WO2014040549A1 - 炔杂芳环化合物及其应用 - Google Patents

炔杂芳环化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2014040549A1
WO2014040549A1 PCT/CN2013/083402 CN2013083402W WO2014040549A1 WO 2014040549 A1 WO2014040549 A1 WO 2014040549A1 CN 2013083402 W CN2013083402 W CN 2013083402W WO 2014040549 A1 WO2014040549 A1 WO 2014040549A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
group
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/CN2013/083402
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王勇
赵立文
张文萍
陈宏雁
毕胜
高毅平
陈洪彬
刘阳
徐信
张仓
Original Assignee
南京圣和药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京圣和药业有限公司 filed Critical 南京圣和药业有限公司
Priority to EP13837393.1A priority Critical patent/EP2896620A4/en
Priority to AU2013314839A priority patent/AU2013314839A1/en
Priority to US14/418,105 priority patent/US20150152088A1/en
Priority to JP2015525730A priority patent/JP2015524448A/ja
Priority to KR1020157006084A priority patent/KR20150067140A/ko
Publication of WO2014040549A1 publication Critical patent/WO2014040549A1/zh
Priority to HK15107197.9A priority patent/HK1206725A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of chemical medicine, and in particular relates to a compound having an alkyne heteroaryl ring structure or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, and the like Pharmaceutical compositions of the compounds and the use of these compounds or compositions in the preparation of a medicament. Background technique
  • Protein tyrosine kinases are a class of proteinases that catalyze the phosphorylation of phenolic hydroxyl groups on tyrosine residues of various proteins, thereby activating functional proteins.
  • Tyrosine kinases account for approximately half of the protein kinases in the human body. They occupy a very important position in the signal transduction pathways in cells, and play a series of physiological and biochemical processes that regulate cell growth, differentiation and death. Studies have shown that more than half of the proto-oncogenes and oncogene activation sites are associated with protein tyrosine kinases.
  • Abnormal expression of protein tyrosine kinase can lead to disturbances in cell proliferation regulation, which in turn leads to tumorigenesis.
  • the abnormal expression of tyrosine kinase is closely related to tumor invasion and metastasis, tumor angiogenesis, and chemotherapy resistance of tumors.
  • Tyrosine kinase inhibitors act as competitive inhibitors of adenosine triphosphate (ATP) binding to tyrosine kinases, competitively bind to tyrosine kinases, block tyrosine kinase activity, and inhibit cell proliferation.
  • ATP adenosine triphosphate
  • Several tyrosines have been developed. Acid protein kinase inhibitors have been successfully developed.
  • Imatinib is the first molecularly targeted protein tyrosine kinase inhibitor for the treatment of various types of cancer and can also be used for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, restenosis or fibrosis. Imatinib is clinically used in the form of its mesylate salt, which is called Gleevec. Imatinib competitively inhibits the binding site of adenosine triphosphate (ATP) to thymidine kinase (TK) receptors such as KIT, blocks TK phosphorylation, thereby inhibiting signaling, and inhibits kinase-associated KIT mutations and wild-type KIT.
  • ATP adenosine triphosphate
  • TK thymidine kinase
  • ABL protein ABL protein
  • KIT protein KIT protein
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • imatinib also inhibits the receptor tyrosine kinase of platelet-derived growth factor (PDGF) and the receptor tyrosine kinase c-Kit of stem cell factor (SCF), thereby inhibiting mediated by PDGF and stem cell factors.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • SCF stem cell factor
  • imatinib taking imatinib for a long time will cause drug resistance and cause the disease to recur.
  • imatinib With the widespread clinical application of imatinib, the problem of drug resistance has become increasingly prominent.
  • Some CML patients are naturally tolerant (resistance) to imatinib. Another part of the patient responds when starting medication, but during the course of medication. Acquired acquired resistance gradually emerges.
  • the main reason for acquired tolerance (resistance) is due to point mutations in Bcr-Abl that result in the inability of imatinib to bind to Bcr-Abl.
  • the AP24534 developed by Ariad solves this problem better.
  • the main object of the present invention is to develop a novel protein kinase inhibitor having an alkyne heteroaromatic ring structure, a protein kinase inhibitor having a Bcr-Abl and SRC multiple targets, and having a good activity against the T315I mutant resistance enzyme. .
  • the present invention provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • L is selected from -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, and -NHC(O)-;
  • Z is selected from ([3 ⁇ 4) admir and 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3 and 3;
  • A is selected from substituted or unsubstituted five-, six-, and seven-membered nitrogen-containing heterocyclic groups
  • R 2 is selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen, and -CN;
  • B' is a 5-7 membered saturated or unsaturated heteroaryl ring containing 1-3 nitrogen atoms
  • R 3 is selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen, and -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, -NR6R 7 , -NHCOR 8 , -S0 2 R 8 , alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, halogen, oxo, -CN a mercapto group and an alkyl-substituted fluorenyl group, wherein R 7 is independently selected from the group consisting of H, an alkyl group, a 4-methylsulfonylanilino group, and a 4-aminosulfonylanilino group, and R 8 is selected from the group consisting of H and an alkyl group;
  • P is selected from 1, 2 and 3;
  • q is selected from 1 and 2.
  • the invention provides a compound of Formula I above, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein A is selected from piperazine , pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, ⁇ o, or substituted piperazinyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, wherein the substitution is selected from the group consisting of alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino, alkylamido, aryl An acylamino group, a heteroaryl acylamino group, a halogen, a halogen-substituted alkyl group,
  • the present invention provides a compound of the above formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein when Z is 0 , A a pyridyl group substituted with a pyridyl group or a N-alkyl substituted carboxamide group, preferably A pyridyl group, N-methylnicotinamide group, N-ethylnicotinamide group, N-propylnicotinamide group Further, the A is preferably pyridin-4-yl, N-methylnicotinamide-4-yl, N-ethylnicotinamide-4-yl, N-propylnicotinamide-4-yl; When (CH 2 ) n (wherein n is selected from 0, 1, 2 and 3), A is selected from morpholinyl, thiomorpholinyl, 0, 1H-imidazolyl, 4-methyl-1H- I
  • the present invention provides a compound of the above formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein B' is 5 a heteroaryl ring containing 2 or 3 nitrogen atoms, such as pyrazole, imidazole, triazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, and further, B' is 5, 6- or 7-membered heteroaryl rings containing 2-3 nitrogen atoms, such as pyrazole, imidazole, triazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine.
  • B' is 5 a heteroaryl ring containing 2 or 3 nitrogen atoms, such as pyrazole, imidazole, triazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine.
  • the invention provides a compound of formula I above, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate, crystal or prodrug thereof, wherein:
  • L is selected from the group consisting of -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, and -NHC(O)-;
  • Z is selected from ([3 ⁇ 4)woven and 0, wherein n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • A is pyridyl or pyridyl substituted by N-alkyl substituted carboxamide, and A is preferably pyridyl, N-methylnicotinyl, N-ethylnicotinyl, N- Further, the A is preferably pyridin-4-yl, N-methylnicotinamide-4-yl, N-ethylnicotinamide-4-yl, N-propylnicotinamide-4 - base;
  • Z is selected from (CH 2 ) n (wherein n is selected from 0, 1, 2 and 3), A is selected from morpholinyl, thiomorpholinyl,
  • A is selected from the group consisting of morpholinyl, thiomorpholinyl, 5 ⁇ ⁇ I 0, 1H-imidazolyl, 4-methyl-1H-imidazolyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-dimethylaminopiperazinyl, 4-methylaminopiperazinyl , 4-hydroxyethylpiperazinyl, 4-dimethylaminoethylpiperazinyl, piperidinyl, 4-dimethyl
  • R 2 is selected from H, d_ 3 alkyl, d_ 6 alkoxy, halogen-substituted d_ 6 alkyl, halo-substituted d_ 6 alkoxy, -OH, -NH 2, halogen and -CN, preferably R 2 is selected from H, d_ 3 alkyl, d_ 3 alkoxy, halo-substituted Cw alkyl group, a halogen-substituted d_ 3 alkoxy, -OH, -NH 2, fluoro, chloro, and -CN, more preferably R 2 is selected from H, d_ 3 alkyl, d_ 3 alkoxy, chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, fluoroethyl , Dichloroethyl, Difluoroethyl, Trichloroethyl,
  • B' is a 5-7 membered saturated or unsaturated heteroaryl ring containing 2-3 nitrogen atoms
  • R 3 is selected from the group consisting of H, d 6 alkyl, d 6 alkoxy, halogen substituted d 6 alkyl, halogen substituted d 6 alkoxy, -OH, -NH 2 , fluorine, chlorine and -CN;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, -NR6R 7 , -NHCOR 8 , -S0 2 R 8 , C ⁇ alkyl, C alkoxy, halogen-substituted d- 6 alkyl, halogen-substituted d- 6 alkoxy, -OH , halo, oxo, -CN, hydrazino group, and a substituted hydrazine d_ 6 alkyl group, wherein R6, R 7 is independently selected from H, d_ 6 alkyl group, a 4-methylsulphonylanilino and 4-aminosulfonylphenyl anilino, d_ 6 is selected from H and alkyl, preferably R 5 is selected from H, alkyl d_ 3, d_ 3 alkoxy, halo-substituted d_ 3 alkyl, halogen-substituted alkoxy d_ 3, d_ 3 alkylamid
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer, an N-oxide,
  • L is selected from the group consisting of -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, and -NHC(O)-;
  • Z is selected from ([3 ⁇ 4)woven and 0, wherein n is selected from 0, 1, 2, 3 and 3;
  • A is selected from substituted or unsubstituted five-, six-, and seven-membered nitrogen-containing heterocyclic groups
  • R 2 is selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen, and -CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of H, alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen, and -CN;
  • R4 is -NH 2 ;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, -NR6R 7 , -NHCOR 8 , -S0 2 R 8 , alkyl, alkoxy, halogen-substituted alkyl, halogen-substituted alkoxy, -OH, halogen, -CN, fluorenyl And an alkyl-substituted fluorenyl group, wherein Ry is independently selected from the group consisting of H, an alkyl group, a 4-methylsulfonylanilino group, and a 4-aminosulfonylanilino group, and R 8 is selected from the group consisting of H and an anthracenyl group;
  • P is selected from 1, 2 and 3;
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a salt formed with the following acids: phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, lemon Acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, sulfonic acid, oxalic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, gluconic acid, malic acid, Palmitic acid, trifluoroacetic acid, amino acids.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a salt formed with the following acids: phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, lemon Acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic
  • the present invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate or former thereof The drug, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, N-oxide, solvate or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a tumor.
  • the tumor includes leukemia, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, histiocytic lymphoma, gastrointestinal stromal tumor, pancreatic cancer, prostate cancer, breast cancer, ovarian cancer, nasopharyngeal carcinoma , skin cancer, epithelial cell carcinoma, osteosarcoma, etc.
  • the "mercapto group" of the present invention means a linear or branched saturated hydrocarbon group, preferably a d- 6 alkyl group, further preferably a d- 5 alkyl group, more preferably a d- 3 alkyl group, and a suitable d- 3 alkyl group is a methyl group. , ethyl, propyl or cyclopropyl.
  • nonyloxy group of the present invention means an alkyl-0- group, preferably a d- 6 alkoxy group, more preferably a d- 5 alkoxy group, more preferably a d- 3 alkoxy group, and a suitable d- 3 alkoxy group is Methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • halogen of the present invention means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halogen-substituted alkyl group of the present invention means an alkyl group substituted with at least one halogen, preferably a halogen-substituted d- 6 alkyl group, further preferably a halogen-substituted d- 5 alkyl group, more preferably a halogen-substituted d- 3.
  • Alkyl a suitable halogen-substituted d- 3- alkyl group is chloromethyl, fluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, fluoroethyl, di Chloroethyl, difluoroethyl, trichloroethyl or trifluoroethyl.
  • halogen-substituted alkoxy group of the present invention means an alkoxy group substituted with at least one halogen, preferably a halogen-substituted d- 6 alkoxy group, further preferably a halogen-substituted d- 5 alkoxy group, more preferably a halogen.
  • a substituted d- 3 alkoxy group, a suitable halogen-substituted d- 3 alkoxy group is dichloromethoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy, dichloroethoxy, two Fluorine, trichloroethoxy or trifluoroethoxy.
  • the "five-membered, six-membered, seven-membered nitrogen-containing heterocyclic group" of the present invention means a substituted or unsubstituted one having at least one ring having a total number of ring atoms of five, six, seven and containing at least one nitrogen atom. Saturated, partially saturated and fully unsaturated heterocyclic groups.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the present invention may further contain other hetero atoms such as 0, S.
  • the "five-membered, six-membered, seven-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, , 1H-imidazolyl, 4-methyl-1H-imidazolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridyl, said piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl may be one or more Amino, d- 3 alkyl, double d- 3 alkylamino, mono d- 3 alkylamino, hydroxyethyl substituted, the pyridyl group may be substituted with an N-alkyl substituted carboxamide group.
  • the pyridyl group substituted with an N-alkyl substituted carboxamide group is N-methylnicotinamide, N-ethylnicotinyl, N-propylnicotinamide; more preferably, The pyridyl group is pyridin-4-yl, and the pyridyl group substituted by the N-alkyl substituted carboxamide group is N-methylnicotinamide-4-yl, N-ethylnicotinamide-4- Or N-propylnicotinamide-4-yl. Suitable groups include?
  • 5-7 membered saturated or unsaturated heteroaryl ring containing 1-3 nitrogen atoms means saturated, partially unsaturated or all unsaturated 5-7 members containing 1-3 A heteroaromatic ring system of a nitrogen atom, especially a 5- to 7-membered saturated and partially unsaturated heteroaryl ring of 2-3 nitrogen atoms, such as pyrazole, imidazole, triazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine , triazine.
  • the "5-7 membered saturated or unsaturated heteroaryl ring having 1-3 nitrogen atoms” is fused to the benzene ring.
