物質は、下記のように製造する：
66.1）２−ピリミジン−４−イル−インダン−1,3−ジオン
7.87g（53.1mmol）フタル酸無水物および22ml（0.24mol）４−メチルピリミジンを、1h、140℃および4h、210℃で撹拌する。反応混合物を次いで、15mlメタノールと撹拌し、濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。更なる生産物が、濾液の蒸発および残渣の水との撹拌により得られる;m.p.:168−169℃）；分析計算値C13H8N2O2）C69.64％、H3.60％、N12.49％；実測値C69.8％、H3.7％、N12.4％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
66.2）４−（４−ピリミジニルメチル）−１（2H）−フタラジノン
1.20g（5.35mmol）２−ピリミジン−４−イル−インダン−1,3−ジオンの30mlエタノール溶液に345μｌ（6.96mmol）ヒドラジン水和物を添加し、5h、100℃で加熱する。冷却後、生産物を濾取し、エタノールで洗浄する:m.p.:204−206℃；分析計算値C13H10N4O・0.5H2O）C63.15％、H4.48％、N22.66％；実測値C63.3％、H4.5％、N22.7％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。
66.3）１−クロロ−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン塩酸塩
850mg（3.57mmol）４−（４−ピリミジニルメチル）−１（2H）−フタラジノンの15mlアセトニトリル溶液を1.78ml（7.14mmol）4N HCl溶液のジオキサン溶液および最後に1.14ml（12.5mmol（塩化ホスホリルと混合する。36h、50℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）−＝255。更なる生産物が、ジクロロメタンおよびsat.NaHCO3溶液に分配することにより蒸発濾液から得られる。
実施例67:
A:1−（３−フェノキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび556mg（3.00mmol）４−フェノキシアニリン（Aldrich）の混合物を、2h、90℃で加熱する。融解物を冷却し、6mlNH3溶液（水中10％：または10ml sat.NaHCO3溶液）および15mlジクロロメタン／メタノール50:1と共に30min撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーをする（SiO2;酢酸エチル→酢酸エチル/CH3OH19:1→10:1）。アセトニトリルからの結晶化により表題化合物が得られる:m.p.:186−189℃；分析計算値C26H21N4O）C77.02％、H5.22％、N13,82％；実測値C77.2％、H4.9％、N13.8％。
出発物質は、下記のように製造する：
67.A1）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
脱気しながら、29g（122mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［製造に関して、参照German Auslegeschrift no.1061788（23.7.1959公開）］の450mlアセトニトリル溶液を61mlHCl/ジオキサン4Nおよび28ml（306mmol）塩化ホスホリルと混合し、27h、50℃で撹拌する。本白色懸濁液に、119gNaHCO3の1.45l水溶液を次いで氷冷しながら滴下し、混合物を撹拌し、表題化合物を濾取する。分析計算値（C14H10N3Cl）C65.76％、H3.94％、N16.43％、Cl13.86％；実測C65.40％、H4.12％、N16.45％、Cl13.66％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝256。
同様にして、以下の化合物が融解中の反応により製造される：
製造者:2Fluka;3Lancaster;4JRD F luorochemicals;5Aldrich,;6TCI;7Maybridge。
実施例68:A:1−（３−デシルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
262mg（1.05mmol）デシルオキシアニリン（Salor）の5mlエタノール溶液に、0.26mlHCl/ジオキサン4Nを添加し、
次いで、256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）を添加する。2h還流下沸騰後、混合物を冷却し、蒸発により濃縮する。残渣を6mlNH3溶液（水中10％：または10ml sat.NaHCO3溶液）および15mlジクロロメタン／メタノール50:1と30min撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮する。アセトニトリル（またはメタノール）からの結晶化［恐らくSiO2のクロマトグラフィー後（酢酸エチル/CH3OH19:1）］により表題化合物を得る:m.p.:116−119℃；分析計算値（C30H36N4O）C76.89％、H7.74％、N11.96％；実測値C76.7％、H7.7％、N11.9％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝469。
同じ方法で、以下の化合物が加熱しながらエタノール中で製造される：
24−クロロ−３−メトキシニトロベンゼンの水素化により製造（ラネイ−ニッケル;EtOH/THF）（Riedel de Haen）;32当量HCl/ジオキサンの添加;4HCl/ジオキサンの添加なし;5蒸発により濃縮した反応混合物を水/CH2Cl2に取り込み、NH3（aq）の添加により表題化合物の結晶化をもたらす;6溶媒としてのｎ−ブタノール、120℃;7塩酸塩として単離。製造者:8Fluka;9Bayer;10Maybridge;11TCl;12Aldrich;13Acros;14Salor;15Butt Park;16ヘミスルフェート誘導体。
実施例69:
A:1−［（４−アセチル−３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
302mg（2.0mmol）２−アセチル−５−アミノフェノール（Maybridge）および256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）の2mlDMEU溶液を、３−18h、100℃で加熱する。反応混合物を10mlNH3溶液（水中10％）および25ml酢酸エチル（またはジクロロメタン）と撹拌し、Celiteを通して濾過する。濾液の有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させ、クロマトグラフィーをし（SiO2;酢酸エチル/CH3OH40:1→10:1）、アセトニトリルにより結晶化して表題化合物を得る：
m.p.:234−236℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.5;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝371。
同様にして（加熱しながらDMEUと共に）、以下の化合物を製造する：
１偏差＜0.4％;2HPLC:tRet（Grad5-40）。製造者:3Aldrich;4Fluka。
実施例70:1−（３−アセチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（Ａ）および１−［（2'−メチル−1',3'−ジオキソラン−2'−イル）−アニリノ］−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（Ｂ）
256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）および537mg（3.00mmol）３−（2'−メチル−1',3'−ジオキソラン−2'−イル）−アニリン（A.Bader Chem.）の混合物を2h、90℃で撹拌する。融解物を冷却し、10ml20％K2CO3溶液および30mlジクロロメタンと撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーをする（SiO2;アセテート→アセテート/CH3OH100:1→19:1）。蒸発生産物フラクションの4mlアセトニトリルからの分画は、最初にＡを与える:m.p.:229−231℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝8.2;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。最初の母液の氷浴での冷却は、Ｂの結晶化をもたらす:HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝399。
実施例71:1−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.19g（0.50mmol）１−（４−クロロ−３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例68B）の4mlジクロロメタン溶液と、０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。本樹脂状混合物混合物を18h、RTに放置し、ジクロロメタン相を次いでデカントし、粘着性残渣を10mlTHFおよび5ml sat.NaHCO3溶液と撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、濾過残渣をTHFで洗浄して廃棄する。THF相を分離および乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーをし（SiO2;アセテート/CH3OH40:1→19:1）、表題化合物がアセトニトリル／メタノールから結晶化する:m.p.:245−246℃;HPLCtRet（Grad5-40）＝8.8;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例72:
A:1−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−ピリジルメチルフタラジン）
脱気しながら、200mg（0.78mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）、173mg（1.25mmol）K2CO3および120mg（0.94mmol）３−クロロフェノール（Fluka）を2mlDMSO中、3h、90℃で加熱する。反応混合物を20ml水および20ml酢酸エチルに分配し、水性相を分取し、２回の酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発により濃縮する。
ヘキサンで沈殿させて、濾過する。表題化合物が、クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH4:1）後に濾液を蒸発させて得られる:m.p.:143−145℃;HPLC:tRet（Grad20-100）＝8.9;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
以下の化合物は同様の方法で製造する：
製造者:1Fluka
実施例73:5−（４−クロロアニリノ）−８−（４−ピリジルメチルピリド（2,3−ｄ］ピリダジン
N2雰囲気下、1.19g（8.38mmol）五酸化リン、1.156g（8.4mmol）トリエチルアミン塩酸塩および1.072g（8.4mmol）４−クロロアニリンの混合物を5min、200℃で加熱する。次いで、0.50g（2.1mmol）８−（４−ピリジルメチル）−.6H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−５−オンを本融解物に添加し、これを3h、200℃で撹拌する。冷却後、本融解物を25mlジクロロメタン、10ml水、5ml sat.NH3溶液に取り込み、有機相を分取し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO2;アセテート/CH3OH50:1→25:1）およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶により表題化合物が得られる:m.p.:220−222℃；分析計算値（C19H14N5Cl）C65.61％、H4.06％、N20.14％；実測値C65.7％、H4.1％、N20.1％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
内発物質は、下記のように製造する：
73.1）６−（ピリジン−４−イル）−［１］ピリジン−5,7−ジオン
20.27g（150mmol）フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５（7H）−オン（製造に関しては、参照Synthesis 1997、113）および14.13ml（150mmol）４−ピリジンカルボアルデヒドの120mlメタノールおよび75mlプロピオン酸エチルの懸濁液に、27.8ml（150mmol）の5.4M溶液のナトリウムメチラートのメタノール溶液を氷冷しながら（およびN2雰囲気）滴下する。混合物を15min、RTに、次いで、2h、還流温度に加熱する。懸濁液は一時的に溶液となり再び固体形となる。冷却後、120ml水を添加し、撹拌し、濾過し、生産物を水で洗浄する。更なる生産物が、濾液の酢酸による酸性化により得られる:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
73.2）８−（４−ピリジルメチル）−.6H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−５−オン（Ａ）および５−（４−ピリジルメチル）−.7H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−８−オン（Ｂ）
8.7g（38.8mmol）６−（ピリジン−４−イル）−［１］ピリジン−5,7−ジオンの40mlヒドラジン水和物の懸濁液を4h加熱還流する。本懸濁液は一時的に溶液となり、次いで、再び固体が析出し、それをRTに冷却した後濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。沸騰メタノールからの分画結晶化は、ＡおよびＢの混合物をもたらす。カラムクロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1→7:3）および沸騰メタノール中での撹拌は、Ａ、続いてＢを与える。A:m.p.246−248℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.83（s,HN）,9.13（dd,1H）,8,59（dd,1H）,8.43（d,2H）,7.85（dd,1H）,7.29（d,2H）,4.38（s,2H;7.29ピリジンのシグナルでNOE）；分析計算値（C13H10N4O）C65.54％、H4.23％、N23.52％；実測値C65.2％、H4.3％、N23.5。B:m.p.:＞260℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.83（s,HN）,9.04（dd,1H）,8,46（d,2H）,8.33（dd,1H）,7.86（dd,1H）,7.30（d,2H）,4.34（s,2H;7.29ピリジンおよび8.33HC-4のシグナルでNOE）；分析計算値（C13H10N4O）C65.54％、H4.23％、N23.52％；実測値C65.2％、H4.3％、N23.5。
実施例74:8−（４−クロロアニリノ）−５−（４−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、1.025g（7.22mmol）五酸化リン、0.994g（7.22mmol）トリエチルアミン塩酸塩、0.921g（7.22mmol）４−クロロアニリン、0.43g（1.8mmol）５−（４ピリジルメチル）−.7H.−ピリド［2,3−.d.］−ピリダジン−８−オン（実施例73.2）を表題化合物に変換する:m.p.:196−197℃；分析計算値（C19H14N5Cl）C65.61％、H4.06％、N20.14％；実測値C65.5％、H4.1％、N20.1％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
実施例75:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）ピリド［3,4−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、714mg（5.03mmol）五酸化リン、694mg（5.04mmol）トリエチルアミン塩酸塩、643mg（5.04mmol）４−クロロアニリン、および300mg（1.26mmol）４−（４−ピリジルメチル）−.2H.−ピリド［3,4−.d.］−ピリダジン−１−オンを表題化合物に変換する:m.p.:227−228℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.1;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
出発物質は、下記のように製造する：
75.1）６−（ピリジン−４−イル）−［２］ピリジン−5,7−ジオン
実施例73.1に記載の方法で、表題化合物を4.44g（32.9mmol）の混合物のフロ［3,4−ｃ］ピリジン−１（3H）−オンおよびフロ［3,4−ｃ］ピリジン−３（1H）−オン［製造に関しては、参照Can.J.Chem.64（1986）、1031］および3.1ml（32.9mmol）４−ピリジンカルボアルデヒドの26mlメタノール中の混合物および16.4mlプロピオン酸エチルから、6.1ml（32.9mmol）ナトリウムメチラート5.4Mのメタノール溶液と共に製造する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
75.2）４−（４−ピリジルメチル）−.2H.−ピリド［3,4−.d.］ピリダジン−１−オン（Ａ）および１−（４−ピリジルメチル）−.3H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−４−オン（Ｂ）
2.69g（12mmol）６−（ピリジン−４−イル）−［２］ピリジン−5,7−ジオンの12mlヒドラジン水和物溶液を3h加熱還流する。５℃に冷却後、混合物を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール中の溶液として適用；溶出剤：トルエン／イソプロパノール19:1→トルエン／イソプロパノール/NH3（aq）90:10:0.25→90:20:0.5）およびイソプロパノールからの結晶化によりＡおよび続いてＢが与えられる。A:m.p.:236−237℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.9（s,HN）,9.32（s,1H）,8.96（d,1H）,8.47（d,2H）,8.08（d,1H）,7.34（d,2H）,4.43（s,2H;9.32のシグナルでNOE）;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。B:1H−NMR（DMSO−d6）12.93（s,HN）,9.45（s,1H）,9.00（d,1H）,8.47（d,2H）,7.80（d,1H）,7.33（d,2H）,4.34（s,2H;7.80のタブレットでNOE）;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。
実施例76:4−（１−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）ピリド［3,4−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、714mg（5.03mmol）五酸化リン、694mg（5.04mmol）トリエチルアミン塩酸塩、643mg（5.04mmol）４−クロロアニリン、および300mg（1.26mmol）１−（４−ピリジルメチル）.3H.−ピリド［3,4−ｄ］−ピリダジン−４−オン（実施例75.2）を表題化合物に変換する:m.p.:220−221℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
実施例77:rac安息香酸−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メチルエステル
N2雰囲気下、500mg（1.29mmol）２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルの13mlTHF溶液を、1.94ml（THF中1M;1.94mmol）リチウム−ビス（トリメチルシリル）と、−70℃で混合し、60min撹拌する。次いで、2.13ml（THF中1M;2.13ml）の新たに蒸留した４−ピリジンカルボアルデヒドを添加し、3h撹拌し、溶液を氷水に注ぐ。アセテートでの抽出、食塩水での洗浄、乾燥（Na2SO4）およびカラムクロマトグラフィー（SiO2;トルエン／アセトン31→2:1）により、表題化合物が得られる:m.p.183−185℃、HPLC:tRet（Grad20-100）＝8.4;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝467。
出発物質は、下記のように製造する：
77.1）１−（４−クロロアニリノ）フタラジン
30g（149mmol）１−クロロフタラジン（実施例67A.1の方法で、フタラゾンから製造）および20g（157mmol）４−クロロアニリンを630ml n−ブタノール中、30min、65℃で加熱する。粗生産物を濾取し、エーテルで洗浄し、21ジクロロメタン／メタノール9:1に取り込み、sat.NaHCO3溶液および食塩水で洗浄する。水性相を３回ジクロロメタン／メタノール9:1で抽出し、有機相を乾燥し（Na2SO4）、
表題化合物の結晶化をもたらす:m.p.:211℃；分析計算値（C14H10N3Cl）C65.76％、H3.94％、N16.43％、Cl13.86％；実測値C66.02％、H3.92％、N16.53％、Cl13.51％。
77.2）２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリル
N2雰囲気下、最初に164mg（1.2mmol）無水塩化アルミニウムを12.6g（49.3mmol）１−（４−クロロアニリノ）フタラジンの90mlジクロロメタン溶液に、続いて12.3ml（98.6mmol）トリメチルシリルシアニドを添加する。最後に、11.5ml（98.6mmol）ベンゾイルクロライドを氷冷下に添加し、3h、RTで撹拌する。懸濁液を0.6ml水に注ぎ、濾取し、水で洗浄し、乾燥する。150ml沸騰エタノール中での混合により純粋表題化合物が得られる:m.p.:201−202℃；分析計算値（C22H15N4ClO）C68.31％、H3.91％、N14.48％、Cl9.16％；実測値C68.03％、H3.89％、N14.22％、Cl19.42％。
実施例78:rac［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
100mg（0.214mMol）のrac安息香酸−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メチルエステルの2mlジオキサン溶液、1mlメタノールおよび1ml水を9.9mg（0.235mmol）水酸化リチウム１水和物で鹸化する。16h後、表題化合物を濾取する:m.p.196−197℃、FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例79:以下の化合物は、本明細書に記載の、特に前記および下記の実施例に記載の方法で製造する：
製造者1Fluka;2Bayer;3Merck;4JRD Fluorochemicals;5Maybridge;6Butt Park;7ICN;8Aldrich
実施例80:Flt−1VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験
試験は、前記のようにFlt−1VEGF−レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。測定したIC50値を、それが記録されている限り下記に示す：
他の化合物に関して、それらが測定されている範囲で、正確なIC50値は測定されていないが、通常１μＭを超える。
実施例81:ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性（Ａ−431腫瘍）
導入部に記載の試験系を使用して、実施例１の表題化合物（水に溶解）の投与有りまたは無しで腫瘍容量を測定する。測定は、腫瘍移植５日目に行い、その後週に２回、最後の処置の24時間後（処置開始後28日目）まで行う。投与量当たり６匹の動物を使用する。
実施例82:以下の化合物を下記のように製造する：
82Aの製造＝３−（４−クロロアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルリダジン（Rx＝パラ−クロロ）：
0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.153gパラ−クロロアニリンの溶液を、密封試験管中で20h、130℃に加熱する。RTに冷却後、溶液を蒸発により濃縮し、残渣を100mlCH2Cl2で希釈し、次いで、100ml sat.水性NaHCO3溶液で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（FC）でCH2Cl2/メタノール19/1で精製する。表題化合物が得られる:m.p.196−199℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.55（d,2H）;7.25（d,2H）;7.10（d,2H）;6.20（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 325、327（35Clおよび37Clに関するＭ＋Ｈ）。
82Bの製造＝３−（４−メチルアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝パラ−メチル）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gパラ−メチルアニリンから、実施例82Aに記載の方法で製造する。表題化合物は、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる;m.p.68−70℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.45（d,2H）;7.10（″ｄ″,wide,4H）;6.10（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.30（s,3H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 305（Ｍ＋Ｈ）。
82Cの製造＝３−（４−メトキシアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝パラ−メトキシ）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gパラ−メトキシアニリンから実施例82Aに記載の方法で製造する。表題化合物は、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（d,2H）;7.45（d,2H）;7.10（d,2H）;6.85（d,2H）;6.05（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;3.80（s,3H）;2.30（s,3H）;2.15（s,3H）,2.10（s,3H）。ES−MS 321（Ｍ＋Ｈ）。
82Dの製造＝３−（３−クロロアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝メタ−クロロ）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.153gメタ−クロロアニリンから、実施例82Aに記載の方法で製造する。20h、130℃で加熱後、かなりの量の３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンがまだ存在する（TLC）。このため、更に0.153gメタ−クロロアニリンを添加し、更に、24h、130℃で加熱する。方法は、実施例82Aの記載と同じである。表題化合物が、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる:m.p.164−167℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.70（t,1H）;7.45（dd,1H）;7.25−7.10（m,3H）;7.00（dd,1H）;6.20（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 325、327（35Clおよび37Clに関してＭ＋Ｈ）。
82Eの製造＝３−（３−メチルアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝メタ−メチル）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gメタ−メチルアニリンから出発して、実施例82Aに記載の方法で製造する。20h、130℃で加熱後、かなりの量の３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンがまだ存在する（TLC）。このため、更に0.129gメタ−メチルアニリンを添加し、更に24h、130℃で加熱する。方法は実施例82Aの記載と同じである。約90％純度の表題化合物が、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる;m.p.68−90％。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（d,2H）;7.70（t,1H）;7.50（s,1H）;7.40−7.10（m,4H）;6.90（d,1H）;6.15（s,wide,1H）;4.30（s,2H）;2.35（s,3H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 305（Ｍ＋Ｈ）。
