KR100804564B1 - 프탈라지논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PARP 활성 억제용 치료제의 제조에 있어서의 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그(prodrug)의 용도를 제공한다:
Figure 112003015377831-pct00031
(I)
상기 화학식 (I) 중,
A 및 B는 함께 선택적으로 치환된 융합(fused) 방향족 고리를 나타내고;
RC는 -L-RL[여기서, L은 화학식 -(CH2)n1-Qn2-(CH 2)n3-(여기서, n1, n2 및 n3은 각각 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고, n1, n2 및 n3의 총합은 1, 2 또는 3이며, Q는 O, S, NH 또는 C(=O) 중에서 선택됨)이고; RL은 선택적으로 치환된 C5-20 아릴기임]로 표시되며;
RN은 수소, 선택적으로 치환된 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴, 및 C 5-20 아릴, 히드록시, 에테르, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰 중에서 선택된다. 또한, 본 발명은 신규 화합물 및 이의 약제로서의 용도를 제공한다.

Description

프탈라지논 유도체{PHTHALAZINONE DERIVATIVES}
본 발명은 프탈라지논 유도체 및 이의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (ADP-리보스)폴리머라제[이는 또한 폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리ADP-리보실트랜스페라제로 알려져 있고, 통상 PARP라 칭함]라는 효소의 활성을 억제하는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
포유동물 효소 PARP[113-kDa의 멀티도메인(multidomain) 단백질]은 DNA 단일 또는 이중 가닥 절단물(single or double strand break)을 인식하고 이에 신속하게 결합할 수 있는 성능을 통하여 DNA 손상의 신호 전달(signaling)에 관련되었다(D'Amours 등의 문헌[Biochem. J. 342:249-268, (1999)]을 참조하라).
수차례의 관찰에 의해, PARP가 각종 DNA-관련 기능[유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아팝토시스(apoptosis) 및 DNA 염기 절제 수복을 포함함]에 참여하고, 또한 텔로미어(telomere) 길이 및 염색체 안정성에 영향을 미친다는 결론이 도출되었다(d'Adda di Fagagna 등의 문헌[Nature Gen., 23(1):76-80, (1999)]을 참조하라).
PARP가 DNA 수복 및 기타 프로세스(process)를 조절하는 메카니즘에 대한 연구는 세포 핵 내에서의 폴리(ADP-리보스) 사슬의 형성에 있어서의 PARP의 중요성을 확인하였다(Althaus, F.R. 및 Richter, C.의 문헌[ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin]을 참조하라). DNA-결합되고 활성화된 PARP는 NAD를 사용하여, 각종 핵 표적 단백질(토포이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 포함함) 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성한다(Rhun 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:1-10]을 참조하라).
또한, 폴리(ADP-리보실)화는 악성 형질전환과 연관되어 있다. 예를 들어, PARP 활성은 SV40-형질전환된 섬유아세포의 분리된 핵에서 더 높은 반면에, 백혈병 세포 및 결장암 세포는 동등한 정상 백혈구 및 결장 점막보다 더 높은 효소 활성을 나타낸다(Miwa 등의 문헌[Arch. Biochem. Biophys. 181:313-321, (1977)]; Burzio 등의 문헌[Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 149:933-938, (1975)]; 및 Hirai 등의 문헌[Cancer Res. 43:3441-3446, (1983)]을 참조하라).
다수의 저분자량의 PARP 억제제가 DNA 수복에 있어서의 폴리(ADP-리보실)화의 기능적 역할을 규명하는데 사용되었다. 알킬화제로 처리된 세포에 있어서, PARP의 억제는 DNA-가닥 절단 및 세포 사멸의 현저한 증가를 초래한다(Durkacz 등의 문헌[Nature 283:593-596, (1980)] 및 Berger, N.A.의 문헌[Radiation Research, 101:4-14, (1985)]을 참조하라).
그 후, 상기 PARP 억제제는 잠재적으로 치명적인 손상의 수복을 억제함으로써, 방사선 반응(radiation response)의 효과를 향상시키는 것으로 나타났다(Ben-Hur 등의 문헌[British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI), 34-42, (1984)]; 및 Schlicker 등의 문헌[Int. J. Radiat. Bioi., 75:91-100, (1999)]을 참조하라). PARP 억제제는 저효소의(hypoxic) 종양 세포를 방사선 감작화하는데 유효한 것으로 보고되었다(미국 특허 제5,032617호, 제5,215,738호 및 제5,041,653호를 참조하라 ).
또한, PARP 녹아웃(knockout) (PARP -/-) 동물은 알킬화제에 대한 반응 및 γ-선 조사에 대한 반응에서 게놈 불안정성을 나타낸다(Wang 등의 문헌[Genes Dev., 9:509-520, (1995)]; 및 Menissier de Murcia 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:7303-7307, (1997)]을 참조하라).
또한, 특정 혈관 질환, 패혈성 쇼크(septic shock), 허혈성 손상(ischaemic injury) 및 신경독성에 있어서의 PARP의 역할도 입증되었다(Cantoni 등의 문헌[Biochem. Biophys. Acta, 1014:1-7, (1989)]; 및 Szabo 등의 문헌[J. Clin. Invest., 100:723-735, (1997)]을 참조하라). 나중에 PARP에 의해 인식되는 DNA 가닥 절단물을 생성시키는 산소 라디칼 DNA 손상은 PARP 억제제 연구에 의해 나타나는 바와 같이 상기 질병 상태에 기여하는 주요 인자이다(Cosi 등의 문헌[J. Neurosci. Res., 39:38-46, (1994)]; 및 Said 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93:4688-4692, (1996)]). 보다 최근에, PARP는 출혈성 쇼크(haemorrhagic shock)의 병인(病因; pathogenesis)에 역할을 한다는 것이 입증되었다(Liaudet 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3):10203-10208, (2000)]을 참조하라).
또한, 포유동물 세포의 효율적인 레트로바이러스 감염은 PARP 활성의 억제에 의해 차단된다는 것이 입증되었다. 이와 같은 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 억제는 각종 상이한 세포 유형에서 발생하는 것으로 나타났다(Gaken 등의 문헌[J. Virology, 70(6):3992-4000, (1996)]을 참조하라). 따라서, PARP 억제제는 항바이러스 치료 및 암 치료 용도를 위해 개발되어 왔다(국제 공개공보 제WO91/18591호를 참조하라).
또한, PARP 억제는 인간 섬유아세포에 있어서의 노화 특성의 개시(onset)를 지연시키는 것으로 추측되었다(Rattan 및 Clark의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2):665-672, (1994)]를 참조하라). 이는 텔로미어 기능을 조절하는데 있어서의 PARP의 역할과 관련될 수 있다(d'Adda di Fagagna 등의 문헌[Nature Gen., 23(1):76-80, (1999)]을 참조하라).
미국 특허 제5,874,444호에는 다수의 PARP 억제제[그 중에서도 특히 1(2H)-프탈라지논(화합물 100)]가 기재되어 있다:
Figure 112003015377831-pct00001
발명의 개요
본 발명자들은 특정 1(2H)-프탈라진 유도체 및 관련 화합물들이 PARP 활성의 억제를 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 실시양태는 PARP 활성 억제용 치료제의 제조에 있어서의 하기 화학식의 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형 태 및 프로드러그(prodrug)의 용도를 제공한다:
Figure 112003015377831-pct00002
상기 화학식 중,
A 및 B는 함께 선택적으로 치환된 융합(fused) 방향족 고리를 나타내고;
RC는 -L-RL[여기서, L은 화학식 -(CH2)n1-Qn2-(CH 2)n3-이고(여기서, n1, n2 및 n3은 각각 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고, n1, n2 및 n3의 총합은 1, 2 또는 3이며, Q는 O, S, NH, C(=O) 또는 -CR1R2 중에서 선택되고(이 때, R1 및 R 2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-7 알킬 중에서 선택되고, 또는 상기 R1 및 R2에 부착되는 탄소 원자와 함께, 포화되거나(C3-7 시클로알킬기) 불포화될(C3-7 시클로알케닐기) 수 있는 C3-7 고리형 알킬기를 형성시킬 수 있거나, 또는 R1과 R2 중 하나는 RL 내의 원자에 부착되어, 불포화된 C3-7 시클로알케닐기(이 불포화된 C 3-7 시클로알케닐기는 R1과 R2가 Q, -(CH2)n3-(존재하는 경우), 및 RL의 일부 내에서 부착되는 탄소 원자를 포함함)를 형성시킬 수 있음); RL은 선택적으로 치환된 C5-20 아릴임]로 표시되며;
RN은 수소, 선택적으로 치환된 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴, 및 C 5-20 아 릴, 히드록시, 에테르, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰 중에서 선택된다.
본 발명의 제2 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 및 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적으로 보호된 형태 및 프로드러그에 관한 것이다:
Figure 112003015377831-pct00003
상기 화학식 중,
A 및 B는 함께 선택적으로 치환된 융합 방향족 고리를 나타내고;
RC는 -CH2-RL이며;
RL은 선택적으로 치환된 페닐이고;
RN은 수소이다.
본 발명의 제3 실시양태는 본 발명의 제2 실시양태의 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 실시양태는 인체 또는 동물체의 치료 방법에 있어서의 본 발명의 제2 실시양태의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제5 실시양태는 혈관 질환; 패혈성 쇼크; 허혈성 손상; 신경독성; 출혈성 쇼크; 바이러스 감염; 또는 PARP 활성의 저해에 의해 개선되는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물 의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 실시양태는 암 치료에 있어서의 병용제(adjunct)로서 사용하기 위한 또는 이온화 방사선 또는 화학요법제로 치료하기 위해 종양 세포를 증강시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 제1 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본 명세서에서 "방향족 고리"라는 용어는 고리형 방향족 구조물, 즉 비편재화된 π전자 오비탈을 갖는 고리형 구조물을 칭하는 종래의 의미로 사용된다.
주된 코어(main core)에 융합된 방향족 고리, 즉 -A-B-에 의해 형성된 방향족 고리는 (예컨대, 나프틸기 또는 안트라세닐기를 생성시키는) 추가의 융합 방향족 고리를 보유할 수 있다. 방향족 고리(들)은 탄소 원자만을 포함할 수 있거나, 또는 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로 원자(질소, 산소 및 황 원자를 포함하나 이들에 한정되는 것은 아님)를 포함할 수 있다. 방향족 고리(들)은 5개 또는 6개의 고리 원자(ring atom)를 갖는 것이 바람직하다.
방향족 고리(들)은 선택적으로 치환될 수 있다. 치환기 자체가 아릴기를 포함하는 경우, 이 아릴기는 그것이 부착되는 아릴기의 일부라고 여겨지지 않는다. 예를 들어, 본 명세서에서 비페닐(biphenyl)기는 페닐기로 치환된 페닐기(단일의 방향족 고리를 포함하는 아릴기)라고 여겨진다. 마찬가지로, 벤질페닐기는 벤질기로 치환된 페닐기(단일의 방향족 고리를 포함하는 아릴기)라고 여겨진다.
일군의 바람직한 구체예에 있어서, 방향족기는 5개 또는 6개의 고리 원자들 을 갖는 단일의 방향족 고리(여기서, 상기 고리 원자들은 탄소, 질소, 산소 및 황 중에서 선택되고, 상기 고리는 선택적으로 치환됨)를 포함한다. 이들 기의 예는 벤젠, 피라진, 피롤, 티아졸, 이속사졸 및 옥사졸을 포함한다. 또한, 2-피론도 방향족 고리라고 여겨지지만, 덜 바람직하다.
방향족 고리가 6개의 원자를 갖는 경우, 고리 원자들 중 4개 이상, 심지어 5개 이상, 또는 고리 원자들 모두가 탄소인 것이 바람직하다. 다른 고리 원자들은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는데, 질소 및 산소가 바람직하다. 적당한 기는 헤테로 원자가 없는 고리(벤젠); 1개의 질소 고리 원자를 갖는 고리(피리딘); 2개의 질소 고리 원자들을 갖는 고리(피라진, 피리미딘 및 피리다진); 1개의 산소 고리 원자를 갖는 고리(피론); 및 1개의 산소 및 1개의 질소 고리 원자를 갖는 고리(옥사진)을 포함한다.
방향족 고리가 5개의 고리 원자들을 갖는 경우, 고리 원자들 중 3개 이상은 탄소임이 바람직하다. 나머지 고리 원자들은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된다. 적당한 고리는 1개의 질소 고리 원자를 갖는 고리(피롤); 2개의 질소 고리 원자들을 갖는 고리(이미다졸, 피라졸); 1개의 산소 고리 원자를 갖는 고리(푸란); 1개의 황 고리 원자를 갖는 고리(티오펜); 1개의 질소 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 고리(티아졸); 및 1개의 질소 및 1개의 산소 고리 원자를 갖는 고리(이속사졸 또는 옥사졸)을 포함한다.
방향족 고리는 임의의 이용가능한 고리 위치에 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 상기 치환기는 할로, 니트로, 히드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미 노, C1-7 알킬, C3-20 헤테로시클릴 및 C5-20 아릴 중에서 선택된다. 또한, 방향족 고리는 함께 고리를 형성하는 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 특히, 상기 치환기는 화학식 -(CH2)m- 또는 -O-(CH2)p-O-로 표시되는 치환기(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5이고, p는 1, 2 또는 3임)일 수 있다.
C1-7 알킬: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-7 알킬"은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 C1-7 탄화수소 화합물(지방족, 지환족 또는 이들의 조합일 수 있고, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있음)로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 부분(moiety)을 의미한다.
