DE19617863A1 - Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als ArzneimittelInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
Description
Die Erfindung betrifft neue Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als
Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß ausgewählte 1,2-Dihydrophthalazine den Glutamat-Rezeptor beeinflussen
und sich aufgrund dieser Eigenschaft als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des
zentralen Nervensystems eignen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Phthalazinderivate sich gegenüber den
bekannten Verbindungen durch bessere Eigenschaften auszeichnen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
Y -NR³- oder -N=,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl- oder -CF₃,
R³ Wasserstoff, die Gruppe -CO-R¹⁰, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl,
R⁴ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl,
R⁵ C1-6-Alkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -CO-C1-6- Alkyl,
R¹⁰ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10- Aryl, die Gruppe -NR¹¹R¹², -O-C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁- C₆-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl und
..... eine Doppelbindung oder Einfachbindung
bedeuten sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
Y -NR³- oder -N=,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl- oder -CF₃,
R³ Wasserstoff, die Gruppe -CO-R¹⁰, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl,
R⁴ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl,
R⁵ C1-6-Alkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -CO-C1-6- Alkyl,
R¹⁰ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10- Aryl, die Gruppe -NR¹¹R¹², -O-C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁- C₆-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl und
..... eine Doppelbindung oder Einfachbindung
bedeuten sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen. Als Substituenten des Alkylrestes seien C₁-C₆-Alkoxy oder
Halogen genannt.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen. Als Substituenten des Alkylrestes seien C₁-C₆-Alkoxy oder
Halogen genannt.
Liegt ein halogenierter Alkylrest vor, so kann dieser mehrfach halogeniert bzw.
perhalogeniert sein.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Als Arylrest sei beispielsweise Naphthyl und bevorzugt Phenyl genannt. Der Substituent des
Arylrestes ist beispielsweise C1-6-Alkoxy oder Halogen.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und
Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3-5-Cycloalkyl.
Die Alkenylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise seien genannt: 1-
Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Methallyl, Vinyl.
Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren
ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwassertoffsäuren wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische
Säuren wie beispielsweise aliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie
Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise C1-4-
Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder C1-4-
Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I umfassen auch die möglichen tautomeren Formen, die E-
oder Z-Isomeren oder, falls chirale Zentren vorhanden sind, die Diastereomeren und deren
Gemische und die Razemate und Enantiomeren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze
sind aufgrund ihrer nichtkompetitiven Hemmung der excitatorischen Aminosäuren als
Arzneimittel verwendbar. Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer
Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen
Verbindungen als nichtkompetitive Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken, eignen
sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren
excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der
nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6°°-18°° Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6°°-18°° Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator
bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der
Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen.
Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den
Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten
von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen
Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der
clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampfschwelle verwendet.
Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen
(FHRD₅₀) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD₅₀ und die Vertrauensgrenze
wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren
Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen
sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven
Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-Rezeptor-
Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die
infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und
vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi
scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors
ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv
behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivo
pontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur Prävention
des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall,
Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids
Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt
Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen
Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die
Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie
bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können
außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der
Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen,
Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika
(Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die
Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale
oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte
Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen-glykole usw. enthält. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees,
Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des
osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen,
insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem
Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren
oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen
oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum
und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder
Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren
variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die
Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren
Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise dadurch, daß
man
- a) eine Verbindung der Formel II worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, mit H₂N-NH-R³ cyclisiert oder
- b) eine Verbindung der Formel III worin R¹, R² und R⁵ die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin cyclisiert und gegebenenfalls nach Schutz einer Aminogruppe unter Reduktion der Doppelbindung den Substituenten R⁴ einfügt, und gewünschtenfalls anschließend die Schutzgruppe abspaltet und/oder die Nitrogruppe reduziert und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Einführung einer Carbamoylgruppe oder einer Estergruppe in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Verfahrensschritt a) erfolgt durch
Umsetzung der Diketone der Formel II mit Hydrazinhydrat oder entsprechenden
Hydrazinderivaten in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen oder cylischen und acyclischen
Ethern wie THF in einer Stufe ohne Isolierung des Hydrazons bei erhöhter Temperatur oder
bei Raumtemperatur.
Die Reduktion in der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder
erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie
Raney-Nickel oder Edelmetall-katalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf
Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat oder
Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder
Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell
in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die
Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure, Ammoniumchlorid oder
auch katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines
Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol durchgeführt.
