CN100506224C - 包含选择性环加氧酶-2抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗患有恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌以及其它恶性肿瘤的患者的组合疗法。并行使用环加氧酶-2抑制剂和至少一种选自微管干扰剂、上皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物对患者进行治疗。

Description

包含选择性环加氧酶-2抑制剂的组合
本发明涉及使用药物活性剂的组合预防或治疗温血动物、尤其是哺乳动物、特别是人的恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌以及其它恶性肿瘤的方法，所述组合包含(a)选择性环加氧酶-2抑制剂(“COX-2抑制剂”)和(b)至少一种选自微管干扰剂(“MIA”)、非共价上皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂(“EGFR抑制剂”)和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(“VEGF抑制剂”)的化合物。本发明还涉及包含(a)COX-2抑制剂和(b)至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物和(c)可药用载体的药物组合物。本发明还涉及商业包装或产品，其包含(a)COX-2抑制剂的药物制剂和(b)至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物的药物制剂，用于同时、并行(concurrent)、分别或依次使用。
已知非甾类抗炎剂可通过抑制环加氧酶而阻断***素的合成。目前已知环加氧酶包括固有异构体，即环加氧酶-1(“COX-1”)，和诱发异构体，即环加氧酶-2(“COX-2”)。
COX-2抑制剂在本领域内已知作为选择性抑制环加氧酶-2并对环加氧酶-1无明显抑制的化合物。测定环加氧酶-1和环加氧酶-2的抑制作用的方法为本领域所已知。
不受任何具体理论的限制，假设所观察到的包含COX-2抑制剂和VEGF抑制剂的组合的提高的功效是基于以下发现。环加氧酶-2在肿瘤新血管形成期间于内皮细胞中以及在存在于人结肠、***、***和肺组织中的上皮癌细胞中表达。已知由COX-2产生的***素E2或12可诱发内皮细胞中的VEGF受体并加速血管生成。用来提供营养的新血管的形成是实体肿瘤生长的主要要求。此外，VEGF抑制剂通过抑制血管内皮生长因子受体而抑制新血管形成。因此，所述活性剂的组合通过减少血管内皮生长因子受体的数量和抑制那些已存在的受体，可协同抑制新血管形成和肿瘤活性。
已知的COX-2抑制剂中，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物尤其可用于本发明。美国专利6,291,523公开了这种化合物、它们的用途、制备和包含这种化合物的盖仑制剂，其在此引入作为参考。
美国专利6，291,523所公开的有用的COX-2抑制剂为式I所描述的化合物、其可药用的盐或溶剂化物和其可药用的酯类前体药物，
Figure C02821137D00041
其中：
R为甲基或乙基；
R1为氯或氟；
R2为氢或氟；
R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4为氢或氟；且
R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
本发明的一个具体实施方案涉及式I化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；且R5为氯、氟或甲基；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
一个优选实施方案涉及式I化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
另一个本发明的优选实施方案涉及式I化合物，其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟或甲基；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
更优选的是所述化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；且R5为氯或氟；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
本发明进一步的实施方案涉及式I化合物，其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；且R5为氟；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
另一个本发明的优选实施方案涉及式I化合物，其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
本发明的具体实施方案涉及式I化合物，
(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物；
(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物；
(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；且R5为氟；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物；和
(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；且R5为甲基；其可药用的盐和其可药用的酯类前体药物。
在本发明的范围内，本文所使用的常规定义具有以下含义。
可药用的酯类前体药物是通过溶剂分解或在生理条件下可转化为式I的游离羧酸的酯衍生物。这种酯为例如低级烷基酯(如甲基酯或乙基酯)、羧基低级烷基酯如羧甲酯、硝基氧基(nitrooxy)低级烷基酯(如4-硝基氧基丁基酯)等。优选的是式Ia的5-烷基取代的2-芳基氨基苯基-乙酰氧基乙酸及其可药用的盐，