(치환되지 않은) 포화된 선형 C1-7 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 n-펜틸(아밀)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(치환되지 않은) 포화된 분지쇄형 C1-7 알킬기의 예로는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 네오-펜틸을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
포화된 지환족 (카르보사이클릭) C1-7 알킬기("C3-7 시클로알킬"기라고도 칭함)의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 치환되지 않은 기 뿐만 아니라, 메틸시클로프로필, 디메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 디메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 디메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 디메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 시클로헥실메틸과 같은 치환된 기(예컨대, 상기 치 환되지 않은 기를 포함하는 기)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, (치환되지 않은) 불포화된 C1-7 알킬기("C2-7 알케닐"기라고도 칭함)의 예로는 에테닐(비닐, -CH=CH2), 2-프로페닐(알릴, -CH2-CH=CH2), 이소프로페닐(-C(CH3)=CH2), 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, (비치환된) 불포화 C1-7 알킬기("C2-7 알키닐"기라고도 칭함)의 예로는 에티닐(ethynyl 또는 ethinyl) 및 2-프로피닐(프로파르길)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화된 지환족(카르보사이클릭) C1-7 알킬기("C3-7 시클로알케닐"기라고도 칭함)의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 치환되지 않은 기 뿐만 아니라, 시클로프로페닐메틸 및 시클로헥세닐메틸과 같은 치환된 기(예컨대, 상기 치환되지 않은 기를 포함하는 기)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
C3-20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-20 헤테로사이클릴"은 비방향족 C3-20 헤테로사이클릴 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 부분을 의미하는데, 상기 C3-20 헤테로사이클릴 화합물은 1개 또는 2개 이상의 고리[예컨대, 스피로(spiro) 고리, 융합된(fused) 고리. 가교 된(bridged) 고리]를 갖고, 3개 내지 20개의 고리 원자들(이 고리 원자들 중 1개 내지 10개는 고리 헤테로 원자임)을 갖으며, 상기 고리(들) 중 하나 이상은 헤테로사이클릭(heterocyclic) 고리이다. 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 원자들(이 중 1개 내지 4개는 고리 헤테로 원자임)을 갖는 것이 바람직하다. C3-20은 고리 원자들(탄소 원자들이거나 또는 헤테로 원자들임)을 표시한다.
1개의 질소 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 아지리딘, 아제티딘, 아제틴, 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘 및 디하이드로피롤(아졸린)으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개의 산소 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 옥시란, 옥세탄, 옥솔란(테트라하이드로푸란), 옥솔(디하이드로푸란), 옥산(테트라하이드로피란), 디하이드로피란 및 피란으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 치환된 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 고리 형태의 당(예컨대, 리보오스, 릭소오스, 크실로오스, 갈락토오스, 수크로오스, 프룩토오스 및 아라비노스 등을 비롯한 푸라노오스 및 피라노오스)을 들 수 있다.
1개의 황 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 티올란(테트라하이드로티오펜, 티안) 및 테트라하이드로티오피란으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
2개의 산소 고리 원자들을 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 디옥산(예컨대, 1,3-디옥산 및 1,4-디옥산)으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
2개의 질소 고리 원자들을 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 디아졸리딘(피라졸리딘), 피라졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸린 및 피페라진으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개의 질소 고리 원자 및 1개의 산소 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸, 테트라하이드로이속사졸, 디하이드로이속사졸, 모르폴린, 테트라하이드로옥사진, 디하이드로옥사진 및 옥사진으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개의 산소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 옥사티올란 및 옥사티안으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
1개의 질소 고리 원자 및 1개의 황 고리 원자를 갖는 C3-20 헤테로사이클릴기의 예로는 티아졸린, 티아졸리딘 및 티오모르폴린으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
C3-20 헤테로사이클릴기의 다른 예로는 옥사디아진을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
C3-20 헤테로사이클릴기가 치환되는 경우, 치환기는 탄소 또는 질소(존재하는 경우) 원자들 상에 존재한다.
C5-20 아릴: 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C5-20 아릴"은 C 5-20 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 1가 부분을 말하며, 상기 C5-20 방향족 화합물은 1개 또는 2개 이상의 고리(예컨대, 융합된 고리)를 갖고, 5개 내지 20개의 고리 원자들을 갖으며, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족 고리이다. 각 고리는 5개 내지 7개의 고리 원자들을 갖는 것이 바람직하다.
고리 원자들은 "카르보아릴기"에서와 마찬가지로 모두 탄소 원자들일 수 있는데, 이 경우 C5-20 아릴기를 간편하게 "C5-20 카르보아릴"기라고 칭할 수 있다.
고리 헤테로 원자들을 갖지 않는 C5-20 아릴기(즉, C5-20 카르보아릴기)의 예로는 벤젠으로부터 유도된 것(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌으로부터 유도된 것(C10), 안트라센으로부터 유도된 것(C14), 페난트렌으로부터 유도된 것(C14) 및 피렌으로부터 유도된 것(C16)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
대안으로, 고리 원자들은 "헤테로아릴기"에서와 마찬가지로 1개 이상의 헤테로 원자들(그 예로는 산소, 질소 및 황을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아님)을 포함할 수 있다. 이 경우, C5-20 아릴기를 간편하게 "C5-20 헤테로아릴"기[여기 서, C5-20은 고리 원자들(탄소 원자들이거나 또는 헤테로 원자들임)을 표시함]라고 칭할 수 있다. 각 고리는 5개 내지 7개의 고리 원자들(이들 고리 원자들 중 0개 내지 4개는 고리 헤테로 원자임)을 갖는 것이 바람직하다.
C5-20 헤테로아릴기의 예로는 푸란(옥솔), 티오펜(티올), 피롤(아졸), 이미다졸(1,3-디아졸), 피라졸(1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 옥사트리아졸로부터 유도되는 C5 헤테로아릴기; 및 이속사진, 피리딘(아진), 피리다진(1,2-디아진), 피리미딘(1,3-디아진; 예컨대, 시토신, 티민, 우라실 등), 피라진(1,4-디아진), 트리아진, 테트라졸 및 옥사디아졸(푸라잔)으로부터 유도되는 C6 헤테로아릴기를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로 고리 원자에 의해 결합될 수 있다.
융합된 고리들을 포함하는 C5-20 헤태로아릴기의 예로는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 및 이소인돌로부터 유도되는 C9 헤테로아릴기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진 및 피리도피리딘으로부터 유도되는 C10 헤테로아릴기; 및 아크리딘 및 크산텐으로부터 유도되는 C14 헤테로아릴기를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 및 C5-20 아릴기(단독으로 존재하든 지 다른 치환기의 일부로서 존재하든지 불문함) 그 자체는 상기 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기, C5-20 아릴기, 및 하기 열거된 추가의 치환기 중에서 선택되는 1개 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
히드록시: -OH.
에테르: -OR[여기서, R은 에테르 치환기로서, 예컨대 상기 C1-7 알킬기(C1-7 알콕시기라고도 칭함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴옥시기라고도 칭함) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴옥시기라고도 칭함), 바람직하게는 C1-7 알킬기임].
니트로: -NO2.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
아실(케토): -C(=O)R[여기서, R은 아실 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기(C1-7 알킬아실기 또는 C1-7 알카노일기라고도 칭함), C3-20 헤테로사이클릴기(C3-20 헤테로사이클릴아실기라고도 칭함) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴아실기라고도 칭함), 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 아실기의 예로는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH 3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
카르복시(카르복실산): -COOH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR[여기서, R은 에스테르 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 에스테르기의 예로는 -C(=O)OCH3 , -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2[여기서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노기의 경우에 정의된 바와 같은 아미노 치환기임]. 아미도기의 예로는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3) 2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 뿐만 아니라; 예컨대, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 마찬가지로, 질소 원자와 이에 부착되는 R1 및 R2가 함께 헤테로사이클릭 구조를 형성하는 아미도기를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아미노: NR1R2[여기서, R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기로서, 예컨대 수소, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아미노기 또는 디-C1-7 알킬아미노기라고도 칭함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기이거나, 또는 "고리형" 아미노기의 경우 질소 원자와 이에 부착되는 R1 및 R2가 함께 4개 내지 8 개의 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 R1 및 R2임]. 아미노기의 예로는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2 , -N(CH2CH3)2 및 -NHPh를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 고리형 아미노기의 예로는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 퍼하이드로디아제피노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 고리형 아미노기는 그 고리 상에서 본 명세서에서 정의한 임의의 치환기(예컨대, 카르복시, 카르복실레이트 및 아미도)로 치환될 수 있다. 특정 형태의 아미노기에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 설폰(-S(=O)2R)(여기서, R은 설폰 치환기임)이고, 이러한 형태의 아미노기를 설폰아미도기라고 정의할 수 있다. 설폰아미도기의 예로는 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2Ph 및 -NHS(=O)2C6H4F를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2[여기서, R1은 아미드 치환기로서, 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기, 가장 바람직하게는 H이고; R2는 아실 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 아실아미드기의 예로는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일 특정 형태의 아실아미도기에 있어서, R2는 아미노기(- NR3R4)(여기서, R3 및 R4는 독립적으로 아미노 치환기임)이고, 이러한 형태의 아실아미도기를 우레이도기라고 정의할 수 있다, 우레이도기의 예로는 -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=O)NHCH2CH3 및 -NHC(=O)NHPh를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아실옥시[역(reverse) 에스테르]: -OC(=O)R[여기서, R은 아실옥시 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 아실옥시기의 예로는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C6H4F 및 -OC(=O)CH2 Ph를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
티올: -SH.
티오에테르(설파이드): -SR[여기서, R은 티오에테르 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기(C1-7 알킬티오기라고도 칭함), C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. C1-7 알킬티오기의 예로는 -SCH3 및 -SCH2 CH3를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
설폭시드(설피닐): -S(=O)R[여기서, R은 설폭시드 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 설폭시드기의 예로는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3를 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것 은 아니다.
설폰(설포닐): -S(=O)2R[여기서, R은 설폰 치환기로서, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 설폰기의 예로는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3, -S(=O)2 CH2CH3 및 4-메틸페닐설포닐(토실)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 상기 열거된 치환기를 형성하는 기(예컨대, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로사이클릴기 또는 C5-20 아릴기) 그 자체는 치환될 수 있다. 따라서, 상기 정의는 치환되는 치환기를 포함한다.
고리를 형성하는 치환기
RC의 일부를 형성하는 고리 상의 치환기 및 융합된 방향족 고리(-A-B-로 표시됨) 상의 치환기는 함께 고리내 결합(intra ring link)을 형성시킬 수 있고, 따라서 화합물 내의 추가의 고리형 구조를 형성시킬 수 있을 것이다.
고리내 결합을 형성시키는 방향족 고리 상의 치환기는 중심 부분(즉, α-위치)에 인접한 원자 상에 존재하는 것이 바람직하다.
고리내 결합을 형성시키는 RC 상의 치환기는 중심 부분에 결합되는 원자와 떨어져 있는 원자들 중 하나인 원자 상에 존재하는 것이 바람직하다.
2개의 고리 사이의 결합은 단일 결합일 수 있거나 또는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
-(CH2)n1'-Q'n2'-(CH2)n3'-
상기 화학식 중, n1', n2' 및 n3'는 각각 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고, n1', n2' 및 n3'의 총합은 3 이하이며, Q'는 O, S, NH 또는 C(=O)일 수 있다.
추가의 바람직한 화합물
하기 바람직한 화합물들은 이용가능한 본 발명의 각 실시양태에 적용할 수 있다.
본 발명에 있어서, -A-B-로 표시되는 융합된 방향족 고리(들)은 바람직하게는 탄소 고리 원자들만으로 구성되고, 따라서 벤젠, 나프탈렌 등일 수 있고, 보다 바람직하게는 벤젠이다. 전술한 바와 같이, 이들 고리들은 치환될 수 있지만, 일부 구체예에서는 치환되지 않는 것이 바람직하다.
RN은 수소 및 아미도 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 일 구체예에 있어서, RN은 아미도[여기서, 하나의 아미도 치환기는 불소에 의해 선택적으로 치환된(바람직하게는 파라 위치에서 불소에 의해 선택적으로 치환된) 페닐임]인 것이 바람직하다. 다른 구체예에 있어서, RN은 H인 것이 바람직하다.
L에 있어서, 각각의 Q(n2가 1보다 큰 경우)는 O, S, NH 또는 C(=O) 중에서 선택된다.
L은 하기 화학식으로 표시되는 것이 바람직하다:
-(CH2)n1-Qn2-[상기 화학식 중, n1은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되고, n2는 0 및 1 중에서 선택되며(여기서, n1 및 n2의 총합은 1, 2 또는 3임), 보다 바람직하게는 n2는 0이다]. n1은 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다. L에 대한 가장 바람직한 선택은 CH2-이다.
L 중의 Q가 -CR1R2인 경우, n2는 1인 것이 바람직하다. 일 구체예에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-7 알킬이고, R2는 수소이다. R1은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인 것이 보다 바람직하고, 치환되지 않은 C1-4 알킬인 것이 가장 바람직하다. 다른 구체예에 있어서, 탄소 원자 및 이에 부착되는 R1 및 R2는 함께 포화된 C3-7 고리형 알킬기, 보다 바람직하게는 C5-7 고리형 알킬기를 형성한다. 또 다른 구체예에 있어서, R1은 RL 중의 원자에 부착되어, R1 및 R2가 Q, -(CH2 )n3-(존재하는 경우), 및 RL 일부 중에서 부착되는 탄소 원자들을 포함하는 불포화된 C3-7 시킬로알케닐기, 보다 바람직하게는 C5-7 시클로알케닐기를 형성하고, R2는 수소이다.
RL은 바람직하게는 벤젠 고리, 나프탈렌, 피리딘 또는 1,3-벤조디옥솔이고, 보다 바람직하게는 벤젠 고리이다.
RL이 벤젠 고리인 경우, 그것은 치환되는 것이 바람직하다. 1개 이상의 치환기는 C1-7 알킬, 바람직하게는 메틸, CF3; C5-20 아릴; C3-20 헤테로사이클릴; 할로, 보다 바람직하게는 플루오로; 히드록시; 에테르, 보다 바람직하게는 메톡시, 페녹시, 벤질옥시 및 시클로펜톡시; 니트로; 시아노; 카르보닐기(예컨대, 카르복시, 에스테르 및 아미도); 아미노(설폰아미도를 포함함), 보다 바람직하게는 -NH2, -NHPh 및 시클로아미노기(예컨대, 모르폴리노); 우레이도기를 비롯한 아실아미도(여기서, 아실 또는 아미노 치환기는 그 자체가 선택적으로 플루오르화되는 페닐이 바람직함); 아실옥시; 티올; 티오에테르; 설폭시드; 및 설폰으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
일군의 구체예에 있어서, 페닐 또는 플루오르화 페닐 성분 함유 치환기와 더불어, 플루오로는 치환기로서 특히 바람직하다.
RL이 페닐인 경우, 벤젠 고리의 바람직한 치환기는 하기 (i) 내지 (iv)를 포함한다:
(i) 아실아미도[여기서, 아미드 치환기는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴, 보다 바람직하게는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴(이들 기들은 선택적으로 더 치환됨) 중에서 선택됨]. 선택적인 치환기들은 상기 열거된 임의의 치환기들 중에서 선택될 수 있으나, 특히 중요한 치환기로는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴 기, 할로, 에테르, 티오에테르 및 설폰 기를 들 수 있다.;
(ii) 우레이도[여기서, 하나의 아민 치환기는 수소인 것이 바람직하고, 다른 아민 치환기는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴, 보다 바람직하게는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴(이들 기들은 선택적으로 더 치환됨) 중에서 선택됨]. 선택적인 치환기들은 상기 열거된 임의의 치환기들 중에서 선택될 수 있으나, 특히 중요한 치환기로는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 기, 할로 및 에테르 기를 들 수 있다.
