KR20000071049A - 혈관 형성 억제 활성을 갖는 프탈라진 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 N-산화물 (이때, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는다) 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, r은 0 내지 2이고; n은 0 내지 2이며; m은 0 내지 4이며; R1및 R2는 (i) 각각 저급 알킬이거나, (ii) 함께 하기 화학식 I*의 다리를 형성하거나, 또는 (iii) 함께 하기 화학식 I**의 다리를 형성하며,
<화학식 I*>
<화학식 I**>
(상기 식에서, 고리원 T1, T2, T3및 T4중 1 또는 2개는 질소이고, 나머지는 각각 CH임); A, B, D 및 E는 N 또는 CH이고, 이때, 이들 라디칼 중 2개 이하의 라디칼이 N이며; G는 저급 알킬렌, 아실옥시- 또는 히드록시-저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노이며; Q는 메틸이며; R은 H 또는 저급 알킬이며; X는 이미노, 옥사 또는 티아이며; Y는 아릴, 피리딜, 또는 (비)치환 시클로알킬이며; Z는 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐 또는 알킬페닐술포닐이며; 파선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며; 단, Y가 피리딜 또는 비치환 시클로알킬이고, X가 이미노이며, 나머지 라디칼들이 상기 정의한 바와 같은 경우, G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, CH2-S-, 옥사 및 티아로 이루어진 군 중에서 선택된다. 본 발명의 화합물은 혈관 형성을 억제한다.

Description

혈관 형성 억제 활성을 갖는 프탈라진 {Phthalazines with Angiogenesis Inhibiting Activity}
동물의 기관 및 조직의 혈관계의 발생에 있어서 2가지 과정, 즉, 발생 중의 배에서 분화하는 내피 세포 또는 혈관아세포로부터 맥관의 신규(de novo) 형성 (맥관형성(vasculogenesis)) 및 현존 혈관으로부터 새로운 모세 혈관의 성장 (혈관형성(angiogenesis))이 관여한다. 또한, 성인 신체에서 예를 들면, 월경 주기, 임신 또는 상처 치유 중에 일시적인 새로운 맥관 형성(혈관신생(neovascularization))기가 발생한다.
한편, 많은 질환들, 예를 들면, 망막증, 건선, 혈관아세포종, 혈관종 및 신생성 질환(충실성 종양)이 비조절성(deregulated) 혈관 형성과 관련되는 것으로 알려져 있다.
맥관 형성과 혈관 형성의 복잡한 과정에는 전체 범위의 분자, 특히, 혈관 형성 성장 인자 및 이들의 내피 수용체 뿐만 아니라 세포 부착 분자가 관여하는 것으로 밝혀졌다.
최근 발견에 따르면, 배의 발생과 정상적인 성장 중에, 그리고 많은 병리학적 이상과 질환에서 맥관계 및 그의 성분들의 성장과 분화를 조절하는 네트워크의 중심에 "맥관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VGEF)"로 알려진 혈관 형성 인자가 그의 세포성 수용체와 함께 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌[브레이어(Breier, G.) 등, Trends in Cell Biology 6, 454-6 (1996)]과 여기에 언급된 참조문헌 참조).
VEGF는 이량체인 디술피드로 연결된 46-kDa 당단백질로서 "혈소판 유래 성장 인자(Platelet-Derived Growth Factor, PDGF)"와 관련되어 있다. 이는 정상 세포주 및 종양 세포주에서 생산되고, 내피 세포 특이성 유사 분열 유발 인자(mitogen)이며, 생체내 시험계(예를 들면, 토끼 각막)에서 혈관 형성 활성을 보이며, 내피 세포 및 단핵 세포에 대해 주화성이며, 내피 세포에서 플라스미노겐 활성인자를 유도하며, 이는 이후 모세 혈관 형성 중에 세포외 매트릭스의 단백 분해에 관여한다. 동등한 생물 활성을 나타내는 VEGF의 많은 동종 형태가 알려져 있지만, 이들은 이들을 분비하는 세포 유형과 이들의 헤파린 결합능에서 상이하다. 또한, "태반 성장 인자 (Placenta Growth Factor, PLGF)" 및 VEGF-C와 같은 VEGF 족의 다른 일원이 있다.
이와 대조적으로 VEGF 수용체는 막횡단 수용체 티로신 키나제이다. 이들은 7개의 면역 글로불린형 도메인을 갖는 세포외 도메인 및 세포내 티로신 키나제 도메인을 특징으로 한다. 다양한 유형의 VEGF 수용체, 예를 들면, VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3이 알려져 있다.
많은 사람 종양, 특히, 신경교종과 암종은 높은 수준의 VEGF 및 그의 수용체를 발현한다. 이 사실에서 종양 세포에 의해 방출된 VEGF가 파라크린(paracrine) 방식으로 모세혈관 성장과 종양 내피 증식을 자극하여, 혈액 공급을 증진시켜 종양의 성장을 촉진시킬 수 있다는 가정을 세울 수 있다. 증가된 VEGF 발현은 신경교종 환자에 있어서 뇌수종의 발생을 설명할 수 있다. 생체내 종양 혈관 형성 인자로서의 VEGF의 역할의 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 VEGF 활성을 억제시킨 연구에서 얻는다. 이 연구는 VEGF 활성을 억제하는 항체, 신호 변환(signal transduction)을 억제하는 우세한(dominate)-음성 VEGFR-2 돌연변이체 또는 안티센스-VEGF RNA 기법을 사용하여 실시한다. 모든 연구에서 종양의 혈관 형성이 억제된 결과로서 생체내 신경교종 세포주 또는 다른 종양 세포주의 성장이 감소되었다.
저산소증 및 다수의 성장 인자 및 사이토킨, 예를 들면, 표피 성장 인자, 형질전환 성장 인자 α, 형질전환 성장 인자 β, 인터루킨 1 및 인터루킨 6은 세포 실험에서 VEGF의 발현을 유도한다. 혈관 형성은 약 1 내지 2 ㎜의 최대 직경을 넘어 성장하는 종양에서 절대적으로 필요한 것으로 여겨지며; 이 한계까지, 산소 및 영양분은 확산에 의해 종양 세포에 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은 그의 기원과 원인에 상관 없이 특정 크기에 도달한 후에 성장을 위해서 혈관 형성에 의존한다.
종양에 대한 혈관형성 억제제의 활성에 다음 3가지 주요 기전이 중요한 역할을 한다: 1) 혈관, 특히, 모세혈관의 성장을 억제시켜 무혈관성 휴지기 종양으로 하여, 그 결과, 세포 사멸(apoptosis)과 증식 사이에 이루어지는 균형으로 인해 순수한 종양 성장이 없다; 2) 종양에 유입되고 유출되는 혈류의 부재로 인해 종양 세포의 전이가 방지된다; 3) 내피 세포 증식을 억제하여, 보통 혈관을 이루는 내피 세포에 의해 주변 조직에 가해지는 파라크린 성장 자극 효과를 피한다.
독일 특허 출원 DE 1 061 788호에는 프탈라진 종류에 속하는 항고혈압제의 포괄적인 중간체들이 언급되어 있다. 이들 중간체의 제약학적 용도에 대해서는 발표된 바 없다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 발명에 이르러 이후 기재한 화학식 I의 프탈라진 유도체가 유익한 약물학적 특성을 갖고, 예를 들면, VEGF 수용체 티로신 키나제의 활성과 종양의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 혈관 형성 및(또는) VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제가 유익한 효과를 나타내는 질환의 치료와 예방에 있어서 기대치 못한 신규한 치료적 접근을 가능하게 한다.
본 발명은 신규한 프탈라진 유도체, 그의 제조 방법, 사람 또는 동물의 치료 방법에서의 그의 사용, 특히 종양 질환과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 단독 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과의 배합물로서의 그의 용도, 동물 (특히, 사람)에 있어서 상기 질환의 치료 방법, 및 특히 종양과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 제약 제제(의약)의 제조를 위한 단독 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과의 배합물로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 N-산화물 (이때, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는다) 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이며;
m은 0 내지 4이며;
R1및 R2는 (i) 저급 알킬, 특히, 메틸이거나,
(ii) 함께 하기 화학식 I*의 다리(bridge):
를 형성(이때, 결합은 2개의 말단 탄소 원자들을 통해 이루어짐)하거나, 또는
(iii) 함께 하기 화학식 I**의 다리:
(상기 식에서, 고리원 T1, T2, T3및 T4중 1 또는 2개는 질소이고, 나머지는 각각 CH이며, 결합은 T1과 T4를 통해 이루어짐)를 형성하며;
A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, 이들 라디칼 중 2개 이하의 라디칼이 N이며;
G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사(-O-), 티아(-S-) 또는 이미노(-NH-)이며;
Q는 저급 알킬, 특히, 메틸이며;
R은 H 또는 저급 알킬이며;
X는 이미노, 옥사 또는 티아이며;
Y는 아릴, 피리딜, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이며;
Z는 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 또는 알킬페닐술포닐이며, 이때 (1개 이상의 라디칼 Z가 존재하는 경우 (M≥2)), 이 치환기 Z는 서로 동일하거나 상이하며;
파선으로 나타낸 결합은 존재하는 경우 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단, Y가 피리딜 또는 비치환 시클로알킬이고, X가 이미노이며, 나머지 라디칼들이 상기 정의한 바와 같은 경우, G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, CH2-S-, 옥사 및 티아로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본원 전체에 사용되는 일반적인 용어들은 바람직하게는 달리 지시하지 않으면 이 문헌 내용에서 다음 의미를 갖는다.
접두어 "저급"은 최대 7개 이하의, 특히, 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 이 라디칼들은 직쇄이거나 1개 또는 다수의 분지를 갖는 분지쇄일 수 있다.
화합물 및 염 등에 대해 복수형을 사용한 경우 또한 단일 화합물 및 염 등을 의미하는 것으로 본다.
임의의 비대칭 탄소 원자 (예를 들면, n이 1이고, R이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 [또는 그의 N-산화물]에서)는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있고, (R)- 또는 (S)- 배위가 바람직하다. 이중 결합 또는 고리에서 치환기들은 시스(Z-) 또는 트랜스(E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이성질체들의 혼합물로서 또는 순수한 이성질체로서 존재할 수 있고, 바람직하게는 에난티오머가 없는 부분이성질체로서 존재한다.
R1및 R2가 함께 화학식 I*의 다리를 형성하는 경우, 화학식 I의 적합한 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다 (이 화합물은 본원 전체에서 화학식 I의 화합물을 언급할 때 특히 바람직하다).
(상기 식에서, 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.)
R1및 R2가 함께 화학식 I**의 다리를 형성하는 경우, 화학식 I의 적합한 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물이다.
(상기 식에서, 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.)
고리원 T1, T2, T3및 T4중 바람직하게는 하나만 질소이고, 나머지 3개는 CH이며; 바람직하게는 T3, 특히 T4만이 질소이고, 나머지 고리원 T1, T2및 T4, 또는 T1, T2및 T3은 CH이다.
r은 바람직하게는 0 또는 1이다.
n은 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 0이다.
m은 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 특히 0 또는 1이다.
화학식 I에서 고리원 A, B, D 및 E 중 2개 이하의 라디칼이 N이고, 나머지는 CH이다. 바람직하게는, 고리원 A, B, D 및 E는 각각 CH이다.
G가 -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-NH-의 2가 기인 경우, 메틸렌기는 각각 고리원 A, B, D 및 E를 갖는 고리에 결합되고, 이종 원자 (O, S 또는 NH)는 화학식 I의 프탈라진 고리에 결합된다.
저급 알킬렌 G는 분지쇄이거나 바람직하게는 직쇄일 수 있고, 특히 분지되거나 바람직하게는 선형 C1-C4알킬렌, 특히 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 또는 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. G는 바람직하게는 메틸렌이다.
아실옥시로 치환된 저급 알킬렌에서 아실은 바람직하게는 아릴 카르보닐옥시 (여기에서, 아릴은 이후 정의함), 특히 벤조일옥시 또는 저급 알카노일옥시, 특히 벤조일옥시이고; 아실옥시로 치환된 저급 알킬렌은 특히 벤조일옥시로 치환된 메틸렌이다.
히드록시로 치환된 저급 알킬렌은 바람직하게는 히드록시메틸렌(-CH(OH)-)이다.
아실옥시 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬렌으로서 G가 바람직하고, 또는 본원 전체에서 달리 정의된 G가 각각 특히 바람직하다.
Q는 A 또는 D (r=1), 또는 둘 모두 (r=2)에 결합된 것이 바람직하며, Q, A 및(또는) D가 결합한 경우에는 C (-Q)이다.
저급 알킬은 특히 C1-C4알킬, 예를 들면, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-프로필 또는 이소프로필이거나, 특히 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 실시태양에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이들 라디칼은 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐 및 알킬페닐술포닐 중에서 선택되거나, 또는 (이들 치환기 대신 또는 이들 치환기 이외에) 에테닐과 같은 저급 알케닐, 페닐, 메틸티오와 같은 저급 알킬티오, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 메틸머캅토 (-S-CH3)와 같은 저급 알킬머캅토, 트리플루오로메틸머캅토 (-S-CF3)와 같은 할로겐-저급 알킬머캅토, 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메탄 술포닐과 같은 할로겐-저급 알킬술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴 및 메틸렌 디옥시와 같이 고리의 인접 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시 중에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; 아릴은 바람직하게는 아미노; 저급 알카노일아미노, 특히 아세틸아미노; 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 저급 알킬, 특히 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시; 및 시아노 또는 (이들 치환기 대신 또는 이들 치환기 이외에) C8-C12알콕시, 특히 n-데실옥시, 카르바모일, n-메틸- 또는 n-3급-부틸카르바모일과 같은 저급 알킬카르바모일, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 페닐옥시, 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시와 같은 할로겐-저급 알킬옥시, 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 메틸머캅토와 같은 저급 알킬머캅토, 트리플루오로메틸머캅토와 같은 할로겐-저급 알킬머캅토, 히드록시메틸 또는 1-히드록시메틸과 같은 히드록시-저급 알킬, 메탄 술포닐과 같은 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메탄 술포닐과 같은 할로겐-저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 디히드록시보라(-B(OH)2), 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일 및 메틸렌 디옥시와 같은 2개의 인접 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
본원 전체에서 라디칼 또는 치환기들을 선행 라디칼 또는 치환기들의 군 "대신 또는 이들 이외에"로 언급하는 경우, 이들 라디칼 또는 치환기들과 선행 군의 라디칼 또는 치환기들은 함께 그로부터 개개의 라디칼을 선택할 수 있는 1군의 치환기들로서, 또는 특히 별개의 군들로서 간주된다. 이 표현은 이 표현 이후의 라디칼들 중 하나가 결합에 의해 선행 군의 구성원에 첨가될 수 있음을 의미하지는 않는다. "대신 또는 이외에"라는 표현을 다시 언급하지 않더라도, 이를 하기 정의한 화학식 I의 바람직한 화합물들에서 본원에 정의된 라디칼 또는 치환기들에 적용한다.
일치환 또는 이치환 아미노는 특히 메틸과 같은 저급 알킬; 2-히드록시에틸과 같은 히드록시-저급 알킬; 페닐-저급 알킬; 아세틸과 같은 저급 알카노일; 벤조일; 치환 벤조일 (이때, 페닐 라디칼은 니트로 또는 아미노로부터 선택되거나 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (이때, 페닐 라디칼은 니트로 또는 아미노로부터 선택되거나 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히, 불소, 염소 또는 브롬이다.
바람직한 실시태양에서, 알킬은 최대 12개 이하의 탄소 원자를 가지며, 특히 저급 알킬, 특히 메틸, 또는 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 t-부틸이다.
치환 알킬은 주로 할로겐, 특히 불소, 및 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 수 있는, 상기 정의한 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 트리플루오로메틸이 특히 바람직하다.
에테르화 히드록시는 특히 n-데실옥시와 같은 C8-C20알킬옥시; 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 n-펜틸옥시와 같은 저급 알콕시(바람직함); 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시; 또는 페닐옥시이거나, n-데실옥시와 같은 선행 기 C8-C20알킬옥시 대신 또는 그 이외에 트리플루오로메틸옥시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시와 같은 할로겐-저급 알콕시이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 3급-부톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시, 또는 벤질옥스카르보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히 3급-부톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들면, 아세틸이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일은 특히 말단 질소 원자에서 1 또는 2개의 치환기, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 히드록시-저급 알킬로 치환된다.
알킬페닐티오는 특히 저급 알킬페닐티오이다.
알킬페닐술피닐은 특히 저급 알킬페닐술피닐이다.
알킬페닐술피닐은 특히 저급 알킬페닐술피닐이다.
피리딜 Y는 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜이다.
Z는 바람직하게는 아미노, 2-히드록시에틸아미노와 같은 히드록시-저급 알킬아미노, 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 3-니트로벤조일아미노와 같은 니트로벤조일아미노, 4-아미노벤조일아미노와 같은 아미노벤조일아미노, 벤질옥시카르보닐아미노와 같은 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노, 또는 브롬과 같은 할로겐이고; 바람직하게는 하나의 치환기만이 존재하며 (m=1), 특히 상기 언급한 것 중 하나, 특히 할로겐이 존재한다. Z가 부재하는 (m=0) 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)이 특히 바람직하다.
비치환 또는 치환 시클로알킬은 바람직하게는 아릴과 같은 방식으로, 특히 페닐에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환된 C3-C8시클로알킬이다. 시클로헥실이 바람직하고, 시클로펜틸 또는 시클로프로필이 또한 바람직하다.
헤테로시클릴은 특히 불포화되거나 완전 또는 부분 포화될 수 있는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 이종 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로시클릭계로서, 특히 메틸과 같은 저급 알킬로 치환되거나 비치환되며; 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일 및 1-메틸-피라졸-3-일에서 선택된 라디칼이 바람직하다.
메틸렌디옥시와 같은 2개의 인접 C-원자들에 결합된 저급 알킬렌 디옥시로 치환된 페닐 형태의 아릴은 바람직하게는 3,4-메틸렌디옥시페닐이다.
파선으로 표시된 화학식 I의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합으로 존재한다. 바람직하게는, 둘 모두 동시에 단일 결합이거나 이중 결합이다.
화학식 I의 화합물의 N-산화물은 바람직하게는 프탈라진 고리의 질소 또는 고리원 A, B, D 및 E를 갖는 고리 중의 질소가 산소를 갖거나, 상기 질소 원자 중 몇몇이 질소 원자를 갖는 N-산화물이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)의 제약학적으로 허용되는 염이다.
이러한 염은 예를 들면, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산부가염으로서 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)로부터 형성되며, 특히 제약학적으로 허용되는 염이다. 적합한 무기산은 예를 들면, 염산과 같은 할로겐산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은 예를 들면, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 2-히드록시부틸산, 글루콘산, 글루코스모노카르복실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루카르산, 갈락타르산, 아미노산 (예를 들면, 글루탐산, 아스파르트산, N-메틸글리신, 아세틸아미노아세트산, N-아세틸아스파라긴 또는 N-아세틸시스테인), 피루브산, 아세토아세트산, 포스포세린, 2- 또는 3-글리세로인산, 글리코스-6-인산, 글루코스-1-인산, 프룩토스-1,6-비스-인산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 1- 또는 3-히드록시나프틸-2-카르복실산, 3,4,5-트리메톡시벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 아스코르브산과 같은 다른 유기 양성자산이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하 라디칼이 존재하는 경우, 염은 염기, 예를 들면, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염), 또는 암모니아와의 암모늄염과 같은 금속염 또는 암모늄염, 또는 3급 모노아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민)과 같은 적합한 유기 아민, 또는 헤테로시클릭 염기 (예를 들면 N-에틸피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진)을 사용하여 형성할 수 있다.
같은 분자 내에 염기성 기 및 산성 기가 존재하면, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 내부염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제를 위해서는, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다. 치료용으로는 제약학적으로 허용되는 염 또는 유리 화합물만을 사용하며 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우), 따라서, 이들이 바람직하다.
유리 형태의 신규 화합물들 및 예를 들면, 신규 화합물의 정제 또는 단리에 중간체로서 사용할 수 있는 염들을 포함한 다른 염 형태의 화합물들 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본원 전체에서 유리 화합물에 대한 모든 언급은 적절하고 편리하게 대응하는 염도 또한 언급하는 것으로서 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 본원 전체에 기재된 바와 같이 매우 유용한 약물학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증할 수 있다:
VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험. 이 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 수행한다. 상세한 절차는 다음과 같다: 20 mM Tris·HCl pH 7.6, 5 mM 이염화망간 (MnCl2), 5 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 1mM 디티오트레이톨, 10 μM Na3VO4(바나듐산나트륨) 및 30 ㎍/㎖ 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (시그마 (Sigma, 스위스 부흐스)) 중의 30 ㎕ 키나제 용액 (Flt-1의 키나제 도메인 10 ng, 시부야(Shibuya) 등, Oncogene 5, 519-24 [1990]), 8 μM[33P]-ATP (0.05 μCi/배치), 1% 디메틸 술폭시드 및 시험할 화합물 0 내지 100 μM을 실온에서 15분간 함께 인큐베이션시킨다. 이어서, 10 ㎕ 0.25M 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) pH 7을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 다채널 분배기 (랩 시스템즈 (LAB SYSTEMS, 미국))를 사용하여, 분취액 20 ㎕을 밀리포어(Millipore) 미세적정 필터 분기관을 포함하고 진공 장치에 연결된 PVDF (폴리비닐 디플루오라이드) 임모빌론 P 막 (Immobilon P membrane, 밀리포어(Millipore, 미국))에 적용한다. 액체가 완전히 제거된 후, 막을 0.5% 인산(H3PO4)를 함유한 조 내에서 4회 연속 세척하고, 이때마다 각각 10분간 진탕하면서 인큐베이션시킨 다음, 휴렛 팩커드 탑카운트 분기관 (Hewlett Packard TopCount Manifold) 내에 장착하고, 10 ㎕ 마이크로신트 (Microscint, β-신틸레이션 계수액)을 첨가한 후 방사활성을 측정한다. 3가지 농도 (관례상 0.01, 0.1 및 1 μmol)에서 각각의 화합물의 억제%를 선회귀 분석하여 IC50값을 결정한다.