Figure C02821137D00061
其中R和R1-R5具有以上针对式I化合物所定义的含义。
可药用的盐代表金属盐，如碱金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及例如与氨和单-或二烷基胺所形成的铵盐如二乙基铵盐，和与氨基酸形成的盐如精氨酸盐和组氨酸盐。
化合物5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸及其可药用的盐是用于本发明中的特别有用的COX-2抑制剂。
因此，本发明涉及用于预防或治疗哺乳动物的恶化前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤的方法，其包括并行使用(a)选择性COX-2抑制剂和(b)VEGF抑制剂的组合对所述哺乳动物进行治疗。
此外，本发明涉及预防或治疗哺乳动物的恶化前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤的方法，其包括并行使用(a)式(I)的选择性COX-2抑制剂、其可药用的盐或溶剂化物和其可药用的酯类前体药物和(b)至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物的组合对所述哺乳动物进行治疗，所述式(I)中，R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
特别地，本发明涉及一种组合，其包含(a)选择性COX-2抑制剂和(b)VEGF抑制剂以及任选地至少一种可药用载体，其中的活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合用于同时、分别或依次使用。
此外，本发明涉及一种组合，其包含(a)式(I)的选择性COX-2抑制剂、其可药用的盐或溶剂化物和其可药用的酯类前体药物，其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；和(b)至少一种选自MIA、非共价EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物，以及任选地至少一种可药用的载体，其中的活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合用于同时、分别或依次使用。
优选的组合特别地是这样的组合，其中，
·式(I)的选择性COX-2抑制剂是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐，
·组合伙伴(b)为微管干扰剂，选自秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉烷、海绵内酯(discodermolide)化合物、长春花生物碱或埃坡霉素(epothilone)，尤其是选自紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B和(+)-海绵内酯。
·(a)COX-2抑制剂选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐，且(b)为VEGF抑制剂，选自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(phthalazine)，或其可药用的盐。
此处公开的组合尤其适用于治疗增殖性疾病和用于预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌。
根据本发明，如下对患者进行治疗：例如并行使用COX-2抑制剂和至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物，以预防或治疗恶化前结肠损害如息肉，或结肠癌或另一种恶性肿瘤，每种情况下根据适合于各个活性剂的剂量方案进行。例如，COX-2抑制剂可每日施用一次或多次，MIA可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用，如无COX-2抑制剂时使用MIA活性剂的适合的方案。
MIA化合物是已知的且在临床上用于治疗癌症。这种化合物包括秋水仙碱；鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷；紫杉烷如紫杉醇和多西他赛；海绵内酯化合物，包括(+)-海绵内酯及(+)-海绵内酯的类似物和衍生物；长春花生物碱，如长春碱、特别是硫酸长春碱，长春新碱、特别是硫酸长春新碱，和长春烯碱；和埃坡霉素如埃坡霉素A、B、C和D以及其类似物和衍生物，例如WO99/02514所公开的化合物，尤其是[1S-[1R，3R(E)，7R，10S，11R，12R，16S]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-双环[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮(实施例3)。硫酸长春碱可例如以其市售形式、例如以商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式施用。硫酸长春新碱可例如以其市售形式、例如以商标为FARMISTINTM的形式施用。海绵内酯可例如如HarborBranch Oceanographic Institute的美国专利4,939,168和5,618,487所公开的方法获得，或通过如例如GB2280677、WO98/24429及美国专利5,789605和6,031,133所述的化学合成法获得，所述专利在此引入作为参考。依托泊苷可例如以其市售形式、例如以商标为ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可例如以其市售形式、例如以商标为VM26-BRISTOLTM的形式施用。
海绵内酯及其类似物和衍生物是特别有用的MIA化合物。海绵内酯及其制备在本领域内是已知的。类似物和衍生物的制备也已经有文献报道。
可用于本发明的埃坡霉素以式(II)描述，
Figure C02821137D00081