(iii) 설폰아미노[여기서, 아민 치환기는 수소인 것이 바람직하고, 설폰 치환기는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴, 보다 바람직하게는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴(이들 기들은 선택적으로 더 치환됨) 중에서 선택됨]. 선택적인 치환기들은 상기 열거된 임의의 치환기들 중에서 선택될 수 있으나, 특히 중요한 치환기로는 C5-20 아릴기 및 아실아미도기를 들 수 있다.
(iv) 아실옥시[여기서, 아실옥시 치환기는 C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴, 보다 바람직하게는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴(이들 기들은 선택적으로 더 치환됨) 중에서 선택됨]. 선택적인 치환기들은 상기 열거된 임의의 치환기들 중에서 선택될 수 있으나, 특히 중요한 치환기로는 C1-7 알킬 및 C5-20 아릴 기, 할로, 에테르, 티오에테르, 설폰 및 니트로 기를 들 수 있다.
A와 B가 함께 치환된 융합 방향족 고리를 나타내는 경우, 치환기는 RC의 일부를 형성하는 고리 상의 치환기와 고리내 결합을 형성하지 않는 것이 바람직하다. 5번 위치의 치환기들이 특히 바람직하다.
적당한 경우, 상기 바람직한 화합물들은 상기 열거된 화합물들의 배합물일 수 있다.
본 발명에 포함되는 다른 형태
상기 치환기들의 주지된 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호된 형태는 전술한 바람직한 화합물의 치환기의 범주에 포함된다. 예를 들어, 카르복실산(-COOH)의 의미는 또한 음이온 (카르복실레이트) 형태(-COO-), 이의 염 또는 용매화물 형태 뿐만 아니라, 종래의 보호된 형태를 포함하는 의미이다. 마찬가지로, 아미노기의 의미는 양성자화된 형태(-N+HR1R2), 아미노기의 염 또는 용매화물 형태(예컨대, 염산염) 뿐만 아니라, 아미노기의 종래의 보호된 형태를 포함하는 의미이다. 마찬가지로, 히드록실기의 의미는 또한 음이온 형태(-O-), 이의 염 또는 용매화물 형태 뿐만 아니라, 히드록실기의 종래의 보호된 형태를 포함하는 의미이다.
이성질체, 염, 용매화물, 보호된 형태 및 프로드러그
특정 화합물들은 하나 이상의 특정 기하 형태, 광학 형태, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태, 에피머(epimer) 형태, 입체 이성질체 형태, 토토머(tautomer) 형태, 배열(conformational) 형태 또는 아노머(anomer) 형태[시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메조-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 엔올- 및 에놀레이트-형태; 신(syn)- 및 안티(anti)-형태; 향사(synclinal)- 및 배사(anticlinal)-형태; α- 및 β-형태; 축방향(axial)- 및 수평방향(equatorial)-형태; 보트(boat)-, 의자(chair)-, 트위스트(twist)-, 엔벨로프(envelope)-, 및 반의자(halfchair)-형태; 및 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아님]로 존재할 수 있는데, 본 명세서에서는 상기 형태들을 종합적으로 "이성질체"(또는 "이성질체 형태"라고 칭한다.
화합물이 결정 형태인 경우, 그것은 다수의 상이한 다형 형태(polymorphic form)으로 존재한다.
토토머 형태의 경우에는 후술하는 바와 같이 예외이지만, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "이성질체"란 용어에서 구조(structural 또는 constitutional) 이성질체(즉, 단지 공간 내의 원자들의 위치의 측면이라기 보다는 오히려 원자들간의 연결의 측면에서 상이한 이성질체)가 특이하게 제외된다는 점에 유의하라. 예를 들어, 메톡시기, -OCH3의 의미는 이의 구조 이성질체, 히드록시메틸기 -CH2OH의 의미로 해석되어서는 아니된다. 마찬가지로, 오르토-클로로페닐은 이의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐의 의미로 해석되어서는 아니된다. 그러나, 일군의 구조의 의미는 그 군의 범위에 속하는 구조 이성질체 형태를 당연히 포함한다(예컨대, C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 예외는 예를 들어 하기 토토머 쌍에서와 같은 토토머 형태(예컨대, 케토-, 엔올- 및 에놀레이트-형태)에는 적용되지 않는다: 케토/엔올, 이민/에나민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히드록시아조, 및 니트로/아시(aci)-니트로.
특히, 본 발명은 하기 예시되어 있는 바와 같이, RN이 H일 때 존재하는 토토 머 쌍에 관한 것이다:
Figure 112003015377831-pct00004
하나 이상의 동위 원소 치환을 갖는 화합물은 용어 "이성질체"에 구체적으로 포함된다는 점에 유의하라. 예를 들어, H는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; 기타 원자들도 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있다.
특별히 언급하지 않는 한, 특정 화합물의 의미는 모든 상기 이성질체 형태[(전부 또는 일부) 상기 이성질체의 라세미체 및 기타 혼합물을 포함함]를 포함하는 의미이다. 상기 이성질체 형태의 제조 방법(예컨대, 비대칭 합성 방법) 빛 분리 방법(예컨대, 분별 결정 및 크로마토그래피 방법)은 당업계에 공지되어 있거나, 또는 본 명세서에 교시되어 있는 방법 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 응용함으로써 용이하게 얻는다.
특별히 언급하지 않는 한, 특정 화합물의 의미는 또한 후술하는 바와 같은 그 화합물의 이온 형태, 염 형태, 용매화물 형태 및 보호된 형태 뿐만 아니라, 이들의 상이한 다형 형태를 포함하는 의미이다.
활성 화합물의 상응하는 염(예컨대, 약학적 허용 염)을 제조, 정제 및/또는 조작하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적 허용 염의 예는 Berge 등의 문헌["Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19, (1977)]에 기재되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대, COOH는 COO-일 수 있음), 적당한 양이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 적당한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온(예컨대, Na+ 및 K+), 알칼리 토금속 양이온(예컨대, Ca2+ 및 Mg2+) 및 기타 양이온(예컨대, Al3+)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 적당한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 + 및 NR4 +)을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 적당한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 트로메타민 및 아미노산(예컨대, 리신 및 아르기닌)으로부터 유도된 것들이다. 통상적인 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나 또는 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대, -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적당한 음이온과 함께 염을 형성할 수 있다. 적당한 무기 음이온의 예로는 하기 무기산으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산. 적당한 유기 음이온의 예로는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 파모산(pamoic acid), 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 시남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 발레르산 및 글루콘산. 적당한 중합체성 음이온의 예로는 하기 중합체성 산으로부터 유도된 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 탄닌산 및 카르복시메틸 셀룰로오스.
활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 조작하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "용매화물"은 용질(예컨대, 활성 화합물, 활성 화합물의 염)과 용매의 복합체를 뜻하는 종래의 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물을 간편하게 수화물(1수화물, 2수화물, 3수화물 등)이라 칭할 수 있다.
화학적으로 보호된 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 조작하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 하나 이상의 반응성 작용기가 바람직하지 못한 화학 반응으로부터 보호되는, 즉, 보호된 기(protected group) 또는 보호기(protecting group)[마스킹된 기(masked group) 또는 마스킹기(masking group), 또는 블로킹된된 기(blocked group) 또는 블로킹기(blocking group)라고도 알려져 있음]의 형태로 존재하는 화합물을 말한다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 보호된 기에 영향을 미치지 않으면서 다른 비보호된 반응성 작용기에 관련된 반응을 수행할 수 있고; 통상 연이은 공정에서 나머지 분자에 영향을 미치지 않으면서 보호기를 제거할 수 있다. 예컨대, T. Green 및 P. Wuts의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (1991)]을 참조하라.
예를 들어, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)[예컨대, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈하이드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)]로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 알데히드기 또는 케톤기는 카르보닐기(>C=O)가 예컨대 1차 알콜과의 반응에 의해 디에테르(>C(OR)2)로 전환되는 아세탈 또는 케탈로서 각각 보호될 수 있다. 산의 존재 하에서 다량의 물을 사용하는 가수분해에 의해 알데히드기 또는 케톤기를 용이하게 재생성시킨다.
예를 들어, 아민기는 예컨대 아미드 또는 우레탄[예컨대, 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NHBoc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C 6H4C6H5, -NHBpoc); 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NHFmoc); 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc); 2- 트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc); 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc); 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc); 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec); 또는 N-옥사이드(>NO)(적당한 경우)]로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 카르복실산기는 에스테르[예컨대, C1-7 알킬 에스테르(예: 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1-7 할로알킬 에스테르(예: C1-7 트리할로알킬 에스테르); 트리C1-7 알킬실릴-C1-7 알킬 에스테르; 또는 C5-20 아릴-C1-7 알킬 에스테르(예: 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)]; 또는 아미드(예컨대, 메틸 아미드)로서 보호될 수 있다.
예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)[예컨대, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)]로서 보호될 수 있다.
프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 조작하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 대사(예컨대, 생체내 대사)될 때, 원하는 활성 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 프로드러그는 불활성이거나 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 조작, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 몇몇 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예컨대, 생리학적으로 허용가능한, 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 기간 동안, 에스테르기(-C(=O)OR)는 절단되어 활성 화합물을 생성시킨다. 상기 에스테르기는 예컨대 모 화합물(parent compount) 내의 임의의 카르복실산기(-C(=O)OH)의 에스테 르화 반응에 의해 형성될 수 있는데, 상기 에스테르화 반응은 모 화합물 내에 존재하는 임의의 다른 반응성기의 보호 후에 수행하는 것이 적당하고, 필요하다면 에스테르화 반응 후에 상기 임의의 다른 반응성기의 탈보호 반응을 수행한다. 상기 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 R이 C1-7 알킬[예컨대, -Me, -Et]; C1-7 아미노알킬[예컨대, 아미노에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸, 2-(4-모르폴리노)에틸]; 또는 아실옥시-C1-7 알킬[예컨대, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸, 1-(벤조일옥시)에틸, 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸, 시클로헥실-카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸, 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸, (4-테트라하이드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸, 1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸, (4-테트라하이드로피라닐)카르보닐옥시메틸, 및 1-(4-테트라하이드로피라닐)카르보닐옥시에틸]인 에스테르를 포함한다.
또 다른 적당한 프로드러그 형태는 포스포네이트 및 글리콜레이트 염을 포함한다. 특히, 히드록시기(-OH)는 클로로디벤질포스파이트와의 반응 및 연이은 수소화 반응에 의해 포스포네이트 프로드러그로 되어, 포스포네이트기 -O-P(=O)(OH)2를 형성한다. 대사 기간 중에 포스파타제 효소에 의해 상기 기를 제거하여, 히드록시기를 갖는 활성 약물을 생성시킬 수 있다.
또한, 몇몇 프로드러그를 효소적으로 활성화시켜, 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응시에 활성 화합물을 생성시키는 화합물을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 컨쥬게이트일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
약어(略語; acronym)
편의상, 다수의 화학적 부분(chemical moiety)은 주지의 약어를 사용하여 나타내는데, 그 예는 다음과 같으나 이에 한정되는 것은 아니다: 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), tert-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac).
편의상, 다수의 화합물들은 주지의 약어를 사용하여 나타내는데, 그 예는 다음과 같으나 이에 한정되는 것은 아니다: 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et2O), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드, DCM), 트리플로오로아세트산 (TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 및 디메틸설폭시드 (DMSO).
합성
다수의 방법(그 예는 후술한다)에 의해 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 몇몇 합성 경로는 Yamaguchi 등의 문헌[J. Med. Chem., 36, 4502-4068, (1993)](이 문헌의 내용 모두가 본 명세서에 참고로 인용됨)에 나타나 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 합성에 있어서의 핵심 공정(key step)은 하이드라진의 부가/삽입 공정인데, 이로써 중심 부분(central moiety) 내의 인접 질소 고리 원자를 제공한다. 이와 같은 하이드라진의 부가 공정은 특히 하기 예시된 경로에서의 고리 삽입 단계에 의해 수행한다.
형성된 방향족 고리(-A-B로 나타냄)는 통상적으로 하기에 나타나 있는 경로 이전에 유도체화되고, 원하는 구조 및 치환기 패턴을 갖는 출발 물질은 시판되는 것이거나 또는 용이하게 합성되는 것이다.
경로 2는 합성 경로의 초기에 이미 방향족 고리를 치환하는 전략을 예시한다.
예시된 경로는 RN이 H인 화합물을 생성시킨다. 적당한 반응 조건과 함께 적당한 친전자체(electrophile)를 사용함으로써, 이 위치에서 가능한 치환기들을 부가할 수 있다.
각종 종래의 방법(그 중 몇몇은 '추가의 유도체화 공정' 항목에 예시되어 있음)을 사용하여, RC 상의 작용기들의 추가의 유도체화 반응을 수행할 수 있다.
경로 1
파트 1: 2-아릴인단-1,3-디온의 합성
Figure 112003015377831-pct00005
온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 메탄올(50 ml) 및 에틸프로피오네이트 (50 ml)의 혼합물 중의 프탈리드 또는 이의 균등물(13.41 g; 0.1 mol) 및 방향족 알데히드(0.1 mol)의 빙냉 용액에 메탄올 중의 나트륨 메톡시드[메탄올(50 ml) 중의 나트륨(9.20 g; 0.4 mol)] 용액을 첨가하였다. 이어서, 용액을 가열하여 3시간 동안 완화한 환류를 행하고, 실온으로 냉각시키고, 물(500 ml) 위에 부었다. 에테르(5 ×100 ml)로 혼합물을 세척하고, 아세트산으로 수층을 산성화하고, 고체를 여과하였다. 이어서, 조생성물로서의 상기 고체를 다음 단계에서 원료로 사용하였다.
파트 2: 하이드라진 수화물과 2-아릴인단-1,3-온의 반응
Figure 112003015377831-pct00006
하이드라진 1수화물(40 ml) 중의 2-아릴인단-1,3-디온(20 mmol) 현탁액을 가열하여 4시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 생성물을 여과하였다. 에탄올로 고체를 세척하였다.