Die nach dem Verfahren b) erhaltenen vollaromatischen Phthalazine (R⁴ = H) können durch
Addition von Organometallverbindungen wie beispielsweise Lithium -R⁴ oder R⁴Mg-
Halogenid gegebenenfalls in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin bei Temperaturen
zwischen -78°C und 30°C in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran in 1-Stellung substituiert
und in die 1,2-Dihydrophthalazine überführt werden.
Ist eine freie Aminogruppe vorhanden, so ist deren Schutz beispielsweise durch Acylierung
vor der Umsetzung vorteilhaft.
Die Einführung des Substituenten R³ erfolgt nach gebräuchlichen Verfahren.
Die Acylierung kann mit oder ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter
Temperatur mit den üblichen Acylierungsmitteln durchgeführt werden. Als Acylierungsmittel
sind Anhydride oder Säurehalogenide geeignet. Als Anhydride können gemischte oder auch
symmetrische Anhydride eingesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich Ether wie
Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe. Basen wie Dimethylaminopyridin
können die Reaktion beschleunigen. Carbamoylderivate erhält man zweckmäßigerweise
durch Acylieren mit einem entsprechenden Isocyanat. Als Lösungsmittel eignen sich
beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe. Wird die Acylierung mit
Chlorameisensäureestern wie Chlorameisensäurephenylester vorgenommen, so erhält man
durch nachfolgende Reaktion mit primären und sekundären organischen Aminen wie
Methylamin die entsprechenden Carbamoylverbindungen bzw. kann durch Umsetzung mit
Alkoholen wie Methanol, Ethanol in Gegenwart von katalytischen Mengen NaCN oder mit
Titantetraisopropylat in Gegenwart, des für die Umesterung gewünschten Alkohols die
entsprechende Estergruppe eingeführt werden.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden
- beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung
mit einem Alkohol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbon-säureester
alkyliert werden, oder man unterwirft das Amin einer reduktiven Aminierung mit Aldehyden
oder Ketonen gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen,
wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121;
Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991),
1043].
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem
Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie
Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder
Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger Lösung bei schwach alkalischem
pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid in Eisessig.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels
weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete
Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entspre
chenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch
Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum
Beispiel Dimethylformamid.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des
Diazoniumtetrafluorborates.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomere bzw. E/Z-Isomeren
aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung
der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die
gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise
die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt
oder sie erfolgt analog zu bekannten Verbindungen. Die neuen Verbindungen der Formel I
sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindung
geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
2,8 g 1-(2-Hydwxy-4-methoxyphenyl)ethanon werden zur Suspension von 3,1 g 4-Nitrobenzhydrazid in
125 ml 1-Propanol gegeben und 40 Stunden am Rückfluß gekocht. Der gelbe Feststoff wird heiß
abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,7 g 4-Nitrobenzoesäure[1-(2-hydroxy-4-
methoxyphenyl)ethyliden]hydrazid I.
Schmelzpunkt 273°C unter Zersetzung.
Schmelzpunkt 273°C unter Zersetzung.
2 g 4-Nitrobenzoesäure[1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethyliden]hydrazid werden in 50 ml
Tetrahydrofuran suspendiert. Diese Suspension wird bei Raumtemperatur vorsichtig portionsweise mit
3,8 g Bleitetraacetat (angefeuchtet mit Essigsäure) versetzt, so daß die Stickstoffentwicklung kontrolliert
wird. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 30°C an. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand von 1,89 g wird aus
Essigester/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,35 g 1-[4-Methoxy-2-(4-
nitrobenzoyl)phenyl]ethanon.
Schmelzpunkt 109°C.
Schmelzpunkt 109°C.
200 mg 1-[4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)phenyl]ethanon werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,5
ml Hydrazinhydrat 80%ig und 3 Tropfen Salzsäure conc. versetzt. Man läßt 2 Stunden bei Raum
temperatur rühren, dabei bildet sich eine starke Fällung. Nachdem man mit 50 ml Wasser versetzt hat,
wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhält 191 mg 6-Methoxy-1-methyl-4-
(4-ritrophenyl)phthalazin.
Schmelzpunkt: 225°C.
Schmelzpunkt: 225°C.
185 mg 6-Methoxy-1-methyl-4-(4-nitrophenyl)phthalazin in 17 ml Ethanol suspendiert werden zu einem
auf 70°C erwärmten Gemisch von 1,68 g Eisen-II-sulfat, 1,7 ml Wasser und 1,7 ml Ammonium
hydroxid 25%ig gegeben. Man rührt 5 Stunden bei 70°C, anschließend verdünnt man mit Wasser und
extrahiert mit Essigester. Unlösliche Bestandteile werden zwischendurch über Celite abfiltriert. Die
Essigesterphasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Vakuum eingeengt. Der Rückstand von 163 mg wird an Kieselgel chromatographiert mit Dichlormethan
plus 5% Ethanol. Als Hauptfraktion erhält man 102 mg 4-(7-Methoxy-4-methyl-1-
phthalazinyl)benzenamin.