본 발명의 화합물의 항종양 효능을 다음과 같이 생체내에서 증명할 수 있다.
누드 마우스 이종이식 모델에서의 생체내 활성: BALB/c 누드 마우스 암컷 (8-12주령, 노바르티스 애니멀 팜(Novartis Animal Farm, 스위스 시셀른 소재))을 물과 사료를 자유롭게 접근하도록 제공하여 무균 조건 하에 유지하였다. 매개 마우스에게 종양 세포(사람의 상피 세포주 A-431; 미국종균보존소(ATCC, 미국 메릴랜드주 록빌 소재, 카탈로그 번호 ATCC CRL 1555; 85세 여성의 세포주; 유상피암 세포주)를 피하 주입하여 종양을 유도하였다. 치료를 시작하기 전에, 생성된 종양을 3회 이상 연속 이식하였다. 종양편(약 25㎎)을 13게이지 투과침을 사용하여 포렌(Forene, 애보트(Abbott, 스위스))으로 마취시킨 동물의 좌측복부에 피하 이식하였다. 종양의 평균 용적이 100 ㎣이 되자마자 시험 화합물을 사용하여 치료를 시작하였다. 마지막 치료 24시간 후에 2개의 수직축 길이를 측정하여 매주 2 내지 3회 종양의 성장을 측정하였다. 발표된 방법 (문헌[에반스(Evans) 등, Brit. J. Cancer 45, 466-8 (1982)] 참조)에 따라 종양의 용적을 계산하였다. 항종양 효능은 치료되는 동물의 종양 용적에서의 평균 증가치를 치료되지 않은 동물(대조 동물)의 종양 용적에서의 평균 증가치로 나눈 후 100을 곱하여 결정하고 T/C%로 나타냈다. 종양 퇴화(%로 나타냄)는 치료 시작시 평균 종양 용적에 대한 최소 평균 종양 용적으로 기록하였다. 시험 화합물을 개비지로 매일 투여하였다.
세포주 A-431에 대한 대체물로서, 동일한 방식으로 다음과 같은 다른 세포주들을 또한 사용할 수 있다:
- MCF-7 유선암 세포주 (ATCC No. HTB 22; 문헌[J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-16 (1973)] 참조);
- MDA-MB 468 유선암 세포주 (ATCC No. HTB 132; 문헌[In Vitro 14, 911-15 (1978)] 참조);
- MDA-MB 231 유선암 세포주 (ATCC No. HTB 26; 문헌[J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 (1974)] 참조);
- Colo 205 결장암 세포주 (ATCC No. CCL 222; 문헌[Cancer Res. 38, 1345-55 (1978)] 참조);
- HCT 116 결장암 세포주 (ATCC No. CCL 247; 문헌[Cancer Res. 41, 1751-6 (1981)] 참조);
- DU145 전립선암 세포주 DU 145 (ATCC No. HTB 81; 문헌[Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)] 참조);
- PC-3 전립선암 세포주 PC-3 (ATCC No. CRL 1435; 문헌[Cancer Res. 40, 524-34 (1980)] 참조).
화학식 I의 화합물 또는 그의 N-산화물은 또한 트로픽 인자(tropic factor)에 의해 매개되는 신호 변환에 관여하는 다른 티로신 키나제, 예를 들어 Abl 키나제, Src계 키나제, 특히 c-Src 키나제, Lck 및 Fyn; 또는 EGF계 키나제, 예를 들면 c-erbB2 키나제 (HER-2), c-erbB3 키나제, c-erbB4 키나제; 인슐린 유사 성장 인자 수용체 키나제 (IGF-1 키나제), 특히 PDGF-수용체 키나제와 같은 PDGF-수용체 티로신 키나제계의 일원, CSF-1-수용체 키나제, Kit-수용체 키나제 및 VEGF-수용체 키나제; 및 또한 세린/트레오닌 키나제 (이들은 모두 사람 세포를 비롯한 포유동물 세포에서 성장 조절과 변형에서 중요한 역할을 한다)를 다양한 정도로 억제한다.
c-erbB2 티로신 키나제 (HER-2)의 억제는 예를 들어, EGF-R 단백질 키나제를 억제와 동일한 방법으로 측정할 수 있다 (문헌[하우스(House) 등, Europ. J. Biochem. 140, 363-7 (1984)] 참조). erbB2 키나제를 분리할 수 있고, 공지된 방법 (문헌[아끼야마(T. Akiyama) 등, Science 232, 1644 (1986)] 참조)을 이용하여 그의 활성을 결정하였다.
특히 PDGF-수용체 키나제에 대한 억제 효과도 또한 발견할 수 있으며, 이는 트링스(Trinks) 등의 문헌[J. Med. Chem. 37(7): 1015-27(1994)]에 기재된 방법에 따라 결정한다. 억제 활성은 본원에서 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 사용하여 마이크로몰 범위로 나타나며; 실시예 1에 정의된 화합물은 특히 약 1 μM의 IC50을 갖는 억제 활성을 보인다.
이런 연구들을 기초로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 특히 단백질 키나제에 의존하는 질환, 특히 증식성 질환에 대한 치료 효능을 나타낸다.
VEGF-수용체 티로신 키나제 활성의 억제제로서 그의 효능을 기초로, 본 발명의 화합물은 주로 혈관의 성장을 억제하여 예를 들어, 비조절성 혈관 형성과 관련된 많은 질환, 특히 망막증, 건선, 혈관아종, 혈관종, 및 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포 폐암), 또는 전립선암과 같은 종양 질환 (충실성 종양)에 대해 유효하다. 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 종양의 성장을 억제하고, 또한 종양의 전이성 확산과 미소전이물의 성장을 방지하기에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있으며, 가능한 조합 치료법은 정해진 조합 형태를 취할 수 있거나, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 교차로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 정해진 조합과 1종 이상의 다른 치료제를 병행 투여하는 것이다. 특히 종양 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합하여 따로 또는 추가로 투여할 수 있다. 장기간의 치료법은 상기 설명된 다른 치료 방법에서의 보조 요법으로도 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양 퇴화후 환자의 상태를 유지하기 위한 치료이거나 심지어 예를 들어, 위험한 상태의 환자에 있어서 화학예방 치료법이 있다.
가능한 조합을 위한 치료제로는 특히 1종 이상의 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물, 예를 들면 화학치료제, 또는 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제의 억제제, 특히 단백질 키나제 C와 같은 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제 또는 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 같은 티로신 단백질 키나제의 억제제, 사이토킨, TGF-β 또는 IFN-β와 같은 음성장 조절제, 아로마타제 억제제, 전통적인 세포증식억제제, 및 포스포릴화 단백질과 SH2 도메인의 상호작용 억제제가 있다.
본 발명에 따른 화합물은 사람의 (예방 및 바람직하게는 치료) 처방 뿐만 아니라, 다른 온혈 동물, 예를 들면, 산업상 유용한 동물, 예를 들면 마우스, 토끼 또는 래트와 같은 설치동물, 또는 기니아 피그의 치료를 위한 것이다. 이 화합물은 또한 다른 화합물과 비교하기 위해 상기 설명된 시험계에서 기준 표준 물질로 사용할 수도 있다.
일반적으로, 본 발명은 VEGF-수용체 티로신 활성을 억제하기 위한 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 또한 예를 들어, 온혈 동물 "숙주", 특히 사람으로부터 얻은 종양을 마우스에게 이식하여 이 화합물에 대한 민감성을 조사하기 위해 상기 화합물로 치료한 후 성장의 감소를 시험하기 위한 진단 목적으로 사용하여, 원래 숙주에서 종양 질환에 가능한 치료법의 탐색과 결정을 개선시킬 수 있다.
이후 언급되는 화학식 I의 바람직한 화합물의 군에서, 앞서 언급된 일반적인 정의 중에서 치환기의 정의를 적당하게 사용할 수 있으며, 예를 들어, 보다 일반적인 정의를 보다 특정한 정의나 특히 바람직한 것으로 특징되는 정의로 대체할 수 있다.
화학식 I에서 r은 0 내지 2, 바람직하게는 0이고;
n은 0 또는 1이며;
m은 0 또는 1이며;
R1및 R2는 (i) 저급 알킬, 특히 메틸이거나,
(ii) 함께 하기 화학식 I*의 다리:
<화학식 I*>
를 형성 (이때, 결합은 2개의 말단 탄소 원자들을 통해 이루어짐)하거나, 또는
(iii) 하기 화학식 I**의 다리:
<화학식 I**>
(상기 식에서, 고리원 T1, T2, T3및 T4중 하나는 질소이고, 나머지는 각각 CH이며, 결합은 T1과 T4를 통해 이루어짐)를 형성하고;
A, B, D 및 E는 각각 CH이거나, 또는 A, D 및 E는 각각 CH이고, B는 N이며;
G는 저급 알킬렌, 특히 메틸렌 또는 에틸렌(-CH2-CH2-), -CH2-NH-, -CH2-O-, 히드록시메틸렌 또는 벤조일옥시메틸렌이고;
Q는 A, D, 또는 A와 D에 결합된 메틸이고;
R은 H 또는 저급 알킬, 특히 H 또는 메틸이고;
X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;
Y는 아미노; 저급 알카노일아미노, 특히 아세틸아미노; 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 저급 알킬, 특히 메틸, 또는 에틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시; 및 시아노, 또는 (상기 군 중에서 선택된 치환기를 대체하여 또는 그 이외에) 에테닐과 같은 저급 알케닐; C8-C12알콕시, 특히 n-데실옥시, 3급-부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-메틸- 또는 N-3급-부틸카르바모일과 같은 저급 알킬카르바모일, 아세틸과 같은 저급 알카노일, 페닐옥시, 트리플루오로메톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에틸옥시와 같은 할로겐-저급 알킬옥시, 에톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 메틸머캅토와 같은 저급 알킬머캅토, 트리플루오로메틸머캅토와 같은 할로겐-저급 알킬머캅토, 히드록시메틸 또는 1-히드록시메틸과 같은 히드록시-저급 알킬, 메탄술포닐과 같은 저급 알킬술포닐, 트리플루오로메탄술포닐과 같은 할로겐-저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일 및 메틸렌디옥시와 같이 2개의 인접 C 원자들에 결합된 저급 알킬렌디옥시, 또는 피리딜 특히 3-피리딜; 특히 페닐, 2-, 3- 또는 4-아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-아세틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐과 같은 클로로플루오로페닐, 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-프로필페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐과 같은 메틸플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시카르보닐과 같은 메톡시클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시페닐, 2-, 3- 또는 4-시아노페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜로 이루어진 군 중에서 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
Z는 아미노; N-메틸아미노와 같은 N-저급 알킬아미노; 2-히드록시에틸아미노와 같은 히드록시-저급 알킬아미노; 벤질아미노와 같은 페닐-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; n-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬페닐아미노; 아세틸아미노와 같은 저급 알카노일아미노; 또는 벤조일아미노 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기 (여기서, 각각의 경우 페닐 라디칼은 니트로 또는 아미노에 의해, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 또는 카르바모일로 특히 치환되거나 비치환될 수 있음)이거나; 또는 할로겐, 특히 브롬이며; 특히 아미노, 아세틸아미노, 니트로벤조일아미노, 아미노벤조일아미노, 2-히드록시에틸아미노, 벤질옥시카르보닐아미노 또는 브롬이고;
파선으로 나타낸 결합은 (화학식 IA에) 존재한다면 각각 이중 결합이거나 각각 단일 결합인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
특히, 화학식 I, 특히 화학식 IA에서,
r이 0이고;
n이 0 또는 1이고;
m이 0이고;
A, B, D 및 E는 각각 CH이고;
G는 저급 알킬렌, 특히 메틸렌이고;
R은 H이고;
X는 이미노이고;
Y는 아미노; 저급 알카노일아미노, 특히 아세틸아미노; 할로겐, 특히 플루오르, 염소 또는 브롬; 저급 알킬, 특히 메틸; 할로겐-저급 알킬, 특히 트리플루오로메틸; 히드록시; 저급 알콕시, 특히 메톡시; 페닐-저급 알콕시, 특히 벤질옥시; 및 시아노; 특히 페닐, 2-, 3- 또는 4-아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-아세틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐과 같은 클로로플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시카르보닐, 3-클로로-4-메톡시카르보닐과 같은 메톡시클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-시아노페닐로 이루어진 군 중에서 서로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
파선으로 나타낸 결합은 이중 결합인 화합물 또는 그의 염이 바람직하다.
하기 실시예에서 언급한 바와 같이 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 IA의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 특히 실시예에 구체적으로 언급된 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
실시예 80에서 1μM 미만의 IC50을 갖는 화학식 I의 모든 화합물들이 특히 바람직하다.
다음 화합물:
1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-아닐리노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-벤질아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-벤질옥시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(2-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-아미노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3,4-디클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-브로모아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-클로로-4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-시아노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(4-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 및 또한
1-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
1-(3-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 중에서 선택된 화합물 또는 이들의 제약학상 허용가능한 염이 매우 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다른 화합물에 대해 그 자체로 공지된 방법, 특히 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
a) 하기 화학식 II의 화합물 [특히 하기 화학식 IIA의 프탈라진 유도체]를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 방법, 또는
(상기 식에서, A, B, D, E, Q, G, R1, R2및 n은 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같고, L은 이핵성 이탈기임)
(상기 식에서, r, m, A, B, D, E, G, Q, Z 및 파선으로 나타낸 결합은 화학식 IA의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함)
(상기 식에서, n, R, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같음);
b) 하기 화학식 IV의 화합물 [특히 하기 화학식IVA의 프탈라지논 화합물]을 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 방법 a)에서 나타낸 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 방법, 또는
(상기 식에서, A, B, D, E, Q, G, R1, R2및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함)
(상기 식에서, r, m, A, B, D, E, G, Q 및 Z, 및 파선으로 나타낸 결합은 화학식 IA의 화합물에서 정의한 바와 동일함);
c) G가 -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-NH-, 또는 옥사, 티아 또는 이미노이고, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 동일한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 화합물 [특히 하기 화학식 VA의 화합물]을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, 또는 (G가 2가의 -CH2-기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해) 라디칼 -CH2-Me (여기서, Me는 금속임)의 기를 G-H로 대체한 화학식 VI의 화합물의 대응하는 메탈레이트와 반응시키고 (이때, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물 또는 그의 메탈레이트에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 방법, 또는
(상기 식에서, R1, R2, X, Y, R 및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함)
(상기 식에서, Z, Y, x, R, n 및 m은 화학식 IA의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, L은 이핵성 이탈기임)
(상기 식에서, G는 -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-NH-이거나, 또는 옥사, 티아 또는 이미노이고, A, B, D, E, Q 및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함);
d) G는 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노이고, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 동일한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VII의 화합물 [특히 하기 화학식 VIIA의 화합물] 또는 그의 토오토머를 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 기를 제거하는 방법, 또는
(상기 식에서, X, Y, R1, R2, R 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일하고, K는 아미노, 히드록시 또는 머캅토임)
(상기 식에서, X, Y, Z, R, m 및 n은 화학식 IA의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
(상기 식에서, M은 -CH2-L**또는 -L**이고, L**는 이핵성 이탈기임)이고, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함);
e) G가 아실옥시로 치환된 저급 알킬렌이고, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에서와 동일한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 XV의 화합물을 강염기의 존재하에 하기 화학식 XVI의 알데히드와 반응시키고 (이때, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 방법.
(상기 식에서, Ac는 아실옥시로 치환된 저급 알킬렌 G에 대해 화학식에 대해 정의한 바와 동일한 아실이고, X, Y, R1, R2, R 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일함)
(상기 식에서, A, B, D, E, Q 및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 동일함);
여기서, 상기 a) 내지 e)에서 정의된 출발 화합물들은 또한 염 형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능한 경우 염 형태로 존재할 수 있으며;
필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-산화물을 화학식 I의 다른 화합물 또는 그의 N-산화물로 전환시키고(전환시키거나), 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 N-산화물을 염으로 전환시키고(전환시키거나), 수득된 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-산화물의 염을 그의 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고(전환시키거나), 화학식 I의 이성질체 화합물들 또는 그의 N-산화물의 혼합물을 개개의 이성질체로 분리시킨다.
<변법의 상세한 설명>
하기 방법에 대한 상세한 설명에서, r, n, m, R1, R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y 및 Z, 및 파선으로 나타낸 결합은 달리 지시하지 않으면 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 동일하다.
방법 a)
화학식 II의 화합물에서, 이핵성 이탈기 L은 특히 할로겐이고, 그 중에서도 브롬, 요오드, 또는 특히 염소이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 간의 반응은 적당한 불활성 극성 용매, 특히 알콜, 예를 들면 메탄올, 프로판올 또는 특히 에탄올 또는 n-부탄올과 같은 저급 알칸올 중에서, 또는 특히 반응 파트너 중의 하나가 액상 형태로 존재한다면 용매의 첨가 없이 용융 상태로 수행한다. 반응은 승온, 바람직하게는 약 60℃ 내지 환류 온도에서, 예를 들어 환류 조건하에, 또는 약 90 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 화학식 III의 화합물은 염, 예를 들면 할로겐화 수소, 예를 들어 히드로클로라이드 염과 같은 강산과의 산 부가염으로 사용할 수 있다.
1개 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 화학식 II 및(또는) 화학식 III의 화합물에서 보호되거나 또는 보호될 필요가 있다면, 이들이 반응에 참여해서는 않되기 때문에, 이들은 보통 펩티드 화합물 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 뿐만 아니라 헥산 유도체 및 당의 합성에 사용되는 것과 같은 기이다.
변형을 피해야 하는 원료에 있는 관능기에 대한 보호기, 특히 카르복시, 아미노, 히드록시 및 머캅토기는 특히 펩티드 화합물의 합성에 보통 사용되는 통상의 보호기에 포함되지만, 또한 세팔로스포린 및 페니실린의 합성 뿐만 아니라 헥산 및 당의 합성에 사용되는 보호기에 포함되기도 한다. 보호기는 이미 전구체에 존재할 수도 있으며, 아실화 반응, 에테르화 반응, 에스테르화 반응, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과 같은 원치 않는 2차 반응에 대해 관심있는 관능기를 보호해야 한다. 어떤 경우에서는, 보호기는 이런 보호 이외에 선택적인, 통상적으로 입체선택적인 반응 과정에 영향을 줄 수 있다. 보호기는 원치않는 2차 반응 없이 통상적으로 용매 분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서 그들 스스로 용이하게 제거될 수 있고, 이들이 최종 생성물에서는 존재하지 않는다는 특징을 갖는다. 전문가들은 보호기를 앞서 또는 이후 언급되는 반응에 적당하다는 것을 알고 있거나, 쉽게 확정할 수 있다.
상기 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 제거 반응은 예를 들어, 표준 참고 문헌[맥오미(J.F.W. McOmie), "Protective Groups on Organic Chemistry", Plenum Press, 런던 및 뉴욕 1973; 그리인(T.W. Greene), "Protective Groups on Organic Synthesis", Wiley, 뉴욕 1981; "The Peptides"; Volume 3 (편집: 그로스(E. Gross) 및 마이엔호퍼(J. Meienhofer)), Academic Press, 런던 및 뉴욕 1981; "Methoden der organischen Chemie"(유기 화학의 방법), Houben Weyl, 4판, 15/1권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke 및 H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine"(아미노산, 펩티드, 단백질), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach 및 Basel 1982; 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate"(탄수화물의 화학: 모노사카라이드 및 유도체), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
원하는 화학식 I의 최종 생성물 (또는 그의 N-산화물)의 성분이 아닌 보호기, 통상적으로 카르복시, 아미노, 히드록시 및(또는) 머캅토 보호기는 공지된 방법, 예를 들어 가용매분해, 특히 가수분해, 가알콜분해 또는 가산분해, 또는 환원, 특히 가수소분해 또는 다른 환원제를 사용하여, 및 점차적인 단계로 또는 동시에 이용할 수 있는 광분해로 제거하고, 효소적 방법도 사용할 수 있다. 보호기의 제거 방법은 예를 들어, "보호기" 부분에서 상기 언급한 참고 문헌에 기재되어 있다.
실시예에 언급된 보호기는 기재된 방법에 따라 바람직하게 유도되며, 필요한 경우 제거된다.