  • Solvent refers to a solvent known or readily determinable by those skilled in the art.
  • the solvate is generally referred to as a hydrate such as a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate or the like.
  • the "chemically protected form” of the present invention refers to a compound in which one or more reactive functional groups are protected against unwanted chemical reactions, i.e., protected or protected form.
  • the reaction involving other unprotected reactive functional groups can be carried out by protecting the reactive functional groups without affecting the protected groups; the protecting groups are usually removed in a subsequent step without substantially affecting the remainder of the molecule.
  • the "prodrug” of the present invention refers to a compound which is converted into a compound of the formula (I) by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in a living body, that is, by oxidation, reduction, hydrolysis, or the like of the enzyme.
  • a “pharmaceutical composition” of the invention is meant to comprise any one of the compounds described herein (or a corresponding isomer, prodrug, solvate, pharmaceutically acceptable salt or chemically protected form thereof) and a Or a mixture of a plurality of pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • compositions are typically used to treat and/or prevent a disease mediated by one or more kinases, or an undesired condition, which is inhibited by a compound of the invention.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” of the present invention means a carrier which does not cause significant irritation to an organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound, and includes any and all solvents, diluents or other excipients, dispersing agents. , surfactants, isotonic agents, thickeners or emulsifiers, preservatives, solid binders, lubricants, and the like. Unless any conventional carrier medium is incompatible with the compounds of the invention.
  • Some examples which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, And cellulose and cellulose acetate; malt, gelatin, and the like.
  • the "excipient” of the present invention means an inert substance which is added to a pharmaceutical composition to further administer the compound.
  • Excipients can include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols.
  • the "application in the preparation of a medicament for treating or preventing a tumor” of the present invention means that the growth, development and/or metastasis of cancer can be inhibited, and a therapeutically effective amount of the compound of the present invention is mainly administered to a human or animal in need thereof to inhibit, Slowing or reversing the growth, development, or spread of cancer in a subject, including solid tumors such as breast cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, CNS, and head and neck cancer, and various forms Leukemia and other such as non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, histiocytic lymphoma, gastrointestinal stromal tumor, prostate cancer, nasopharyngeal carcinoma, skin cancer, epithelial cell carcinoma.
  • solid tumors such as breast cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, CNS, and head and neck cancer
  • a "pharmaceutically acceptable derivative” of the present invention means any pharmaceutically acceptable salt, ester, or salt of the ester, or any other addition product or derivative of the compound, and a pharmaceutically acceptable derivative. Includes prodrugs.
  • the compound of the present invention can effectively inhibit the growth of various tumor cells and inhibit the proteases such as Bcr-Abl, c-Kit and PDGF. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the preparation of an overproliferative disease such as a tumor.
  • the compounds of the invention may be combined with one or more other known drugs that treat or ameliorate similar conditions.
  • drugs that are administered in combination with a compound of the invention include, but are not limited to, tyrosine protein inhibitors, EGFR inhibitors, VEGFR inhibitors, Bcr-Abl inhibitors, c-kit inhibitors, c-Met Inhibitors, Raf inhibitors, MEK inhibitors, histone deacetylase inhibitors, VEGF antibodies, EGF antibodies, HIV protein kinase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, and the like.
  • Combination drugs or active ingredients including, but not limited to, interferon, alendronate, arubicin, platinum, capecitabine, daunorubicin, 5-fluorocytidine, imatinib mesylate Wait.
  • the groups in the above formula (I) are each independently preferably defined as follows:
  • L is selected from the group consisting of -C(0)NH-, -NHC(0)NH-, and -NHC(O)-;
  • Z is selected from ([3 ⁇ 4)woven and 0, wherein n is selected from 0, 1, 2 and 3;
  • A is a pyridyl group or a pyridyl group substituted with a N-alkyl substituted carboxamide group, and the A is preferably a pyridyl group, an N-methylnicotinamide group, an N-ethylnicotinamide group, N-propylnicotinamide; Further, A is preferably pyridin-4-yl, N-methylnicotinamide-4-yl, N-ethylnicotinamide-4-yl, N-propylnicotinamide -4- base;
  • Z is selected from (CH 2 ) n (wherein n is selected from 0, 1, 2 and 3), A is selected from morpholinyl, thiomorpholinyl,
  • R 2 is preferably selected from the group consisting of g H, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, halogen-substituted d- 6 alkyl, halogen-substituted Cw alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen and -CN; R 2 is further preferred selected from H, Cw of alkyl, Cw of alkoxy, halo-substituted d_ 5 alkyl, halo-substituted d_ 5 alkoxy, -OH, -NH 2, halo and -CN; R 2 is more preferably selected from H, D 3 alkyl, d 3 alkoxy, halogen substituted d 3 alkyl, halogen substituted d 3 alkoxy, —OH, —NH 2 , halogen and —CN; wherein said halogen is preferably fluorine or chlorine;
  • R 3 is preferably selected from the group consisting of g H, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, halogen-substituted d- 6 alkyl, halogen-substituted C alkoxy, -OH, -NH 2 , halogen and -CN; R 3 more preferably selected from H, d_ 5 alkyl, d_ 5 alkoxy, halo-substituted d_ 5 alkyl, halo-substituted d_ 5 alkoxy, -OH, -NH 2, halo and -CN; R 3 is more preferably is selected from H, d_ 3 alkyl, d_ 3 alkoxy, halo-substituted d_ 3 alkyl, halo-substituted_ 3 alkoxy, -OH, -NH 2, halo and -CN; wherein the halogen is preferably Fluorine or chlorine;
  • R4 is -NH 2 ;
  • R 5 is selected from the group consisting of H, -NR6R 7 , -NHCOR 8 , -S0 2 R 8 , C ⁇ alkyl, C alkoxy, halogen-substituted C ⁇ alkyl, halogen-substituted d- 6 alkoxy, -OH , -NH 2 , halogen, -CN, fluorenyl and Cw alkyl-substituted fluorenyl; R 5 is preferably H, -NR6R 7 , -NHCOR 8 , -S0 2 R 8 , Cw alkyl, Cw alkoxy, d_ 5 halogen substituted alkyl, halogen substituted d_ 5 alkoxy, -OH, -NH 2, halogen, -CN, hydrazino and substituted hydrazino Cw alkyl; R 5 is more preferably selected from H, -NR6R 7 - -NHCOR 8 ,
  • P is preferably selected from the group consisting of 1, 2 and 3;
  • q is preferably selected from the group consisting of 1 and 2.
  • the invention also provides, but is not limited to, the following specific compounds:
  • TMSA trimethylsilylacetylene
  • R 2 , Z, A and B are as defined above.
  • the compound (2) can be reacted with the compound (1) under basic conditions such as triethylamine at room temperature to obtain the compound (3).
  • the step 2 is deprotected under potassium carbonate to give the compound (5).
  • step 3 The product of step 3, B-Br, Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 Cul and Et 3 N, undergoes a sogoshirasra reaction under an inert gas to obtain a target compound, that is, compound (6).
  • TMSA is trimethylsilylacetylene
  • R 2 , Z, A and B are as defined above.
  • the preparation process is the same as the synthesis route of L from a compound selected from -C(0)NH-.
  • the step 2 is deprotected under potassium carbonate to give the compound (5").
  • Step 3 B-Br, Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Tricyclohexylphosphorus, Cs 2 C0 3 , DBU (8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -carbon-7-ene And the DMF undergoes a sogoshirasa reaction under the protection of an inert gas to obtain a target compound, that is, a compound (6").
  • TMSA is trimethylsilylacetylene
  • R 2 , Z, A and B are as defined above.
  • Step 2 3-Trimethylsilylethynyl-4-methyl-N-[4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl]
  • benzamide 3-iodo-4-methyl-N-[4-(4-methylpiperazinylmethyl)-3-trifluoromethylphenyl]benzamide (3.1 g, 6.1 mmol)
  • Pd ( PPh 3 ) 2 Cl 2 (426 mg, 0.61 mmol)
  • Cul (231 mg, 1.21 mmol) was placed in a reactor, 30 ml of toluene was added as a solvent, and 1 ml of triethylamine was maintained in an alkaline environment.
  • trimethylsilylacetylene (3.0 g, 30.3 mmol) was added to the mixture, and stirred at 58 ° C for 24 hours. End of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture was extracted, the organic layers were combined, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous added Na 2 S0 4. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 The obtained product C1.59 g, 3.3 mmol), potassium carbonate G.82 g, 13.2 mmol), and 20 ml of methanol were mixed in the reactor, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under an inert gas atmosphere.
  • the reaction completed the methanol was removed on a rotary evaporator, ethyl acetate and the organic layer was extracted with water, combined, washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous added Na 2 S0 4. The organic solution was then concentrated on a rotary evaporator.
  • Step 4 3-((3-Amino-IH-indazol-4-yl)ethynyl)-4-methyl-N-[4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl) Preparation of -3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • Step 3 (126 mg, 0.3 mmol), 4-bromo-3-amino-1H-indazole (59 mg, 0.3 mmol) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (63 mg, 0.006 mmol) were added to a 10 ml sealed tube.
  • Cul (18 mg, 0.09 mmol), 1 ml of Et 3 N, 5 ml of DMF was stirred at 80 ° C for 8 hours under inert gas. End of the reaction, the organic layer was extracted with ethyl acetate and water were combined, washed with saturated NaCl solution and dried over anhydrous Na 2 S0 4. The organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • step 4 using 3-ethynyl-4-methyl-N _ _ [4 _ ((_ 4-methylpiperazin-small-yl) methyl) _ 3 _ three Preparation of fluoromethylphenyl]benzamide with 7 -bromoquinazoline- 4(3H) -one to give the target compound.
  • 3-Ethynyl-4-methyl-N-[4-((4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl)methyl)-3 can be prepared by the method of Steps 1 to 3 of Example 1.
  • 3-ethynyl-4-methyl-N-(4-thiomorpholine-1,1-dioxy-3-trifluoromethylphenyl) can be prepared according to the procedures of Steps 1 to 3 of Example 1. Benzoylamide.
  • 3-ethynyl-4-methyl-(R)-N-[4-((3-(dimethylamino)pyrrolidinyl)methyl)- can be prepared by the method of the steps 1 to 3 of Example 1.
  • 3-Ethynyl-4-methyl-(S)-N-[4-((3-(dimethylamino)pyrrolidinyl)methyl)- can be prepared by the method of Steps 1 to 3 of Example 1.
  • 3-Ethynyl-4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazolium-i-yl)-5-trifluoromethylbenzene can be prepared by the method of Steps 1 to 3 of Example 1. Benzoylamide.
  • the base compound can be obtained by preparing benzamide with 2-methylamino-5-bromoquinazoline.
  • Step 1 Preparation of 3 -iodo-4-methyl-NN-[4-(2-(N-methylformamido)pyridin-4-yloxy)phenyl]benzamide
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 2, Step 2, using the material from Step 1 and 3-trimethylsilylacetylene.
  • the target compound was prepared according to the method of Step 4 of Example 1, using the material obtained in Step 3 as a starting material.
  • Step 1 N-(3-Iodo-4-methylphenyl)-N'-(4-((4-methylpiperazine-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl) Preparation of urea
  • Step 2 N-(4-Methyl-3-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)-N'-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl) Preparation of -3-trifluoromethylphenyl)urea
  • step 3 Add the step 3 product (108 mg, 0.25 mmol), 7-bromoquinazoline (62 mg, 0.30) to a 50 ml sealed tube.
  • Methyl Methyl
  • Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 1. mg, 0.02 mmol
  • tricyclohexylphosphine 10 mg, 0.04 mmol
  • Cs 2 C0 3 49 mg, 0.15 mmol
  • DBU (6d) and DMF (5) mL
  • Ar 2 protection stirring at 80 ° C for 48 h, the heating was stopped, the system was cooled to room temperature, suction filtered, ethyl acetate (30 mL x 3 ) and H 2 0 (30 mL) were extracted, combined organic phase, anhydrous
  • the Na 2 SO 4 was dried, concentrated and purified by column chromatography toiel
  • This example uses the MTT method to detect the in vitro inhibitory activity of the compounds prepared in the above examples of the present invention on cells.
  • Imatinib and AP24534 were used as controls.
  • Imatinib was prepared by the method described in Chinese Patent No. CN1043531C and identified by hydrogen spectroscopy and mass spectrometry.
  • AP24534 was purchased from Shanghai Xinkuo Chemical Technology Co., Ltd., China.
  • the cells used included K562 leukemia cells, Saos-2 human osteosarcoma cells, Ovcar-3 human ovarian cancer cells, and MDA-MB-231 human breast cancer cells, all purchased from Nanjing Kaiji Biotechnology Development Co., Ltd. the company.
  • the detection principle is that succinate dehydrogenase in living cell mitochondria can reduce exogenous MTT to water-insoluble blue-purple crystalline formazan and deposit in cells, while dead cells have no such function.
  • Dimethyl sulfoxide (DMSO) is capable of lysing hyperthyroidism in cells, and its absorbance is measured by an enzyme-linked immunosorbent assay at a wavelength of 490 nm, which indirectly reflects the number of viable cells.
  • the amount of MTT crystal formation is proportional to the number of cells in a certain number of cells.
  • ABL CT315I tyrosine kinase activity was tested using a commercially available human ABL T315I mutant enzyme (Human ABLl (T315I), active, Cat. No. #14-522, Millipore, USA).
  • Kinase activity assays were performed according to the manufacturer's instructions.
  • the Peptide substrate was Abltide (EAIYAAPFAKKIQ, available from Millipore, USA.
  • Ion exchange filter paper P81 ion exchange filter paper was purchased from Whatman Company, UK. [ ⁇ - 33 ⁇ ] was purchased from Perkin Elmer.
  • MEG-01 human megakaryocyte leukemia cells KU812 human peripheral blood basophils: purchased from ATCC, USA.
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • Cell Titer-Glo® Substrate and Cell Titer-Glo® Buffer purchased from Promega, USA;
  • IMEM medium (IMEM medium), purchased from Gibco, USA;
  • RPMI 1640 medium (RPMI 1640 medium), purchased from Gibco, USA; penicillin/streptomycin (Pen/Strep), purchased from Gibco, USA;
  • Fetal bovine serun purchased from Gibco, USA;
  • 0.25% containing EDTA trypsin (0.25% Trypsin-EDTA), purchased from Gibco, USA;
  • 10 cm cell culture dish (10 cm cell culture dish), purchased from Corning, USA;
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the autofocus fluorescent multi-function microplate reader (PHERAstar Plus) was purchased from BMG Labtech, Germany.
  • the compound of the present invention has a very good effect on leukemia cells without mutation, in particular, has a strong inhibitory effect on Bcr-Abl positive cell lines, and can also significantly inhibit T315I mutant enzyme, and thus A broad spectrum of Bcr-Abl inhibitors.