Schmelzpunkt: 217°C.
Schmelzpunkt: 217°C.
53,3 g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 2,51 1-Propanol mit 63,4g 4-
Nitrobenzhydrazid 1 h am Rückfluß gekocht. Beim Erreichen der Siedetemperatur wird die
Suspension zu einer klaren Lösung. Nach Abkühlen auf 0°C wird abgesaugt. Man erhält 83 g
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon.
In analoger Weise werden hergestellt:
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-benzoylhydrazon
2-Hydrnxy-4-rnethoxybenzaldehyd-N-(4-chlorbenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-benzoylhydrazon
2-Hydrnxy-4-rnethoxybenzaldehyd-N-(4-chlorbenzoyl)hydrazon
10 g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon werden in 300 ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur portionsweise mit 19,88 g Bleitetraacetat (85%ig,
angefeuchtet mit Essigsäure) versetzt. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Absaugen wird das Filtrat eingeengt, in Essigester aufgenommen und je einmal mit
Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Einengen wird der Rückstand aus
Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,77 g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd.
In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4,05 g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd werden in 60 ml Tetrahydrofuran mit 18 ml
Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Versetzen mit
50 ml Wasser wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen
werden eingeengt und mit Etanol ausgerührt. Nach Absaugen erhält man 3,2 g 6-Methoxy-4-
(4-nitrophen-1-yl)phtalazin.
In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)phthalazin
6-Methoxy-4-(phenyl)phthalazin
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)phthalazin
6-Methoxy-4-(phenyl)phthalazin
500 mg 6-Methoxy-4-(nitrophen-1-yl)phthalazin werden in 16 ml Ethanol mit 4 ml Wasser,
1,1 g Eisenpulver und 0,08 ml Konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird 1 h auf 95°C
Badtemperatur erwärmt. Nach Absaugen über Kieselgur wird das Filtrat eingeengt, mit 1N-
Salzsäure versetzt und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2N-Natronlauge
alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, filtriert, getrocknet und eingeengt. Man erhält 390 mg
6-Methoxy-4-(4-aminophen-1-yl)phthalazin.
380 mg 6-Methoxy-4-(4-aminophen-1-yl)phthalazin werden in 20 ml Tetrahydrofuran mit
0,55 g Di-t-butyldicarbonat versetzt und 4 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit
Essigester verdünnt, mit 1M-Citronensäure und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 chromatographiert. Man erhält 80 mg 6-Methoxy-4-(4-t
butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin.
60 mg 6-Methoxy-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin werden in 5 ml
Tetrahydrofuran unter Argon bei -78°C mit 0,014 ml Tetramethylethylendiamin und dann mit
0,32 ml einer 1,6 molaren Methyllithiumlösung versetzt und dann 1,5 h bei -78°C gerührt.
Nach Zutropfen von gesättigter Ammoniumchloridlösung und Erwärmen auf
Raumtemperatur wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird
getrocknet filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid
:Ethanol= 10 : 1 als Elutionsmittel erhält man 40 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(4-t
butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(chlorphen-1-yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(phenyl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(chlorphen-1-yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(phenyl)phthalazin
90 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)p-hthalazin
werden in 10 ml Tetrahydrofuran mit 3 ml 1N-Salzsäure versetzt und 20 min zum Rückfluß
erhitzt. Nach Einengen erhält man 40 mg 100 mg Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-
(aminophen-1-yl)phthalazin als Hydrochlorid.