방법 b)
화학식 IV의 화합물은 토오토머 평형 상태(락탐/락팀 형태)로 있고, 락탐 형태(화학식 IV)가 아마도 우세할 것이다. 2개의 가능한 평형 형태를 나타내기 위해 화학식 IV를 사용한다.
락팀 형태는 하기 화학식 IV*와 같은 구조를 갖는다.
상기 식에서, 라디칼들은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 동일하다.
탈수제, 특히 강한 화학 탈수제로서 특히 오산화인(P4O10)을 사용한다.
3급 아민으로는 알킬, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 및 탄소 원자수 3 내지 7의 시클로알킬, 특히 시클로헥실, 예를 들면 N,N-디메틸-N-시클로헥실아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민, 또는 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘 중에서 서로 독립적으로 선택된 3개의 기에 의해 치환된 암모니아가 특히 적당하다.
바람직한 실시태양에서, 3급 아민은 강산, 바람직하게는 무기산, 통상적으로 황산, 인산 또는 특히 염화 수소와 같은 할로겐화 수소와의 염으로 존재한다.
화학식 IV의 프탈라지논과 화학식 III의 화합물 간의 반응은 승온, 예를 들면 160 내지 250℃의 온도에서 일어난다.
사용된 보호기의 종류, 도입 방식 및 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물로부터 이들을 제거하는 방법 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 (및 이용가능하면 그의 N-산화물)로부터 얻을 수 있는 화합물은 방법 a)에서 주어진 설명과 유사하다.
방법 c)
화학식 V의 화합물에서, 이핵성 이탈기 L*, 특히 할로겐, 그 중에서도 브롬, 요오드, 특히 염소가 있다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물 간의 반응은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법 a)에서 설명된 조건에서 수행하는 것이 바람직하며, 단, G는 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노이고, G-H기를 -CH2-Me기로 대체한 화학식 VI의 화합물 (G가 -CH2-이고, 메탈레이트로 존재하는 화학식 VI의 화합물)을 사용한다면, 반응을 팔라듐 착물, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스피닐)팔라듐 착물, 팔라듐(0)-P(o-톨릴)3착물, 비스(포스핀)과 킬레이팅된 팔라듐(0) 착물 (예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 61, 7240-1 (1996)] 참조), 또는 유사물과의 촉매분해하에서 수행할 수 있다. 라디칼 -CH2-Me에서 Me는 Li 또는 Sn이다.
방법 c)는 대응하는 화학식 VI 및 화학식 V의 화합물을 기준으로 G가 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노인 화학식 I의 화합물 (및 그의 N-산화물)의 제조에 사용되는 것이 바람직하다.
사용된 보호기의 종류, 도입 방식 및 화학식 V 및 화학식 III의 화합물 (G가 -CH2-인 경우 메탈레이트를 포함)로부터 이들을 제거하는 방법 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 (및 이용가능하면 그의 N-산화물)로부터 얻을 수 있는 화합물은 방법 a)에서 주어진 설명과 유사하다.
방법 d)
화학식 VII의 출발 화합물은 토오토머로 존재할 수 있고, 따라서, K에 속하는 양성자는 프탈라진 고리계의 고리 질소에 전달되어 이미노 (=NH), 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S)가 K 대신 존재하고, 프탈라진 고리의 이중 결합이 없어지게 된다. 전문가들은 쉽게 이러한 토오토머 화합물의 발생을 알 것이다. 화학식 VII의 화합물은 또한 이들이 예를 들면, 반응 조건 하에 평형 상태이면, 토오토머의 혼합물로서 존재할 수도 있다.
화학식 VII의 화합물에는, 이핵성 이탈기 L**, 특히 할로겐, 그 중에서도 브롬, 요오드 또는 특히 염소가 있다.
화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응을 위해 방법 a)에서 설명된 조건 하에서 일어난다.
사용된 보호기의 종류, 도입 방법 및 화학식 VII 및 VIII의 화합물로부터 이들을 제거하는 방법 뿐만 아니라 화학식 I로부터 얻을 수 있는 화합물은 방법 a)에 주어진 설명과 유사하다.
방법 e)
화학식 XV 및 XVI의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 알칼리 금속-비스(트리-저급 알킬실릴)아미드 등의 강염기, 예컨대, 리튬 또는 칼륨-비스(트리메틸실리)아미드의 존재 하에, 저온, 바람직하게는 -80 및 -50℃ 사이에서, 약 -78℃에서, 적합한 불활성 용매, 전형적으로 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란 중에 일어나고, 화학식 XV의 화합물을 바람직하게는 염기와 함께 용매 중에 가온처리하고, 이어서 화학식 XVI의 화합물을 가하였다.
사용된 보호기의 종류, 도입 방법 및 화학식 XV 및 XVI의 화합물로부터 이들을 제거하는 방법 뿐만 아니라 화학식 I로부터 얻을 수 있는 화합물은 방법 a)에 주어진 설명에 상응한다.
추가 방법 단계
필요한 경우 수행되는 추가 방법 단계에서는, 반응에 참여해서는 안되는 출발 화합물의 관능기가 비보호된 형태로 존재할 수 있거나 예를 들면 방법 a)에서 상기에 명시된 하나 이상의 보호기로 보호될 수 있다.
염 형성기를 갖는 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)의 염을 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-산화물의 산 부가염을 산 또는 적합한 음이온 교환제로 처리하여 얻을 수 있다. 2개의 산 분자를 가진 염 (예, 화학식 I의 화합물 [또는 그의 N-산화물]의 이할로겐화물)도 화합물 당 1개의 산 분자를 가진 염 (예, 일할로겐화물)으로 전환시킬 수 있고, 이는 가열시켜 용융물로 하거나, 예를 들면, 130 내지 170℃의 승온에서 고진공 하에 고체로서 가열함으로써 이루어질 수 있고, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)의 분자 당 1분자의 산이 방출된다.
염은 보통 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 적합한 염기성 시약으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
부분입체이성질체의 혼합물 등의 입체이성질체 혼합물을 적합한 분리 방법에 의하여 그 자체로 공지된 방식으로 그들의 대응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물을 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 과정에 의해 개개의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 에난티오머를 에난티오머가 없는 키랄산을 사용하는 염 형성에 의해, 또는 키랄 리간드를 가진 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피, 예컨대, HPLC에 의해 부분입체이성질체 염을 형성시킴으로써 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 대응하는 N-산화물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서, 특히 대략 실온에서 적합한 용매, 예컨대, 할로겐화 탄화수소, 전형적으로 클로로포름 또는 디클로로메탄, 또는 저급 알칸카르복실산, 전형적으로 아세트산 중에서 적합한 산화제, 바람직하게는 과산화물, 예컨대 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행한다.
Z가 저급 알카노일아미노인 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)은 바람직하게는 승온에서, 예를 들어, 환류 하에 수용액 (추가로 용매를 첨가할 수 있음) 중에서 무기산, 특히 염화수소(HCl)로 가수분해하여 대응하는 아미노 화합물 (Z=아미노)로 가수분해시킬 수 있다.
Z가 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬 및 페닐 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노인 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 방법 a)에 설명된 반응 조건 하에 예를 들어, 저급 알킬 할로겐화물, 필요한 경우 히드록시 보호된 (방법 a) 참조) 히드록시 저급 알킬 할로겐화물 또는 페닐 저급 알킬 할로겐화물과 반응시켜 아미노기에서 대응하게 치환된 화합물로 전환시킬 수 있다. 아미노기 Z에서 2-히드록시 저급 알킬 치환체를 도입하기 위해, 에폭시드(예, 에틸렌 옥시드)를 기재로 하는 첨가도 또한 가능하다. 첨가는 특히 수용액 및(또는) 극성 용매, 전형적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸렌 글리콜 등의 알코올, 에테르, 전형적으로 디옥산, 아미드, 전형적으로 디메틸포름아미드, 또는 페놀류, 전형적으로 페놀의 존재 하에 및 또한 비수성 조건 하에 비극성 용매, 전형적으로 벤젠 및 톨루엔 중에서, 또는 산성 또는 염기성 촉매 (전형적으로 침출액, 전형적으로 수산화나트륨 용액)의 존재 하에서 적용가능한 경우 벤젠/물 에멀젼에서, 또는 디에틸에테르 등의 에테르 중에서, 히드라진이 첨가된 고상 촉매, 전형적으로 산화알루미늄의 존재 하에서, 일반적으로 약 0℃ 내지 대응하는 반응 혼합물의 비점의 온도, 바람직하게는, 20℃ 및 환류 온도에서, 필요한 경우 예를 들면, 밀봉 튜브에서 승압 하에 비점을 초과하는 온도도 가능하고(거나) 불활성 기체, 전형적으로 질소 또는 아르곤 하에서 일어난다. 필요한 경우, 히드록시 보호된 저급 알칸알데히드, 페닐 저급 알칸알데히드, 또는 히드록시 저급 알칸알데히드를 가진 아미노기 Z의 환원성 알킬화도 가능하다. 촉매, 특히 귀금속 촉매, 전형적으로 백금 또는 특히 팔라듐 (이는 바람직하게는 탄소와 같은 캐리어에 결합됨)의 존재 하에 또는 중금속 촉매, 전형적으로 라니-니켈의 존재 하에 0.1 내지 10㎫의 압력에서, 또는 적합한 산, 바람직하게는 비교적 약산, 전형적으로 저급 알칼카르복실산 또는 특히 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산에서; 물의 존재 또는 부재 하에 메탄올 또는 에탄올, 또는 테트라히드로푸란 등의 환형 에테르와 같은 에테르 등의 통상적 용매 중에서; 복합체 수소화물, 전형적으로 보란, 특히 알칼리 시아노보로히드라이드, 예컨대, 수소화시안화붕소나트륨을 사용하는 환원 하에 환원성 알킬화가 일어난다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)에서는, 페닐 라디칼이 비치환 또는 치환 저급 알카노일, 벤조일, 치환 벤조일 또는 페닐 저급 알콕시카르보닐에 의하여 치환된 아미노기로 아실화시켜서 아미노기 Z를 전환할 수 있다. 대응하는 산은 유리 카르복시기를 포함하거나 활성화 에스테르 또는 반응성 무수물 유도체 등의 그의 반응성 산 유도체, 또한 반응성 환형 아미드 유도체로도 존재한다. 반응성 산 유도체가 또한 반응계 내에서 형성될 수 있다. 활성화 에스테르는 특히 에스테르화되는 라디칼의 결합 탄소 원자에서 불포화된 에스테르, 예를 들어 비닐 에스테르형, 전형적으로 비닐 에스테르 (예를 들어 비닐 아세테이트로 적절한 에스테르를 재에스테르화하여 얻을 수 있슴; 활성화 비닐 에스테르 방법), 카르바모일 에스테르 (예를 들어 이속사졸륨 시약으로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드 (Woodward) 방법), 또는 아미디노 형의 에스테르, 전형적으로 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르 (예를 들어 적합한 N,N'-이치환된 카르보디이이브, 예컨대, N,N'-디시클로헥시카르보디이미드 또는 특히 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드로 대응하는 처리하여 얻을 수 있슴; 카르보디이미드 방법), 또는 N,N'-이치환된 아미디노 에스테르 (N,N-이치환된 시아나미드로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 시아나미드 방법), 적합한 아릴 에스테르, 특히 친전자성 치환체로 적합하게 치환된 페닐 에스테르 (예를 들어, 축합제, 전형적으로 N,N'-디시클로헥시카르보디이미드의 존재 하에서, 4-니트로페놀, 4-메틸술포닐페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀 등의 적합하게 치환된 페놀로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 활성화 아릴 에스테르 방법), 시아노메틸에스테르 (예를 들어 염기의 존재 하에서 클로로아세토니트릴로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 시아노메틸에스테르 방법), 적절하게는 특히 니트로 등에 의하여 페닐티오 에스테르 치환된 티오에스테르 (예를 들어 적절하게는 니트로 등에 의해 치환된 티오페놀을 가진 대응하는 산을 무수물 또는 카르보디이미드 방법의 산으로 처리하여 얻을 수 있슴; 활성화 티올에스테르 방법), 또는 특히 아미노 또는 아미도 에스테르 (예를 들어 무수물 또는 카르보디이미드 방법에 따라서, N-히드록시아미노- 또는 N-히드록시아미도 화합물, 예컨대, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시피페리딘, N-히드록시프탈이미드, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드, 1-히드록시벤즈트리아졸 또는 3-히드록시-3,4-디히드로-1,2,3-벤즈트리아진-4-온으로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 활성화 N-히드록시 에스테르 방법)의 결합 탄소 원자에서 비치환된 에스테르이다. γ-락톤 등의 내부 에스테르도 사용할 수 있다. 산 무수물은 대칭형이거나 바람직하게는 예컨대, 무기산, 전형적으로 산 할로겐화물, 특히 산 염화물 (예를 들어 염화티오닐, 펜타염화인, 염화 포스겐 또는 염화 옥살릴로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 산 염화물 방법), 아지드 (예를 들어, 대응하는 히드라지드에 의하여 대응하는 산 에스테르로부터 및 아질산으로 처리하여 얻을 수 있슴; 아지드 방법), 탄산 세미 에스테르를 가진 무수물, 예컨대, 탄산 저급 알킬 세미 에스테르 (특히 메틸 클로로카르보네이트) (예를 들어 클로로탄산 저급 알킬 에스테르 또는 1-저급 알콕시카르보닐-2-저급 알콕시-1,2-디히드로퀴놀린으로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 혼합 O-알킬탄산 무수물 방법), 또는 이할로겐화, 특히 이염화 인산을 가진 무수물 (예를 들어 포스포록시클로라이드로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 포스포록시클로라이드 방법), 다른 인산 유도체 (예를 들어 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트를 사용하거나 술포산 무수물 및(또는) 라세미화 환원 첨가제, 전형적으로 N-히드록시벤즈트리아졸의 존재 하에서 또는 시아노포스폰산 디에틸 에스테르의 존재 하에서 알킬인산의 반응에 의하여 얻을 수 있슴) 또는 아인산 유도체를 가진 무수물, 또는 유기 탄산 (예를 들어 저급 알칼 또는 페닐 저급 알칼카르복실산 할로겐화물, 적당하다면 전형적으로 페닐아세틸, 피발로일, 또는 염화 트리플루오로아세트산으로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 혼합 카르복실산 무수물 방법) 또는 유기 술폰산 (적합한 유기 술폰산 할로겐화물, 전형적으로 저급 알칸 또는 아릴, 예컨대, 메탄 또는 p-톨루엔술폰산 클로라이드로 염, 전형적으로 알칼리 금속 염인 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 혼합된 술폰산 무수물의 방법)을 가진 혼합된 무수물과 같은 유기산을 가진 무수물 뿐만 아니라 대칭성 무수물 (예를 들어 카르보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재 하에서 대응하는 산의 축합을 통하여 얻을 수 있슴; 대칭형 무수물의 방법) 등의 이러한 산의 혼합된 무수물일 수 있다. 적합한 환형 아미드는 특히 방향족 특성의 5원 디아자사이클을 가진 아미드, 전형적으로 이미다졸렌을 가진 아미드 예컨대, 이미다졸 (예를 들어 N,N'-카르보닐디이미다졸로 대응하는 산을 처리하여 얻을 수 있슴; 이미다졸 방법), 또는 피라졸, 예컨대, 3,5-디메틸피라졸 (아세틸아세톤으로 처리하여 산 하이드라지드에 의하여 얻을 수 있슴; 피라졸리드 방법)이다. 상기에 언급된 바와 같이, 아실화제로서 사용되는 카르복실산 유도체는 또한 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 적합한 N,N'-이치환된 카르보디이미드, 예컨대, N-N'-시클로헥실카르보디이미드 또는 특히 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드의 존재 하에서 화학식 I의 출발 물질의 혼합물과 아실화제로 사용된 산의 혼합물을 반응시켜서 동일 반응계 내에서 형성될 수 있다. 아실화제로 사용된 아미노 또는 아미도 에스테르는 N,N'-이치환된 카르보디이미드, 예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시아민 또는 N-히드록시아미드, 예컨대 N-히드록시숙신이미드의 존재 하에, 적절하다면 적합한 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 대응하는 산과 아미노 출발 물질의 혼합물을 반응시켜서 아실화된 화학식 I의 출발 물질의 존재 하에서 형성될 수도 있다. N,N,N',N'-테트라알킬우로늄 화합물, 전형적으로 O-벤즈트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센-(1,5-5)의 존재 하에), O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤즈트리아졸린-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하는 반응을 통하여 활성화를 얻을 수 있다. 최종적으로, 술폰산 무수물, 전형적으로 4-틀루엔술폰산 무수물의 존재 하에서, 테트라플루오로보레이트 등의 염, 예컨대, 나트륨 테트라플루오로보레이트, 또는 헥사메틸인산 트리아미드의 다른 유도체, 전형적으로 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오라이드로 알킬인산 아미드, 전형적으로 헥사메틸인산 트리아미드를 반응시켜서 카르복실산의 인산 무수물을 제조할 수 있다. 바람직하다면, 유기산, 바람직하게는 트리 저급 알킬아민 등의 4급 아민, 특히 에틸디이소프로필아민 또는 상기의 모든 트리에틸아민, 및(또는) 4-디메틸아미노피리딘 등의 헤테로시클릭 염기, 바람직하게는 N-메틸모르폴린 또는 피리딘을 가한다. 바람직하게는 불활성, 비양성자성, 바람직하게는 비수성 용매 또는 용매 혼합물에서, 전형적으로 포름아미드 또는 디메틸포름아미드 등의 카르복스아미드, 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 또는 크롤로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 아세톤 등의 케톤, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 환형 에테르, 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 또는 아세토니트릴 등의 니트릴, 또는 그의 혼합물 중에서, 적절하다면, 감온 또는 승온, 예컨대, 약 -40 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +70℃, 또한 아릴술포닐 에스테르가 사용될 때 약 +100℃ 내지 +200℃, 특히 10℃ 내지 30℃의 온도에서, 적절한 경우, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체 하에서 축합을 수행한다. 수성, 전형적으로 에탄올 등의 알코올, 또는 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 용매도 가능하다.
화학식 I의 화합물에서 니트로기 Z를 예를 들어 금속을 사용하여 환원시키거나 선택적인 수소화시키고; 예를 들어 예컨대 30 내지 60℃의 승온에서, 메탄올/물 등의 물/알코올 혼합물 중에서 황산마그네슘/암모늄으로 반응시키고 (Synth. Commun. 25[2], 4025-8 [1995] 참조); 실온 이하의 온도 예컨대, 0℃에서, 산 아미드, 전형적으로 디메틸포름아미드 중에서 아연/붕소 수소화물과 반응시키고; 승온 예컨대, 25 내지 35℃의 온도에서, 물/할로겐화 탄화수소 혼합물, 예컨대 물/디클로로메탄 혼합물 중에서 1,1'-디옥틸-4,4'-디피리디늄 디브로마이드/나트륨 테트라티오네이트/탄산칼륨으로 반응시키고 (Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-6 (1993) 참조); 0 내지 40℃ 사이의 바람직한 온도에서 알코올, 전형적으로 메탄올/물 중에서 염화물 형태로 앰버라이트(Amberlyte) IRA-400 이온 교환기 상에 수소화붕소나트륨으로 반응시키고 (Synthetic Commun. 19(5/6), 805-11 (1989) 참조); 10 내지 35℃ 사이의 바람직한 온도에서 할로겐화 탄화수소/알코올 혼합물, 예컨대 디클로로메탄/메탄올 중에서 수소화붕소칼륨으로 반응시키고 (Synthetic Commun. 19(17), 3047-50 (1989) 참조); 0 내지 35℃의 바람직한 온도에서 Pd/C의 존재 하 및 포름산암모늄의 존재 하에서 수소화시키고 (Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-8 (1989) 참조); 에테르, 전형적으로 테트라히드로푸란 중에서 사염화티타늄/수소화리튬알루미늄 또는 사염화티타늄/마그네슘을 사용하거나 (Bull. Chem. Soc. Belg. 97[1], 51-3 [1988] 참조); 승온에서, 바람직하게는 환류 하에서 염화제이철암모늄/물을 사용하여 (Synth. Commun. 22, 3189-95[1992] 참조) 아미노기로 환원할 수 있다.
G가 아실옥시로 치환된 저급 알킬이고 다른 라디칼들이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, 아실 라디칼을 가수분해에 의하여 제거하여 G가 히드록시로 치환된 저급 알킬렌인 화학식 I의 대응 화합물을 얻는다. 가수분해는 바람직하게는 수용액 또는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 통상의 조건, 전형적으로 HCl 또는 NaOH 등의 산 또는 염기의 존재 하에 수행된다.
G가 아시클록시로 치환된 저급 알킬인 화학식 I의 화합물로부터 G가 저급 알킬렌인 화학식 I의 화합물도 또한 제조할 수 있다. 여기에서, 반응은 통상의 용매 또는 용매 혼합물 중에서 바람직하게는 촉매적 수소첨가(적합한 촉매 존재 하의 수소)에 의해 일어난다.
일반적인 방법 조건
본 명세서에서 설명된 모든 방법 단계를 공지된 반응 조건, 바람직하게는 감온, 상온 또는 승온, 예컨대 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 150℃의 범위에서, 예컨대 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 사용된 용매의 비점에서, 바람직하게는 사용된 시약에 대하여 불활성이고 이들을 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 보통 존재하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예컨대 이온 교환제, 전형적으로 반응 및(또는) 반응물의 형태에 따라서 H+형인 양이온 교환제의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다.