경로 2
Figure 112003015377831-pct00007
상온에서 1,4-디옥산(1200 ml) 중의 2-메톡시아닐린(123 g, 1 mol) 및 트리에틸아민(111 g, 1.1 mol)의 교반 용액에 피발로일 클로라이드(120 g, 1 mol)를 적가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 물(3000 ml)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×300 ml) 내로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고 (MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 추가의 정제없이 사용되는 저융점 고체로서의 N-(2-메톡시페닐)피발라미드(198 g; 96%)를 수득하였다.
질소 하에 -10 ℃에서 테트라하이드로푸란(600 ml) 중의 N-(2-메톡시페닐)피발라미드(27.6 g, 0.133 mol) 교반 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액; 200 ml, 0.32 mol)을 적가하고, 혼합물을 상온으로 데우고, 추가로 2시간 동안 교반한 후, 그것을 과량의 분쇄된 고체 이산화탄소에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 데우고, 3 M의 염산(200 ml)을 첨가하고, 진공에서 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로부터 결정화하여, 융점이 117-120 ℃인 고체로서의 3-메톡시-2-피발라미도벤조산(21 g; 63%)을 수득하였다. 액(liquor)의 농축에 의해 제2 수득물(crop)(2.6 g; 8%)을 생성시켰다.
3-메톡시-2-피발라미도벤조산(20 g, 0.08 mol) 및 7 M 염산(280 ml)의 교반 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 5 ℃ 미만의 온도에서 수(水)(46 ml) 중의 아질산 나트륨(5.8 g, 0.09 mol) 용액을 적가하고, 0-5 ℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 0-5 ℃에서 수(水)(39 ml) 중의 요오드화칼륨(17.8 g, 0.11 mol) 용액을 적가하였다. 70-80 ℃에서 2시간 동안 교반 혼합물 을 가열한 후, 얼음 중에서 냉각시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 ×300 ml) 내로 추출하고, 배합된 추출물을 20% 나트륨 티오설페이트 수용액(3 ×300 ml)으로 세척한 후, 이들을 건조시키고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 융점이 142-146 ℃인 고체로서의 2-요오도-3-메톡시벤조산(13 g, 58%)을 남겼다.
2-요오도-3-메톡시벤조산(20 g, 0.07 mol; 전술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조됨), 메탄올(300 ml) 및 진한 황산(3.5 ml)의 교반 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하고, 그것을 물(1500 ml)에 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄(3 ×500 ml) 내로 추출하고, 배합된 추출물을 5% 수산화나트륨 수용액(3 ×500 ml)로 세척한 후, 그것을 건조시키고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 융점이 58-61 ℃인 고체로서의 메틸 2-요오도-3-메톡시벤조에이트 (18.5 g, 90%)를 수득하였다.
질소 하에 상온에서 트리에틸아민(375 ml) 중의 요오드화구리(I)(0.1 g, 6.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.43 g, 6.3 mmol) 및 메틸 2-요오도-3-메톡시벤조에이트(18.5 g, 0.063 mol)의 교반 용액에 적당히 치환된 페닐아세틸렌(0.063 mol)을 첨가하고, 상온에서 72시간 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 5 M 염산(1000 ml)에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 ×400 ml) 내로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 정제없이 사용되는 메틸 3-메톡시-2-(치환된 페닐에티닐)벤조에이트를 수득하였다.
조(粗) 3-메톡시-2-(치환된 페닐에티닐)벤조에이트 및 30% 수산화나트륨 수용액(302 ml)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반 및 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 진한 황산의 첨가에 의해 산성화하였다. 생성물을 에테르(3 ×500 ml) 내로 추출하고, 배합된 추출물을 10% 탄산나트륨 수용액(2000 ml)으로 세척한 후, 그것을 건조시키고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 정제없이 사용되는 4-메톡시-3-(치환된 벤질리덴)프탈리드를 수득하였다.
조(粗) 4-메톡시-3-(치환된 벤질리덴)프탈리드(14 g) 및 하이드라진 수화물(83 ml)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 잘 세척하고, 진공에서 건조시켜, 원하는 소정의 화합물을 수득하였다.
적당한 경우, 출발 물질 내의 방향족 고리의 치환을 변경시킬 수 있다.
경로 3
Figure 112003015377831-pct00008
질소 하에 0 ℃에서 나트륨 메톡시드[메탄올(80 ml) 중의 나트륨(2.3 g)으로부터 유래함]의 교반 용액에 디메틸 포스파이트(11 g, 0.1 mol)을 적가한 후, 2-포 르밀벤조산(10.51 g, 0.07 mol) 또는 이의 균등물을 적가하고, 상온에서 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 메탄설폰산(10.6 g, 0.11 mol)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 급랭시켰다. 진공에서 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)과 물 (50 ml)에 분배시킨 후, 디클로로메탄 용액을 물(2 ×50 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4를 사용하여). 진공에서 용매를 제거하여, 디메틸 3-옥소벤조[c]푸란-1-일포스포네이트 또는 이의 균등물을 남겼다.
질소 하에 -78 ℃에서 테트라하이드로푸란(300 ml) 중의 디메틸 3-옥소벤조[c]푸란-1-일포스포네이트(8 g, 0.033 mol) 또는 이의 균등물의 교반 용액에 리튬 헥사메틸디실라지드(헥산 중의 1 M 용액; 33 ml, 0.033 mol)을 적가한 후, -78 ℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하였다. 적당한 아릴 알킬 케톤(0.03 mol)을 첨가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하고, 0 ℃로 데운 후, 과량의 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 급랭시켰다. 수상(水相)을 분리하고, 디클로로메탄(100 ml)로 진탕한 후, 배합된 유기 용액을 건조시키고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산(50 ml)으로 분쇄(trituration)하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조(air-drying)하여, 추가의 정제없이 사용되는 3-(α-알킬아릴리덴)프탈리드 또는 이의 균등물을 수득하였다.
3-(α-알킬아릴리덴)프탈리드(0.019 mol) 또는 이의 균등물 및 하이드라진 수화물(20 ml)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 잘 세척하고, 공기 건조하여, 원하는 소정의 화합물을 수득하였다.
추가의 유도체화
(a) 4-(메톡시벤질)-1(2H)-프탈라지논의 탈메틸화
Figure 112003015377831-pct00009
질소 하에 실온에서 디클로로메탄(5 ml) 중의 메톡시벤질프탈라지논 또는 이의 균등물(0.7 g; 2.65 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 용액(1 M; 6 ml; 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 24시간 동안 환류하고, 냉각하고, 수산화나트륨(10% 25 ml)에 부었다. 유기층을 제거하고, 수층을 산성화하고 (HCl을 사용하여), 고체를 여과하였다.
(b) 4-(아미노벤질)-1(2H)-프탈라지논의 유도체화
Figure 112003015377831-pct00010
1,4-디옥산(50 ml) 중의 아미노벤질프탈라지논 또는 이의 균등물(0.6 g; 2.4 mmol) 및 트리에틸아민(0.24 g; 2.4 mmol)의 교반 용액에 친전자체(2.4 mmol)을 적 가하였다. 이어서, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하고, 냉각하고, 물(100 ml) 위에 부었다. 이어서, 고체를 여과하고, 진공에서 건조하기 전에 물과 에탄올로 세척하였다.
(c) 히드록시벤질프탈라지논의 아실화
일반적으로, 적당한 조건 하에서 히드록시벤질프탈라지논에 적당한 산 염화물(acid chloride)을 첨가함으로써, 아실화 반응을 수행하였다. 상기 아실화 반응의 예는 다음과 같다:
(i)
Figure 112003015377831-pct00011
1,4-디옥산(40 ml) 중의 히드록시벤질프탈라지논 또는 이의 균등물(예컨대, 화합물 164)(0.7 g; 2.79 mmol) 및 트리에틸아민(0.28 g; 2.79 mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드(0.2 ml; 2.79 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류하고, 냉각하고, 물(100 ml) 위에 부었다. 이어서, 고체를 여과하고, 진공에서 건조하기 전에 물과 에탄올로 세척하였다.
(ii)
Figure 112003015377831-pct00012
수분을 배제시키면서(CaCl2를 사용하여), 환류 하에 2시간 동안 무수 1,4-디옥산(50 ml) 중의 히드록시벤질프탈라지논(1.36 g; 5.41 mmol), 트리에틸아민(0.61 g; 6.00 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.86 g; 5.41 mmol)의 교반 현탁액을 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 물(250 ml) 위에 반응 혼합물을 붓고, 고체를 여과하였다. 이어서, 시클로헥산(10 ml) 중에서 조(粗) 고체를 끓이고, 냉각하고, 여과하였다.
(iii)
Figure 112003015377831-pct00013
수분을 배제시키면서(CaCl2를 사용하여), 2시간 동안 무수 1,4-디옥산(40 ml) 중의 히드록시벤질프탈라지논(0.70 g; 2.79 mmol) 또는 이의 균등물, 트리에틸아민(0.4 ml; 2.79 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.2 ml; 2.79 mmol)의 교반 현탁액을 가열하여 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(250 ml) 위에 붓고, 고체를 여과하였다.
(iv)
Figure 112003015377831-pct00014
1,4-디옥산(0.5 ml) 중의 4-(3-히드록시벤질)프탈라진-1-(2H)-온(50 mg, 0.2 mmol) 또는 이의 균등물 및 트리에틸아민(33 ㎕)의 교반 용액에 적당한 산 염화물(0.24 mmol)을 첨가하고, 상온에서 혼합물을 교반하면서 TLC에 의해 반응 과정을 모니터링하였다. 몇몇 경우에, 반응이 완결되도록 하기 위해 환류 하에서 가열할 필요가 있다. 반응이 완결된 경우, 냉수로 혼합물을 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조한(MgSO4를 사용하여) 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제하여, 필요로 하는 에스테르를 수득하였다. 수성 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴(상기 수성 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴은 용리액임) 사이의 구배 용리를 사용하는 Johns Chromatography Genesis 4μC18 칼럼을 사용하는 Gilson LC 상에서의 제조 규모의(preparative scale) HPLC에 의해 정제를 수행하였다.
(d) 3-(아미노벤질)-1(2H)프탈라지논의 유도체화
(i)
Figure 112003015377831-pct00015
40 ℃에서 무수 1,4-디옥산(25 ml) 중의 아미노벤질프탈라지논(화합물 160)(1.00 g; 40 mmol) 또는 이의 균등물의 교반 용액에 적당한 이소시아네이트(40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하였다.
(ii)
Figure 112003015377831-pct00016
아세토니트릴(25 ml) 중의 아미노프탈라지논(화합물 197)(1.00 g; 2.97 mmol) 또는 이의 균등물의 교반 용액에 디글리콜산 무수물(0.35 g; 3.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하였다. 조(粗) 고체를 NaOH(10%; 20 ml) 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 수층을 산성화하고, 고체를 여과하였다.
(iii)
Figure 112003015377831-pct00017
1,4-디옥산(0.5 ml) 중의 아미노벤질프탈라지논(화합물 160)(0.05 g, 0.2 mmol) 또는 이의 균등물 및 트리에틸아민(33 ㎕)의 교반 용액에 적당한 산 염화물(0.2 mmol)을 첨가하고, 상온에서 18시간 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 물(10 ml)로 희석하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(5 ml)로 세척하고, 진공에서 건조하여, 필요로 하는 아미드를 수득하였다.
(iv)
Figure 112003015377831-pct00018
모든 고체가 용해될 때까지(5-15분), 상온에서 아미노벤질프탈라지논(화합물 160)(0.5 g, 2 mmol) 또는 이의 균등물 및 1,4-디옥산(15 ml)의 혼합물을 교반하였다. 적당한 이소시아네이트(2 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 상온에서 18시간 동안 방치하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공에서 건조하여, 필요로 하는 우레이도 생성물을 수득하였다.
(v)(a)
Figure 112003015377831-pct00019
피리딘(10 ml) 중의 아미노벤질프탈라지논(화합물 160)(0.25 g, 1 mmol) 또는 이의 균등물의 용액에 적당한 설포닐 클로라이드(1 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 교반 용액을 가열한 후, 그것을 물(200 ml)로 희석하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하고, 진공에서 건조하여, 필요로 하는 설폰아미도 생성물을 수득하였다.
(v)(b)
Figure 112003015377831-pct00020
1,4-디옥산(10 ml) 중의 아미노벤질프탈라지논(화합물 160)(0.25 g, 1 mmol) 또는 이의 균등물 및 트리에틸아민(0.1 g, 1 mmol)의 용액에 적당한 설포닐 클로라이드(1 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 2시간 동안 교반 혼합물을 가열한 후, 그것을 물(200 ml)로 희석하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하 고, 진공에서 건조하여, 필요로 하는 설폰아미도 생성물을 수득하였다.
(e) 화합물 227의 합성
Figure 112003015377831-pct00021
무수 1,4-디옥산(50 ml) 중의 4-플루오로벤조일 클로라이드(화합물 159)(0.95 g; 5.97 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.60 g; 5.97 mmol) 및 아미노벤질프탈라지논(1.50 g; 5.97 mmol) 또는 이의 균등물을 첨가하였다. 수분을 배제시키면서(CaCl2를 사용하여), 2시간 동안 혼합물을 가열하여 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(250 ml) 위에 붓고, 고체를 여과하였다.
(f) 화합물 239의 합성
Figure 112003015377831-pct00022
질소 하에 디클로로메탄(11.5 ml) 중의 벤질옥시메톡시벤질프탈라지논(화합물 187)(5.00 g; 13.0 mmol)의 교반 현탁액에 디클로로메탄(1.0 M 용액; 4.4 ml; 4.40 mmol) 중의 삼브롬화붕소의 용액을 첨가하였다. 이어서, 환류 하에 24시간 동안 반응 혼합물을 가열하고, 실온으로 냉각하고, 얼음/물(250 ml)에 부었다. 이어 서, 고체 수산화나트륨의 첨가에 의해 혼합물을 염기성화하고, 유기층을 제거하였다. 이어서, 수층을 디클로로메탄(3 ×50 ml)로 세척하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하였다.
(g) 화합물 247의 합성
Figure 112003015377831-pct00023
질소 하에 8시간 동안 디클로로메탄(1.0 M 용액; 12 ml; 12.00 mmol) 중의 삼브롬화붕소의 용액 중의 출발 물질로서의 메톡시-화합물(화합물 241)(1.50 g; 5.27 mmol)의 교반 현탁액을 가열하여 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음/물(250 ml)에 부었다. 이어서, 고체 수산화나트륨의 첨가에 의해 혼합물을 염기성화하고, 유기층을 제거하였다. 이어서, 수층을 디클로로메탄(3 ×50 ml)로 세척하고, 진한 HCl로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하였다.