Abstract

提供一类具有炔杂芳环结构的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备药物中的应用。所述化合物具有较好的抗肿瘤活性。

Description

炔杂芳环化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有炔杂芳环结构的化合物或其药 学上可接受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 以及含有这 些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶 （PTKs) 是一类能够催化多种蛋白质的酪氨酸残基上的酚 羟基发生磷酸化， 进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。 酪氨酸激酶（PTKs) 大约占人体内的蛋白激酶的一半。它们在细胞内的信号传导通路中占据十分重要 的地位， 起着调节细胞生长、 分化、 死亡等一系列生理生化过程。 研究表明， 半 数以上的原癌基因和癌基因的激活部位均与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激 酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。此外， 酪氨 酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗 药性密切相关。
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑 制剂， 竞争性结合酪氨酸激酶， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制细胞增殖， 已经有 数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。
伊马替尼是第一个分子靶向的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗各种类型 的癌症， 并且还可以用于动脉粥样硬化、 血栓形成、 再狭窄或纤维变性的治疗。 伊马替尼临床上使用的是其甲磺酸盐的形式， 商品名为格列卫。伊马替尼竞争性 抑制三磷酸腺苷 （ATP) 与胸苷激酶 （TK) 受体如 KIT 的结合位点， 阻止 TK 磷酸化， 从而抑制信号传导， 并可抑制与激酶有关的 KIT突变和野生型的 KIT。 其作用靶位主要有 3种： ABL蛋白、 KIT蛋白和血小板衍生生长因子 (PDGF)受 体。 因此， 其在体内外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Abl酪氨酸激酶， 能选择性抑 制 Bcr-Abl阳性细胞系细胞、 费城染色体阳性（Ph+)的慢性髓性白血病（CML) 和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血病细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马 替尼还可以抑制血小板衍生生长因子 （PDGF) 的受体酪氨酸激酶以及干细胞因 子 (SCF)的受体酪氨酸激酶 c-Kit， 从而抑制由 PDGF和干细胞因子介导的细胞行 为。 临床上其主要用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、加速期或 (X-干扰素 治疗失败后的慢性期患者、 不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST) 患者； 也用于治疗 CD117阳性的胃肠道***瘤 (GIST)。 伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。 但是长期服用 伊马替尼， 会产生耐药性， 导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用， 耐药问题日益突出， 部分 CML病人对伊马替尼天然耐受 （耐药） ； 另一部分病 人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐药。获得性耐受（耐 药） 的主要原因是由于 Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与 Bcr-Abl结合而产 生的。 并且， 已发现上百种 Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关， 其中 15〜20% 的伊马替尼耐受患者存在 T315I突变。伊马替尼耐药性的出现， 激起了新一代酪 氨酸激酶抑制剂的研发热潮。
Ariad公司研发的 AP24534 (如式 A所示）， 比较好的解决了此类问题。 研究 显示， AP24534对 T315I突变、耐二代 TKI的 CML患者有效， 是具有 Bcr-Abl和 SRC 多靶点的激酶抑制剂。 其可作用于野生型细胞及 T315I突变细胞， 可抑制 Bcr-Abl 及其所有突变体， 包括对各种治疗药物都耐受的 T315I变异体， 是一种广谱的 Bcr-Abl抑制剂。
Figure imgf000003_0001
式 AAP24534结构 发明内容
本发明主要的目的是开发一类具有炔杂芳环结构的新型蛋白激酶抑制剂，具 有 Bcr-Abl和 SRC多靶点，且能够对 T315I突变耐药酶具有较好的活性的蛋白激 酶抑制剂。
为了实现上述目的， 第一方面， 本发明提供通式 I的化合物或其药学可接 受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药，
Figure imgf000003_0002
其巾：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH-和 -NHC(O)-; Z选自（〔¾)„和0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3禾口 4;
A选自取代或未取代的五元、 六元和七元含氮杂环基；
选自 H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
R2选自 H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
B选自式
Figure imgf000004_0001
团，
其中 B'为 5-7元含 1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环；
R3选自 H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
R5选自 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 烷基、 烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -OH、 卤素、 氧代、 -CN、肼基和烷基取代的肼基， 其中 、 R7独立选自 H、 烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基， R8选自 H 和烷基；
P选自 1、 2和 3;
q选自 1和 2。
在一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式 I的化合物或其药学可接受 的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中 A选自哌嗪基、 吡啶基、 咪唑基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 § o， 或 取代的哌嗪基、 吡啶基、 咪唑基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉基、 硫代吗啉基， 其 中所述取代选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、 酰氨基、 烷基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 卤素、 卤素取代的烷基、 卤 素取代的烷氧基和 -CN， 优选地所述取代基选自 d_6烷基、 羟基、 羟 d_6烷基、 d_6烷氧基、 氨基、 单 d_6烷基氨基、 双 d_6烷基氨基、 酰氨基、 d_6烷基酰氨 基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 卤素、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6 烷氧基和 -CN。
在一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式 I的化合物或其药学可接受 的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中当 Z为 0时， A 为吡啶基或被 N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基， 所述 A优选为吡啶基、 N- 甲基烟酰胺基、 N-乙基烟酰胺基、 N-丙基烟酰胺基； 更进一步地所述 A优选为 吡啶 -4-基、 N-甲基烟酰胺 -4-基、 N-乙基烟酰胺 -4-基、 N-丙基烟酰胺 -4-基； 当 Z 选自 (CH2)n (；其中 n选自 0、1、2和 3)时， A选自吗啉基，硫代吗啉基， 0 , 1H-咪唑基， 4-甲基 -1H-咪唑基， 哌啶基， 哌嗪基， 吡咯烷基， 以及被一个或多 个氨基、 d_3烷基、 双 d_3烷基氨基、 单 d_3烷基氨基、 羟乙基取代的哌嗪基、 吡咯烷基和哌啶基， Α更优选选自吗啉基、 硫代吗啉基、 N^^S、、G、 1H-咪 唑基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 哌嗪基、 4-甲基哌嗪基、 4-二甲氨基哌嗪基、 4-甲基 氨基哌嗪基、 4-羟乙基哌嗪基、 4-二甲氨基乙基哌嗪基、 哌啶基、 4-二甲氨基哌 啶基、 吡咯烷基、 3-氨基吡咯烷基、 （R)-3-氨基吡咯烷基、 （S)-3-氨基吡咯烷基、 3-二甲氨基吡咯烷基、 （R)-3-二甲氨基吡咯烷基、 （S)-3-二甲氨基吡咯烷基、 3-甲 氨基甲基吡咯烷基和 3-氨基 -3-甲基吡咯烷基。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式 I的化合物或其药学可接 受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中 B'为 5 元、 6 元、或 7元含 2个或 3个氮原子的杂芳环， 例如吡唑、 咪唑、***、 哒嗪、嘧啶、 吡嗪、 三嗪， 进一步地， B'为 5元、 6元或 7元含 2-3个氮原子的杂芳环， 例如 吡唑、 咪唑、 ***、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供上述通式 I的化合物或其药学可接 受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物、 结晶或前药， 其中：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH-和 -NHC(O)-;
Z选自（〔¾)„和0， 其中 n选自 0、 1、 2禾口 3;
当 Z为 0时， A为吡啶基或被 N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基， A优 选为吡啶基、 N-甲基烟酰胺基、 N-乙基烟酰胺基、 N-丙基烟酰胺基； 更进一步 地所述 A优选为吡啶 -4-基、 N-甲基烟酰胺 -4-基、 N-乙基烟酰胺 -4-基、 N-丙基烟 酰胺 -4-基；
当 Z选自 (CH2)n (其中 n选自 0、 1、 2和 3)时， A选自吗啉基， 硫代吗啉基，
1 U 0， 1H-咪唑基， 4-甲基 -1H-咪唑基， 哌啶基， 哌嗪基， 吡咯烷基， 以 及被一个或多个氨基、 d_3烷基、 双 d_3烷基氨基、 单 d_3烷基氨基、 羟乙基取 代的哌嗪基、 吡咯烷基和哌啶基， A 更优选选自吗啉基、 硫代吗啉基、 5 \ ~ I 0、 1H-咪唑基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 哌嗪基、 4-甲基哌嗪基、 4-二甲 氨基哌嗪基、 4-甲基氨基哌嗪基、 4-羟乙基哌嗪基、 4-二甲氨基乙基哌嗪基、 哌 啶基、 4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、 3-氨基吡咯烷基、（R)-3-氨基吡咯烷基、 (S)-3- 氨基吡咯烷基、 3-二甲氨基吡咯烷基、 （R)-3-二甲氨基吡咯烷基、 （S)-3-二甲氨基 吡咯烷基、 3-甲氨基甲基吡咯烷基和 3-氨基 -3-甲基吡咯烷基；
选自 H、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6 烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN， 优选地 选自 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 d_3烷氧基、 卤素取代的 d_3烷基、 卤素取代的 d_3烷氧基、 -OH、 -NH2、 氟、 氯、 溴和 -CN;
R2选自 H、 d_3烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6 烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN， 优选地 R2选自 H、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 卤素取代的 Cw烷基、 卤素取代的 d_3烷氧基、 -OH、 -NH2、 氟、 氯和 -CN， 更 优选地 R2选自 H、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 氯甲基、 氟甲基、 二氯甲基、 二氟甲 基、 三氯甲基、 三氟甲基、 氯乙基、 氟乙基、 二氯乙基、 二氟乙基、 三氯乙基、 三氟乙基、 二氯甲氧基、 二氟甲氧基、 三氯甲氧基、 三氟甲氧基、 二氯乙氧基、 二氟乙氧基、 三氯乙 -OH、 -NH2、 氟、 氯和 -CN;
B选自式
Figure imgf000006_0001
团，
其中 B'为 5-7元含 2-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环；
R3选自 H、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6 烷氧基、 -OH、 -NH2、 氟、 氯和 -CN;
R5选自 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 C^烷基、 C^烷氧基、 卤素取代 的 d_6烷基、 卤素取代的 d_6烷氧基、 -OH、 卤素、 氧代、 -CN、 肼基和 d_6烷 基取代的肼基， 其中 R6、 R7独立选自 H、 d_6烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4- 氨基磺酰基苯胺基， 选自 H和 d_6烷基， 优选地 R5选自 H、 d_3烷基、 d_3 烷氧基、 卤素取代的 d_3烷基、 卤素取代的 d_3烷氧基、 d_3烷基酰氨基、 d_3 烷基氨基、 -OH、 卤素、 氧代、 -CN、 肼基和 d_3烷基取代的肼基；
P为 1或 2; q为 1。
另一方面， 本发明提供一种通式 （I) 化合物或其药学可接受的盐、 立体异 构体、 N-氧化物、
Figure imgf000007_0001
其巾：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH-和 -NHC(O)-;
Z选自（〔¾)„和0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3禾口 4;
A选自取代或未取代的五元、 六元和七元含氮杂环基；
选自 H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
R2选自 H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
Figure imgf000007_0002
其中 R3选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN;
R4为 -NH2;
R5选自 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 烷基、 烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -OH、 卤素、 -CN、 肼基和烷基取代的肼基， 其中 、 Ry 独立选自 H、 烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基， R8选自 H和 焼基；
P选自 1、 2和 3;
q选自 1和 2。 同时， 本发明还涉及通式（ I )化合物及其药学可接受的盐， 其中所述的药 学可接受的盐为与下列酸形成的盐： 磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、 马来酸、 丙二酸、 扁桃酸、 琥珀酸、 富马酸、 醋酸、 乳酸、磺酸、 草酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 甲烷磺酸、 樟脑磺酸、 葡萄糖酸、 苹果酸、 棕榈酸、 三氟乙酸、 氨 基酸。
第三方面， 本发明还涉及一种药物组合物， 其包含治疗有效剂量的通式（I) 的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药， 和药 学上可接受的载体。
第四方面， 本发明涉及一种通式（ I )化合物或其药学可接受的盐、 立体异 构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。所述的 肿瘤包括白血病、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 组织细胞淋巴 癌、 胃肠间质瘤、 胰腺癌、 ***癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 鼻咽癌、 皮肤癌、 上皮 细胞癌、 骨肉瘤等。
本发明的"浣基"是指直链或支链的饱和烃基， 优选为 d_6烷基， 进一步优选 为 d_5烷基， 更优选为 d_3烷基，合适的 d_3烷基为甲基、 乙基、丙基或环丙基。
本发明的"浣氧基 "是指烷基 -0-， 优选为 d_6烷氧基， 进一步优选为 d_5烷 氧基， 更优选为 d_3烷氧基， 合适的 d_3烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异 丙氧基。
本发明的"卤素"是指氟、 氯、 溴、 碘。
本发明的"卤素取代的烷基"是指至少被一个卤素取代的烷基，优选为卤素取 代的 d_6烷基， 进一步优选为卤素取代的 d_5烷基， 更优选为卤素取代的 d_3 烷基， 合适的卤素取代的 d_3烷基为氯甲基、 氟甲基、 二氯甲基、 二氟甲基、 三 氯甲基、 三氟甲基、 氯乙基、 氟乙基、 二氯乙基、 二氟乙基、 三氯乙基或三氟乙 基。
本发明的"卤素取代的烷氧基"是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为卤 素取代的 d_6烷氧基， 进一步优选为卤素取代的 d_5烷氧基， 更优选为卤素取代 的 d_3烷氧基， 合适的卤素取代的 d_3烷氧基为二氯甲氧基、 二氟甲氧基、三氯 甲氧基、 三氟甲氧基、 二氯乙氧基、 二氟乙氧基、 三氯乙氧基或三氟乙氧基。
本发明的"五元、六元、七元含氮杂环基"是指取代或未取代的具有至少一个 环， 总环原子数为五个、 六个、 七个且含有至少一个氮原子的饱和、 部分饱和和 完全不饱和的杂环基团。本发明的含氮杂环基还可以另外含有其它杂原子，例如 0、 S。 优选地， 所述"五元、 六元、 七元含氮杂环基"为吗啉基、 硫代吗啉基、
Figure imgf000009_0001