염들은 이들이 염 형성기를 포함하면 모든 출발 화합물 및 과도체에 존재할 수 있다. 염들은 반응이 그에 의해 방해되지 않는다면, 이러한 화합물의 반응 중에 존재할 수도 있다.
모든 반응 단계에서, 모든 이성질체 혼합물을 전형적으로 "추가 방법 단계"로 설명되는 것과 같이 그들의 개별적 이성질체, 예컨대 부분 입체 이성질체 또는 에난티오머로, 또는 이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로 분리할 수 있다.
몇몇 경우, 전형적으로 수소화 방법에서는, 입체 선택성 반응을 이루는 것이 가능하고, 예컨대 개별적인 이성질체의 용이한 회수를 허용한다.
문제의 반응에 적합한 것들로부터 선택될 수 있는 용매는 방법의 설명에서 달리 지정되지 않는 한, 물, 에스테르, 전형적으로 저급 알킬 저급 알카노에이트 (예, 디에틸 아세테이트), 에테르, 전형적으로 지방족 에테르 (예, 디에틸에테르), 또는 환형 에테르 (예, 테트라히드로푸란), 액체 방향족 탄화수소, 전형적으로 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 전형적으로 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 전형적으로 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 전형적으로 디클로로메탄, 산 아미드, 전형적으로 디메틸포름아미드, 염기, 전형적으로 헤테로시클릭 질소 염기 (예, 피리딘), 카르복실산, 전형적으로 저급 알칸카르복실산 (예, 아세트산), 카르복실산 무수물, 전형적으로 저급 알칸 산 무수물 (예, 무수 아세트산), 환형, 선형 또는 분지쇄형 탄화수소, 전형적으로 시클로헥산, 헥산, 또는 이소펜탄, 또는 이러한 용매들의 혼합물 (예, 수용액)을 포함한다. 이러한 용매 혼합물을 크로마토그래피 또는 분배 등에 의하여 가공 중에 사용할 수도 있다.
본 발명은 과도체로 임의 단계에서 얻을 수 있는 화합물로부터 출발하고 없어진 단계들을 수행하거나 임의의 단계에서 방법을 중지하거나, 반응 조건 하에서 출발 물질을 형성하거나, 반응성 유도체 또는 염의 형태인 상기 출발 물질을 사용하거나, 본 발명에 따른 방법에 의하여 얻을 수 있는 화합물을 제조하고 상기 화합물을 가공하는 방법의 형태에 관한 것이기도 하다. 바람직한 실시양태에서는, 바람직한 것으로, 구체적으로 특히 바람직하고, 본래 바람직하고(거나) 무엇보다도 바람직한 것으로 상기에 설명된 화합물을 선도하는 출발 물질로부터 출발한다.
바람직한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 본 방법 및 실시예에서 정의된 방법 단계에 따라서 제조한다.
화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)과 그들의 염을 수화물의 형태로 얻을 수도 있거나, 그들의 결정체는 결정화를 위하여 사용되는 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로 존재함).
제약 제제, 방법 및 용도
본 발명은 활성 성분으로 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 포함하고, 특히 상기에 언급된 질병의 치료에 사용될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이기도 하다. 온혈 동물에의 비강, 구강, 직장 또는 특히 경구 투여 등의 장 투여 및 정맥내, 근육내 또는 피하내 투여 등의 비경구 투여를 위한 조성물이 특히 바람직하다. 조성물은 활성 성분을 단독으로 또는 바람직하게는 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 이루어진다. 활성 성분의 투여량은 치료될 질병 및 종, 그의 연령, 중량 및 개별적인 상태, 약물동력학적 데이터 및 투여의 방법에 달려있다.
본 발명은 인간 또는 동말 신체의 예방용 또는 특히 치료상 관리를 위한 방법에 사용되기 위한 제약 조성물, 그의 제조를 위한 방법 (특히 종양의 치료를 위한 조성물의 형태로) 및 종양 질병, 특히 상기에 언급된 질병들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 활성 성분(활성제)으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조를 위한 방법 및 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서는, 제약 제제는 맥관 형성 또는 VEGF- 수용체 티로신 키나제, 예컨대 건선 또는 특히 종양성 질환의 억제에 반응성인 질병을 앓고 있는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유 동물에 투여하기 위해 적합하고, 염 형성기가 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 존재한다면, 맥관 형성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함한다.
상기 질병에 대해 예방적으로 또는 특히 치료상 활성인 양인 활성 성분으로서 화학식 I의 신규 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 포함하는, 이러한 치료를 필요로하고, 특히 이러한 질병을 앓고 있으며, 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유 동물의 종양성 예방 또는 특히 치료 관리를 위한 제약 조성물이 바람직할 것이다.
제약 조성물은 대략 1 % 내지 대략 95 %의 활성 성분을 포함하고, 단일 투여 형태는 바람직한 실시양태에서 대략 20 % 내지 대략 90 %의 활성 성분을 포함하고, 단일 투여형이 아닌 형태는 바람직한 실시양태에서 대략 5 % 내지 대략 20 %의 활성 성분을 포함한다. 단위 복용량 형태는 예를 들면 코팅 및 비코팅 정제, 앰플, 바이알, 좌약 또는 캡슐이다. 추가의 복용 형태는 예를 들면 연고, 크림, 페이스트, 거품, 팅크, 립스틱, 점적, 스프레이, 분산액이다. 예로는 약 0.05 g 내지 약 1.0 g 활성 성분을 포함하는 캡슐이다.
본 발명의 제약 조성물을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 방법 등에 의하여 제조한다.
활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장액, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 마니톨 등의 담체와 함께 포함하는 동결 건조된 조성물의 경우에 사용 전에 만들어지는 경우의 현탁액 또는 분산액의 사용이 바람직하다. 제약 조성물은 살균될 수 있고(거나) 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하는 염 및(또는) 버퍼를 포함하고 통상적인 용해 및 동결 건조 방법에 의하여 공지된 방법으로 제조한다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도 증가제, 전형적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴, 또는 가용화제 예컨대 트윈 (Tween) 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노 올리에이트; 미국 ICI America, Inc,의 상표]를 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은 오일 성분으로 주사 목적에 통상적인 식물유, 합성유 또는 반합성유를 포함한다. 이에 관하여, 필요한 경우 항산화제, 예컨대 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-t-부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가하여 산 성분으로 탄소 원자가 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개인 장쇄 지방산, 예컨대 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는, 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산 등의 대응하는 불포화산을 포함하는 지방산 에스테르 용액이 특별히 언급될 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알코올 성분은 탄소 원자가 최대 6개이고 1가 또는 다가, 예컨대, 1가, 2가 또는 3가, 알코올, 예컨대 특히 글리콜 및 글리세롤을 제외하고는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체이다. 그러므로, 지방산 에스테르, 특히 면실유, 아먼드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유 및 보다 구체적으로 땅콩유를 제외하고는, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (파리 가테포세의 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올리에이트), "라브라필(Labrafil) M 1944 CS" (행인유의 알코올 분해에 의해 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 프랑스 가테포세의 불포화 폴리글리콜화 글리세라이드) "라브라졸 (Labraxol)" (TMC의 알코올 분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 프랑스 가테포세의 포화 폴리글리콜화 글리세라이드), 및(또는) "미글리올 (Miglyol 812)" (독일 휠스 아게(Huels AG)의 쇄 길이가 C8내지 C12인 포화 지방산의 트리글리세라이드)이 언급된다.
주사가능한 제제의 제조는 앰플 또는 바이알 등에 충전 및 용기의 밀봉으로서 보통 멸균 상태 하에서 수행된다.
하나 이상의 고체 담체와 배합하고, 필요한 경우 생성되는 혼합물을 입상화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 필요한 경우 추가의 부형제를 포함하여 경구 투여에 적합한 제약 조성물을 활성 성분을 얻고, 정제 또는 정제 코어를 형성할 수 있다.
적합한 담체는 특히 당 등의 충전제, 예컨대 락토오스, 자당, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제, 및(또는) 인산칼슘 예컨대, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 또한 전분 등의 결합제, 예컨대, 곡물, 밀, 쌀 또는 토마토 전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우, 상기에 언급된 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염 등의 붕괴제이다. 추가의 부형제는 특히 유동 조정제 및 윤활제, 예컨대 실릭산, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘 등의 그의 염, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체이다.
정제 코어는 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티타늄을 포함할 수 있는 진한 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 코팅 용액, 또는 장용성 코팅의 제조를 위해서 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오수 프탈레이트 등의 적합한 셀룰로오스 제제의 용액을 사용하여 적합한, 임의적으로 장용성 코팅으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 확인 목적을 위하거나 활성 성분의 서로 다른 분량을 지시하기 위하여 정제 또는 정제 코팅에 염료 또는 안료들을 가할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐 및 또한 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨 등의 가소제로 이루어진 연성의 밀봉된 캡슐도 포함한다. 경질 캡슐은 예를 들면, 옥수수 전분 등의 충전제, 결합제 및(또는) 활성 또는 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 및 임의적으로 안정화제와의 혼합물의 과립의 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연성 캡슐에서는, 활성 성분은 바람직하게는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 형의 안정화제 및 세정제가 첨가될 수도 있는 지방유, 파라핀유 또는 폴리에틸렌 글리콜 액체 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 등의 적합한 액체 부형제 중에 용해되거나 현탁된다.
다른 경구 투여 형태는 예를 들면, 현택된 형태 및 약 5 % 내지 20 %, 바람직하게는 10 %, 또는 5 또는 10 ml로 투여될 때, 적합한 단일 복용량을 제공하는 유사한 농도로 활성 성분을 포함하는 통상적인 방식으로 제조되는 시럽이다. 예를 들어 우유 중의 진탕의 제조를 위한 분말 또는 액체 농축액도 적합하다. 이러한 농축액은 단일 복용 단위로 포장될 수도 있다.
직장내 투여에 적합한 제약 조성물은 예를 들면, 활성 성분 및 좌약 기재의 배합물로 이루어진 좌약이다. 적합한 좌약 기재는 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여에 있어서, 증점제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 필요한 경우 안정화제를 포함하는 수용성 염 또는 주사 현탁액의 수용성 형태인 활성 성분의 수용액이 특히 적합하다. 임의적으로 부형제와 함께 활성 성분은 동결 건조물의 형태일 수도 있고, 적합한 용매의 첨가에 의하여 비경구 투여 전에 용액으로 만들어질 수 있다.
예를 들어, 비경구 투여용으로 사용되는 용액은 주입액으로 사용할 수도 있다.
바람직한 보존제는 예를 들면, 아스코르브산 등의 항산화제 또는 소르브산 또는 벤조산 등의 살균제이다.
본 발명은 또한 상기에 언급된 병리학상 조건의 하나, 특히 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 맥관형성의 억제에 반응하는 질병, 특히 대응하는 종양성 질병 또는 건선의 치료를 위한 공정 또는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물)을 예방 또는 치료상 바람직하게는 상기 질병들에 대하여 효과적인 양인 제약 조성물의 형태로 온혈 동물, 예컨대 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 ㎏인 개인의 경우에는 투여되는 일일 복용량이 본 발명의 화합물의 대략 0.1 g 내지 대략 5 g, 바람직하게는 대략 0.5 g 내지 대략 2 g이다.
본 발명은 또한 특히 그 자체로서 또는 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 갖는 제약 제제 형태로의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 바람직하다고 설명된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의, 특히 상기 언급된 하나 이상의 질병, 특히 종양 질병 또는 건선(더 구체적으로 질병이 혈관 형성의 억제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 경우)의 치료용 및 예방용 관리를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 그 자체로서 또는 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 갖는 제약 제제 형태로의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 바람직하다고 설명된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의, 특히 상기 언급된 하나 이상의 질병, 바람직하게는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관 형성의 억제에 반응하는 질병, 특히 종양 질병 또는 건선 (더 구체적으로 질병이 혈관 형성의 억제 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 경우)의 치료용 및 예방용 관리를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 바람직하다고 설명된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의, 상기 언급된 하나 이상의 질병, 특히 종양 질병 또는 건선(보다 구체적으로 질병이 VEGF-수용체 티로신 키나제 또는 혈관 형성의 억제에 반응하는 경우)의 치료용 및 예방용 관리를 위한 제약 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
각 경우에서 사용되는 바람직한 복용량, 조성 및 제약 제제 (의약)의 제조는 상기 설명되었다.
출발 물질
신규 출발 물질 및(또는) 과도체 뿐만 아니라 그들의 제조 방법은 본 발명의 주제이다. 바람직한 실시양태에서는, 이러한 출발 물질 및 반응 조건은 바람직한 화합물이 얻어지도록 선택되어 사용된다.
화학식 II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 출발 물질 및 화학식 XV 및 XVI의 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조되거나 상업적으로 얻을 수 있고, 특히 이들은 실시예에 설명된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조에서, 반응에 참여하지 않는 존재하는 관능기는 필요한 경우 보호되어야 한다. 바람직한 보호기, 그들의 도입 및 그들의 제거는 방법 a) 또는 실시예에서 설명된다. 개별적인 출발 물질 및 과도체 대신에, 염 형성기가 존재하고 염과의 반응도 가능하다면, 그의 염이 반응에 사용될 수도 있다. 본 명세서의 하기 및 상기에서 출발 물질에 대한 언급이 있는 경우에, 그의 염의 용도가 적절하고 가능한 경우에는 그의 염은 항상 이에 포함된다.
G가 메틸렌이고, 다른 부호들이 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 용융물 중에서 승온, 바람직하게는 50 내지 200℃의 온도에서 하기 화학식 X의 화합물에 의해 하기 화학식 IX [특히 하기 화학식 IXA, (여기서, 부호들은 화학식 I [특히 화학식 IA]의 화합물에서 정의된 바와 같음)]의 산 무수물을 하기 화학식 XI의 화합물로 전환시킨 다음, 이어서 생성되는 하기 화학식 XI의 화합물 [특히 하기 화학식 XIA의 화합물]을 히드라진, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 수산화 히드라진으로 반응시켜서 화학식 IV [특히 화학식 IVA]의 화합물 (여기서, G는 메틸렌이고 다른 라디칼들은 상기에 정의된 바와 같음)을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 40℃와 환류 온도 사이의 바람직한 온도에서, 바람직하게는 환류 하에서 용매없이 또는 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 하에서 할로겐화 포스포릴 또는 오할로겐화인, 특히 염화포스포릴 (POCl3) 또는 오염화인과 반응시켜서, 화학식 II [특히 화학식 IIA]의 대응 화합물 (여기서, L은 할로겐, 특히 염소, G는 메틸렌이고, 남아있는 잔기는 화학식 II [특히 IIA]에서 정의된 바와 같음)로 전환시킬 수 있다. 할로겐 L 대신에, 다른 이핵성 라디칼을 통상적 조건 하에서 치환에 의하여 도입될 수 있다.
(상기 식에서, G*는 메틸렌이고 다른 부호들은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.)
화학식 II [특히, 화학식 IIA] (여기에서, G는 -CH2-O, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아, 또는 이미노이고, 나머지 라디칼들은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같음)의 화합물은, 바람직하게는 하기 화학식 XII의 화합물, 특히 하기 화학식 XIIA의 화합물을 방법 c)에 기재된 바와 같은 조건 하에서 방법 c)에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있고, 이때 3급 아민을 또한 첨가할 수 있다. 3급 아민으로 적합한 것은 알킬, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬 및 3 내지 7개의 탄소를 갖는 시클로알킬, 특히 시클로헥실로부터 서로 독립적으로 선택된 3개의 라디칼에 의해 치환된 암모니아, 예를 들면 N,N-디메틸-N-시클로헥실아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민이거나, 추가로 또한 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘이다. 3급 아민은 강산, 바람직하게는 무기산, 대개 황산, 인산 또는 특히 염화수소와 같은 할로겐화수소와의 염으로서 존재하는 것이 바람직하다.
(상기 식에서, L은 이핵성 이탈기, 특히 염소와 같은 할로겐이다.)
화학식 XII의 부가 생성물은 공지되어 있거나, 또는 자체로 공지된 방법, 예를 들면 독일 특허 제2 021 195호 (1970년 11월 12일 공고) 또는 스위스 특허 제516 563호 (1972년 1월 31일 공고)에 기재된 바와 같이, 또는 문헌[J. Chem. Soc. (1948), 777-82 또는 Can. J. Chem. 43, 2708-10 (1965)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있거나, 이들 부가 생성물은 상업적으로 입수가능하다 (예를 들면, 1,4-디클로로프탈라진 (알드리치(Aldrich, 미국 밀워키 소재)).
화학식 IV (여기에서, G는 메틸렌이고, 나머지 라디칼들은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)의 프탈라지논 화합물은 예를 들면, 문헌[J. Med. Chem. 36(25), 4052-60 (1993)]에 기재된 방법과 같이 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 예를 들면 상기한 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 방법 a)에서 기재한 바와 같은 조건 하에서 방법 a)에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있고, 이때 3급 아민을 또한 첨가할 수 있다. 3급 아민으로 적합한 것은 특히 알킬, 특히 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬 및 3 내지 7개의 탄소를 갖는 시클로알킬, 특히 시클로헥실로부터 서로 독립적으로 선택된 3개의 라디칼에 의해 치환된 암모니아, 예를 들면 N,N-디메틸-N-시클로헥실아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민이거나, 추가로 또한 피리딘, N-메틸모르폴린 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.
화학식 VI (여기에서, -G-H기 대신 2가 라디칼 -CH2-Me가 존재하고, 여기서 Me는 금속, 특히 Li 또는 Sn이다)의 화합물의 메탈레이트는, 바람직하게는 하기 화학식 VI*의 대응하는 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 대응하는 저급 알킬 금속, 예를 들면, 3급-부틸 리튬 또는 염화주석과 같은 트리-저급 알킬 주석 할로겐화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.)
화학식 VII의 화합물은 예를 들면, 통상의 반응 조건하에 예를 들면, 가암모니아분해, 가수분해 또는 가머캅토분해에 의해 화학식 V의 화합물로부터 수득할 수 있다.
라디칼들이 상기 정의한 바와 같은 화학식 XI의 화합물은 또한 용매, 예를 들면 에스테르, 전형적으로 에틸 프로피오네이트 중에서, 알코올, 전형적으로 메탄올 및 대응하는 알코올레이트, 전형적으로 알칼리 금속 메탄올레이트, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트의 존재 하에 승온에서, 바람직하게는 환류하에서 하기 화학식 XIII [특히 하기 화학식 XIIA]의 락톤 화합물을 하기 화학식 XIV의 알데히드와 반응시켜, 화학식 XI [특히 XIA]의 화합물을 수득함으로써 얻을 수 있다.
(상기 식에서, 라디칼들은 화학식 I [특히 화학식 IA]의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.)
바람직한 실시태양에서, 화학식 XV의 출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
하기 화학식 XVII의 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이를 먼저 용매 부재 하에 또는 적합한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서, 40℃ 내지 환류 온도의 바람직한 온도에서, 바람직하게는 환류 하에서 할로겐화인산 또는 할로겐화인, 특히 염화인산 (POCl3) 또는 오염화인과 반응시켜서 전환시킴으로써 대응하는 하기 화학식 XVIII의 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 방법 a) 이하에서 기재된 조건 하에서 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시키고, 이어서 수득된 하기 화학식 XX의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 바람직하게는 -10 내지 40℃, 예를 들면 약 0℃의 온도에서, 바람직하게는 질소와 같은 비활성 기체 하에서, 염화알루미늄 및 트리메틸실릴 시아나이드와 같은 트리-저급 알킬실릴시아나이드와, 이어서 벤조일 클로라이드와 같은 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, 라디칼과 기호는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.)
출발 물질은 공지된 것으로, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 또는 시판된다. 특히, 이들은 실시예에서 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
온도는 섭씨 단위로 측정한다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
HPLC 구배:
구배20-100:13분간b) 중 a) 20% →100% + 5분간 a) 100%.
구배5-40:7.5분간b) 중 a) 5% →40% + 7분간 a) 40%.
용리액 a): 아세토니트릴 + 0.05% TFA; 용리액 b): 물 + 0.05% TFA.
칼럼(250×4.6 ㎜)을 역상 물질 C18-Nucleosil (평균 입도 5 ㎛, 실리카겔이 옥타데실실란에 의해 공유 유도됨, 독일 뒤렌의 Macherey & Nagel 제품)로 충전시켰다.
254 ㎚에서 UV 흡수를 검출하였다. 체류 시간 (tRet)을 분 단위로 기록하였다. 유속: 1 ㎖/분.
사용된 축약형 및 약어는 다음과 같이 정의된다.
무수 무수 (비수성 용매)
DIPE 디이소프로필 에테르
DMSO 디메틸 술폭시드
DMEU 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈
DMF 디메틸포름아미드
ESI-MS 전자분무 이온 질량 분광법
아세테이트 에틸 아세테이트
에테르 디에틸 에테르
FAB-MS 고속 원자 충격 질량 분광법
포화 포화
시간 시간
HV 고진공
분 분
RT 실온
RE 회전 증발기
m.p. 융점
염수 포화 염화나트륨 용액
THF 테트라히드로푸란 (나트륨 벤조페논 상에서 증류됨)
하기 출발 물질을 수록한 공급처로부터 입수하였다.
