CN102399220A - 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
2、背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。
***的方法主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。
由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信号通路的重要激酶。
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使P13K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。
mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORC1(雷帕霉素的作用靶点)和mTORC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。
诺华专利WO2006122806和辉瑞专利WO2010038165中，均报道了PI3K/mTOR双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无PI3K/mTOR双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3K/mTOR双重抑制剂结构类型，以便选择有效性和安全性较好的化合物用于癌症的治疗。
3、发明内容
本发明的目的在于提供一种PI3K和mTOR双重抑制剂。
本发明的技术方案如下：
其中
X为氧原子，硫原子，或NR15；
A为氮原子，或CR7；
B为氮原子，或CR8；
R1为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、杂环基；
R2为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂环基；
R3为氢原子，羟基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R6分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基，或R4和R6相互连接形成C3-8环烷基或杂环基；
R5为氢原子，-(CH2)nS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立的为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9为卤素原子，羟基，氰基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、杂环基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，杂环基，-(CH2)nNR13aR13b，-(CH2)nC(O)R14，-(CH2)nC(O)NR13aR13b，-(CH2)nS(O)mR14，-(CH2)nS(O)mNR13aR13b，-(CH2)nNR13aS(O)mR14，-(CH2)nOC(O)R14，-(CH2)nNR13aC(O)R14，或-(CH2)nNR13aC(O)NR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或杂环基；
R14为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或杂环基；
R15为氢原子，或C1-6烷基；
m为1或2；
n为0～4。
优选的化合物为：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基，C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R3为氢原子，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R6分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基，或R4与R6相互连接形成C3-6环烷基或3～7元饱和的杂环基；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立的为氢原子，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，4-10元杂环基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或4-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
优选的化合物为：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、5-10元杂环基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、萘基、5-10元杂环基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，苯基，5-10元杂环基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，苯基，或5-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～3。
优选的化合物为：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-7元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、5-7元杂环基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
m为1或2；
n为0～3。
优选的化合物为：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；
R9为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、***基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
m为1或2；
n为0～3。
优选的化合物为：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；
R9为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基、C3-6环烷基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基；
R10a、R10b分别独立为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，或乙氧基；
m为1或2；
n为0～2。
本发明的部分化合物：
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。本发明所述的“C1-4烷基”、“C1-3烷基”分别指上述实例中的含有1～4个、1～3个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”指含有3～8个碳原子的环状烷基，如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷、环辛烷等。本发明所述的“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”分别指上述实例中的含有3～7个、3～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有双键的碳原子数为2～8的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、2，4-己二烯基、1，5-庚二烯基、1，6-庚二烯基、2，5-庚二烯基、1，6-辛二烯基、1，7-辛二烯基、2，6-辛二烯基、2，7-辛二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基和1，5-环辛二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。本发明所述的“C3-8烯基”是指上述实例中的含有3～8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2～8的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、6-庚炔基、1-甲基-2-己炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、2-甲基-4-己炔基、3-甲基-4-己炔基、1-甲基-5-己炔基、2-甲基-5-己炔基、3-甲基-5-己炔基、4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基、7-辛炔基、1-甲基-2-庚炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-2-庚炔基、6-甲基-2-庚炔基、1-甲基-3-庚炔基、2-甲基-3-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、1-甲基-4-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、3-甲基-4-庚炔基、6-甲基-4-庚炔基、1-甲基-5-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-5-庚炔基、4-甲基-5-庚炔基、1-甲基-6-庚炔基、2-甲基-6-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基、4-甲基-6-庚炔基和5-甲基-6-庚炔基等。本发明所述的“C3-8炔基”是指上述实例中的含有3～8个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-3烷氧基”、“C1-2烷氧基”分别指上述实例中的含有1～3个、1～2个碳原子的具体实例。
本发明所述的“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
本发明所述的“杂环基”是指含有一至多个杂原子的3～14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。“杂环基”饱和或不饱和的单杂环基和饱和或不饱和的稠杂环基。
所述的“饱和或不饱和的单杂环基”的实例有：环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、吗啉基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基等。
所述的“饱和或不饱和的稠杂环基”的实例有：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、色满基、喹啉基、异喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、吖啶基、菲啶基、4H-1，3-苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、噌啉基、2，3-二氢杂萘、喹唑啉基、3，4-二氢喹唑啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、1，7-萘啶基、1，6-萘啶基、1，5-萘啶基、2，7-萘啶基、2，6-萘啶基、蝶啶基、喹喔啉基、1，2-二氢喹喔啉基、吩嗪基、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶基、3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑基、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基等。
本发明所述的“4～10元杂环基”、“5～10元杂环基”、“5～7元杂环基”分别是指上述“杂环基”中4～10元、5～10元、5～7元饱和或不饱和的环状基团的具体实例。本发明所述的“3～7元饱和的杂环基”是指上述“杂环基”中3～7元的饱和的环状基团的具体实例。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应步骤：
(1)中间体1的制备
将原料1，原料2，钯催化剂(包括但不限于Pd(PPh3)4，Pd(dppf)2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2)和碱(包括但不限于KOAC，K3PO4和K2CO3)依次加入到有机溶剂(包括但不限于二氧六环，DMSO，DMF和甲苯)和少量水中，抽换氮气，封管加热反应，加水淬灭，萃取，干燥，柱层析，得中间体1。
(2)中间体2的制备
将原料3加入到中间体1的醇溶液中，加热至回流，反应结束，旋干溶剂，柱层析得中间体2。
(3)中间体3的制备
将中间体2溶于CH2Cl2中，加入原料4，加入少量醋酸调节为弱酸性体系，搅拌一段时间后，分批加入NaBH(OAc)3，继续搅拌，加水淬灭多余的NaBH(OAc)3，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得中间体3。
(4)式I化合物的制备
干燥的反应瓶中，加入三光气，三乙胺，溶于四氢呋喃中，冷却条件下，加入中间体3，搅拌，旋去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得式I化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、X、A和B如前文所定义。
反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在，或者可以被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的“氨基保护基”进行保护，所述“氨基保护基”的实例包括：甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、三苯甲基、二(2-吡啶基)甲基、苯甲酰甲基、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、二(对甲氧苯基)甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、1-(甲氧羰基氨基)-2，2，2，三氟乙基、1-(三氟甲基)-1-(对氯苯氧基甲氧基)-2，2，2，-三氟乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、3-乙酰氧基丙基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基环丁基、叔戊基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基，2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻-(N，N-二甲基氨基甲基)苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、乙烯基、烯丙基、1-金刚烷基、异冰片基、肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶-4-基、1，4-二甲基哌啶-4-基、2-四氢吡喃基、异烟碱基、二苯基膦基、三苯甲硫基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、甲酰基、2-吡啶甲酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、邻苯二甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、2，3-二苯基马来酰基、二硫代琥珀酰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、N-(对甲苯磺酰基)氨基羰基、N-苯氨基硫代羰基、邻硝基肉桂酰基、N-乙酰甲硫氨酰基、邻苯二甲酰亚胺基、二乙基磷酰基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲基苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲基苯甲磺酰基和苯甲酰甲基磺酰基等。
本发明式(Ⅰ)化合物的“药学上可接受的盐”，是指具有碱性氮原子的式(Ⅰ)化合物与无机酸、有机酸或者有机质子酸所形成的盐。
本发明式(Ⅰ)化合物的“立体异构体”，是指本发明式(Ⅰ)化合物存在不对称碳原子，碳碳双键等，其所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体及其混合物，均包括在本发明中。
本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
依赖于脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶活性的疾病或紊乱，例如增殖性、炎性或过敏性疾病，或者通常伴随移植发生的紊乱，优选用于增殖性疾病的治疗。
所述的增殖性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、***癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌或者头和颈肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴癌、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合症、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-zonana综合征或其中PI3K/PKB和mTOR通路被异常激活的疾病。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 9(6-甲氧基吡啶3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶
-2(1H)-酮(化合物1)的制备
(1)4-氯-6-(6-甲氧基吡啶3-基)-1，5-萘啶3-羧酸乙酯的制备
将4，6-二氯-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(0.472g，1.74mmol)，6-(甲氧基)吡啶-3基硼酸(0.535g，3.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.119g，0.17mmol)和K2CO3(0.718g，5.2mmol)依次加入到二氧六环(10mL)和水(5mL)中，抽换氮气，封管90℃反应4h，加水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，柱层析，得产品0.373g，收率62.4％。
(2)4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，10mmol)加入到4-氯-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(2.407g，7.0mmol)的30mL乙醇溶液中，加热至回流，反应12h，旋干溶剂，加入5mL水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析得产品3.02g，收率85.0％。
(3)4-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，将上步得到的4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(3.02g，5.95mmol)溶于25mL CH2Cl2中，冷却到-78℃，向其中滴加1M的二异丁基铝氢(DIBAlH)的甲苯溶液(6.0mL，6.0mmol)，低温下继续反应1h，加入2mL甲醇淬灭反应，用水，食盐水多次洗涤有机相，干燥，直接用于下一步。
(4)4-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将上步得到的4-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的CH2Cl2溶液(5.95mmol)加入1.1mL的27％甲胺醇溶液中，加入1.0mL醋酸，搅拌半小时后，分批加入NaBH(OAc)3(3.82g，18.0mmol)，继续搅拌2小时，加水淬灭多余的NaBH(OAc)3，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析得产品1.45g，两步收率50.9％。
(5)4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
干燥的反应瓶中，加入三光气(0.98g，3.3mmol)，三乙胺(1.68mL，12.1mmol)，溶于35mL四氢呋喃中，-10℃下，加入4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((甲胺基)甲基)-1，5-萘啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.45g，3.03mmol)，溶于25mL四氢呋喃中，搅拌0.5小时，旋去大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，用饱和的碳酸钠溶液和浓盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得产品1.413g，收率92.4％。
(6)9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
将4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.413g，2.8mmol)溶于7mL CH2Cl2中，加入7mL TFA，室温搅拌30分钟，旋干，制备液相纯化，得产品801mg，收率70.7％。
分子式：C22H24N6O2 分子量：404.46 质谱(M+H)：405
实施例2(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧
啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物2)的制备
将R-乳酸(133mg，1.2mmol)溶于7mL DMF中，室温下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(456mg，1.2mmol)，9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物1)(405mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜，倒入5mL水中，析出固体，过滤，干燥，得产品223mg，收率46.8％。
分子式：C25H28N6O4分子量：476.53质谱(M+H)：477
实施例3 9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢嘧
啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物3)的制备
(1)4-[4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(2)，投4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.799g，11mmol)、4-氯-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(2.5g，7.27mmol)，得产品3.31g，收率69.8％。
(2)4-[4-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-[4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(3.31g，5.07mmol)，直接用于下一步。
(3)4-[4-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-[4-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(5.07mmol)，得产品1.871g，两步收率59.2％。
(4)4-[4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投4-[4-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.871g，3.0mmol)，得产品1.80g，收率92.3％。
(5)9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例1中的(6)，投4-[4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.80g，2.77mmol)，得产品1.134g，收率74.5％。
分子式：C28H26F3N7O2 分子量：549.55 质谱(M+H)：550
实施例4 1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并
[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物5)的制备
具体操作参考实施例2，投2-羟基乙酸(91mg，1.2mmol)、HATU(456mg，1.2mmol)、9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物1)(405mg，1.0mmol)，得产品243mg，收率52.5％。
分子式：C24H26N6O4 分子量：462.50 质谱(M+H)：463
实施例52-羟基-N-[6-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]
萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺(化合物8)的制备
(1)4-[5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(2)，投6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基叔丁基胺基甲酸酯(1.802g，6.5mmol)、4-氯-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(1.5g，4.36mmol)，得产品1.812g，收率71.1％。
(2)6-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-[5-(叔丁氧羰基氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(1.812g，3.1mmol)，直接用于下一步。
(3)6-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(4)，投6-[3-甲酰基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(3.1mmol)，得产品1.072g，两步收率62.2％。
(4)6-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投6-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯(1.072g，1.93mmol)，得产品0.948g，收率84.5％。
(5)1-[5-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例1中的(6)，投6-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基羧酸叔丁酯(0.948g，1.63mmol)，得产品0.544g，收率69.3％。
(6)2-羟基-N-[6-[9-(6-甲氧基吡啶3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺的制备
具体操作参考实施例2，投乳酸(123mg，1.36mmol)、HATU(517mg，1.36mmol)、1-[5-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(0.544mg，1.13mmol)，得产品243mg，收率38.9％。
分子式：C26H22F3N7O4 分子量：553.49 质谱(M+H)：554
实施例6 1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-9-(6-甲氧基吡啶3-基)-3-甲基-3，4-二
氢嘧啶并[5，4-c]-1，5-萘啶-2(1H)-酮(化合物9)的制备
(1)4-(苄胺基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(2)，投苄胺(0.932g，8.7mmol)、4-氯-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(2.0g，5.8mmol)，得产品1.791g，收率74.5％。
(2)4-(苄胺基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-甲醛的制备
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-(苄胺基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(1.791g，4.32mmol)，直接用于下一步。
(3)N-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-胺的制备
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-(苄胺基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-甲醛的二氯甲烷溶液(4.32mmol)，得产品0.983g，两步收率59.0％。
(4)1-苄基-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投N-苄基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-胺(0.983g，2.55mmol)，得产品0.934g，收率89.0％。
(5)9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
将1-苄基-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(0.934g，2.27mmol)溶于8mL甲醇中，加入0.47g 10％Pd-C，氢气氛下，加热至50℃，反应过夜，滤去固体，滤液浓缩，柱层析，得产品0.357g，收率48.9％。
(6)1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c]-1，5-萘啶-2(1H)-酮的制备
将9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(0.357g，1.11mmol)溶于5mL DMSO中，加入K2CO3(0.455g，3.3mmol)，4-甲基苯磺酸[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]酯(0.548g，1.6mmol)，室温反应过夜，倒入水中，冷却，析出固体，抽滤得固体，干燥，得产品0.258g，收率47.2％。
分子式：C27H33N5O4 分子量：491.58 质谱(M+H)：492
实施例7(R)-1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶3-基)-3，4-二氢嘧啶
并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物10)的制备
(1)4-氯-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(1)，投4，6-二氯-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(0.840g，3.1mmol)、6-甲基吡啶-3-硼酸(0.849g，6.2mmol)，得产品0.479g，收率47.1％。
(2)4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(2)，投4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.441g，2.2mmol)、4-氯-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(0.479g，1.46mmol)，得产品0.644g，收率89.7％。
(3)4-[3-甲酰基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(0.644g，1.31mmol)，直接用于下一步。
(4)4-[3-[(甲胺基)甲基]-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-[3-甲酰基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(1.31mmol)，得产品0.327g，两步收率53.9％。
(5)4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投4-[3-[(甲胺基)甲基]-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.327g，0.707mmol)，得产品0.325g，收率94.0％。
(6)3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例1中的(6)，投4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.325g，0.665mmol)，得产品0.218g，收率84.0％。
(7)(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投R-乳酸(60mg，0.67mmol)、HATU(255mg，0.67mmol、3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(218mg，0.56mmol)，得产品127mg，收率49.2％。
分子式：C25H28N6O3 分子量：460.53 质谱(M+H)：461
实施例8(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-
二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(化合物21)的制备
(1)4-氯-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(1)，投4，6-二氯-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(2.0g，7.38mmol)、1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基硼酸(4.190g，14.8mmol)，得产品1.474g，收率42.1％。
(2)4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯的制备
具体操作参考实施例1中的(2)，投4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.935g，4.67mmol)、4-氯-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(1.474g，3.11mmol)，得产品1.735g，收率87.5％。
(3)4-[3-甲酰基-6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(3)，投4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基]-6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，5-萘啶-3-羧酸乙酯(1.735g，2.72mmol)，直接用于下一步。
(4)4-[6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(4)，投4-[3-甲酰基-6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液(2.72mmol)，得产品0.785g，两步收率47.4％。
(5)4-[9-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
具体操作参考实施例1中的(5)，投4-[6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-[(甲胺基)甲基]-1，5-萘啶-4-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.785g，1.29mmol)，得产品0.717g，收率87.6％。
(6)3-甲基-1-(哌啶-4-基)-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
将4-[9-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.717g，1.13mmol)加入到15mL TFA中，室温搅拌3天，旋干溶剂，制备液相纯化，得产品239mg，收率51.0％。
(7)(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮的制备
具体操作参考实施例2，投R-乳酸(62mg，0.69mmol)、HATU(262mg，0.69mmol)、3-甲基-1-(哌啶-4-基)-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮(239mg，0.577mmol)，得产品153mg，收率54.5％。
分子式：C25H26N8O3 分子量：486.53 质谱(M+H)：487
参照上述方法，还可以制备如下化合物：
以及下式所示化合物：
上述式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)中的取代基R1，分别为如下基团：
以及下式所示化合物：
上述式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、(I-7)、式(I-8)、式(I-9)中的取代基R1，分别为如下基团：
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子，硫原子，或NR15；
A为氮原子，或CR7；
B为氮原子，或CR8；
R1为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8烯基、C3-8炔基、芳基、杂环基；
R2为氢原子，或未被取代或任选被1-5个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、杂环基；
R3为氢原子，羟基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R6分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基，或R4和R6相互连接形成C3-8环烷基或杂环基；
R5为氢原子，-(CH2)nS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立的为氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9为卤素原子，羟基，氰基，羧基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C3-8环烷基，芳基、杂环基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，杂环基，-(CH2)nNR13aR13b，-(CH2)nC(O)R14，-(CH2)nC(O)NR13aR13b，-(CH2)nS(O)mR14，-(CH2)nS(O)mNR13aR13b，-(CH2)nNR13aS(O)mR14，-(CH2)nOC(O)R14，-(CH2)nNR13aC(O)R14，或-(CH2)nNR13aC(O)NR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或杂环基；
R14为C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或杂环基；
R15为氢原子，或C1-6烷基；
m为1或2；
n为0～4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基，C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R3为氢原子，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4、R6分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个9取代的C1-6烷基，或R4与R6相互连接形成C3-6环烷基或3～7元饱和的杂环基；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R7、R8分别独立的为氢原子，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、4-10元杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-6烷氧基，C3-8环烷基，芳基，4-10元杂环基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，芳基，或4-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、萘基、5-10元杂环基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、萘基、5-10元杂环基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、苯基、5-10元杂环基；
R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，苯基，5-10元杂环基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，苯基，或5-10元杂环基；
m为1或2；
n为0～3。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的C1-6烷基；
R9为卤素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-7元杂环基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、5-7元杂环基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
m为1或2；
n为0～3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；
R9为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nS(O)mNR10aR10b，-(CH2)nNR10aS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、***基；
R10a、R10b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或-(CH2)nNR13aR13b；
R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；
m为1或2；
n为0～3。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中
X为氧原子；
A为CR7；
B为CR8；
R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、吡唑并吡啶基；
R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；
R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；
R9为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nC(O)R11，-(CH2)nS(O)mR11，-(CH2)nC(O)(CH2)nNR10aR10b，-(CH2)nOC(O)R11，-(CH2)nC(O)OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11，-(CH2)nNR10aC(O)NR10aR10b，或未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-3烷基、C1-2烷氧基、C3-6环烷基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基；
R10a、R10b分别独立为氢原子，甲基，或乙基；
R11为未被取代或任选被1-3个R12取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基、苯基；
R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，或乙氧基；
m为1或2；
n为0～2。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-[4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]苯基]-2-甲基丙腈，
1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c]-1，5-萘啶-2(1H)-酮，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-甲基-2-[4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]苯基]丙腈，
1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]苯基]丙腈，
(R)-1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
4-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
3-甲基-1-(哌啶-4-基)-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮，
2-羟基-N-[6-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-1(2H)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，和
1-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][1，5]萘啶-2(1H)-酮。
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
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