、 1H-咪唑基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 吡啶基， 所述的哌嗪基、 吡咯烷基、 哌啶基可以被一个或多个氨基、 d_3烷基、 双 d_3烷基氨基、 单 d_3烷基氨基、 羟乙基取代， 所述的吡啶基可以被 N-烷基 取代的甲酰胺基取代。 优选地， 所述的被 N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基 为 N-甲基烟酰胺基、 N-乙基烟酰胺基、 N-丙基烟酰胺基； 更进一步优选地， 所 述的吡啶基为吡啶 -4-基， 所述的被 N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基为 N- 甲基烟酰胺 -4-基、 N-乙基烟酰胺 -4-基或 N-丙基烟酰胺 -4-基。合适的基团包括吗 十 N
啉基、 硫代吗啉基、 5 N ~ I 0、 1H-咪唑基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 N-甲基烟 酰胺基、 哌嗪基、 4-甲基哌嗪基、 4-二甲氨基哌嗪基、 4-甲基氨基哌嗪基、 4-羟 乙基哌嗪基、 4-二甲氨基乙基哌嗪基、 哌啶基、 4-二甲氨基哌啶基、 吡咯烷基、 3-氨基吡咯烷基、 （R)-3-氨基吡咯烷基、 （S)-3-氨基吡咯烷基、 3-二甲氨基吡咯烷 基、（R)-3-二甲氨基吡咯烷基、（S)-3-二甲氨基吡咯烷基、 3-甲氨基甲基吡咯烷基、 3-氨基 -3-甲基吡咯烷基。
本文中所使用的术语 "5-7元含 1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环 "是 指饱和的、 部分不饱和的或全部不饱和 5-7元含 1-3个氮原子的杂芳族环系， 尤 其是指 5-7元含 2-3个氮原子饱和的和部分不饱和的杂芳环， 例如吡唑、 咪唑、 ***、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 三嗪。 在本文中， 所述" 5-7元含 1-3个氮原子的饱和 或不饱和的杂芳环"被稠合到苯环上。
本发明的"溶剂合物"在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的 盐） 和溶剂 （如水） 组合形成的复合物。 溶剂是指本领域的技术人员所知的或 容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、 二水合物、 三水合物等。
本发明的"立体异构体"是指化合物的 R或 S构型。 因此， 单个立体化学异 构体以及本发明的对应异构体的混合物在本发明的范围内。
本发明的"化学保护的形式"是指其中一个或多个反应性官能团被保护以防 止发生不需要的化学反应， 也就是被保护或保护基形式的化合物。通过保护反应 性官能团可以进行涉及其它未保护的反应性官能团的反应而不会影响被保护的 基团； 保护基通常在随后的步骤中除去， 而基本上不会影响分子的剩余部分。
本发明的"前药"是指在生物体中的生理条件下， 由于与酶、 胃酸等反应而转 化成通式 （ I ) 的化合物， 也就是说， 通过酶的氧化、 还原、 水解等转化成通式 ( I ) 的化合物； 以及通过胃酸等的水解反应等转化成通式 （ I ) 的化合物等。 本发明的"药物组合物"是指包含任何一种本文所述的化合物（或其对应的异 构体、 前药、 溶剂合物、 药学可接受的盐或其化学的保护形式）和一种或多种药 学上可接受的载体和 /或赋形剂的混合物。 药物组合物的目的是促进化合物对生 物体的给药。 所述组合物通常用于治疗和 /或预防由一种或多种激酶介导的疾病 或不希望的病症， 所述的激酶被本发明的化合物抑制。
本发明 "药学上可接受的载体"是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所 给予化合物的生物活性和性质的载体，包含任何和所有的溶剂、稀释剂或其它赋 形剂、 分散剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂或乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂、 润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接 受的载体的一些实例包括， 但不限于糖类， 如乳糖、 葡萄糖和蔗糖； 淀粉， 如玉 米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 以及纤维素和乙 酸纤维素； 麦芽、 明胶等。
本发明的"赋形剂 "指加入到药物组合物中以进一步给予化合物的惰性物质。 赋形剂可以包括碳酸钙、 磷酸钙、 多种糖类和多种类型的淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油、 聚乙二醇。
本发明的"在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用"是指可以抑制癌症的生长、 发展和 /或转移， 主要向所需要的人或动物给药治疗有效剂量的本发明的化合物 以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩撒， 所述的肿瘤包括实体 瘤， 如乳腺癌、 卵巢癌、 骨肉瘤、 结肠癌、 胰腺癌、 CNS 和头颈癌， 和多种形 式的白血病和其他如非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 组织细胞淋 巴癌、 胃肠间质瘤、 ***癌、 鼻咽癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌。
本发明的"药学可接受的衍生物"是指所述化合物的任何药学可接受的盐、 酯、或该酯的盐、或任何其他加成产物或衍生物， 药学上可接受的衍生物也包括 前药。本发明的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长， 并对 Bcr-Abl, c-Kit, PDGF等蛋白酶产生抑制作用。 因此， 本发明的化合物可用于制备***等过 度增殖性疾病。本发明的化合物可以与一种或几种已知的治疗或改进相似病症的 其它药物进行联用。
除非另有说明， 与本发明化合物进行药物联用的药物包括但不限于： 酪氨酸 蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂、 c-kit抑制剂、 c-Met 抑制剂、 Raf抑制剂、 MEK抑制剂、 组蛋白去乙酰酶抑制剂、 VEGF抗体、 EGF 抗体、 HIV蛋白激酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂等。
联用的药物或活性成分包括但不限于干扰素、 阿伦磷酸、 阿柔比星、铂类药 物、 卡培他滨、 柔红霉素、 5-氟胞苷、 甲磺酸伊马替尼等。 在本发明的优选实施方案中： 上述通式 (I)中的基团各自独立地优选为以 下定义：
L选自 -C(0)NH -、 -NHC(0)NH-和 -NHC(O)-;
Z选自（〔¾)„和0， 其中 n选自 0、 1、 2禾口 3;
当 Z为 0时， A为吡啶基或被 N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基， 所述 A优选为吡啶基、 N-甲基烟酰胺基、 N-乙基烟酰胺基、 N-丙基烟酰胺基； 更进 一步地所述 A优选为吡啶 -4-基、 N-甲基烟酰胺 -4-基、 N-乙基烟酰胺 -4-基、 N- 丙基烟酰胺 -4-基；
当 Z选自 (CH2)n (其中 n选自 0、 1、 2和 3)时， A选自吗啉基， 硫代吗啉基，
1 U 0， 1H-咪唑基， 4-甲基 -1H-咪唑基， 哌啶基， 哌嗪基， 吡咯烷基， 以 及被一个或多个氨基、 d_6烷基、 双 d_6烷基氨基、 单 d_6烷基氨基、 羟乙基取 代的哌嗪基、 吡咯烷基和哌啶基， 优选被一个或多个氨基、 d_3烷基、 双 d_3烷 基氨基、 单 d_3烷基氨基、 羟乙基取代的哌嗪基、 吡咯烷基和哌啶基， A更优选
-i-N
选自吗啉基、 硫代吗啉基、 \ ~ / 0、 1H-咪唑基、 4-甲基 -1H-咪唑基、 哌嗪 基、 4-甲基哌嗪基、 4-二甲氨基哌嗪基、 4-甲基氨基哌嗪基、 4-羟乙基哌嗪基、 4-二甲氨基乙基哌嗪基、 哌啶基、 4-二甲氨基哌啶基、 吡咯烷基、 3-氨基吡咯烷 基、 （R)-3-氨基吡咯烷基、 （S)-3-氨基吡咯烷基、 3-二甲氨基吡咯烷基、 （R)-3-二 甲氨基吡咯烷基、 （S)-3-二甲氨基吡咯烷基、 3-甲氨基甲基吡咯烷基和 3-氨基 -3- 甲基吡咯烷基；
优选选 g H、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 Cw烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN; 进一步优选选自 H、 Cw烷基、 Cw 烷氧基、卤素取代的 d_5烷基、卤素取代的 d_5烷氧基、 -OH、 -NH2、卤素和 -CN; 更优选选自 H、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 卤素取代的 d_3烷基、 卤素取代的 d_3 烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; 其中所述卤素优选为氟或氯；
R2优选选 g H、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取代的 Cw烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN; R2进一步优选选自 H、 Cw烷基、 Cw 烷氧基、卤素取代的 d_5烷基、卤素取代的 d_5烷氧基、 -OH、 -NH2、卤素和 -CN; R2更优选选自 H、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 卤素取代的 d_3烷基、 卤素取代的 d_3 烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN; 其中所述卤素优选为氟或氯；
B选自以下结构：
Figure imgf000012_0001
其中 R3优选选 g H、 d_6烷基、 d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷基、 卤素取 代的 C^烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN; R3进一步优选选自 H、 d_5烷基、 d_5烷氧基、 卤素取代的 d_5烷基、 卤素取代的 d_5烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素 和 -CN; R3更优选选自 H、 d_3烷基、 d_3烷氧基、 卤素取代的 d_3烷基、 卤素 取代的 d_3烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 -CN; 其中所述卤素优选为氟或氯；
R4为 -NH2;
R5选自 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 C^烷基、 C^烷氧基、 卤素取代 的 C^烷基、 卤素取代的 d_6烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN、 肼基和 Cw烷 基取代的肼基； R5优选选 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 Cw烷基、 Cw烷 氧基、 卤素取代的 d_5烷基、 卤素取代的 d_5烷氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 -CN、 肼基和 Cw烷基取代的肼基； R5更优选选自 H、 -NR6R7、 -NHCOR8、 -S02R8、 d_3烷基、 d_3烷氧基、卤素取代的 d_3烷基、卤素取代的 d_3烷氧基、-OH、- NH2、 卤素、 -CN、 肼基和 d_3烷基取代的肼基； 所述卤素优选为氟或氯； 其中 、 R7独立地优选选 g H、 d_6烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基， R6 R7独立地进一步优选选自 H、 d_5烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰 基苯胺基， 更优选选自 H、 d_3烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺 基； 优选选自 H和 d_6烷基， 进一步优选选自 H和 d_5烷基， 更优选选自 H和 Cw烷基；
P优选选自 1、 2和 3 ;
q优选选自 1和 2。
一个实施方案中， 本发明还提供但不限于以下具体化合物：
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
請 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000014_0001
为了完成本发明的化合物的制备， 本发明采用如下技术方案： 代表性的中间体和化合物制备的一些说明性合成路线如下所示: 1、 L为 -C(0)NH-的化合物的合成路线：
Figure imgf000015_0001
(3)
Figure imgf000015_0002
(6) 其中： TMSA为三甲基硅烷基乙炔， 、 R2、 Z、 A和 B如上所述定义。 合成过程简述如下：
步骤 1： 化合物（3) 的制备
化合物（2)与化合物（1 )在碱性条件如三乙胺下， 室温反应可以得到化合 物 （3 )。
步骤 2： 化合物（4) 的制备
化合物 （3 )、 Pd(PPh3)2Cl2 Cul, 在碱性及惰性气体保护下， 与三甲基硅烷 基乙炔， 进行 sonogashira反应， 可以得到化合物 （4)。
步骤 3: 化合物（5) 的制备
步骤 2所得物在碳酸钾条件下， 脱保护可以得到化合物 （5 )。
步骤 4: 化合物（6) 的制备
步骤 3所得物、 B-Br 、 Pd(PPh3)2Cl2 Cul和 Et3N，在惰性气体保护下发生 sonogashira反应， 得到目标物， 即化合物 （6)。
2、 L为 -NHCCO)-的化合物的合成路线：
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
其中： TMSA为三甲基硅烷基乙炔， 、 R2、 Z、 A和 B如上所述定义。 制备过程同 L选自 -C(0)NH-的化合物的合成路线。
-NHC(0)NH-的化合物的合成路线：
Figure imgf000016_0003
(6")
步骤 1： 化合物（3") 的制备
取代的 3-碘苯胺与三光气和 C1CH2CH2C1反应得到化合物 （1")， 得到的 化合物 （1")和化合物 （2")在碱性条件如三乙胺下， 室温反应可以得到化合物 (3")。
步骤 2： 化合物（4") 的制备
化合物 （3")、 Pd(PPh3)2Cl2 Cul, 在碱性及惰性气体保护下， 与三甲基硅 烷基乙炔， 进行 sonogashira反应， 得到化合物 （4")。
步骤 3: 化合物（5") 的制备
步骤 2所得物在碳酸钾条件下， 脱保护可以得到化合物 （5")。
步骤 4: 化合物（6") 的制备
步骤 3所得物、 B-Br、 Pd(PPh3)2Cl2、、 三环己基磷、 Cs2C03、 DBU (8-二氮 杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯)及 DMF在惰性气体保护下发生 sonogashira反应， 得 到目标物， 即化合物 （6")。
其中： TMSA为三甲基硅烷基乙炔， 、 R2、 Z、 A和 B如上所述定义。 具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护 范围。
实施例 1: 3-(3-氨基 -1H-吲唑 -4-基)乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 -3-三氟甲基
Figure imgf000017_0001
步骤 1: 3-碘 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基】苯甲酰胺 的制备
在反应器中加入 4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯胺 （2.27g， 8.3mmol)、 3-碘 -4-甲基-苯甲酰氯 （10mmol)、 15ml四氢呋喃、 10ml三乙胺， 室 温搅拌 4小时。 反应结束， 用饱和 NaHC03溶液洗涤， 乙酸乙酯和水萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥， 减压蒸馏除去溶剂。 残留物经硅胶柱纯化， 得黄色油状物。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.39(s,lH,N-H), 8.29(s,lH,Ar-H), 7.88(d, IH, Ar-H), 7.86(s, IH, Ar-H), 7.75(d, IH, Ar-H), 7.73(d, IH, Ar-H), 7.28(d, IH, Ar-H), 3.62(s, 2H, PhCH2), 2.60(b, 8H， 4x-CH2), 2.47(s, 3H, -CH3), 2.31(s, 3H, -CH3)。
步骤 2： 3-三甲基硅焼基乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟 甲基苯基】苯甲酰胺的制备 将 3-碘 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪小基甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺（3.1g， 6.1mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2 ( 426mg， 0.61mmol)、 Cul ( 231mg, 1.21mmol)置于反应 器中， 加入甲苯 30ml作溶剂， 三乙胺 lml维持碱性环境。 惰性气体保护下， 向 该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔 （3.0g， 30.3mmol)， 58 °C搅拌 24小时。 反应 结束， 向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl 溶液洗涤， 加入无水 Na2S04干燥。减压浓缩， 残留物经硅胶柱纯化得黄色固体。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 8.30(s, 1H， N-H), 7.86(s, 1H， Ar-H), 7.83(d, IH, Ar-H), 7.72(s, IH, Ar-H), 7.55(d, IH, Ar-H), 7.41(d, IH, Ar-H), 7.24(d, IH, Ar-H), 3.60(s, 2H, PhCH2), 2.48(b, 8H， 4x-CH2), 2.45(s, 3H, -CH3), 2.28(s, 3H, -CH3), 0.26(s, 9H， 3 -CH
步骤 3： 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基】苯 甲酰胺的制备
步骤 2所得物 C1.59g，3.3mmol)、 碳酸钾 G.82g，13.2mmol)、 20ml甲醇混合于 反应器中， 惰性气体保护下， 室温搅拌 3小时。 反应结束， 旋转蒸发仪上除去甲 醇， 加入乙酸乙酯和水进行萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl溶液洗涤， 加入无 水 Na2S04干燥。 然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩， 残留物经硅胶柱纯化 得到黄色油状液体。
1H NMR (500 MHz, CDC13) δ: 10.47(s, IH, N-H), 8.19(s， IH, Ar-H), 8.08(s， IH, Ar-H), 8.04(d， IH, Ar-H), 7.9 l(d, IH, Ar-H), 7.70(d, IH, Ar-H), 7.47(d, IH, Ar-H), 4.50(s， IH, ≡CH)， 3.56(s, 2H, PhCH2), 2.50(s, 3H, -CH3), 2.36(b, 8H， -4xCH2), 2.15(s, 3H, -CH3)。
步骤 4： 3-((3-氨基 -IH-吲唑 -4-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备