4-클로로아닐린, 3-클로로아닐린, 아닐린, 벤질아민, 4-메톡시아닐린, 3-메톡시아닐린, 4-아미노아세트아닐리드, (S)-1-페닐에틸아민, (R)-1-페닐에틸아민, 4-아미노벤조트리플루오라이드 (= 4-(트리플루오로메틸)아닐린), 4-플루오로아닐린, 1,3-페닐렌디아민, 메탄술폰산, 3,4-디클로로아닐린, 4-브로모아닐린: 스위스 부흐스 소재의 Fluka 제품.
3-벤질옥시아닐린, 2-아미노페놀, 4-아미노페놀: 스위스 부흐스 소재의 Aldrich 제품.
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 공지된 방법에 따라 제조하였다 (독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조).
Hyflo Super Cel은 여과 보조제로 사용되는 규조토이다 (스위스 부흐스 소재의 Fluka 제품).
실시예 1: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (제조는 독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 15.22 g (59.52 밀리몰), 4-클로로아닐린 7.73 g (60.59 밀리몰) 및 1-부탄올 200 ㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 5℃로 서서히 냉각시킬 때 결정화물이 얻어졌고, 이어서 이를 여과하고 1-부탄올 및 에테르로 세척하였다. 필터 잔류물을 약 200 ㎖ 고온 메탄올에 용해하고, 용액을 활성탄 0.75 g으로 처리하고, Hyflo Super Cel을 통해 여과하고, 3N 메탄올성 HCl 7 ㎖를 사용하여 여액의 pH를 약 2.5로 조절하였다. 여액을 최초 부피의 약 반이 되도록 증발시키고, 약간 혼탁해질 때까지 에테르를 첨가하고, 이어서 냉각시켜 결정이 침전되도록 하였다. 결정화물을 여과하고, 메탄올/에테르 (1:2), 뿐만 아니라 에테르의 혼합물로 세척하고, 8시간 동안 110℃에서 HV 하에서 건조시키고, 72시간 동안 20℃에서 실내 대기에서 평형화시켰다. 이와 같이 하여, 물 함량 8.6 %인 표제 화합물을 얻었다; m.p.>270℃;1H NMR (DMSO-d6) 11.05-12.20 (br), 9.18-9.23 (m, 1H), 8.88 (d, 2H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.18-8.29 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 5.02 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)+= 347.
실시예 2: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.972 g (3.8 밀리몰), 4-클로로아닐린 히드로클로라이드 (Research Organics, Inc., 미국 오하이오주 클리브랜드) 0.656 g (4 밀리몰) 및 에탄올 20 ㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여과하고, 결정화물을 소량의 에탄올 및 에테르로 세척하였다. HV 하에서 8시간 동안 110℃에서, 그리고 10시간 동안 150℃에서 건조시킨 후, HCl을 열 제거하여 표제 화합물을 얻었다; m.p. > 270℃;1H NMR (DMSO-d6) 9.80-11.40 (br), 8.89-8.94 (m, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)+= 347.
실시예 3: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰), 4-클로로아닐린 0.67 g (5.25 밀리몰) 및 1-부탄올 15 ㎖의 혼합물을 질소 대기 하에서 교반하면서 0.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각하고, 여과하고, 여액을 1-부탄올 및 에테르로 세척하였다. 정제를 위해, 결정화물을 고온의 메탄올 40 ㎖에 용해하고, 용액을 활성탄으로 처리하고, Hyflo Super Cel을 통해 여과하고, 여액을 초기 부피의 약 반으로 증발시켜서, 결정질 침전물을 형성시켰다. 0℃로 냉각한 후, 여과하고, 여과 잔류물을 에테르로 세척하고, HV 하에서 8시간 동안 130℃에서 건조시키고, 표제 화합물을 얻었다; m.p. > 270℃;1H NMR (DMSO-d6) 9.80-11.40 (br), 8.89-8.94 (m, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.81 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)+= 347.
실시예 4: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 14.19 g (0.1 몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 13.77 g (0.1 몰) 및 4-클로로아닐린 12.76 g (0.1 몰)의 혼합물을, 균질 용융물이 형성될 때까지 (약 20 분) 질소 대기 하에서 가열하고 교반하였다. 용융물에, 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 (제조는 독일 특허 제 1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 5.93 g (0.025 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 200℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100℃로 냉각한 후, 물 200 ㎖를 첨가하였다. 온도가 약 30℃에 도달할 때까지 계속 교반하고, 이어서 진한 암모니아 (30% 수산화암모늄 수용액) 20 ㎖ 및 클로로포름 900 ㎖를 연속적으로 첨가하였다. 2상 혼합물이 형성되자 마자, 유기상을 분리해 내고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 RE 상에서 약 50 ㎖ 부피로 증발시키고, 이어서 아세테이트 100 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 얻어진 결정화물을 여과하고, 아세테이트 및 에테르로 세척하였다. 메탄올로부터 재결정화하고 HV 하에서 8시간 동안 120℃에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 얻었다; m.p. 194-195℃; ESI-MS: (M+H)+= 347.
실시예 5: 1-(3-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1,8 히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰) 및 3-클로로아닐린 2.6 ㎖ (25 밀리몰)의 혼합물을 45 분 동안 90℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 과량의 3-클로로-아닐린을 HV 하에서 60℃에서 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄 30 ㎖와 20% 탄산칼륨 수용액 20 ㎖ 사이에 분배시켰다. 무수 황산나트륨 상에 건조된 유기 용액을 증발시키고, 아세테이트 및 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하여 플래시 크로마로그래피에 의해 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하였다. 생성물 함유 분획을 메탄올 3 ㎖ 중에 용해하고, 3 N 메탄올성 HCl 2.3 ㎖로 산성화하고, 이어서 약간 혼탁해질 때까지 교반하면서 에테르를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하여, 결정질 침전물을 얻었다. 여과 후, 여과 잔류물을 에테르로 세척하고, HV 상에서 건조시키고 (8시간, 110℃), 65시간 동안 20℃ 및 실내 대기 하에서 평형화시키고, 물 함량이 7.3%인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 233-236℃; ESI-MS: (M+H)+= 347.
실시예 6: 1-아닐리노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
실시예 5와 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰) 및 아닐린 1.37 ㎖ (15 밀리몰)로부터 출발하고 3 N 메탄올성 HCl 2.5 ㎖를 사용하여 물 함량이 7.96%인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 217-220℃; ESI-MS: (M+H)+= 313.
실시예 7: 1-벤질아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰) 및 벤질아민 1.64 ㎖ (15 밀리몰)의 혼합물을 4 분 동안 90℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 20% 탄산칼륨 수용액에 분배시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조된 유기 상을 증발시키고, 아세테이트 및 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하였다. 아세토니트릴로부터 생성물 함유 분획을 결정화하고 HV 하에서 (8시간 동안 80℃에서) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 137-138℃; ESI-MS: (M+H)+= 327.
실시예 8: 1-(4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
2시간 동안 반응시키고 아세테이트로부터 결정화한 것을 제외하고는 실시예 7과 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰) 및 4-메톡시아닐린 1.85 g (15 밀리몰)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 얻었다; m.p. 223-224℃; ESI-MS: (M+H)+= 343.
실시예 9: 1-(3-벤질옥시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
2시간의 반응 시간 동안 실시예 7과 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.767 g (3 밀리몰) 및 3-벤질옥시아닐린 1.793 g (9 밀리몰)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 얻었다; m.p. 142-143℃; ESI-MS: (M+H)+= 419.
실시예 10: 1-(3-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
2시간의 반응 시간 동안 실시예 7과 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.28 g (5 밀리몰) 및 3-메톡시아닐린 1.63 ㎖ (15 밀리몰)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 얻었다; m.p. 118-120℃; ESI-MS: (M+H)+= 343.
실시예 11: 1-(4-아세트아미노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), 4-아미노아세트아닐리드 0.901 g (6 밀리몰), 및 1-부탄올 5 ㎖의 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 교반하면서 결정질 잔류물을 디클로로메탄 20 ㎖와 20% 탄산칼륨 수용액 10 ㎖의 혼합물에 흡수시키고, 이어서 여과하고 여과 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화하고 HV 하에서 건조시킨 후 (8시간, 100℃), 메탄올 함량이 1.27 %인 표제 화합물을 얻었다; m.p. > 270℃;1H NMR (DMSO-d6) 9.91 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.59-8.64 (m, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.08-8.13 (m, 1H), 7.91-8.01 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), [메탄올: 4.13 (q, 0.15H), 3.19 (d, 0.45H)]; ESI-MS: (M+H)+= 370.
실시예 12: (S)-1-(1-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.85 히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), (S)-1-페닐에틸아민 1.273 ㎖ (10 밀리몰) 및 1-부탄올 5 ㎖의 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 20% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 무수 황산나트륨 상에 건조된 유기상을 RE, 이어서 HV 하에서 증발시키고, 디클로로메탄/메탄올 (50:1)을 사용하여 플래시 크로마로그래피에 의해 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하였다. 생성물 함유 분획을 메탄올 5 ㎖ 중에 용해하고, 3 N 메탄올성 HCl 0.75 ㎖로 산성화하고, 진공하에서 증발시켰다. 메탄올/아세토니트릴로부터 잔류물을 재결정화한 후, HV 하에서 (8시간 동안 100℃에서) 결정화물을 건조시키고, 15시간 동안 20℃에서 그리고 실내 대기 하에서 평형화시키고, 물 함량이 10.66 %인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 190℃ (분해 온도); ESI-MS: (M+H)+= 341; [a]D 20= +42.1±0.8。 (c = 1.272 %, 메탄올).
실시예 13: (R)-1-(1-페닐에틸아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), (S)-1-페닐에틸아민 1.273 ㎖ (10 밀리몰)의 혼합물을 40시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 가공하고, 65시간 동안 20℃에서 그리고 실내 대기하에서 평형화시킨 후, 물 함량이 10.53 %인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 190℃ (분해 온도); ESI-MS: (M+H)+= 341; [a]D 20= +38.4±0.7 °(c = 1.507 %, 메탄올).
실시예 14: 1-(2-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1시간의 반응 시간 동안 실시예 7과 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰) 및 3-메톡시아닐린 0.677 ㎖ (6 밀리몰)을 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 얻었다; m.p. 190-191℃; ESI-MS: (M+H)+= 343.
실시예 15: 1-(3-피리딜아미노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), 및 3-아미노피리딘 0.565 g (6 밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 잔류물을 아세테이트와 20% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조된 유기상을 증발시키고, 잔류물을 아세테이트/메탄올 혼합물 (49:1 내지 4:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 아세토니트릴로부터의 생성물 함유 분획을 결정화하고 HV 하에서 (6시간 동안 80℃에서) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 137-139℃ (분해 온도); ESI-MS: (M+H)+= 314.
실시예 16: 1-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), 및 4-아미노벤조트리플루오라이드 0.746 ㎖ (6 밀리몰)의 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세테이트와 20% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 실시예 7에 기재된 바와 같이 추가로 가공한 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 205-206℃; ESI-MS: (M+H)+= 381.
실시예 17: 1-(4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g (2 밀리몰), 및 4-플루오로아닐린 0.576 ㎖ (6 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 잔류물을 아세테이트와 20% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 물로 세척되고 황산나트륨 상에서 건조된 유기상을 증발시키고, 잔류물을 아세테이트/메탄올 혼합물 (50:1 내지 25:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 아세토니트릴로부터 생성물 함유 분획을 결정화하고 HV 하에서 (6시간 동안 100℃에서) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 129-131℃; ESI-MS: (M+H)+= 331.
실시예 18: 1-(3-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 3-아미노페놀 0.491 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 및 3시간 동안 120℃에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 이어서, 4시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 아세테이트 30 ㎖ 및 20% 탄산칼륨 수용액 200 ㎖의 혼합물에 흡수시키고, 여과 물질을 20 분 동안 비등 메탄올 20 ㎖에 온침시켰다. RT로 냉각하고, 여과하고, 메탄올로 여과 잔류물을 세척하고, HV 하에서 (8시간 동안 130℃에서) 건조시킨 후, 물 함량이 1.94%인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 217-219℃; ESI-MS: (M+H)+= 329.
실시예 19: 1-(4-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 4-아미노페놀 0.491 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 실시예 18에 기재된 바와 같이 가공하고, HV 하에서 (8시간 동안 100℃에서 그리고 24시간 동안 145℃에서) 건조시킨 후, 물 함량이 0.68%인 표제 화합물을 얻었다; m.p. 239-241℃;1H NMR (DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.53 (s, 2H); ESI-MS: (M+H)+= 329.
실시예 20: 1-(3-아미노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 트리메실레이트
1-클로로-1,3-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 페닐렌디아민 0.487 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 이어서, 잔류물을 아세테이트와 20% 탄산칼륨 수용액에 분배시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조된 유기상을 증발시키고 아세테이트/메탄올 혼합물 (49:1 내지 9:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하였다. 생성물 함유 분획을 3 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 메탄올 1 ㎖ 중의 메탄술폰산 0.16 ㎖ (2.47 밀리몰) 용액을 먼저 교반하고, 이어서 약간 혼탁해질 때까지 헥산을 교반하고, 혼합물을 빙조에서 냉각시켜, 결정질 침전물을 형성하였다. HV 하에서 (8시간 동안 100℃에서) 여과하고 건조시킨 후, 표제 화합물을 얻었다; m.p. 249-251℃; ESI-MS: (M+H)+= 328.
실시예 21: 1-(3,4-디클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-3,4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 4-디클로로아닐린 0.729 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 이어서, 교반하면서 반응 혼합물을 아세테이트 30 ㎖ 및 20% 탄산칼륨 수용액 20 ㎖의 혼합물에 흡수시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조된 유기상을 여과하고 진공 하에서 증발하였다. 여과 물질 및 증발 잔류물을 합하고, 아세테이트/메탄올 (50:1 내지 25:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 정제하였다. 디클로로메탄/메탄올로부터 생성물 함유 분획을 결정화하고 HV 하에서 (8시간 동안 110℃에서) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 249-250℃; ESI-MS: (M+H)+= 381 및 383 (염소 원자 2개의 동위원소 함량에 의해 2개의 피크가 존재한다).
실시예 22: 1-(4-브로모아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 4-브로모아닐린 0.774 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 질소 대기 하에서 가열하였다. 이어서, 실시예 21에 기재된 바와 같은 방법을 수행하였다. 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하고, HV 하에서 (8시간 동안 100℃에서) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 201-202℃; ESI-MS: (M+H)+= 391 및 393
실시예 23: 1-(3-클로로-4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
실시예 22와 유사한 방법으로, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 3-클로로-4-메톡시아닐린 0.709 g (4.5 밀리몰)을 출발 물질로 사용하여 아세토니트릴 및 메탄올/아세토니트릴로부터 정제한 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 재결정화 한 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 195-197℃; ESI-MS: (M+H)+= 377.
실시예 24: 1-(4-시아노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰) 및 4-아미노벤조니트릴 0.532 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 20% 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 유기 상을 증발시키고, 아세테이트/메탄올 혼합물 (50:1 내지 25:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 잔류물을 정제하였다. 디클로로메탄으로부터의 생성물 함유 분획을 결정화하고 HV 하에서 (8시간, 90℃) 건조시킨 후 표제 화합물을 얻었다; m.p. 228-230℃; ESI-MS: (M+H)+= 338.
실시예 25: 7-아세트아미노-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
공기 배제 하에서, 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)-프탈라진 207 mg (0.66 밀리몰)을 4시간 동안 1-부탄올 2.7 ㎖ 및 4-클로로아닐린 253 mg (1.98 밀리몰) 중에서 가열하여 비등시켰다. 냉각 후, 탁한 현탁액을 여과하고, 1-부탄올 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: m.p. 260-265℃; HPLC: tRet(구배5-40) = 10.9; FAB MS (M+H)+= 404.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
25. 1) 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
질소 대기 하에서, 아세토니트릴 22 ㎖ 중의 7-아세트아미노-1-히드록시-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드 (≡ 1-옥소-4-[피리딜-(4')-메틸]-7-아세트아미노-1,2-디히드로프탈라진 히드로클로라이드, 제조는 독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 2.24 g (7.6 밀리몰)의 현탁액을 포스포르옥시-클로라이드 1.74 ㎖ (19 밀리몰)로 스파이크(spike) 처리하고 4시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 30 ㎖ 중의 NaHCO37.5 g을 첨가하였다. 진한 적색 현탁액을 15 분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. HV 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: HPLC: tRet(구배5-40) = 10.2; FAB MS (M+H)+= 313.
실시예 26: 7-아세트아미노-1-(4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
공기 배제 하에서, 4-메톡시아닐린 354 mg (2.88 밀리몰) 및 요오드화리튬 13 mg을 1-부탄올 3.9 ㎖ 중의 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 300 mg(0.96 밀리몰)에 첨가하고, 20시간 동안 가열하여 비등시켰다. 냉각 후, 탁한 현탁액을 여과하고, 1-부탄올과 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: m.p. 160-163℃; HPLC: tRet(구배5-40) = 9.5; FAB MS (M+H)+= 400.
실시예 27: 7-아세트아미노-1-(3-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 25와 유사한 방법으로, 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 300 mg (0.96 밀리몰)을 1-부탄올 3.9 ㎖ 중에서 3-메톡시아닐린 321 μl (2.88 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다; m.p. 156- 159℃; HPLC: tRet(구배5-40) = 11.0; FAB MS (M+H)+= 400.
실시예 28: 7-아세트아미노-1-(3-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 25와 유사한 방법으로, 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 300 mg (0.96 밀리몰)을 1-부탄올 3.9 ㎖ 중에서 3-클로로아닐린 302 μl (2.88 밀리몰)과 반응시켰다. 1 ㎖ 비등 에탄올 중에 원료 생성물을 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 얻었다; HPLC: tRet(구배5-40) = 11.3; FAB MS (M+H)+= 404.
실시예 29: 7-아세트아미노-1-아닐리노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 25와 유사한 방법으로, 7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 250 mg (0.80 밀리몰)을 1-부탄올 3.2 ㎖ 중에서 아닐린 0.22 ㎖ (2.4 밀리몰)과 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다; m.p.: 162-166℃; HPLC: tRet(구배5-40) = 9.75; FAB MS (M+H)+= 370.
하기 실시예 31 및 33 내지 36을 전술한 실시예 또는 방법과 유사하게 제조하였다.
실시예 30: 7-아세트아미노-1-(3,4-디클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
7-아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 3,4-디클로로아닐린을 출발 물질로 사용하여 실시예 25에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 31: 7-(벤조일옥시카르보닐아미노)-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
7-아미노-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)-프탈라진 및 카르보벤즈옥시 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 제조하였다.
실시예 32:
A: 7-아미노-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
공기 배제 하에서, 7-트리플루오로아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜-메틸)프탈라진 381 mg (0.77 밀리몰)을 n-부탄올 3.1 ㎖ 중에서 4-클로로아닐린 295 mg(2.31 밀리몰)과 함께 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 탁한 현탁액을 여과하고, n-부탄올과 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: m.p.: > 300℃; HPLC: tRet(구배5-40) = 12.9; FAB MS (M+H)+= 362. DIPE에 의해, 여액으로부터 추가의 생성물이 침전될 수 있다. 출발 물질을 다음과 같이 제조한다.
32 A. 1) 7-트리플루오로아세트아미노-4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 무수물 1.65 ㎖ (11.88 밀리몰) 중의 7-아미노-4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 (≡ 1-옥소-4-[피리딜-(4')-메틸]-7-아미노-1,2-디히드로프탈라진, 제조는 독일 특허 제1061788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 500 mg (1.98 밀리몰)의 현탁액을 일주일 동안 RT에서 교반하였다. 물을 첨가하고 초음파처리하여, 여과될 수 있고 물로 세척될 수 있는 현탁액을 얻었다. 결정을 아세트산 15 ㎖에 현탁시켰다. 디옥산 중의 2.4 M HCl 용액 2.47 ㎖를 첨가하고, 현탁액을 용해하고, 스크랩핑하여 결과적으로 새롭게 결정화시켰다. 에틸 아세테이트로 여과하고 세척하여 표제 화합물을 얻었다; HPLC: tRet(구배5-40) = 11.3; FAB MS (M+H)+= 349.
32 A. 2) 7-트리플루오로아세트아미노-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
N2대기 하에서, 7-트리플루오로아세트아미노-4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 히드로클로라이드 552 mg (1.44 밀리몰)을 아세토니트릴 4.2 ㎖ 및 포스포르옥시클로라이드 0.328 ㎖ (3.58 밀리몰)에 첨가하고 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 이를 10℃로 냉각하고, 물 7 ㎖ 중의 NaHCO31.4 g을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 적색 현탁액이 형성되고, 이를 여과하고 세척하였다. HV 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다: HPLC: tRet(구배5-40)=12.1; FAB MS (M+H)+= 367.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
실시예 33: 7-(3-니트로벤조일아미노)-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 32 A의 표제 화합물과 3-니트로벤조일 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 제조하였다.
실시예 34: 7-(3-아미노벤조일아미노)-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 33의 표제 화합물을 환원시켜 제조하였다.