(h) 화합물 277의 합성
Figure 112003015377831-pct00024
상온에서 디시클로헥실카르보디이미드(5.8 g, 0.028 mol), 4-(디메틸아미노) 피리딘(0.2 g, 0.0014 mol), 메탄올(0.92 g, 0.028 mol) 및 디클로로메탄(40 ml)의 교반 혼합물에 디클로로메탄(240 ml) 중의 카르복실산(화합물 276)(8 g, 0.028 mol)의 용액을 적가한 후, 상온에서 18시간 동안 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크(filter cake)를 디클로로메탄(280 ml)으로 세척하고, 여액(filtrate)과 세척액(washing)을 배합하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르(1000 ml)로 희석하고, 생성되는 침전물을 여과에 의해 제거한 후, 에테르성(ethereal) 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(400 ml), 1.5 M 염산(400 ml), 물(400 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액(400 ml)으로 세척하였다. 용액을 건조하고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 화합물 277을 수득하였다.
(i) 화합물 278의 합성
Figure 112003015377831-pct00025
상온에서 디시클로헥실카르보디이미드(2.2 g, 0.01 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.08 g, 0.5 mmol), 아닐린(0.9 g, 0.01 mol) 및 디클로로메탄(15 ml)의 교반 혼합물에 디클로로메탄(90 ml) 중의 카르복실산(화합물 276)(3 g, 0.01 mol)의 용액을 적가한 후, 상온에서 18시간 동안 혼합물을 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(105 ml)으로 세척하고, 여액과 세척액을 배합하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르(375 ml)로 희석하고, 생성되는 침전물을 여과 에 의해 제거한 후, 에테르성 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(150 ml), 1.5 M 염산(150 ml), 물(150 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액(150 ml)으로 세척하였다. 용액을 건조하고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하여, 화합물 278을 수득하였다.
(j) 화합물 197의 유도체화
Figure 112003015377831-pct00026
1,4-디옥산(50 ml) 중의 화합물 197(1 g, 3 mmol) 및 트리에틸아민(0.4 ml)의 교반 용액에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드(0.56 g, 3 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 물(100 ml)로 희석하였다. 생성물을 추출하여 에틸 아세테이트(3 ×50 ml)로 보내고, 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4를 사용하여), 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 고온의(hot) 톨루엔(50 ml)으로 혼화하고, 고온의 용액을 여과하고(셀라이트를 통해), 시클로헥산을 첨가하고, 혼 합물을 상온으로 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여, 융점이 117-122 ℃인 고체로서의 3-(클로로메틸)-N-[2-모르폴리노-5-(1-옥소프탈라진-4-일메틸)페닐]벤즈아미드(1.32 g, 90%)를 제공하였다.
환류 하에 2시간 동안 3-(클로로메틸)-N-[2-모르폴리노-5-(1-옥소프탈라진-4-일메틸)페닐]벤즈아미드(0.66 g, 1.35 mmol), 적당한 아민(27 mmol) 및 1,4-디옥산(50 ml)의 혼합물을 가열하고, 상온으로 냉각하고, 물(100 ml)로 희석하여, 점착성(sticky) 고체를 침전시켰다. 수층을 기울여 따르어 수층을 제거하고, 잔류 고체를 에틸 아세테이트(3 ×50 ml) 내로 추출하였다. 배합된 추출물을 물(50 ml)로 세척하고, 건조한(MgSO4를 사용하여) 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 고온의 톨루엔(50 ml)으로 분쇄하고, 불용성 물질로부터 고온의 용액을 기울여 따르어 고온의 용액을 분리하고, 시클로헥산(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온으로 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 시클로헥산(30 ml)으로 세척하고, 진공에서 건조하여, 원하는 소정의 화합물을 수득하였다.
(k) 화합물 265의 합성
Figure 112003015377831-pct00027
1,4-디옥산(50 ml) 중의 화합물 197(3 g, 8.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.9 g, 8.9 mmol)의 교반 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드(1.26 g, 8.9 mmol)을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 그것을 물(100 ml)로 희석하여, 점착성 반고체(semisolid)를 침전시켰다. 수상을 기울여 따르어 수상을 제거하고, 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트(100 ml)로 분쇄하였다. 불용성 잔류물로부터 고온의 용액을 분리하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산(50 ml)으로 분쇄하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여, 4-클로로-N-[2-모르폴리노-5-(1-옥소프탈라진-4-일메틸)페닐]부티라미드를 수득하였다.
용도
본 발명은 활성 화합물, 특히 PARP 활성을 억제하는데 활성이 있는 활성 화합물을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성(active)"는 PARP 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미하고, 특히 고유(intrinsic) 활성을 갖는 화합물(약물) 뿐만 아니라 상기 화합물의 프로드러그(프로드러그 그 자체는 고유 활성이 없거나 거의 없음)를 포함하는 의미이다.
특정 화합물에 의해 제공되는 PARP 억제를 평가하기 위하여 편리하게 사용될 수 있는 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 세포 내의 PARP 활성을 억제하는 방법으로서, 유효량의 활성 화합물(바람직하게는, 약학적 허용 조성물의 형태)과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험관내 또는 생체내에서 실시할 수 있다.
예를 들어, 시험관내에서 세포의 샘플을 성장시킬 수 있고, 상기 세포와 활성 화합물을 접촉시킬 수 있으며, 상기 세포에 대한 상기 화합물의 영향을 관찰할 수 있다. "영향(effect)"의 예로서, 특정 시간 내에 영향을 받은 DNA 수복의 양을 측정할 수 있다. 활성 화합물이 세포에 영향을 미치는 것으로 밝혀지는 경우, 이는 동일한 세포 유형의 세포를 갖는 환자를 치료하는 방법에 있어서의 화합물의 효능(efficcacy)의 예후(豫後; prognostic) 또는 진단 표지로서 사용될 수 있다.
질병의 치료에 관한 상황에서 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment)"는 일반적으로 몇몇 원하는 치료 효과(예컨대 질병의 진행의 억제)가 달성되는 인간 또는 동물(예컨대, 포유동물용)의 치료 또는 요법(therapy)을 의미하고, 질병의 진행 속도의 감소, 질병의 진행의 정지, 질병의 완화(amelioration) 및 질병의 치유를 포함한다. 또한, 예방적 조치(즉, 예방)로서의 치료를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "보조제용(adjunct)"은 공지의 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것을 의미한다. 상기 수단은 상이한 암 유형의 치료에 사용되는 경우의 약물 및/또는 이온화 방사선의 세포독성 요법(cytotoxic regime)을 포함한다.
또한, 활성 화합물을 세포 배양 첨가제로서 사용하여 PARP를 억제함으로써, 예컨대 시험관내에서의 공지의 화학(chemo) 또는 이온화 방사선 치료에 대하여 세포를 방사선 감작화할 수 있다.
또한, 활성 화합물을 시험관내 분석의 일부로서 사용함으로써, 예컨대 후보 숙주(candidate host)가 당해 화합물로의 치료로부터 잇점이 있을지 여부를 측정할 수 있다.
투여
임의의 편리한 투여 경로(전신/말초 투여 경로 또는 원하는 작용 부위에서의 투여 경로)에 의해 피험체(subject)에 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여할 수 있는데, 상기 투여 경로의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 경구 투여(예컨대, 경구섭취에 의한 투여); 국소 투여(예컨대, 경피 투여, 비강내 투여, 점안 투여, 박칼 투여 및 설하 투여를 포함함); 폐 투여(예컨대, 입 또는 코를 통하여 에어로졸을 사용하는 흡입 또는 통기 요법에 의한 폐 투여); 직장 투여; 질 투여; 비경구 투여[예컨대, 주사(피하 주사, 피내 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 심장내 주사, 초내 주사, 척수내 주사, 피막내 주사, 피막하 주사, 안와내 주사, 복강내 주사, 기관내 주사, 표피하 주사, 관절내 주사, 지주막하 주사 및 흉골내 주사)에 의한 투여; 저류조(depot)의 이식(예컨대, 피하 또는 근육내)에 의한 투여.
피험체는 진핵생물, 동물, 척추 동물, 포유류, 설치류(예컨대, 기니아 피그, 햄스터, 랫트, 마우스 등), 쥐(예컨대, 마우스), 견(犬)류(예컨대, 개), 고양이류(예컨대, 고양이), 말류(예컨대, 말), 영장류, 원숭이류[예컨대, 원숭이(monkey) 또는 유인원(ape)], 원숭이[예컨대, 비단원숭이(marmoset), 개코원숭이(baboon)], 유인원[예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔원숭이(gibbon)], 또는 인간일 수 있다.
제제
활성 화합물이 단독으로 투여될 수 있는 반면, 1종 이상의 약학적 허용 담체, 아쥬반트(adjuvant), 부형제, 희석제, 충진제, 완충제, 안정화제, 보존제, 활택제, 또는 기타 당업자에게 주지된 물질, 및 임의의 다른 치료제 또는 예방제와 함께 전술한 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물로서 상기 활성 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 전술한 바와 같은 약학 조성물; 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 1종 이상의 약학적 허용 담체, 부형제, 완충제, 아쥬반트, 안정화제 또는 기타 물질과 함께 전술한 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물을 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 허용(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단(sound medical judgment) 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증없이 피험체(예컨대, 인간)의 조직에 접촉하여 사용되기에 적합하며, 합리적인 잇점/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 또한, 각각의 담체, 부형제 등은 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능한(acceptable)" 것이어야 한다.
적당한 담체, 부형제 등은 표준 약학 문헌(예컨대, Remington의 문헌[Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1990)])에서 찾을 수 있다.
단위 제형으로 제제를 편리하게 제공할 수 있고, 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제제를 제조할 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 액체 담체, 미분된(finely devided) 고체 담체, 또는 액체 및 미분된 고체 담체와 활성 화합물을 균질하게 그리고 친밀하게 회합시키는 단계; 및 이어서 필요한 경우 생성물을 성형(shaping)하는 단계에 의해 제제를 제조한다. 제제는 액제, 용액 제제, 현탁제, 유제, 엘릭실제, 시럽제, 정제, 로젠지제(logenge), 과립제, 분말제, 캡슐제, 카세제(cachet), 환제, 앰풀제(ampoule), 좌제, 페사리제(pessary), 연고제, 겔제(gel), 페이스트제(paste), 크림제(cream), 스프레이제(spray), 미스트제(mist), 포움제(foam), 로션제(lotion), 오일제(oil), 대형 환제(bolus), 저제(electuary) 또는 에어로졸제 형태일 수 있다.
경구 투여(예컨대, 섭취에 의한 경구 투여)에 적당한 제제는 각각 예정된 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 이산 단위(discrete unit) 제형으로서; 분말제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 제제 또는 현탁제로서; 수중 유상(oil-in-water) 액체 유제 또는 유중 수상(water-in-oil) 액체 유제로서; 대형 환제로서; 저제로서; 또는 페이스트제로서 제공될 수 있다.
하나 이상의 보조 성분을 선택적으로 사용하여 종래의 수단(예컨대, 압축 또는 성형)에 의해 정제를 제조할 수 있다. 1종 이상의 결합제(예컨대, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등); 충진제 또는 희석제(예컨대, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등); 활택제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카 등); 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등); 표면-활성제, 분산제 또는 습윤제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트); 및 방부제(예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산 등)와 선택적으로 혼합된, 분말제 또는 과립제와 같은 자유 유동(free-flowing) 형태의 활성 화합물을 적당한 기계로 압축함으로써, 압축 정제(compressed tablet)를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제로 습윤화(moistening)된 분말성 화합물의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써, 성형 정제(molded tablet)를 제조할 수 있다. 정제를 선택적으로 코팅(coating)하거나 스코링(scoring)할 수 있고, 정제를 제제함으로써, 예컨대 원하는 방출 프로필(release profile)을 제공하는 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 서방성 또는 방출제어형 활성 화합물을 제공할 수 있다. 정제를 선택적으로 장용 코팅하여, 위 이외의 소화관 부분에서의 방출을 제공할 수 있다.
국소 투여(예컨대, 경피 투여, 비강내 투여, 점안 투여, 박칼 투여 및 설하 투여)에 적당한 제제는 연고제, 크림제, 현탁제, 로션제, 분말제, 용액 제제, 페이스트제, 겔제, 스프레이제 또는 오일제로서 제제화할 수 있다. 대안으로, 제제는 활성 화합물 및 임의의 1종 이상의 부형제 또는 희석제와 함침된 붕대 또는 접착성 플라스터(plaster)와 같은 패치(patch) 또는 드레싱(dressing)을 포함할 수 있다.
경구에 국소 투여하기에 적당한 제제는 향미성 기제(flavored basis)(통상적 으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트) 중의 활성 화합물을 포함하는 로젠지제; 불활성 기제(예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아) 중의 활성 화합물을 포함하는 패스틸제(pastille); 및 적당한 액체 담체 중의 활성 화합물을 포함하는 구강세정제(mouthwash)를 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적당한 제제는 활성 화합물이 적당한 담체, 특히 활성 화합물용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁화된 점안액(eye drop)을 포함한다.
비강 투여에 적당한 제제로서 담체가 고체인 제제는, 흡입제(snuff)를 코에 넣는 방식, 즉 밀폐된 상태로 유지되는 분말 용기로부터 비강 통로를 통해 흡입제를 코에 신속히 흡입하는 방식으로 투여하는, 예컨대 약 20 내지 500 미크론의 입자경을 갖는 조(粗)분말을 포함한다. 담체가 투여(예컨대, 비강 분무 투여, 비강 점적 투여, 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여)용 액체인 적당한 제제는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적당한 제제는 적당한 분사제(propellant)(예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 다른 적당한 가스)를 사용하여 가압 팩(pressured pack)으로부터 에어로졸 분무하여 제공되는 것들을 포함한다.
피부를 경유하여 국소 투여하기에 적당한 제제는 연고제, 크림제 및 유제를 포함한다. 활성 화합물이 연고제 형태로 제제화되는 경우, 활성 화합물은 선택적으로 파라핀성 또는 수혼화성(water-miscible) 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대 안으로, 활성 화합물은 수중 유상 크림 기제와 함께 크림제 형태로 제제화될 수 있다. 필요한 경우, 크림 기제의 수상(水相)은 예컨대 약 30 % w/w 이상의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜(예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물)을 포함할 수 있다. 국소 제제는 피부 또는 기타 다른 영향 영역(affected area)을 통한 활성 화합물의 흡수 또는 투과를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있는 것이 바람직하다. 상기 피부 투과 증강제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
국소 유제로서 제제화되는 경우, 유상(油相)은 선택적으로 유화제[유화촉진제(emulgent)라고도 알려져 있음]만을 포함하거나, 또는 지방, 오일, 또는 지방 및 오일과 1종 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제를 포함한다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)이 있거나 없는 유화제(들)은 이른바 유화 왁스(emulsifying wax)를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께, 크림 제제의 분산된 유상을 형성하는 이른바 유화 연고 기제를 구성한다.
적당한 유화촉진제 및 유화 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 제제용으로 적당한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 향장(香粧; cosmetic) 특성의 달성에 기초하는데, 이는 약학적 유제에 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일 중에서의 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림제는 튜브 또는 기타 다른 용기로부터의 누출(leakage)을 방지하기에 적당한 콘시스턴시(consistency)를 갖는, 번들거림이 없고(non-greasy), 오염되지 않으며(non-staining), 세척가능한 생성물이어야 하는 것이 바람직하다. 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르[예컨대, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물]을 사용할 수 있는데, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물이 바람직한 에스테르이다. 상기 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르는 필요로 하는 특성에 의존하여 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 대안으로, 고융점의 지질(예컨대, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유)를 사용할 수 있다.
직장 투여에 적당한 제제는, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적당한 기제를 갖는 좌제로서 제공할 수 있다.
질 투여에 적당한 제제는 활성 화합물 뿐만 아니라 당업계에 적당하다고 공지된 담체를 함유하는 페사리제, 탐폰제(tampon), 크림제, 겔제, 페이스트제, 포움제 또는 스프레이제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여[예컨대, 주사(피부 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사, 피내 주사)에 의한 비경구 투여]에 적당한 제제는 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제(bacteriostat), 및 의도된 수용자(recipient)의 혈액과 제제를 등장화하는 용질을 함유하는, 수성 및 비수성의 등장성이고 발열물질이 없는(pyrogen-free) 무균 주사 용액 제제; 및 현탁화제(suspending agent), 농조화제(thickening agent), 및 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 화합물을 표적화하도록 설계된 리포솜 또는 다른 미립자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 현탁제를 포함한다. 상기 제제에 사용하기에 적당한 등장성 부형제(isotonic vehicle)의 예로는 염화나트륨 주사, 링거(Ringer) 주사, 또는 락테이트화 링거 주사를 들 수 있다. 일반적으로, 용액 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 10 ㎍/ml(예컨대, 약 10 ng/ml 내지 약 1 ㎍/ml)이다. 제제는 단위 용량(unit-dose) 또는 다용량(multi-dose)이 밀폐된 용기(예컨대, 앰풀 및 바이알) 내에 제공될 수 있고, 사용하기 직전에 무균 액체 담체(예컨대, 주사용수)의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 조건에서 저장될 수 있다. 무균 분말제, 과립제 및 정제로부터 임기(臨機; extemporaneous) 용액 제제 및 현탁제를 제조할 수 있다. 제제는 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 활성 화합물을 표적화하도록 설계된 리포솜 또는 기타 다른 미립자 시스템의 형태일 수 있다.
용량
활성 화합물 및 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적당한 용량을 환자에 따라 다양하게 변화시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 최적 용량의 결정은 일반적으로 본 발명의 치료의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 잇점의 레벨의 균형을 맞추는 것에 관련된다. 선택되는 용량 레벨은 각종 인자[특정 화합물의 활 성; 투여 경로; 투여 시간; 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 배합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질; 환자의 연령, 성별, 체중, 질환, 일반적인 건강 상태, 및 이전의 병력 등을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아님]에 의존할 수 있다. 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사의 판단에 맡길 것이지만, 일반적으로 용량은 실질적으로 유해하거나 또는 해악한 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소 농도를 달성할 수 있는 용량일 것이다.
치료 과정 전반에 걸쳐 일정한 용량을 연속적으로 또는 단속적으로(즉, 적당한 간격으로 여러 차례 분할하여) 투여함으로써, 생체내 투여를 수행할 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 용량을 결정하는 방법은 당업계에 주지되어 있으며, 치료용으로 사용되는 제제, 치료 목적, 치료 대상인 표적 세포 및 치료 대상인 피험체에 따라 다양하게 변화시킬 수 있다. 치료하는 의사에 의해 선택되는 용량 레벨 및 패턴으로 단일 또는 다중 투여를 수행할 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적당한 일일 용량은 피험체의 체중 1kg 당 약 100 ㎍ 내지 약 250 mg 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등인 경우, 모 화합물에 기초하여 투여량을 계산하고, 이렇게 계산된 양보다 일정 비율 증가된 무게가 실제 사용되는 무게이다.
합성 데이타
전술한 합성 경로에 따라 화합물 번호가 100을 초과하는 화합물(이들 화합물의 구조는 표 1에 나타나 있음)을 합성하였다- 특성 데이타는 하기와 같다. 표 1에 나타나 있는 화합물 중 화합물 번호가 100 미만인 화합물은 영국(UK) 콘월 소재 Maybridge plc에서 시판한다.
경로 1
(-A-B- = 벤젠 고리)
화합물 126; Ar=4-클로로페닐
수율 31%; 융점 218-220 ℃; δH 4.30(2H, s), 7.30(4H, s), 7.75-8.00(3H, s), 8.25-8.45(1H, m), 12.40(1H, br s); m/z(M+H)+ 271(100%), 273(35%).
화합물 129; Ar=4-브로모페닐
수율 59%; 융점 232-235 ℃; δH 4.40(2H, s), 7.30(2H, d, J=8.7 Hz), 7.45(2H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.40(1H, br s); m/z(M+H)+ 314(100%), 316(95%).
화합물 131; Ar=1-나프틸
수율 58%; 융점 228-231 ℃; δH 4.80(2H, s), 7.25-8.50(11H, m), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 287(100%).
화합물 132; Ar=4-플루오로페닐
수율 54%; 융점 194-197 ℃; δH 4.30(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25-7.50(1H, m), 7.75-8.00(2H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.55(1H, br s); m/z(M+H)+ 255(100%).
화합물 138; Ar=4-메톡시페닐
수율 66%; 융점 194-196 ℃; δH 3.70(3H, s), 4.50(2H, s), 6.85(2H, d, J=8.5 Hz), 7.30(2H, d, J=8.5 Hz), 7.70-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 267(100%).
화합물 139; Ar=4-메틸페닐
수율 80%; 융점 205-207 ℃; δH 2.15(3H, s), 4.25(2H, s), 7.00-7.30(4H, m), 7.60-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.60(1H, br s); m/z(M+H)+ 251(100%).
화합물 141; Ar=2-플루오로페닐
수율 85%; 융점 235-238 ℃; δH 4.40(2H, s), 7.10-7.45(4H, m), 7.70-8.05(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.40(1H, br s); m/z(M+H)+ 255(100%).
화합물 142; Ar=2-메톡시페닐
수율 74%; 융점 158-160 ℃; δH 3.70(3H, s), 4.25(2H, s), 6.70-6.95(3H, m), 7.10-7.35(1H, m), 7.60-7.95(3H, m), 8.45-8.55(1H, m), 11.15(1H, br s); m/z(M+H)+ 281(100%).
화합물 145; Ar=페닐
수율 85%; 융점 201-204 ℃; δH 4.45(2H, s), 7.20-7.45(5H, m), 7.75- 8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.40(1H, br s); m/z(M+H)+ 237(100%).
화합물 151; Ar=4-요오도페닐
수율 86%; 융점 233-236 ℃; δH 4.20(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.2 Hz), 7.60(2H, d, J= 8.2 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.15(1H, br s); m/z(M+H)+ 362(100%).
화합물 159; Ar=4-아미노페닐
수율 28%; 융점 233-236 ℃; δH 4.15(2H, s), 4.85(2H, s), 6.50(2H, d, J= 7.1 Hz), 7.00(2H, d, J=7.1 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 252(100%).
화합물 160; Ar=3-아미노페닐
수율 95%; 융점 178-180 ℃; δH 4.15(2H, s), 5.00(2H, br s), 6.35-6.55(3H, m), 6.80-7.05(1H, m), 7.75-7.90(3H, m), 8.25-8.40(1H, m); m/z(M+H)+ 252(100%).
화합물 163; Ar=2-메틸페닐
수율 72%; 융점 201-204 ℃; δH 2.15(3H, s), 4.10(2H, s), 6.95-7.25(4H, m), 7.80-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.25(1H, br s).
화합물 177; Ar=4-피리딜
수율 40%; 융점 214-216 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.45(2H, d, J=5.7 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 8.55(2H, d, J= 5.7 Hz), 12.00(1H, br s); m/z(M+H)+ 238(100%).
화합물 178; Ar=3-피리딜
수율 62%; 융점 196-199 ℃; δH 4.30(2H, s), 7.25-7.45(1H, m), 7.60-7.95(4H, m), 8.25-8.45(2H, m), 8.55(1H, s), 12.15(1H, br s); m/z(M+H)+ 238(100%).
화합물 180; Ar=3,4-메틸렌디옥시페닐
수율 59%; 융점 225-228 ℃; δH 4.25(2H, s), 6.00(2H, s), 6.85-7.00(3H, m), 7.70-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.25(1H, br s); m/z(M+H)+ 281(100%).
화합물 186; Ar=3-클로로페닐
수율 69%; 융점 192-194 ℃; δH 4.30(2H, s), 7.30-7.50(3H, s), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.60(1H, br s); m/z(M+H)+ 271(100%), 273(35%).
화합물 187; Ar=3-벤질옥시-4-메톡시페닐
수율 51%; 융점 150-152 ℃; δH 3.60(3H, s), 4.20(2H, s), 5.05(2H, s), 7.30-7.50(3H, s), 7.55(5H, s), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 371(100%).
화합물 191; Ar=3-(트리플로오로메틸)페닐
수율 71%; 융점 195-198 ℃; δH 4.30(2H, s), 7.50-8.00(7H, m), 8.25-8.45(1H, m), 11.60(1H, br s); m/z(M+H)+ 305(100%).
화합물 192; Ar=3-플루오로페닐
수율 70%; 융점 187-190 ℃; δH 4.30(2H, s), 6.90-7.45(4H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.30(1H, br s); m/z(M+H)+ 255(65%).
화합물 193; Ar=3-페녹시페닐
수율 52%; 융점 146-148 ℃; δH 4.20(2H, s), 6.80-7.50(9H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.00(1H, br s); m/z(M+H)+ 329(45%).
화합물 194; Ar=3-벤질옥시페닐
수율 83%; 융점 177-180 ℃; δH 4.20(2H, s), 5.00(2H, s), 6.80-7.50(9H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.00(1H, br s).
화합물 198; Ar=3-아미노-4-티오모르폴리노페닐
수율 6%; 융점 235-238 ℃; δH 2.75(4H, br s), 2.95(4H, br s), 4.10(2H, s), 4.65(2H, s), 6.50-6.85(3H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 353(100%).
화합물 202; Ar=3,4-디플루오로페닐
수율 70%; 융점 186-191 ℃; δH 4.25(2H, br s), 7.00-7.55(3H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 271(100%).
화합물 204; Ar=3-니트로-4-피롤리디노페닐
수율 1%; 융점 268-270 ℃; δH 2.75(4H, br s), 3.10(4H, br s), 4.10(2H, s), 6.85(1H, d, J= 8.15 Hz), 7.45(1H, dd, J= < 2 Hz 및 8.15 Hz), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 351(100%).
화합물 211; Ar=3-브로모페닐
수율 80%; 융점 199-202 ℃; δH 4.35(2H, s), 7.20-7.60(4H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.40(1H, s); m/z(M+H)+ 316(95%) 및 318(100%).
화합물 222; Ar=4-벤조일옥시-3-메톡시페닐
수율 29%; 융점 173-175 ℃; δH 3.60(3H, s), 4.10(2H, s), 5.00(2H, s), 6.60-6.95(3H, m), 7.40(5H, s), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 373(100%).
화합물 241; Ar=4-플루오로-3-메톡시페닐
수율 55%; 융점 211-214 ℃; δH 3.80(3H, s), 4.25(2H, s), 6.75-7.25(3H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 285(100%).
화합물 248; Ar=2-플루오로페닐
수율 86%; 융점 234-236 ℃; δH 4.30(2H, s), 4.65(2H, s), 7.00-7.45(4H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 255(100%).
화합물 249; Ar=2-피리딜
수율 84%; 융점 180-184 ℃; δH 4.45(2H, s), 7.10-7.45(2H, m), 7.50-8.00(4H, m), 8.25-8.45(1H, m), 8.45-8.55(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 238(100%).
화합물 266; Ar=2-페닐에틸
수율 9%; 융점 124-126 ℃; m/z(M)+ 250(70% 순도).
화합물 276; Ar=3-카르복시페닐
수율 59%; 융점 277-280 ℃; δH 4.40(2H, s), 7.3-8.0(7H, m), 8.1-8.4(1H, m), 및 12.60(1H, s); m/z(M+H)+ 281(88% 순도).
경로 2
화합물 279; R" = 4-메틸
수율 5%(7 단계에 걸쳐); 융점 215-217 ℃; δH 2.20(3H, s), 3.80(3H, s), 4.40(2H, s), 7.10(4H, s), 7.40(1H, dd), 7.70-7.90(2H, m), 및 12.60(1H, br s); m/z(M+H)+ 281(100% 순도).
경로 3
(-A-B- = 벤젠 고리)
중간체 화합물: 디메틸 3-옥소벤조[c]푸란-1-일포스포네이트; 수율 90%; 융점 95-96.5 ℃
화합물 283; Ar=페닐, RL1=프로필
수율 49%(2 단계에 걸쳐); 융점 158-159 ℃; δH 0.90(3H, t), 1.0-1.5(2H, m), 1.8-2.5(2H, m), 4.40(1H, t), 7.1-7.4(5H, m), 7.5-7.9(3H, m), 8.4-8.6(1H, m) 및 12.0(1H, br s); m/z(M+H)+ 279(98% 순도).
화합물 284(부분입체 이성질체 쌍의 7:1 혼합물로 밝혀짐); ArCORL1=메틸인다논
수율 46%(2 단계에 걸쳐); 융점 204-206 ℃; δH 0.70 및 1.10 (3H, 2 ×d), 2.5-3.4(3H, m), 4.5 및 5.1 (1H, 2 ×d), 6.8-7.3(4H, m), 7.95(3H, s), 8.3-8.5(1H, m) 및 12.5(1H, br s); m/z(M+H)+ 277(2쌍 초과의 부분입체 이성질체의 순도 100%).
화합물 285; Ar=페닐, RL1=메틸
수율 50%(2 단계에 걸쳐); 융점 169-171 ℃; δH 1.60 (3H, d), 4.80(1H, q), 7.1-7.4(5H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.25-8.4(1H, m) 및 12.7(1H, br s); m/z(M+H)+ 251(100% 순도).
추가의 유도체화
(a)
화합물 164; 4-히드록시
수율 99%; 융점 231-234 ℃; δH 4.15(2H, s), 6.60(2H, d, J= 8.0 Hz), 7.10(2H, d, J=8.0 Hz), 7.80-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 253(100%).
화합물 165; 3-히드록시
수율 68%; 융점 198-201 ℃; δH 4.15(2H, s), 6.50-6.80(3H, m), 6.95-7.10(1H, m), 7.80-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 253(100%).
(b)
화합물 166; R"=4-NHC(=O)CH3
수율 57%; 융점 267-271 ℃; δH 2.00(3H, s), 4.25(2H, s), 7.25(2H, d, J= 7.7 Hz), 7.55(2H, d, J = 7.7 Hz), 7.75-7.95(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 9.80(1H, s), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 294(100%).
화합물 167; R"=4-NHC(=O)Ph
수율 87%; 융점 293-296 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.20-8.00(12H, m), 8.25-8.45(1H, m), 10.15(1H, s), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 356(100%).
화합물 169; R"=3-NHC(=O)-2-티에닐
수율 72%; 융점 232-235 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.00-7.45(3H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.75-7.95(5H, m), 8.25-8.45(1H, m), 10.10(1H, s), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 362(100%).
화합물 170; R"=3-NHC(=O)-4-플루오로페닐
수율 68%; 융점 257-261 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.00-7.50(4H, m), 7.55-8.25(8H, m), 10.15(1H, s), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 374(100%).
화합물 171; R"=3-NHC(=O)Ph
수율 78%; 융점 261-264 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.05-7.95(12H, m), 10.05(1H, s), 12.50(1H, s); m/z(M+H)+ 356(100%).
화합물 172; R"=3-NHC(=O)CH3
수율 55%; 융점 270-272 ℃; δH 2.00(3H, s), 4.25(2H, s), 7.00-7.50(4H, m), 7.75(3H, s), 8.25-8.45(1H, m), 9.80(1H, s), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 294(100%).
화합물 233; R"=3-NHC(=O)CH(Et)Ph
수율 82%; 융점 150-154 ℃; δH 0.90(3H, t), 1.50-2.25(2H, m), 3.20-3.55(1H, m), 4.25(2H, s), 7.0-7.90(12H, m), 8.25-8.45(1H, m), 9.95(1H, br s) 및 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 398(88% 순도).
(c)(i)
화합물 179; 수율 45%; 융점 161-164 ℃; δH 2.15(3H, s), 4.25(2H, s), 6.90-7.35(4H, m), 7.75-7.95(3H, s), 8.25-8.45(1H, m), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 295(100%).
(c)(ii)
화합물 212; 수율 55%; 융점 184-187 ℃; δH 3.55(2H, s), 7.10-7.50(6H, m), 7.75-8.05(3H, m), 8.10-8.45(3H, m), 12.55(1H, s).
(c)(iii)
화합물 213; 수율 12%; 융점 193-196 ℃; δH 2.20(3H, s), 3.55(2H, s), 7.10(4H, dd, J = 8.2 Hz), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 12.55(1H, s).
(c)(iv)
화합물 289; RE=n-C9H19; m/z(M+H)+ 407(순도 > 95%).
화합물 290; RE=1-페닐설포닐인돌-3-일
화합물 291; RE=4-(N,N-디프로필설파모일)페닐; m/z(M+Z)+ 520(순도 > 95%)
화합물 292; RE=2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로페닐; m/z(M+H)+ 524(순도 > 95%).
화합물 293; RE=4-(4-클로로페닐설포닐)-3-메틸-2-티에닐; m/z(M+H)+ 551(순도 > 95%).
화합물 294; RE=5-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일)-4-메틸티아졸-5-일; m/z(M+H)+ 496(순도 > 95%).
화합물 295; RE=2-(2-티에닐)티아졸-4-일; m/z(M+H)+ 446(순도 > 95%).
화합물 296; RE=3-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일; m/z(M+H)+ 443(순도 > 95%).
화합물 298; RE=5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴; m/z(M+H)+ 525(순도 > 95%).
화합물 299; RE=2-(4-메틸페닐티오)-3-피리딜.
화합물 300; RE=퀴녹살린-6-일; m/z(M+H)+ 409(순도 > 85%).
화합물 601; RE=2-클로로-3,4-디메톡시스티릴; m/z(M+H)+ 477(순도 > 90%).
화합물 602; RE=5-페닐옥사졸-4-일; m/z(M+H)+ 424(순도 > 85%).
화합물 603; RE=1-벤질옥시카르보닐피페리드-4-일; m/z(M+H)+ 498(순도 > 95%).
화합물 604; RE=1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-일; m/z(M+H)+ 467(순도 > 95%).
화합물 605; RE=4-n-헥실페닐; m/z(M+H)+ 441(순도 > 95%).
화합물 607; RE=4-n-프로필페닐; m/z(M+H)+ 399(순도 > 95%).
화합물 608; RE=6-플루오로-1,3-벤조디옥산-8-일; m/z(M+H)+ 433(순도 > 95%).
화합물 609; RE=2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐; m/z(M+H)+ 441(순도 > 95%).
화합물 610; RE=시클로헥실; m/z(M+H)+ 363(순도 > 95%).
화합물 611; RE=4-브로모-1-에틸-3-메틸피라졸-5-일.
화합물 612; RE=2-클로로-4-피리딜; m/z(M+H)+ 392/394(순도 > 95%).
화합물 613; RE=시클로프로필; m/z(M+H)+ 321(순도 > 95%).
화합물 614; RE=5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴; m/z(M+H)+ 429(순도 > 95%).
화합물 615; RE=시클로부틸; m/z(M+H)+ 335(순도 > 95%).
화합물 616; RE=2-클로로-6-메틸-4-피리딜.
화합물 617; RE=1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸; m/z(M+H)+ 446/451(순도 > 95%).
화합물 618; RE=2-티에닐; m/z(M+H)+ 363(순도 > 90%).
화합물 619; RE=3,4-메틸렌디옥시페닐; m/z(M+H)+ 401(순도 > 95%).
화합물 620; RE=n-헵틸; m/z(M+H)+ 379(순도 > 95%).
화합물 621; RE=3-클로로프로필; m/z(M+H)+ 357/359(순도 > 95%).
화합물 622; RE=5-메틸이속사졸-3-일; m/z(M+H)+ 362(순도 > 95%).
화합물 623; RE=1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일; m/z(M+H)+ 417(순도 > 90%).
화합물 624; RE=3-페닐티아졸-4-일; m/z(M+H)+ 440(순도 > 95%).
화합물 625; RE=3-t-부틸-1-(2,4-디클로로벤질)피라졸-5-일.
화합물 626; RE=1-클로로에틸.
화합물 627; RE=3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일.
화합물 628; RE=1-에틸펜틸; m/z(M+H)+ 379(순도 > 90%).
화합물 629; RE=1-벤질옥시카르보닐-2,3-디하이드로인돌-2-일; m/z(M+H)+ 532(순도 > 90%).
화합물 630; RE=2-클로로-1,1-디메틸에틸; m/z(M+H)+ 371/373(순도 > 95%).
화합물 631; RE=1-프로페닐; m/z(M+H)+ 321(순도 > 95%).
(d)(i)
화합물 215; Ar=페닐
수율 31%; 융점 254-257 ℃; δH 3.55(2H, s), 6.80-7.50(13H, m), 7.85(1H, s), 9.55(1H, s); m/z(M+H)+ 371(100%).
화합물 216; Ar=4-플루오로페닐
수율 79%; 융점 240-244 ℃; δH 3.55(2H, s), 6.80-7.50(12H, m), 8.50(1H, s), 9.55(1H, s); m/z(M+H)+ 389(100%).
(d)(ii)
화합물 206; 수율 12%; 융점 125-126.5 ℃; δH 2.65(4H, br s), 3.70(4H, br s), 4.20(2H, s), 4.30(4H, s), 7.00-7.15(2H, m), 7.65-8.00(3H, m), 8.25-8.45(2H, m), 9.60(1H, s), 12.55(1H, s).
(d)(iii)
화합물 640; RA=시클로부틸
수율 77%; m/z(M+H)+ 334(96% 순도).
화합물 641; RA=5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴
수율 50%; m/z(M+H)+ 428(97% 순도).
화합물 642; RA=4-브로모-1-에틸-3-메틸피라졸-5-일
수율 97%; m/z(M+H)+ 466/468(100% 순도).
화합물 643; RA=2-티에닐
수율 100%; m/z(M+H)+ 362(93% 순도).
화합물 644; RA=5-메틸이속사졸-3-일
수율 99%; m/z(M+H)+ 361(100% 순도).
화합물 645; RA=3,4-메틸렌디옥시페닐
수율 100%; m/z(Mm+H)+ 400(94% 순도).
화합물 646; RA=1-t-부틸-5-메틸피라졸-3-일
수율 96%; m/z(M+H)+ 416(97% 순도).
화합물 647; RA=1-에틸펜틸
수율 80%; m/z(M+H)+ 378(100% 순도).
화합물 648; RA=n-헵틸
수율 76%; m/z(M+H)+ 378(100% 순도).
화합물 649; RA=1-클로로에틸
수율 65%; m/z(M+H)+ 342/344(100% 순도).
화합물 650; RA=1-프로페닐
수율 91%; m/z(M+H)+ 320(97% 순도).
화합물 651; RA=3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일
수율 93%; m/z(M+H)+ 428(97% 순도).
화합물 652; RA=2-클로로-6-메틸-4-피리딜
수율 77%; m/z(M+H)+ 405/407(100% 순도).
화합물 653; RA=2-클로로-4-피리딜
수율 87%; m/z(M+H)+ 391/393(100% 순도).
화합물 654; RA=1-(4-클로로페녹시)-1-메틸에틸
수율 89%; m/z(M+H)+ 448/450(100% 순도).
화합물 655; RA=4-(트리플루오로메톡시)페닐
수율 100%; m/z(M+H)+ 440(100% 순도).
화합물 656; RA=시클로헥실
수율 75%; m/z(M+H)+ 362(97% 순도).
화합물 657; RA=6-플루오로-1,3-벤조디옥산-8-일
수율 87%; m/z(M+H)+ 432(97% 순도).
화합물 658; RA=4-프로필페닐
수율 79%; m/z(M+H)+ 398(100% 순도).
화합물 659; RA=2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐
수율 83%; m/z(M+H)+ 440(100% 순도).
화합물 667; RA=2-클로로-3,4-디메톡시스티릴
수율 76%; m/z(M+H)+ 476/478(100% 순도).
화합물 668; RA=4-헥실페닐
수율 63%; m/z(M+H)+ 440(100% 순도).
화합물 669; RA=2-(4-메틸페녹시)-3-피리딜
수율 41%; m/z(M+H)+ 463(97% 순도).
화합물 670; RA=2-(4-메틸페닐티오)-3-피리딜
수율 100%; m/z(M+H)+ 479(88% 순도).
화합물 671; RA=퀴녹살린-6-일
수율 86%; m/z(M+H)+ 408(100% 순도).
화합물 672; RA=1-벤질옥시카르보닐피페리드-4-일
수율 84%; m/z(M+H)+ 497(95% 순도).
화합물 673; RA=1-(4-메톡시페닐)-5-메틸피라졸-4-일
수율 76%; m/z(M+H)+ 466(97% 순도).
화합물 674; RA=5-(2-피리딜)-2-티에닐
수율 66%; m/z(M+H)+ 439(100% 순도).
화합물 675; RA=5-페닐옥사졸-4-일
수율 63%; m/z(M+H)+ 423(100% 순도).
화합물 676; RA=3-메틸-5-(5-메틸이속사졸-3-일)이속사졸-4-일
수율 49%; m/z(M+H)+ 442(100% 순도).
화합물 677; RA=2-(2-티에닐)이소티아졸-4-일
수율 70%; m/z(M+H)+ 445(100% 순도).
화합물 678; RA=2-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일)-4-메틸티아졸-5-일
수율 96%; m/z(M+H)+ 495(100% 순도).
화합물 679; RA=5-(4-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-3-푸릴
수율 95%; m/z(M+H)+ 524/526(98% 순도).
화합물 680; RA=3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐
수율 69%; m/z(M+H)+ 492(100% 순도).
화합물 681; RA=4-(4-클로로페닐설포닐)-3-메틸-2-티에닐
수율 45%; m/z(M+H)+ 550/552(100% 순도).
화합물 682; RA=1-벤질-3-t-부틸피라졸-5-일
수율 94%; m/z(M+H)+ 492(98% 순도).
화합물 683; RA=1-페닐설포닐인돌-3-일
수율 90%; m/z(M+H)+ 535(100% 순도).
화합물 684; RA=n-노닐
수율 75%; m/z(M+H)+ 406(94% 순도).
화합물 685; RA=2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로페닐
수율 98%; m/z(M+H)+ 523(100% 순도).
화합물 686; RA=프로필
수율 56%; m/z(M+H)+ 322(92% 순도).
화합물 687; RA=에틸
수율 68%; m/z(M+H)+ 308(97% 순도).
화합물 688; RA=1-메틸에틸
수율 100%; m/z(M+H)+ 322(100% 순도).
(d)(iv)
화합물 691; R=6-플루오로-1,3-벤조디옥산-8-일
수율 100%; 융점 250-254 ℃(수축 온도 142-146 ℃); m/z(M+H)+ 447(100% 순도).
화합물 692; R=3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일
수율 71%; 융점 205-208 ℃; m/z(M+H)+ 443(100% 순도).
화합물 693; R=1-벤질옥시카르보닐피페리드-4-일
수율 78%; 융점 216-219 ℃; m/z(M+H)+ 512(100% 순도).
화합물 694; R=프로필
수율 75%; 융점 205-208 ℃; δH 0.80(3H, t), 1.2-1.7(2H, m), 3.0(2H, q), 4.20(2H, s), 6.0(1H, br s), 6.8-7.3(4H, m), 7.7-7.95(3H, m), 8.3-8.45(2H, m) 및 12.55(1H, s); m/z(M+H)+ 337(100% 순도).
화합물 698; R=2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일
수율 88%; 융점 251-254 ℃; δH 3.1(2H, t), 4.25(2H, s), 4.5(2H, t), 6.6(1H, d), 6.8-6.4(6H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.2-8.4(2H, m), 9.0(1H, s) 및 12.55(1H, s); m/z(M+H)+ 413(94% 순도).
화합물 699; R=3-메톡시페닐
수율 67%; 융점 195-200 ℃; δH 3.7(3H, s), 4.25(2H, s), 6.4-6.6(1H, m), 6.8-7.3(7H, m), 9.7-9.9(3H, m), 8.2-8.4(1H, m), 8.6-8.7(2H, m), 및 12.25(1H, s); m/z(M+H)+ 401(100% 순도).
화합물 700; R=2-(트리플루오로메톡시)페닐
수율 84%; 융점 229-231 ℃; δH 4.25(2H, s), 6.9-7.3(7H, m), 9.7-9.9(3H, m), 8.2-8.4(3H, m), 11.25(1H, s) 및 12.25(1H, s); m/z(M+H)+ 455(100% 순도).
화합물 701; R=5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일
수율 39%; 융점 256-258 ℃; m/z(M+H)+ 452(97% 순도).
화합물 704; R=2-에톡시페닐
수율 77%; 융점 174-178 ℃; m/z(M+H)+ 415(100% 순도).
화합물 705; R=4-부틸페닐
수율 78%; 융점 201-205 ℃; δH 0.80(3H, t), 1.0-1.8(4H, m), 2.5(2H, m), 4.25(2H, s), 6.9-7.4(8H, m), 9.7-9.9(3H, m), 8.2-8.6(3H, m) 및 12.25(1H, s); m/z(M+H)+ 427(100% 순도).
화합물 706; R=부틸
수율 65%; 융점 225-227 ℃; m/z(m+H)+ 351(96% 순도).
(d)(v)(a)
화합물 697; R=메틸
수율 78%; 융점 192-194 ℃; m/z(M+H)+ 330(100% 순도).
(d)(v)(b)
화합물 702; R=4-아세트아미도페닐
수율 67%; 융점 263-265 ℃; m/z(M+H)+ 449(97% 순도).
화합물 703; R=5-(2-피리딜)-2-티에닐
수율 80%; 융점 258-261 ℃; m/z(M+H)+ 475(100% 순도).
(e)
화합물 227; 수율 31%; 융점 124-125.5 ℃; δH 4.25(2H, s), 7.20-7.50(4H, m), 7.60-8.45(8H, m), 10.20(1H, m), 12.55(1H, m); m/z(M-H)+ 372(20%).
(f)
화합물 239; 수율 68%; 융점 230-232 ℃; δH 3.65(2H, s), 4.10(3H, s), 6.50-7.00(3H, m), 7.75-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 8.50-9.00(1H, br s), 12.50(1H, br s); m/z(M+H)+ 283(100%).
(g)
화합물 247; 수율 89%; 융점 228-231 ℃; δH 4.25(2H, s), 6.60-7.05(3H, m), 7.80-8.00(3H, m), 8.25-8.45(1H, m), 9.80(1H, s), 12.55(1H, s); m/z(M+H)+ 271(65%).
(h)
화합물 277; 수율 36%; 융점 157-162 ℃; δH 3.80(3H, s), 4.40(2H, s), 7.3-8.0(7H, m), 8.2-8.4(1H, m) 및 12.60(1H, s).
(i)
화합물 278; 수율 6%; 융점 131-139 ℃; δH 4.40(2H, s), 7.3-7.9(12H, m), 8.2-8.4(1H, m), 10.20(1H, s), 및 12.60(1H, s); m/z(M+H)+ 356(79% 순도).
(j)
화합물 253; RN1RN2NH=모르폴린
수율 19%(2단계에 걸쳐); 융점 118-120 ℃; δH 2.3-2.6(4H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.4-3.9(10H, m), 4.35(2H, s), 7.0-8.3(11H, m), 9.70(1H, s) 및 12.30(1H, s); m/z(M+H)+ 540(95% 순도).
화합물 254; RN1RN2NH=피롤리딘
수율 42%(2단계에 걸쳐); 융점 110-113 ℃; δH 1.6-1.8(4H, m), 2.3-2.6(4H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.6-3.9(6H, m), 4.35(2H, s), 7.2-8.3(11H, m), 9.70(1H, s) 및 12.60(1H, s).
(k)
화합물 265;
수율 46%; 융점 - 75 ℃를 초과하는 온도에서 분해됨; δH 1.9-2.2(2H, m), 2.7-2.85(4H, m), 3.5-3.9(8H, m), 4.20(2H, s), 7.0(1H, s), 7.7-8.2(6H, m), 8.80(1H, s) 및 12.50(1H, s).
생물학적 시험
본 발명의 화합물들의 억제 작용을 평가하기 위하여, 하기 분석을 사용하여 IC50값을 측정하였다.
헬라(Hela) 세포 핵 추출물로부터 분리된 포유류 PARP를 96 웰 FlashPlate(상표)(NEN, UK)에서 Z-완충제[25 mM Hepes(Sigma); 12.5 mM MgCl2(Sigma); 50 mM KCl(Sigma); 1 mM DTT(Sigma); 10% 글리세롤(Sigma); 0.001% NP-40(Sigma); pH 7.4]와 함께 항온처리하고, 다양한 농도의 상기 억제제를 첨가하였다. 모든 화합물을 DMSO 중에서 희석하고, 웰 당 1%의 최종 농도인 DMSO로 10 내지 0.01 μM의 최 종 분석 농도를 제공하였다. 웰 당 총 분석 부피는 40 ㎕이었다.
30 ℃에서 10분간 항온처리한 후, NAD(5 μM), 3H-NAD 및 30mer 이중 가닥 DNA-올리고를 함유하는 10 ㎕의 반응 혼합물의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 지정된 양성 및 음성 반응 웰을 화합물 웰(미지(未知))과 병용하여, % 효소 활성을 계산하였다. 이어서, 평판을 2분 동안 진탕하고, 30 ℃에서 45분 동안 항온처리하였다.
항온처리 후, 각 웰에 50 ㎕의 30% 아세트산을 첨가함으로써, 반응물을 급랭시켰다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 평판을 진탕시켰다. 평판을 신틸레이션 카운팅(scintilation counting)용 TopCount NXT(상표)(Packard, UK)로 옮겼다. 기록된 값은 각 웰의 30초 카운팅에 따른 분 당 카운트(counts per minutes; cpm)이다.
이어서, 하기 식을 사용하여 각 화합물에 대한 % 효소 활성을 계산하였다:
% 억제 = 100-{100 ×[(미지의 cpm - 평균 음성 cpm)/(평균 양성 cpm -평균 음성 cpm)]}
몇몇 결과는 하기 표 1에 상이한 농도 범위(통상적으로는 10 μM로부터 0.01 μM까지의 범위)에 대하여 측정된 IC50값(효소 활성의 50%가 억제되는 농도)으로서 상세히 기술되어 있다. 상기 IC50값을 비교값(comparative value)으로 사용하여, 증가된 화합물의 역가(potency)를 확인하였다.
비교를 위해, 상기 시험을 사용하여 화합물 100(1(2H)-프탈라지논)의 IC50값을 측정하였더니 7.2 μM이었다.
화합물 IC50(μM)
126 1.8
129 1.6
132 0.7
141 1.4
151 1.8
186 1.1
191 1.3
211 0.4
248 1.0
139 1.7
163 1.8
192 1.4
138 1.2
142 0.7
193 1.0
194 1.4
164 1.8
165 0.3
276 2.5
277 0.6
159 3.5
160 1.3
166 4.1
167 1.6
227 0.4
169 0.6
[표 1(계속)]
화합물 IC50(μM)
170 0.4
171 0.6
172 0.09
215 4.0
216 0.3
206 1.2
179 0.04
212 0.9
213 4.4
239 0.6
180 1.3
222 2.2
247 0.5
241 0.9
198 3.8
204 0.7
202 0.07
131 4.4
177 0.8
178 0.2
249 0.7
145 0.8
90 0.9
91 3.3
92 1.3
93 2.1

하기 화합물들을 시험한 결과, 하기 화합물들의 IC50은 1 μM 이하이었다: 화합물 233, 278, 279, 294, 295, 601, 604, 624, 640-659, 667-678 및 680-706.
하기 화합물들을 시험한 결과, 하기 화합물들의 IC50은 3 μM 이하이었다: 화합물 253, 254, 265 및 619.
하기 화합물들을 시험한 결과, 하기 화합물들의 IC50은 5 μM 이하이었다: 화합물 266, 283, 284 및 285.
용량 증강 계수(Dose Enhancing Factor; DEF)는 블레오마이신만에 의해 유도 되는 세포 성장 억제에 비하여 블레오마이신 존재 하에서의 시험 화합물에 의해 유도되는 세포 성장 억제가 증강되는 비율이다. 25 μM의 고정된 농도에서 시험 화합물을 사용하였다. 0.5 ㎍/ml의 농도에서 블레오마이신을 사용하였다. 하기 식으로부터 DEF를 계산하였다:
[(성장TC)/(성장대조군)] ×[(성장bleo)/(성장(bleo + TC))]
상기 식 중, 성장TC는 시험 화합물의 존재 하의 세포 성장이고;
성장대조군은 대조군 세포의 세포 성장이며;
성장bleo는 블레오마이신 존재 하의 세포 성장이고;
성장(bleo + TC)는 블레오마이신과 시험 화합물의 존재 하의 세포 성장이다.
설포르호다민 B(sulforhodamine B; SRB) 분석을 사용하여 세포 성장을 평가하였다(Skehan, P. 등의 문헌[J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112, (1990)]을 참조하라). 편평한 바닥의 96-웰 미량희석 평판의 각 웰 내에 100 ㎕의 부피로 2,000개의 헬라(HeLa) 세포를 접종하고, 37 ℃에서 6시간 동안 항온처리하였다. 세포를 배지 단독 또는 25 μM의 최종 농도로 시험 화합물을 함유하는 배지로 대체하였다. 미처리 세포 또는 시험 화합물 처리된 세포에 블레오마이신을 첨가하기 전에 추가의 1시간 동안 세포를 성장시켰다. 블레오마이신 또는 시험 화합물로 처리되지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. 시험 화합물만으로 처리된 세포를 사용하여 시험 화합물에 의한 성장 억제를 평가하였다. 배지를 대체하고 37 ℃에서 추가의 72시간 동안 세포를 성장시키기 전에, 추가의 16시간 동안 세포를 방치하였다. 이어서, 배지를 제거하고, 100 ㎕의 빙냉 10%(w/v) 트리클로로아세트산으로 세포를 고정시켰다. 4 ℃에서 20분 동안 평판을 항온처리한 후, 물로 4회 세척하였다. 이어서, 1% 아세트산으로 4회 세척하기 이전에, 1% 아세트산 중의 0.4%(w/v) SRB 100 ㎕로 각 웰의 세포를 20분간 염색하였다. 이어서, 실온에서 2시간 동안 평판을 건조하였다. 각 웰 내에 100 ㎕의 10 mM 트리스 염기를 첨가함으로써, 염색된 세포로부터 유래한 염료를 가용화하였다. 마이크로정량 미량희석 평판 판독기(microquant microtiter plate reader) 상에서 564 nM에서 광학 밀도를 측정하기 전에, 평판을 서서히 진탕하고, 실온에서 30분 동안 방치하였다.
몇몇 결과는 표 2에 나타나 있다.
화합물 DEF
126 1.9
129 1.3
132 2.3
141 1.6
151 1.9
186 1.6
191 1.5
211 1.4
248 1.2
139 1.4
163 1.3
192 1.4
138 1.3
142 1.6
193 2.2
194 1.6
164 1.3
165 1.3
160 1.5
166 1.4
227 2.6
169 1.5

[표 2(계속)]
화합물 DEF
170 2.6
171 1.8
172 1.4
215 1.4
216 1.3
206 1.2
179 1.4
212 2.3
213 1.3
180 1.2
222 1.2
198 2.3
204 1.6
131 1.3
177 1.2
178 1.9
145 1.8
90 1.8
91 1.4
92 1.5
93 1.3

하기 화합물들을 시험한 결과, 하기 화합물들의 DEF는 1을 초과하였다: 화합물 233, 249, 254, 265, 278, 279, 283, 284, 640, 645, 648-654, 655-658, 667, 671, 672, 678, 680, 683, 684 및 686-688.
도 1 내지 도 19는 본 발명에 따른 화합물을 나타낸 것이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물; 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 암 치료(cancer therapy)에 있어서 병용제(adjunct)로 사용하기 위한 약학 조성물:
    Figure 112007059071834-pct00028
    (I)
    A 및 B는 함께 융합(fused) 벤젠 고리를 나타내고, 이때, 융합 벤젠 고리는 할로, 니트로, 히드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며, 융합 벤젠 고리는 함께 고리를 형성하는 화학식 -(CH2)m-(식 중, m은 2, 3, 4 또는 5임) 또는 -O-(CH2)p-O-(식 중, p는 1, 2 또는 3임)에서 선택된 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고;
    RC는 -CH2-RL이며;
    RL은 C1-7 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴, 할로, 히드록시, 에테르, 니트로, 시아노, 카르보닐기, 아미노, 아실아미도, 우레이도, 설폰아미노, 아실옥시, 티올, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고;
    RN은 수소이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 고리가 치환되지 않은 것인 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, RL은 아실아미도, 우레이도, 설폰아미노 및 아실옥시로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 치환되는 것인 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물;
    Figure 112007059071834-pct00051
    (I)
    상기 화학식 (I) 중,
    A 및 B는 함께 융합(fused) 벤젠 고리를 나타내고,이때, 융합 벤젠 고리는 미치환되거나 또는 할로, 니트로, 히드록시, 에테르, 티올, 티오에테르, 아미노, C1-7 알킬, C3-20 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 치환되며; 또 융합 벤젠 고리는 함께 고리를 형성하는 화학식 -(CH2)m-(식 중, m은 2, 3, 4 또는 5임) 또는 -O-(CH2)p-O-(식 중, p는 1, 2 또는 3임)에서 선택된 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있고;
    RC는 -CH2-RL이며;
    RL은 C3-20 헤테로사이클릴, 에스테르, 아미도, 우레이도, 설폰아미노, 및 아실옥시로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 치환된 페닐이고; RL은 추가로 C1-7 알킬, C5-20 아릴, C3-20 헤테로사이클릴, 할로, 히드록시, 에테르, 니트로, 시아노, 카르보닐기, 아미노, 아실아미도, 아실옥시, 티올, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰으로 구성된 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있으며;
    RN은 수소이다.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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