在 10ml封管中加入步骤 3所得物 (126mg， 0.3mmol)、 4-溴 -3-氨基 -1H-吲唑 (59mg, 0.3mmol) Pd(PPh3)2Cl2 (63mg, 0.006mmol)、 Cul (18mg, 0.09mmol), lml Et3N、 5ml DMF， 惰性气体保护下， 80°C搅拌反应 8小时。 反应结束， 用乙酸乙 酯和水进行萃取， 合并有机层， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥。 减压 浓缩， 残留物经硅胶柱纯化得到白色固体。
'HNMRPOOMHZ, MeOD)5: 8.17(d, IH, J=1.8Hz, Ar-H), 8.14(s， IH, J=1.8Hz: Ar-H), 8.00(d, IH, J=9.6Hz， Ar-H), 7.89(q, IH, Ji=8.1Hz, J2=1.8Hz， Ar-H), 7.75(d, IH, J=7.5Hz, Ar-H), 7.47(d, IH, J=8.1Hz, Ar-H), 7.35(s, IH, Ar-H), 7.33(d, IH, J=4.8Hz, Ar-H), 7.23(q, 1H， Ji=6.0Hz, J2=1.8Hz, Ar-H), 3.75(s, 2H, PhCH2), 3.30-2.70(b, 8H， 4x-CH2), 2.82(s, 3H, -CH3), 2.64(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =547.3(计算值： 547.2)。 实施例 2： 3- ((喹唑啉 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 三氟甲基苯基】苯
Figure imgf000019_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 6-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物， 类白色固 体。
'HNMR OOMHz, DMSO-d6)5: 10.54(s, IH, Ar-H), 9.67(s, IH, Ar-H), 9.35(s, IH, Ar-H), 8.47(d, IH, J=1.5Hz， Ar-H), 8.24(d, IH, J=1.5Hz， Ar-H), 8.2 l(d, IH, J=1.5Hz, Ar-H), 8.17(q, IH, Ji=8.5Hz, J2=1.5Hz, Ar-H), 8.08(d， IH, J=8.5Hz, Ar-H), 8.06(s， IH, -NH), 7.96(q, IH, J尸 8.0Hz， J2=1.5Hz, Ar-H), 7.71(d, IH, J=8.0Hz, Ar-H): 7.56(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 3.57(s, 2H, PhCH2), 2.62(s, 3H, -CH3), 2.50-2.36(b, 8H， 4x-CH2), 2.17(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3(计算值： 544.2)。 实施例 3: 3- ((喹唑啉 -7-基)乙炔基 )4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 三氟甲基苯基】苯
Figure imgf000019_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，白色固体。
!HNMR (500 MHz, CDC13) δ: 9.40 (s， IH, Ar-H), 9.36 (s， 1Η, -ΝΗ), 8.20 (s， 1Η, Ar-H), 8.14 (s， 1Η, Ar-H), 8.07 (s， 1Η, Ar-H), 7.93 (s， 1Η, Ar-H), 7.92 (s， 1Η, Ar-H), 7.89 (s， 1Η, Ar-H), 7.81-7.84 (m， 1Η, Ar-H), 7.76 (s， 1Η, Ar-H), 7.74 (s， 1Η, Ar-H), 7.39-7.41 (m， 1Η, Ar-H), 3.66 (s, 2Η, PhCH2), 2.63 (s, 3H, -CH3), 2.58 (b, 8H， 4x-CH2), 2.390， 3H， -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 544.3 (计算值： 544.2)。 实施例 4： 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备
Figure imgf000020_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物， 白色粘稠 物。
'HNMRPOOMHZ, CDCl3)5:9.94(s, IH, Ar-H), 9.42(s, IH, Ar-H), 8.13(s, IH, Ar-H), 8.08(d， IH, J=7.8Hz, Ar-H), 7.99(s, IH, -NH), 7.96(d, IH, J=7.2Hz, Ar-H), 7.95(s, IH, Ar-H), 7.92(s, IH, Ar-H), 7.91(d, IH, J=4.5Hz， Ar-H), 7.85(q, IH, Ji=l l . lHz, J2=1.8Hz， Ar-H), 7.80(d, IH, J=8.4Hz， Ar-H), 7.46(d, IH, J=8.1Hz， Ar-H), 3.67(s, 2H, PhCH2), 2.70(s, 3H, -CH3), 2.70-2.40(b, 8H， 4x-CH2), 2.36(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3(计算值： 544.2)。 实施例 5: 3-((5-氟 -2-氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000020_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-氨基 -5-氟 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。
'HNMR OOMHz, CDC13) δ:9.28 (s，lH，-NH)， 8.08(d, lH,J=1.8,Ar-H), 7.91(s, lH,Ar-H), 7.89(d, lH,J=8.3Hz,Ar-H), 7.86(s, IH, Ar-H), 7.81(q, IH, Ji=8.0Hz, J2=1.9Hz， Ar-H), 7.78(d, IH, J=8.6Hz， Ar-H), 7.54(s, IH, Ar-H), 7.40(d, IH, J=8.1Hz， Ar-H), 7.01(d, 1H， J=9.7Hz, Ar-H), 5.4 l(d, 2H, -NH2), 3.63(s,2H, PhCH2), 2.60(s,3H,-CH3), 2.54-2.48(b,8H, 4x-CH2), 2.33(s, 3H，-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =577.3(计算值： 577.2)。 实施例 6： 3-((2-甲氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备 根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-甲基氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。
'HNMR OOMHz, DMSO-d6)5: 8.95(s， IH, -NH), 8.02(s, IH, Ar-H), 7.93(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 7.92(s, IH, Ar-H), 7.87(s, IH, Ar-H), 7.82(s, IH, Ar-H), 7.80(d, IH, J=8.1Hz， Ar-H), 7.73-7.66(bs, IH, -NH), 7.64(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 7.40(d, IH, J=8.0Hz, Ar-H), 7.33(d, IH, J=9.0Hz, Ar-H), 5.30(s, IH, -NH), 3.71(s, 2H, PhCH2), 3.13(d, 3H, J=5.0Hz， -CH3), 2.90-2.60(b, 8H， 4x-CH2), 2.62(s, 3H, -CH3), 2.54(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.3(计算值： 573.3)。 实施例 7: 3-((5-氟 -2-甲氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-
Figure imgf000021_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-甲氨基 -5-氟 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化 合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 591.3 (计算值： 591.2) 实施例 8: 3-((2-乙酰氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三
Figure imgf000021_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-乙酰氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。
'HNMR OOMHz, DMSO-d6)5: 10.74(s, IH, -NH), 10.56(s, IH, -NH), 9.52(s, IH, Ar-H), 8.24(s, IH, Ar-H), 8.22(s, IH, Ar-H), 8.13(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 8.11(d, IH, J=9.5Hz， Ar-H), 7.99(s, IH, Ar-H), 7.97(d, IH, J=12.0Hz, Ar-H), 7.73(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 7.71(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 7.56(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 3.65(s, 2H, PhCH2), 2.62(s, 3H, -CH3), 2, 50(s, 3H, -CH3), 2.70-2.30(b, 8H， 4x-CH2), 2.30(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =601.3(计算值： 601.2)。 实施例 9： 3-((4-氧 -3,4-二氢喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-
Figure imgf000022_0001
用同根据实施例 1步骤 4的方法， 步骤 4的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 _N_[4_((4_甲基哌嗪小基)甲基) _3_三氟甲基苯基】苯甲酰胺与 7_溴喹唑琳 _4(3H)_酮 制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO-d6)5: 10.53(s, IH, -NH), 8.22(d, IH, J=5.3Hz, Ar-H), 8.21(d, IH, J=5.6Hz, Ar-H), 8.14(s， IH, Ar-H), 8.13(d, IH, J=8.4Hz, Ar-H), 8.07(d, IH, J=8.4Hz, Ar-H), 7.94(q, IH, Ji=8.0Hz, J2=1.9Hz, Ar-H), 7.80(d, IH, J=1.4Hz, Ar-H), 7.7 l(d, IH, J=7.7Hz, Ar-H), 7.61(q, IH, J尸 8.2Hz， J2=1.5Hz, Ar-H), 7.54(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 3.57(s, 2H, PhCH2), 2.59(s, 3H, -CH3), 2.45-2.30(b, 8H， 4x-CH2), 2.16(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =560.2(计算值： 560.2)。 实施例 10： 3-((5-氟 -2-乙酰氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) - -三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备
Figure imgf000022_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-乙酰氨基 -5-氟 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标 化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5: 10.92(s, lH,-NH), 10.56(s, lH,-NH),9.63(s, lH,Ar- H),8.22(d, lH,J=9.0Hz,Ar-H),8.22(d, lH,J=9.0Hz,Ar-H),8.06(d, lH,J=8.7Hz,Ar-H),7.9 8(d, lH,J=6.8Hz,Ar-H),7.84(s, lH,Ar-H),7.72(d, lH,J=8.8Hz,Ar-H),7.60(d, lH,J=10.7H z,Ar-H),7.56(d, lH,J=8.8Hz,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),2.61(s,3H,-CH3),2.50-2.20(b,8H, 4x-CH2),2.30(s,3H,-CH3),2.18(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =619.3(计算值： 619.2) 实施例 11: 3-((2-氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000023_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-氨基 -7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，类 白色粘稠固体。
iHNMR OOMHz, CDCl3)5:9.02(s, 1H， Ar-H), 8.04(d， 1H， J=1.5Hz， Ar-H), 7.98(s, 1H, Ar-H), 7.92(d, 1H, J=8.5Hz， Ar-H), 7.88(s, 1H, Ar-H), 7.81(q, 1H, J尸 6.5Hz， J2=1.8Hz， Ar-H), 7.76(s, 1H, Ar-H), 7.71(d, 1H, J=8.5Hz, Ar-H), 7.69(d, 1H, J=8.5Hz， Ar-H), 7.40(q, 1H, Ji=8.5Hz, J2=1.8Hz， Ar-H), 7.39(q, 1H, Ji=8.5Hz, J2=1.5Hz， Ar-H), 5.26(s, 2H, -NH2), 3.69(s, 2H, PhCH2), 2.90-2.60(b, 8H， 4x-CH2), 2.62(s, 3H, -CH3), 2.48(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3(计算值： 559.2)。 实施例 12： 3-((4-甲基氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三
Figure imgf000023_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 4-甲基氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。 'HNMR(500MHz， DMSO-db)5: 10.53(s, IH, -NH), 8.51(s, IH, Ar-H), 8.42(d, 1H: J=4.4Hz, Ar-H), 8.24(d, IH, J=8.6Hz, Ar-H), 8.22(d, IH, J=1.6Hz, Ar-H), 8.21(s, IH, Ar-H), 8.06(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 7.95(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 7.87(s, IH, -NH), 7.71(d, IH, J=8.4Hz, Ar-H), 7.68(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 7.54(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 3.57(s, 2H, PhCH2), 3.02(d, 3H, J=4.4Hz， -CH3), 2.60(s, 3H, -CH3), 2.40(b, 4H， 2x-CH2), 2.36(b, 4H， 2x-CH2), 2.17(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.3(计算值： 573.3)。 实施例 13： 3-((4-氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000024_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 4-氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO-d6)5: 10.58(s, IH, Ar-H), 9.93(s, IH, -NH), 8.44(s, 1H: Ar-H), 8.29(d, IH, J=8.6Hz, Ar-H), 8.23(s, IH, Ar-H), 8.23(s, IH, Ar-H), 8.12(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 7.96(d, 2H, J=8.0Hz, 2x-NH2), 7.86(s, IH, Ar-H), 7.71(d, IH, J=8.6Hz， Ar-H), 7.66(d, IH, J=8.6Hz， Ar-H), 7.55(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 3.67(s, 2H, PhCH2), 3.12-2.80(b, 8H， 4x-CH2), 2.75(s, 3H, -CH2), 2.60(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3(计算值： 559.2)。 实施例 14： 3-((4-甲基氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基) 哌嗪 -1-基)甲 -3-三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备
Figure imgf000024_0002
先用实施例 1步骤 1至 3的方法， 可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟 乙基)哌嗪小基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 4-甲基氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标 化合物。