실시예 35: 7-(2-히드록시에틸아미노)-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
실시예 32 A의 표제 화합물을 출발 물질로 사용하여, O-보호된 히드록시아세트알데히드로 환원적 알킬화하고 보호기를 제거하여 제조하였다.
실시예 36: 7-브로모-1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 히드로클로라이드
7-브로모-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 및 4-클로로아닐린을 출발 물질로 사용하여 제조하였다.
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
36. 1) 5-브로모-2-(1H-피리딘-4-일리덴)-인단-1,3-디온
질소 대기 하에서, 5-브로모이소벤조푸란-1,3-디온 (≡ 4-브로모프탈산 무수물; 영국 Apin) 30 g (132 밀리몰) 및 4-피콜린 12.87 ㎖ (132 밀리몰)의 혼합물을 15시간 동안 180℃로 가열하였다. 얻어진 흑색 물질을 100℃로 냉각하고, 에탄올 160 ㎖와 혼합하고, 2시간 동안 비등하고, 여과하였다. 건조 잔류물을 유발에서 연화처리하고, 180 ㎖ 에탄올 중에서 1시간 동안 더 비등시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 잔류물을 DMEU 90 ㎖ 중에서 140℃에서 용해하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 250 ㎖와 혼합하고 여과하였다 (→ 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기하였다.). 여액으로부터 에틸 아세테이트를 증발시키고, 이어서 잔류물을 아세토니트릴 260 ㎖로 희석하고, 표제 화합물을 공정 중에서 결정화하였다: HPLC: tRet(구배20-100) = 10.4; MS (M)+= 301/303.
36. 2) 1-옥소-4-[(피리딘-4-일)-메틸]-7-브로모-1,2-디히드로프탈라진
공기 배제 하에서, 5-브로모-2-(1H-피리딘-4-일리덴)인단-1,3-디온 4.75 g (15.7 밀리몰) 및 히드라진 수화물 14 ㎖를 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 냉각하고, 여과하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물 A를 소량의 1-옥소-4-[(피리딘-4-일)-메틸]-6-브로모-1,2-디히드로프탈라진 (B)와의 혼합물로 얻었다. A: HPLC: tRet(구배5-40) = 11.5;1H-NMR (DMSO-d6) 12.76 (HN), 8.46 (d, J=6, 2H), 8.34 (d, J=2, 1H), 8.07 (dd, J=8, 2, 1H), 7.85 (d, J=8, 1H), 7.30 (d, J=6, 2H), 4.33 (s, 2H); B: HPLC: tRet(구배5-40) = 11.3;1H-NMR (DMSO-d6) 12.76 (HN), 8.46 (d, J=6, 2H), 8.16 (d, J=8, 1H), 8.14 (d, J=2, 1H), 8.00 (dd, J=8, 2, 1H), 7.3 (d, J=6, 2H), 4.35 (s, 2H).
36.3) 7-브로모-1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
실시예 37: 1-(4-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.384 g (1.5 밀리몰)과 p-톨루이딘 0.482 g (4.5 밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세테이트 30 ㎖와 20% 탄산 칼륨 수용액 20 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 후 아세테이트/메탄올 혼합물 (50:1 내지 9:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 잔사를 정제하였다. 생성물 함유 분획을 아세토니트릴로부터 결정화시키고 HV 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 152-153℃; ESI-MS: (M+H)+=327.
실시예 38: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 17.03 g (0.12 몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 11.56 g (0.084 몰) 및 4-클로로아닐린 15.31 g (0.12 몰)의 혼합물을 가열하고, 균질 용융물이 형성될 때까지 (약 45분) 아르곤 분위기 하에서 200℃(오일조 온도)에서 교반하였다. 용융물(내부 온도 약 160℃)에 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 7.12 g (0.03 몰) (제조는 독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조)을 첨가하고 반응 혼합물을 내부 온도 160-170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 약 120℃ (내부 온도)로 냉각시킨 후, 테트라메틸우레아 28 ㎖을 적가하고, 온도를 일시적으로 150℃로 승온시켰다. 약 10분 동안 120℃에서 정치시킨 후 물 100 ㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 100-103℃ (내부 온도)에서 0.5시간 동안 교반한 후, 60℃로 냉각시키고 물 40 ㎖과 진한 암모니아 용액 37 ㎖의 혼합물을 갈색 용액에 적가하여 현탁액을 형성시켰다. 15℃의 온도로 냉각시키면서 현탁액을 0.5시간 동안 교반한 후 에테르 80 ㎖과 혼합하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 잔사를 물, 에테르 순으로 세척한 후 공기 건조시켰다. 메탄올/에테르 (활성탄 처리 하에)로부터 재결정화시키고 120℃에서 8시간 동안 HV 하에서 건조시켜 수함량 0.31%의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 207-209℃;1H NMR (DMSO-d6) 9.29 (s, 1H), 8.58-8.63(m, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.89-8.05 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 4.59 (s, 2H). 표제 화합물의 일부는 추가로 모액으로부터 수득할 수 있다.
실시예 39: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 헤미푸마레이트
메탄올 20 ㎖ 중의 푸마르산 0.696 g (6 밀리몰)의 용액을 메탄올 30 ㎖ 중의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.04 g (3 밀리몰)의 뜨거운 용액에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키자 결정이 침전되었다. 이를 여과하여 메탄올로부터 재결정화시켰다. HV 하에서 건조시켜(100℃에서 8시간) 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 202℃ (분해); ESI-MS: (M+H)+=347.
실시예 40: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디메실레이트
메탄술폰산 0.583 ㎖ (9 밀리몰) 및 약 30℃의 에테르의 용액을 약각 흐려질 때가지 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1.56 g (4.5 밀리몰)의 뜨거운 용액에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키자 결정이 침전되었고, 이를 여과하여 메탄올로부터 다시 재결정화시켰다. HV (8시간, 120℃) 하에서 건조시키고 20℃에서 실내 분위기에서 24시간 동안 평형화시킨 후에, 수함량이 3.97%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 145-150℃.1H NMR (DMSO-d6) 10.50-11.70 (br), 8.82-8.88(m, 3H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.18-8.29 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 2.32 (s, 6H); ESI-MS: (M+H)+=347.
실시예 41: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 6.24 g (18 밀리몰)을 교반하면서 약 50℃의 메탄올 180 ㎖에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진한 (약 37%) 염산 3.15 ㎖ (38.2 밀리몰)과 서서히 혼합하였다. 에테르 100 ㎖을 반응 혼합물에 적가하자 결정 침전물이 형성되었다. 이 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 추가로 80 ㎖을 현탁액에 적가하고, 추가로 20℃에서 15분 동안 교반한 후, 빙냉 하에 0.5 시간 동안 교반하였다. 여과후에, 여과된 잔사를 에테르로 세척하고, UV (5시간, 90℃) 하에서 건조시키고 평형화(실내 분위기, 24시간, 20℃)시킨 후에, 수함량이 8.63%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 268-270℃.1H NMR (DMSO-d6): 0.03 ppm에 의한 시그날의 고필드 쉬프트를 제외하고 실시예 1과 동일.
실시예 42: 1-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 1.42 g (10 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 1.38 g (10 밀리몰) 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 1.46 g (10 밀리몰)의 혼합물을 가열하고, 균질 용융물이 형성될 때까지 질소 분위기 하에 200℃에서 교반하였다. 용융물에 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 0.593 g (2.5 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 200℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반결정질 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 초음파 처리하면서 물 10 ㎖과 2N 수산화나트륨 용액 20 ㎖의 혼합물과 디클로로메탄 150 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축한 후, 잔사를 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 메탄올/물로부터 다시 재결정화시키고 100℃에서 8시간 동안 HV 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 185-187℃; ESI-MS: (M+H)+=365.
실시예 43: 1-(3-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 2.39 g (16.8 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 2.31 g (16.8 밀리몰) 및 m-톨루이딘 1.82 ㎖ (16.8 밀리몰)의 혼합물을 가열하고, 균질 용융물이 형성될 때까지 질소 분위기 하에 200℃에서 교반하였다. 용융물에 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 1 g (4.2 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 205℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 약 170℃로 냉각시킨 후, 테트라메틸우레아 4 ㎖을 반응 혼합물에 첨가한 후, 약 110℃의 물 2 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 추가로 30분 동안 교반한 후, 물 20 ㎖과 진한 암모니아 5 ㎖의 혼합물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축한 후, 잔사를 아세테이트 및 아세테이트/메탄올 (99:1 및 19:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 141-143℃; ESI-MS: (M+H)+=327.
실시예 44:
하기 화합물은 상기한 방법 중의 하나와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 44:
A) 1-(4-에틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 융점: 163-164℃; ESI-MS: (M+H)+=341.
B) 1-(4-프로필아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 융점: 180-181℃; ESI-MS: (M+H)+=355.
C) 1-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 융점: 120-212℃; ESI-MS: (M+H)+=345.
D) 1-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 융점: 157-159℃; ESI-MS: (M+H)+=365.
E) 1-(4-에톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 융점: 223-224℃; ESI-MS: (M+H)+=357 (실시예 52 참조).
F) 1-(4-클로로아닐리노)-4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진; 융점: 158-159℃; ESI-MS: (M+H)+=361 (실시예 59 참조).
G) 1-(4-클로로아닐리노)-4-[(2,6-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진; 융점: 175-176℃; ESI-MS: (M+H)+=375 (실시예 60 참조).
H) 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진; 융점: 181-183℃; ESI-MS: (M+H)+=351 (실시예 51 참조).
실시예 45: 1-(3,4-디메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 1.80 g (12.68 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 1.73 g (12.6 밀리몰) 및 3,4-디클로로메틸아닐린 1.529 g (12.6 밀리몰)의 혼합물을 가열하고, 균질 용융물이 형성될 때까지 질소 분위기 하에서 200℃에서 교반하였다. 용융물에 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 1 g (4.2 밀리몰) (제조는 독일 특허 제1 061 788호(1959년 7월 23일 공고) 참조)을 첨가하고 혼합물을 200℃에서 4시간 동안 교반하였다. 약간 냉각시킨 후, 테트라메틸우레아 4 ㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 물 2 ㎖을 약 120℃에서 첨가하였다. 수득된 용액을 물 20 ㎖과 진한 암모니아 5 ㎖의 혼합물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시킨 후 HV (8시간, 120℃) 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 180-181℃; ESI-MS: (M+H)+=341.
실시예 46: 1-(3,5-디메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
3,4-디메틸아닐린 대신에 3,5-디메틸아닐린을 사용하여 실시예 45에서 설명한 제조 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 174-175℃; ESI-MS: (M+H)+=341.
실시예 47: 1-(4-이소프로필아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
실시예 45에 기재된 방법으로, 오산화인 1.80 g (12.68 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 1.73 g (12.6 밀리몰), 4-이소프로필아닐린 1.8 ㎖ (12.74 밀리몰) 및 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 1 g (4.2 밀리몰)의 혼합물을 210℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용융물을 냉동시켜 초음파 조를 사용하여 물 중에 현탁시키고, 여과하고 여액을 RE에서 증발시켰다. 오일상 잔사를 물 20 ㎖과 진한 암모니아 5 ㎖의 혼합물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공 증발시켰다. 이어서, 잔사를 아세토니트릴과 함께 교반하고, 일부 비전환된 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논으로부터 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 아세테이트/메탄올 혼합물 (20:1 및 10:1)을 사용하는, 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피시켜 수지 (표제 화합물의 유리 염기)를 수득하고, 이를 메탄올 4 ㎖과 3N 메탄올성 HCl 1.5 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정화시키고 HV (8시간, 120℃) 하에 건조시키고, 20℃에서 실내 분위기에서 16시간 평형화시켜 수함량이 9.4%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃; ESI-MS: (M+H)+=355.
실시예 48: 1-(4-t-부틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 디히드로클로라이드
실시예 45에 기재된 방법으로, 오산화인 1.80 g (12.68 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 1.73 g (12.6 밀리몰), 4-t-부틸아닐린 1.9 ㎖ (12.5 밀리몰) 및 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 1 g (4.2 밀리몰)의 혼합물을 210℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용융물을 냉동시켜 초음파 조를 사용하여 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용해되지 않은 성분을 여과 분리하고 여액을 RE에서 증발시켰다. 오일상 잔사를 물 20 ㎖과 진한 암모니아 5 ㎖의 혼합물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 이어서, 잔사를 아세토니트릴 10 ㎖과 함께 교반하고, 일부 비전환된 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논으로부터 여과 제거하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 톨루엔/아세톤 혼합물 (7:3)을 사용하는, 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피시켜 수지 (표제 화합물의 유리 염기)를 수득하고, 이를 메탄올 4 ㎖과 3N 메탄올성 HCl 1.5 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정화시키고 HV (6시간, 80℃) 하에 건조시키고, 20℃에서 실내 분위기에서 16시간 평형화시켜 수함량이 4.47%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 196-200℃; ESI-MS: (M+H)+=369.
실시예 49: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸아미노)프탈라진
1-클로로-4-(4-클로로아닐리노)프탈라진 히드로클로라이드 0.5 g (1.5436 밀리몰) (제조예는 J. Chem. Soc. 1948, 777-782 참조)와 4-아미노메틸피리딘 2 g (18.50 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 36시간 교반한 후, 아세테이트 및 아세테이트/메탄올 (20:1)을 사용하는, 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고, 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키고 HV 하에 결정을 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 233-236℃; ESI-MS: (M+H)+=362.
실시예 50: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메톡시)프탈라진
4-히드록시메틸피리딘 1 g (9.16 밀리몰), 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액) 0.44 g (11.0 밀리몰)과 DMF 15 ㎖의 혼합물을 질소 분위기 중에서 교반하면서 0℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. RT에서, 1-클로로-4-(4-클로로아닐리노)프탈라진 히드로클로라이드 1 g (3.07 밀리몰)을 혼합물에 가하고, 50℃에서 약 1시간 동안, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소량의 물을 첨가하고 진공하에 증발시킨 후, 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키고 HV 하에서 건조시켜 수함량이 3.36%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 139-141℃; ESI-MS: (M+H)+=363.
실시예 51: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)-5,6,7,8-테트라히드로프탈라진
진공 하에 증발시킬 때까지는 실시예 45에서 기재된 제조 방법을 사용하되, 3,4-디메틸아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하였다. 이어서, 잔사의 추가 정제는 아세테이트/메탄올 혼합물 (40:1 및 20:1)을 사용하는, 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 181-183℃; ESI-MS: (M+H)+=351.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
51.1) 2-[4(1H-피리디닐리덴]-4,5,6,7-테트라히드로-인덴-1,3-디온
각각 5.4 M 메탄올성 메틸화나트륨 용액 0.99 ㎖(21.4 밀리몰)인 4개의 분획을 메탄올 17.4 ㎖ 중의 4,5,6,7-테트라히드로-1(3H)-이소벤조푸라논 (제조는 J. Am. Chem. Soc. 118, 1-12[1996] 참조) 2.957 g (21.4 밀리몰), 피리딘-4-카르발데히드 2.02 ㎖ (21.4 밀리몰) 및 에틸 프로피오네이트 10.7 ㎖ (93.2 밀리몰) 용액에 0℃에서 각각 5분 간격으로 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 물 5 ㎖ 중에서 교반하고, 여과하고, 여과된 잔사를 물로 세척한 후, HV 하에서(8시간, 100℃) 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 258-261℃; ESI-MS: (M+H)+=228.
추가로, 약간 불순한 표제 화합물 배치는, 수성 여액을 디에틸에테르로 추출하고, 빙초산을 사용하여 수성상의 pH를 7로 조정하고 여과한 후, 여과된 잔사를 물로 세척하여 수득할 수 있다.
51.2) 4-(4-피리딜메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1(2H)-프탈라지논
2-[4(1H)-피리디닐리덴]-4,5,6,7-테트라히드로-인덴-1,3-디온 0.773 g(3.4 밀리몰)과 히드라진 수화물 5 ㎖의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고 여과된 잔사를 물, 에테르 순으로 세척하고, HV 하에서(8시간, 100℃) 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 193-194℃; ESI-MS: (M+H)+=242.
실시예 52: 1-(4-에톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.3 g (1.173 밀리몰) (제조는 독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조)와 4-에톡시아닐린 0.483 g(3.52 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 철저히 교반하면서 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (18:1)과 탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 아세테이트/메탄올 및 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 223-224℃; ESI-MS: (M+H)+=357.
실시예 53: 1-(4-페닐아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
오산화인 2.41 g (16.98 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 2.32 g (16.85 밀리몰), 4-아미노비페닐 3 g (17.73 밀리몰) 및 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 1 g (4.21 밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 200℃에서 20시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반결정질 용융물을 격렬하게 교반하고 초음파조를 사용하여 물과 탄산염 포화수용액의 혼합물(1:1)과 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (99:1) 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (49:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 189-191℃; ESI-MS: (M+H)+=389.
실시예 54: 1-(3,4,5-트리메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.3 g (1.173 밀리몰) (제조는 독일 특허 제1 061 788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조)와 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.645 g(3.52 밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 철처히 교반하면서 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (20:1)과 탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 아세테이트/메탄올 (19:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 110-111℃; ESI-MS: (M+H)+=403.
실시예 55: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진-3-옥사이드
1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 4 참조) 1.53 g(4.41 밀리몰), 3-클로로퍼벤조산 (약 57%) 1.74 g(약 5.75 밀리몰) 및 아세테이트 80 ㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 N 탄산수소나트륨 수용액 25 ㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하고 여과한 후, 물, 아세테이트 순으로 세척하고, 여과된 잔사를 아세테이트/메탄올 혼합물(19:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고 여과된 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 226-228℃; ESI-MS: (M+H)+=363.
실시예 56: 1-(3-히드록시페녹시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
디옥산 5 ㎖ 중의 레소르시놀 0.2 g (1.82 밀리몰)의 용액을 5.4 M 메탄올성 메틸화나트륨 용액 0.37 ㎖(2 밀리몰)로 스파이킹하였다. 결정 잔사를 디옥산 5 ㎖ 중에 현탁시키고, 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.511 g(2 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 여과한 후, 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 아세테이트 및 에틸아세테이트/메탄올 혼합물(50:1 및 25:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고 결정 잔사를 약 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고 여과하였다. 결정을 HV 하에서(6시간, 100℃) 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 206-207℃; ESI-MS: (M+H)+=330.
실시예 57: 1-시클로헥실아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.3 g (1.173 밀리몰) 및 시클로헥실아민 0.523 g (5.278 밀리몰)의 혼합물을 115℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로메탄과 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 잔사를 아세테이트/메탄올 혼합물(19:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 아세토니트릴로부터 결정화시키고 HV 하에서 건조시켜 표제 화합물(수함량 0.56%)을 수득하였다. 융점: 137-139℃; ESI-MS: (M+H)+=319.
실시예 58: 1-시클로펜틸아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.3 g (1.173 밀리몰) 및 시클로펜틸아민 0.4 g (4.692 밀리몰)의 혼합물을 115℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디클로메탄과 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 잔사를 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 아세토니트릴/물로부터 결정화시키고 HV 하에서 (8시간, 100℃) 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 163-165℃; ESI-MS: (M+H)+=305.
실시예 59: 1-(4-클로로아닐리노)-4-[(2-메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진
오산화인 910 mg (6.36 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 876 mg (6.36 밀리몰) 및 4-클로로아닐린 812 mg (6.36 밀리몰)의 혼합물을 균질 용융물이 형성될 때까지 200℃에서 가열하였다. 용융물에 4-[(2-메틸-피리딘-4-일)-메틸]-1(2H)-프탈라지논 400 g(1.59 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 200℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 철저히 교반하면서 초음파 조를 사용하여 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (약 20:1)과 탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 아세테이트/메탄올 혼합물 (19:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 증발시키고 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 158-159℃; ESI-MS: (M+H)+=361.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
59.1) 2-[2-메틸-1.H.-피리딘-4-일리덴]-인단-1,3-디온
프탈산 무수물 27.7 g(0.187 몰)과 2,4-디메틸피리딘 20.04 g(0.187 몰)의 혼합물을 교반하면서 질소 분위기 중에서 180℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 초음파조를 사용하여 약 75℃에서 에탄올 250 ㎖ 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 아세테이트/메탄올 혼합물 (49:1 및 19:1)을 사용하여 입도 0.04 내지 0.06 mm의 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 증발시키고 잔사를 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (3:1) 중에서 가열한 후, 빙조에서 냉각시켰다. 여과한 후, 여과된 잔사를 HV (8시간, 100℃) 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >260℃; ESI-MS: (M+H)+=238.
59.2) 4-[2-메틸-1.H.-피리딘-4-일리덴]-1(2H)-프탈라지논
2-[2-메틸-1.H.-피리딘-4-일리덴]-인단-1,3-디온 5.5 g (23.18 밀리몰)과 히드라진 수화물 21.8 ㎖의 혼합물을 질소 분위기 하에서 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 에탄올 50 ㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온으로 냉각시키고 여과하여 여과된 잔사를 에탄올 및 에테르로 세척하였다. HV 하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 183-184℃; ESI-MS: (M+H)+=252.