出発物質は、下記のように製造する：
82.1）2H−３−オキソ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン：
26.1mlジイソプロピルアミンの200mlTHF溶液に、124mlのブチルリチウムのTHF中の1.6M溶液を０℃で添加する。−20から−30℃で、19.3ml4−ピコリンの200mlTHF溶液を次いで、滴下し、60min、−30℃で撹拌する。本黄色溶液に、10gマレイン酸無水物の100mlTHF溶液を次いで−78℃で滴下し、続いて1h、−78℃で、2h、RTで撹拌する。反応混合物を次いで500ml2N HClと混合し、酢酸で２回洗浄する。次いで、水性相を蒸発により濃縮し、pHを2N NaOHでアルカリに調節し、再び２回酢酸で洗浄する。水性溶液を次いで再び2N HClで酸性化し、蒸発により濃縮する。本方法で得たオレンジ色残渣をシリカゲルで濾過し（CH2Cl2/MeOH5/1）、得られた物質を（1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝3.20（s,2H）;1.25（s,3H）;1.20（s,3H）。ES−MS 220（Ｍ＋Ｈ））更に精製することなく処理する。
2gの上記で得た粗生産物および1.11mlヒドラジン水和物の2ml n−ブタノール溶液を、窒素下、2h、120℃で加熱する。RTに冷却後、得られたエマルジョンを蒸発により濃縮し、少量の水と混合し、次いで、１回CH2Cl2で抽出する。有機相を綿を通して精製し、蒸発により濃縮し、得られた黄色油状物をCH2Cl2に溶解し、ジイソプロピルエーテルで沈殿させる。表題化合物が白色結晶の形で得られる。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.55（dd,2H）;7.10（d,2H）;3.95（s,2H）;2.15（s,3H）;2.00（s,3H）。ES−MS 216（Ｍ＋Ｈ）。
82.2）３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン；
0.700gの82.1の表題化合物の7mlPOCl3溶液を3h、120℃で加熱する。処理のために、得られた懸濁液を最初に氷水に注ぎ、pHを2NNaOHでアルカリに調節してCH2Cl2で３回抽出する。合わせた有機相を綿を通して濾過し、蒸発により濃縮し、残渣をCH2Cl2/メタノール19/1の溶離剤系でシリカゲルでのFCにより精製する。表題化合物を茶色結晶の形で得る:1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.50（dd,2H）;7.10（d,2H）;4.25（s,2H）;2.35（s,3H）;2.15（s,3H）。ES−MS 234、236（35Clおよび37Clに関するＭ＋Ｈ）。
実施例83:rac安息香酸−｛１−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピル｝エステル
製造は、２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルおよび３−（ピリジン−４−イル）プロピオンアルデヒドから出発して、実施例77に記載のようにして表題化合物を得る:FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝495
実施例84:1−（４−クロロアニリノ）−４−［３−（４−ピリジル）プロピル］−フタラジン
rac安息香酸−｛１−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピル｝エステルの水素化により表題化合物を製造する。
実施例85:軟カプセル
各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ0.05gを活性成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 250g
ラウログリコール ２リットル
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol▲R▼（プロピレングリコールラウレート、
Saint Priest,France）に懸濁し、湿潤粉砕機で挽き、粒子サイズ約１から３μｍを製造する。混合物の0.419gづつを次いでカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。
実施例86:軟カプセル
各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ0.05gを活性成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 250g
PEG 400 １リットル
Tween 80 １リットル
製造法：粉砕した活性成分をPEG 400（約380から約420の間のMrのポリエチレングリコール、Fluka,Switzerland）およびTween▲R▼ 80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、Atlas Chem.Ind.,Inc.USA,Fluka,Switzerland供給）に懸濁し、湿潤粉砕機で挽き、粒子サイズ約１から３μｍを製造する。混合物の0.43gづつを次いでカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。
実施例87:Klucelへの調剤：
微細化後、実施例62の化合物を水性Klucel HF（0.5％）に製剤し、活性成分（遊離塩基）は7mg/mlの濃度で存在する。概算の粒子サイズは平均約５μｍで、約３から12μｍの範囲である。
本明細書および請求の範囲において使用される“低級”なる用語は、７以下の炭素数を有する基を意味する。
発明の背景
発育中の胚における血管の内皮細胞または血管芽細胞の分化による新たな形成（脈管形成）、および存在する血管からの新規毛細管の生育（血管形成）の二つの過程が動物臓器および組織の血管系の発育に関与する。新規血管形成の一過性の相（新血管新生）がまた、例えば、月経サイクル、妊娠または創傷治癒の間に、生体でも起こる。
一方、多くの疾病、例えば、網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および新生物疾患（固体腫瘍）が、無制御下の血管形成に関連することが知られている。
脈管形成および血管形成の複合過程が、分子、特に脈管形成性成長因子およびその内皮受容体の全体、および細胞接着分子を含むことが判明している。
最近の発見は、血管系およびその要素の成長のネットワーク調節および分化の中心が、両方とも胚発育および正常な成長中、および多くの病理的異常および疾病において、“血管内皮成長因子”（＝VEGF）として知られる血管形成因子に、その細胞性受容体と共に続することを示す（Breier,G.,et al.,Trends in Cell Biology 6,454−６［1996］およびその中の引用文献参照）。
VEGFは２量体、ジスルフィド結合46kDa糖タンパク質であり、“血小板由来成長因子”（PDGF）に関連する。正常細胞系および腫瘍細胞系により産生され、内皮細胞特異的有糸***促進物質であり、インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）で脈管形成活性を示し、内皮細胞および単細胞で走化性であり、内皮細胞でプラスミノーゲンアクティベーターを誘導し、次いでこれが毛細管の形成中の細胞外マトリックスのタンパク質分解性分解に関与する。VEGFの多くのイソ形が既知であり、これは同等な生理活性を示すが、それを分泌する細胞のタイプおよびそのヘパリン結合能により区別される。加えて、“胎盤成長因子”（PLGF）およびVEGF−Ｃのような他のVEGFファミリーのメンバーがある。
VEGFレセプターは、対比して、膜貫通レセプターチロシンキナーゼである。それらは７個の免疫グロブリン様ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの細胞外ドメインにより特徴付けられる。VEGFレセプターの種々のタイプ、例えば、VEGFR−１、VEGFR−２およびVEGFR−３が既知である。
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫が高レベルのVEGFおよびそのレセプターを発現する。これは、腫瘍細胞により遊離されるVEGFが毛細血管の生育および腫瘍内皮の増殖をパラクリンの方法で刺激し、従って、改善された血液供給により、腫瘍増殖が加速される。増加したVEGF発現は、神経膠腫の患者の大脳浮腫の発現を説明する。VEGFの腫瘍脈管形成因子としてのインビボの役割の直接の証拠が、VEGF発現またはVEGF活性が阻害される実験から得られている。これは、VEGF活性を阻害する抗体、シグナル伝達を阻害する優性陰性VEGFR−２変異体またはアンチセンスVEGF RNA法の使用で達成される。全ての実験は、腫瘍脈管形成阻害の結果として、神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系のインビボでの成長の減少をもたらした。
低酸素症およびまた多くの成長因子およびサイトカイン、例えば、表皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α、トランスフォーミング成長因子β、インターロイキン１およびインターロイキン６は細胞実験においてVEGFの発現を誘導する。脈管形成は、約１−2mmの最大直径を超えて生育するこれらの腫瘍の絶対的な必須条件である：この限界に達するまでは、酸素および栄養素が、拡散により腫瘍細胞に供給され得る。全ての腫瘍において、その起源および原因にかかわらず、従ってあるサイズに到達した後のその生育は脈管形成に依存する。
３つの主な機構が腫瘍に対する脈管形成阻害活性の重要な役割を担う:1）アポトーシスと増殖の間で達成される平衡に帰する正味の腫瘍生育が存在しないという結果をもたらす、血管、特に毛細管の生育の阻害による非管系依存腫瘍への移行;2）腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことに起因する腫瘍細胞の移動の阻害；および３）通常血管の内側をおおう内皮細胞により、周りの組織に作用するパラクリンの成長刺激作用を避ける、内皮細胞増殖の阻害。
トイツ特許出願DE1061788はフタラジンのクラスに属するとして、抗高血圧剤の一般的中間体を挙げている。これらの中間体の医薬的使用は記載されていない。
本発明の要約
驚くべきことに、本願発明により下記の式Ｉのフタラジン誘導体が有利な医薬特性を有し、例えば、VEGFレセプターチロシンキナーゼの活性および腫瘍の生育を阻害することが判明した。
式Ｉの化合物は、例えば、特に、その処置およびまたはその予防において、脈管形成および／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害が優れた効果を示す疾病への予期されない新規な治療法を可能にする。
発明の詳細な記載
医薬製剤に含まれる、または本発明に従って使用される化合物は、式Ｉ
ｒは０から２、
ｎは０から２、
ｍは０から４、
R1およびR2は（ｉ）低級アルキル、特にメチル、または
（ii）一緒になって下位式Ｉ＊
（iii）一緒になって下位式Ｉ＊＊
を形成し、結合はT1およびT4を介して達成される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々独立してＮまたはCHであるが、これらの基の２つ以上がＮであることはない；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）またはイミノ（−NH−）；
Ｑは低級アルキル、特にメチル；
ＲはＨまたは低級アルキル；
Ｘはイミノ、オキサまたはチア；
Ｙはアリール、ピリジルまたは非置換または置換シクロアルキル；そして
Ｚはモノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり、１個以上の基Ｚが
そして、存在する場合、波線で示される結合は１重または２重結合である；
または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持する定義の化合物のＮ−オキサイド；
但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノ、および残りの基が定義の通りである場合、Ｇは低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で、特記しない限り以下の意味である：
“医薬製剤”は無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置に使用するものである。“使用する化合物”において、使用は、無制御下の脈管形成に関連する疾病、好ましくは本明細書に記載の疾病、特に腫瘍のような増殖性疾病の処置への使用；該疾病の処置用医薬製剤の製造への使用；または該疾病の処置における式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩またはＮ−オキサイドの使用法に関する。
本発明はまた該化合物においてｎが０、ｒ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドのヒトまたは動物体の処置における使用にも関する。
本発明はまたｎが０およびＸがイミノまたはチア、およびｒ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、ＹおよびＺが上記または下記で定義のものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのＮ−オキサイドにも関する。
接頭語“低級”は最大７個（７個を含む）まで、特に最大４個（４個を含む）までの炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖または１個所または複数箇所で分枝した分枝鎖である。
化合物、塩などに関して複数の形を使用する場合、これはまた単一化合物、塩なども意味すると取る。
不斉炭素原子（例えば、ｎ＝１およびＲが低級アルキルである式Ｉ［またはそのＮ−オキシド］の化合物で）は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（R,S）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。２重結合または環での置換基は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形で存在し得る。本化合物は、従って、異性体の混合物または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋ジアステレオマーとして存在し得る。
R1およびR2は一緒になって下位式Ｉ＊に架橋を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式I A（本式の化合物は、式Ｉの化合物が記載されている場合、前記および後記で特に好ましい）
を有する。
R1およびR2が一緒になって下位式Ｉ＊＊に結合を形成する場合、式Ｉの適切な化合物は式I B
を有する。
環員T1、T2、T3およびT4で、好ましくは１個のみが窒素原子であり、残りの３個はCHである；好ましくはT3、特にT4のみが窒素であり、一方他の環員T1、T2、およびT4、またはT1、T2およびT3はCHである。
指数ｒは好ましくは０または１である。
指数ｎは好ましくは０または１、特に０である。
指数ｍは好ましくは０、１または２、特に０または１である。
式Ｉの環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥで、２個以上がＮであることはなく、残りのものはCHである。好ましくは、各環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがCHである。
Ｇが二価基−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−である場合、式Ｉで、各場合のメチレン基は環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥに結合し、ヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはNH）はフタラジン環に結合する。
低級アルキレンＧは分枝鎖または好ましくは直鎖であり得、特に分枝鎖または直鎖C1−C4アルキレン、特にメチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2−）、トリメチレン（−CH2−CH2−CH2）またはテトラメチレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−）が好ましい。Ｇは好ましくはメチレンである。
アシルオキシにより置換された低級アルキレンのアシル基は好ましくはアリールカルボニルオキシであり、一方アリールは下記に定義のもの、特にベンゾイルオキシ、または低級アルカノイルオキシ、特にベンゾイルオキシである；アシルオキシにより置換された低級アルキレンは、特にベンゾイルオキシにより置換されたメチレンである。
ヒドロキシにより置換された低級アルキレンは好ましくはヒドロキシメチレン（−CH（OH）−）である。
アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレンとしてのＧが好ましく、または前記および下記で他に定義されたＧが各場合で特に好ましい。
Ｑは好ましくはＡまたはＤ（ｒ＝１）への、または両方（ｒ＝２）への結合であり、Ｑの結合の事象において、Ａおよび／またはＤはＣ（−Ｑ）である。
低級アルキルは特にC1−C4−アルキル、例えばｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは特にメチルまたはエチルである。
好ましい態様において、アリールは６個から14個の炭素原子を有する芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニルであり、上記で定義の基は非置換または、１個またはそれ以上の、好ましくは３個まで、特に１個または２個の、特にアミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニルおよびアルキルフェニルスルホニルからなるグループから選択される、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）エテニルのような低級アルケニル、フェニル、メチルチオのような低級アルキルチオ、アセチルのような低級アルカノイル、メチルメルカプト（−Ｓ−CH3）のような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト（−Ｓ−CF3）のようなハロゲン低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルホニル、特にトリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、ヘテロシクリルおよびメチレンジオキシのような環の隣接Ｃ−原子で結合する低級アルキレンジオキシから選択される置換基で置換されている；アリールは、好ましくは非置換または独立してアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）C8−C12アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、カルバモイル、ｎ−メチル−またはｎ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ−原子に結合する低級アルキレンジオキシからなるグループから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである。
前記および後記で、基または置換基で、基または置換基の先のグループに“代わって、またはそれに加えて”と記載がある場合、これらの基または置換基および先に記載のグループは、一緒になって各々の基がそこから選択され得る一つのグループとみなされるか、または特に別のグループと見なす。この表現は、この表現に続く基の一つが結合により先に記載のグループのメンバーに付加され得ることを意味するものではない。これは、下記に定義の本明細書に記載の式Ｉの好ましい化合物における基または置換基関して“代わって、またはそれに加えて”という表現が再び記載されていない場合でも、当てはまる。
モノ−またはジ−置換アミノは特にメチルのような低級アルキル;2−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ低級アルキル；フェニル−低級アルキル：アセチルのような低級アルカノイル；ベンゾイル；フェニル基が非置換、または特にニトロまたはアミノ、およびまたはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基で置換されている置換ベンゾイル；およびフェニル基が非置換または特にニトロまたはアミノ、およびまたハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルから互いに独立して選択される１個または２個で置換されている；および好ましくはそれはＮ−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ低級アルキルアミノ、ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノであり、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された置換基（いずれの場合もフェニル基は非置換または、特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイル、または先の基のグループに代わって、またはそれに加えて、アミノカルボニルアミノにより置換されている）である。
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
好ましい態様において、アルキルは最大12個の炭素原子を有し、特に低級アルキル、特にメチル、およびまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
置換アルキルは、上記で定義のアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルである;1個またはそれ以上の、特に３個までの置換基が存在し得、主にハロゲン、特にフッ素、およびまたアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルからなる群から選択される。トリフルオロメチルが特に好ましい。
エーテル化ヒドロキシは特にｎ−デシルオキシのようなC8−C20アルキルオキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシのような低級アルコキシ（好ましい）、ベンジルオキシのようなフェニル−低級アルコキシ、およびまたフェニルオキシ、または先のグループに代わって、またはそれに加えて、ｎ−デシルオキシのようなC8−C20アルキルオキシ、トリフルオロメチルオシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエトキシのようなハロゲン−低級アルコキシである。
エステル化ヒドロキシは特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシのような低級アルコキシカルボニルオキシまたはベンジルオキシカルボニルオキシのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは特にtert−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主にアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。
Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイルは特に低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルの１個または２個の置換基で、末端窒素原子を置換されている。
アルキルフェニルチオは特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
アルキルフェニルスルフィニルは特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
ピリジルＹは好ましくは３−または４−ピリジルである。
Ｚは好ましくはアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ、３−ニトロベンゾイルアミノのようなニトロベンゾイルアミノ、４−アミノベンゾイルアミノのようなアミノベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノのようなフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、または臭素のようなハロゲン；好ましくは、特に前記の一つ、特にハロゲンである１個のみの置換基が存在する（ｍ＝１）。Ｚが無い（ｍ＝０）式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）が非常に特に好ましい。
非置換または置換シクロアルキルは好ましくはC3−C8シクロアルキルであり、非置換またはアリールと同じように、特にフェニルで定義のように置換されている。シクロヘキシルまたはシクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましい。
ヘテロシクリルは特に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員環であり、不飽和もしくは完全にまたは部分的に飽和であり、非置換または、特にメチルのような低級アルキルで置換されている;2−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イルおよび１−メチル−ピラゾル−３−イルから選択される基が好ましい。
メチレンジオキシのような二つの隣接するＣ−原子に結合したアルキレンジオキシにより置換されたフェニルの形のアリールは、好ましくは3,4−メチレンジオキシフェニルである。
波線で示される式Ｉ中の結合は、１重または２重結合のいずれかで存在する。好ましくは、両方とも同時に１重または２重のいずれかである。
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好ましくはフタラジン環窒素または環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの環中の窒素が酸素原子を担持する、または該窒素原子の数個が酸素原子を担持するＮ−オキサイドである。
塩は特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）から形成され、特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはアセチルシステインのようなアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−1,6−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、3,4,5−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような陰性荷電基の存在下で、塩はまた塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのような適当な有機アミンとのアンモニウム塩のような金属またはアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジンまたはN,N'−ジメチルピペラジンと形成され得る。
塩基性基および酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は内部塩も形成し得る。
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸または過塩酸塩の使用も可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（医薬製剤の形で適用できる点で）、従ってこれらが好ましい。
遊離形の新規化合物および、例えば、新規化合物の精製または同定における中間体として使用できる塩を含む塩の形のものの密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する言及は、適当であり、便利である限り、対応する塩もまた含むと理解される。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、前記および後記のような有益な薬理学的特性を有する。
VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果は下記のように測定できる：
VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験。試験は、Flt−１ VEGF−レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。詳細な方法は下記の通りである:20mM トリス・HCl pH7.6、5mM二塩化マンガン（MnCl2）、5mM塩化マグネシウム（MgCl2）、1mMジチオスレイトール、10μＭ Na3VO4（バナジウム酸ナトリウム）および30μg/mlポリ（Glu、Tyr）4:1（Sigma,Buchs,Switzerland）中のキナーゼ溶液（Flt−１のキナーゼドメイン10ng、Shibuya et al.,Oncogene 5,519−23［1990］）30μｌ、８μＭ［33P］−ATP（0.05μCi/バッチ）、１％ジメチルスルフオキシド、および試験する化合物０から100μＭを15分室温でインキュベートする。次いで反応を0.25Mエチレンジアミンテトラ酢酸（EDＴA）pH7 10μｌの添加により停止させる。多チャンネルディスペンサー（LAB SYSＴEMS,USA）を使用して、20μｌのアリコートをPVDF（＝ポリビニルジフルオリド）Immobilon P膜（Millipore,USA）に適応し、Milliporeマイクロタイターフィルターマニホルドを結合させ、そして真空に接続する。液体の完全な除去に続き、膜を４回連続して0.5％リン酸（H3PO4）を含む浴中で洗浄し、各10分振盪させながらインキュベートし、次いでHewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、放射活性をMicroscint▲R▼（β−シンチレーションカウンター液）10μｌの適用後に測定する。IC50値を３濃度（原則として0.01、0.1および１μmol）の各化合物の阻害の割合の直線回帰分析により測定する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性をインビボで下記のように証明できる：
ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性：雌BALB/cヌードマウス（８−12週齢）（Novartis Animal Farm,Sisseln,Switzerland）を無菌条件下に自由な水と餌と共に保つ。腫瘍を腫瘍細胞（ヒト上皮細胞系Ａ−431;American Type Culture Collection（AＴCC）,Rockwille,MD,USA,Calatogue Number AＴCC CRL 1555;85歳の女性からの細胞系；上皮癌細胞）のキャリアーマウスへの皮下注射により誘導する。得られる腫瘍は処置の開始前に少なくとも３回の連続的移植を通過する。腫瘍フラグメント（約25mg）を、13ゲージ套管針をForene▲R▼（Abbott,Switzerland）麻酔下に使用して動物の左脇腹に皮下的に移植する。試験化合物での処置を腫瘍が平均容量100mm3に到達したら直ぐに開始する。腫瘍生育を週に２から３回、および最後の処理から24時間後に二つの垂直軸の長さを測定することにより測定する。腫瘍容量を文献の方法（Evans et al.,Brit.J.Cancer 45,466−８［1982］参照）に従って計算する。抗腫瘍活性を、非処置動物（対照）の腫瘍容量の平均増加で割った処置動物の腫瘍容量の平均増加に100をかけて決定し、T/C％で示す。腫瘍抑制（％で示す）は処置の開始の平均腫瘍容量に対する最少の平均腫瘍容量として報告される。試験化合物は毎日胃管栄養により投与する。
細胞系Ａ−431の別法として、他の細胞系も同じ方法で使用し得る。例えば：
−MCF−７乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 22;J.Natl.Cancer Inst.（Bethesda）51,1409−16［1973］もまた参照）；
−MDA−MB 468乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 132;In Vitro 14,911−15［1978］もまた参照）；
−MDA−MB 231乳腺癌細胞系（AＴCC No.HＴB 26;J.Natl.Cancer Inst.（Bethesda）53,661−74［1974］もまた参照）；
−Colo 205結腸癌細胞系（AＴCC No.CCL 222;Cancer Res.38,1345−55［1978］もまた参照）；
−HC T 116結腸癌細胞系（AＴCC No.CCL 247;Cancer Res.41,1751−６［1981］もまた参照）；
−DU145前立腺癌細胞系DU145（AＴCC No.HＴB 81;Cancer Res.37,4049−58［1978］もまた参照）；
−PC−３前立腺癌細胞系PC−３（AＴCC No.CRL 1435;Cancer Res.40,524−34［1980］もまた参照）。
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドは、また栄養性因子、例えばAb1キナーゼ、Srcファミリー由来のキナーゼ、特にｃ−Srcキナーゼ、LckおよびFynにより介在されるシグナル伝達に関与する他のチロシンキナーゼ；またはEGFファミリーのキナーゼ、例えば、ｃ−erbB2キナーゼ（HER−２）、ｃ−erbB3キナーゼ、ｃ−erb4キナーゼ；インシュリン様成長因子レセプターキナーゼ（IGF−１キナーゼ）、特にPDGF−レセプターキナーゼ、CSF−１−レセプターキナーゼ、Kit−レセプターキナーゼおよびVEGF−レセプターキナーゼのようなPDGF−レセプターチロシンキナーゼファミリー；およびまたセリン／スレオニンキナーゼも種々の程度で阻害し、この全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の生育調節および形質転換に役割を担う。
ｃ−erbB2チロシンキナーゼ（HER−２）の阻害が、例えば、EGF−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法で測定できる（House et al.,Europ.J.Biochem.140,363−７［1984］参照）。erbB2キナーゼは単離でき、その活性は、それ自体既知の方法を使用して測定できる（T.Akiyama et al.,Science 232,1644［1986］参照）。
阻害効果はまた特にPDGF−レセプターキナーゼでも見ることができ、これはTrinks et al.（J.Med.Chem.37（７）:1015−27［1994］参照）に記載の方法に従って測定できる。阻害活性は、ここでは、マイクロモル範囲で、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）を使用して示す；実施例１に記載の化合物は特に約１μＭのIC50の阻害活性を示す。
これらの実験を基本にして、本発明の式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、プロテインキナーゼに依存する疾病、特に増殖性疾病に対して治療的効果を示す。
VEGF−レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのその効果を基本にして、本発明の化合物は主に血管の成長を阻害し、従って、無制御下の血管形成に関連する多くの疾病、特に網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫および特に、特に乳癌、結腸の癌、肺癌（特に小細胞肺癌）、または前立腺の癌のような新生物疾患（固体腫瘍）に対して友好である。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は腫瘍の生育を阻害し、特にまた腫瘍の転位性拡散および微小転位の成長の予防にも適している。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は単独でもしくは１個またはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組み合わせ治療は固定された組み合わせまたは本発明の化合物と１個またはそれ以上の他の治療剤の時間的にずらした、または別々の投与、または固定された組み合わせと１個またはそれ以上の治療剤の組み合わせ投与の形を取る。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）は、特に腫瘍の治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせを除いて、またはこれに加えて投与できる。上記のように、処置原理の内容においてアジュバント治療であるため、長期治療が同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退行後、または化学予防的治療の後でさえ、危険のある患者の、患者の状態の維持のための療法である。
可能な組み合わせの治療剤は、特に１個またはそれ以上の細胞増殖抑制性、または細胞毒性化合物、例えば、化学療法剤またはポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣのようなセリン／スレオニンプロテインキナーゼまたは表皮成長因子レセプターチロシンキナーゼのようなチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、TGF−βまたはIFN−βのような陰性成長調節剤、アロマターゼ阻害剤、古典的細胞増殖抑制剤およびSH2ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤から選択されるいくつかである。
本発明の化合物はヒトの（予防的および好ましくは治癒的）管理用だけでなく、温血動物、例えば商品として有用な動物、例えばマウス、ウサギまたはラット、またはモルモットのような齧歯類の処置用である。このような化合物はまた他の化合物との比較を可能にするための上記の試験系においてリファレンススタンダードとしても使用し得る。
一般に、本発明はVEGF−レセプターチロシン活性の阻害のための式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）の使用にも関する。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキサイド）はまた、例えば、温血動物“宿主”、特にヒトから得、マウスに移植し、このような化合物での処置後の成長の減少を試験する腫瘍の、該化合物に対する感受性の実験をするためおよび従って本来の宿主における新生物疾病の可能な治療法の改善された検出および決定のための診断目的にも有用であり得る。
後記の式Ｉの化合物の好ましいグループで、前記の一般的な定義由来の置換基の定義を理由に、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義に、または特に好ましいとして特徴付けられた定義に置き換えて使用し得る。
（Ａ）好ましいのは、式中、
ｒが０から２、好ましくは０、
ｎが０または１、
ｍが０または１、
R1およびR2が（ｉ）低級アルキル、特にメチル、または
（ii）一緒になって下位式Ｉ＊
（iii）一緒になって下位式Ｉ＊＊
を形成し、結合はT1およびT4を介して達成される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもCHであるか、またはＡ、ＤおよびＥが各々CHおよびＢがＮである；
Ｇが低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン（−CH2−CH2）、−CH2−NH−、−CH2−Ｏ−、ヒドロキシメチレンまたはベンゾイルオキシメチレン；
Ｑが、Ａ、ＤまたはＡとＤに結合したメチル；
ＲがＨまたは低級アルキル、特にＨまたはメチル；
Ｘがイミノ、オキサまたはチア；
Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチルまたはエチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノ、または（上記の置換基のグループに代わって、またはそれに加えて）エテニルのような低級アルケニル、C8−C12アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、tert−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−またはＮ−tert−ブチルカルバモイルのような低級アルキルカルバモイル、アセチルのような低級アルカノイル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシまたは1,1,2,2−テトラフルオロエチルオキシのようなハロゲン−低級アルキルオキシ、エトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、メチルメルカプトのような低級アルキルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプトのようなハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（OH）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾル−５−イル、２−メチル−1,3−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾル−３−イル、１−メチル−ピラゾル−３−イルおよびメチレンジオキシのような二つの隣接Ｃ原子に結合した低級アルキレンジオキシ、およびまたピリジル、特に３−ピリジルからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニルまた４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−エチルフェニル、２−、３−または４−プロピルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルのようなメチルフルオロフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−エトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニルまたは２−、３−または４−ピリジル；
Ｚはアミノ;N−メチルアミノのようなＮ−低級アルキルアミノ;2−ヒドロキシエチルアミノのようなヒドロキシ−低級アルキルアミノ；ベンジルアミノのようなフェニル−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルアミノ;n−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ;N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；アセチルアミノのような低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノまたはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノからなる群由来の置換基（いずれの場合もフェニル基は、非置換または特にニトロまたはアミノ、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている）；またはハロゲン、特に臭素；特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノまたは臭素；そして
存在する場合（式I A中）、波線で示される結合は１重または２重結合である
医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は上記および下記の疾病の使用への使用に関して（Ａ）で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩；またはｎ＝０およびＸがチアまたはイミノであり、他の部分が（Ａ）で定義のものである、このような化合物または薬学的に許容される塩である。
（Ｂ）特に好ましいのは、式中
ｒが０、
ｎが０または１、
ｍが０、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥがいずれもCH;
Ｇが低級アルキレン、特にメチレン；
ＲがH;
Ｘがイミノ；
Ｙが非置換またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；低級アルキル、特にメチル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；およびシアノからなる群由来の独立した１個または２個の置換基で置換されているフェニル；特にフェニル、２−、３−または４−アミノフェニル、２−、３−または４−アセチルアミノフェニル、２−、３−または４−フルオロフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−または3,4−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルのようなクロロフルオロフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−、３−または４−メトキシカルボニル、３−クロロ−４−メトキシカルボニルのようなメトキシクロロフェニル、２−、３−または４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−または４−シアノフェニル；そして
波線で示される結合は２重結合である
医薬製剤に含まれるまたは本発明に従って使用される式Ｉ、特に式I Aの化合物またはその塩；またはｎ＝０および他の部分は（Ｂ）で定義のものであるこのような化合物または薬学的に許容される塩である。
下記の実施例に記載のような式Ｉ、特に式I Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に実施例に特記の化合物またはその塩が特に好ましい。
実施例80で１μＭより低いIC50を有する全ての式Ｉの化合物がまた特に好ましい。
最も好ましいのは、
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチルフタラジン）；
１−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
およびまた
１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンからなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物は、他の化合物に関してそれ自体既知の方法で、特に、
ａ）式II
の化合物［、特に式II A
で示される化合物］と、式III
の化合物を反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｂ）式IV
の化合物［、特に式IV A
のフタラジノン化合物］を、工程ａ）で示す式IIIの化合物と、脱水剤および３級アミン存在下で反応させ、式IIおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｃ）Ｇが−CH2−、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−またはオキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
の化合物［、特に式V A
の化合物］を、式VI
の化合物、または（Ｇが二価基−CH2−である式Ｉの化合物の製造のために）、基−CH2−MeがＧ−Ｈの代わりであり、Meが金属である式VIの化合物の対応するメタラートと反応させ、式Ｖおよび式VIの化合物またはそのメタラート中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｄ）Ｇが−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−または−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式VII
の化合物［、特に式VII A
の化合物］またはその互換異性体を、式VIII
の化合物と反応させ、式VIIおよび式VIIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、または
ｅ）Ｇがアシルオキシで置換された低級アルキレンであり、他の記号は式Ｉの化合物で記載の通りである式Ｉの化合物の製造のために、式XV
の化合物を、式XVI
のアルデヒドと、強塩基の存在下で反応させ、式XVおよび式XVIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要な場合保護形で存在し、存在する保護基を除去する、ａ）からｅ）で定義の出発化合物もまた塩形成基が存在する限り塩形で存在し得、塩形での反応が可能である；
および所望の場合、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドを他の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドに変換し、式Ｉの遊離化合物またはそのＮ−オキサイドを塩形に変換し、得られた式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキサイドの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することにより製造し得る。
変法の詳細な記載
方法の下記のより詳細な記載において、ｒ、ｎ、ｍ、R1、R2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、ＹおよびＺおよび波線で示される結合は、特記しない限り式Ｉの化合物で定義の通りである。
方法ａ）
式IIの化合物において、離核性脱離基Ｌは特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、適当な、不活性極性溶媒、特にアルコール、例えば、メタノール、プロパノールまたは特にエタノールまたはｎ−ブタノールのような低級アルカノール中、または、特に反応相手の一つが液体形で存在する場合、溶媒の添加無しの融解で行う。反応は上昇した温度、特に約60℃から還流温度の間で、例えば、還流条件下で、または約90から約110℃の間の温度で行う。式IIIの化合物は、塩として、例えば、水素ハライドのような強酸との酸付加塩、例えば塩酸塩として使用できる。
式IIおよび／またはIIIの化合物中で１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、反応に関与してはならないため、保護されているか、保護される必要がある場合、これらは通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に使用されるこのような基である。
成分置換を防ぐ、未精製物質の官能基、得にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護基には、ペプチド化合物の合成に通常使用する通常の保護基を得に含むが、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸および糖の合成に使用するものも含む。保護基は前駆体には既に存在し、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、ソルボリシス、および同様の反応のような、不必要な２次反応に関係する官能基を保護する。ある場合には、この保護に加えて、保護基は選択的、典型的には立体選択的に反応過程に影響し得る。保護基自体が、容易に、即ち、望ましくない２次反応なしに、典型的にはソルボリシス、還元、光分解によって、または例えば生理条件下に類似する条件下、酵素活性によって除去され、それらは最終生成物には存在しないという特性を有する保護基である。専門家は、いずれの保護基が上記および下記の反応に適当であるかを知っており、また容易に確立し得る。
その保護基によるその官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、J.F.W.McOmie,″Protective Groups in Organic Chemistry″,Plenum Press,London and New York 1973,T.W.Greene,″Protective Groups in Organic Synthesis″,Wiley,New York 1981,″The Peptides″;Volume 3（editors:E.Gross and J.Meienhofer）,Academic Press,London and New York 1981,″Methoden der organischen Chemie″（Methods of organic chemistry）,Houben Weyl,4th edition,Volume 15/1,Georg thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.−D.Jakubke and H.Jescheit,
所望の式Ｉの最終生成物（またはそのＮ−オキシド）の成分ではない保護基、典型的にはカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、および／またはメルカプト保護基は、段階的にまたは同時に適用し得る、既知の方法、例えば、ソルボリシス、特に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解によって、または還元、特に水素化分解によって、もしくは他の還元剤を用い、ならびに光分解によって除去され、また酵素学的方法も使用し得る。保護基の除去は、例えば、上記“保護基”のセクションの引用文献に記載されている。
実施例に記載の保護基は、記載された方法の通りに、好ましく導入され、必要なときに除去される。
方法ｂ）
式IVの化合物は、互変体平衡（ラクタム／ラクチム形）であり、恐らくラクタム形（式IV）が優位である。式IVは、可能性ある２つの平衡の形を表示している。
ラクチム形は、式IV＊
脱水剤、特に強力な化学的脱水剤、特に五酸化リン（P4O10）を使用する。
三級アミンのような適当なものは、アルキル、特にメチルまたはエチルのような低級アルキル、および３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばN,N−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−N,N−ジイソプロピルアミンもしくはトリエチルアミン、または、さらにまたピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは４−ジメチルアミノピリジンから、互いに独立に選択された３つの基で置換された、特にアンモニアである。
好ましい実施態様では、三級アミンは、強酸、好ましくは無機酸、特に硫酸、リン酸、または特に、塩化水素のようなハロゲン化水素を有する塩として存在する。
式IVのフタラジノンと式IIIの化合物の反応は、上昇した温度、例えば160から250℃への上昇で生ずる。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式IIIおよびIVの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書中の方法ａ）と同じである。
方法ｃ）
式Ｖの化合物において、離核性脱離基Ｌ＊は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
Ｇが−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノならば、式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応のための方法ａ）に記載の条件下、生ずる；式VI［式中、Ｇ−Ｈ基の位置は基−CH2−Me｛式VIの化合物（式中、Ｇは−CH2−であり、メタレートとして存在する）｝である］の化合物を使用するならば、反応は、パラジウム複合体、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム複合体、パラジウム（０）−Ｐ（ｏ−トリル）３複合体、キレート化ビス（ホスフィン）を有するパラジウム（０）複合体（例えばJ.Org.Chem.61,7240−１［1996］参照）または同様物を用いる触媒の下、行なわれ得る。基−CH2−Meにおいて、Meは特にLiまたはSnである。
方法ｃ）は、式Ｉ［式中、Ｇは、相当する式VIおよびＶの化合物に基づく、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノである］の化合物（およびそのＮ−オキシド）の調製に好ましくは使用される。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式ＶおよびIIIの化合物（Ｇ＝−CH2−ならばメタレートを含む）および式Ｉから得られる化合物（適用できる場合には、そのＮ−オキシド）から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
方法ｄ）
式VIIの出発化合物はまた、互変体として存在し得る；それゆえＫに含まれるプロトンは、フタラジン環系の環内窒素に転移され得、そのためイミノ（＝NH）、オキソ（＝Ｏ）、またはチオキソ（＝Ｓ）がＫの代わりに存在し、フタラジン環の２重結合はなくなる。専門家にとって、そのような互変体化合物が生ずることは、よく知られている。例えば、反応条件下、平衡が存在するならば、式VIIの化合物もまた、互変体の混合物として生じ得る。
式VIIIの化合物において、離核性脱離基Ｌ＊＊は特にハロゲン、とりわけ臭素、ヨウ素、または特に塩素である。
式VIIの化合物と式VIIIの化合物との反応は、好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応のための方法ａ）に記載の条件下、生ずる。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式VIIおよびVIIIの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
方法ｅ）
式XVの化合物と式XVIの化合物の反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、典型的には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、低温、好ましくは−80と−50℃の間、例えば約−78℃で、強酸、例えばリチウム等のアルカリ金属−ビス（トリ−低級アルキルシリル）アミド、またはカリウム−ビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、生じ、式XVの化合物を、好ましくは、塩基性の溶媒中で最初にインキュベートし、次いで式XVIの化合物を添加する。
使用する保護基の形、導入方法、ならびに式XVおよびXVIの化合物および式Ｉから得られる化合物から除去する方法は、明細書の方法ａ）と同じである。
追加工程
所望により実施される追加工程において、反応に関与しない出発物質の官能基は、非保護の形で存在し得、または、例えば、上記方法ａ）における１つまたはそれ以上の保護基により保護され得る。そして保護基は、方法ａ）で記載したうちの１つ方法により全体的に、または部分的に除去される。
塩形成基を有する式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の塩は、事実上既知の方法で調製され得る。それゆえ式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換剤の処置により得られ得る。２つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物［またはそのＮ−オキシド］）はまた、化合物あたり１つの酸分子で塩に変換され得る；これは、融点で加熱することにより、または、例えば130から170℃の上昇した温度で高減圧の下、固体として加熱することにより行なわれ得、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の１分子あたり１つの酸分子が排出される。
塩は、例えば適当な塩基性剤で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより遊離化合物に通常変換し得る。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、事実上既知の方法で、適当な分離方法の手段により、相当する異性体に分離し得る。例えば、ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および同様の方法の手段によって個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、１つの出発化合物の量、または式Ｉの化合物自体の量の何れかで生じ得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純キラル酸を伴う塩形成により、またはキラルリガンドを伴うクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィーにより、例えばHPLCにより、ジアステレオマー塩の形成を通じて分離し得る。
式Ｉの化合物は、相当するＮ−オキシドに変換し得る。反応は、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタン中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中、好ましくは０℃と反応混合物の沸点との間の温度、特におよそ室温で、適当な酸化剤、好ましくはペルオキシド、例えばｍ−クロロペル安息香酸と共に行なわれる。
式Ｉ［式中、Ｚは低級アルカノイルアミノである］の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、例えば、無機酸、特に水溶液中の塩化水素（HCl）を用いる加水分解によって、相当するアミノ化合物（Ｚ＝アミノ）に加水分解され得、さらに可能な溶媒が、好ましくは上昇した温度で、例えば還流で添加される。
式Ｉ［式中、Ｚは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、およびフェニル−低級アルキルから、独立して選択される１つまたは２つの基で置換されるアミノである］の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、例えば、方法ａ）に記載の反応条件下の、低級アルキルハロゲン化物、必要ならばヒドロキシ−保護された（方法ａ）参照）ヒドロキシ−低級アルキルハロゲン化物またはフェニル−低級アルキルハロゲン化物の反応によりアミノ基で、対応して置換された化合物に変換され得る。アミノ基Ｚにおける２−ヒドロキシ−低級アルキル置換体の導入のために、エポキシドを利用する付加（例えばエチレンオキシド）もまた可能である。付加は、特に水溶液および／または極性溶媒中、典型的にアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、エーテル、典型的にはジオキサン、アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、またはフェノール類、典型的にはフェノール中で生じ、そしてまた非水溶液条件下、非極性溶媒中、典型的にはベンゼンおよびトルエン、またはベンゼン／水エマルジョン中で生じ、適用できる場合には酸性または塩基性触媒、例えばリーチ、典型的には水酸化ナトリウム溶液の存在下、または固相触媒、典型的には酸化アルミニウムの存在下で生じ、それらはエーテル、例えばジエチルエーテル中のヒドラジンで、通常は、約０℃から相当する反応混合物の沸点までの温度、好ましくは20℃と還流温度の間で、必要ならば加圧下で、例えばシールしたチューブ中で、可能性ある沸点を超える温度で、および／または不活性ガス、典型的には窒素またはアルゴンの下で処理される。低級アルカンアルデヒド、フェニル−低級アルカンアルデヒド、またはヒドロキシ−低級アルカンアルデヒド（必要ならば、ヒドロキシ保護されている）で、アミノ基Ｚを還元アルキル化することもまた可能である。還元アルキル化は、好ましくは水素化の下、触媒、特に貴重な金属触媒、典型的にはプラチナまたは特にパラジウムの存在下で生じ、それらは、好ましくは炭素のような担体と結合し、または重金属触媒、典型的にはラネー−ニッケルの存在下、常圧または0.1から10メガパスカル（MPa）の圧力で、または複合水素化物、典型的にはボラン、特にアルカリシアノホウ化水素、例えば、シアノホウ化水素ナトリウムを用いる還元条件下、適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、典型的には低級アルカンカルボン酸または特にｐ−トルエンスルホン酸のような、スルホン酸の存在下；通常の溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、水の存在下もしくは水の非存在下で結合する。
式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）において、アミノ基Ｚはアシル化によって変換され、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、またはフェニル低級アルコキシカルボニル［式中、フェニル基は非置換であるか、または置換されている］によって置換されたアミノ基となる。相当する酸に遊離カルボキシ基が含まれるか、またはその反応性酸誘導体、例えば活性化エステルまたは反応性無水誘導体、および反応性環状アミド誘導体として存在する。反応性酸誘導体は、in situでも形成され得る。活性化エステルは、エステル化された基の結合炭素原子において、特に不飽和エステルであり、ビニルエステル形の例として、典型的にはビニルエステル（例えば、酢酸ビニルで適当なエステルを再エステル化することにより得られる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルエステル（例えばイソオキサゾリウム剤で相当する酸を処理することにより得られる;1,2−オキサゾリウムまたはウッドワード法）、または１−低級アルコキシビニルエステル（例えば低級アルコキシアセチレンで相当する酸を処理することにより得られる；エトキシアセチレン法）、またはアミジノ形のエステル、典型的にはN,N'−ジ置換アミジノエステル（例えば、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミドで相当する酸を処理することにより得られる；カルボジイミド法）、またはN,N−ジ置換アミジノエステル（例えば、N,N−ジ置換ジアナミドで相当する酸を処理することにより得られる；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に、親電子置換基で適当に置換されたフェニルエステル（例えば、濃縮剤、典型的にはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、適当に置換されたフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、2,4,5−トリクロロフェノール、2,3,4,5,6−ペンタクロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、塩基の存在下、クロロアセトニトリルで相当する酸を処理することにより得られる；シアノメチルエステル法）、チオエステル、適当な場合には、例えば窒素で置換されている特にフェニルチオエステル（例えば、無水またはカルボジイミド法によって、適当な場合には、例えば窒素で置換されたチオフェノールで相当する酸を処理することにより得られる；活性化チオエステル法）、または特にアミノもしくはアミドエステル（例えば、無水またはカルボジイミド法により、Ｎ−ヒドロキシアミノ−またはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンズトリアジン−４−オンで、相当する酸を処理することにより得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。分子内エステル（internal ester）、例えばγ−ラクトンも使用し得る。酸無水物は対称であり得、また好ましくはこれら酸無水物、例えば無機酸無水物、典型的には酸ハロゲン化物、特に酸塩化物（acid chloride）（例えば、塩化チオニル、５塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで相当する酸を処理することにより得られる；酸塩化物法）、アジド（例えば、相当するヒドラジドを介して相当する酸から得られ、そして亜硝酸でそれを処理することにより得られる；アジド法）、炭酸セミエステル無水物、例えば炭酸低級アルキルセミエステル（特にクロロ炭酸メチル）（例えば、クロロ炭酸−低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−1,2−ジヒドロキノリンで相当する酸を処理することにより得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）、またはジハロゲン化された、特に二塩素化されたリン酸無水物（例えばホスホロオキシクロリドで相当する酸を処置することにより得られる；ホスホロオキシクロリド法）、他のリン酸誘導体無水物（例えば、そのようなものはフェニル−Ｎ−フェニルホスホアミドクロリデートから得られ、またはスルホン酸無水物および／またはラセミ化還元添加物、典型的にはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾールの存在下、またはシアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下、アルキルリン酸アミドの反応により得られる）もしくは亜リン酸誘導体無水物、または有機性炭酸（例えば低級アルカンまたはフェニル−低級アルカンカルボン酸ハロゲン化物、適当な場合には置換されており、典型的にはフェニルアセチル、ピバロイルまたはトリフルオロ酢酸クロリドで相当する酸を処理することにより得られる；混合カルボン酸無水物法）もしくは有機性スルホン酸（例えば、適当な有機性スルホン酸ハロゲン化物、典型的には低級アルカンまたはアリール、例えばメタンまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドで、塩、典型的にはアルカリ金属塩、相当する酸を処理することにより得られる；混合スルホン酸無水物法）の混合無水物のような有機酸無水物、ならびに対称性無水物（例えば、カルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロパンの存在下、相当する酸の濃縮により得られる；対称性無水物法）がある。適当な環状アミドは、特に、芳香族特性の５員ジアザ環（diazacycle）を有するアミド、典型的にはイミダゾレンを有するアミド、例えばイミダゾール（例えば、N,N'−カルボニルジイミダゾールで相当する酸を処理することにより得られる；イミダゾール法）、またはピラゾール、例えば3,5−ジメチルピラゾール（例えば、アセチルアセトンで処理する酸ヒドラジドを介して得られる；ピラゾリド法）である。既述したように、アシル化剤として使用するカルボン酸誘導体はin situでも形成され得る。例えば、N,N'−ジ置換アミジノエステルは、適当なN,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−シクロヘキシルカルボジイミドまたは特にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミドの存在下、式Ｉの出発物質およびアシル化剤として使用する酸の混合物を反応することによりin situで形成され得る。アシル化剤として使用する酸のアミノまたはアミドエステルはまた、N,N'−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およびＮ−ヒドロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下、適当な場合には、適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、相当する酸およびアミノ出発物質の混合物を反応することによりアシル化される式Ｉの出発物質の存在下、形成され得る。活性化はまた、N,N,N',N'−テトラアルキルウロニウム化合物、典型的にはＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（1,8−ジアザバイシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン−（1,5−５））、Ｏ−（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,2,3−ベンズトリアゾリン−３−イル）−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの反応によりin situで到達する。最終的に、カルボン酸のリン酸無水物は、スルホン酸無水物、典型的には４−トルエンスルホン酸無水物の存在下、テトラフルオロボレートのような塩、例えばテトラフルオロホウ酸ナトリウムと、または他のヘキサメチルリン酸トリアミド、典型的にはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリドと、アルキルリン酸アミド、典型的にはヘキサメチルリン酸トリアミドを反応することによりin situで調製され得る。所望ならば、有機性塩基、好ましくは三級アミン、例えばトリ−低級アルキルアミン、特にエチルジイソプロピルアミンまたは、とりわけトリエチルアミン、および／またはヘテロ環状化塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは好ましくはＮ−メチルモルホリンもしくはピリジンを添加する。濃縮は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは非水溶液または溶媒混合物中で、典型的にはカルボキシアミド、例えばホルムアミドもしくはジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、テトラクロロメタン、またはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物中で、適当な場合には下降もしくは上昇した温度で、例えば約−40℃から約＋100℃の範囲、好ましくは約−10℃から約＋70℃で、アリールスルホニルエステルを使用するときはまた約＋100℃から＋200℃で、特に10と30℃の間で、そして適当な場合には不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンの下で行なわれる。水性、典型的にはアルコール性、例えばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンも可能である。
式Ｉの化合物のニトロ基Ｚは、例えば、金属の還元によりまたは選択的水素化；例えば硫酸マグネシウム／アンモニウムの反応により、水／アルコール混合物、典型的にはメタノール／水中で、上昇した温度、例えば30と60℃の間で（Synth.Commun.25［２］,4025−８［1995］参照）；亜鉛／水素化ホウ素の反応により、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド中で、室温より下の温度、例えば約０℃で;1,1'−ジオクチル−4,4'−バイピリジニウムホウ素／四チオン酸ナトリウム／炭酸カリウムの反応により、水／ハロゲン化炭化水素混合物、例えば水／ジクロロメタン混合物中で、上昇した温度、例えば25から35℃で（Tetrahedron Lett.34（46）,7445−６（1993）参照）;Amberlyte IRA−400イオン交換体のホウ化水素ナトリウムで、アルコール、典型的にはメタノール／水中の塩化物形で、好ましくは０と40℃の間の温度で（Synthetic Commun.19（5/6）,805−11（1989）参照）；ホウ化水素カリウムで、ハロゲン化炭化水素／アルコール混合物、例えばジクロロメタン／メタノール中、好ましくは10と35℃の間の温度で（Synthetic Commun.19（17）,3047−50（1989）参照）；ジオキサン中のホウ化水素ナトリウムで；テトラヒドロフラン中のボランで；アルコール中のPd/C存在下、水素化により、好ましくは０から35℃で、およびギ酸アンモニウムの存在下（Tetrahedron Lett.25（32）,3415−８（1989）参照）;4塩化チタン／水素化アルミニウムリチウムまたは４塩化チタン／マグネシウムで、エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン中で（Bull.Chem.Soc.Belg.97［１］,51−３［1988］）；または塩化鉄アンモニウム／水で、上昇した温度で、好ましくは還流の下（Synth.Commun.22,3189−95［1992］）、還元されてアミノ基となり得る。
式Ｉ［式中、Ｇはアシルオキシにより置換された低級アルキルであり、他の基は、式Ｉの定義の通り］の化合物において、アシル基は、加水分解により除去され、式Ｉ［式中、Ｇはヒドロキシにより置換されたアルケンである］の相当する化合物が生じ得る。加水分解は、好ましくは通常の条件下、典型的にはHClまたはNaOHのような、酸または塩基の存在下、水溶液または適当な溶媒もしくは溶媒混合物において行なわれる。
式Ｉ［式中、Ｇはアシルオキシ（acycloxy）で置換された低級アルキルである］の化合物から、式Ｉ［式中、Ｇは低級アルキレンである］の化合物がまた、調製され得る。ここで反応は、通常の溶媒または溶媒混合物において、好ましくは触媒性水素化（適当な触媒の存在下の水素）で行なわれる。
通常の方法条件
ここで既述する全工程は、既述の反応条件下、好ましくは特別に記載した条件下、好ましくは使用する薬剤を不活性化しこれらを溶解し得るような、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下、薬剤を濃縮または薬剤を中和する触媒の非存在下または存在下、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばH+形であり、それは冷却され、通常の、もしくは上昇した温度での反応および／または反応物のタイプに依存し、例えば−100℃から約190℃の範囲、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃の範囲であり、室温で、−20から40℃で、または使用する溶媒の沸点で、常圧で、または密閉容器において、適当な場合には圧力条件下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素の下、行ない得る。
塩形成基が含まれる場合、全ての出発化合物および中途化合物において塩が存在し得る。もし反応が妨げられないならば、塩はまた、その化合物の反応中に存在し得る。
全反応段階において、生ずる異性体混合物は、個々の異性体に、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに分離され得、または、典型的には“追加工程”に記載したように、何れかの異性体混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物に分離され得る。
ある場合では、典型的には水素化工程において、立体選択反応が可能であり、例えば個々の異性体が簡単に回収できる。
当該反応に適当な溶媒から選択され得るものには、工程の詳細で特記しなければ、例えば、水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばジエチル酢酸、エーテル、典型的には、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、典型的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、典型的にはアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン、酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド、塩基、典型的には異種環状窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。
本発明は、何れかの段階において中途化合物として選られる化合物から出発し、不足している段階を実施し、何れかの段階における工程を取りやめ、または反応条件下、出発物質を形成し、または反応誘導体または塩形の当該出発物質を使用し、または本発明の工程の手段により得られる化合物を生成し、当該化合物をin situ処理する方法にも関する。好ましい実施態様において、あるものは、好ましくは、特に、特に好ましくは、第一に好ましくは、および／またはとりわけ好ましくは、上記化合物をつくる出発物質から出発する。
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）は実施例に記載の方法および工程により調製される。
塩を含む、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）もまた、水和物形で得られ、またはそれらの結晶には、例えば結晶に使用する溶媒を含み得る（溶媒として存在する）。
医薬的調製、方法および使用
本発明は、医薬的組成物にもまた関し、有効成分として式Ｉの化合物（そのＮ−オキシド）を含み、特に、初期の既述疾病の処置に使用し得る。温血動物、特にヒトに対する、鼻腔、頬内側、直腸または特に経口投与といった経腸性投与、および静脈注射、筋肉注射または皮下投与といった非経腸性投与のための組成物が、特に好ましい。組成物には、有効成分のみ、または好ましくは医薬的に許容される担体と共に含まれる。有効成分の用量は、処置する疾病および種、年齢、体重および個体条件、個々に薬物動物力学的データ、および投与形態に依存する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の予防法または特に治療処置法に使用する医薬的組成物に関し、その調製方法（特に腫瘍処置の組成物の形で）に関し、腫瘍、特に上記の疾病を処置する方法に関する。
本発明はまた、有効成分として式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）を含む医薬的調製物の調製のための、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の処理および使用にも関する。
好ましい実施態様において、医薬調製物は、アンタゴニストまたはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例ば乾癬、特に新生物病を患っている、温血動物、特にヒトまたは商業上有用な哺乳類への投与に適当であり、脈管形成またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害のための式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または、塩形成基が少なくとも１の医薬的に許容される担体と共に存在するならば、医薬的に許容されるその塩の有効量を含む。
新生物および他の増殖性疾病の予防または特に治療処置用の、その治療を必要とし、特にその疾病を患う温血動物、特にヒトまたは商業上有用な哺乳類の医薬組成物であって、当該疾病に対する予防的または特に治療的に有効である有効量の有効成分として、式Ｉの新規化合物（そのＮ−オキシド）を含む、医薬組成物が同様に好ましい。
医薬組成物には、約１％から約95％の有効成分を含み、好ましい実施態様では約20％から約90％の有効成分を含む単回投与用剤形（single−dose administration form）および好ましい実施態様形では約５％から約20％の有効成分を含む単回投与用剤形型ではない剤形である。単位用量剤形は、例えば、被覆され、および被覆されていない錠剤、アンプル、バイアル、坐薬、またはカプセルである。更なる用量剤形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、泡、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、ディスパージョン等である。実施例は、約0.05gから約1.0gの有効成分を含むカプセルである。
本発明の医薬組成物は、事実上既知の方法、例えば通常の混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって調製される。
好ましいのは、有効成分の溶液、および懸濁液またはディスパージョン、特に等張液であり、例えば、有効成分のみまたは担体、例えばマンニトールと共に含まれる凍結乾燥組成物の場合には使用前に仕上げられる。医薬組成物は、殺菌され得、および／または賦形剤、例えば保存量、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する塩および／または緩衝液を含み、実質的に既知の方法、例えば通常の溶解および凍結乾燥法により調製される。当該溶液または懸濁液には、粘性−上昇剤、典型的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、または可溶化剤、例えばTween80［ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレイン酸；商標登録ICI Americans,Inc,USA］を含み得る。
油中の懸濁液には、油成分として、通常は注射用の植物油、合成油、または半合成油を含む。それに関して、特に挙げられるものに液体脂肪酸エステルがあり、酸成分として、８から22炭素原子、特に12から22炭素原子の長鎖脂肪酸であり、例えばラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または相当する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン、またはリノール酸、所望ならば、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンが付加される。これら脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６炭素原子を有し、一価または多価であり、例えば一、二または三価、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体、しかし特にグリコールおよびグリセロールである。そのため、脂肪酸エステルとして、以下の記載する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375"
注入調製剤の製造は、通常滅菌条件下で行なわれ、そして例えばアンプルまたはバイアルに満たし、その容器に封をする。経口投与用の医薬組成物は、例えば有効成分を１つまたはそれ以上の固体担体と組合せることにより、所望ならば、生じた混合物を粒状化し、混合物または顆粒を処理し、所望ならば、または必要ならば、賦形剤を付加し封入し、錠剤または錠剤コアを形成し得られる。
適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物のような、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰、リン酸水素カルシウムのような充填剤、およびデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、所望ならば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸またはそれらの塩のような崩壊剤である。付加賦形剤には、特に以下の濃縮剤および潤滑剤であり、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸またはその塩、および／またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体である。
錠剤コアは、適当に、所望により腸溶的な、濃縮された糖溶液を用いた被覆がされ得、その溶液にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンが含まれており、または適当な有機溶媒または溶媒混合物の被覆溶液であり、または、経腸性被覆の調製用には、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートのような適当なセルロース調製物溶液である。色素または顔料が錠剤または錠剤の被覆に加えられ得、それは例えば目的を同一化するためであり、または有効成分の異なる用量を示すためである。
経口投与用の医薬組成物にはまた、ゼラチンからなる硬カプセル、およびまたはゼラチンからなる軟、密封カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を含む。硬カプセルには、顆粒形の有効成分を、例えばトウモロコシデンプンのような充填剤、結合剤および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤および所望により安定剤と混合して含まれ得る。軟カプセルにおいて、有効成分は、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール、またはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルのような適当な液体賦形剤に好ましくは溶解または懸濁され、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル形の安定剤および界面活性剤も加えられ得る。
他の経口用量形は、例えば、通常の方法で調製されたシロップであり、例えば懸濁液形で、そして約５％から20％、好ましくは約10％の濃度で有効成分を含み、例えば５または10mlに測定して投与するとき、適当な１回分の用量と同じ濃度である。また適当なのは、例えば、粉末化され、または液状の濃縮物であり、または例えば牛乳中でシェイク剤とする。その濃度はまた、１回分の用量単位でパッケージされ得る。
直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば有効成分と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
非経腸性投与として、水−可溶性形、例えば水−可溶性塩、水溶性注入懸濁液形であり、粘性−増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望ならば安定剤を含む、有効成分の水溶液が特に適当である。有効成分、所望により賦形剤を伴う有効成分は、また凍結乾燥形であり、適当な溶媒の付加による非経腸性投与の前に溶液につくられ得る。
例えば非経腸性投与に使用するような溶液は、点滴注射用溶液としても使用され得る。
適当な保存剤は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤、またはソルビン酸もしくは安息香酸のような殺菌剤である。
本発明は、同様に、上記病理学的条件下、特にVEGF−レセプターチロシンキナーゼの阻害および脈管形成の阻害、特に相当する新生物疾病または乾癬に応答する疾病の１つを処理する工程または方法に関する。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）は、そのように投与されるか、または特に医薬組成物形で、予防的または治療的に、好ましくは、当該疾病に対する有効量で、処置の必要な温血動物、例えばヒトに投与される。約70kgの体重を有する個人の場合、投与される毎日の用量は、本発明の化合物が約0.1gから約5g、好ましくは約0.5gから約2gである。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用にも特に関与し、それ自体または医薬製剤の形で、１つまたはそれ以上の上記疾病、好ましくはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害または脈管形成阻害に応答する疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の少なくとも１つの医薬的に許容される担体を伴う。
本発明は、特に式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）、または医薬的に許容されるその塩、特に好ましいといわれた式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、１つまたはそれ以上の上記疾病、特に新生物疾病または乾癬（更に特に脈管阻害またはVEGF−レセプターチロシンキナーゼ阻害に疾患が応答するならば）の治療および予防処置用の医薬製剤の調製物の使用にも特に関する。
各場合で使用する好ましい用量、組成物、および医薬製剤（薬剤）の調製物は上記している。
出発物質
新規出発物質および／または中途物質、ならびにその調製方法は、同様に、本発明の対象である。好ましい実施態様では、その出発物質が使用され、得られる好ましい化合物が容易に得られるように反応条件が選択される。
式II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIの出発物質ならびに式XVおよびXVIの出発物質が既知であり、既知の方法で調製され得、市販されている；特に、実施例に記載の方法を用い調製され得る。
出発物質の調製において、反応に関係しない官能基は、必要ならば保護すべきである。好ましい保護基、その導入および除去は方法ａ）および実施例に記載している。各出発物質および中途物質の場合、その塩も反応に使用され得、塩形成基が存在し、塩との反応も可能となる。引用より、上記または下記のように出発物質となる場合、その使用が適当であり実行可能である限り、その塩も常に含まれる。
式II［式中、Ｇはメチレンであり、他の印は式Ｉで定義の通り］の化合物は、例えば、式IX
の酸無水物を、上昇した温度、好ましくは50と200℃の温度で、式Ｘ
の化合物と共に、式XI
の化合物に変換し、そして得られた式XI［特にXI A］の化合物をヒドラジン、好ましくはヒドラジン水和物と温度100から150℃で反応させることにより調製され得、式IV［特にIV A］［式中、Ｇはメチレンであり、他の基は上記式定義の通り］の化合物が得られる。次いで、この化合物は、ホスホリルハロゲン化物または五ハロゲン化リン、特に塩化ホスホリル（POCl3）または溶媒がないか、適当な溶媒中の、例えばアセトニトリル中の五塩化リンと、好ましい温度40℃と還流温度の間、好ましくは還流温度で反応することにより、式II［特にII A］［式中、Ｌはハロゲン、特に塩素であり、Ｇはメチレンであり、残りの基は式II｛特にII A｝の定義の通り］の相当する化合物に変換され得る。ハロゲンＬの代わりに、他の離核性脱離基は、通常の条件下、置換により導入され得る。
式II［特にII A］［式中、Ｇは−CH2−Ｏ、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノであり、残りの基は式IIの定義の通り］の化合物は、式XII
式XIIの抽出物は、既知であり、また事実上既知の方法により調製され得、それは例えばGerman Offenlegungsschrift 2 021 195（1970年11月12日発行）またはJ.Chem.Soc.（1948）,777−82もしくはCan.J.Chem.43,2708−10（1965）の記載と同様の1972年１月31日開示のスイス特許番号516563に記載されており、またはそれらは市販されている（1,4−ジクロロフタラジン、Aldrich,Milwaukee,USAのように）。
式IV［Ｇはメチレンであり、残りの印は式Ｉの定義の通り］のフタラジン化合物は、例えばJ.Med.Chem.36（25）,4052−60（1993）に記載の方法のように調製され得る。
式Ｖの化合物は、例えば上記の様に式XIIの化合物を式IIIの化合物と、三級アミンの付加もまた可能である、方法ａ）に定義の通りに、上記定義の条件下で反応することにより得られ得る。三級アミンとして適当なものは、アルキル、特にメチルもしくはエチルのような低級アルキル、３から７炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロヘキシル、例えばN,N−ジメチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−エチル−N,N−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、またはさらにピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたは４−ジメチルアミノピリジンから互いに独立して選択した３つの基により置換されたアンモニアである。
式VI［二価基−CH2−Me−｛Meは金属、特にLiまたはSnである｝が、−Ｇ−Ｈ基の代わりに存在する］の化合物のメタレート（metallate）は、式VI＊
式VIIの化合物は、例えば通常の反応条件下、例えば加安分解、加水分解、加メルカプト分解の条件下、式Ｖの化合物から得られる。
式XI［式中、印は上記定義の通り］の化合物はまた、式XIII
のラクトン化合物を、式XIV
好ましい実施態様では、式XVの出発物質は以下のように調製され得る：
式XVII
の相当する化合物に、最初に変換され得る；次いで、化合物は式XIX
H2N−Ｘ−（CHR）ｎ−Ｙ （XIX）
［基および印は式Ｉの化合物の記載の通り］
の化合物と、方法ａ）に記載の条件下、反応する；次いで、得られる式XX
の化合物は、ジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、塩化アルミニウムおよびシアン化トリメチルシリルのようなシアン化トリ低級アルキルシリルと反応し、そして塩化ベンゾイルのような塩化アシルと、好ましくは−10と40℃の間で、例えば０℃で、好ましくは窒素のような不活性ガスの下、反応すると、式XVの化合物が得られる。
出発物質は既知であり、既知の方法で調製され得、また市販されており、特にそれらは実施例に記載の方法を用い調製され得る。
実施例：
以下の実施例は、範囲を限定することなく本明細書を説明するために示す。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。
HPLC勾配：
勾配20-10013分でｂ）中20％→100％ａ）＋５分100％ａ）。
勾配5-40 7.5分でｂ）中５％→40％ａ）＋７分40％ａ）。
溶出剤ａ）：アセトニトリル＋0.05％TFA;溶出剤ｂ）：水＋0.05％TFA。逆相材料C18−ヌクレオシル（平均粒子サイズ５μｍ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化されたシリカゲル、
254nmでのUV吸収による検出。保持時間（tRet）は分で示す。流速:1ml分。
使用する短縮形および略語は以下の定義を有する：
abs. 無水（非水性溶媒）
DIPE ジイソプロピルエーテル
DMSO ジメチルスルフオキシド
DMEU 1,3−ジメチル−２−イミダゾリドン
DMF ジメチルホルムアミド
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法
アセテート 酢酸エチル
エーテル ジエチルエーテル
FAB−MS 高速原子衝撃質量分析法
sat. 飽和
h 時間
HV 高度真空
min 分
RT 室温
RE ロータリーエバポレーター
m.p. 融点
食塩水 飽和塩化ナトリウム溶液
THF テトラヒドロフラン（ナトリウムベンゾフェノンで蒸留）
以下の出発物質は、記載の供給会社から得る：
４−クロロアニリン、３−クロロアニリン、アニリン、ベンジルアミン、４−メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、４−アミノアセトアニリド、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、４−アミノベンゾトリフルオリド（＝４−（トリフルオロメチル）アニリン）、４−フルオロアニリン、1,3−フェニレンジアミン、メタンスルホン酸、3,4−ジクロロアニリン、４−ブロモアニリン:Fluka、Buchs、Switzerland。
３−ベンジルオキシアニリン、２−アミノフェノール、４−アミノフェノール:Aldrich、Buchs、Switzerland。
１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンは既知の方法に従って製造する（参照German Auslegeschrift no.1 061 788［1959年７月23日公開］）。
Hyflo Super Celは濾過助剤として使用する珪藻土である（Fluka、Buchs、Switzerland）。
実施例1:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
15.22g（59.52mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［1959年７月23日公開］）、7.73g（60.59mmol）４−クロロアニリンおよび200ml1−ブタノールの混合物を2h加熱還流する。混合物をゆっくり５℃に冷却したときに得られる結晶を次いで濾取し、１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。濾過残渣を約200ml熱メタノールに溶解し、溶液を0.75g活性炭で処理して、Hyflo Super Celを介して濾過し、濾液のpHを約2.5に7ml3Nメタノール性HClで調節する。濾液を最初の容量の約半分まで蒸発させ、エーテルを僅かに濁りが発生するまで添加する；次いで、冷却により結晶の沈殿を導く。結晶を濾取し、メタノール／エーテル（1:2）混合物およびエーテルで洗浄し、8h、110℃でHV下で乾燥させ、72h、20℃および室雰囲気中で平衡化させる。この方法で、水分含量8.6％の表題化合物が得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）11.05−12.20（br）,9.18−9.23（m,1H）,8.88（d,2H）,8.35−8.40（m,1H）,8.18−8.29（m,2H）,8.02（d,2H）,7.73（d,2H）,7.61（d,2H）,5.02（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例2:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例3:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、0.67g（5.25mmol）４−クロロアニリンおよび15ml1−ブタノールの混合物を0.5h、100h窒素雰囲気中で撹拌しながら加熱する。次いで、混合物をRTに冷却し、濾過し、濾液を１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。精製のために、結晶を40mlの熱メタノールに溶解し、溶液を活性炭で処理し、Hyflo Super Celを介して濾過し、濾液を元々の約半分の量まで蒸発させ、結晶性沈殿の製造をもたらす。０℃に冷却し、濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下で8h、130℃で乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）9.80−11.40（br）,8.89−8.94（m,1H）,8.67（d,2H）,8.25−8.30（m,1H）,8.06−8.17（m,2H）,7.87（d,2H）,7.69（d,2H）,7.49（d,2H）,4.81（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例4:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
14.19g（0.1mol）五酸化リン、13.77g（0.1mol）トリエチルアミン塩酸塩および12.76g（0.1mol）４−クロロアニリンの混合物を、200℃で窒素雰囲気中、均質融解物が得られるまで加熱および撹拌する（約20min）。本融解物に、5.93g（0.025mol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）を添加し、反応混合物を3h、200℃で撹拌する。反応混合物を約100℃に冷却した後、200mlの水を添加する。撹拌を温度が約30℃になるまで続け、次いで、20ml conc.アンモニア（30％水性水酸化アンモニウム溶液）および900mlクロロホルムを連続して添加する。２相混合物が形成した直後、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をREで約50mlの容量まで蒸発させ、それに100ml酢酸を次いで添加し、混合物を氷浴中で冷却する。得られた結晶を濾取し、酢酸およびエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶およびHV下で8h、120℃での乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.194−195℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例5:1−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン1.8塩酸塩
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび2.6ml（25mmol）３−クロロアニリンの混合物を45min、90℃で窒素雰囲気下で撹拌する。過剰の３−クロロアニリンを次いでHV下で60℃で蒸留し、残渣を30mlジクロロメタンおよび20mlの20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣を酢酸および酢酸／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物を含むフラクションを3mlのメタノールに溶解し、2.3ml3Nメタノール性HClで酸性化し、次いで、エーテルを、僅かに濁りが発生するまで、撹拌しながら添加し、混合物を０℃に冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下（8h、110℃）で乾燥し、65h、20℃および室雰囲気中で平衡化した後、7.3％の水分含量の表題化合物が得られる;Smp.233−236℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例6:1−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例５と同様にして、水分含量7.96％の表題化合物が1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.37ml（15mmol）アニリンから出発して、2.5ml3Nメタノール性HClを使用して得られる;m.p.217−220℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝313。
実施例7:1−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.64ml（15mmol）ベンジルアミンの混合物を4min、90℃で窒素雰囲気下撹拌する。反応混合物を次いでジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（8h、80℃）での乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.137−138℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例8:1−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が1.28（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.85ml（15mmol）４−メトキシアニリンから出発して、2hの反応時間およびアセテートからの結晶化により得られる;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例9:1−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が0.767g（3mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.793g（9mmol）３−ベンジルオキシアニリンで出発して2hの反応時間で得られる;m.p.142−143℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝419。
実施例10:1−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が1.28g（5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.68ml（15mmol）３−メトキシアニリンから出発して、2hの反応時間で得られる;m.p.118−120℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例11:1−（４−アセトアミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、0.901g（6mmol）４−アミノアセトアニリドおよび5ml1−ブタノールの混合物を3h、110℃で加熱する。反応混合物を次いで真空下で蒸発させ、結晶性残渣を20mlジクロロメタンおよび10ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、次いで、濾過し、濾過残渣を水およびジクロロメタンで洗浄する。ジクロロメタン／メタノールからの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後、表題化合物が1.27％のメタノール含量で得られる;m.p.＞270℃;1H NMR（DMSO−d6）9.91（s,1H）,9.13（s,1H）,8.59−8.64（m,1H）,8.48（d,2H）,8.08−8.13（m,1H）,7.91−8.01（m,2H）,7.85（d,2H）,7.58（d,2H）,7.32（d,2H）,4.58（s,2H）,2.05（s,3H），［メタノール:4.13（q,0.15H）,3.19（d,0.45H）］;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝370。
実施例12:（Ｓ）−１−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン1.85塩酸塩
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、1.273ml（10mmol）（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよび5ml1−ブタノールの混合物を24h、110℃で撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相をREで、次いでHV下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール（50:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを5mlメタノールに溶解し、0.75ml3Nメタノール性HClで酸性化し、真空下で蒸発させる。残渣のメタノール／アセトニトリルからの再結晶、結晶のHV下（8h、100℃）の乾燥および15h、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量10.66％の表題化合物を得る;m.p.190℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341;［ａ］D 20＝＋42.1±0.8゜（ｃ＝1.272％、メタノール）。
実施例13:（Ｒ）−１−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、1.273ml（10mmol）（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンおよび5ml1−ブタノールの混合物を40h、110℃で撹拌する。実施例12に記載の処置および65時間、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量10.53％の表題化合物を得る;m.p.190℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341;［ａ］D 20＝＋38.4±0.7゜（ｃ＝1.507％、メタノール）。
実施例14:1−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例７と同様にして、表題化合物が0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.677ml（6mmol）３−メトキシアニリンから出発して、1hの反応時間で得られる;m.p.190−101℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝343。
実施例15:1−（３−ピリジルアミノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.565g（6mmol）３−アミノピリジンの混合物を3h、90℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（49:1から4:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（6h、80℃）での乾燥後、表題化合物を得る;m.p.137−139℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝314。
実施例16:1−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.746ml（6mmol）４−アミノベンゾトリフルオリドの混合物を2.5h、100℃で加熱する。次いで、反応混合物を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。表題化合物が、更に実施例７に記載のように処理した後に得られる;m.p.205−206℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝381。
実施例17:1−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.576ml（6mmol）４−フルオロアニリンの混合物を2h、90℃で加熱する。次いで、残渣を酢酸および20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下（6h、100℃）の乾燥後、表題化合物を得る;m.p.129−131℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝331。
実施例18:1−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.491g（4.5mmol）３−アミノフェノールの混合物を窒素雰囲気下1h、90℃および3h、120℃で加熱する。次いで、反応混合物を30mlアセテートおよび20ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に約4h撹拌しながら取りこみ、濾過した物質を20min、20mlの沸騰メタノールで分解させる。RTに冷却、濾過、濾過残渣のメタノールでの洗浄、HV下（8h、130℃）での乾燥後、水分含量1.94％の表題化合物を得る;m.p.217−219℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝329。
実施例19:1−（４−トリヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.491g（4.5mmol）４−アミノフェノールの混合物を、窒素雰囲気下2h、150℃で加熱する。実施例18に記載の処理、HV下（8h、100℃および24h、145℃）の乾燥後、水分含量0.68％の表題化合物が得られる;m.p.239−241℃;1H NMR（DMSO−d6）9.19（s,1H）,8.99（brs,1H）,8.56（d,1H）,8.44（d,2H）,8.06（d,1H）,7.86−7.96（m,2H）,7.61（d,2H）,7.30（d,2H）,6.77（d,2H）,4.53（s,2H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝329。
実施例20:1−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジントリメシレート
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−1,3−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.487g（4.5mmol）フェニレンジアミンの混合物を1h、90℃で窒素雰囲気下加熱する。次いで、本残渣をアセテートおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（49:1から9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを3mlメタノールに溶解し、0.16ml（2.47mmol）メタンスルホン酸の1mlメタノール溶液を最初に、次いでヘキサンを僅かに濁りが生じるまで撹拌しながら入れ、混合物を氷浴中で冷却し、結晶性沈殿の形成をもたらす。濾過し、HV下（8h、100℃）乾燥させた後、表題化合物を得る;m.p.249−251℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝328。
実施例21:1−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−3,4−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.729g（4.5mmol）４−ジクロロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下2h、90℃で加熱する。反応混合物を次いで、30mlアセテートおよび20ml20％水性炭酸カリウム溶液の混合物に撹拌しながら取りこみ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。濾過した物質および蒸発残渣を合わせ、アセテート／メタノール（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタン／メタノールからの結晶化およびHV下（8h、110℃）の乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.249−250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝381および383（２つの塩素原子のアイソトープ含量による２つのピーク）。
実施例22:1−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.774g（4.5mmol）４−ブロモアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、1.5h、90℃で加熱する。次いで、実施例21のように処理を行う。アセテート／ヘキサンからの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後、表題化合物を得る;m.p.201−202℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝391および393。
実施例23:1−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例22と同様にして、表題化合物が0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.709g（4.5mmol）３−クロロ−４−メトキシアニリンから出発して、フラッシュクロマトグラフィーによりアセトニトリルおよびメタノール／アセトニトリルから精製した生産物の再結晶の後に得られる;m.p.195−197℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝377。
実施例24:1−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.532g（4.5mmol）４−アミノベンゾニトリルの混合物を1.5h、90℃で加熱する。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよび20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのジクロロメタンからの再結晶およびHV下（8h、90℃）の乾燥後、表題化合物が得られる;m.p.228−230℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝338。
実施例25:7−アセトアミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、207mg（0.66mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを、2.7ml1−ブタノール中、235mg（1.98mmol）４−クロロアニリンと共に、4h沸騰させて加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.260−265℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝10.9;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝404。
出発物質は、下記のように製造する：
25.1）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
窒素雰囲気下、2.24g（7.6mmol）７−アセトアミノ−１−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩（≡１−オキソ−４−［ピリジル−（4'−メチル］−７−アセトアミノ−1,2−ジヒドロフタラジン塩酸塩：製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）の22mlアセトニトリルの溶液に、1.74ml（19mmol）オキシ塩化リンを添加し、4h、95℃で加熱する。混合物を10℃に冷却し、7.5gNaHCO3の30ml水溶液を添加する。暗赤色懸濁液を15min撹拌し、濾過し、水で洗う。HV下での乾燥により表題化合物を得る:HPLC:tRet（Grad5-40）＝10.2;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝313。
実施例26:7−アセトアミノ−１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、354mg（2.88mmol）４−メトキシアニリンおよび13mgヨウ化リチウムを300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの3.9ml1−ブタノール溶液に添加し、20h、沸騰するまで加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、１−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.:160−163℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.5;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝400。
実施例27:7−アセトアミノ−１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
25と同様にして、300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.9ml1−ブタノール中で321μｌ（2.88mmol）３−メトキシアニリンと反応させ、表題化合物を得る:m.p.:156−159℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.0;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝400。
実施例28:7−アセトアミノ−１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様にして、300mg（0.96mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.9ml1−ブタノール中、302μｌ（2.88mmol）３−クロロアニリンと反応させる。粗生産物の1ml沸騰エタノールへの懸濁および濾過により表題化合物を得る:HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝404。
実施例29:7−アセトアミノ−１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様にして、250mg（0.80mmol）７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを3.2ml1−ブタノール中、0.22ml（2.4mmol）アニリンと反応させて表題化合物を得る:m.p.:162−166℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.75;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝370。
以下の実施例31および33から36は、本実施例または前記の方法と同様に製造する。
実施例30:7−アセトアミノ−１−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例25と同様の方法で製造を行い、７−アセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび3,4−ジクロロアニリンから出発する。
実施例31:7−（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、７−アミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよびカルボベンゾキシクロライドから出発して行う。
実施例32:
A:7−アミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
脱気しながら、381mg（0.77mmol）７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを100℃で5h、3.1ml n−ブタノール中、295mg（2.31mmol）４−クロロアニリンと加熱する。冷却後、暗懸濁液を濾取し、ｎ−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る:m.p.:＞300℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝12.9;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝362。DIPEに関して、更なる生産物が濾液から沈殿し得る。
出発物質は、下記のように製造する：
32A.1）７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン塩酸塩
500mg（1.98mmol）７−アミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［≡１−オキソ−４−［ピリジル−（4'）−メチル］−７−アミノ−1,2−ジヒドロフタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.7.1959公開］）の1.65ml（11.88mmol）のトリフルオロ酢酸無水物溶液を週末にRTで撹拌する。水の添加および超音波処理により懸濁液とし、それを濾過し、水で洗浄できる。結晶を15ml酢酸に懸濁する。2.47mlの2.4MのHClのジオキサン溶液を添加したとき、懸濁液は溶解し、引掻いて最後に新しい結晶をもたらす。濾過および酢酸エチルでの洗浄により表題化合物を得る;HPLC:tRet（Grad5-40）＝11.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝349。
32A.2）７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
N2雰囲気下、552mg（1.44mmol）７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）フタラジノン塩酸塩を4.2mlアセトニトリル、0.328ml（3.58mmol）オキシ塩化リンに添加し、4h、100℃で加熱する。次いで、これを10℃に冷却し、1.4gNaHCO3の7ml水溶液を添加する。酢酸エチルを添加した後、赤味がかった懸濁液が形成され、それを濾過し、洗浄する。HV下の乾燥により表題化合物を製造する:HPLC:tRet（Grad5-40）＝12.1;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝367。
以下の化合物は同様の方法で製造する：
1Fluka、Buchs/Switzerland;27−アミノ−および７−トリフルオロアセトアミノ−誘導体の混合物により蓄積された生産物→CH3OH/NH3（aq.25％）9:1でのRTての処理によるトリフルオロ酢酸の完全な除去。
実施例33:7−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、実施例32Aの表題化合物および３−ニトロベンゾイルクロライドから出発して行う。
実施例34:7−（３−アミノベンゾイルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、実施例33の表題化合物の還元により行う。
実施例35:7−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
実施例32Aの表題化合物から出発して、製造はＯ−保護ビドロキシアセトアルデヒドの還元的アルキル化および保護基の除去により行う。
実施例36:7−ブロモ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩
製造は、７−ブロモ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび４−クロロアニリンから出発して行う。
出発物質は、下記のように製造する：
36.1）５−ブロモ−２−（1H−ピリジン−４−イリデン）−インダン−1,3−ジオン
N2雰囲気下、30g（132mmol）５−ブロモイソベンゾフラン−1,3−ジオン（４−ブロモフタル酸無水物;Apin、GB）および12.87ml（132mmol）４−ピコリンの混合物を15h、180℃に加熱する。得られた黒色塊を100℃に冷却し、160mlエタノールで洗浄し、２時間沸騰させ、濾取する。乾燥残渣をモーター中で粉砕し、更に1h、180mlエタノール中で沸騰させ、濾過し、エタノールで洗浄する。残渣を140℃で90mlDMEUに溶解し、冷却し、250ml酢酸エチルと混合して濾過する（→残渣を酢酸エチルで洗浄して廃棄する）。濾液から酢酸エチルを蒸発させ、次いで、残渣を260mlアセトニトリルで希釈し、表題化合物が本工程中に結晶化する:HPLC:tRet（Grad20-100）＝10.4;MS（Ｍ）＋＝301/303。
36.2）１−オキソ−４−［（ピリジン−４−イル）−メチル］−７−ブロモ−1,2−ジヒドロフタラジン
36.3）７−ブロモ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例37:1−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.384g（1.5mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.482g（4.5mmol）ｐ−トルイジンの混合物を1.5h、90℃で窒素雰囲気下で撹拌する。次いで、反応混合物を30mlアセテートおよび20mlの20％水性炭酸カリウム溶液に分配する。水で洗浄し、無水硫酸で乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール混合物（50:1から9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化およびHV下での乾燥後に表題化合物を得る;m.p.152−153℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例38:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
17.03g（0.12mol）五酸化リン、11.56g（0.084mol）トリエチルアミン塩酸塩および15.31g（0.12mol）４−クロロアニリンの混合物を、アルゴン雰囲気下、200℃（油浴温度）で均質融解物が得られるまで加熱し、撹拌する（約45min）。この融解物に（内部温度約160℃）が、7.12g（0.03mmol）の４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［1959年７月23日公開］）を添加し、本反応混合物を4h、160−170℃の内部温度で撹拌する。約120℃（内部温度）に冷却後、28mlテトラメチルウレアを滴下し、温度を一時的に150℃に上げる。次いで約10min、120℃で100ml水を反応混合物に添加し、これを0.5h、100−103℃（内部温度）で撹拌し、次いで、60℃に冷却し、40ml水および37ml濃アンモニア溶液を茶色溶液に滴下した後に、懸濁液が形成される。最終的に15℃まで冷却させながら、懸濁液を0.5h撹拌し、次いで、80mlエーテルと混合し、更に10min撹拌する。混合物を濾過し、濾過残渣を水で、次いで、エーテルで洗浄し、空気乾燥させる。メタノール／エーテル（活性炭での処理下）からの再結晶およびHV下、8h、120℃での乾燥後、水分含量0.31％の表題化合物が得られる;m.p.207−209℃;1H NMR（DMSO−d6）9.29（s,1H）,8.58−8.63（m,1H）,8.44−8.47（m,2H）,8.10−8.15（m,1H）,7.89−8.05（m,4H）,7.37−7.45（m,2H）,7.31−7.34（m,2H）,4.59（s,2H）。表題化合物の更なる部分を母液から得ることができる。
実施例39:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンヘミフマレート
0.696g（6mmol）フマル酸の20mlメタノール溶液を、1.04g（3mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの30mlメタノール中の熱溶液に添加する。０℃に冷却すると、結晶が析出する；それを濾取し、再びメタノールから再結晶させる。表題化合物をHV下（8h、100℃）乾燥させた後に得る;m.p.202℃（decomp.）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例40:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンジメシレート
0.583ml（9mmol）メタンスルホン酸溶液および約30℃の、エーテルを1.56g（4,5mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの熱溶液に僅かに濁りが起こるまで添加する。０℃に冷却して、結晶が析出する；これを濾取し、再びメタノールから再結晶する。HV下（8h、120℃）の乾燥および24h、20℃および室雰囲気中での平衡後、水分含量3.97％の表題化合物を得る;m.p.145−150℃;1H NMR（DMSO−d6）10.50−11.70（br）,8.82−8.88（m,3H）,8.33−8.39（m,1H）,8.18−8.29（m,2H）,7.98（d,2H）,7.58−7.70（m,4H）,4.94（s,2H）,2.32,（s,6H）;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝347。
実施例41:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
撹拌しながら、6.24g（18mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを180mlメタノールに約50℃で溶解する。本溶液をRTに冷却し、3.15ml（38.2mmol）conc.（約37％）塩酸とゆっくり混合する。100mlエーテルを反応混合物に滴下したとき、結晶性沈殿が形成される。その懸濁液を15min、RTで撹拌する。更に80mlを懸濁液に滴下し、それを更に15min、20℃および次いで、0.5h氷冷下で撹拌する。濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、HV下（5h、90℃）乾燥させ、平衡化（室雰囲気中、24h、20℃）した後、水分含量8.63％の表題化合物が得られる;m.p.268−270℃;1H NMR（DMSO−d6）：シグナルの0.03ppmの高フィールドシフト以外、実施例１と同一。
実施例42:1−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.42g（10mmol）五酸化リン、1.38g（10mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.46g（10mmol）３−クロロ−４−フルオロアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、200℃で均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、0.593g（2.5mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に3h、200℃で撹拌する。RTに冷却後、透明結晶性反応混合物を150mlジクロロメタンおよび10mlと水と20ml2N水酸化ナトリウム溶液の混合物に、激しく撹拌し、超音波処理しながら分配する。水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発により濃縮して残渣をアセテートから結晶化させる。表題化合物を、メタノール／水からの２回目の再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後に得る;m.p.185−187℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝365。
実施例43:1−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
2.39g（16.8mmol）五酸化リン、2.31g（16.8mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.82ml（16.8mmol）ｍ−トルイジンの混合物を、窒素雰囲気下200℃均質融解物が形成されるまで加熱し撹拌する。本融解物に、1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に3.5h、205℃で撹拌する。約170℃に冷却後、4mlテトラメチルウレアを、続いて2ml水を約110℃で反応混合物に添加する。反応混合物を更に30min、RTに冷却しながら撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配する。硫酸ナトリウムを乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテートおよびアセテート／メタノール（99:1および19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションのアセトニトリルからの結晶化および続く酢酸からの再結晶後、表題化合物が得られる;m.p.141−143℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝327。
実施例44:
以下の化合物は、前記の方法の一つと同様の方法で製造する。
実施例44:
Ａ）１−（４−エチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.163−164℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
Ｂ）１−（４−プロピルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.180−181℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。
Ｃ）１−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.210−212℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝345。
Ｄ）１−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.157−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝365。
Ｅ）１−（４−エトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝357（参照実施例52）。
Ｆ）１−（４−クロロアニリノ）４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン;m.p.158−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝361（参照実施例59）。
Ｇ）１−（４−クロロアニリノ）４−［（2,6−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン;m.p.175−176℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝375（参照実施例60）。
Ｈ）１−（４−クロロアニリノ）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン;m.p.181−183℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝351（参照実施例51）。
実施例45:1−（3,4−ジメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
1.80g（12,68mmol）五酸化リン、1.73g（12.6mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.529g（12.6mmol）3,4−ジクロロメチルアニリンの混合物を、窒素雰囲気下、200℃均質融解物が形成されるまで加熱し、撹拌する。本融解物に、1g（4.2mmol）の４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）を添加し、本混合物を4h、200℃で撹拌する。僅かに冷却した後、、4mlテトラメチルウレアを、続いて2ml水を約120℃で反応混合物に添加する。次いで、得られた本溶液をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。残渣のアセトニトリルからの２回の再結晶およびHV下（8h、120℃）の乾燥により表題化合物が得られる;m.p.180−181℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
実施例46:1−（3,5−ジメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例45に記載の方法で、3,5−ジメチルアニリンを3,4−ジメチルアニリンの代わりに使用して製造する。表題化合物:m.p.174−175℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝341。
実施例47:1−（４−イソプロピルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例45に記載の方法で、1.80g（12.68mmol）５酸化リン、1.73g（12.4mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.8ml（12.74mmol）４−イソプロピルアニリンおよび1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンの混合物を4h、210℃で撹拌する。凍結させた融解物を次いで超音波浴を使用して水に懸濁させ、濾過し、濾液をREで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣をアセトニトリルと撹拌し、一定の非変換４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。粒子サイズ0.04−0.06mmの、アセテート／メタノール混合物（20:1および10:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、樹脂（表題化合物の遊離塩基）が得られ、それを4mlメタノールおよび1.5mlの3Nメタノール性HClの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、HV下（8h、120℃）での乾燥、16h、20℃および室雰囲気中での平衡化後、水分含量9.4％の表題化合物を得る;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。
実施例48:1−（４−tert−ブチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩
実施例45に記載の方法で、1.80g（12.68mmol）五酸化リン、1.73g（12.6mmol）トリエチルアミン塩酸塩、1.9ml（12.5mmol）４−tert−ブチルアニリン、1g（4.2mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンの混合物を4.5h、210℃で撹拌する。次いで、凍結した融解物をジクロロメタン中に超音波浴を使用して溶解し、非溶解成分から濾取し、濾液をREで蒸発させる。油様残渣をジクロロメタンおよび20ml水と5ml conc.アンモニアの混合物に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を、濾過し、真空下で蒸発させる。次いで、残渣を10mlアセトニトリルと撹拌し、ある未変換４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンから濾取し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣の粒子サイズ0.04−0.06mmのトルエン／アセトン混合物（7:3）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより樹脂（表題化合物の有機塩基）が得られ、それを4mlメタノールおよび1.5mlの3Nメタノール性HClの混合物に溶解する。真空下での蒸発、残渣のメタノール／エーテルからの再結晶、HV下（6h、80℃）の乾燥、16h、20℃および室雰囲気中での平衡化の後、水分含量4.47％の表題化合物が得られる;m.p.196−200℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝369。
実施例49:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチルアミノ）フタラジン
0.5g（1.5436mmol）１−クロロ−４−（４−クロロアニリノ）フタラジン塩酸塩（製造に関しては、参照J.Chem.Soc.1948、777−782）および2g（18.50mmol）４−アミノメチルピリジンの混合物を36h、90℃で撹拌し、次いで、粒子サイズ0.04〜0.06mmのアセテートおよびアセテート／メタノール（20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生産物含有フラクションの蒸発、残渣のメタノールからの再結晶および結晶のHV下での乾燥により表題化合物を得る;m.p.233−236℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝362。
実施例50:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメトキシ）フタラジン
1g（9.16mmol）４−ヒドロキシメチルピリジン、0.44g（11.0mmol）水素化ナトリウム（油中60％分散）および15mlDMFの混合物を20min、０℃で窒素雰囲気中で撹拌しながらインキュベートする。RTで、1g（3.07mmol）１−クロロ−４−（４−クロロアニリノ）フタラジン塩酸塩を混合物に添加し、それを約1h、50℃および15h、80℃で撹拌する。反応混合物への少量の水の添加、真空下での蒸発、残渣のメタノールからの再結晶、HV下での乾燥により水分含量3.36％の表題化合物を得る;m.p.139−141℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例51:1−（４−クロロアニリノ）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロフタラジン
製造は、真空下の蒸発まで実施例45に従うが、４−クロロアニリンを3,4−ジメチルアニリンの代わりに使用する。次いで、残渣の更なる精製を粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（40:1および20:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行う。生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に表題化合物が得られる;m.p.181−183℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝351。
出発物質は、下記のように製造する：
51.1）２−［４（1H）−ピリジニリデン］−4,5,6,7−テトラヒドロ−インデン−1,3−ジオン
４分割の各0.99ml5,4Mメタノール性ナトリウムメチラート溶液（21.4mmol）を2.957g（21.4mmol）4,5,6,7−テトラヒドロ−１（3H）−イソベンゾフラノン（製造に関しては、参照J.Am.Chem.Soc.118,1−12［1996］）、2.02ml（21.4mmol）ピリジン−４−カルボアルデヒドおよび10.7ml（93.2mmol）プロピオン酸エチルの17.4mlメタノール溶液にそれぞれ5min間隔で、０℃で撹拌しながら入れる。反応混合物を20min、RTで撹拌し、2h還流下加熱し、次いで、真空下で蒸発させる。残渣の5ml水での撹拌、濾過、濾液の水での洗浄、HV下（8h、100℃）での乾燥により表題化合物が得られる;m.p.258−261℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝228。更に、僅かに不純な表題化合物のバッチが、水性濾液のジエチルエーテルでの抽出、水性相のpH7への氷酢酸での調節、濾過、濾過残渣の水での洗浄により得られ得る。
51.2）４−（４−ピリジルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−１（2H）−フタラジノン
0.773g（3.4mmol）２−［４（1H）−ピリジニリデン］−4,5,6,7−テトラヒドロ−インデン−1,3−ジオンおよび5mlヒドラジン水和物の混合物を4h還流下で加熱する。表題化合物が、０℃への冷却、濾過、濾過残渣の水、次いで、エーテルでの洗浄、HV下（8h、100℃）での乾燥後に得られる;m.p.193−194℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝242。
実施例52:1−（４−エトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）および0.483g（3.52mmol）４−エトキシアニリンの混合物を30min、90℃で加熱する。冷却した反応混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物（18:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。表題化合物が残渣のアセテート／メタノールおよびアセトニトリルからの再結晶後に得られる;m.p.223−224℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝357。
実施例53:1−（４−フェニルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
2.41g（16.98mmol）五酸化リン、2.32g（16.85mmol）トリエチルアミン塩酸塩、3g（17.73mmol）４−アミノビフェニルおよび1g（4.21mmol）４−（４−ピリジルメチル）１（2H）−フタラジノンの混合物を20h、200℃で窒素雰囲気下撹拌する。RTに冷却後、透明結晶性融解物をジクロロメタン／メタノール混合物（99:1）および水と飽和水性炭酸溶液（1:1）の混合物に激しく撹拌しながら、超音波浴を使用して分配する。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を真空下で蒸発させ、残渣を粒子サイズ0.04−0.06mmで、ジクロロメタン／メタノール混合物（49:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの蒸発および残渣のアセトニトリルからの再結晶後に得られる;m.p.189−191℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝389。
実施例54:1−（3,4,5−トリメトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（製造に関しては、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.07.1959公開］）および0.645g（3.52mmol）3,4,5−トリメトエトキシアニリンの混合物を1h、110℃で加熱する。冷却混合物を、激しく撹拌しながらジクロロメタン／メタノール混合物（20:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および残渣のジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶後に得る;m.p.110−111℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝403。
実施例55:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン−３−オキサイド
1.53g（4.41mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（参照実施例４）、1.74g（約5.75mmol）３−クロロ過安息香酸（約57％）、80mlアセテートの混合物を、1h、RTで撹拌する。次いで、25ml1N水性炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、それを10min撹拌し、濾過し、水、次いで、酢酸で洗浄し、濾過残渣を粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物を、生産物含有フラクションの真空での蒸発および濾過残渣のメタノールからの再結晶後に得る;m.p.226−228℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例56:1−（３−ヒドロキシフェノキシ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.2g（1.82mmol）レゾルシノールの5mlのジオキサン溶液に、0.37ml5.4Mメタノール性ナトリウムメチラート溶液（2mmol）を添加する。次いで、結晶性残渣を5mlジオキサンに懸濁し、0.511g（2mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、18h、120℃で撹拌する。RTに冷却および濾過した後、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテートおよび酢酸エチル／メタノール混合物（50:1および25:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、結晶性残渣を約5mlジクロロメタンに懸濁し、濾過する。表題化合物が結晶のHV下（6h、100℃）の乾燥後に得られる;m.p.206−207℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝330。
実施例57:1−シクロヘキシルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.523g（5.278mmol）シクロヘキシルアミンの混合物を、8h、115℃で撹拌する。次いで、冷却した反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物（水分含量0.56％）が、生産物含有フラクションのアセトニトリルからの再結晶およびHV下での乾燥の後に得られる;m.p.137−139℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝319。
実施例58:1−シクロペンチルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび0.4g（4.692mmol）シクロペンチルアミンの混合物を6h、115℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションのアセトニトリル／水からの再結晶およびHV下（8h、100℃）の乾燥後に得られる;m.p.163−165℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝305。
実施例59:1−（４−クロロアニリノ）４−［（２−メチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン
910mg（6.36mmol）五酸化リン、876mg（6.36mmol）トリエチルアミン塩酸塩および812mg（6.36mmol）４−クロロアニリンの混合物を200℃で均質融解物が形成されるまで撹拌する。本融解物に、400g（1.59mmol）４−［（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メチル］−１（2H）−フタラジノンを添加し、反応混合物を更に16h、200℃で撹拌する。冷却反応混合物を、激しく撹拌し、超音波浴を使用しながらジクロロメタン／メタノール混合物（約20:1）および飽和水性炭酸ナトリウム溶液に分配する。水および食塩水で洗浄した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。表題化合物が、生産物含有フラクションの真空下での蒸発および残渣のアセトニトリルからの結晶化後に得られる;m.p.158−159℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝361
出発物質は、下記のように製造する：
59.1）２−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオン
27.7g（0.187mol）フタル酸無水物および20.04g（0.187mol）2.4−ジメチルピリジンの混合物を20h、180℃で、窒素雰囲気下撹拌しながら加熱する。次いで、反応混合物を250mlエタノールに、約75℃で超音波浴を使用して懸濁させる。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、粒子サイズ0.04−0.06mmで、アセテート／メタノール混合物（49:1および19:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣をメタノール／ジクロロメタン混合物（3:1）中で加熱し、次いで、氷浴中で冷却する。濾過および濾過残渣のHV下（8h、100℃）での乾燥により、表題化合物が得られる;m.p.＞260℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）+238。
59.2）４−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−１（2H）−フタラジノン
5.5g（23.18mmol）２−［２−メチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオンおよび21.8mlヒドラジン水和物の混合物を、4h、130℃で窒素雰囲気下で加熱する。次いで、50mlエタノールを反応混合物に添加し、それをRTに冷却し、濾過し、濾過残渣をエタノールおよびエーテルで洗浄する。表題化合物をHV下で乾燥後に得る;m.p.183−184℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝252。
実施例60:1−（４−クロロアニリノ）４−［（2,6−ジメチル−４−ピリジル）メチル］フタラジン
表題化合物が、実施例59に記載の方法を使用して、４−［（2,6−ジメチル−ピリジン−４−イルイル）メチル］−１（2H）−フタラジノンを４−［（２−メチル−ピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノンを代わりに使用して得られる;m.p.175−176℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝375。
出発物質は、下記のように製造する：
60.1）２−［2,6−ジメチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］−インダン−1,3−ジオン
表題化合物が、実施例59.1に記載の方法を使用して、2,4,6−トリメチルピリジンを2,4−ジメチルピリジンの代わりに使用して得られる;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝252。
60.2）４−［（2,6−ジメチル−ピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノン
実施例59.2に記載の方法を使用して、表題化合物が２−［2,6−ジメチル−1.H.−ピリジン−４−イリデン］インダン−1,3−ジオンおよびヒドラジン水和物から出発して得られる;m.p.229−230℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝266。
実施例61:1−シクロプロピルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン.1.58塩酸塩
0.3g（1.173mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび1.4ml（14.076mmol）シクロプロピルアミンの混合物を、8h、110℃で撹拌する。次いで、冷却反応混合物を、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた有機溶液を蒸発させ、残渣をアセテート／メタノール（9:1）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生産物含有フラクションを真空下で蒸発させ、残渣を1ml3Nメタノール性HClと撹拌する。得られた結晶を少量のメタノールと共に濾取し、エーテルで洗浄する。HV下（8h、160℃）での乾燥後、水分含量8.63％の表題化合物が得られる;m.p.＞250℃;ESI−MS:（Ｍ＋Ｈ）＋＝277。
実施例62:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート
1.77g（15mmol）コハク酸の35mlエタノール溶液を5.0g（14.4mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの150mlエタノールの熱溶液中に添加する。混合物を０℃に冷却する（引掻く）と、結晶性沈殿がゆっくり形成され、それを濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させる：分析計算値（C24H21N4ClO4）C62.00％、H4.55％、N12.05％；実測値C62.02％、H4.75％、N12.04％。
実施例63:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンオキザレート
1.35g（15mmol）シュウ酸の35mlエタノール溶液を5.0g（14.4mmol）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンの150mlエタノール中の熱溶液に添加する。撹拌により、結晶が析出する。冷却、濾過、エタノールでの洗浄および乾燥により、表題化合物が得られる：分析計算値（C22H17N4ClO4）C60.49％、H3.92％、N12.83％；実測値C60.69％、H4.05％、N12.97％。
実施例64:rac1−（４−クロロアニリノ）４−［１−（４−ピリジル）エチル］フタラジン
300mg（1.19mmol）rac4−［１−（４−ピリジル）エチル］−１（2H）−フタラジノン、683mg（4.77mmol）五酸化リン、657mg（4.77mmol）トリエチルアミン塩酸塩および609mg（4.77mmol）４−クロロアニリンの混合物を8h、205℃で加熱する。茶色溶液をジクロロメタン／メタノール19:1に取り込み、連続して飽和Na2CO3溶液、３回水および食塩水で洗浄し、有機相（Na2O4）を洗浄して、蒸発して濃縮させる。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）により表題化合物が得られる:m.p.:132−134℃；分析計算値（C21H21N4Cl・1/2CH3OH）C68.52％、H5.08％、N14.87％；実測値C68.4％、H5.0％、N14.9％。
出発物質は、下記のように製造する：
64.1）３−（１−ピリジン−４−イル−エチリデン）−３−.H.−イソベンゾフラン−１−オン
25.0g（168.9mmol）フタル酸無水物、11.8g（77.9mmol）３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸［製造に関して、参照:J.Med.Chem.39、609（1996）］、1.065g（13mmol）酢酸ナトリウムおよび40mlジメチルアセトアミドを、4h、180℃で撹拌する。反応混合物を次いで、氷と250ml0.2N水酸化ナトリウム溶液の混合物に注ぎ、撹拌し、２回酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2O4）、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）およびエタノールからの結晶化により表題化合物を得る:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝238。
64.2）rac4−［１−（４−ピリジル）エチル］−１（2H）−フタラジノン
50mlエタノール中、2.2g（9.27mmol）３−（１−ピリジン−４−イル−エチリデン）−３−.H.−イソベンゾフラン−１−オンおよび597ml（12mmol）ヒドラジン水和物を4.5h還流下で加熱する。白色固体が析出し、それを濾取し、廃棄する。濾液を蒸発により濃縮し、表題化合物がアセトニトリルから結晶化する。m.p.:201−203℃；分析計算値C15H13N3O・0.15H2O）C70.93％、H5.28％、N16.54％；実測値C70.8％、H5.2％、N16.8％。
実施例65:1−（４−クロロアニリノ）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］フタラジン
437.7mg（3.407mmol）４−クロロアニリンの25mlエタノール溶液に、
出発物質は、下記のように製造する：
65.1）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジノン
5.0g（21.07mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［製造に関して、参照German Auslegeschrift no.1061788［23.7.1959公開）］の30ml酢酸中の氷***液に、14ml過酢酸（Fluka、Buchs/Swizerland;酢酸中32％）を添加し、52h、RTで撹拌する。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を15ml水に懸濁し、sat.NaHCO3溶液で中和する。濾過および水での洗浄により表題化合物が導かれ、これはまだ約20％４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノンを含む。本粗生産物を次段階に使用する。クロマトグラフィー（SiO2;CH2Cl2/CH3OH9:1）により純粋表題化合物が得られる:m.p.:274−275℃;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝254。
65.2）１−クロロ−４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］フタラジン塩酸塩
4.45g（17.6mmol）４−［（１−オキシピリジン−４−イル）メチル］−１（2H）−フタラジンの65mlアセトニトリル中の懸濁液を8.8ml（35.2mmol）4N HCl溶液のジオキサン中の溶液および最後に4.17ml（45.7mmol）塩化ホスホリルと混合する。30h、45℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝272。
実施例66:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン
100mg（0.45mmol）１−クロロ−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン塩酸塩および149mg（1.17mmol）４−クロロアニリンの混合物を1.5h、100℃で加熱する。反応混合物をジクロロメタン/CH3OH19:1およびsat.NaHCO3溶液に分配する。有機相を分取し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1）および酢酸エチル／エーテルからの結晶化により表題化合物を得る:m.p.:174−176℃;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
出発物質は、下記のように製造する：
66.1）２−ピリミジン−４−イル−インダン−1,3−ジオン
7.87g（53.1mmol）フタル酸無水物および22ml（0.24mol）４−メチルピリミジンを、1h、140℃および4h、210℃で撹拌する。反応混合物を次いで、15mlメタノールと撹拌し、濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。更なる生産物が、濾液の蒸発および残渣の水との撹拌により得られる;m.p.:168−169℃）；分析計算値C13H8N2O2）C69.64％、H3.60％、N12.49％；実測値C69.8％、H3.7％、N12.4％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
66.2）４−（４−ピリミジニルメチル）−１（2H）−フタラジノン
1.20g（5.35mmol）２−ピリミジン−４−イル−インダン−1,3−ジオンの30mlエタノール溶液に345μｌ（6.96mmol）ヒドラジン水和物を添加し、5h、100℃で加熱する。冷却後、生産物を濾取し、エタノールで洗浄する:m.p.:204−206℃；分析計算値C13H10N4O・0.5H2O）C63.15％、H4.48％、N22.66％；実測値C63.3％、H4.5％、N22.7％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。
66.3）１−クロロ−４−（４−ピリミジニルメチル）フタラジン塩酸塩
850mg（3.57mmol）４−（４−ピリミジニルメチル）−１（2H）−フタラジノンの15mlアセトニトリル溶液を1.78ml（7.14mmol）4N HCl溶液のジオキサン溶液および最後に1.14ml（12.5mmol（塩化ホスホリルと混合する。36h、50℃で撹拌後、赤色懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）−＝255。更なる生産物が、ジクロロメタンおよびsat.NaHCO3溶液に分配することにより蒸発濾液から得られる。
実施例67:
A:1−（３−フェノキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンおよび556mg（3.00mmol）４−フェノキシアニリン（Aldrich）の混合物を、2h、90℃で加熱する。融解物を冷却し、6mlNH3溶液（水中10％：または10ml sat.NaHCO3溶液）および15mlジクロロメタン／メタノール50:1と共に30min撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーをする（SiO2;酢酸エチル→酢酸エチル/CH3OH19:1→10:1）。アセトニトリルからの結晶化により表題化合物が得られる:m.p.:186−189℃；分析計算値C26H21N4O）C77.02％、H5.22％、N13,82％；実測値C77.2％、H4.9％、N13.8％。
出発物質は、下記のように製造する：
67.A1）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
脱気しながら、29g（122mmol）４−（４−ピリジルメチル）−１（2H）−フタラジノン［製造に関して、参照German Auslegeschrift no.1061788（23.7.1959公開）］の450mlアセトニトリル溶液を61mlHCl/ジオキサン4Nおよび28ml（306mmol）塩化ホスホリルと混合し、27h、50℃で撹拌する。本白色懸濁液に、119gNaHCO3の1.45l水溶液を次いで氷冷しながら滴下し、混合物を撹拌し、表題化合物を濾取する。分析計算値（C14H10N3Cl）C65.76％、H3.94％、N16.43％、Cl13.86％；実測C65.40％、H4.12％、N16.45％、Cl13.66％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝256。
同様にして、以下の化合物が融解中の反応により製造される：
実施例68:A:1−（３−デシルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
262mg（1.05mmol）デシルオキシアニリン（Salor）の5mlエタノール溶液に、0.26mlHCl/ジオキサン4Nを添加し、
同じ方法で、以下の化合物が加熱しながらエタノール中で製造される：
実施例69:
A:1−［（４−アセチル−３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
302mg（2.0mmol）２−アセチル−５−アミノフェノール（Maybridge）および256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）の2mlDMEU溶液を、３−18h、100℃で加熱する。反応混合物を10mlNH3溶液（水中10％）および25ml酢酸エチル（またはジクロロメタン）と撹拌し、Celiteを通して濾過する。濾液の有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させ、クロマトグラフィーをし（SiO2;酢酸エチル/CH3OH40:1→10:1）、アセトニトリルにより結晶化して表題化合物を得る：
m.p.:234−236℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.5;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝371。
同様にして（加熱しながらDMEUと共に）、以下の化合物を製造する：
実施例70:1−（３−アセチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（Ａ）および１−［（2'−メチル−1',3'−ジオキソラン−2'−イル）−アニリノ］−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（Ｂ）
256mg（1.00mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）および537mg（3.00mmol）３−（2'−メチル−1',3'−ジオキソラン−2'−イル）−アニリン（A.Bader Chem.）の混合物を2h、90℃で撹拌する。融解物を冷却し、10ml20％K2CO3溶液および30mlジクロロメタンと撹拌する。次いで、水性相を分取し、再びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーをする（SiO2;アセテート→アセテート/CH3OH100:1→19:1）。蒸発生産物フラクションの4mlアセトニトリルからの分画は、最初にＡを与える:m.p.:229−231℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝8.2;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝355。最初の母液の氷浴での冷却は、Ｂの結晶化をもたらす:HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝399。
実施例71:1−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
実施例72:
A:1−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−ピリジルメチルフタラジン）
脱気しながら、200mg（0.78mmol）１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例67A.1）、173mg（1.25mmol）K2CO3および120mg（0.94mmol）３−クロロフェノール（Fluka）を2mlDMSO中、3h、90℃で加熱する。反応混合物を20ml水および20ml酢酸エチルに分配し、水性相を分取し、２回の酢酸エチルで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発により濃縮する。
以下の化合物は同様の方法で製造する：
実施例73:5−（４−クロロアニリノ）−８−（４−ピリジルメチルピリド（2,3−ｄ］ピリダジン
N2雰囲気下、1.19g（8.38mmol）五酸化リン、1.156g（8.4mmol）トリエチルアミン塩酸塩および1.072g（8.4mmol）４−クロロアニリンの混合物を5min、200℃で加熱する。次いで、0.50g（2.1mmol）８−（４−ピリジルメチル）−.6H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−５−オンを本融解物に添加し、これを3h、200℃で撹拌する。冷却後、本融解物を25mlジクロロメタン、10ml水、5ml sat.NH3溶液に取り込み、有機相を分取し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO2;アセテート/CH3OH50:1→25:1）およびアセトニトリル／メタノールからの再結晶により表題化合物が得られる:m.p.:220−222℃；分析計算値（C19H14N5Cl）C65.61％、H4.06％、N20.14％；実測値C65.7％、H4.1％、N20.1％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
内発物質は、下記のように製造する：
73.1）６−（ピリジン−４−イル）−［１］ピリジン−5,7−ジオン
20.27g（150mmol）フロ［3,4−ｂ］ピリジン−５（7H）−オン（製造に関しては、参照Synthesis 1997、113）および14.13ml（150mmol）４−ピリジンカルボアルデヒドの120mlメタノールおよび75mlプロピオン酸エチルの懸濁液に、27.8ml（150mmol）の5.4M溶液のナトリウムメチラートのメタノール溶液を氷冷しながら（およびN2雰囲気）滴下する。混合物を15min、RTに、次いで、2h、還流温度に加熱する。懸濁液は一時的に溶液となり再び固体形となる。冷却後、120ml水を添加し、撹拌し、濾過し、生産物を水で洗浄する。更なる生産物が、濾液の酢酸による酸性化により得られる:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
73.2）８−（４−ピリジルメチル）−.6H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−５−オン（Ａ）および５−（４−ピリジルメチル）−.7H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−８−オン（Ｂ）
8.7g（38.8mmol）６−（ピリジン−４−イル）−［１］ピリジン−5,7−ジオンの40mlヒドラジン水和物の懸濁液を4h加熱還流する。本懸濁液は一時的に溶液となり、次いで、再び固体が析出し、それをRTに冷却した後濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。沸騰メタノールからの分画結晶化は、ＡおよびＢの混合物をもたらす。カラムクロマトグラフィー（SiO2;酢酸エチル/CH3OH19:1→7:3）および沸騰メタノール中での撹拌は、Ａ、続いてＢを与える。A:m.p.246−248℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.83（s,HN）,9.13（dd,1H）,8,59（dd,1H）,8.43（d,2H）,7.85（dd,1H）,7.29（d,2H）,4.38（s,2H;7.29ピリジンのシグナルでNOE）；分析計算値（C13H10N4O）C65.54％、H4.23％、N23.52％；実測値C65.2％、H4.3％、N23.5。B:m.p.:＞260℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.83（s,HN）,9.04（dd,1H）,8,46（d,2H）,8.33（dd,1H）,7.86（dd,1H）,7.30（d,2H）,4.34（s,2H;7.29ピリジンおよび8.33HC-4のシグナルでNOE）；分析計算値（C13H10N4O）C65.54％、H4.23％、N23.52％；実測値C65.2％、H4.3％、N23.5。
実施例74:8−（４−クロロアニリノ）−５−（４−ピリジルメチル）ピリド［2,3−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、1.025g（7.22mmol）五酸化リン、0.994g（7.22mmol）トリエチルアミン塩酸塩、0.921g（7.22mmol）４−クロロアニリン、0.43g（1.8mmol）５−（４ピリジルメチル）−.7H.−ピリド［2,3−.d.］−ピリダジン−８−オン（実施例73.2）を表題化合物に変換する:m.p.:196−197℃；分析計算値（C19H14N5Cl）C65.61％、H4.06％、N20.14％；実測値C65.5％、H4.1％、N20.1％;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
実施例75:1−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）ピリド［3,4−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、714mg（5.03mmol）五酸化リン、694mg（5.04mmol）トリエチルアミン塩酸塩、643mg（5.04mmol）４−クロロアニリン、および300mg（1.26mmol）４−（４−ピリジルメチル）−.2H.−ピリド［3,4−.d.］−ピリダジン−１−オンを表題化合物に変換する:m.p.:227−228℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.1;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
出発物質は、下記のように製造する：
75.1）６−（ピリジン−４−イル）−［２］ピリジン−5,7−ジオン
実施例73.1に記載の方法で、表題化合物を4.44g（32.9mmol）の混合物のフロ［3,4−ｃ］ピリジン−１（3H）−オンおよびフロ［3,4−ｃ］ピリジン−３（1H）−オン［製造に関しては、参照Can.J.Chem.64（1986）、1031］および3.1ml（32.9mmol）４−ピリジンカルボアルデヒドの26mlメタノール中の混合物および16.4mlプロピオン酸エチルから、6.1ml（32.9mmol）ナトリウムメチラート5.4Mのメタノール溶液と共に製造する:FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝225。
75.2）４−（４−ピリジルメチル）−.2H.−ピリド［3,4−.d.］ピリダジン−１−オン（Ａ）および１−（４−ピリジルメチル）−.3H.−ピリド［2,3−.d.］ピリダジン−４−オン（Ｂ）
2.69g（12mmol）６−（ピリジン−４−イル）−［２］ピリジン−5,7−ジオンの12mlヒドラジン水和物溶液を3h加熱還流する。５℃に冷却後、混合物を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥する。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン／メタノール中の溶液として適用；溶出剤：トルエン／イソプロパノール19:1→トルエン／イソプロパノール/NH3（aq）90:10:0.25→90:20:0.5）およびイソプロパノールからの結晶化によりＡおよび続いてＢが与えられる。A:m.p.:236−237℃;1H−NMR（DMSO−d6）12.9（s,HN）,9.32（s,1H）,8.96（d,1H）,8.47（d,2H）,8.08（d,1H）,7.34（d,2H）,4.43（s,2H;9.32のシグナルでNOE）;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。B:1H−NMR（DMSO−d6）12.93（s,HN）,9.45（s,1H）,9.00（d,1H）,8.47（d,2H）,7.80（d,1H）,7.33（d,2H）,4.34（s,2H;7.80のタブレットでNOE）;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝239。
実施例76:4−（１−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）ピリド［3,4−ｄ］ピリダジン
実施例73に記載の方法で、714mg（5.03mmol）五酸化リン、694mg（5.04mmol）トリエチルアミン塩酸塩、643mg（5.04mmol）４−クロロアニリン、および300mg（1.26mmol）１−（４−ピリジルメチル）.3H.−ピリド［3,4−ｄ］−ピリダジン−４−オン（実施例75.2）を表題化合物に変換する:m.p.:220−221℃;HPLC:tRet（Grad5-40）＝9.3;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝348。
実施例77:rac安息香酸−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メチルエステル
N2雰囲気下、500mg（1.29mmol）２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルの13mlTHF溶液を、1.94ml（THF中1M;1.94mmol）リチウム−ビス（トリメチルシリル）と、−70℃で混合し、60min撹拌する。次いで、2.13ml（THF中1M;2.13ml）の新たに蒸留した４−ピリジンカルボアルデヒドを添加し、3h撹拌し、溶液を氷水に注ぐ。アセテートでの抽出、食塩水での洗浄、乾燥（Na2SO4）およびカラムクロマトグラフィー（SiO2;トルエン／アセトン31→2:1）により、表題化合物が得られる:m.p.183−185℃、HPLC:tRet（Grad20-100）＝8.4;FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝467。
出発物質は、下記のように製造する：
77.1）１−（４−クロロアニリノ）フタラジン
30g（149mmol）１−クロロフタラジン（実施例67A.1の方法で、フタラゾンから製造）および20g（157mmol）４−クロロアニリンを630ml n−ブタノール中、30min、65℃で加熱する。粗生産物を濾取し、エーテルで洗浄し、21ジクロロメタン／メタノール9:1に取り込み、sat.NaHCO3溶液および食塩水で洗浄する。水性相を３回ジクロロメタン／メタノール9:1で抽出し、有機相を乾燥し（Na2SO4）、
77.2）２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリル
N2雰囲気下、最初に164mg（1.2mmol）無水塩化アルミニウムを12.6g（49.3mmol）１−（４−クロロアニリノ）フタラジンの90mlジクロロメタン溶液に、続いて12.3ml（98.6mmol）トリメチルシリルシアニドを添加する。最後に、11.5ml（98.6mmol）ベンゾイルクロライドを氷冷下に添加し、3h、RTで撹拌する。懸濁液を0.6ml水に注ぎ、濾取し、水で洗浄し、乾燥する。150ml沸騰エタノール中での混合により純粋表題化合物が得られる:m.p.:201−202℃；分析計算値（C22H15N4ClO）C68.31％、H3.91％、N14.48％、Cl9.16％；実測値C68.03％、H3.89％、N14.22％、Cl19.42％。
実施例78:rac［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メタノール
100mg（0.214mMol）のrac安息香酸−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］（ピリジン−４−イル）メチルエステルの2mlジオキサン溶液、1mlメタノールおよび1ml水を9.9mg（0.235mmol）水酸化リチウム１水和物で鹸化する。16h後、表題化合物を濾取する:m.p.196−197℃、FAB MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝363。
実施例79:以下の化合物は、本明細書に記載の、特に前記および下記の実施例に記載の方法で製造する：
実施例80:Flt−1VEGF−レセプターチロシンキナーゼに対する活性の試験
試験は、前記のようにFlt−1VEGF−レセプターチロシンキナーゼを使用して行う。測定したIC50値を、それが記録されている限り下記に示す：
実施例81:ヌードマウス異物移植モデルにおけるインビボ活性（Ａ−431腫瘍）
導入部に記載の試験系を使用して、実施例１の表題化合物（水に溶解）の投与有りまたは無しで腫瘍容量を測定する。測定は、腫瘍移植５日目に行い、その後週に２回、最後の処置の24時間後（処置開始後28日目）まで行う。投与量当たり６匹の動物を使用する。
実施例82:以下の化合物を下記のように製造する：
0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.153gパラ−クロロアニリンの溶液を、密封試験管中で20h、130℃に加熱する。RTに冷却後、溶液を蒸発により濃縮し、残渣を100mlCH2Cl2で希釈し、次いで、100ml sat.水性NaHCO3溶液で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（FC）でCH2Cl2/メタノール19/1で精製する。表題化合物が得られる:m.p.196−199℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.55（d,2H）;7.25（d,2H）;7.10（d,2H）;6.20（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 325、327（35Clおよび37Clに関するＭ＋Ｈ）。
82Bの製造＝３−（４−メチルアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝パラ−メチル）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gパラ−メチルアニリンから、実施例82Aに記載の方法で製造する。表題化合物は、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる;m.p.68−70℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.45（d,2H）;7.10（″ｄ″,wide,4H）;6.10（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.30（s,3H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 305（Ｍ＋Ｈ）。
82Cの製造＝３−（４−メトキシアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝パラ−メトキシ）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gパラ−メトキシアニリンから実施例82Aに記載の方法で製造する。表題化合物は、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（d,2H）;7.45（d,2H）;7.10（d,2H）;6.85（d,2H）;6.05（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;3.80（s,3H）;2.30（s,3H）;2.15（s,3H）,2.10（s,3H）。ES−MS 321（Ｍ＋Ｈ）。
82Dの製造＝３−（３−クロロアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝メタ−クロロ）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.153gメタ−クロロアニリンから、実施例82Aに記載の方法で製造する。20h、130℃で加熱後、かなりの量の３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンがまだ存在する（TLC）。このため、更に0.153gメタ−クロロアニリンを添加し、更に、24h、130℃で加熱する。方法は、実施例82Aの記載と同じである。表題化合物が、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる:m.p.164−167℃。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（s,wide,2H）;7.70（t,1H）;7.45（dd,1H）;7.25−7.10（m,3H）;7.00（dd,1H）;6.20（s,wide,1H）;4.25（s,2H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 325、327（35Clおよび37Clに関してＭ＋Ｈ）。
82Eの製造＝３−（３−メチルアニリノ）−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（RX＝メタ−メチル）：
本化合物は、0.070g3−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンおよび0.129gメタ−メチルアニリンから出発して、実施例82Aに記載の方法で製造する。20h、130℃で加熱後、かなりの量の３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンがまだ存在する（TLC）。このため、更に0.129gメタ−メチルアニリンを添加し、更に24h、130℃で加熱する。方法は実施例82Aの記載と同じである。約90％純度の表題化合物が、CH2Cl2/メタノール19/1でのFC後に得られる;m.p.68−90％。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.45（d,2H）;7.70（t,1H）;7.50（s,1H）;7.40−7.10（m,4H）;6.90（d,1H）;6.15（s,wide,1H）;4.30（s,2H）;2.35（s,3H）;2.15（s,3H）;2.10（s,3H）。ES−MS 305（Ｍ＋Ｈ）。
出発物質は、下記のように製造する：
82.1）2H−３−オキソ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン：
26.1mlジイソプロピルアミンの200mlTHF溶液に、124mlのブチルリチウムのTHF中の1.6M溶液を０℃で添加する。−20から−30℃で、19.3ml4−ピコリンの200mlTHF溶液を次いで、滴下し、60min、−30℃で撹拌する。本黄色溶液に、10gマレイン酸無水物の100mlTHF溶液を次いで−78℃で滴下し、続いて1h、−78℃で、2h、RTで撹拌する。反応混合物を次いで500ml2N HClと混合し、酢酸で２回洗浄する。次いで、水性相を蒸発により濃縮し、pHを2N NaOHでアルカリに調節し、再び２回酢酸で洗浄する。水性溶液を次いで再び2N HClで酸性化し、蒸発により濃縮する。本方法で得たオレンジ色残渣をシリカゲルで濾過し（CH2Cl2/MeOH5/1）、得られた物質を（1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝3.20（s,2H）;1.25（s,3H）;1.20（s,3H）。ES−MS 220（Ｍ＋Ｈ））更に精製することなく処理する。
2gの上記で得た粗生産物および1.11mlヒドラジン水和物の2ml n−ブタノール溶液を、窒素下、2h、120℃で加熱する。RTに冷却後、得られたエマルジョンを蒸発により濃縮し、少量の水と混合し、次いで、１回CH2Cl2で抽出する。有機相を綿を通して精製し、蒸発により濃縮し、得られた黄色油状物をCH2Cl2に溶解し、ジイソプロピルエーテルで沈殿させる。表題化合物が白色結晶の形で得られる。1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.55（dd,2H）;7.10（d,2H）;3.95（s,2H）;2.15（s,3H）;2.00（s,3H）。ES−MS 216（Ｍ＋Ｈ）。
82.2）３−クロロ−4,5−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン；
0.700gの82.1の表題化合物の7mlPOCl3溶液を3h、120℃で加熱する。処理のために、得られた懸濁液を最初に氷水に注ぎ、pHを2NNaOHでアルカリに調節してCH2Cl2で３回抽出する。合わせた有機相を綿を通して濾過し、蒸発により濃縮し、残渣をCH2Cl2/メタノール19/1の溶離剤系でシリカゲルでのFCにより精製する。表題化合物を茶色結晶の形で得る:1H−NMR（250MHz,CDCl3）：δ＝8.50（dd,2H）;7.10（d,2H）;4.25（s,2H）;2.35（s,3H）;2.15（s,3H）。ES−MS 234、236（35Clおよび37Clに関するＭ＋Ｈ）。
実施例83:rac安息香酸−｛１−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピル｝エステル
製造は、２−ベンゾイル−４−（４−クロロアニリノ）−1,2−ジヒドロフタラジン−１−カルボニトリルおよび３−（ピリジン−４−イル）プロピオンアルデヒドから出発して、実施例77に記載のようにして表題化合物を得る:FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝495
実施例84:1−（４−クロロアニリノ）−４−［３−（４−ピリジル）プロピル］−フタラジン
rac安息香酸−｛１−［４−（４−クロロアニリノ）フタラジン−１−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピル｝エステルの水素化により表題化合物を製造する。
実施例85:軟カプセル
各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ0.05gを活性成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 250g
ラウログリコール ２リットル
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol▲R▼（プロピレングリコールラウレート、
実施例86:軟カプセル
各々前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つ0.05gを活性成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：
組成
活性成分 250g
PEG 400 １リットル
Tween 80 １リットル
製造法：粉砕した活性成分をPEG 400（約380から約420の間のMrのポリエチレングリコール、Fluka,Switzerland）およびTween▲R▼ 80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、Atlas Chem.Ind.,Inc.USA,Fluka,Switzerland供給）に懸濁し、湿潤粉砕機で挽き、粒子サイズ約１から３μｍを製造する。混合物の0.43gづつを次いでカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。
実施例87:Klucelへの調剤：
微細化後、実施例62の化合物を水性Klucel HF（0.5％）に製剤し、活性成分（遊離塩基）は7mg/mlの濃度で存在する。概算の粒子サイズは平均約５μｍで、約３から12μｍの範囲である。
本明細書および請求の範囲において使用される“低級”なる用語は、７以下の炭素数を有する基を意味する。
Claims (11)
- 式Ｉ
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
R1およびR2は（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ii）一緒になって式Ｉ＊
の架橋を形成し、当該架橋は二つの末端炭素原子を介して結合しているか、または
（iii）一緒になって式Ｉ＊＊
（式中、環員T1、T2、T3およびT4の１個または２個は窒素であり、他はそれぞれCHである。）の架橋を形成し、当該架橋はT1およびT4を介して結合し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立してＮまたはCHであるが、これらの基の２つ以下はＮであり、
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）またはイミノ（−NH−）であり、
Ｑは低級アルキルであり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘはイミノ、オキサまたはチアであり、
Ｙはアリール、ピリジルまたは置換もしくは非置換シクロアルキルであり、そして
Ｚはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、２個以上の基Ｚが存在する場合、Ｚは互いに同一または異なり得、
そして、波線で示される結合は１重または２重結合である。］
で示される化合物または当該化合物の１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持するＮ−オキサイド（但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノおよび残りの基が定義のとおりである場合、Ｇは低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、オキサおよびチアから選択されるものである。）もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む、VEGFレセプター・チロシンキナーゼの阻害のための薬剤。 - 網膜症、乾癬、血管芽腫、血管腫、腫瘍性疾患からなる群から選択される状態または疾患の処置のための、または腫瘍の転移性拡散および微小転移の成長を予防するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む薬剤。
- 腫瘍性疾患が乳癌、結腸癌、肺癌、小細胞肺癌および前立腺癌からなる群から選択される、請求項２に記載の薬剤。
- 式I A
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれ独立してＮまたはCHであるが、これらの基の２つ以下はＮであり、
Ｇは低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−CH2−NH−、オキサ、チアまたはイミノであり、
Ｑはメチルであり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘはイミノ、オキサまたはチアであり、
Ｙはアリール、ピリジルあるいは置換または非置換シクロアルキルであり、
Ｚはアミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフォニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、２個以上の基Ｚが存在する場合、Ｚは互いに同一または異なり得、
そして、波線で示される結合は１重または２重結合である。］
で示される化合物または当該化合物の１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を担持するＮ−オキサイド（但し、Ｙがピリジルまたは非置換シクロアルキル、Ｘがイミノでありそして残りの基が定義のとおりである場合、Ｇは低級アルキレン、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、オキサおよびチアから選択されるものである。）もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む、請求項１記載の薬剤。 - 式I A
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０であり、
ｍは０から１であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれCHであり、
Ｇは低級アルキレンであり、
ＱはＡまたはＤにもしくはＡとＤに結合したメチルであり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｘはイミノであり、
Ｙはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノから選択される、同じまたは異なった１個または２個の置換基で置換されていることもあるフェニルであるか、またはピリジルであり、
Ｚはアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル低級アルコキシカルボニルアミノから選択される置換基（但し、いずれの場合もフェニル基は非置換であるか、ニトロまたはアミノで置換されているか、あるいはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまたはカルバモイルで置換されている。）、もしくはハロゲンであり、
そして、波線で示される結合は１重または２重結合である。］
で示される化合物またはそれらの塩。 - 請求項５に記載の式I A
〔式中、
ｒは０であり、
ｎは０であり、
ｍは０であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれCHであり、
Ｇは低級アルキレンであり、
ＲはＨであり、
Ｘはイミノであり、
Ｙは非置換であるか、あるいはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノから選択される、同じまたは異なった１個または２個の置換基で置換されているフェニルであり、
そして、波線で示される結合は２重結合である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項５に記載の式I A
〔式中、
ｒは０であり、
ｎは０であり、
ｍは０であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれCHであり、
Ｇはメチレンであり、
ＲはＨであり、
そして、Ｘはイミノである。〕
の化合物。 - １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである、請求項５に記載の式I Aの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- １−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（3,4−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、
および１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン
からなる群から選択される、
請求項５に記載の式I Aの化合物またはそれぞれの場合におけるその薬学的に許容される塩。 - 請求項５から８のいずれかに記載の式I Aの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤。
- 請求項５に記載の式I Aの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ）式II A
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｚ、ｍおよびｎならびに波線は式I Aについて定義のとおりであり、Ｌは離核性脱離基である。〕
で示される化合物と、式III
〔式中、ｎ、Ｒ、ＸおよびＹは式I Aについて定義のとおり。〕
の化合物を反応させ（但し、式II Aおよび式IIIの化合物中の反応に関与しない官能基は必要に応じて保護された形態で存在していてもよい。）、反応成績体に保護基が存在する場合にはこれを除去することを特徴とする方法（但し、任意の出発物質は、また、塩の形態で存在し得る）。
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