'HNMR(500MHz， DMSO-db)5: 10.53(s, IH, Ar-H), 8.52(s, IH, Ar-H), 8.42(d, IH, J=4.5Hz， -NH), 8.24(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 8.22(d, IH, J=1.5Hz, Ar-H), 8.21(s, IH, Ar-H), 8.07(d, IH, J=8.0Hz， Ar-H), 7.95(q, IH, Ji=8.0Hz, J2=1.5Hz， Ar-H), 7.87(s, IH, -NH), 7.72(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 7.68(q, IH, J尸 8.5Hz， J2=1.5Hz, Ar-H), 7.54(d, IH, J=8.5Hz, Ar-H), 4.34(s, IH, -OH), 3.58(b, 2H, -CH2), 3.50(s, 2H, PhCH2), 3.02(d, 3H, -CH3), 2.60(s, 3H, -CH3), 2.50(b, 2H, -CH2), 2.50-2.30(b, 8H， -CH2)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =603.3(计算值： 603.2)。 实施例 15： 3-((2-甲基氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基) 哌嗪 -1-基)甲 -3-
Figure imgf000025_0001
同实施例 14，用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟 甲基苯基]苯甲酰胺与 2-甲基氨基 -7-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, CDCl3)5:8.95(s, 1H， -NH), 8.02(d, 1H， J=1.6Hz, Ar-H), 7.91(d, IH, J=9.4Hz， Ar-H), 7.90(s, IH, Ar-H), 7.87(s, IH, Ar-H), 7.82(s, IH, Ar-H), 7.80(q, IH, Ji=8.0Hz, J2=1.8Hz， Ar-H), 7.75(d, IH, J=8.5Hz， Ar-H), 7.64(d, IH, J=8.2Hz, Ar-H), 7.40(d, IH, J=8.0Hz, Ar-H), 7.33(q, IH, J尸 8.2Hz， J2=1.2Hz, Ar-H), 5.30(m, IH, -OH), 3.67-3.70(m, 4H， 2x-CH2), 3.13(d, 3H, J=5.1Hz, -CH3), 2.62-2.67(m, 10H, 5 -CH2), 2.62(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =603.3(计算值： 603.2)。 实施例 16: 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000025_0002
同实施例 14，用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟 甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, CDCl3)5:9.92(s, IH, Ar-H), 9.40(s， IH, Ar-H), 8.12(s, IH, Ar-H), 8.07(s, IH, -NH), 8.06(d， IH, J=8.3Hz, Ar-H), 7.92(d, IH, J=7.2Hz, Ar-H), 7.92(d, IH, J=7.2Hz, Ar-H), 7.89(d, IH, J=9.5Hz， Ar-H), 7.89(s, IH, Ar-H), 7.84(q, IH, Ji=8.0Hz, J2=1.8Hz， Ar-H), 7.78(d, IH, J=8.4Hz, Ar-H), 7.43(d, IH, J=8.0Hz, Ar-H), 5.30(s, IH, -OH), 3.65(s, 2H, PhCH2), 3.63(t, 2H, J=5.2Hz, -CH2), 2.68(s, 3H, -CH3), 2.58(t, 2H, J=5.0Hz， -CH2), 2.65-2.50(b, 8H， -CH2)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =574.3(计算值： 574.2)。 实施例 17: 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-(4-硫代吗啉 -1,1-二氧基 -3-三 氟甲基苯基)苯甲
Figure imgf000026_0001
首先根据实施例 1步骤 1至 3的方法， 可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -N-(4-硫代 吗啉 -1,1-二氧基 -3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺。
然后，根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-(4-硫代吗啉 -1,1- 二氧基 -3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO) 5(ppm): 10.58(s, IH, -NH), 9.95(s， IH, Ar-H), 9.43(s: IH, Ar-H), 8.37(d, IH, Ar-H), 8.24(d, IH, Ar-H), 8.07-8.12(m, 4H， Ar-H), 7.98(dd, IH, Ar-H), 7.80(d, IH, Ar-H), 7.58(d, IH, Ar-H), 3.78(s, 2H, PhCH2), 3.13(d, 4H， -CH3), 2.906(d, 4H， -CH3), 2.68(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =579.2 (计算值 579.1 )。 实施例 18： 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -(R)-N-[4-((3- (二甲氨基)吡咯烷 -1-基)甲基) -3-
Figure imgf000026_0002
采用实施例 1步骤 1至 3的方法，可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -(R)-N-[4-((3- (二 甲氨基)吡咯烷小基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
采用实施例 1步骤 4的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 -(R)-N-[4-((3- (二甲氨基) 吡咯烷 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。
!HNMR (500MHz, DMSO) 5(ppm): 10.55(s, IH, -NH), 9.95(s， IH, Ar-H), 9.43(s, IH, Ar-H), 8.37(d, IH, Ar-H), 8.27(m, IH, Ar-H), 8.06-8.12(m, 4H， Ar-H), 7.99(d, IH, Ar-H), 7.7 l(d, IH, Ar-H), 7.56(d, IH, Ar-H), 3.69(q, 2H, -CH2), 2.73-2.76(m, 1H， -CH), 2.68(s, 3H, -CH3), 2.64-2.68(m, 1H， -CH), 2.57-2.62(m, IH, -CH), 2.34-2.67(m, IH, -CH), 2.10(s, 6H， -CH3), 1.84-1.89(m, H， -CH), 1.75-1.77(m, IH, -CH2-)， 1.63-1.66(m, IH, -CH)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =558.3 (计算值 558.2)。 实施例 19： 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -(S)-N-[4-((3- (二甲氨基)吡咯焼 -1-基)甲基) -3-
用实施例 1步骤 1至 3的方法， 可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -(S)-N-[4-((3- (二 甲氨基)吡咯烷小基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例 1步骤 4的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 -(S)-N-[4-((3- (二甲氨基) 吡咯烷 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合 物。
'HNMR OOMHz, DMS0)5: 10.56(s， 1H， N-H), 9.95(s， 1H， Ar-H), 9.43(s, IH, Ar-H), 8.37(d, IH, Ar-H), 8.21(d, IH, Ar-H), 8.12(t, IH, Ar-H), 8.10(d， IH, Ar-H), 8.09(t， IH, Ar-H), 8.07(t, IH, Ar-H), 7.98(dd, IH, Ar-H), 7.7 l(d, IH, Ar-H), 7.58(d, IH, Ar-H), 3.69(dd, 2H, -CH2), 2.68(s, 3H, -CH3), 2.64-2.68(m, 2H, -CH), 2.57-2.62(m, IH, -CH), 2.14(s, 6H， -CH3), 1.91(m, 2H, -CH2-)， 1.77(m, IH, -CH2-)， 1.66(m, 1H， -CH2-)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =558.2 (计算值 558.2)。 实施例 20: 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-基) -5- 三氟甲基苯
Figure imgf000027_0002
用实施例 1步骤 1至 3的方法，可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[3-(4-甲基 -1H- 咪唑- i -基 )-5—三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1- 基) -5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMRPOOMHZ, DMSO)5:10.78(s, 1H， N-H), 9.94(s， 1H， Ar-H), 9.43(s, 1H: Ar-H), 8.40(d， IH, Ar-H), 8.34(s, IH, Ar-H), 8.21(s, IH, Ar-H), 8.19(t, IH, Ar-H): 8.10(d, IH, Ar-H), 8.09(s， IH, Ar-H), 8.08(t， IH, Ar-H), 8.02(dd, IH, Ar-H), 7.74(s: IH, Ar-H), 7.59(d, IH, Ar-H), 7.49(s, IH, Ar-H), 2.68(s, 3H, -CH3), 2.19(s, 3H: -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =512.3 (计算值 512.2)。 实施例 21： 3- (喹喔啉 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-((N，N-二甲氨基)哌啶 -1-基) 甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000028_0001
用实施例 1步骤 1至 3的方法，可以制备 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-((N，N-二甲 氨基)哌啶小基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例 1步骤 4的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-((N，N-二甲氨基) 哌啶 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹喔啉制备，得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO) 5(ppm) ： 10.56(s， 1H， -NH), 9.95(s， 1H， Ar-H), 9.43(s, IH, Ar-H), 8.37(d, IH, Ar-H), 8.22(d, IH, Ar-H), 8.06-8.12(m, 4H， Ar-H), 7.98(dd, IH, Ar-H), 7.74(d, IH, Ar-H), 7.58(d, IH,， Ar-H), 3.56(s, 2H, PhCH2), 2.82(d, 2H, -CH2), 2.68(s, 3H, -CH3), 2.17(s, 6H， -CH3), 2.02-2.14(m, IH, -CH), 1.99(t, 2H, -CH2), 1.73(d, 2H, -CH2), 1.40(m, 2H, CH2)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =572.3 (计算值 572.2)。 实施例 22： 3-((2-氨基 -1-甲基 -IH-苯并 [d】咪唑 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-(4- 甲基哌嗪 -1-基) -3-三氟甲基苯基】苯甲酰胺的制备
Figure imgf000028_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 5-溴 -2-氨基 -1-甲基 -1H-苯并 [d]咪唑制备， 可 得到目标化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =561.6 (计算值 561.2)。 实施例 23: 3- (喹喔啉 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 三氟甲基苯基
Figure imgf000029_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 6-溴喹喔啉制备， 可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz， DMSO) 5(ppm) ： 10.53(d, 1H， NH)， 9.02(d, 1H， Ar-H), 8.99(d， IH, Ar-H), 8.33(s, IH, Ar-H), 8.25(d, IH, Ar-H), 8.22(d, IH, Ar-H), 8.17(d, IH, Ar-H), 8.07(dd, IH, Ar-H), 8.02(dd, IH, Ar-H), 7.96(dd, IH, Ar-H), 7.71(d, IH, Ar-H), 7.55(d, IH, Ar-H), 3.57(s, 2H, PhCH2), 2.62(s, 3H, -CH3), 2.40(s,4H,-CH2), 2.34(s,4H,-CH2), 2.16(s,3H,-CH
ESI-MS m/z: [M+H]+ =544.3 (计算值 544.2)。 实施例 24 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-氟 -N-[3-(4-甲基 -IH-咪唑 -1-基) -5-三 氟甲基苯基】苯甲酰
Figure imgf000029_0002
同实施例 20， 3-乙炔基 -4-氟 -N-[3-(4-甲基 -1H-咪唑 -1-基） -5-三氟甲基苯基] 苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO)5:10.82(s, 1H， N-H), 9.94(s， 1H， Ar-H), 9.45(s， 1H: Ar-H), 8.53(dd, IH, Ar-H), 8.30(s, IH, Ar-H), 8.2 l(t, IH, Ar-H), 8.16(d, IH, Ar-H): 8.15(t, IH, Ar-H), 8.12(t, IH, Ar-H), 8.10(t, IH, Ar-H), 8.08(t， IH, Ar-H), 7.76(s, 1H: Ar-H), 7.66(t, lH, Ar-H), 7.50(s, lH, Ar-H), 2.19(s, 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =516.1 (计算值 516.2)。 实施例 25: 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基- N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3- 氟苯基】苯甲酰
Figure imgf000030_0001
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-氟苯基]苯甲酰胺与 5-溴喹唑啉制备， 可得到目标化合物。
'HNMR OOMHz, DMSO)5:10.56(s, 1H， -NH), 9.94(s， 1H， Ar-H), 9.43(s, IH, Ar-H), 8.36(d, IH, Ar-H), 8.25(d, IH, Ar-H), 8.00-8. ll(m, 3H, Ar-H), 7.52-7.76(m, 2H, Ar-H), 7.32-7.37(m, IH, Ar-H), 7.16(m, IH, Ar-H), 2.60 (s, 3H, -CH3), 2.33-2.41 (m， 8H， -CH2), 2.18 (s， 3H, -CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =494.2 (计算值 494.2)。 实施例 26: 3-((4-甲氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基)苯基】苯甲
Figure imgf000030_0002
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基)苯基]苯甲酰胺与 4-甲氨基 -7-溴喹唑啉制备， 可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)5:10.23(s,lH,N-H),8.50(s,lH,Ar-H),8.40(d,lH,Ar-H), 8.22(d,lH,Ar-H),8.05(d,lH,Ar-H),7.92(d,2H,Ar-H),7.71(dd,lH,Ar-H),7.66(dd,lH,Ar- H),7.45(d,2H,Ar-H),7.33(d,lH,Ar-H),3.54(s,2H,-CH2),3.02(d,3H,-CH3), 2.49 (s，3H，-CH3)， 2.36(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)o
ESI-MS m/z: [M+H]+ =505.2 (计算值 505.3 )。 实施例 27： 3-((2-氨基喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000030_0003
根据实施例 1步骤 4的方法，使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-(4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-氨基 -5-溴喹唑啉制备， 可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)5:10.54(s,lH,N-H),9.45(s,lH,Ar-H),8.30(d,lH,Ar-H), 8.21(d,lH,Ar-H),8.07(dd,lH,Ar-H),7.96(dd,lH,Ar-H),7.71-7.75(m,2H,Ar-H),7.56(d,l H,Ar-H),7.50(t,2H, Ar-H ) ， 7.02(s,2H,