실시예 60: 1-(4-클로로아닐리노)-4-[(2,6-디메틸-4-피리딜)메틸]프탈라진
실시예 59의 방법을 사용하되, 4-[(2-메틸-피리딘-4-일)-메틸]-1(2H)-프탈라지논 대신에 4-[(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-메틸]-1(2H)-프탈라지논을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 175-176℃; ESI-MS: (M+H)+=375.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
60.1) 2-[2,6-디메틸-1.H.-피리딘-4-일리덴]-인단-1,3-디온
실시예 59.1의 방법을 사용하되, 2,4-디메틸피리딘 대신에 2,4,6-트리메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점: >250℃; ESI-MS: (M+H)+=252.
60.2) 4-[2,6-디메틸-피리딘-4-일)메틸]-1(2H)-프탈라지논
실시예 59.2의 방법을 사용하되, 2-[2,6-디메틸-1.H.-피리딘-4-일리덴]-인단 -1,3-디온 및 히드라진 수화물로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 융점: 229-230℃; ESI-MS: (M+H)+=266.
실시예 61: 1-시클로프로필아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 1,58 히드로클로라이드
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 0.3 g (1.173 밀리몰) 및 시클로프로필아민 1.4 ㎖ (14.076 밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시키고, 잔사를 아세테이트/메탄올 (9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 증발시키고 잔사를 3N 메탄올성 HCl 1 ㎖과 함께 교반하였다. 결정 생성물을 소량의 메탄올을 사용하여 여과 제거하고, 에테르로 세척하였다. HV (8시간, 160℃) 하에 건조시킨 후, 수함량이 8.63%인 표제 화합물을 수득하였다. 융점: >250℃; ESI-MS: (M+H)+=277.
실시예 62: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 숙시네이트
에탄올 35 ㎖ 중의 숙신산 1.77 g(15 밀리몰)의 용액을 에탄올 150 ㎖ 중의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 5.0 g(14.4 밀리몰)의 고온 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 스크랩핑시키자, 결정 침전물이 서서히 형성되고, 이를 여과 분리하여 에탄올로 세척하고 건조시켰다.
C24H21N4ClO4에 대한 분석:
계산치: C 62.00%, H 4.55%, N 12.05%,
측정치: C 62.02%, H 4.75%, N 12.04%.
실시예 63: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 옥살레이트
에탄올 35 ㎖ 중의 옥살산 1.35 g(15 밀리몰)의 용액을 에탄올 150 ㎖ 중의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 5.0 g(14.4 밀리몰)의 고온 용액에 첨가하였다. 교반하자마자, 결정이 침전되었다. 냉각, 여과, 에탄올 세척 및 건조를 통하여 표제 화합물을 수득하였다.
C22H17N4ClO4에 대한 분석:
계산치: C 60.49%, H 3.92%, N 12.83%,
측정치: C 60.69%, H 4.05%, N 12.97%.
실시예 64: rac 1-(4-클로로아닐리노)-4-[1-(4-피리딜)에틸]프탈라진
rac 4-[1-(4-피리딜)에틸]-1(2H)-프탈라지논 300 mg(1.19 밀리몰), 오산화인 683 mg(4.77 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 657 mg (4.77 밀리몰) 및 4-클로로아닐린 609 mg (4.77 밀리몰)의 혼합물을 8시간 동안 205℃로 가열하였다. 갈색 용액을 19:1의 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시키고, Na2CO3포화 용액으로 세척한 후, 물 및 염수로 3회 세척하고, 유기상(Na2O4)을 세척하고 증발 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 19:1)에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 132-134℃.
C21H17N4Cl·1/2CH3OH에 대한 분석:
계산치: C 68.52%, H 5.08%, N 14.87%,
측정치: C 68.4%, H 5.0%, N 14.9%.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
64.1) 3-(1-피리딘-4-일-에틸리덴]-3.H.-이소벤조푸란-1-온
프탈산 무수물 25.0 g(168.9 밀리몰), 3-피리딘-4-일-프로피온산(제조는 J. Med. Chem. 39, 609 (1996) 참조) 11.8 g (77.9 밀리몰), 아세트산나트륨 1.065 g(13 밀리몰) 및 디메틸아세트아미드 40 ㎖을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 0.2 N 수산화나트륨 용액 250 ㎖의 혼합물 상에 붓고, 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2O4), 증발에 의해 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 19:1) 및 에탄올로부터의 결정화에 의해 표제 화합물을 수득하였다. FAB MS: (M+H)+=238.
64.2) rac 4-[1-(4-피리딜)에틸]-1(2H)-프탈라지논
에탄올 50 ㎖ 중에서, 3-(1-피리딘-4-일-에틸리덴)-3-.H.-이소벤조푸란-1-온 2.2 g(9.27 밀리몰) 및 히드라진 수화물 597 ㎖ (12 밀리몰)을 환류 하에 4.5 시간 동안 비등시켰다. 백색 고형물을 침전시키고 여과 제거하였다. 여액을 증발에 의해 농축시키고, 표제 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화시켰다. 융점: 201-203℃.
C15H13N3O·0.15H2O에 대한 분석:
계산치: C 70.93%, H 5.28%, N 16.54%,
측정치: C 70.8%, H 5.2%, N 16.8%.
실시예 65: 1-(4-클로로아닐리노)-4-[(1-옥시피리딘-4-일)메틸]프탈라진
에탄올 25 ㎖ 중의 4-클로로아닐린 437.7 mg(3.407 밀리몰)의 용액에 1-클로로-4-[(1-옥시피리딘-4-일)메틸]프탈라진 히드로클로라이드 1.25 g(80%, 3.245 밀리몰)을 첨가하고, 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 생성된 조생성물은 부산물로서 약 6-7%의 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진을 함유하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 아세테이트/CH2Cl2/CH3OH/ NH370:15:15:1) 및 아세테이트로부터의 결정화에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 249-251℃.1H NMR (DMSO-d6) 9.27 (s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.55 (s, 2H); FAB MS(M+H)+=363.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
65.1) 4-[(1-옥시피리딘-4-일)메틸]-1(2H)-프탈라지논
아세트산 30 ㎖ 중의 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 (제조는 독일 특허 제1061788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 5.0 g(21.70 밀리몰)의 빙냉 용액에 과아세트산 14 ㎖ (Fluka, Buchs/Switzerland; 아세트산 중의 32%)를 첨가하고, 실온에서 52시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발 농축하고, 잔사를 물 15 ㎖ 중에 현탁시켜 포화 NaHCO3용액으로 중화시켰다. 여과 및 물 세척을 통하여 여전히 약 20%의 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논을 포함하는 표제 화합물을 수득하였다. 이 조생성물을 다음 단계에 사용하였다. 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/CH3OH 9:1)을 통하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 274-275℃; FAB MS (M+H)+=254.
65.2) 1-클로로-4-[(1-옥시피리딘-4-일)메틸]프탈라진 히드로클로라이드
아세토니트릴 65 ㎖ 중의 4-[(1-옥시피리딘-4-일)-메틸]-1(2H)-프탈라지논 4.45 g(17.6 밀리몰)의 현탁액을 디옥산 중의 4N HCl 용액 8.8 ㎖ (35.2 밀리몰)과 혼합하고, 최종적으로 염화인산 4.17 ㎖ (45.7 밀리몰)과 혼합하였다. 45℃에서 30시간 동안 교반한 후, 적색 현탁액을 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. FAB MS (M+H)+=272.
실시예 66: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리미디닐메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리미디닐메틸)프탈라진 히드로클로라이드 100 mg(0.45 밀리몰)과 4-클로로아닐린 149 mg(1.17 밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/CH3OH (19:1)과 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 증발 농축하였다. 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 19:1) 및 에틸 아세테이트/에테르로부터의 결정화에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 174-176℃. FAB MS(M+H)+=348.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
66.1) 2-피리미딘-4-일-인단-1,3-디온
프탈산 무수물 7.87 g(53.1 밀리몰) 및 4-메틸피리미딘 22 ㎖ (0.24 몰)을 140℃에서 1시간, 210℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 15 ㎖과 교반하여 여과하고, 잔사를 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 물과 함께 교반하여 추가의 생성물을 수득하였다. 융점: 168-169℃; FAB MS (M+H)+=225.
C13H8N2O2에 대한 분석:
계산치: C 69.64%, H 3.60%, N 12.49%,
측정치: C 69.8%, H 3.7%, N 12.4%.
66.2) 4-(4-피리미디닐메틸)-1(2H)-프탈라지논
에탄올 30 ㎖ 중의 2-피리미딘-4-일-인단-1,3-디온 1.20 g(5.35 밀리몰)을 히드라진 수화물 345 ㎕ (6.96 밀리몰)을 사용하여 스파이킹하고, 100℃에서 5시간 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 에탄올로 세척하였다. 융점: 204-206℃; FAB MS (M+H)+=239.
C13H10N4O·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C 63.15%, H 4.48%, N 22.66%,
측정치: C 63.3%, H 4.5%, N 22.7%.
66.3) 1-클로로-4-(4-피리미디닐메틸)프탈라진 히드로클로라이드
아세토니트릴 15 ㎖ 중의 4-(4-피리미디닐메틸)-1(2H)-프탈라지논 850 mg(3.57 밀리몰)을 디옥산 중의 4N HCl 용액 1.78 ㎖(7.14 밀리몰)과 혼합하고, 최종적으로 염화인산 1.14 ㎖(12.5 밀리몰)과 혼합하였다. 50℃에서 36시간 교반한 후, 적색 현탁액을 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. FAB MS (M+H)+=255. 디클로로메탄과 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시킴으로써 증발 여액으로부터 추가 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 67
A: 1-(3-페녹시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 256 mg(1.00 밀리몰)과 4-페톡시아닐린 (Aldirch) 556 mg(3.00 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용융물을 냉각시키고 NH3용액 6 ㎖ (10% 수용액, 또는 포화 NaHCO3용액 10 ㎖) 및 디클로로메탄/메탄올 (50:1)과 함께 30분 동안 교반하였다. 수성상을 분리하여 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 증발 농축하고, 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트→에틸아세테이트/CH3OH 19:1→10:1)를 실시하였다. 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 186-189℃.
C26H21N4O에 대한 분석:
계산치: C 77.02%, H 5.22%, N 13.82%,
측정치: C 77.2%, H 4.9%, N 13.8%.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
67.A1) 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
공기를 배제한 상태에서, 아세토니트릴 450 ㎖ 중의 4-(4-피리딜메틸)-1(2H)-프탈라지논 (제조는 독일 특허 제1061788호 (1959년 7월 23일 공고) 참조) 29 g(122 밀리몰)을 HCl/디옥산 (4N) 61 ㎖ 및 염화인산 28 ㎖(306 밀리몰)과 혼합하고 50℃에서 27시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액에 물 1.45 리터 중의 NaHCO3119 g을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 교반한 후, 표제 화합물을 여과 분리하였다. FAB MS (M+H)+=256.
C14H10N3Cl에 대한 분석:
계산치: C 65.76%, H 3.94%, N 16.43%, Cl 13.86%,
측정치: C 65.40%, H 4.12%, N 16.45%, Cl 13.66%.
동일한 방법으로, 하기 화합물을 용융물에서 반응시켜 제조하였다.
실시예 68:
A: 1-(3-데시클록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
에탄올 5 ㎖ 중 데시클록시아닐린 (Salor) 262 ㎎ (1.05 밀리몰)에 0.26 ㎖의 HCl/디옥산 4N을 첨가하고 혼합물을 약 3분 동안 교반시킨 후 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 67A.1) 256 ㎎ (1.00 밀리몰)을 첨가하였다. 환류 하에 2시간 동안 비등시킨 후 혼합물을 냉각시키고 증발 농축시켰다. 잔류물을 NH3용액 (물 중 10%: 포화 NaHCO3용액) 6 ㎖ 및 50:1의 디클로로메탄/메탄올 15 ㎖과 함께 30분 동안 교반시켰다. 이어서 수성상을 분리 제거하고 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발 농축시켰다. 아세토니트릴 (또는 메탄올)로부터 결정화[SiO2상에서 크로마토그래피 (19:1의 에틸 아세테이트/CH3OH)한 후 가능]하여 표제 화합물을 얻었다:
동일한 방법으로 하기 화합물들을 에탄올 중에서 가열하면서 제조하였다.
실시예 69:
A: 1-[(4-아세틸-3-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
DMEU 2 ㎖ 중 2-아세틸-5-아미노페놀 (Maybridge) 302 ㎎ (2.0 밀리몰) 및 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 67A.1) 256 ㎎ (1.00 밀리몰)을 3 내지 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 NH3용액 (물 중 10%) 10 ㎖ 및 에틸 아세테이트 (또는 디클로로메탄) 25 ㎖로 교반시키고 셀라이트로 여과시켰다. 여과액의 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고 크로마토그래피하였다 (SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 40:1 → 10:1). 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다: 융점: 234 내지 236℃; HPLC: tRet(구배5-40)=9.5; FAB MS (M+H)+=371
가열하면서 DMEU를 사용하여 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 70: 1-(3-아세틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (A) 및 1-[(2'-메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일)-아닐리노]-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (B)
1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 67A.1) 256 ㎎ (1.00 밀리몰)과 3-(2'-메틸-1',3'-디옥솔란-2'-일)-아닐린 (A. Bader Chem 제품) 537 ㎎ (3.00 밀리몰)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용융물을 냉각시키고 20% K2CO3용액 10 ㎖ 및 디클로로메탄 30 ㎖로 교반하였다. 이어서 수성상을 분리 제거하고 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (SiO2; 아세테이트 → 100:1의 아세테이트/CH3OH → 19:1). 아세토니트릴 4 ㎖로부터 증발 생성물 분획을 분획화 결정화하여 먼저 화합물 A를 얻었다: 융점: 229 내지 231℃; HPLC: tRet(구배5-40)=8.2; FAB MS (M+H)+=355.
얼음조에서 첫번째 모액을 냉각시켜 화합물 B를 결정화하였다: HPLC: tRet(구배5-40)=9.3; FAB MS (M+H)+=399.
실시예 71: 1-(4-클로로-3-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
질소 분위기 하, 0℃에서 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 약 1M) 용액 2 ㎖을 디클로로메탄 4 ㎖ 중 1-(4-클로로-3-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 68B) 0.19 g (0.50 밀리몰)의 현탁액과 혼합시켰다. 수지성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치시키고 이어서 디클로로메탄상을 따라 내고 점착성 잔류물을 THF 10 ㎖과 포화 NaHCO3용액 5 ㎖으로 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고 여과 잔류물을 THF로 세척하여 버렸다. THF 상을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 증발 농축시키고 크로마토그래피하고 (SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 40:1 → 19:1) 아세토니트릴/메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻었다. 융점: 245 내지 246℃; HPLC: tRet(구배5-40)=8.8; FAB MS (M+H)+=363.
실시예 72:
A: 1-(3-클로로페녹시)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진
공기를 배제한 조건 하에 1-클로로-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 (실시예 67A.1) 200 ㎎ (0.78 밀리몰), K2CO3173 ㎎ (1.25 밀리몰) 및 3-클로로페놀 (Fluka 제품) 120 ㎎ (0.94 밀리몰)을 90℃에서 3시간 동안 DMSO 2 ㎖ 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 20 ㎖과 에틸 아세테이트 20 ㎖ 사이에 분배하고 수성상을 분리하고 2부분의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발 농축시켰다. 잔류물을 THF 약 15 ㎖에 용해시키고 헥산으로 침전시키고 여과시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 4:1의 에틸 아세테이트/CH3OH) 후에 증발된 여과액으로부터 표제 화합물을 얻었다: 융점: 143 내지 145℃; HPLC: tRet(구배20-100)=8.9; FAB MS (M+H)+=348.
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 73: 5-(4-클로로아닐리노)-8-(4-피리딜메틸)피리도[2,3-d]피리다진
N2분위기 하에 오산화인 1.19 g (8.38 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 1.156 g(8.4 밀리몰) 및 4-클로로아닐린 1.072 g (8.4 밀리몰)의 혼합물을 200℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 이 용융물에 8-(4-피리딜메틸)-.6H.-피리도[2,3-.d.]피리다진-5-온 0.50 g(2.1 밀리몰)을 첨가하여 이것을 200℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에 용융물을 디클로로메탄 25 ㎖, 물 10 ㎖ 및 포화 NH3용액에 용해시키고 유기상을 분리 제거하고 Na2SO4로 건조시키고 증발 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 아세테이트/CH3OH 50:1 → 25:1) 및 아세토니트릴/메탄올로부터의 결정화로 표제 화합물을 얻었다.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
73.1) 6-(피리딘-4-일)-[1]피리딘-5,7-디온
얼음 냉각, N2분위기 하에 메탄올 120 ㎖과 에틸 프로피오네이트 75 ㎖ 중 푸로[3,4-b]피리딘-5-(7H)-온 (제법은 문헌 [Synthesis 1997, 111]을 참조하기 바람) 20.27 g (150 밀리몰) 및 4-피리딘카르브알데히드 14.13 ㎖ (150 밀리몰)의 현탁액에 메탄올 중 나트륨 메틸레이트 5.4 M 용액 27.8 ㎖ (150 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 15분 동안 가열하고 이어서 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 현탁물은 일시적으로 용액으로 된 후 다시 고체가 형성되었다. 냉각 후 물 120 ㎖을 첨가한 후 교반시키고 여과하고 생성물을 물로 세척하였다. 아세트산으로 산성화함으로써 여과액으로부터 다른 생성물도 얻을 수 있다. FAB MS (M+H)+=225
73.2) 8-(4-피리딜메틸)-.6H.-피리도[2,3-.d.]피리다진-5-온 (A) 및 5-(4-피리딜메틸)-.7H.-피리도[2,3-.d.]피리다진-8-온 (B)
히드라진 수화물 40 ㎖ 중 6-(피리딘-4-일)-[1]피리딘-5,7-디온 8.7 g (38.8 밀리몰)의 현탁액을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액은 일시적으로 용액으로 된 후 다시 고체가 침전 석출되었으며 이것은 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 비등 메탄올로부터의 분획화 결정화로 A 화합물과 B 화합물의 혼합물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/CH3OH 19:1 → 7:3) 및 비등 메탄올에서 교반하여 A 화합물, 이어서 B 화합물을 얻었다.
실시예 74: 8-(4-클로로아닐리노)-5-(4-피리딜메틸)피리도[2,3-d]피리다진
실시예 73에 기재된 방법으로 오산화인 1.025 g (7.22 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 0.994 g (7.22 밀리몰), 4-클로로아닐린 0.921 g (7.22 밀리몰), 및 5-(4-피리딜메틸)-.7H.-피리도[2,3-.d.]-피리다진-8-온 (실시예 73.2) 0.43 g (1.8 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 75: 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)피리도[3,4-d]피리다진
실시예 73에 기재된 방법으로 오산화인 714 ㎎ (5.03 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 694 ㎎ (5.04 밀리몰), 4-클로로아닐린 643 ㎎ (5.04 밀리몰), 및 4-(4-피리딜메틸)-.2H.-피리도[3,4-.d.]-피리다진-1-온 300 ㎎ (1.26 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰다: 융점: 227 내지 228℃; HPLC: tRet(구배5-40)=9.1; FAB MS (M+H)+=348.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다.
75.1) 6-(피리딘-4-일)-[2]피리딘-5,7-디온
실시예 73.1에 기재된 방법으로 메탄올 26 ㎖과 5.4 M의 메탄올 중 나트륨 메틸레이트 6.1 ㎖ (32.9 밀리몰)을 함유하는 에틸 프로피오네이트 16.4 ㎖ 중 푸로[3,4-c]피리딘-1-(3H)-온 및 푸로[3,4-c]피리딘-3(1H)-온 (제법은 문헌 [Can. J. Chem. 64 (1986)]을 참조하기 바람)의 혼합물 4.44 g (32.9 밀리몰)과 4-피리딘카르브알데히드 3.1 ㎖ (32.9 밀리몰)로부터 표제 화합물을 제조하였다: FAB MS (M+H)+=225
75.2) 4-(4-피리딜메틸)-.2H.-피리도[3,4-.d.]피리다진-1-온 (A) 및 1-(4-피리딜메틸)-.3H.-피리도[2,3-.d.]피리다진-4-온 (B)
히드라진 수화물 12 ㎖ 중 6-(피리딘-4-일)-[2]피리딘-5,7-디온 2.69 g (12 밀리몰)을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 5℃로 냉각시킨 후 혼합물을 여과하고 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 중 용액으로 적용됨; 용출제: 톨류엔/이소프로판올 19:1 → 톨루엔/이소프로판올/NH3(수성) 90:10:0.25 → 90:20:0.5) 및이소프로판올로부터의 결정화로 A 화합물, 이어서 B 화합물을 얻었다.
실시예 76: 4-(1-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)피리도[3,4-d]피리다진
실시예 73에 기재된 방법으로 오산화인 714 ㎎ (5.03 밀리몰), 트리에틸아민 히드로클로라이드 694 ㎎ (5.04 밀리몰), 4-클로로아닐린 643 ㎎ (5.04 밀리몰), 및 1-(4-피리딜메틸)-.3H.-피리도[3,4-.d.]-피리다진-4-온 (실시예 75.2) 300 ㎎ (1.26 밀리몰)을 표제 화합물로 전환시켰다. 융점: 220 내지 221℃; HPLC: tRet(구배5-40)=9.3; FAB MS (M+H)+=348.
실시예 77: rac 벤조산-[4-(4-클로로아닐리노)프탈라진-1-일](피리딘-4-일)메틸 에스테르
N2분위기 하에 -70℃에서 THF 13 ㎖ 중 2-벤조일-4-(4-클로로아닐리노)-1,2-디히드로프탈라진-1-카르보니트릴 500 ㎎ (1.29 밀리몰)의 용액을 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드 1.94 ㎖ (THF 중 1 M; 1.94 밀리몰)과 혼합시키고 60분 동안 교반하였다. 이어서 신선하게 증류한 4-피리딘카르브알데히드 2.13 ㎖ (THF 중 1 M; 2.13 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 교반시키고 이 용액을 얼음물에 부었다. 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 톨루엔/아세톤 3:1 → 2:1)하여 표제 화합물을 얻었다. 융점: 183 내지 185℃; HPLC: tRet(구배20-100)=8.4; FAB MS (M+H)+=467.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
77.1) 1-(4-클로로아닐리노)프탈라진
1-클로로프탈라진 (실시예 67A.1에 기재된 방법으로 프탈라존으로부터 제조함) 30 g (149 밀리몰) 및 4-클로로아닐린 20 g (157 밀리몰)을 n-부탄올 630 ㎖ 중에서 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 생성물을 여과시키고 에테르로 세척하고 9:1의 디클로로메탄/메탄올 2 ℓ에 용해시키고 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하였다. 수성상을 9:1의 디클로로메탄/메탄올로 3회 추출하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 나머지 부피가 약 50 ㎖이 되게 하여 표제 화합물이 결정화되게 하였다.
77.2) 2-벤조일-4-(4-클로로아닐리노)-1,2-디히드로프탈라진-1-카르보니트릴
N2분위기 하에 무수 염화알루미늄의 첫번째 164 ㎎ (1.2 밀리몰)을 디클로로메탄 90 ㎖ 중 1-(4-클로로아닐리노)프탈라진 12.6 g (49.3 밀리몰), 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 12.3 ㎖ (98.6 밀리몰)에 첨가하였다. 마지막으로 벤조일 클로라이드 11.5 ㎖ (98.6 밀리몰)을 얼음 냉각 하에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 물 0.6 ㎖에 부었고 여과시키고 물로 세척하고 건조시켰다. 비등 에탄올 150 ㎖에서 혼합하여 순수 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78: rac[4-(4-클로로아닐리노)프탈라진-1-일](피리딘-4-일)메탄올
디옥산 2 ㎖, 메탄올 1 ㎖ 및 물 1 ㎖중 rac 벤조산-[4-(4-클로로아닐리노)프탈라진-1-일](피리딘-4-일)-메틸 에스테르 100 ㎎ (0.214 밀리몰)을 수산화리튬 일수화물 9.9 ㎎ (0.235 밀리몰)로 비누화하였다. 16시간 후에 여과하여 표제 화합물을 얻었다: 융점 196 내지 197℃, FAB MS (M+H)+=363.
실시예 79: 하기 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 동일한 방법, 특히 상기 및 하기에 언급한 실시예와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 80: Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제에 대한 활성 시험
본 시험은 Flt-1 VEGF-수용체 티로신 키나제를 사용하여 상기한 바와 같이 수행하였다. 측정된 IC50값은 정확하게 기록된 한 하기에 나타내었다.
다른 화합물들에서 이들이 측정된 한 정확한 IC50값은 측정되지 않았지만 보통 1 μM 이상이었다.
실시예 81: 누드 마우스 이종이식 모델 (A-431 종양)에서의 생체내 활성
도입부에 기재된 시험 시스템을 물에 용해시킨 실시예 1의 표제 화합물을 투여하거나 투여하지 않고 종양의 부피를 측정하였다. 측정은 종양 이식 후 5일째에 행하였으며 그 후 1주에 2회 실시하여 처리 종결 24시간 후 최종 측정을 행하였다 (처리 시작 후 28일째). 투여 당 6마리의 동물을 사용하였다. 하기의 종양 직경을 얻었다.
실시예 1의 표제 화합물의 투여량 T/C %
경구로 1일 1회 100 ㎎/㎏ 투여 9
경구로 1일 1회 50 ㎎/㎏ 투여 16
경구로 1일 1회 25 ㎎/㎏ 투여 21
담체 (활성 성분이 없는 대조) 100
이것은 종양 성장이 매우 현저하게 억제되었음을 나타낸다.
실시예 82: 하기 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
82A = 3-(4-클로로아닐리노)-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 (Rx=파라-클로로)의 제조
3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 0.070 g과 파라-클로로아닐린 0.153 g의 용액을 130℃에서 20시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 이 용액을 증발 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2100 ㎖으로 희석시키고 이어서 포화 NaHCO3수용액 100 ㎖으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 19:1의 CH2Cl2/메탄올에서 플래시 크로마토그래피 (FC)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
82B = 3-(4-메틸아닐리노)-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 (Rx=파라-메틸)의 제조
실시예 82A에 기술된 방법으로 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 0.070 g과 파라-메틸아닐린 0.129 g으로부터 본 화합물을 제조하였다. 19:1의 CH2Cl2/메탄올에서 FC 후에 표제 화합물을 얻었다.
82C = 3-(4-메톡시아닐리노)-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 (Rx=파라-메톡시)의 제조
실시예 82A에 기술된 방법으로 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 0.070 g과 파라-메톡시아닐린 0.129 g으로부터 본 화합물을 제조하였다. 19:1의 CH2Cl2/메탄올에서 FC 후에 표제 화합물을 얻었다.
82D = 3-(3-클로로아닐리노)-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 (Rx=메타-클로로)의 제조
실시예 82A에 기술된 방법으로 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 0.070 g과 메타-클로로아닐린 0.153 g으로 출발하여 본 화합물을 제조하였다. 130℃로 20시간 동안 가열한 후 상당한 양의 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진이 여전히 존재하였다 (TLC). 이러한 이유 때문에 추가의 메타-클로로아닐린 0.153 g을 첨가하여 130℃로 추가의 24시간 동안 가열하였다. 프로세싱은 실시예 82A에서 기술한 방법으로 행하였다. 19:1의 CH2Cl2/메탄올에서 FC 후에 표제 화합물을 얻었다.
82E = 3-(3-메틸아닐리노)-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 (Rx=메타-메틸)의 제조
실시예 82A에 기술된 방법으로 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진 0.070 g과 메타-메틸아닐린 0.129 g으로 출발하여 본 화합물을 제조하였다. 130℃로 20시간 동안 가열한 후 상당한 양의 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진이 여전히 존재하였다 (TLC). 이러한 이유 때문에 추가의 메타-메틸아닐린 0.129 g을 첨가하여 130℃로 추가의 24시간 동안 가열하였다. 프로세싱은 실시예 82A에서 기술한 방법으로 행하였다. 19:1의 CH2Cl2/메탄올에서 FC 후에 약 90% 순도의 표제 화합물을 얻었다.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다.
82.1) 2H-3-옥소-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진:
0℃에서 THF 200 ㎖ 중 디이소프로필아민 26.1 ㎖의 용액에 THF 중 부틸리튬 1.6 M 용액 124 ㎖을 첨가하였다. 이어서 -20 내지 -30℃에서 THF 200 ㎖ 중 4-피콜린 19.3 ㎖의 용액을 적가하고 -30℃에서 60분 동안 교반시켰다. 이어서 황색 용액에 THF 100 ㎖ 중 말레산 무수물 10 g의 용액을 -78℃에서 적가하고 그 후 -78℃에서 1시간, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 N HCl 500 ㎖과 혼합시키고 아세테이트로 2회 세척하였다. 이어서 수성상을 증발 농축시키고 2 N NaOH를 사용하여 pH를 알칼리성으로 조정하고 아세테이트로 다시 2회 세척하였다. 이어서 수성 용액을 2 N HCl로 다시 산성화하고 증발 농축시켰다. 이러한 방법으로 얻은 오렌지색 잔류물을 실리카겔 (5/1의 CH2Cl2/MeOH)로 여과하였고 얻어진 물질 (1H-NMR (250 MHz, CDCl3):δ=3.20(s, 2H); 1.25(s, 3H); 1.20(s, 3H). ES-MS 220 (M+H))은 추가의 정제 없이 프로세싱하였다.
n-부탄올 2 ㎖ 중 상기와 같이 얻은 조 생성물 2 g 및 히드라진 수화물 1.11 ㎖의 용액을 질소 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 생성된 에멀젼을 증발 농축시키고 약간의 물과 혼합하고 이어서 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 탈지면으로 여과하고 증발 농축시켜 생성된 황색 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 디이소프로필 에테르로 석출시켰다. 표제 화합물을 백색 결정체의 형태로 얻었다.
82.2) 3-클로로-4,5-디메틸-6-(피리딘-4-일)메틸피리다진:
POCl37 ㎖ 중 82.1의 표제 화합물 0.700 g의 용액을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 프로세싱을 위하여 먼저 생성된 현탁액을 얼음물에 붓고 2N NaOH를 사용하여 pH를 알칼리성으로 조정한 후 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 탈지면으로 여과하고 증발 농축시키고 잔류물을 19:1의 CH2Cl2/메탄올 용출 시스템에서 실리카겔 상에서 FC로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 결정 형태로 얻었다.
실시예 83: rac 벤조산-{1-[4-(4-클로로아닐리노)프탈라진-1-일]-3-(피리딘-4-일)프로필}에스테르
실시예 77에 기술된 바와 같이 2-벤조일-4-(4-클로로아닐리노)-1,2-디히드로프탈라진-1-카르보니트릴 및 3-(피리딘-4-일)프로피온알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
FAB-MS (M+H)+=495
실시예 84: 1-(4-클로로아닐리노)-4-[3-(4-피리딜)프로필]-프탈라진
rac 벤조산-{1-[4-(4-클로로아닐리노)프탈라진-1-일]-3-(피리딘-4-일)프로필}에스테르의 수소첨가로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85: 연질 캡슐
각각이 활성 성분으로 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 미분화한 활성 성분을 Lauroglykol (등록상표, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 쁘리스뜨 소재의 Gattefosse S.A. 제품)에 현탁시키고 습윤 분쇄기에서 미분화하여 입자 크기가 약 1 내지 3 μm가 되게 하였다. 이어서 혼합물 중 0.419 g을 캡슐 충전 기계를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 86: 연질 캡슐
각각이 활성 성분으로서 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
PEG 400 1 리터
트윈 (Tween) 80 1 리터
제조 방법: 미분화한 활성 성분을 PEG 400 (분자량이 약 380 내지 약 420인 폴리에틸렌 글리콜, 스위스 Fluka 제품) 및 트윈 (등록상표) 80 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트, 미국 Atlas Chem. Ind., Inc. 제품, 스위스 Fluka가 공급)에 현탁시키고 습윤 분쇄기에서 미분화하여 입자 크기가 약 1 내지 3 μm가 되게 하였다. 이어서 혼합물 중 0.43 g을 캡슐 충전 기계를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 내로 도입하였다.
실시예 87: 클루셀 (Klucel) 중의 제제화
실시예 62의 화합물은 미분화한 후 수성 클루셀 HF 중에서 0.5%로 제제화하였는데, 활성 성분 (유리 염기)는 7 ㎎/㎖의 농도로 존재하였다. 입자 크기를 측정하였더니 약 3 내지 12 ㎛ 범위 내인 평균 약 5 ㎛이었다.
77에 기술된 바와 같이 2-벤조일-4-(4-클로로아닐리노)-1,2-디히드로프탈라진-1-카르보니트릴 및 3-(피리딘-4-일)프로피온알데히드로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. FAB-MS (M+H)+=495.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 N-산화물 (이때, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는다) 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    r은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 2이며;
    m은 0 내지 4이며;
    R1및 R2는 (i) 저급 알킬이거나,
    (ii) 함께 하기 화학식 I*의 다리(bridge):
    <화학식 I*>
    를 형성 (이때, 결합은 2개의 말단 탄소 원자들을 통해 이루어짐)하거나, 또는
    (iii) 함께 하기 화학식 I**의 다리:
    <화학식 I**>
    (상기 식에서, 고리원 T1, T2, T3및 T4중 1 또는 2개는 질소이고, 나머지는 각각 CH이며, 결합은 T1과 T4를 통해 이루어짐)를 형성하며;
    A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, 이들 라디칼 중 2개 이하의 라디칼이 N이며;
    G는 저급 알킬렌, 아실옥시 또는 히드록시로 치환된 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사(-O-), 티아(-S-) 또는 이미노(-NH-)이며;
    Q는 저급 알킬이며;
    R은 H 또는 저급 알킬이며;
    X는 이미노, 옥사 또는 티아이며;
    Y는 아릴, 피리딜, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이며;
    Z는 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술피닐 또는 알킬페닐술피닐이며, 이 치환기 Z는 1개 이상의 라디칼 Z가 존재하는 경우 서로 동일하거나 상이하며;
    파선으로 나타낸 결합은 존재하는 경우 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
    단, Y가 피리딜 또는 비치환 시클로알킬이고, X가 이미노이며, 나머지 라디칼들이 상기 정의한 바와 같은 경우, G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, CH2-S-, 옥사 및 티아로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이 화합물의 N-산화물 (이때, 하나 이상의 N 원자가 산소 원자를 갖는다) 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    r은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 2이며;
    m은 0 내지 4이며;
    A, B, D 및 E는 서로 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, 이들 라디칼 중 2개 이하의 라디칼이 N이며;
    G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노이며;
    Q는 메틸이며;
    R은 H 또는 저급 알킬이며;
    X는 이미노, 옥사 또는 티아이며;
    Y는 아릴, 피리딜, 또는 비치환 또는 치환 시클로알킬이며;
    Z는 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술피닐 또는 알킬페닐술피닐이며, 이 치환기 Z는 1개 이상의 라디칼 Z가 존재하는 경우 서로 동일하거나 상이하며;
    파선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
    단, Y가 피리딜 또는 비치환 시클로알킬이고, X가 이미노이며, 나머지 라디칼들이 상기 정의한 바와 같은 경우, G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, CH2-S-, 옥사 및 티아로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    r은 0 내지 2이고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0 또는 1이며;
    A, B, D 및 E는 각각 CH이며;
    G는 저급 알킬렌, 특히, 메틸렌이며;
    Q는 A, D, 또는 A와 D에 결합된 메틸이며;
    R은 H 또는 저급 알킬이며;
    X는 이미노이며;
    Y는 서로 독립적으로 아미노; 저급 알카노일아미노; 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 히드록시; 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 또는 피리딜이며;
    Z는 아미노; N-저급 알킬아미노; 히드록시-저급 알킬아미노; 페닐-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; n-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬페닐아미노; 저급 알카노일아미노; 또는 벤조일아미노 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기 (여기에서, 각각의 경우 페닐 라디칼은 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 또는 카르바모일로 특히 치환되거나 비치환됨)이거나, 또는 할로겐이며;
    파선으로 나타낸 결합은 각각 이중 결합이거나 각각 단일 결합인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    r은 0 내지 2이고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0 또는 1이며;
    R1및 R2는 (i) 저급 알킬이거나,
    (ii) 함께 하기 화학식 I*의 다리:
    <화학식 I*>
    를 형성 (이때, 결합은 2개의 말단 탄소 원자들을 통해 이루어짐)하거나, 또는
    (iii) 함께 하기 화학식 I**의 다리:
    <화학식 I**>
    (상기 식에서, 고리원 T1, T2, T3및 T4중 1개는 질소이고, 나머지는 각각 CH이며, 결합은 T1과 T4를 통해 이루어짐)를 형성하며;
    A, B, D 및 E는 각각 CH이거나, A, D 및 E는 각각 CH이고 B는 N이며;
    G는 저급 알킬렌, -CH2-NH-, -CH2-O-, 히드록시메틸렌 또는 벤조일옥시메틸렌이며;
    Q는 A, D, 또는 A와 D에 결합된 메틸이며;
    R은 H 또는 저급 알킬이며;
    X는 이미노, 옥사 또는 티아이며;
    Y는 서로 독립적으로 아미노; 저급 알카노일아미노; 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 히드록시; 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 시아노; 벤질옥시; 저급 알케닐, C8-C12알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 저급 알카노일, 페닐옥시, 할로겐-저급 알킬옥시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬머캅토, 히드록시-저급 알킬, 저급 알킬술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 디히드록시보라, 2-메틸피리미딘-4-일, 옥사졸-5-일, 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-3-일, 및 인접한 2개의 C 원자들에 결합된 저급 알킬렌디옥시로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 또는 피리딜이며;
    Z는 아미노; N-저급 알킬아미노; 히드록시-저급 알킬아미노; 페닐-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; n-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬페닐아미노; 저급 알카노일아미노; 또는 벤조일아미노 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 치환기 (여기에서, 각각의 경우 페닐 라디칼은 니트로 또는 아미노, 또는 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 또는 카르바모일로 특히 치환되거나 비치환됨)이거나, 또는 할로겐이며;
    파선으로 나타낸 결합은 존재하는 경우(화학식 IA에서) 각각 이중 결합 또는 각각 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제2항에 있어서,
    r은 0이고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0이며;
    A, B, D 및 E는 각각 CH이며;
    G는 저급 알킬렌이며;
    R은 H이며;
    X는 이미노이며;
    Y는 서로 독립적으로 아미노; 저급 알카노일아미노; 할로겐; 저급 알킬; 할로겐-저급 알킬; 히드록시; 저급 알콕시; 페닐-저급 알콕시; 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    파선으로 나타낸 결합은 이중 결합인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염.
  6. 제2항에 있어서,
    r은 0이고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0이며;
    A, B, D 및 E는 각각 CH이며;
    G는 메틸렌이며;
    R은 H이며;
    X는 이미노이며;
    Y는 페닐, 2-, 3- 또는 4-아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-아세틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 클로로플루오르페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시카르보닐, 메톡시클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-시아노페닐이며;
    파선으로 나타낸 결합은 이중 결합인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진인 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    1-(4-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-아닐리노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-벤질아미노-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-벤질옥시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(2-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-트리플루오로메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-히드록시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-아미노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3,4-디클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-브로모아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-클로로-4-메톡시아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(4-시아노아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진;
    1-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 및
    1-(3-메틸아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약 제제.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 혈관형성 억제에 반응하는 질병 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질병 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 VEGF-수용체 키나제의 억제에 반응하는 질병 치료에 있어서의 용도.
  14. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 (또는 그의 N-산화물) 또는 염 형성기가 존재하는 경우 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는, 특히 혈관형성 또는 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환에 걸린 온혈 동물에 투여하기에 적합한 제약 제제.
  15. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관형성의 억제에 반응하는 질환의 치료를 요하는 온혈 동물에게 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, VEGF-수용체 티로신 키나제의 억제 또는 혈관형성의 억제에 반응하는 질환의 치료 방법.
  16. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나
    <화학식 II>
    (상기 식에서, A, B, D, E, Q, G, R1, R2및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, L은 이핵성 이탈기임)
    <화학식 III>
    (상기 식에서, n, R, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 탈수제 및 3급 아민의 존재하에 상기 방법 a)에 기술한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나
    <화학식 IV>
    (상기 식에서, A, B, D, E, G, Q, R1, R2및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    c) G가 -CH2-, -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-NH-이거나, 또는 옥사, 티아 또는 이미노이고, 다른 라디칼들이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, (G가 2가 라디칼 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해) 하기 화학식 VI의 화합물의 대응하는 메탈레이트 (여기에서, G-H는 라디칼 -CH2-Me이고, Me는 금속임)와 반응시키고 (이때, 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 메탈레이트에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나
    <화학식 V>
    (상기 식에서, R1, R2, X, Y, R 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, L*은 이핵성 이탈기임)
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, G는 -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-NH-이거나, 또는 옥사, 티아 또는 이미노이고, A, B, D, E, Q 및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    d) G가 -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사, 티아 또는 이미노이고, 다른 라디칼들이 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 토오토머를 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고 (이때, 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거하거나
    <화학식 VII>
    (상기 식에서, X, Y, R1, R2, R 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, K는 아미노, 히드록시 또는 머캅토임)
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서, M은 -CH2-L**또는 -L**이고, L**는 이핵성 이탈기이며, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    e) G가 아실옥시로 치환된 저급 알킬렌이고, 다른 라디칼들은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 XV의 화합물을 강염기의 존재하에 하기 화학식 XVI의 알데히드와 반응시키고 (이때, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에서 반응에 참여하지 않는 관능기는 필요한 경우 보호된 형태로 존재한다), 존재하는 임의의 보호기를 제거시키며
    <화학식 XV>
    (상기 식에서, Ac는 아실옥시로 치환된 저급 알킬렌 G에 대해 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같이 아실이고, X, Y, R1, R2, R 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)
    <화학식 XVI>
    (상기 식에서, A, B, D, E, Q 및 r은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음);
    여기에서, 상기 a) 내지 e)에 정의된 출발 화합물들은 또한 염 형성기가 존재하고 염 형태로 반응이 가능한 경우 염 형태로 존재할 수도 있으며;
    필요에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-산화물을 화학식 I의 다른 화합물 또는 그의 N-산화물로 전환시키고(전환시키거나), 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 N-산화물을 염으로 전환시키고(전환시키거나), 수득된 화학식 I의 화합물의 염 또는 그의 N-산화물을 그의 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고(전환시키거나), 화학식 I의 이성질체 화합물들 또는 그의 N-산화물의 혼합물을 개개의 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
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