100 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)p-hthalazin
werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,2 ml Methylisocyanat versetzt. Nach
fünftägigem Rühren bei Raumtemperatur, Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel
mit Methylenchlorid:Ethanol=10 : 1 erhält man 40 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-
methylcarbamoyl-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1 -yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-phenylphtalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-t-butoxycarb-onylaminophen-1- yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-t-bu toxycarbonylaminophen-1 yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1 -yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-phenylphtalazin-
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1-y-l)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-phenylphtalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1 -yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-phenylphtalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-t-butoxycarb-onylaminophen-1- yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-t-bu toxycarbonylaminophen-1 yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1 -yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-phenylphtalazin-
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1-y-l)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-phenylphtalazin
183 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)p-hthalazin
werden in 15 ml Methylenchlorid mit 50 mg Acetylchlorid und 62 mg Dimethylaminopyridin
versetzt und 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen und Chromatographie an Kieselgel
mit Methylenchlorid:Ethanol=95 : 5 erhält man 50 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-
acetyl-4-(4-t-butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-propionyl-4-(4-t-butoxycarbonylamin-ophen-1- yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-(4-chlorphen-1-yl)phthalaz-in
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-phenylphtalazin
6-Meth oxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-cyclopropylcarbonyl-4-(4-t-butoxycarbonyl-aminophen-1- yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-propionyl-4-(4-t-butoxycarbonylamin-ophen-1- yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-(4-chlorphen-1-yl)phthalaz-in
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-phenylphtalazin
6-Meth oxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-cyclopropylcarbonyl-4-(4-t-butoxycarbonyl-aminophen-1- yl)phthalazin
70 mg 6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-t-
butoxycarbonylaminophen-1-yl)phthalazin werden in 10 ml Tetrahydrofuran mit 3 ml 1N-
Salzsäure versetzt und 20 min zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen erhält man 30 mg 6-
Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-aminophen-1 -yl)phthalazin als
Hydrochlorid.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-aminophen-1 -yl)phthalazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-aminophen- 1-yl)phthalazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-(4aminophen-1-yl)phthalazi-n als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-propionyl-4-(4-aminophen-1-yl)phtha-lazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-cyclopropylcarbonyl-4-(4-aminophen--1-yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-aminophen-1 -yl)phthalazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-butylcarbamoyl-4-(4-aminophen- 1-yl)phthalazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-acetyl-4-(4aminophen-1-yl)phthalazi-n als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-propionyl-4-(4-aminophen-1-yl)phtha-lazin als Hydrochlorid
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-cyclopropylcarbonyl-4-(4-aminophen--1-yl)phthalazin
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
worin
Y -NR³- oder -N=,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl- oder -CF₃,
R³ Wasserstoff, die Gruppe -CO-R¹⁰, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cydoalkyl,
R⁴ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
R⁵ C1-6-Alkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -CO-C1-6- Alkyl,
R¹⁰ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10- Aryl, die Gruppe -NR¹¹R¹², -O-C1-6-Alkyl, C3-7-Cydoalkyl, C2-6-Alkenyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl und
..... eine Doppelbindung oder Einfachbindung
bedeuten sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
Y -NR³- oder -N=,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C1-4-Alkyl- oder -CF₃,
R³ Wasserstoff, die Gruppe -CO-R¹⁰, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cydoalkyl,
R⁴ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
R⁵ C1-6-Alkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder -CO-C1-6- Alkyl,
R¹⁰ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-10- Aryl, die Gruppe -NR¹¹R¹², -O-C1-6-Alkyl, C3-7-Cydoalkyl, C2-6-Alkenyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₆-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C6-10-Aryl und
..... eine Doppelbindung oder Einfachbindung
bedeuten sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
2. Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-4-(aminophen-1-yl)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1-yl--)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-aminophen-1--yl)phthalazin.
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-methylcarbamoyl-4-(4-chlorphen-1-yl--)phthalazin
6-Methoxy-1-methyl-1,2-dihydro-2-n-propylcarbamoyl-4-(4-aminophen-1--yl)phthalazin.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und pharmazeutisch anwendbare
Träger.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- a) eine Verbindung der Formel II worin R¹, R², R⁴ und R⁵ die obige Bedeutung haben, mit H₂N-NH-R³ cyclisiert oder
- b) eine Verbindung der Formel III worin R¹, R² und R⁵ die obige Bedeutung haben, mit Hydrazin cyclisiert und gegebenenfalls nach Schutz einer Aminogruppe unter Reduktion der Doppelbindung den Substituenten R⁴ einfügt, und gewünschtenfalls anschließend die Schutzgruppe abspaltet und/oder die Nitrogruppe reduziert und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Reduktion, Acylierung, Alkylierung, Einführung einer Carbamoylgruppe oder einer Estergruppe in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
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| DE1996117863 DE19617863A1 (de) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
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- 1996-04-23 DE DE1996117863 patent/DE19617863A1/de not_active Withdrawn
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- 1997-04-22 WO PCT/DE1997/000828 patent/WO1997040020A1/de active Application Filing
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| US6894048B2 (en) | 2000-04-13 | 2005-05-17 | Transgenomic, Inc. | Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors |
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|---|---|
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