N-H),3.57(s,2H,-CH2),2.64(d,3H,-CH3),2.38(m,8H,-CH2), 2.17(s，3H，-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =559.3 (计算值 559.2)。 实施例 28: 3-((2-甲基氨基喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[(4-((4-甲基)哌嗪 -1-基)甲基) -3-三
Figure imgf000031_0001
根据实施例 1步骤 4的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[(4-《4-甲基)哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与 2-甲氨基 -5-溴喹唑啉制备， 可得到目标化 合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)5:10.55(s,lH,N-H),9.44(s,lH,N-H),8.31(d,lH,Ar-H),8 .22(d,lH,Ar-H),8.07(dd,lH,Ar-H),7.96(dd,lH,Ar-H),7.75(d,lH,Ar-H),7.72(d,lH,Ar- H),7.58(s,lH,Ar-H),7.55(s,lH,Ar-H),7.52(d,lH,Ar-H),7.49(d,lH,Ar-H),3.57(s,2H,-C H2)，2.92(d，6H，-CH3)，2.64(s，3H，-CH3)，2.37(m，8H，-CH2)，2.16(s，3H，-CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =573.2 (计算值 573.6)。
实施例 29: 3- ((喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧基)苯基】苯甲
Figure imgf000031_0002
步骤 1 : 3-碘—4-甲基 -N-N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧基)苯基]苯甲酰胺 的制备
同实施例 1步骤 1的方法， 使用 4-(4-氨基苯氧基) -N-甲基烟酰胺与 3-碘 -4- 甲基 -苯甲酰氯制备标题化合物。 步骤 2: 3-三甲基硅烷基乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧 基)苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例 1步骤 2的方法，使用步骤 1所得物和 3-三甲基硅烷基乙炔制备标 题化合物。
步骤 3: 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧基)苯基]苯甲 酰胺的制备
同实施例 1步骤 3的方法， 以步骤 2所得物为原料， 制备标题化合物。 步骤 4: 3- (喹唑啉 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧 基)苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例 1步骤 4的方法， 以步骤 3所得物为原料， 制备目标化合物。 'HNMR OOMHz, DMSO)5:10.58(s, 1H， -NH), 9.95(s， 1H， Ar-H), 9.43(s, IH, Ar-H), 8.37(d, IH, Ar-H), 8.36 (d, IH, Ar-H), 8.24(d, IH, Ar-H), 8.06-8. ll(m, 3H, Ar-H), 7.99(dd, IH, Ar-H), 7.68(d, IH, Ar-H), 7.46 (d, 2H, Ar-H), 7.042-7.06 (m， 2H, Ar-H), 6.93-6.95(m, IH, Ar-H), 6.90(s， IH, -NH), 3.00(d, 3H, CH3)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =514.2(计算值： 514.2)。 实施例 30: 3-((4-甲基氨基喹唑啉 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[[4-(2-(N-甲基甲 酰胺 -4-氧基)苯基】苯甲酰胺的制备
Figure imgf000032_0001
同实施例 29的方法， 使用 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶 -4-氧基)苯基]苯甲酰胺与 4-甲氨基 -7-溴喹唑啉， 可得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)5:10.44(s,lH,N-H),8.75(d,lH,Ar-H),8.52(s,lH,Ar-H), 8.51(s,lH,Ar-H),8 5(d,lH,Ar-H),8.21(s,lH,Ar-H),7.95(d,lH,Ar-H),7.93(d,3H,Ar-H) ,7.87(s,lH,Ar-H),7.69(d,lH,Ar-H),7.54(d,lH,N-H),7.41(d,lH,Ar-H),7.24(d,2H,Ar-H) ,7.17(dd,lH,N-H),3.02(d,3H,-CH3),2.79(d,3H,-CH3),2.61(d,3H,-CH3) o
ESI-MS m/z: [M+H]+ =543.3(计算值： 543.2)。 实施例 31: N-[3- ((喹唑啉 -7-基)乙炔) -4-甲基】苯基 -N，-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基) -3-三氟甲基苯基) -基】脲的制备
Figure imgf000033_0001
步骤 1： N-(3-碘 -4-甲基苯基) -N'-(4-((4-甲基哌嗪- 1 -基)甲基) -3-三氟甲基苯基) 脲的制备
于 100 mL圆底烧瓶中， 加入三光气 （1.04 g， 3.5 mmol)和 C1CH2CH2C1 (20 mL), 室温搅拌至三光气完全溶解， 体系呈现无色透明状； 将反应体系移至冰盐 浴下搅拌， 慢慢滴加 3-碘 -4-甲基苯胺 (1.64 g， 7 mmol)的 C1CH2CH2C1 (20 mL)溶 液，体系呈现黄色乳浊状。滴加完毕后， 室温搅拌 4 h后， TLC监测反应完毕后， 加入 Et3N (1.43 g， 14 mmol)室温搅拌 0.5 h， 再加入 4-(4-甲基哌嗪小基甲基） -3- 三氟甲基苯胺 (1.87 g， 7 mmol), 室温搅拌室温反应 16 h后， TLC监测禾 B LC-MS 监测原料完全反应。 减压蒸馏除去挥发性物质， 乙酸乙酯 （30 mL x 3 ) 和 H20 (30 mL) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥有机相， 浓缩， 柱层析纯化得 黄色固体。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 533.2。
步骤 2: N-(4-甲基 -3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基) -N'-(4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基)脲的制备
于 lOO mL三颈瓶中， 加入步骤 1所得物（（1.06 g， 2.0 mmol) Cul (0.19 g, 0.1 mmol)、 Pd(PPh3)Cl2 (0.35 g， 0.5 mmol) 及 DMF (10 mL), 惰性气体保护下加 入 Et3N (0.52 g， 4.0 mmol) 和三甲基硅基乙炔 （0.98 g， lOmmol), 80°C搅拌反应 16后， 将体系降温至室温， 抽滤， 乙酸乙酯（50 mL x 3 )和 H20 (50 mL)萃取， 饱和食盐水反萃取有机相， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 柱层析纯化得到乳 白色固体。
步骤 3 N-(3-乙炔基 -4 甲基苯基) -N，-(4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基 苯基） 脲的制备
于 50 mL圆底烧瓶中，加入步骤 2所得物 (0.836 g， 1.7 mmol) K2C03 (0.704 g， 5.1 mmol)及 MeOH (20 mL) 室温搅拌 4 h。 减压蒸馏挥发性物质， 乙酸乙 酯 （50 mL x 3 )和 H20 (50 mL) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 得黄色固体。
步骤 4 N-[3- ((喹唑啉 -7-基）乙炔) -4-甲基]苯基 -N'-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基) -3-三氟甲基苯基) -基]脲的制备
在 50ml封管中加入步骤 3所得物 (108mg，0.25mmol)、7-溴喹唑啉 (62 mg，0.30 mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg，0.02mmol)、三环己基磷（10 mg， 0.04 mmol)、 Cs2C03 (49 mg, 0.15 mmol) DBU (6d)及 DMF (5 mL)， Ar2保护， 80°C搅拌 48 h， 停止 加热， 体系冷却至室温， 抽滤， 乙酸乙酯 （30 mL x 3 ) 和 H20 ( 30 mL) 萃取， 合并有机相， 无水 Na2S04干燥， 浓缩， 柱层析纯化， 得到目标化合物， 白色粘 稠物。
!HNMR (500 MHz, CDC13) δ: 9.28 (m， 2Η, 2xAr-H), 8.10 (s, 1Η, Ar-H), 8.03 (s: 1Η, N-H), 7.93 (s， 1Η, N-H), 7.79-7.77 (d, 1Η, Ar-H), 7.59-7.45 (m， 5Η, 5 Ar-H), 7.19-7.17 (m, 1Η, Ar-H), 7.05-7.03 (d, 1Η, Ar-H), 3.48 (s, 2Η, PhCH2), 2.40-2.36 (m， 11Η, CH3, 4x-CH2), 2.25 (s， 3H, CH3) 。
ESI-MS m/z:[M + H]+ =559.3 (计算值 559.6 ) 。 实施例 32:N-[3-((3-氨基 -IH-吲唑 -4-基)乙炔基 )-4-甲基】苯基 -N，-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-
Figure imgf000034_0001
根据实施例 31 的方法， N-(3-乙炔基 -4-甲基)苯基 -N'-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲 基) -3-三氟甲基苯基]脲与 3-氨基 -4-溴 -1H-吲唑制备， 可得目标化合物。
1H NMR (500 MHz, -DMSO) δ: 11.78 (s, IH, N-H), 9.04 (s, 1Η, Ar-H), 8.83 (s， 1Η, N-H), 7.96 (s， 1Η, N-H), 7.73-7.72 (d， 1Η, Ar-H), 7.63-7.61 (d, 1Η, Ar-H), 7.41-7.39 (m， 1Η, Ar-H), 7.34-7.33 (d, 1Η, Ar-H), 7.29-7.26 (t， 2Η, Ar-H), 7.17-7.16 (d, 1Η, Ar-H), 5.13 (s， 2Η, NH2)， 3.53 (s， 2Η, NCH2)， 2.45 (s， 3Η, C¾)， 2.38-2.20 (m， 8Η, NCH2CH2N)， 2.16 (s， 3Η, CH3) 。
MS: m/z [M + H]+ 562.3 , 计算值： 562.2。 实施例 33:化合物体外细胞活性评价
本实施例采用 MTT法检测本发明以上实施例制备的化合物对细胞的体外抑 制活性。使用伊马替尼和 AP24534作为对照。伊马替尼参照中国专利 CN1043531C 中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定， AP24534购于中国上海新阔化学科技 有限公司。
所使用的细胞包括 K562 白血病细胞， Saos-2人成骨肉瘤细胞， Ovcar-3人 卵巢癌细胞， MDA-MB-231 人乳腺癌细胞， 均购于南京凯基生物科技发展有限 公司。
实验原理： 其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性 MTT 还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜 (Formazan)并沉积在细胞中， 而死细胞无此功 能。 二甲基亚砜 (DMSO)能溶解细胞中的甲瓒， 用酶联免疫检测仪在 490nm波长 处测定其光吸收值， 可间接反映活细胞数量。 在一定细胞数范围内， MTT 结晶 形成的量与细胞数成正比。
实验方法：
1. 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度， 使细胞浓度在 ΐ χ ΐο5个左右， 分 别接种到 96孔板的中， 每孔 100μ1。
2 置 37°C、 5%C02培养箱中培养使细胞贴壁。
3. 加入不同浓度的药物（药物要经过适当处理， 如溶解性， 除菌等）， 时间 依据实验需要， 一般为 48小时。
4. 小心吸去上清液， PBS轻轻洗涤， 再次弃上清。
5.每空加入 180μ1新鲜 RPMI 1640培养液，再加入 20μ1ΜΤΤ溶液（5mg/ml， 即 0.5%MTT)， 继续培养 4h。
6. 终止培养， 小心吸去孔内培养液。
7. 每孔加入 150μ1二甲基亚砜， 置摇床上低速振荡 lOmin, 使结晶充分溶 解。
8. 在酶联免疫检测仪 490nm处测量各孔的吸光值。
9. 计算 IC5Q值， 实验结果见下表 1 :
表 1
Figure imgf000035_0001
实施例 8 1.60
实施例 9 5.34
实施例 10 6.88
实施例 11 0.90 1.79 4.72 2.79 实施例 12 0.28
实施例 13 4.12
实施例 14 5.68
实施例 15 2.90
实施例 16 7.03
实施例 17 8.72
实施例 18 0.47
实施例 19 8.10
实施例 20 1.14
实施例 21 3.31
实施例 22 8.10
实施例 23 2.84
实施例 24 11.36
实施例 25
实施例 26 15.97
实施例 27 9.05
实施例 28 15.46
实施例 29 24.06
实施例 30 89.13
实施例 31 1.09
实施例 33 0.66 2.13 6.97 2.11
AP24534 4.80 0.38 1.21 0.42 伊马替尼 8.42
'表示未测试 实施例 34:部分化合物 ABL1 (T315I)酶活性评价
本实验测试本发明实施例制备的化合物对 ABL (T315I)激酶活性的抑制， 使 用伊马替尼作为对照。 使用商购的人源 ABL T315I突变酶（HumanABLl (T315I), active, 目录号 # 14-522， Millipore公司， 美国） 测试 ABL CT315I)酪氨酸激酶活性。 按厂商说明 书进行激酶活性测定。肽底物（Peptide substrate)为 Abltide (EAIYAAPFAKKIQ, 购于美国 Millipore公司。离子交换层析滤纸 P81 (ion exchange filter paper)购于 英国 Whatman公司。 [γ-33Ρ]ΑΤΡ购于 Perkin Elmer公司。
操作过程:本发明的化合物从 ΙμΜ开始分别 3倍连续稀释，共 10个浓度 (50.8 M, 152.0 M, 457.0 M, 1.37 M, 4.12 nM, 12.3 nM, 37.0 nM, l l l.O nM, 333.0nM 和 1.0μΜ)。 每孔加入 5.0 M Abltide， 然后加入人源 T315I突变酶。 室温下加入 [γ-33Ρ]ΑΤΡ, 终浓度为 1.0μΜ， 反应 120分钟。 将 20μ1等分试样转移到 P81离 子交换层析纸上。然后层析纸用 0.75%磷酸溶液充分洗涤 3次， 再用丙酮洗涤一 次。 最后， 进行 γ-33Ρ放射性测定。 结果见下表 2:
表 2 BL1 (Τ3151)酶活性数据
Figure imgf000037_0001
以上实验结果表明，本发明的化合物对 T315I突变酶的 IC5Q显著优于伊马替 尼， 与 AP24534在相当的数量级， 具有强效的抑制 T315I突变酶的能力。 实施例 35:部分化合物对 Bcr-AW阳性体外细胞活性评价
1.1化合物
每个化合物用 DMSO溶解至 10mM后， 用完全培养基稀释至 50μΜ， 然后用含 0.1% DMSO的完全培养基稀释至 10μΜ后， 依次 10倍稀释， 共 10个浓度。 同时使 用伊马替尼为阳性对照。
1.2 细胞
MEG-01人成巨核细胞白血病细胞、 KU812人外周血嗜碱性白细胞： 购自美 国 ATCC公司。
1.3试剂
二甲基亚砜 （Dimethyl sulfoxide, DMSO), 购于美国 Sigma公司； 发光法细胞活力检测试剂盒 （ CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay
Kit) ， 购于美国 Promega公司，
Cell Titer-Glo® Substrate和 Cell Titer-Glo® Buffer, 购于美国 Promega公司；
IMEM培养基 （IMEM medium) ， 购于美国 Gibco公司；
RPMI 1640培养基 （RPMI 1640 medium) , 购于美国 Gibco公司； 青霉素 /链霉素 （Pen/Strep) ， 购于美国 Gibco公司；
胎牛血清 （Fatal bovine serun, FBS ) , 购于美国 Gibco公司；
0.25%含 EDTA胰酶 （0.25% Trypsin-EDTA) ， 购于美国 Gibco公司；
10 cm细胞培养皿 （10 cm cell culture dish) ， 购于美国 Corning公司；
50 mL离心管 （50 mL centrifuge tube) , 购于美国 Corning公司：
384孔平底透光白板 （384 Well Flat Clear Bottom White) ， 购于美国 Corning 公司；
磷酸盐缓冲液 （Phosphate Buffered Saline, PBS ) ， 每周配制。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪（PHERAstar Plus) ， 购于德国 BMG Labtech公 司。
2. 实验方法：
3.3 细胞活力测试方法
1) 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度至 l x lO5个 /ml， 384孔板每孔加入 40μ1细胞悬液， 每孔细胞数为 4x l03个 /孔。 边缘孔用无菌 PBS填充；
2) 加入 ΙΟμΙ的 5x浓度梯度的药物。 空白对照加入 ΙΟμΙ含 0.5% DMSO的 培养基， 使得其中的 DMSO浓度为 0.1%。
3) 细胞在 37°C/5% C02培养箱中孵育；
4) 加药 72h后加入 3(^L发光法细胞活力检测试剂混合液；
5) 37°C/5% C02培养箱中孵育 lOmin; 低转速离心后在 PHERAstar酶标仪上 测定化学发光值；
6) 细胞活力 （Cell Viability) = ( RLU样品 /RLU隨） l00%, 其中 RLU样品为加 药孔 RLU (相对光单位）值， RLU酣为不加药孔 RLU值（即同等浓度 DMSO处理 的细胞对照）， 采用 Graphpad Prism 4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处 理数据计算 IC5Q。 IC5Q值表示与未加化合物处理组相比， 化合物抑制 50%细胞生 长对应的化合物浓度。 实验结果见以下表 3。
表 3
Figure imgf000039_0001
根据数据可以看出， 本发明的化合物对 Bcr-Abl阳性细胞株的活性远远好于 伊马替尼， 具有较强的抑制作用。
从以上实验结果可以得出，本发明的化合物对没有突变的白血病细胞具有非 常好的效果， 尤其对 Bcr-Abl阳性细胞株有较强的抑制作用， 并且还能够显著抑 制 T315I突变酶， 因此是广谱的 Bcr-Abl抑制剂。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离 本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利 范围并不限于上文所作的详细描述， 而应归属于权利要求书。