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基，且Z为O或键。
除非另外指明，在本发明公开中，指定为“低级”的有机基团和化合物含有不多于7个、优选不多于4个碳原子。
其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为O的式II化合物被称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为O的式II化合物被称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢、R’为甲基且Z为键的式II化合物被称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基、R’为甲基且Z为键的式II化合物被称为埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲基且Z为O或键的式II的埃坡霉素衍生物及这种埃坡霉素衍生物的制备方法特别地被概括和具体地公开于以下专利和专利申请中：WO93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247，在所有情况下均具体地公开于化合物权利要求和工作实施例的终产品中，其主题在此引入本申请作为参考。其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体例如溶剂化物和多晶型物同样也包括在内。式II的埃坡霉素衍生物、特别是埃坡霉素B可作为WO99/39694所公开的药物组合物的一部分而施用。
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，R’为甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲硫基且Z为O或键的式II的埃坡霉素衍生物，以及制备和施用这种埃坡霉素衍生物的方法特别地被概括和具体地公开于专利申请WO99/67252中，其在此引入本申请作为参考。其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体例如溶剂化物和多晶型物同样也包括在内。
WO 99/02514的方案21(第31、32页)和实施例3(第48至50页)公开了埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化。不同于埃坡霉素B的式II化合物向相应的内酰胺的转化可类似地完成。相应的其中RN为低级烷基的式II的埃坡霉素衍生物可通过本领域已知的方法如还原烷基化反应、自其中RN为氢的埃坡霉素衍生物制备。
已知MIA化合物如紫杉醇、海绵内酯、秋水仙碱和长春碱通过上调COX-2可增加***素E2的水平。不受任何具体理论限制的情况下，假设此作用可部分抵消MIA化合物的抗增殖作用。因此，当根据本发明在MIA的癌症治疗方案中加入COX-2抑制剂时，所观察到的改进效果可能是基于通过抑制COX-2而使MIA的抗肿瘤活性增强。作为附加的益处，COX-2可协助控制与癌症有关的疼痛和炎症。
一方面，本发明涉及预防或治疗哺乳动物、优选人类患者的恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌及其它恶性肿瘤的方法，其包括并行使用(a)美国专利6,291,523公开的COX-2抑制剂和(b)MIA的组合对所述患者进行治疗。
除预防和治疗恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌外，发明的组合治疗对于治疗“其它恶性肿瘤”也有效，其在此被定义为易于受到MIA化合物治疗影响的恶性肿瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、***癌、子宫癌和***。
最优选地，本发明涉及预防或治疗人类患者的恶化前结肠损害、结肠癌或其它恶性肿瘤的方法，其包括并行使用(a)选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂，和(b)选自秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉烷、海绵内酯化合物、长春花生物碱和埃坡霉素的MIA的组合对所述患者进行治疗。特别地，MIA为紫杉烷、埃坡霉素或海绵内酯化合物，优选MIA为紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯、特别是(+)-海绵内酯。在一个具体实施方案中，发明的方法是预防或治疗结肠癌的方法。在另一个实施方案中，发明的方法是治疗上述其它恶性肿瘤的方法。
优选地，将使用美国专利6,291,523所公开的优选类别之一的COX-2抑制剂的治疗与使用选自秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉烷、海绵内酯化合物、长春花生物碱或埃坡霉素的MIA的治疗相组合。优选地，MIA为紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或海绵内酯。
EGFR抑制剂及其作为用于治疗癌症的活性剂的用途在本领域内也是已知的。可用于本发明的非共价EGFR抑制剂特别地包括7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物，如那些美国专利6,140,332中所述的衍生物，其在此引入作为参考。可用于本发明的EGFR抑制剂也包括7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物的盐和溶剂化物。
化合物(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用的盐是优选的用于本发明的7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶衍生物。
因此，另一方面，本发明涉及预防或治疗人类患者的恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌的方法，其包括并行使用(a)美国专利6,291,523所公开的COX-2抑制剂和(b)美国专利6,140,332所公开的非共价EGFR抑制剂的组合对所述患者进行治疗。
一方面，将使用美国专利6,291,523所公开的优选类别之一的COX-2抑制剂的治疗与使用美国专利6,140,332所公开的优选类别之一的EGFR抑制剂的治疗相组合。
另一方面，将使用美国专利6,291,523所公开的优选类别之一的COX-2抑制剂的治疗与使用选自(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐的EGFR抑制剂的治疗相组合。
另一不同的方面，将使用选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂的治疗与使用美国专利6,140,332所公开的优选类别之一的EGFR抑制剂的治疗相组合。
除预防和治疗恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌外，发明的组合治疗对于治疗“其它恶性肿瘤”也有效，其在此被定义为易于受到EGFR抑制剂治疗影响的恶性肿瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、***癌、子宫癌和***。
根据本发明，并行使用COX-2抑制剂和EGFR抑制剂对患者进行治疗，以预防或治疗恶化前结肠损害如息肉，或结肠癌或另一种恶性肿瘤，每种情况下根据适合于各个活性剂的剂量方案进行。例如，COX-2抑制剂可每日施用一次或多次，EGFR可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用。
VEGF抑制剂及其用于治疗癌症的用途在本领域内是已知的。重要的VEGF抑制剂为美国专利6,258,812所述的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，其在此引入作为参考。在一个具体实施方案中，4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物是1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐。在人类中进行的研究已显示：1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪可被很好地耐受并可降低肿瘤血管的通透性。
因此，一方面，本发明涉及预防或治疗哺乳动物、优选人类患者的实体肿瘤的方法，其包括并行使用(a)美国专利6,291,523中的COX-2抑制剂和(b)美国专利6,258,812中的4-吡啶基甲基-酞嗪VEGF抑制剂的组合对所述哺乳动物进行治疗。
在较广泛的本发明意义上，术语VEGF抑制剂包括所有类型的可降低VEGF活性的活性成分，且其特别地选自抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、抑制VEGF受体的化合物和与VEGF结合的化合物。这种可降低VEGF活性的活性成分具体地是以下化合物、蛋白质和单克隆抗体之一：被概括和具体地公开于WO 98/35958、WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947的那些，其由M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218、由F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770页，1996年12月、由Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214和由J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，27卷(1)，14-21页，1999中述及，被概括和具体地公开于WO 00/37502和WO 94/10202的那些；以及由M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中所述(AngiostatinTM)和由M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中所述(EndostatinTM)的那些，在每种情况下均特别地在药物制剂和工作实施例的终产物中述及，其在此引入本申请作为参考。其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物同样也包括在内。在本文所公开的组合中用作活性成分的化合物可分别按照所引用文件中描述的方法进行制备和施用。
一方面，将使用美国专利6,291,523所公开的优选类别之一的COX-2抑制剂的治疗与使用美国专利6,258,812所公开的优选类别之一的VEGF抑制剂的治疗相组合。
另一方面，将使用美国专利6,291,523所公开的优选类别之一的COX-2抑制剂的治疗与使用选自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的VEGF抑制剂的治疗相组合。
另一不同的方面，将使用选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂的治疗与使用美国专利6,258,812所公开的优选类别之一的VEGF抑制剂的治疗相组合。
一方面，本发明涉及预防或治疗哺乳动物患者、特别是人类患者的恶化前结肠损害或结肠癌以及其它恶性肿瘤的方法，其包括并行使用(a)选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂和(b)选自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的VEGF抑制剂的组合对所述患者进行治疗。在一个具体实施方案中，发明的方法是预防或治疗结肠癌的方法。在另一个实施方案中，发明的方法是治疗或预防恶化前结肠损害的方法。
除预防和治疗恶化前结肠损害(例如息肉)和结肠癌外，发明的组合治疗对于治疗“其它恶性肿瘤”也有效，其在此被定义为易于受到VEGF抑制剂治疗影响的恶性肿瘤，例如乳癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈部癌和食道癌、胃癌、膀胱癌、***癌、子宫癌和***、特别是***癌。
根据本发明，并行使用COX-2抑制剂和VEGF抑制剂对患者进行治疗，以预防或治疗恶化前结肠损害如息肉，或结肠癌或另一种恶性肿瘤，每种情况下根据适合于各个活性剂的剂量方案进行。例如，COX-2抑制剂可每日施用一次或多次，而VEGF抑制剂可每日一次、隔日或按照一些其它方案施用。
通过代码号、通用名或商品名确定的活性剂的结构可取自现行版的标准目录“默克索引”或取自数据库，例如Patents International(例如IMS国际公布)。其相应内容在此引入作为参考。
本发明还涉及“组合制剂”，其用于此处特别地定义“组分包”(kit ofparts)，意指以上所定义的组合伙伴(a)和(b)可独立给药或通过使用含有特定量的组合伙伴(a)和(b)的不同的固定组合给药，即同时或在不同时间点给药。那么，组分包中的组分可例如同时或按时间顺序交错施用，也就是说组分包中的任何组分在不同的时间点、以相同或不同的时间间隔被施用。在组合制剂中待施用的组合伙伴(a)和组合伙伴(b)的总量比例可以改变，例如以满足待治疗的患者亚群的需要或基于患者所经历的腹泻的严重程度的单个患者的需要。
本发明特别地涉及一种组合制剂，特别地，其中的单位剂量形式用于口服施用，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的COX-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的MIA。本发明特别地涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的MIA，特别地选自秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉烷、海绵内酯化合物、长春花生物碱和埃坡霉素。优选地，MIA为紫杉烷、埃坡霉素或海绵内酯化合物，更优选MIA为紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯，最优选MIA为(+)-海绵内酯。
此外，本发明特别地涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的COX-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的EGFR抑制剂。本发明特别地涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的选自(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐的EGFR抑制剂。
另外，本发明涉及一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的COX-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的选自1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的VEGF抑制剂，特别地，组合制剂中的单位剂量形式用于口服施用。
组合伙伴(a)或(b)或其可药用盐还可以以水合物或其它溶剂化物的形式使用。
一种组合，其包含(a)式(I)的选择性环加氧酶-2抑制剂，其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；其可药用盐或溶剂化物和其可药用的酯类前体药物；和(b)至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物；以及任选地至少一种可药用载体，其中活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，该组合在下文中被称为“本发明的组合”。
适宜的临床研究特别地为在患有晚期疾病例如结肠癌的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的平行研究。这种研究特别适合于比较使用所述活性成分的单一治疗和使用本发明的组合的治疗的作用，并特别地证实本发明的组合的活性成分的协同作用。该研究的主要终点可以是对疼痛评分、镇痛剂的使用、功能状态(performance status)、生活质量评分或疾病进展时间的作用。按固定的周期例如每4、6、8或10周对肿瘤进行放射性评价是确定本发明的组合的作用的适宜手段。在一个适宜的研究设计中，患者是例如以双盲方式被随机分配接受固定剂量的COX-2抑制剂或相应的安慰剂，外加使用式II化合物例如埃坡霉素B的治疗周期，其中每个周期包括每周一次持续三周以5分钟快速浓注方式施用0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2的埃坡霉素B，然后中止一周。或者，式II化合物可每三周施用一次。这种研究的最少持续时间应为约8周。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对恶化前结肠损害或结肠癌或其它恶性肿瘤治疗有效量的本发明的组合。在该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可一起、相继或分别、以一个组合的单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式施用。单位剂量形式也可为固定的组合。
如果本文没有另行说明，当本发明的组合中所使用的组合伙伴以市售的单一药物形式施用时，它们的剂量和施用方式可按照相应市售药品的包装说明书上提供的信息进行，以得到本文所述的有益作用。
本发明的组合中所使用的各组合伙伴的有效剂量可根据所使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而改变。因此，本发明的组合的给药方案是根据各种因素进行选择的，包括施用途径和患者的肾及肝功能。普通的医生、临床医师或兽医可容易地确定预防、对抗或阻止病症进展所需的单一活性成分的有效量并开出处方。在使活性成分的浓度处于可产生疗效但不出现毒性的范围内的过程中，为获得最佳精度，需要一个基于活性成分到达目标部位动力学的给药方案。
特别地，本发明提供一种商业包装，其包含(a)式(I)的选择性环加氧酶-2抑制剂，其中的基团和符号具有以上所提供的含义，和(b)至少一种选自MIA、EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的化合物，以及在增殖性疾病的治疗中用于其同时、分别或依次使用的使用说明书。
在COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的情况下，适当的剂量是每天100至1500mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸，例如200至1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，以每天一剂或两剂施用。优选地，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐以片剂、胶囊或糖剂形式的口服药物制剂施用。
在EGFR抑制剂为(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐的情况下，日剂量为50至2000mg、例如1000mg、1200mg、1500mg和2000mg的(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚是适当的。也可有效地按照低于每日基准的频率施用上述日剂量，以减轻副作用如肝毒性。例如，按照如下治疗方案施用(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并{2，3-d}嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐是适当的，即在至少三周的时间内仅于约40％至约71％的天数施用EGFR抑制剂。例如，按照如下方式将(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐施用于所述患者：在3周或更长的时间内每7天施用3至5次，如在3周或更长的时间内隔天每周施用3至4次，或隔天每周施用3次，例如于每周的周一、周三和周五施用，持续至少3周。给药方案至少执行3周或更长时间，例如3、4、5、6、7或8周。
在VEGF抑制剂为1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐的情况下，日剂量为50至2000mg、例如1000mg、1200mg、1500mg和2000mg的1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪是适当的。也可有效地按照低于每日基准的频率施用上述日剂量，以减轻副作用如肝毒性。例如，按照如下治疗方案施用1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐是适当的，即在至少三周的时间内仅于约40％至约71％的天数施用VEGF抑制剂。例如，按照如下方式将1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐施用于所述患者：在3周或更长的时间内每7天施用3至5次，如在3周或更长的时间内隔天每周施用3至4次，或隔天每周施用3次，例如于每周的周一、周三和周五施用，持续至少3周。给药方案至少执行3周或更长时间，例如3、4、5、6、7或8周。
此处所用的表述“周”指的是连续的7天。因此，3周的时间为自周历的任意一天开始的连续21天。初次给药那一天作为所述周的第一天。任何使用周历的讨论仅仅出于说明的目的。
优选地，(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚或其可药用盐以片剂、胶囊或糖浆剂的形式作为口服药物制剂施用。
优选地，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐以片剂、胶囊或糖浆剂的形式作为口服药物制剂施用。
埃坡霉素B优选以根据公式(III)计算的剂量施用，
单次剂量(mg/m2)＝(0.1至y)×N     (III)
其中N为各治疗间的星期数且y为6，其中埃坡霉素B在超过一个治疗周期内施用，在前一治疗后经1至6周的间隔后施用。
在本发明的一个优选实施方案中，于前一治疗后间隔1至6周、优选间隔1周后，每周施用一次埃坡霉素B，剂量约0.1至6mg/m2、优选0.1至3mg/m2，例如2.5或3.0mg/m2，持续3周。在本发明的另一个实施方案中，优选每18至24天向人体施用所述埃坡霉素B，剂量约0.3和12mg/m2。
磷酸依托泊甙可以以约25至115mg/m2天、例如56.8或113.6mg/m2天的剂量施用于人。
替尼泊甙可以以约每2周约75至150mg的剂量施用于人。
紫杉醇可以以约50至300mg/m2天的剂量施用于人。
长春碱可以以约1.5至10mg/m2天的剂量施用于人。
硫酸长春新碱可以以约0.025至0.05mg/kg体重＊周的剂量经胃肠外施用于人。
长春烯碱可以以约10至50mg/m2天的剂量施用于人。
此外，本发明涉及一种组合在制备用于治疗增殖性疾病、特别地用于治疗***癌的药物中的用途，所述组合包含(a)选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是式(I)的选择性环加氧酶-2抑制剂或其可药用的酯类前体药物，其中的基团和符号具有以上所提供的含义，和(b)血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，以及任选地至少一种可药用的载体，其中活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在。
而且，本发明涉及一种组合在制备用于治疗增殖性疾病、尤其用于预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌的药物中的用途，所述组合包含(a)选择性环加氧酶-2抑制剂，特别是式(I)的选择性环加氧酶-2抑制剂或其可药用的酯类前体药物，其中的基团和符号具有以上所提供的含义，和(b)至少一种选自微管干扰剂、非共价上皮生长因子受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物，以及任选地至少一种可药用的载体，其中活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在。
下列实施例阐明了上述发明，而非以任何方式限制本发明的范围。本发明的组合的有益作用还可通过其它相关领域技术人员所熟知的实验模型确定。
实施例1
在小鼠腺瘤息肉模型中，对5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和(+)-海绵内酯(“disco”)分别作为单一活性剂和共同作为组合治疗的预防和治疗肠息肉的作用进行了实验。以处于含有16.7％Chremophor El、8.3％乙醇和75％D5W的溶液中的形式，向小鼠单次静脉施用15mg/kg的(+)-海绵内酯。COX以125ppm的浓度于饲料混合物中施用。观察到以下重复实验的结果：
Figure C02821137D00191
单独的两种活性剂均使新形成的肠息肉的数量呈统计学显著减少。所述组合进一步使新息肉的数量降低至低于任一单独活性剂所获得的水平，且在统计学上是显著的。使用单尾Student t检验进行统计学评价，全部P值小于0.01。
实施例2
在小鼠腺瘤息肉模型中，对5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和(R)-4-(4-((1-苯乙基)氨基)-7H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)-苯酚(“EGFR”)分别作为单一活性剂和共同作为组合治疗的预防和治疗肠息肉的作用进行了实验。以在0.5％羧甲基纤维素中的混悬液形式，向小鼠口服施用50mg/kg的EGRF，每日两次，每周5天，持续3周。COX以125ppm的浓度于饲料混合物中施用，在重复实验中观察到以下结果：
Figure C02821137D00201
Figure C02821137D00202
单独的两种活性剂均使新形成的肠息肉的数量呈统计学显著减少。所述组合进一步使新息肉的数量降低至低于任一单独活性剂所获得的水平，且在统计学上是显著的。使用单尾Student t检验进行统计学评价，全部P值小于0.001。
实施例3
在小鼠腺瘤息肉模型中，对5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(“VEGF”)分别作为单一活性剂和共同作为组合治疗的预防和治疗肠息肉的作用进行了实验。向小鼠口服施用100mg/kg的VEGF，每周5次，持续3周。COX以125ppm的浓度于饲料混合物中施用。在重复实验中观察到以下结果：
Figure C02821137D00211
Figure C02821137D00212
单独的两种活性剂均使新形成的肠息肉的数量呈统计学显著减少。所述组合进一步使新息肉的数量降低至低于任一单独活性剂所获得的水平，且在统计学上是显著的。使用单尾Student t检验进行统计学评价，全部P值小于0.001。
实施例4
在小鼠***癌模型(利用水层矫光法检眼镜植入DU145***肿瘤细胞系)中，对5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸(“COX”)和1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪(“VEGF”)分别作为单一活性剂和共同作为组合治疗的对抗所建立肿瘤的功效进行了实验。以处于含有0.5％微晶纤维素、0.1％Tween 80的水中的混悬液形式向小鼠口服施用100mg/kg的VEGF，每周5次，持续3周。COX以125ppm的浓度于饲料混合物中施用。观察到以下结果：

Claims (7)

1.一种组合产品，其包含(a)选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐的选择性环加氧酶-2抑制剂；和(b)至少一种选自紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯的微管干扰剂，以及任选地至少一种可药用的载体，其中活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐的形式存在，所述组合产品用于同时、分别或依次使用。
2.权利要求1的组合产品，其用于预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌。
3.权利要求1的组合产品在制备用于预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌的药物中的用途。
4.(a)选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐的选择性环加氧酶-2抑制剂与(b)至少一种选自紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯的微管干扰剂组合在制备用于预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌的药物中的用途。
5.一种商业包装，其包含(a)选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐的选择性环加氧酶-2抑制剂；和(b)至少一种选自紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯的微管干扰剂，以及在预防或治疗恶化前结肠损害或结肠癌中用于其同时、分别或依次使用的使用说明书。
6.一种组合制剂，其包含(a)一个或多个单位剂量形式的选自5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟-苯胺基)-苯乙酸或其可药用盐的选择性环加氧酶-2抑制剂和(b)一个或多个单位剂量形式的选自紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素B或(+)-海绵内酯的微管干扰剂。
7.权利要求6所述的组合制剂，其中的单位剂量形式用于口服施用。
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