Claims

权 利 要 求
1. 通式（I ) 的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物 或前药，
Figure imgf000040_0001
L选自 -C (0) ΝΗ -、 -NHC (0) ΝΗ-禾口 -NHC (0) -;
Ζ选自（(¾)„和0， 其中 η选自 0、 1、 2、 3和 4 ;
Α选自取代或未取代的五元、 六元和七元含氮杂环基；
¾选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -0H、 —NH2、 卤素和 -CN;
选自 H、 烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、
卤素和 -
B选
Figure imgf000040_0002
团，
其中 B ' 为 5-7元含 1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环；
选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 - 0H、 — NH2、 卤素和 -CN;
选自 H、 -NR6R7、 -NHC0R8、 _S02R8、 烷基、 烷氧基、 卤素取代的烷基、 取代的烷氧基、 -0H、 卤素、 氧代、 -CN、 肼基和烷基取代的肼基， 其中 R6、 R7 独立选自 11、 烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基， R8选自 H和烷 基；
P选自 1、 2和 3 ;
q选自 1和 2。
2. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶 剂合物或前药， 其中 A选自哌嗪基、 吡啶基、 咪唑基、 吡咯烷基、 哌啶基、 吗啉
J s O , 或取代的哌嗪基、 吡啶基、 咪唑基、 吡咯烷基、
：, 其中所述取代选
Figure imgf000040_0003
氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 烷基
氨基、 卤素、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧
7元含 2个或 3个氮原子的杂芳环。
3. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、 溶 剂合物或前药， 其中：
L选自 -C (0) NH -、 -NHC (0) NH-禾口 -NHC (0) -;
Z选自（(¾)„和0， 其中 n选自 0、 1、 2、 3和 4;
A选自取代或未取代的五元、 六元和七元含氮杂环基；
¾选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN;
选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN;
Figure imgf000041_0001
选自 H、烷基、烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素取代的烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN;
R4为- NH2
选自 H、 -NR6R7、 -NHC0R8、 _S02R8、 烷基、 烷氧基、 卤素取代的烷基、 卤素 取代的烷氧基、 -0H、 卤素、 -CN、 肼基和烷基取代的肼基， 其中 R6、 独立选自 H、 烷基、 4-甲基磺酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基， R8选自 H和烷基；
P选自 1、 2禾口 3;
q选自 1和 2。
4. 根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药， 当 Z为 0时， A为吡啶基或被 N-烷基取代的甲酰胺 基取代的吡啶基； A优选为吡啶基、 N-甲基烟酰胺基、 N-乙基烟酰胺基或 N-丙基 烟酰胺基； 更进一步地， A优选为吡啶 -4-基、 N-甲基烟酰胺 -4-基、 N-乙基烟酰 胺 -4-基或 N-丙基烟酰胺 -4-基。
5. 根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 剂合物或前药， 当 Z选自（CH2) n时， A选自吗啉基、 硫代吗啉基、
Figure imgf000041_0002
1H-咪唑基、 4_甲基 _1H -咪唑基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 或 被一个或多个氨基、 d 烷基、 双(^-6烷基氨基、 单(^6烷基氨基、 羟乙基取代的 哌嗪基、 吡咯烷基、 哌啶基。
6. 根据权利要求 5所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、 十 N
溶剂合物或前药， 其中 A选自吗啉基、 硫代吗啉基、 0、 1H-咪唑基、
4-甲基 -1H-咪唑基、 哌嗪基、 4-甲基哌嗪基、 4-二甲氨基哌嗪基、 4-甲基氨基哌 嗪基、 4-羟乙基哌嗪基、 4-二甲氨基乙基哌嗪基、 哌啶基、 4-二甲氨基哌啶基、 吡咯烷基、 3-氨基吡咯烷基、 （R) -3-氨基吡咯烷基、 （S) -3-氨基吡咯烷基、 3- 二甲氨基吡咯烷基、 00 -3-二甲氨基吡咯烷基、 （S) _3-二甲氨基吡咯烷基、 3- 甲氨基甲基吡咯烷基和 3-氨基 -3-甲基吡咯烷基。
7. 根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 选自 H、 d—6烷基、 d—6烷氧基、 卤素取代的 d-6烷基、 卤素取代的 d-6烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN; 优选 选自 H、 d-3 烷基、 d-3烷氧基、 卤素取代的 d-3烷基、 卤素取代的 d-3烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤 素和 -CN。
8. 根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 选自 H、 d—6烷基、 d—6烷氧基、 卤素取代的 d—6烷基、 卤素取代的 d—6烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN; 优选 R2选自 H、 d-3 烷基、 d-3烷氧基、 卤素取代的 d-3烷基、 卤素取代的 d-3烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤 素和 -CN。
9. 根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 选自 11、 d—6烷基、 d—6烷氧基、 卤素取代的 d—6烷基、 卤素取代的 d—6烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素和 -CN; 优选 R3选自 H、 d-3 烷基、 d-3烷氧基、 卤素取代的 d-3烷基、 卤素取代的 d-3烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤 素和 -CN。
10. 根据权利要求 1-3 之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构 体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 R5选自 H、 -NR6R7、 -NHC0R8、 _S02R8、 d-6 烷基、 d—6烷氧基、 卤素取代的 d—6烷基、 卤素取代的 d—6烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤 素、 _CN、 肼基和 d—6烷基取代的肼基； 优选 R5选自 H、 -NR6R7、 -NHC0R8、 _S02R8、 d—3烷基、 d-3烷氧基、 卤素取代的 d-3烷基、 卤素取代的 d-3烷氧基、 -0H、 -NH2、 卤素、 _CN、 肼基和 d-3烷基取代的肼基。
11. 根据权利要求 1-3 之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构 体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 R6、 R7独立选自 11、 烷基、 4-甲基磺酰 基苯胺基、 4-氨基磺酰基苯胺基； 优选 R6、 R7独立地选自 H、 d—3烷基、 4-甲基磺 酰基苯胺基和 4-氨基磺酰基苯胺基。
12. 根据权利要求 1-3 之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构 体、 N-氧化物、 溶剂合物或前药， 其中 R8选自 H和 d—6烷基； 优选 R8选自 H和
CL— 3焼基。
13.根据权利要求 1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Z0 £80/£10ZIS[3/X3d
Figure imgf000044_0001
14. 根据权利要求 1至 13之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 立体异 构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药， 其中所述药学可接受的盐为与下列酸形成的 盐： 磷酸、 硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 硝酸、 柠檬酸、 马来酸、 丙二酸、 扁桃酸、 琥 珀酸、 富马酸、 醋酸、 乳酸、 磺酸、 草酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 甲烷磺酸、 樟 脑磺酸、 葡萄糖酸、 苹果酸、 棕榈酸、 三氟乙酸或氨基酸。
15. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 14之任一项所述的化合物或其药学 可接受的盐、立体异构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药，和药学上可接受的载体。
16. 权利要求 1-14之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 立体异构体、 N-氧化物、溶剂合物或前药或权利要求 15的药物组合物在制备用于治疗和 /或预 防肿瘤的药物中的应用。
PCT/CN2013/083402 2012-09-17 2013-09-12 炔杂芳环化合物及其应用 WO2014040549A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13837393.1A EP2896620A4 (en) 2012-09-17 2013-09-12 HETEROAROMATIC ALKYNYL RING COMPOUND AND APPLICATION THEREOF
AU2013314839A AU2013314839A1 (en) 2012-09-17 2013-09-12 Alkynyl heteroaromatic ring compound and application thereof
US14/418,105 US20150152088A1 (en) 2012-09-17 2013-09-12 Alkynyl heteroaromatic compound and use thereof
JP2015525730A JP2015524448A (ja) 2012-09-17 2013-09-12 アルキニルへテロ芳香環化合物及びその応用
KR1020157006084A KR20150067140A (ko) 2012-09-17 2013-09-12 알키닐 헤테로방향족 고리 화합물 및 그 응용
HK15107197.9A HK1206725A1 (zh) 2012-09-17 2015-07-28 炔雜芳環化合物及其應用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210344248 2012-09-17
CN201210344248.0 2012-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014040549A1 true WO2014040549A1 (zh) 2014-03-20

Family

ID=50277633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2013/083402 WO2014040549A1 (zh) 2012-09-17 2013-09-12 炔杂芳环化合物及其应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20150152088A1 (zh)
EP (1) EP2896620A4 (zh)
JP (1) JP2015524448A (zh)
KR (1) KR20150067140A (zh)
CN (1) CN103664787B (zh)
AU (1) AU2013314839A1 (zh)
HK (1) HK1206725A1 (zh)
WO (1) WO2014040549A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015108490A3 (en) * 2014-01-17 2015-11-26 Agency For Science, Technology And Research Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
US9233968B1 (en) * 2014-10-27 2016-01-12 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US10966966B2 (en) 2019-08-12 2021-04-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
USRE48731E1 (en) 2012-06-07 2021-09-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US11185535B2 (en) 2019-12-30 2021-11-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11266635B2 (en) 2019-08-12 2022-03-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11395818B2 (en) 2019-12-30 2022-07-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2979481B1 (fr) 2011-08-25 2016-07-01 Commissariat Energie Atomique Procede de realisation d'un circuit integre tridimensionnel
WO2015058661A1 (zh) * 2013-10-23 2015-04-30 南京圣和药业股份有限公司 Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
WO2017152126A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
CA3047107A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds as c-kit inhibitors
WO2018161033A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
CN110506036A (zh) * 2017-03-15 2019-11-26 太阳制药先进研究有限公司 环丙烷羧酸(5-{5-[n′-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)肼基羰基]-2-甲基-苯基乙炔基}-吡啶-2-基)酰胺的新型无定形分散体
WO2019013703A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) BICYCLIC ALKYNE DERIVATIVES AND USES THEREOF
KR102205619B1 (ko) 2019-06-12 2021-01-21 한국과학기술연구원 신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
CN115043832B (zh) * 2021-03-08 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 一种fgfr抑制剂炔代杂环类化合物及其制备方法和用途
CN114656470B (zh) * 2022-04-19 2023-11-10 辽宁大学 取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043531C (zh) 1992-04-03 1999-06-02 诺瓦提斯公司 嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN101389338A (zh) * 2005-12-23 2009-03-18 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
CN101489558A (zh) * 2006-05-08 2009-07-22 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
EP1881961A1 (en) * 2005-05-11 2008-01-30 Novo Nordisk A/S New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
WO2007075869A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
EA200870514A1 (ru) * 2006-05-08 2009-04-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Ацетиленовые гетероарильные соединения
WO2012089106A1 (zh) * 2010-12-27 2012-07-05 Sun Shuping 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
WO2012098416A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
US20140066410A1 (en) * 2011-02-23 2014-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043531C (zh) 1992-04-03 1999-06-02 诺瓦提斯公司 嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN101389338A (zh) * 2005-12-23 2009-03-18 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
CN101489558A (zh) * 2006-05-08 2009-07-22 阿里亚德医药股份有限公司 炔类杂芳基化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2896620A4 *

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE48731E1 (en) 2012-06-07 2021-09-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2015108490A3 (en) * 2014-01-17 2015-11-26 Agency For Science, Technology And Research Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
US9233968B1 (en) * 2014-10-27 2016-01-12 Allergan, Inc. Kinase inhibitors
US11813251B2 (en) 2019-08-12 2023-11-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11576904B2 (en) 2019-08-12 2023-02-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11266635B2 (en) 2019-08-12 2022-03-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11344536B1 (en) 2019-08-12 2022-05-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US10966966B2 (en) 2019-08-12 2021-04-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11426390B2 (en) 2019-08-12 2022-08-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11433056B1 (en) 2019-08-12 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11529336B2 (en) 2019-08-12 2022-12-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11534432B2 (en) 2019-08-12 2022-12-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US11612591B2 (en) 2019-12-30 2023-03-28 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11844788B1 (en) 2019-12-30 2023-12-19 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11185535B2 (en) 2019-12-30 2021-11-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11918564B1 (en) 2019-12-30 2024-03-05 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11793795B2 (en) 2019-12-30 2023-10-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11801237B2 (en) 2019-12-30 2023-10-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11395818B2 (en) 2019-12-30 2022-07-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11576903B2 (en) 2019-12-30 2023-02-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US11850240B1 (en) 2019-12-30 2023-12-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11850241B1 (en) 2019-12-30 2023-12-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11896585B2 (en) 2019-12-30 2024-02-13 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11903933B2 (en) 2019-12-30 2024-02-20 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11911370B1 (en) 2019-12-30 2024-02-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluoropheyl)-3-phenylurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1206725A1 (zh) 2016-01-15
CN103664787B (zh) 2015-09-09
JP2015524448A (ja) 2015-08-24
CN103664787A (zh) 2014-03-26
US20150152088A1 (en) 2015-06-04
EP2896620A1 (en) 2015-07-22
KR20150067140A (ko) 2015-06-17
AU2013314839A1 (en) 2015-02-05
EP2896620A4 (en) 2016-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014040549A1 (zh) 炔杂芳环化合物及其应用
CN110582483B (zh) 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
CN110325526B (zh) 异喹啉和萘啶化合物
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
EP3037424B1 (en) Novel quinoline-substituted compound
TWI438193B (zh) 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
KR101656382B1 (ko) 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
JP7320823B2 (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
TW201619150A (zh) 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物
WO2018045957A1 (zh) 一种cdk4/6抑制剂及其制备方法和应用
JP2010505859A (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
JP2016525509A (ja) プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法
WO2014082578A1 (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
TW200800900A (en) Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives
TW200529846A (en) 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors
KR20150093687A (ko) Ａｌｋ 키나아제 억제제
EP2665709A1 (en) Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2016208592A1 (ja) 二環性複素環アミド誘導体
CN111386266B (zh) 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物
WO2021079962A1 (ja) 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
TW201817720A (zh) 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之喹㗁啉化合物
JP6610975B2 (ja) 複素環イミダゾール類化合物、その医薬組成物及びその調製方法と用途
KR20190021345A (ko) Egfr 저해제로 제공되는 아닐린 피리미딘 화합물의 결정
TWI705965B (zh) 新穎三環化合物
US11572359B2 (en) PARP/PI3K double-target inhibit containing pyridopyrimidine structure

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13837393

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2013837393

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14418105

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013314839

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20130912

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2015525730

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157006084

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE