SK285757B6 - Ftalazíny s aktivitou inhibujúcou angiogenézu, spôsob ich prípravy, ich použitie a prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Ftalazíny s aktivitou inhibujúcou angiogenézu, spôsob ich prípravy, ich použitie a prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK285757B6
SK285757B6 SK1096-99A SK109699A SK285757B6 SK 285757 B6 SK285757 B6 SK 285757B6 SK 109699 A SK109699 A SK 109699A SK 285757 B6 SK285757 B6 SK 285757B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK1096-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK109699A3 (en
Inventor
Guido Bold
J�rg FREI
Peter Traxler
Karl-Heinz Altmann
Helmut Mett
David Raymond Stover
Jeanette Wood
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK109699A3 publication Critical patent/SK109699A3/sk
Publication of SK285757B6 publication Critical patent/SK285757B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú (i) C1-7 alkylová skupina alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I-I), alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I-II), spôsob ich prípravy, ich použitie navýrobu liečiv a farmaceutické prostriedky s ich obsahom. Zlúčeniny vzorca (I) inhibujú aktivitu tyrozínkinázového receptora VEGF, a sú preto vhodné na liečenie ochorení spojených so zvýšenou angiogenézou.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia derivátov ftalazínu, samotných alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický aktívnymi zlúčeninami, na liečenie najmä proliferatívnych ochorení, ako sú nádorové ochorenia, spôsobu liečenia takýchto ochorení u živočíchov, najmä u človeka, a použitia týchto zlúčenín, samotných alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutickými prostriedkami (liekmi) na liečenie najmä proliferatívnych ochorení, ako sú nádory; ďalej sa týka určitých týchto zlúčenín na použitie pri liečení živočíchov alebo človeka; nových derivátov ftalazínu; a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Pri vývoji cievnych systémov orgánov a tkanív živočíchov sa zúčastňujú dva procesy, de novo vznik ciev z rôznych buniek endotelu pri vývoji embrya (vaskulogenéza) a rast nových kapilárnych ciev z existujúcich ciev (angiogenéza). U dospelých sa vyskytujú aj prechodné fázy vzniku nových ciev (neovaskularizácia), napríklad počas menštruačného cyklu, tehotenstve alebo pri hojení rán.
Na druhej strane sú známe mnohé ochorenia, ktoré sú spojené s neregulovanou angiogenézou, napríklad retinopatia, psoriáza, hemangioblastóm, hemangióm a neoplastické ochorenia (tuhe nádory).
Ukázalo sa, že komplex procesov vaskulogenézy a angiogenézy zahŕňa celý rad molekúl, najmä angiogenické rastové faktory a ich endotelové receptory, a aj bunkové adhézne molekuly.
Nedávne výskumy ukázali, že v strede siete regulujúcej rast a delenie cievneho systému a jeho zložiek, tak pri vývoji embrya, ako aj pri normálnom raste a pri mnohých patologických anomáliách a ochoreniach, leží angiogenický faktor, tzv. „cievny endotelový rastový faktor“ (VGEF), spoločne s bunkovými receptormi (pozri Breier G. a kol., Trends in Celí Biology 6 , 454-456 (1996) a odkazy, ktoré sa tu uvádzajú).
EP 0 722 936 opisuje určité ftalazíny, kde n vo všeobecnom vzorci (I) uvedenom v ďalšej časti opisu je iné než 0, ale neopisuje ich použitie proti ochoreniam súvisiacim s neregulovanou angiogenézou. DE 1 061 788 opisuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) uvedeného v ďalšej časti opisu, kde X jc oxaskupina, ale neuvádza sa v ňom medicinálne použitie. Žiadna z týchto publikácií neopisuje žiadnu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde n je 0 a X je iminoskupina alebo tiaskupina.
VEGF je dimémy, disulfídovou skupinou pripojený 46 kDa glykoproteín a je príbuzný s „rastovým faktorom odvodeným od krvných doštičiek“ (PDGF). Je produkovaný normálnymi bunkovými kmeňmi a nádorovými bunkovými kmeňmi, je endotelovým bunkovo špecifickým mitogénom, vyznačuje sa angiogénnou aktivitou v in vivo testovacom systéme (napríklad králičia rohovka), je chemotaktický pre bunky endotelu a monocyty a indukuje plazminogcnnc aktivátory v bunkách endotelu, ktoré sa potom zapájajú do proteolytickej degradácie extracelulámej matrice počas vzniku vlásočníc. Sú známe mnohé izoformy VEGF, ktoré sa vyznačujú porovnateľnou biologickou aktivitou, ale líšia sa typom buniek, ktoré ich vylučujú a v kapacite väzby heparínu. Ďalej existujú ďalší členovia skupiny VEGF, ako je „rastový faktor placenty“ (PLGF) a VEGF-C.
VEGF receptory sú naproti tomu transmembránová receptory tyrozínkinázy. Sú charakterizované extracelulámou doménou so siedmimi doménami podobnými imunoglobu línu a intracelulámou tyrozínkinázovou doménou. Sú známe rôzne typy VEGF receptorov, napríklad VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.
Veľa ľudských nádorov, najmä gliómov a karcinómov, exprimuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptorov. To vedie k predpokladu, že VEGF uvoľnený nádorovými bunkami môže stimulovať rast vlásočníc a proliferáciu nádorového endotelu parakrinným spôsobom a teda pomocou zlepšeného zásobovania krvou urýchliť rast nádoru. Zvýšené vylučovanie VEGF môže vysvetľovať výskyt mozgového edému u pacientov s gliómom. Priamy dôkaz úlohy VEGF ako nádorového angiogénneho faktora in vivo sa získal zo štúdie, pri ktorej sa inhibovalo vylučovanie VEGF alebo aktivita VEGF. Dosiahlo sa to protilátkami, ktoré inhibujú aktivitu VEGF, dominantne negatívnymi VEGFR-2 mutantmi, ktoré inhibovali transdukciu signálu, alebo použitím antisens-VEGF RNA techník. Všetky prístupy vedú k zníženiu rastu gliómových bunkových kmeňov in vivo, čo je výsledok inhibovanej nádorovej angiogenézy.
Hypoxia a aj mnoho rastových faktorov a cytokínov, napríklad epidermálny rastový· faktor, transformujúci rastový faktor a, transformujúci rastový faktor β, interleukín 1 a interleukín 6, vyvolávajú pri bunkových pokusoch vylučovanie VEGF. Angiogcnéza sa považuje za absolútne nevyhnutnú podmienku pre nádory, ktoré rastú až na maximálny priemer 1 -2 mm; po túto hranicu sa môžu kyslík a živiny nádorovým bunkám dodávať difúziou. Rast všetkých nádorov, bez ohľadu na ich pôvod a príčiny ich vzniku, po dosiahnutí určitej veľkosti závisí od angiogenézy.
Pri aktivite inhibítorov angiogenézy proti nádorom zohrávajú dôležitú úlohu tri základné mechanizmy:
1. inhibícia rastu ciev, najmä vlásočníc, do avaskulárnych nádorov, čím dôjde k tomu, že následkom rovnováhy, ktorá sa dosiahne medzi apoptózou a proliferáciou, sieť nádorov nerastie;
2. prevencia migrácie nádorových buniek vďaka neprítomnosti prívodu a odvodu krvi z nádorov; a
3. inhibícia proliferácie buniek endotelu, a tým zabránenie efektu stimulácie rastu prejavujúceho sa na okolitých tkanivách pomocou buniek endotelu, ktoré normálne lemujú cievy.
Nemecká patentová prihláška DE 1 061 788 vymenúva všeobecné medziprodukty pre antihypersenzitíva, ako látky patriace do skupiny ftalazínov. Neuvádza sa žiadne farmaceutické použitie týchto medziproduktov.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že deriváty ftalazínov všeobecného vzorca (I), opísané v podrobnom opise vynálezu, majú výhodné farmaceutické vlastnosti a inhibujú napríklad aktivitu VEGF receptorov tyrozínkinázy a rast nádorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) umožňujú napríklad nečakaný nový terapeutický prístup, najmä pri ochoreniach, pri liečení a prevencii, ktorých výhodne pôsobí inhibícia angiogenézy a/alebo VEGF receptorov tyrozínkinázy.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny obsiahnuté vo farmaceutickom prostriedku alebo používané podľa predkladaného vynálezu, majú všeobecný vzorec (I) (I), kde rje O až 2, n je 0 až 2, m je O až 4,
R1 a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*)
Ab^Z)m (Ι*λ pričom k väzbe dochádza cez dva koncové atómy uhlíka, alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**)
T2 (I**),
T4^T3 kde jeden alebo dva členy kruhu T1, T2, T3 a T4 sú atóm dusíka a ostatné sú vo všetkých prípadoch skupina CH a k väzbe dochádza cez členy T1 a T4;
A, B, D a E sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina CH s výhradou, že nie viac než dva tieto zvyšky sú atóm dusíka;
G je nižšia alkylénová skupina, nižšia alkylénová skupina substituovaná acyloxyskupinou alebo hydroxylovou skupinou, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina (-O-), tiaskupina (-S-) alebo iminoskupina (-NH-); Q je nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina;
Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
Y je arylová skupina, pyridylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová skupina; a
Z je mono- alebo disubstituovaná aminoskupina, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, hydroxylová skupina, éterifikovaná alebo esterifikovaná hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, alkanoylová skupina, karbamoylová skupina, N-mono- alebo Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina, amidínová skupina, guanidínová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina, fenyltioskupina, fenylalkyltioskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, alkylfenyltioskupina, fenylsulfmylová skupina, fenylakylsulfinylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, alkylfenylsulftnylová skupina, fenylsulfonylová skupina, fenylalkylsulfonylovú skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo alkylfenylsulfonylová skupina, kde v prípade, že je prítomný viac než jeden zvyšok Z (m > 2), substituenty Z sú rovnaké alebo rôzne;
a kde väzby označené vlnovkou, ak sú prítomné, sú jednoduché alebo dvojité;
alebo N-oxid definovanej zlúčeniny, kde jeden alebo viacero atómov dusíka nesie atóm kyslíka;
s výnimkou, že ak Y je pyridylová skupina alebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatné zvyšky zodpovedajú definícii, G je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylénová skupina, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, oxaskupina a tiaskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Ak sa neuvádza inak, všeobecné termíny uvedené v tomto opise majú nasledovný význam:
„Farmaceutický prostriedok“ jc prostriedok na liečenie ochorení, ktoré sú spojené s neregulovanou angiogenézou, výhodne ochorení opísaných podľa vynálezu, najmä proliferatívnych ochorení, ako sú nádory. Termínom „použitie zlúčeniny“ sa rozumie liečenie ochorení, ktoré sú spojené s neregulovanou angiogenézou, výhodne ochorení opísaných podľa vynálezu, najmä proliferativnych ochorení, ako sú nádory; použitie na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie uvedených ochorení; alebo spôsob použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický prijateľnej soli alebo N-oxidu, na liečenie uvedených ochorení.
Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej N-oxidu, na použitie pri liečení človeka alebo živočíchov, kde v uvedenej zlúčenine n je 0 a r, m, R1, R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y a Z sa už definovali.
Predkladaný vynález sa týka aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej soli a jej N-oxidu, kde n je 0 a X je iminoskupina alebo tiaskupina ar, m, R1, R2, A, B, D, E, G, Q, R, Y aZ sauždefinovali.
Výraz „nižší“ znamená zvyšok obsahujúci maximálne 7, výhodne maximálne 4, atómy uhlíka, uvedený zvyšok je buď lineárny alebo rozvetvený a obsahuje jednoduché a dvojité väzby.
Ak sa pre zlúčeniny, soli a podobne použije množné číslo, znamená to aj jednu zlúčeninu, soľ a podobne.
Akékoľvek asymetrické atómy uhlíka (napríklad v zlúčenine všeobecného vzorca (1) (alebo jej N-oxide), kde n je 1 a R je nižšia alkylová skupina), môžu byť prítomné v konfiguráciách (R)- alebo (S)-. Substituenty na dvojitej väzbe alebo kruhu môžu byť prítomné vo forme cis- (Z-) alebo trans- (E-). Zlúčeniny teda môžu byť prítomné ako zmesi izomérov alebo ako čisté izoméry, výhodne ako enantioméme čisté diastereoizoméry.
Ak R1 a R2 spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (1*), zodpovedajúca zlúčenina má všeobecného vzorec (IA) (ak sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), takéto zlúčeniny sú obzvlášť výhodné),
kde zvyšky sa už definovali pre zlúčeninu vzorca (I).
Ak R1 a R2 spoločne tvoria mostík vzorca (I**), príslušná zlúčenina všeobecného vzorca (I) má všeobecný vzorec (IB),
A=B / , ' (IB), kde zvyšky sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Z členov kruhu T1, T2, T3 a T4 je výhodne iba jeden atóm dusíka, ostatné tri sú skupina CH; výhodne iba T3, najmä T4, je atóm dusíka, keď ostatné členy kruhu T1, T2 a
T4 alebo T1, T2 a T3 sú skupina CH.
Index rje výhodne 0 alebo 1.
Index n je výhodne 0 alebo 1, najmä 0.
Index m je výhodne 0, 1 alebo 2, najmä 0 alebo aj 1.
Z členov kruhu A, B, D a E vo všeobecnom vzorci (1), nie viac než dva sú atóm dusíka a ostatné sú skupina CH. Výhodne všetky členy kruhu A, B, D a E sú skupina CH.
Ak G je dvojväzbová skupina -CH2-O-, -CH2-S- alebo -CH2-NH-, metylénovú skupina, v každom prípade je viazaná ku kruhu s členmi A, B, D a E, zatiaľ čo heteroatóm (O, S alebo NH) je viazaný k ftalazínovému kruhu vo všeobecnom vzorci (I).
Nižšia alkylénová skupina G môže byť rozvetvená alebo výhodne priama, a jc to najmä rozvetvená alebo výhodne priama alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, najmä metylénová skupina (-CH2-), etylénová skupina (-CH2-CH2-), trimetylénová skupina (-CH2-CH2-CH2-) alebo tetrametylénová skupina (-CH2-CH2-CH2-CH2-). G je výhodne metylénová skupina.
Acylová skupina v nižšej alkylénovej skupine substituovanej acyloxyskupinou je výhodne arylkarbonyloxyskupina, kde arylová skupina sa definuje v ďalšej časti opisu, najmä benzoyloxyskupina alebo nižšia alkanoyloxyskupina, najmä benzoyloxyskupina; nižšia alkylénová skupina substituovaná acyloxyskupinou je najmä metylénová skupina substituovaná benzoyloxyskupinou.
Nižšia alkylénová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou je výhodne hydroxymetylénová skupina (-CH(OH)-).
G ako nižšia alkylénová skupina substituovaná acyloxyskupinou alebo hydroxylovou skupinou je výhodná, alebo G ako skupina definovaná inak je v každom prípade výhodná.
Q je výhodne viazaná k A alebo D (r = 1) alebo k obom (r = 2), kde v prípade väzby Q, A a/alebo D sú/je C(-Q).
Nižšia alkylová skupina je najmä alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina alebo najmä metylová skupina alebo aj etylová skupina.
Vo výhodnom uskutočnení je arylová skupina aromatický zvyšok obsahujúci 6 až 14 atómov uhlíka, najmä fenylová skupina, naftylová skupina, fluorenylová skupina alebo fenantrenylová skupina, uvedené zvyšky sú nesubstituované alebo substituované jedenkrát alebo viackrát, výhodne až tromi, najmä jedným alebo dvoma, substituentmi, obzvlášť vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, mono- alebo disubstituovaná aminoskupina, atóm halogénu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, hydroxylová skupina, éterifikovaná alebo esterifikovaná hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, alkanoylová skupina, karbamoylová skupina, N-mono- alebo N,Ndisubstituovaná karbamoylová skupina, amidínová skupina, guanidínová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina, fenyltioskupina, fenylalkyltioskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, alkylfenyltioskupina, fenylsulfínylová skupina, fenylakylsulfínylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, alkylfenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, fenylalkylsulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu a alkylfenylsulfonylová skupina alebo (ako alternatíva alebo ďalej okrem už uvedených substituentov) nižšia alkenylová skupina, ako je etenylová skupina, fenylová skupina, nižšia alkyltioskupina, ako je metyltioskupina, nižšia alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, nižšia alkylmerkaptoskupina, ako je metylmerkaptoskupina (-S-CH3), halogénalkylmerkaptoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetylmerkaptoskupina (-S-CF3), nižšia alkylsulfonylovú skupina, halogénalkylsulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je najmä trifluórmetánsulfonylová skupina, dihydroxyborylová skupina (-B(OH)2), heterocyklylová skupina, nižšia alkyléndioxyskupina viazaná na susedné atómy uhlíka kruhu, ako je metyléndioxyskupina; arylová skupina je výhodne fenylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo nezávisle substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina, najmä acetylaminoskupina, atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina alebo aj etylová skupina alebo propylová skupina, halogénalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, najmä trifluórmetylová skupina, hydroxylovú skupina, nižšia alkoxyskupina, najmä metoxyskupina alebo aj etoxyskupina, fenylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, najmä benzyloxyskupina, kyanoskupina alebo (ako alternatívna alebo ďalšia skupina substituentov) alkoxyskupina obsahujúca 8 až 12 atómov uhlíka, najmä n-decyloxyskupina, karbamoylová skupina, nižšia alkylkarbamoylová skupina, ako je N-metyl- alebo N-íerc-butylkarbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, fenyloxyskupina, halogénalkyloxyskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetoxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je etoxykarbonylová skupina, nižšia alkylmerkaptoskupina, ako je metylmerkaptoskupina, halogénalkylmerkaptoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetylmerkaptoskupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je hydroxymctylová skupina alebo 1-hydroxymetylová skupina, nižšia alkylsulfonylovú skupina, ako je metánsulfonylová skupina, halogénalkylsulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetánsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, dihydroxyborylová skupina (-B(OH)2), 2-metylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-metyl-l ,3-dioxolan-2-ylová skupina, \H-pyrazol-3-ylová skupina, l-metylpyrazol-3-ylová skupina a nižšia alkyléndioxyskupina viazaná k susedným atómom uhlíka, ako je metyléndioxyskupina.
Ak sa pri zvyškoch alebo substituentoch uvádza „alternatívne alebo ďalej“ okrem predošlých skupín zvyškov alebo substituentov, tieto zvyšky alebo substituenty a tie z predošlej skupiny sa považujú spoločne za jednu skupinu substituentov, za ktoré sa môžu vybrať príslušné substituenty alebo najmä za oddelené skupiny. Toto vyjadrenie neznamená, že jeden zo zvyškov nasledujúcich po vyjadrení môže byť pripojený k členom predošlej skupiny väzbou. Toto platí aj keď sa výraz „alternatívne alebo ďalej“ neuvádza znovu, a to pri zvyškoch alebo substituentoch, ktoré sú tu definované vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) definovaných v ďalšej časti opisu.
Mono- alebo disubstituovaná aminoskupina je najmä aminoskupina substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, ako je metylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, nižšia alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, benzoylová skupina, substituovaná benzoylová skupina, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo najmä substituovaný jedným alebo viacerými, výhodne jedným alebo dvoma, substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina alebo aminoskupina, alebo aj atóm halogénu, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkanoylová skupina a karbamoylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, kde fenylová skupina je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo viacerými, výhodne jedným alebo dvoma, substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina alebo aminoskupina, alebo aj atóm halogénu, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkanoylová skupina a karbamoylová skupina, a je výhodne N-akylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je N-metylaminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylaminoskupina, fenylalkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je benzylaminoskupina, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, N-fenylalkyl- N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, N,N-dialkylfenylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, nižšia alkanoylaminoskupína, ako je acetylaminoskupina alebo substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benzoylaminoskupina a fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, kde fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo najmä substituovaná nitroskupinou alebo aminoskupinou alebo aj atómom halogénu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou obsahujúcou nižšiu alkylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahujúcou nižšie alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou a karbamoylovou skupinou alebo ako alternatíva alebo ďalej k už uvedeným skupinám aminokarbonylaminoskupinou.
Atóm halogénu je najmä atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä fluóru, chlóru alebo brómu.
Vo výhodnom uskutočnení alkylová skupina obsahuje maximálne 12 atómov uhlíka a je to najmä nižšia alkylová skupina, obzvlášť metylová skupina alebo aj etylová skupina, «-propylová skupina, izopropylová skupina alebo terc-butylová skupina.
Substituovaná alkylová skupina je alkylová skupina, ako sa už definovala, najmä nižšia alkylová skupina, výhodne metylová skupina, kde môžu byť prítomné jeden alebo viacero, najmä až tri substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, najmä atóm fluóru a aj aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, N-alkanoylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu, hydroxylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina a fenylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu. Obzvlášť výhodná je trifluórmetylová skupina.
Eterifikovaná hydroxylová skupina je najmä alkyloxyskupina obsahujúca 8 až 20 atómov uhlíka, ako je n-decyloxyskupina, nižšia alkoxyskupina (výhodná), ako je metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina alebo n-pentyloxyskupina, fenylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, ako je benzyloxyskupina alebo aj fcnyloxyskupina alebo alternatívne alebo ďalej k uvedeným substituentom alkyloxyskupina obsahujúca 8 až 20 atómov uhlíka, ako je n-decyloxyskupina, halogénalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, ako je trifluórmetyloxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina.
Esterifikovaná hydroxylová skupina je najmä nižšia alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonyloxyskupina, ako je /erc-butoxykarbonyloxyskupina alebo fenylalkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, ako je benzyloxykarbonyloxyskupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je najmä nižšia al koxykarbonylová skupina, ako je /erc-butoxykarbonylová skupina alebo etoxykarbonylová skupina, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu alebo fenyloxykarbonylová skupina.
Alkanoylová skupina je najmä alkylkarbonylová skupina, najmä nižšia alkanoylová skupina, napríklad acetylová skupina.
N-mono- alebo Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina je najmä substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ako je nižšia alkylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo hydroxyalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu na koncovom atóme dusíka.
Alkylfenyltioskupina je najmä nižšia alkylfenyltioskupina.
Alkylfenylsulfinylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfmylová skupina.
Alkylfenylsulfonylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfonylová skupina.
Pyridylová skupina Y je výhodne 3- alebo 4-pyridylová skupina.
Z je výhodne aminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylaminoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina, ako je acetylaminoskupina, nitrobenzoylaminoskupina, ako je 3-nitrobenzoylaminoskupina, aminobenzoylaminoskupina, ako je 4-aminobenzoylaminoskupina, fenylalkoxykarbonylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, ako je benzyloxykarbonylaminoskupina, alebo atóm halogénu, ako je atóm brómu; výhodne je prítomný iba jeden substituent (m= 1), obzvlášť jeden z naposledy vymenovaných, najmä atóm halogénu. Výhodná je najmä zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid), kde Z nie je prítomné (m = 0).
Nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová skupina je výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná rovnakým spôsobom ako arylová skupina, najmä ako sa definuje pre fenylovú skupinu. Výhodné sú cyklohexylová skupina alebo aj cyklopentylová skupina alebo cyklopropylová skupina.
Heterocyklylová skupina je najmä päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený a je nesubstituovaný alebo substituovaný najmä nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina; výhodný je zvyšok vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 2-metylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-metyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina a l-metylpyrazol-3-ylová skupina.
Arylová skupina vo forme fenylovej skupiny, ktorá je substituovaná nižšou alkyléndioxyskupinou viazanou k dvom susedným atómom uhlíka, ako je metyléndioxyskupina, je výhodne 3,4-metyléndioxyfenylová skupina.
Väzby vo všeobecnom vzorci (I) označené vlnovkou sú prítomné buď ako jednoduché, alebo ako dvojité väzby. Výhodne sú obe súčasne buď jednoduché, alebo dvojité.
N-oxid zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je výhodne N-oxid, v ktorom ftalazínový kruhový atóm dusíka alebo atóm dusíka v kruhu s členmi kruhu A, B, D a E nesie atóm kyslíka alebo niekoľko z uvedených atómov dusíka nesie atóm kyslíka.
Soľami sú najmä farmaceutický prijateľne soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidov).
Takéto soli vznikajú napríklad ako kyslé adičné soli, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidov) s bázickými atómami dusíka; sú to najmä farmaceutický prijateľne soli. Výhodnými anorganickými kyselinami sú napríklad halogénkyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxybutánová, kyselina glukónová, glukózamonokarboxylová kyselina, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelaová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, aminokyseliny, ako je kyselina glutámová, kyselina asparágová, N-metylglycín, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagín alebo N-acetylcysteín, kyselina pyrohroznová, kyselina acetooctová, fosfoserín, kyselina 2- alebo 3-glycerofosforečná, kyselina glukóza-6-fosforečná, kyselina glukóza-1-fosforečná, kyselina fruktóza-1,6-bisfosforečná, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1- alebo 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3,4,5-trimetoxybenzoová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina fialová, kyselina fenyloctová, kyselina mandľová, kyselina škoricová, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-l,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová, kyselina 2-, 3alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsirová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina Ν-metyl-, N-etyl- alebo N-propylsulfámová alebo ďalšie organické protónové kyseliny, ako je kyselina askorbová.
V prítomnosti záporne nabitých skupín, ako je karboxylová skupina alebo sulfoskupina, sa môžu soli tvoriť aj s bázami, napríklad kovové alebo amónne soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika alebo amónne soli alebo soli vhodných organických amínov, ako sú terciárne monoamíny, napríklad trietylamín alebo tri(2-hydroxyetyljamín, alebo heterocyklické bázy, napríklad N-etylpiperidín alebo N,N'-dimetylpiperazín.
Ak sú v tej istej molekule prítomné kyslá aj bázická skupina, zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) môže tvoriť aj vnútorné soli.
Na izoláciu a čistenie sa môžu použiť aj farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Na liečebné účely sa používajú iba farmaceutický prijateľné soli voľných zlúčenín (ktoré sú použiteľné vo farmaceutických prostriedkoch) a tieto sú teda výhodné.
Pretože existuje tesný vzťah medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme soli, vrátane solí, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty, napríklad pri čistení alebo identifikácii nových zlúčenín, akákoľvek zmienka týkajúca sa voľných zlúčenín sa týka aj zodpovedajúcich solí, ak je to vhodné a účelné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidy) majú cenné farmakologické vlastnosti, čo sa už opísalo v predkladanom vynáleze.
Účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako inhibítorov aktivity VEGF receptora tyrozínkinázy sa môže demonštrovať nasledovným spôsobom:
Test aktivity proti VEGF receptoru tyrozínkinázy
Test sa uskutočňoval použitím Flt-1 VEGF receptora tyrozínkinázy. Podrobný postup je nasledovný: 30 μΐ roztoku kinázy (10 ng kinázovej domény Flt-1, Shibuya a kol., Oncogene 5, 519-524 (1990)) v 20 mM Tris.HCl, pH 7,6, 5 mM chloridu mangánatého (MnCl2), 5 mM chloridu horečnatého (MgCl2), 1 mM ditiotreitolu, 10 μΜ vanadičnanu sodného (Na3VO4) a 30 pg/ml poly(Glu,Tyr) 4 : 1 (Sigma, Buchs, Švajčiarsko), 8 μΜ [33P]-ATP (0,05 mCi/dávka), 1 % dimetylsulfoxidu a 0 až 100 μΜ zlúčeniny, ktorá sa má testovať, sa spoločne inkubuje počas 15 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa potom ukončí pridaním 10 μΙ 0,25 M etyléndiamíntetraacetátu (EDTA), pH 7. Použitím viackanálovej pipety (Lab Systems, USA) sa alikvotné diely 20 μΐ nanesú na PVDF (polyvinyldifluorid) Jmmobilon P membránu (Millipore, USA) obsahujúcu zariadenie na viacnásobnú filtráciu Millipore a pripojí sa k vákuu. Po dokončení odstraňovania kvapaliny sa membrána premyje štyrikrát postupne roztokom obsahujúcim 0,5 % kyselinu fosforečnú, inkubuje sa zakaždým počas 10 minút za trepania, potom sa umiestni do Hewlett Packard TopCount Manifold a meria sa rádioaktivita po pridaní 10 ml Microscint* (β-scintilačná počítacia kvapalina). Hodnoty IC50 sa určia pomocou lineárnej regresnej analýzy percentuálnych hodnôt na inhibíciu každej zlúčeniny pri troch koncentráciách (0,01,0,1 a 1 pmol).
Protinádorová účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže demonštrovať in vivo nasledovným spôsobom:
In vivo aktivita na modeli xenotransplantátu nahej myši
Samice BALB/c nahej myši (8-12 týždňov staré, Novartis Animal Farm, Sisseln, Švajčiarsko) sa udržiavajú v sterilných podmienkach s vodou a kŕmením podľa potreby. Nádory sa zavedú podkožnou injekciou nádorových buniek (bunkový kmeň ľudského epitelu A-431; Američan Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Catalogue Number ATCC CRL 1555; bunkový kmeň od ženy 85 rokov starej; epidermoidný rakovinový bunkový kmeň) myšiam. Vzniknuté nádory prejdú najmenej tromi následnými transplantáciami pred začiatkom liečenia. Časti nádoru (asi 25 mg) sa podkožné implantujú do ľavého boku zvierat použitím trokarovej ihly č. 13 a anestézie s Forene® (Abbott, Švajčiarsko). Liečba testovanou zlúčeninou sa začne hneď ako nádor dosiahne stredný objem 100 mm3. Rast nádoru sa meria dvakrát alebo trikrát za týždeň a 24 hodín po poslednom ošetrení určením dĺžky dvoch kolmých osí. Objemy nádorov sa vypočítajú podľa známych publikovaných metód (pozri Evans a kol., Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)). Protinádorová účinnosť sa určí ako stredný vzrast objemu nádoru liečených zvierat delený stredným vzrastom objemu nádoru neliečených zvierat (kontrola) a násobí sa 100, vyjadrené ako T/C%. Regresia nádoru (udaná v %) je uvedená ako najmenší stredný objem nádoru vzhľadom na stredný objem nádoru na začiatku liečenia. Testovaná zlúčenina sa podáva denne pomocou trubice zavedenej do žalúdku.
Ako alternatíva k bunkovému kmeňu kmeňa A-431 sa môžu použiť aj iné bunkové kmene, napríklad:
- MCF-7 bunkový kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č. HTB 22; pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409-1416(1973));
- MDA-MB 468 bunkový· kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č. HTB 132; pozri aj In Vitro 14, 91 1-15 (1978));
- MDA-MB 231 bunkový kmeň prsného adenokarcinómu (ATCC č. HTB 26; pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53,661-674(1974));
- Colo 205 bunkový kmeň karcinómu hrubého čreva (ATCC č. CCL 222; pozri aj Cancer Res. 38, 1345-1355 (1978));
- HCT 116 bunkový kmeň karcinómu hrubého čreva (ATCC č. CCL 247; pozri aj Cancer Res. 41, 1751-1756 (1981));
- DU 145 bunkový kmeň karcinómu prostaty D U 145 (ATCC č. HTB 81; pozri aj Cancer Res. 37, 4049-4058 (1978)); a
- PC-3 bunkový kmeň karcinómu prostaty PC-3 (ATCC č. CRL 1435; pozri aj Cancer Res. 40, 524-534 (1980)).
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid inhibuje rôznou mierou aj iné tyrozínkinázy obsiahnuté pri transdukcii signálu, ktoré sú sprostredkované trofickými faktormi, napríklad Abl kinázu, kinázy zo skupiny Src, najmä c-Src kinázu, Lck a Fyn; aj kinázy zo skupiny EGF, napríklad c-erbB2 kinázu (HER-2), c-erbB3 kinázu, c-erbB4 kinázu; kinázu rastového faktora podobného inzulínu (IGF-1 kinázu), najmä členy skupiny PDGF-receptor tyrozinkinázy, ako je PDGF-receptorkináza, CSF-l-receptorkináza, Kitreceptorkináza a VEGF-receptorkináza; a aj serín/treonínkinázy, ktoré všetky zohrávajú úlohu pri regulácii rastu a transformácii buniek cicavcov vrátane buniek človeka.
Inhibícia c-erbB2 tyrozínkinázy (HER-2) sa môže merať napríklad rovnakým spôsobom ako inhibícia EGF-R proteínkinázy (pozri House a kol., Európ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)). erbB2 kináza sa môže izolovať a jej aktivita sa dá určiť použitím známych spôsobov (pozri T. Akiyama a kol. Science 232, 1644 (1986)).
Inhibičný účinok sa môže tiež zistiť najmä na PDGF-receptore kinázy a určí sa podľa spôsobu opísaného Trinksom a kol. (pozri J. Med. Chem. 37(7), 1015 - 1027 (1994)). Inhibičná aktivita sa tu uvádza v mikromolámom rozsahu, pričom sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid); zlúčenina definovaná v príklade 1 sa najmä vyznačuje inhibičnou aktivitou pri IC50 asi 1 μΜ.
Na základe týchto štúdií sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) podľa predkladaného vynálezu vyznačuje terapeutickou účinnosťou najmä proti poruchám závislým od proteínkinázy, najmä proti proliferatívnym ochoreniam.
Na základe účinnosti ako inhibítorov aktivity VEGF-receptora tyrozínkinázy zlúčeniny podľa vynálezu primárne inhibujú rast ciev a sú teda napríklad účinné proti mnohým ochoreniam spojeným s neregulovanou angiogenézou, najmä proti retinopatii, psoriáze, hemangiobalstómu, hemangiómu a najmä proti neoplastickým ochoreniam (tuhé nádory), ako je najmä rakovina prsníka, rakovina hrubého čreva, rakovina pľúc (najmä rakovina pľúc malých buniek) alebo rakovina prostaty. Zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) (alebo jej N-oxid) inhibuje rast nádorov a je vhodná najmä na prevenciu rozšírenia metastáz nádorov a rast mikrometastáz.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) sa môže podávať samotná alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami, v kombinovanej terapii vo forme tuhých kombinácií alebo pri podávaní zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel naraz alebo nezávisle od seba alebo pri kombinovanom podávaní tuhých kombinácií a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) sa môže podávať okrem alebo spoločne s nádorovou terapiou v kombinácii s chemoterapiou, rádioterapiou, imunoterapiou, chirurgickým zásahom alebo ich kombináciami. Je možné aj dlhodobé liečenie ako adjuvantná terapia spoločne s inými stratégia mi liečenia, ako sa už opísalo. Ďalšou možnosťou je liečenie na udržanie pacienta v stave na regresiu nádora alebo pri chemopreventívnej terapii, napríklad u ohrozených pacientov.
Terapeutickými činidlami na možnú kombinovanú terapiu sú najmä jedna alebo viacero cytostatických alebo cytotoxických zlúčenín, napríklad chemoterapeutické činidlá alebo rôzne činidlá vybrané zo skupiny, ktorú tvorí inhibítor polyamínovej biosyntézy, inhibítor proteínkinázy, ako je proteínkináza C alebo tyrozínproteínkinázy, ako je tyrozínkinázový receptor epidermálneho rastového faktora, cytokín, negatívny rastový regulátor, ako je TGF-β, IFN-β, inhibítor aromatázy, klasické cytostatiká a inhibítor interakcie SH2 domény s fosforylovaným proteínom.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu nie je vhodná iba na ošetrenie (profylaxiu a výhodne liečenie) človeka, ale aj na liečenie ďalších teplokrvných živočíchov, najmä komerčne využiteľných živočíchov, napríklad hlodavcov, ako sú myši, králiky, potkany alebo morčatá. Táto zlúčenina sa môže použiť aj ako referenčný štandard pri testovaní, ako sa už opísalo na porovnanie s inými zlúčeninami.
Predkladaný vynález sa týka aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) na inhibíciu aktivity VEGF receptora tyrozínu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) sa môže použiť aj na diagnostické účely, napríklad nádorov, ktoré sa získali od teplokrvných živočíchov ako „hostiteľov“, najmä človeka, a implantovali sa myšiam, aby sa testovalo potlačenie rastu po liečení takouto zlúčeninou, aby sa určila ich citlivosť k uvedenej zlúčenine, a aby sa tak zlepšila detekcia a určenie možného terapeutického prístupu k neoplastickému liečeniu pôvodného hostiteľa.
Pri skupinách výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených v ďalšej časti opisu sa môžu použiť definície substituentov z už uvedených všeobecných definícií, napríklad aby sa nahradili všeobecnejšie definície presnejšími definíciami alebo najmä definíciami charakterizujúcimi výhodnosť;
(A) Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsiahnuté vo farmaceutických prostriedkoch alebo na použitie podľa predkladaného vynálezu, kde rje 0 až 2, výhodne 0, njeO alebo 1, m je 0 alebo aj 1, R1 a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*)
-4T^z)m (Ι*λ ktorý je viazaný cez dva koncové atómy uhlíka, alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**)
A
T2 (I**),
T4^ kde jeden z členov kruhu T1, T2, T3 a T4 je atóm dusíka a ostatné sú v každom prípade skupina CH a môstik je viazaný cez členy T1 a T4;
A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH alebo aj A, D a E sú skupina CH a B je atóm dusíka;
G je nižšia alkylénovú skupina, najmä metylčnová skupina alebo etylénová skupina (-CH2-CH2-), skupina -CH2-NH-, skupina -CH2-O-, hydroxymetylénová skupina alebo benzoyloxymetylénová skupina;
Q je metylová skupina, ktorá je viazaná k A, k D alebo k A a D;
R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, najmä atóm vodíka alebo metylová skupina;
X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina, najmä acetylaminoskupina, atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina alebo aj etylová skupina alebo propylová skupina, halogénalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, najmä trifluórmetylová skupina, hydroxylovú skupina, nižšia alkoxyskupina, najmä metoxyskupina alebo aj etoxyskupina, fcnylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, najmä benzyloxyskupina, kyanoskupina alebo (alternatívne alebo ďalej k predošlým substituentom) nižšia alkenylová skupina, ako je etenylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 8 až 12 atómov uhlíka, najmä n-decyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako terc-butoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižšia alkylkarbamoylová skupina, ako je N-metyl- alebo N-terc-butylkarbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, ako je acetylová skupina, fenyloxyskupina, halogénalkyloxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, ako je trifluórmetoxyskupma alebo 1,1,2,2-tetrafluóretyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je etoxykarbonylová skupina, nižšia alkylmerkaptoskupina, ako je metylmerkaptoskupina, halogénalkylmerkaptoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetylmerkaptoskupina, hydroxyalkylovú skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je hydroxymetylová skupina alebo 1 -hydroxymetylová skupina, nižšia alkylsulfonylová skupina, ako je metánsulfonylová skupina, halogénalkylsulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je trifluórmetánsulfonylová skupina, fenylsulfonylovú skupina, dihydroxyborylová skupina (-B(OH)2), 2-metylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-metyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, 1H-pyrazol-3-ylová skupina, l-metylpyrazol-3-ylová skupina a nižšia alkyléndioxyskupina viazaná k dvom susedným atómom uhlíka, ako je metyléndioxyskupina alebo aj pyridylová skupina, najmä 3-pyridylová skupina; najmä fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3alebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-fluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-brómfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- alebo 3,4-dichlórfenylová skupina, chlórfluórfenylová skupina, ako je 3-chlór-4-fluórfenylová skupina alebo aj 4-chlór-2-fluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-etylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-propylfenylová skupina, metylfluórfenylová skupina, ako je 3-fluór-4-metylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metoxyfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-etoxyfenylová skupina, metoxychlórfenylová skupina, ako je 3-chlór-4-metoxykarbonylová skupina, 2-, 3- alebo 4-kyanofenylová skupina alebo aj 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina.
Zje aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je N-metylaminoskupina, hydroxyalkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylaminoskupina, fenylalkylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, ako je benzylaminoskupina, Ν,Ν-dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, N-fenylalkyl-N-alkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, N,N-dialkylfenylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, nižšia alkano ylaminoskupina, ako je acetylaminoskupina alebo substituent zo skupiny, ktorú tvorí benzoylaminoskupina alebo fenylakoxykarbonylaminoskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, kde fenylová skupina je vo všetkých prípadoch nesubstituovaná alebo najmä substituovaná nitroskupinou alebo aminoskupinou alebo aj atómom halogénu, aminoskupinou, N-alkylaminoskupinou, N,N-dialkylaminoskupinou obsahujúcou nižšie alkylové skupiny, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou; alebo je atóm halogénu, najmä atóm brómu; obzvlášť aminoskupina, acetylaminoskupina, nitrobenzoylaminoskupina, aminobenzoylaminoskupina, 2-hydroxyetylaminoskupina, benzyloxykarbonylaminoskupina alebo atóm brómu; a ak sú prítomné (vo všeobecnom vzorci (IA)), väzby vyznačené vlnovkou sú v každom prípade dvojitá väzba alebo v každom prípade jednoduchá väzba;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli; alebo také zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde n je 0 a ostatné skupiny sú rovnaké, ako sa definovalo pod (A) na použitie pri liečení už uvedených ochorení; alebo zlúčeniny, kde n je 0 a X je tiaskupina alebo iminoskupina a ostatné skupiny sú rovnaké, ako sa definovalo pod (A) alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
(B) Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä všeobecného vzorca (IA) obsiahnuté vo farmaceutických prostriedkoch alebo vhodné podľa predkladaného vynálezu, kde rjeO, n je 0 alebo 1, mjeO,
A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH;
G je nižšia alkylénovú skupina, najmä metylénová skupina; Rje atóm vodíka;
X jc iminoskupina;
Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, nižšia alkanoylaminoskupina, najmä acetylaminoskupina, atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nižšia alkylová skupina, najmä metylová skupina, halogénalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, najmä trifluórmetylová skupina, hydroxylovú skupina, nižšia alkoxyskupina, najmä metoxyskupina, fenylalkoxyskupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu, najmä benzyloxyskupina a kyanoskupina; najmä fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-fluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-brómfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5- alebo 3,4-dichlórfenylová skupina, chlórfluórfenylová skupina, ako je 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylová skupina, metoxychlórfenylová skupina, ako je 3-chlór-4-metoxykarbonylová skupina, 2-, 3- alebo 4-benzyloxyfenylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4-kyanofenylová skupina; a väzby vyznačené vlnovkou sú dvojité väzby;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli; alebo také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä všeobecného vzorca (IA), kde n je 0 a ostatné skupiny sú rovnaké, ako sa definovalo pod (B) alebo ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä všeobecného vzorca (IA), ktoré sú uvedené v príkladoch alebo ich farmaceutický prijateľné soli, najmä zlúčenina špecificky uvádzaná v príkladoch ajej soli.
SK 285757 Β6
Obzvlášť výhodné sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú IC5o nižšie než 1 μΜ v príklade 80.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(3-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-anilino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-benzylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(4-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
l-(3-benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
1-(3-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ňalazín;
l-(2-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-trifluórmetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
-(3 -hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(4-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazm; l-(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
-(3,4-dichlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(4-brómanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-chlór-4-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-kyanoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(3-chlór-4-fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
l-(3-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže pripraviť podľa známych postupov na prípravu iných zlúčenín, najmä pomocou reakcie
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(Π), kde A, B, D, E, Q, G, R1, R2 a n sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä ftalazínového derivátu všeobecného vzorca (IIA)),
kde r, m, A, B, D, E, G, Q a Z sú rovnako ako väzby vyznačené vlnovkou definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA)) a L je nukleofúgna odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
H-X-(CHR)n- Y (III), kde n, R, X a Y sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I); funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (II) a (III), ktoré sa nezúčastňujú reakcie sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej podobe, a odstránení všetkých prítomných ochranných skupín, alebo pomocou reakcie
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) nové zlúčeniny všeobecného vzorca (IVA)),
’d-e^'QX· kde r, m, A, B, D, E, G, Q a Z, rovnako ako väzby označené vlnovkami, sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA)) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ako sa uvádza v spôsobe a), v prítomnosti dehydratujúceho činidla a terciárneho amínu, pričom funkčné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, bývajú prítomné v chránenej forme, a odstránení všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde G je skupina -CH2-, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, alebo aj oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, a ostatné symboly sú rovnaké, ako sa opísalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
X-(CHR)n- Y rL. H
L* R2 kde R1, R2, X, Y, R a r sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (V A)
X-(CHR)n-Y
N=
N
X), (VA),
Z)m
Ľ kde Z, Y, X, R, n a m sú rovnaké, ako sa opísalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA)), a kde L je nukleofúgna odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
A=B
D-E Q)r kde G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, alebo aj oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina a A, B, D, E, Q a r sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo (na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde G je dvojväzbová skupina -CH2-) so zodpovedajúcim metalátom zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde skupina -CH2-Me nahradí G-H, kde Me je kov, pričom funkčné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (VI) alebo metalátu, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, bývajú prítomné v chránenej podobe, a pomocou odstránenia všetkých prítomných ochranných skupín, alebo
d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, alebo aj oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, a ostatné symboly sú opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) kde A, B, D, E, Q, G, R1, R2 a r sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä ftalazí-
kde X, Y, R1, R2, R a n sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (VIIA),
kde X, Y, Z, R, m a n sú opísané pre zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)) a kde K je aminoskupina, hydroxylová skupina alebo merkaptoskupina, alebo jej tautoméru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
A=B
N (VII),
D-E Q)r kde M je skupina -CH2-L** alebo -L**, kde L** je nukleofúgna odstupujúca skupina, a ostatné symboly sú rovnaké, ako sa opísalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (VII) a (VIII), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, bývajú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a pomocou odstránenia všetkých prítomných ochranných skupín, alebo e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde G je nižšia alkylénová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatné zvyšky sú rovnaké ako vo všeobecného vzorci (I), pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XV)
kde Ac je acylová skupina, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pre nižšiu alkylénovú skupinu G substituovanú acyloxyskupinou a X, Y, R1, R2, R a n sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), s aldehydom všeobecného vzorca (XVI)
A=B H
D-E Q)rO kde A, B, D, E, Q a r sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti silnej bázy, pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (XV) a (XVI), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, bývajú prítomné, ak jc to nutné, v chránenej forme, a pomocou odstránenia všetkých prítomných ochranných skupín, kde východiskové zlúčeniny definované v a) až e) môžu byť prítomné vo forme solí, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ a je možná reakcia vo forme soli;
a, ak je to vhodné, prevedenie získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, prevedenie voľnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu na voľnú zlúčeninu alebo inú soľ a/alebo oddelenie zmesi izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidov na jednotlivé izoméry.
Podrobný opis variantov spôsobu prípravy
V podrobnejšom opise spôsobu prípravy sú r, n, m, R1,
R2, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y a Z a aj väzby vyznačené vlnovkou definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ak sa neuvádza inak.
Spôsob a)
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) je nukleofúgnou odstupujúcou skupinou L, najmä atóm halogénu, najmä atóm brómu a obzvlášť atóm chlóru. Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (ΙΓ) a zlúčeninou všeobecného vzorca (III) prebieha vo vhodnom inertnom polárnom rozpúšťadle, najmä v alkoholoch, napríklad v nižších alkanoloch, ako je metanol, propanol alebo najmä etanol alebo n-butanol, alebo v tavenine bez prídavku rozpúšťadla, najmä ak sú reakční partneri prítomní v kvapalnej forme. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne medzi teplotou 60 °C až teplotou varu, napríklad pri teplote varu alebo pri tepote 90 až 110 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže použiť ako soľ, napríklad kyslá adičná soľ so silnou kyselinou, ako je halogénvodík, napríklad hydrochlorid.
Ak jedna alebo viacero iných funkčných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca (II) a/alebo (III), napríklad karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina alebo merkaptoskupina, sú alebo musia byť chránené, pretože by sa mohli zúčastniť reakcie, sú ochrannými skupinami také skupiny, ktoré sa bežne používajú pri syntéze peptidických zlúčenín, ako aj cefalosporínov a penicilínov a aj derivátov nukleových kyselín a cukrov.
Ochranné skupiny pre funkčné skupiny pri surovinách, transformácii ktorých by sa malo zabrániť, najmä karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxylová skupiny a merkaptoskupiny, zahŕňajú najmä bežné ochranné skupiny, ktoré sa normálne používajú pri syntéze peptidických zlúčenín, ale aj skupiny, ktoré sa používajú pri syntéze cefalosporínov a penicilínov a aj nukleových kyselín a cukrov. Ochranné skupiny môžu byť prítomné už v prekurzoroch a môžu chrániť funkčné skupiny proti nežiaducim sekundárnym reakciám, ako je acylácia, éterifikácia, esterifíkácia, oxidácia, solvolýza a podobné reakcie. V určitých prípadoch môžu ochranné skupiny okrem uvedenej ochrany spôsobiť aj selektívny, typicky stereoselektívny, priebeh reakcie. Pre ochranné skupiny je charakteristické, že sa dajú ľahko, t. j. bez nežiaducich vedľajších reakcií, odstrániť, typicky pomocou solvolýzy, redukcie, fotolýzy alebo aj enzymaticky, napríklad použitím podmienok, ktoré sú analogické fyziologickým podmienkam, a ďalej je pre ne charakteristické, že nie sú prítomné v konečnom produkte. Odborníci v tejto oblasti vedia alebo môžu ľahko stanoviť, ktoré ochranné skupiny sú vhodné na reakcie uvedené v predkladanom vynáleze.
Chránenie funkčných skupín pomocou ochranných skupín, ochranné skupiny samotné a ich odštiepenie sa opisuje napríklad v štandardných učebniciach, ako je J. F. W. Me Omie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, London & New York 1973; T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981; „The Peptides“, Volume 3 (E. Gross & J. Meicnhofcr Eds.), Academic Press, London & New York 1981; „Methoden der organische Chemie“ (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4. Auflage., Bánd 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke & H. Jescheit, „Aminosauren, Peptide, Proteine“ (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach & Basel 1982; a J. Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte“ (Chemistry of carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Ochranné skupiny, ktoré nie sú zložkami požadovaného cieľového produktu všeobecného vzorca (I) (alebo jeho N-oxidu, typicky skupina chrániaca karboxylovú skupinu, aminoskupinu, hydroxylovú skupinu a/alebo merkaptoskupinu, sa odstránia známym spôsobom, napríklad pomocou solvolýzy, najmä hydrolýzy, alkoholýzy alebo acidolýzy alebo pomocou redukcie, najmä hydrogenolýzy alebo použitím iných redukčných činidiel, a aj pomocou fotolýzy, pričom sa použijú postupné kroky alebo sa uskutočnia naraz; môžu sa použiť aj enzymatické spôsoby. Odstránenie ochranných skupín sa opisuje v už uvedených prácach.
Ochranné skupiny použité v príkladoch sa výhodne zavedú podľa opísaných spôsobov a ak je to vhodné, odstránia sa.
Spôsob b)
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) je v tautomémej rovnováhe (forma laktám/laktím), pričom pravdepodobne prevláda forma laktámu (všeobecný vzorec (IV)). Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa použije v dvoch možných rovnovážnych formách.
Laktímová forma má štruktúru uvedenú vo všeobecnom vzorci (IV)*
kde zvyšky sú rovnaké, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).
Ako dehydratačné činidlo sa použije obzvlášť silné chemické dehydratačné činidlo, najmä oxid fosforečný (W
Vhodným terciámym amínom je najmä amoniak substituovaný tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo etylová skupina, a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, najmä cyklohexylová skupina, napríklad N,N-dimetyl-N-cyklohexylamín, N-etyl-N,N-diizopropylamín alebo trietylamín alebo ďalej aj pyridín, N-metylmorfolín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Vo výhodnom uskutočnení je terciámy amín prítomný vo forme soli so silnou kyselinou, výhodne s anorganickou kyselinou, typicky s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo najmä halogénvodíkom, ako je chlorovodík.
Reakcia medzi ftalazínom všeobecného vzorca (IV) a zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 160 až 250 °C.
Typy použitých ochranných skupín, spôsob zavedenia a spôsoby ich odstránenia zo zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) rovnako ako zlúčeniny, ktoré sa dajú získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (a kde sa dá použiť jej N-oxid) zodpovedajú opisu uvedenému v spôsobe a).
Spôsob c)
V zlúčenine všeobecného vzorca (V) sa vyskytuje nukleofúgna skupina L*, najmä atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm jódu alebo najmä atóm chlóru.
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (V) a zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) prebieha výhodne použitím podmienok opísaných v spôsobe a) pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) za predpokladu, že G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina; ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde skupinou G-H je skupina -CH2-Me (zlú čenina všeobecného vzorca (VI), kde G je skupina -CH2- a je prítomná ako metalát) sa reakcia uskutočňuje za katalýzy komplexom paládia, napríklad komplexom tetrakis(trifenylfosfinyl)paládia, komplexom paládium(0)-P(o-tolyl)3, komplexmi paládia(0) s chelatujúcimi bis(fosfínmi) (pozri J. Org. Chem. 61, 7240-7241 (1996)) alebo podobne. V skupina -CH2-Me je Me najmä lítium alebo cín.
Spôsob c) sa výhodne použije na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (a jej N-oxidov), kde G je skupina -CHj-O-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, založených na zodpovedajúcich zlúčeninách všeobecného vzorca (VI) a (V).
Typy použitých ochranných skupín, spôsob zavedenia a spôsoby ich odstránenia zo zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (III) (vrátane metalátu, ak G je skupina -CH2-) rovnako ako zlúčeniny, ktoré sa dajú získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (a kde sa dá použiť jej N-oxid) zodpovedajú opisu uvedenému v spôsobe a).
Spôsob d)
Aj východisková zlúčenina všeobecného vzorca (VII) môže byť prítomná vo forme tautoméru; protón patriaci ku K sa teda môže previesť na atóm dusíka ftalazínového kruhového systému tak, že je potom prítomná iminoskupina (=NH), oxoskupina (=0) alebo tioxoskupina (=S) miesto K a dvojitá väzba ftalazínového kruhu chýba. Odborníkom v tejto oblasti je známy výskyt týchto tautomémych zlúčenín. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa môže vyskytovať aj ako zmes tautomérov, ak sú prítomné napríklad v rovnovážnom stave v daných reakčných podmienkach.
V zlúčenine všeobecného vzorca (VIII) je prítomná nukleofúgna odstupujúca skupina L**, najmä atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm jódu a najmä atóm chlóru.
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) a zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) prebieha výhodne použitím podmienok, ktoré sú opísané v spôsobe a) na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Typy použitých ochranných skupín, spôsob zavedenia a spôsoby ich odstránenia zo zlúčenín všeobecného vzorca (VII) a (VIII), rovnako ako zlúčeniny, ktoré sa dajú získať zo všeobecného vzorca (I), zodpovedajú opisu uvedenému v spôsobe a).
Spôsob e)
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) a všeobecného vzorca (XVI) prebieha výhodne vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, typicky v éteri, napríklad v tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote, napríklad - 80 až - 50 °C, napríklad pri - 78 °C, v prítomnosti silnej bázy, napríklad bis(trialkylsilyl)amidu alkalického kovu obsahujúceho nižšie alkylové skupiny, napríklad bis(trimetylsilylamidu lítneho alebo draselného. Zlúčenina všeobecného vzorca (XV) sa výhodne najskôr inkubuje v rozpúšťadle s bázou a potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (XVI).
Typy použitých ochranných skupín, spôsob zavedenia a spôsoby ich odstránenia zo zlúčenín všeobecného vzorca (XV) a (XVI), rovnako ako zlúčeniny, ktoré sa dajú získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (1), zodpovedajú opisu uvedenému v spôsobe a).
Ďalšie kroky spôsobu
V ďalších krokoch spôsobu, ktoré sa uskutočňujú, ak je to vhodné, môžu byť funkčné skupiny východiskových zlúčenín, ktoré sa nemajú zúčastniť reakcie, prítomné v nechránenej forme alebo môžu byť chránené napríklad jednou alebo viacerými ochrannými skupinami uvedenými v spô sobe a). Ochranné skupiny sa potom úplne alebo čiastočne odstránia podľa niektorého zo spôsobov opísaných v spôsobe a).
Soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) so skupinami tvoriacimi soľ sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Kyslé adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo ich N-oxidov sa teda môžu pripraviť reakciou s kyselinou alebo vhodným ionexovým činidlom. Soľ s dvoma molekulami kyseliny (napríklad dihalogenid zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu) sa môže previesť aj na soľ s jednou molekulou kyseliny na zlúčeninu (napríklad monohalogenid); toto sa môže uskutočniť pomocou zohrievania na teplotu topenia alebo napríklad zohriatím ako tuhej látky vo vysokom vákuu pri zvýšenej teplote, napríklad 130 až 170 °C, keď sa jedna molekula kyseliny uvoľní na molekulu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu).
Soli sa môžu zvyčajne previesť na voľné zlúčeniny, napríklad reakciou s vhodným bázickým činidlom, napríklad s uhličitanom alkalického kovu, hydrogenuhličitanom alkalického kovu alebo hydroxidom alkalického kovu, typicky s uhličitanom draselným alebo hydroxidom sodným.
Stereoizoméme zmesi, napríklad zmesi diastereoizomérov, sa môžu pomocou známych vhodných separačných spôsobov rozdeliť na jednotlivé zodpovedajúce izoméry. Diastereoméme zmesi sa môžu napríklad rozdeliť na jednotlivé diastereoizoméry pomocou frakčnej kryštalizácie, chromatografie, extrakcie a podobných spôsobov. Rozdelenie sa môže uskutočňovať buď na úrovni východiskových látok alebo zlúčenín všeobecného vzorca (I) samotných. Enantioméry sa môžu rozdeliť pomocou tvorby diastereomémych solí, napríklad tvorbou soli s enantioméme čistou chirálnou kyselinou alebo napríklad pomocou chromatografie, napríklad HPLC, použitím chromatografíckého substrátu s chirálnymi ligandmi.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže previesť na zodpovedajúci N-oxid. Reakcia sa uskutočňuje pomocou vhodného oxidačného činidla, výhodne peroxidu, napríklad kyseliny m-chlórperbenzoovej, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom uhľovodíku, typicky v chloroforme alebo dichlórmetáne alebo v nižšej alkánkarboxylovej kyseline, typicky v kyseline octovej, výhodne pri teplote okolo 0 °C až teplote varu reakčnej zmesi, najmä pri teplote miestnosti.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid), kde Z je nižšia alkanoylammoskupina, sa môže hydrolyzovať na zodpovedajúcu aminozlúčeninu (Z je aminoskupina), napríklad pomocou hydrolýzy s anorganickou kyselinou, najmä s chlorovodíkom (HCI) vo vodnom rozpúšťadle, keď sa môžu pridať ďalšie rozpúšťadlá, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid), kde Z je aminoskupina substituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria nižšia alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu a fenylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, sa môže previesť na zlúčeninu, ktorá je príslušným spôsobom substituovaná na aminoskupine, napríklad reakciou s nižším alkylhalogenidom, ak je to vhodné, na hydroxylovej skupine chráneným (pozri spôsob a)) hydroxyalkylhalogenidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu alebo fcnylalkylhalogenidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu, použitím reakčných podmienok opísaných v spôsobe a). Na zavedenie 2-hydroxyalkylových substituentov obsahujúcich nižšiu alkylovú skupinu na aminoskupinu Z je možná aj adícia pomocou epoxidu (napríklad etylénoxidu). Adícia sa uskutočňuje najmä vo vodnom roztoku a/alebo v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, typicky alkoholov, napríklad rnetanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylénglykolu, éterov, typicky dioxánu, amidov, typicky dimetylformamidu alebo fenolov, typicky fenolu, a aj v nevodných podmienkach v nepolámych rozpúšťadlách, typicky benzéne a toluéne, alebo v emulziách benzén/voda, ktoré sa dajú použiť v prítomnosti kyslých alebo bázických katalyzátorov, napríklad lúhov, typicky roztoku hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti tuhých katalyzátorov, typicky oxidu hlinitého, ktorý jc dopovaný hydrazínom, v éteroch, napríklad v dietyléteri, zvyčajne pri teplote 0 °C až teplote varu zodpovedajúcej reakčnej zmesi, výhodne pri teplote 20 °C až teplote varu, ak je to vhodné, pri zvýšenom tlaku, napríklad v uzatvorenej trubici, pri teplote nad teplotou varu a/alebo v inertnom plyne, typicky v dusíku alebo argóne. Je možná aj reduktívna alkylácia aminoskupiny Z nižším alkánaldehydom a fenylalkánaldehydom obsahujúcim nižšiu alkánovú skupinu alebo hydroxyalkánaldehydom obsahujúcim nižšiu alkánovú skupinu, ak je to vhodné, chráneným na hydroxylovej skupine. Reduktívna alkylácia prebieha výhodne hydrogcnáciou v prítomnosti katalyzátora, najmä katalyzátora obsahujúceho vzácny kov, typicky platinu alebo najmä paládium, ktoré sú výhodne viazané na nosič, ako je uhlie, alebo v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho ťažký kov, typicky Raneyovho niklu, pri normálnom tlaku alebo pri tlaku 0,1 až 10 MPa, alebo redukciou, pri ktorej sa použijú komplexné hydridy, typicky borány, najmä kyanoborohydrid alkalického kovu, napríklad kyanoborohydrid sodný, v prítomnosti vhodnej kyseliny, výhodne relatívne slabej kyseliny, typicky nižšej alkánkarboxylovej kyseliny alebo najmä sulfónovej kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkoholoch, ako je metanol alebo etanol alebo éteroch, napríklad cyklických éteroch, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti alebo neprítomnosti vody.
V zlúčenine všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxide) sa môže aminoskupina Z previesť pomocou acylácie na aminoskupinu substituovanú nižšou alkanoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, substituovanou benzoylovou skupinou alebo fenylakoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou nižšiu alkoxyskupinu, kde fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný. Zodpovedajúce kyseliny obsahujú voľnú karboxylovú skupinu alebo sú prítomné ako jej reaktívny derivát, napríklad aktivovaný ester alebo reaktívny anhydridový derivát a aj reaktívny cyklický amidový derivát. Reaktívne deriváty kyselín sa môžu pripraviť aj in situ. Aktivovanými estermi sú najmä nenasýtené estery na väzbovom atóme uhlíka skupiny, ktorá sa má esterifikovať, napríklad vinylesterového typu, typicky vinylester (ktorý sa dá získať napríklad reesterifikáciou vhodného esteru vinylacetátom; metóda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (ktorý sa dá získať napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s izoxazóliovým činidlom; 1,2-oxazoliová alebo Woodwardova metóda) alebo 1-alkoxyvinylester obsahujúci nižšiu alkoxylovú skupinu (ktorý sa dá získať reakciou zodpovedajúcej kyseliny s nižším alkoxyacetylénom; etoxyacetylénová metóda) alebo estery amidínového typu, typicky Ν,Ν'-disubstituovaný amidinoester (ktorý sa dá získať napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s vhodným Ν,Ν'-disubstituovaným karbodiimidom, napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidom alebo najmä N-(3-dimctylaminopropyl)-N '-ctylkarbodiimidom; karbodiimidová metóda) alebo Ν,Ν-disubstituovaný amidinoester (ktorý sa dá získať reakciou zodpovedajúcej kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyánamidom; kyánamidová metóda), vhodné arylestery, najmä fenylestery vhodne substituované elektrofilnými substituentmi (ktoré sa dajú získať re12 akciou zodpovedajúcej kyseliny s vhodne substituovaným fenolom, napríklad 4-nitrofenolom, 4-metylsulfonylfenolom, 2,4,5-trichlórfenolom, 2,3,4,5,6-pentachlórfenolom alebo 4-fenyldiazofenolom, v prítomnosti zodpovedajúceho kondenzačného činidla, typicky N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu; (metóda aktivovaného arylesteru), kyanometylestery (ktoré sa dajú pripraviť reakciou zodpovedajúcej kyseliny s chlóracetonitrilom v prítomnosti bázy; kyanometylesterová metóda), tioestery, ak je to vhodné, napríklad tioestery substituované napríklad nitroskupinou (ktoré sa dajú pripraviť reakciou zodpovedajúcej kyseliny, ak je to vhodné, s trifenolom substituovaným napríklad nitroskupinou, aj pomocou anhydridovej a karbodiimidovej metódy; metóda aktivovaných tiolesterov) alebo najmä amino- alebo amidoestery (ktoré sa dajú pripraviť napríklad pomocou reakcie zodpovedajúcej kyseliny s N-hydroxyamino- alebo N-hydroxyamidozlúčeninou, napríklad N-hydroxysukcínimidom, N-hydroxypiperidínom, N-hydroxyftalimidom, N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximidom, 1-hydroxybenzotriazolom alebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-ónom, napríklad pomocou anhydridovej alebo karbodiimidovej metódy; metóda aktivovaného N-hydroxyesteru). Môžu sa použiť aj vnútorné estery, napríklad γ-laktóny. Anhydridy kyselín môžu byť symetrické alebo výhodne zmiešané anhydridy týchto kyselín, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, typicky halogenidy kyselín, najmä chlorid kyseliny, ktorý sa dá pripraviť napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s tionylchloridom, chloridom fosforečným, fosgénom alebo oxalylchloridom; metóda chloridu kyseliny), azidy (ktoré sa dajú pripraviť napríklad zo zodpovedajúceho esteru kyseliny cez zodpovedajúci hydrazid ajeho reakciou s kyselinou dusitou; azidová metóda), anhydridy s poloestermi uhličitých kyselín, napríklad alkylpoloestery kyseliny uhličitej obsahujúce nižšie alkylové skupiny, najmä metylchlorokarbonát (ktoré sa dajú pripraviť napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s alkylestermi kyseliny chlorouhličitej obsahujúcimi nižšiu alkylovú skupinu alebo s l-alkoxykarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolínom obsahujúcim nižšie alkoxyskupiny; metóda zmesového anhydridu kyseliny O-alkyluhličitej), alebo anhydridy s dihalogenovanou, najmä dichlórovanou kyselinou fosforečnou (ktoré sa dajú pripraviť napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s fosforoxychloridom; fosforoxychloridová metóda), anhydridy s inými derivátmi kyseliny fosforečnej (napríklad ako sú tie, ktoré sa dajú pripraviť s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátom alebo reakciou amidu kyseliny alkylfosforečnej v prítomnosti anhydridov sulfónovej kyseliny a/alebo racemizačno-redukčných prísad, typicky N-hydroxybenzotriazolu, alebo v prítomnosti dietylesteru kyseliny kyanofosfónovej) alebo s derivátmi kyseliny fosforitej alebo anhydridmi s organickými kyselinami, ako sú zmesové anhydridy s organickými kyselinami (ktoré sa dajú pripraviť napríklad reakciou zodpovedajúcej kyseliny s nižšou alkán- alebo fenylakánkarboxylovou kyselinou obsahujúcou nižšiu alkánovú skupinu, ktorá je, ak jc to vhodné, substituovaná, typicky fenyiacetylchlorid, pivaloylchlorid alebo chlorid kyseliny trifluóroctovej; metóda zmiešaných karboxylových kyselín) alebo organickými sulfónovými kyselinami (ktoré sa dajú pripraviť napríklad reakciou soli, typicky soli alkalického kovu, zodpovedajúcej kyseliny s vhodným halogenidom organickej sulfónovej kyseliny, typicky chloridom nižšej alkánsulfónovej kyseliny, napríklad chloridom metán- alebo /?-toluénsulfónovej kyseliny; metóda zmiešaného anhydridu sulfónovej kyseliny), a aj symetrické anhydridy (ktoré sa dajú pripraviť napríklad pomocou kondenzácie zodpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo 1-dietylaminopro pínu; metóda symetrických anhydridov). Vhodnými cyklickými amidmi sú najmä amidy s päťčlennými diazacyklami aromatického charakteru, typicky amidy s imidazolónom, napríklad s imidazolom (ktoré sa dajú pripraviť reakciou zodpovedajúcej kyseliny s N,N'-karbonyldiimidazolom; imidazolová metóda), alebo pyrazolom, napríklad 3,5-dimetylpyrazolom (ktorý sa dá pripraviť napríklad cez hydrazid reakciou s acetylacetónom; pyrazolidová metóda). Ako sa už uviedlo, ak sa použijú deriváty karboxylových kyselín ako acylačné činidlá, môžu sa pripraviť aj in situ. Napríklad Ν,Ν'-disubstituované amidinoestery sa môžu pripraviť in situ reakciou zmesi východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a kyseliny použitej ako acylačné činidlo v prítomnosti vhodného Ν,Ν'-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu alebo najmä N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu. Aj aminoalebo amidoestery kyselín použité ako acylačné činidlá môžu vznikať v prítomnosti východiskovej látky všeobecného vzorca (I), ktorá sa má acylovať, pomocou reakcie zmesi zodpovedajúcej kyseliny a východiskovej aminozlúčeniny v prítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyamínu alebo N-hydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcínimidu, ak je to vhodné v prítomnosti bázy, napríklad 4-dimetylaminopyridínu. Aktivácia sa môže uskutočniť in situ aj pomocou reakcie Ν,Ν,Ν',Ν'-teraalkyluróniových zlúčenín, typicky O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborátu, O-( 1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-N,N,N ',N '-tetrametyluróniumtetrafluoroborátu (v prítomnosti alebo neprítomnosti 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en-(l,5-5)), alebo O-(3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazolin-3-yl)-N,N,N ',N '-tetrametyluróniumtetrafluoroborátu. A nakoniec anhydridy kyseliny fosforečnej a karboxylových kyselín sa môžu pripraviť in situ pomocou reakcie amidu kyseliny alkylfosforečnej, typicky triamidu kyseliny hexametylfosforečnej, v prítomnosti anhydridu sulfónovej kyseliny, typicky anhydridu p-toluénsulfónovej kyseliny, so soľou, ako je tetrafluoroborát, napríklad tetrafluoroborát sodný, alebo s iným derivátom triamidu kyseliny hexametylfosforečnej, typicky benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluoridom. Ak je to vhodné, pridá sa organická báza, výhodne terciámy amín, napríklad trialkylamín obsahujúci nižšie alkylové skupiny, najmä etyldiizopropylamín alebo trietylamín, a/alebo heterocyklická báza, napríklad 4-dimetylaminopyridín alebo výhodne N-metylmorfolín alebo pyridín. Kondenzácia sa uskutočňuje výhodne v inertnom aprotickom, výhodne v nevodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, typicky v karboxamide, napríklad vo formamide alebo dimetylformamide, halogenovaných uhľovodíkoch, napríklad dichlórmetáne, tetrachlórmetáne alebo chlórbenzéne, ketónoch, napríklad acetóne, cyklickom éteri, napríklad tetrahydrofuráne alebo dioxáne, esteri, napríklad etylacetáte alebo nitrile, napríklad acetonitrile, alebo ich zmesi, ak je to vhodné pri zvýšenej teplote, napríklad - 40 °C až + 100 °C, výhodne - 10 °C až + 70 °C, aj + 100 až + 200 °C, ak sa použijú arylsulfonyestery, najmä pri teplote 10 až 30 °C a ak je to vhodné v atmosfére inertného plynu, napríklad dusíka alebo argónu. Môžu sa použiť aj vodné rozpúšťadlá, typicky alkoholy, napríklad etanol, alebo aromatické rozpúšťadlá, napríklad benzén alebo toluén.
Nitroskupinu Z v zlúčenine všeobecného vzorca (1) sa môže redukovať na aminoskupinu napríklad pomocou redukcie kovmi alebo selektívnou hydrogenáciou; napríklad pomocou reakcie so síranom horečnatým/amónnym v zmesi voda/alkohol, typicky voda/metanol, pri zvýšenej teplote, napríklad 30 až 60 °C (pozri Synth. Commun 25(2), 4025 až 4028 (1995)); pomocou reakcie s hydridom bóru/zinku v amide kyseliny, typicky dimetylformamide, pri teplote nižšej než teplota miestnosti, napríklad okolo 0 °C; pomocou reakcie so zmesou 1 ,ľ-dioktyl-4,4'-bipyridíniumdibromid/tetrationát sodný/uhličitan draselný v zmesi voda/halogenovaný uhľovodík, napríklad zmesi voda/dichlórmetán, pri zvýšenej teplote, napríklad 25 až 35 °C (pozri Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-7446 (1993)); s borohydridom sodným na ionexi Amberlyt IRA-400 vo forme chloridu v alkohole, typicky v zmesi metanol/voda, výhodne pri teplote 0 až 40 °C (pozri Synth. Commun. 19(5/6), 805 - 811 (1989)); s borohydridom draselným v zmesi halogenovaný uhľovodík/alkohol, napríklad dichlórmetán/metanol, výhodne pri teplote 10 až 35 °C (pozri Synth. Commun. 19(17), 3047-3050 (1989): s borohydridom sodným v dioxáne; s boránom v tetrahydrofuráne; pomocou hydrogenácie v prítomnosti Pd/C v alkohole, výhodne pri teplote 0 až 35 °C a v prítomnosti mravčanu amónneho (pozri Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-3418 (1989)); s chloridom titaničitým/lítiumaluminiumhydridom alebo chloridom titaničitým/horčíkom v éteri, typicky v tetrahydrofuráne (pozri Bull. Soc. Chem. Belg. 97(1), 51-53 (1988); alebo zo zmesou chlorid železnato-amónnny/voda pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu (pozri Synth. Commun 22, 318 (19992)).
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde G jc nižšia alkylová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatné zvyšky sú rovnaké, ako sa definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môže acylová skupina odstrániť pomocou hydrolýzy, pričom vznikne zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde G je nižšia alkylénová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou. Hydrolýza sa uskutočňuje výhodne použitím zvyčajných podmienok, typicky v prítomnosti kyselín alebo báz, ako je kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný, vo vodnom roztoku alebo vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel.
Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde G jc nižšia alkylová skupina substituovaná acyloxyskupinou sa môže pripraviť aj zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde G je nižšia alkylénová skupina. Reakcia sa uskutočňuje výhodne pomocou katalytickej hydrogenácie (vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora) vo vhodnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel.
Všeobecné podmienky spôsobov
Všetky kroky spôsobov podľa vynálezu sa môžu uskutočňovať použitím známych reakčných podmienok, výhodne podmienok, ktoré sa konkrétne uvádzajú, v neprítomnosti alebo zvyčajne v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, ktoré sú výhodne inertné k použitým reagentom a sú schopné ich rozpúšťať, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, napríklad ionexov, typicky meničov katiónov, napríklad vo forme H+, v závislosti od typu reakcie a/alebo reaktantov pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad -100 až + I9O°C, výhodne -80 až + 150 °C, napríklad - 80 až + 60 “C, pri teplote miestnosti, pri teplote - 20 až + 40 °C alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo v uzavretej nádobe, ak je to vhodné, pri zníženom tlaku a/alebo v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére argónu alebo dusíka.
Môžu sa použiť soli všetkých východiskových látok a medziproduktov, ak tieto látky obsahujú skupiny schopné tvoriť soli. Soli môžu byť prítomné aj počas reakcie takýchto zlúčenín za podmienky, že nerušia priebeh reakcie.
Pri všetkých reakčných krokoch sa môžu izomérne zmesi rozdeliť na jednotlivé izoméry, napríklad diastcrcoizoméry alebo enantioméry, alebo na zmesi izomérov, na príklad racemáty alebo diastereoméme zmesi, čo sa už opísalo v predošlej časti predkladaného vynálezu.
V určitých prípadoch, typicky pri hydrogenácii, sa môže dosiahnuť stereoselektívna reakcia, čo umožňuje ľahšie získanie jednotlivých izomérov.
Rozpúšťadlá, ktoré sú vhodné pre príslušné reakcie zahŕňajú napríklad vodu, estery, typicky nižšie alkylalkanoáty obsahujúce nižšiu alkanoátovú skupinu, napríklad etylacetát, étery, typicky alifatické étery, napríklad dietyléter alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhľovodíky, typicky benzén alebo toluén, alkoholy, typicky metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, typicky acetonitril, halogenované uhľovodíky, typicky dichlórmetán, amidy kyselín, typicky dimetylformamid, bázy, typicky heterocyklické dusíkaté bázy, napríklad pyridín, karboxylové kyseliny, typicky nižšie alkánkarboxylové kyseliny, napríklad kyselinu octovú, anhydridy karboxylových kyselín, typicky anhydridy nižších alkánových kyselín, napríklad anhydrid kyseliny octovej, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky, typicky cyklohexán, hexán alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, ak sa v opise postupu neuvádza inak. Tieto zmesi rozpúšťadiel sa môžu použiť aj pri spracovaní, napríklad pomocou chromatografie alebo extrakcie.
Predkladaný vynález sa týka aj takých foriem spôsobu, keď sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa získa v akomkoľvek kroku ako medziprodukt a uskutoční sa krok navyše alebo sa neuskutoční niektorý z krokov spôsobu alebo vznikne východisková látka v reakčných podmienkach alebo sa použije uvedená východisková látka vo forme reaktívneho derivátu alebo soli alebo sa pripraví zlúčenina, ktorá sa dá získať pomocou spôsobu podľa vynálezu a uvedená zlúčenina sa spracuje in situ. Vo výhodnom uskutočnení sa vychádza z takých východiskových látok, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré sa už opísali ako výhodné, najmä ako veľmi výhodné, obzvlášť výhodné a/alebo predovšetkým výhodné.
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) pripraví podľa spôsobu a krokov spôsobov definovaných v príkladoch.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) vrátane ich solí, sa môže pripraviť aj vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii.
Farmaceutické prostriedky, spôsoby a použitie
Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) ako aktívnu zložku a ktoré sa môžu použiť najmä pri liečení ochorení uvedených v úvode. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny na vnútorné podávanie, ako je nosné, bukálne, rektálne alebo najmä orálne podávanie a parenterálne podávanie, ako je vnútrožilové podávanie, medzisvalové podávanie alebo podkožné podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku. Prostriedky obsahujú aktívnu zložku, samotnú alebo v kombinácii alebo výhodne spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnych zložiek závisí od liečeného ochorenia a od druhu, veku, hmotnosti a individuálneho stavu, individuálnych farmakokinetických údajov a spôsobu podávania pacientovi.
Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov na použitie pri spôsobe profylaktickej alebo najmä terapeutického liečenia človeka alebo živočícha, spôsobu ich prípravy (najmä vo forme prostriedkov na liečenie nádorov) a spôsobu liečenia nádorových ochorení, najmä tých, ktoré sa už uviedli.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidov) na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidy) ako aktívnu zložku (aktívnu látku).
Vo výhodnom uskutočnení je farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie teplokrvným živočíchom, najmä človeku alebo komerčne využiteľným cicavcom trpiacim ochorením citlivým na inhibíciu angiogcnczy alebo VEGF-receptora tyrozínkinázy, napríklad psoriázou alebo najmä neoplastickým ochorením a obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Výhodný je aj farmaceutický prostriedok na profylaxiu alebo najmä na liečenie neoplastických a iných proliferatívnych ochorení teplokrvných živočíchov, najmä človeka alebo komerčne využiteľných cicavcov, ktorí takéto liečenie potrebujú, najmä tých, ktorí trpia takýmito ochoreniami, obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxid) v množstve, ktoré je profylaktický alebo najmä terapeuticky aktívne proti uvedeným ochoreniam.
Farmaceutické prostriedky obsahujú asi 1 až 95 % aktívnej zložky, jednotlivé dávkovacie formy obsahujú vo výhodnom uskutočnení asi 20 až 90 % aktívnej zložky a formy, ktoré nie sú jednotlivými dávkovacími formami obsahujú vo výhodnom uskutočnení 5 až 20 % aktívnej zložky. Jednotlivými dávkovacími formami sú napríklad potiahnuté alebo nepotiahnuté tablety, ampuly, fiolky, čapíky alebo tobolky. Ďalšími dávkovacími formami sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na mazanie pier, kvapky, spreje, disperzie atď. Príkladom sú tobolky obsahujúce asi 0,05 g až 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa pripravia známym spôsobom, napríklad pomocou bežného zmiešania, granulácie, poťahovania, rozpúšťania alebo lyofilizačných techník.
Výhodné je použitie roztokov aktívnej zložky a aj suspenzií alebo disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, disperzií alebo suspenzií, ktoré sa môžu pred použitím pripraviť napríklad z lyofilizovaných prostriedkov obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo spoločne s nosičom, napríklad manitolom. Farmaceutické prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať prísady, napríklad konzervačné látky, stabilizátory, zvlhčovadlá a/alebo emulgátory, solubilizujúce látky, soli na regulovanie osmotického tlaku a/alebo pufŕe a pripravia sa známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného rozpúšťania a lyofilizačných techník. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať činidlá zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, karboxymetylcelulózu, dextrán, polyvinylpyrolidón alebo želatínu alebo aj solubilizujúce látky, napríklad Tween 80 (polyoxyetylén(20)sorbitan monooleát; ochranná známka ICI Americans, Inc., USA).
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, ktoré sú bežné na injekčné podávanie. Ako príklady sa dajú uviesť kvapalné estery mastných kyselín, ktoré obsahujú ako kyselinovú zložku mastnú kyselinu s dlhým reťazcom obsahujúcim 8 až 22, najmä 12 až 22 atómov uhlíka, napríklad kyselinu laurovú, kyselinu tridekánovú, kyselinu myristovú, kyselinu pentadekánovú, kyselinu palmitovú, kyselinu margarovú, kyselinu stearovú, kyselinu arachidovú, kyselinu behenovú alebo zodpovedajúce nenasýtené kyseliny, napríklad kyselinu olejovú, kyselinu elaidovú, kyselinu erukovú, kyselinu brasidovú alebo kyselinu linolénovú, ak je to vhodné, napríklad s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo 3,5-di-íerc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje maximálne 6 atómov uhlíka a je to jednoväzbový alebo polyväzbový, napríklad mono-, di- alebo triväzbový, alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Ako estery mastných kyselín sa teda môžu uviesť nasledovné estery: etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyetylénglyceroltrioleát; Gatterfossé, Paris), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasýtené polyglykolované glyceridy pripravené alkoholýzou oleja z marhuľových kôstok a obsahujúce glyceridy a polyetyléngiykolester; Gatterfossé, Paris), „Labrasol“ (nasýtené polyglykolované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a obsahujúce glyceridy a polyetylénglykolester; Gatterfossé, Paris) a/alebo „Miglyol 812“ (triglycerid nenasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca 8 až 12 atómov uhlíka; Híils AG, Nemecko), ale najmä rastlinné oleje, ako je bavlníkový olej, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a najmä olej podzemnice olejnej.
Výroba prostriedkov na injekčné podávanie, ako je plnenie napríklad ampúl alebo fioliek a uzatváranie nádobiek, sa zvyčajne uskutočňuje v sterilných podmienkach.
Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo viacerými tuhými nosičmi, ak je to vhodné granulovaním vzniknutej zmesí a spracovaním zmesi granúl, ak je to vhodné alebo nevyhnutné, pridaním ďalších zložiek, do formy tabliet alebo potiahnutých tabliet.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnidlá, ako sú cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulózové prostriedky a/alebo fosforečnany vápnika, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a aj spájadlá, ako sú škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidón a/alebo, ak je to vhodné, činidlá uľahčujúce rozpad, ako sú už uvedené škroby, ako aj karboxymetylškrob, zosietený polyvinylpyrolidón, kyselina algínová a jej soli, ako je alginát sodný. Ďalšími prísadami sú najmä látky upravujúce tekutosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová a jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Potiahnuté tablety sa môžu pripraviť s vhodnými, prípadne enterickými, poťahmi, pričom sa okrem iného môžu použiť koncentrované roztoky cukru, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, alebo pomocou poťahovacích roztokov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo, na prípravu enterických poťahov, roztokov vhodných celulózových prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet a poťahov tabliet sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad s cieľom identifikovať alebo označiť rôzne dávky aktívnej zložky.
Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie zahŕňajú tvrdé želatínové tobolky obsahujúce želatínu a aj mäkké uzatvorené tobolky obsahujúce želatínu a zmäkčovadlo, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnidlami, ako je kukuričný škrob, spájadlami a/alebo látkami uľahčujúcimi prehítanie, ako je mastenec alebo stearát horečnatý a prípadne stabilizátory. V mäkkých tobolkách je účinná zložka zvyčajne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalných prísadách, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalne polyetylénglykoly alebo estery mastných kyselín s etylén- alebo propylénglykolom, ku ktorým sa môžu pridať stabilizátory a detergenty, napríklad typu polyoxyetylénsorbitanového esteru mastnej kyseliny.
Ďalšími orálnymi dávkovacími formami sú napríklad sirupy pripravované bežným spôsobom, ktoré obsahujú aktívnu zložku napríklad v suspendovanej forme a v koncentrácii 5 až 20 %, výhodne okolo 10 % alebo v podobných koncentráciách, ktoré poskytujú vhodné jednotlivé dávky, napríklad ak sa podávajú v množstve 5 alebo 10 ml. Vhodné sú aj napríklad práškové alebo kvapalné koncentráty na prípravu nápojov, napríklad v mlieku. Takéto koncentráty sa môžu aj baliť do jednotlivých dávkovacích foriem.
Farmaceutickými prostriedkami vhodnými na rektálne podávanie sú napríklad čapíky, ktoré obsahujú zmes aktívnej zložky a čapíkového základu. Vhodnými čapíkovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálne podávanie sú obzvlášť vhodné vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad soli rozpustné vo vode alebo vo forme vodnej injektovateľnej suspenzie, ktorá obsahuje látky zvyšujúce viskozitu, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/aicbo dextrán a, ak je to vhodné, stabilizátory. Aktívna zložka, pripadne s prísadami, môže byť aj vo forme lyofílizátu a môže sa upraviť do formy roztoku pred parenterálnym podávaním pomocou pridania vhodného rozpúšťadla.
Roztoky, ktoré sa používajú napríklad na parenterálne podávanie, sa môžu použiť aj ako infúzne roztoky.
Výhodnými konzervačnými látkami sú napríklad antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo mikrobicídy, ako je kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu alebo metódy liečenia jedného alebo viacerých už uvedených patologických stavov, najmä ochorení, ktoré sú citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo inhibíciu angiogenézy, najmä príslušných neoplastických ochorení a aj psoriázy. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) (alebo jej N-oxid) sa môže podávať samotná alebo najmä vo forme farmaceutických prostriedkov, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstve účinnom proti uvedeným ochoreniam, teplokrvným živočíchom, napríklad človeku, ktorý vyžaduje takéto liečenie. V prípade pacienta s telesnou hmotnosťou asi 70 kg sa denná dávka pohybuje okolo 0,1 g až 5 g, výhodne 0,5 až 2 g, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález sa týka najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa označuje ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutického prostriedku s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, na terapeutické a aj profylaktické použitie pri liečení jedného alebo viacerých už uvedených ochorení, najmä neoplastických ochorení alebo aj psoriázy, najmä pokiaľ ide o ochorenie citlivé na inhibíciu angíogenézy alebo inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy.
Predkladaný vynález sa týka tiež použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa označuje ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutického prostriedku s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom na liečebné alebo profylaktické použitie pri liečení jedného alebo viacerých už uvedených ochorení, výhodne ochorení, ktoré sú citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo inhibíciu angiogenézy, najmä neoplastických ochorení alebo aj psoriázy, najmä ak je uvedené ochorenie citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Predkladaný vynález sa týka najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo jej N-oxidu) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa označuje ako výhodná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutického prostriedku na terapeutické a aj profylaktické použitie pri liečení jedného alebo viacerých už uvedených ochorení, najmä neoplastického ochorenia alebo aj psoriázy, najmä ak je ochorenie citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Výhodné dávky, zloženie a príprava farmaceutických prostriedkov (liekov), ktoré je vhodné použiť, sa už uviedli.
Východiskové látky
Predmetom podľa predkladaného vynálezu sú aj nové východiskové látky a/alebo medziprodukty a aj spôsoby ich prípravy. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú východiskové látky a reakčné podmienky tak, aby sa mohli pripraviť výhodné zlúčeniny.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) a (VIII) a (XV) a (XVI) sú známe a môžu sa pripraviť pomocou známych postupov alebo sú komerčne dostupné; najmä sa môžu pripraviť pomocou spôsobov uvedených v príkladoch.
Pri príprave východiskových látok sa môžu prítomné funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, ak je to vhodné, chrániť. Výhodné ochranné skupiny, ich zavedenie alebo ich odstránenie sa opisuje v spôsobe a) alebo v príkladoch. Miesto príslušných východiskových látok a medziproduktov sa pri reakciách môžu použiť aj ich soli, za podmienky, že sú prítomné skupiny schopné tvoriť soli a reakcia bude možná aj vo forme soli. Ak sa v predkladanom vynáleze uvádza odkaz na východiskové látky, sú tu vždy zahrnuté aj soli, ak je ich použitie vhodné a možné.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde G je metylénová skupina a ostatné symboly sú rovnaké, ako sa uviedlo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môže pripraviť napríklad prevedením anhydridu kyseliny všeobecného vzorca (IX)
(najmä všeobecného vzorca (IXA))
kde symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA)), v tavenine pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 50 až 200 °C, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
A=B < Q7g’_h (x>D-E Q)r kde G je metylénová skupina a ostatné symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI)
R’
A=B HN Λ ™
D=E Q)r f
11 0
(najmä na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIA))
kde zvyšky sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä všeobecného vzorca (IA)), potom reakciou vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) (najmä XIA) s hydrazínom, výhodne s hydrátom hydrazínu, pri teplote 100 až 150 °C, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (najmä všeobecného vzorca (IVA)), kde G je metylénová skupina a ostatné zvyšky sú rovnaké, ako sa už definovalo. Táto zlúčenina sa potom môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (II) (najmä všeobecného vzorca (IIA)), kde L je atóm halogénu, najmä atóm chlóru, G je metylénová skupina a ostatné zvyšky sú rovnaké, ako sa definovalo pre všeobecný vzorec (II) (najmä všeobecný vzorec (IIA)), pomocou reakcie s fosforylhalogenidom alebo halogenidom fosforečným, najmä fosforylchloridom (POC13) alebo chloridom fosforečným, bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, výhodne pri teplote 40 °C až teplote varu, výhodnejšie pri teplote varu. Miesto halogénu L sa môže pomocou substitúcie použitím bežných podmienok zaviesť iná nukleofúgna skupina.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) (najmä zlúčenina všeobecného vzorca (IIA)), kde G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, a ostatné zvyšky sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (II), sa môže výhodne pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
L
L R2 (najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠΑ))
L
kde L je nukleofúgna skupina, najmä atóm halogénu, ako je atóm chlóru, reakciou tejto zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) tak, ako sa definuje v spôsobe c) použitím podmienok, ktoré sú definované v spôsobe c), pričom sa môže pridať aj terciámy amín. Vhodným terciárnym aminom je napríklad amoniak substituovaný tromi zvyškami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, najmä nižšia alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo etylová skupina a cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, najmä cyklohexylová skupina, napríklad N,N-dimetyl-N-cyklohexylamín, N-etyl-N,N-diizopropylamín alebo trietylamín, alebo ďalej aj pyridín, N-metylmorfolín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Terciámy amín je výhodne prítomný ako soľ so silnou kyselinou, výhodne anorganickou kyselinou, typicky kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou alebo najmä s halogénvodíkom, ako je chlorovodík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad ako sa opisuje v nemeckej prihláške č. 2 021 195 (zverejnená 12. novembra 1970) alebo v švajčiarskej prihláške č. 516 563 (zverejnená 31. januára 1972), v J. Chem. Soc. 1948, 777 až 782 alebo v Can. J. Chem. 43, 2708-2710 (1965), alebo sú komerčne dostupné (ako je 1,4-dichlórftalazín, Aldrich, Milwaukee, USA).
Ftalazínová zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde G je metylénová skupina a ostatné substituenty sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môže pripraviť napríklad podľa spôsobu opísaného v J. Med. Chem. 36(25), 4052-4060 (1993).
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže napríklad pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), ako sa už uviedlo, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ako sa definovalo v spôsobe a), použitím podmienok definovaných v tomto spôsobe, môže sa pridať aj terciámy amín. Ako terciámy amín je vhodný najmä amoniak substituovaný tromi zvyškami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, najmä nižšia alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo etylová skupina a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, najmä cyklohexylová skupina, napríklad N,N-dimetyl-N-cyklohcxylamín, N-etyl-N,N-diizopropylamín alebo trietylamín, alebo ďalej aj pyridín, N-metylmorfolín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Metalát zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde je prítomná dvojväzbová skupina -CH2-Me miesto skupiny -G-H, kde Me je kov, najmä lítium alebo cín, sa môže pripraviť výhodne zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI*)
A=B % (vi*)>
D—E Q)r kde symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre všeobecného vzorec (I), reakciou tejto zlúčeniny so zodpovedajúcim alkylkovom, napríklad /erc-butyllítiom alebo trialkylcínhalogenidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu, ako je cínchlorid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa napríklad pripraví zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) použitím podmienok, ktoré sú na takéto reakcie bežné, napríklad aminolýzou, hydrolýzou alebo merkaptolýzou.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde symboly sa už definovali, sa pripraví aj reakciou laktónovej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)
(najmä všeobecného všeobecného vzorca (XII1A))
kde symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) (najmä všeobecného vzorca (IA)), s aldehydom všeobecného vzorca (XIV)
(xiv) v rozpúšťadle, napríklad esteri, najmä etylpropionáte, v prítomnosti alkoholu, typicky metanolu a zodpovedajúceho alkoholátu, typicky metanolátu alkalického kovu, napríklad metanolátu sodného, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) (najmä všeobecného vzorca (XIA)).
Vo výhodnom uskutočnení sa východisková látka všeobecného vzorca (XV) môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Vychádza sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII)
O
ktorá sa najskôr prevedie reakciou s fosforylhalogenidom alebo halogenidom fosforečným, najmä fosforylchloridom (POClj) alebo chloridom fosforečným, bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, výhodne pri teplote 40 °C až teplote varu, výhodne pri teplote varu, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (XVIII)
kde zvyšky sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I); táto zlúčenina sa potom nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIX)
H2N—X-(CHR)n- Y (XIX), kde zvyšky a symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), použitím podmienok, ktoré sú opísané v spôsobe a), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XX)
NH—X—(CHR)n—Y (xx).
N%-^R2 kde zvyšky a symboly sú rovnaké, ako sa definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá sa potom nechá reagovať v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, s chloridom hlinitým a trialkylsilylkyanidom obsahujúcim nižšiu alkylovú skupinu, ako je trimetylsilylkyanid, a potom s acylchloridom, ako je benzoylchlorid, výhodne pri teplote - 10 až 40 °C, napríklad pri teplote 0 °C, výhodne v atmosfére inertného plynu, ako je dusík, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XV).
Východiskové látky sú známe, môžu sa pripraviť pomocou známych postupov alebo sú komerčne dostupné; najmä sa môžu pripraviť podľa postupov opísaných v príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu a v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah. Teploty sa merali v stupňoch Celzia. Ak sa neuvádza inak, reakcie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti.
HPLC gradienty:
Grad2o.ioo 20 % -> 100 % a) v b) 13 min. + 5 min. 100 % a) Grad5.4o50 % -> 40 % a) v b) 7,5 min. + 7 min. 400 % a)
Eluent a): acetonitril + 0,05 % TFA; eluent b): voda + + 0,05 % TFA. Kolóna (250 x 4,6 mm) naplnená materiálom s reverznou fázou Cl8-Nucleosil (stredná veľkosť Častíc 5 μπι mean, silikagél kovalentne derivatizovaný oktadecylsilánmi, Macherey & Nagel, Duren, Nemecko).
Detekcia UV absorpciou pri 254 nm. Retenčné časy (tRet) sa uvádzajú v minútach. Prietok 1 ml/min.
Použité skratky majú nasledovné významy:
abs. absolútne (bezvodé rozpúšťadlo)
DIPE diizopropyléter
DMSO dimetylsulfoxid
DMEU 1,3-dimetyl-2-imidazolidón
DMF dimetylformamid
ESI-MS elektrosprejová ionizačná hmotnostná spektroskopia
Acetát etylacetát
Éter dietyléter
FAB-MS hmotnostná spektroskopia s ostreľovaním rýchlymi atómami
nas. nasýtený
h hodina(y)
HV vysoké vákuum
min minúta(y)
TT teplota miestnosti
RE rotačná odparka
t.t. teplota topenia
Soľanka nasýtený roztok chloridu sodného
THF tetrahydrofurán (destilovaný zo sodíka a benzofenónu)
Nasledovné východiskové látky sa získali od vyznačených dodávateľov:
4-chlóranilín, 3-chlóranilín, anilín, bcnzylamín, 4-metoxyanilín, 3-metoxyanilín, 4-aminoacetanilid, (S)-l-fenyletylamín, (R)-l-fenyletylamín, 4-aminobenzotrifluorid (4-(trifluórmetyl)anilín), 4-fluóranilín, 1,3-fenyléndiamín, kyselina metánsulfónová, 3,4-dichlóranilín, 4-brómanilín: Fluka, Buchs, Švajčiarsko.
3- Benzyloxyanilín, 2-aminofenol, 4-aminofenol: Aldrich, Buchs, Švajčiarsko.
l-Chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín sa pripraví podľa známeho postupu (pozri nemecká prihláška č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)).
Hyflo Super Cel je kremelina, ktorá sa používa ako filtračná pomôcka: Fluka, Buchs, Švajčiarsko.
Príklad 1
Dihydrochlorid 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyľ)ftalazinu
Zmes 15,22 g (59,52 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyljftalazínu (pripraveného podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)), 7,73 g (60,59 mmol)
4- chlóranilínu a 200 ml n-butanolu sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Kryštalická látka, ktorá sa získa, keď sa zmes pomaly ochladí na teplotu 5 °C, sa potom odfiltruje a premyje sa n-butanolom a éterom. Filtračný zvyšok sa rozpustí asi v 200 ml horúceho metanolu, roztok sa spracuje pomocou 0,75 g aktívneho uhlia, prefiltruje sa cez Hyflo Super Cel a pH filtrátu sa upraví na 2,5 pomocou 7 ml 3N roztoku chlorovodíka v metanole. Filtrát sa odparí asi na polovicu pôvodného objemu a pridáva sa éter až kým sa neobjaví zákal. Po ochladení sa vylúčia kryštály, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa zmesou metanol/éter (1 : 2) a éterom, vysušia sa vo vysokom vákuu pri teplote 110 “C počas 8 hodín a pri teplote 20 °C v atmosfére miestnosti počas 72 hodín. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 8,6 %; 1.1. > 270 °C; ’H-NMR(perdeuterodimetylsulfoxid): 11,05- 12,20 (š),
9.18- 9,23 (m, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,35 - 8,40 (m, 1H),
8.18- 8,29 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d,
2H), 5,02 (s, 2H); ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 2
Hydrochlorid l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
ftalazínu, 0656 g (4 mmol) hydrochloridu 4-chlóranilínu (Research Organics, Inc., Cleveland, Ohio, USA) a 20 ml etanolu sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, prefiltruje sa a kryštály sa premyjú malým množstvom etanolu a éteru. Po vysušení vo vysokom vákuu pri teplote 110 °C počas 8 hodín a pri teplote 150 °C počas 10 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve ako výsledok tepelného odštiepenia chlorovodíka;
1.1. > 270°C;
’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,80- 11,40 (š), 8,89-8,94 (m, IH), 8,67 (d, 2H), 8,25 -8,30 (m, IH), 8,06 - 8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H);
ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 3
Hydrochlorid 1 -(4-chlóranilino)-4-(pyridylmetyl)ftalazínu
Zmes 1,28 g (5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu, 0,67 g (5,25 mmol) 4-chlóranilínu a 15 ml w-butanolu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva na teplotu 100 °C počas 0,5 hodiny. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a kryštály sa premyjú n-butanolom a éterom. S cieľom dočistiť ich sa kryštály rozpustia v 40 ml horúceho metanolu, roztok sa spracuje aktívnym uhlím, prefiltruje sa cez Hyflo Super Cel a filtrát sa odparí asi na polovicu pôvodného objemu, pričom vznikne kryštalická zrazenina. Po ochladení na teplotu 0 °C, filtrácii, premytí filtračného zvyšku éterom a sušení vo vysokom vákuu pri teplote 130 °C počas 8 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve;
1.1. > 270°C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,80- 11,40 (š), 8,89 - 8,94 (m, IH), 8,67 (d, 2H), 8,25 - 8,30 (m, IH), 8,06-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H);
ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 4 l-(4-Chlóranilmo)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 14,19 g (0,1 mol) oxidu fosforečného, 13,77 g (0,1 mol) hydrochloridu trietylamínu a 12,76 g (0,1 mol) 4-chlóranilínu sa za miešania zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu 200 °C až kým nevznikne homogénna tavenina (asi 20 minút). K tavenine sa pridá 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-pyridylmetyl)-l-(2í/)-ftalazinónu (pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) a reakčná zmes sa potom mieša počas 3 hodín pri teplote 200 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 100 °C sa pridá 200 ml vody. V miešaní sa pokračuje až kým sa teplota nezníži na 30 °C a potom sa postupne pridá 20 ml koncentrovaného amoniaku (30 % vodný roztok hydroxidu amónneho) a 900 ml chloroformu. Len čo vznikne dvojfá zová zmes, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa odparí na rotačnej odparke na objem asi 50 ml, pridá sa 100 ml etylacetátu a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa etylacetátom a éterom. Po kryštalizácii z metanolu a vysušení vo vysokom vákuu pri teplote 120 “C počas 8 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. > 270°C; ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 5
1,8 Hydrochlorid l-(3-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Zmes 1,28 g (5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 2,6 ml (25 mmol) 3-chlóranilínu sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 90 °C počas 45 minút. Nadbytok 3-chlóranilínu sa potom oddestiluje pri vysokom vákuu a teplote 60 °C a zvyšok sa extrahuje medzi 30 ml dichlórmetánu a 20 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného. Organický roztok sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije etylacetát a zmes etylacetát/metanol (20 : 1). Frakcie obsahujúce produkt sa rozpustia 3 ml metanolu a okyslí sa 2,3 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka, potom sa za miešania pridáva éter až kým sa neobjaví slabý zákal a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C pričom sa vylúči kryštalická zrazenina. Po odfiltrovaní a premytí zvyšku éterom, vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 110 °C) a ekvilibrácíi počas 65 hodín pri teplote 20 °C v atmosfére miestnosti sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 7,3 %; t. t. 233-236 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 6
Dihydrochlorid 1 -amlino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Analogicky ako v príklade 5 sa získa zlúčenina uvedená v názve obsahujúca 7,96% vody z 1,28 g (5 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,37 ml (15 mmol) anilínu a použitím 2,5 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka; 1.1. 217-220 °C; ESI-MS: (M - H)+ = 313.
Príklad 7 l-Benzylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 1,28 g (5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,64 ml (15 mmol) benzylamínu sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 90 °C počas 4 minút. Reakčná zmes sa potom extrahuje medzi dichlórmetán a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije etylacetát a zmes etylacetát/metanol (20 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po kryštalizácii frakcií obsahujúcich produkt z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 80 °C); 1.1. 137-138 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 327.
Príklad 8 l-(4-Mctoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Analogickým spôsobom, ako sa uvádza v príklade 7, sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 1,28 g (5 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,85 g (15 mmol) 4-metoxyanilínu, ale reakčný čas je 2 hodiny a kryštalizácia sa uskutoční z etylacetátu; t. t. 223-224 °C; ESI-MS: (M + + H)+ = 343.
Príklad 9 l-(3-Benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Analogickým spôsobom, ako sa uvádza v príklade 7, sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 0,767 g (3 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,793 g (9 mmol) 3-benzyloxyanilínu pri reakčnom čase 2 hodiny; t. t. 142 až 143 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 419.
Príklad 10 l-(3-Metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Analogickým spôsobom, ako sa uvádza v príklade 7, sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 1,28 g (5 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,68 ml (15 mmol) 3-metoxyanilínu pri reakčnom čase 2 hodiny; t. t. 118 až 120 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 343.
Príklad 11 l-(4-Acetaminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,511 g (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu, 0,901 g (6 mmol) 4-aminoacetanilidu a 5 ml n-butanolu sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu, kryštalický zvyšok sa za miešania prevedie do zmesi 20 ml dichlórmetánu a 10 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného, potom sa prefiltruje a filtračný zvyšok sa premyje vodou a dichlórmetánom. Po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetán/metanol a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom metanolu 1,27%; 1.1. >270 °C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,91 (s, 1H), 9,13 (s, 1 H), 8,59 - 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,08 - 8,13 (m, 1H), 7,91 -8,01 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), (metanol: 4,13 (kv. 0,15H), 3,19 (d, 0,45 H));
ESI-MS: (M + H)+= 370.
Príklad 12
1,85 Hydrochlorid (S)-l-(l-fenyletylamino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazínu
Zmes 0,511 g (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu, 1,273 ml (10 mmol) (S)-l-fenyletylamínu a 5 ml n-butanolu sa mieša pri teplote 110 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, odparí sa na rotačnej odparke a potom vo vysokom vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes dichlórmetán/metanol (50 : 1). Frakcie obsahujúce produkt sa rozpustia v 5 ml metanolu, okyslia sa 0,75 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka a odparia sa vo vákuu. Po prekryštalizovaní zvyšku zo zmesi metanol/acetonitril, vysušení kryštálov vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C) a ekvilibrácii pri teplote 20 °C a atmosfére miestnosti počas 15 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 10,66 %; t. t. 190 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M + H)+ = 341; [a]D 20 = + + 42,1 ± 0,8°(c = 1,272 %, metanol).
Príklad 13
Dihydrochlorid (R)-l-(l-fenyletylamino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazínu
Zmes 0,511 g (2 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu, 1,273 ml (10 mmol) (S)-l-fenyletylamínu a 5 ml n-butanolu sa mieša pri teplote 110°C počas 40 hodín. Po spracovaní podľa postupu z príkladu 12 sa produkt ekvilibruje pri teplote 20 °C a atmosfére miestnosti počas 65 hodín, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 10,53 %; t. t. 190 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M + H)+ = 341; [a]D 20 = + 38,4 ± 0,7°(c = 1,507 %, metanol).
Príklad 14 l-(2-Metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 7, sa zlúčenina uvedená v názve pripraví z 0,511 g (2 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,677 ml (6 mmol) 3-metoxyanilínu pri reakčnom čase 1 hodina; t. t. 190 až 191 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 343.
Príklad 15 l-(3-Pyridylamino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,511 g (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,565 g (6 mmol) 3-aminopyridínu sa zohrieva na teplotu 90 “C počas 3 hodín. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (49 : 1 až 4 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní frakcii obsahujúcich produkt z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu (6 hodín, 80 °C); 1.1. 137-139 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 314.
Príklad 16 l-(4-Trifluórmetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,511 g (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,746 ml (6 mmol) 4-aminobenzotrifluoridu sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom extrahuje medzi etylacetát a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po spracovaní spôsobom, ktorý sa opisuje v príklade 7; 1.1. 205-206 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 381.
Príklad 17 l-(4-Fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,511 G (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,576 ml (6 mmol) 4-fluóranilínu sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Zvyšok sa potom extrahuje medzi etylacetát a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (50 : 1 až 25 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní frakcií obsahujúcich produkt z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu (6 hodín, 100 °C); t. t. 129-131 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 331.
Príklad 18 l-(3-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,491 g (4,5 mmol) 3-aminofenolu sa zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu 90 °C počas 1 hodiny a na teplotu 120 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa prevedie do zmesi 30 ml etylacetátu a 20 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného a mieša sa počas 4 hodín, odfiltruje sa a látka sa lúhuje počas 20 minút v 20 ml vriaceho metanolu. Po ochladení na teplotu miestnosti, filtrácii, premytí filtračného zvyšku metanolom a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 130 °C) sa získa cieľová zlúčenina s obsahom vody 1,94 %; 1.1. 217-219 °C; ESI-MS: (M + II) = 329.
Príklad 19 l-(4-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,491 g (4,5 mmol) 4-aminofenolu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva na teplotu 150 °C počas 2 hodín. Po spracovaní podľa príkladu 18, vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C a 24 hodín, 145 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 0,68 %; 1.1. 239-241 °C; 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,19 (s, 1H), 8,99 (šs, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,86-7,96 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H);
ESI-MS: (M + H)‘ = 329.
Príklad 20
Trimezylát 1 -(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,487 g (4,5 mmol) fenyléndiamínu sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 90 °C počas 1 hodiny. Zvyšok sa potom extrahuje medzi etylacetát a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (49 : 1 až 9 : 1). Frakcie obsahujúce produkt sa rozpustia v 3 ml metanolu a najskôr sa pridá 0,16 ml (2,47 mmol) kyseliny metánsulfónovej v 1 ml metanolu a potom hexán, až kým sa neobjaví slabý zákal a zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, čim vznikne kryštalická zrazenina. Po filtrácii a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 249-251 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 328.
Príklad 21
-(3,4-Dichlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 0,729 g (4,5 mmol) 3,4-dichlóranilínu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom za miešania prevedie do zmesi 30 ml etylacetátu a 20 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného a organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Odfiltrovaný materiál a zvyšok po odparení sa spoja a prečistia sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (50: 1 až 25 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi dichlórmetán/metanol a po vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 110 °C); 1.1. 249-250 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 381 a 383 (dva piky z dôvodu obsahu dvoch izotopov chlóru).
Príklad 22 l-(4-Brómanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazinu a 0,774 g (4,5 mmol) 4-brómanilinu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva na teplotu 90 °C počas 1,5 hodiny. Spracovanie sa uskutoční podľa príkladu 21. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetát/hexán a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C); 1.1. 201-202 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 391 a 393.
Príklad 23 l-(3-Chlór-4-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Analogickým spôsobom ako v príklade 22 sa zlúčenina uvedená v názve získa z 0,384 g (1,5 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftaiazínu a 0,709 g (4,5 mmol) 3-chlór-4-metoxyanilínu po veľmi rýchlej chromatografii použitím zmesi metanol/acetonitril a prekryštalizovaní čistého produktu z acetonitrilu; 1.1. 195-197 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 377.
Príklad 24 l-(4-Kyanoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl) ftalazínu a 0,532 g (4,5 mmol) 4-aminobenzonitrilu sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes extrahuje medzi dichlórmetán a 20 % vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zvyšok po odparení sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (50 : 1 až 25 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní frakcií obsahujúcich produkt z dichlórmetánu a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 90 °C); 1.1. 228-230 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 338.
Príklad 25
Hydrochlorid 7-acetamino-11 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetylj-ftalazínu
Za neprístupu vzduchu sa 207 mg (0,66 mmol) 7-acetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín v 2,7 ml n-butanolu s 253 mg (1,98 mmol) 4-chlóranilínu. Po ochladení sa tmavá suspenzia odfiltruje, premyje sa n-butanolom a etanolom a vysuší sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 260-265 °C; HPLC: tRet (Grad5^0) = 10,9; FAB-MS: (M + H)+ = = 404.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
25.1 7 - Acetamino-1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
V dusíkovej atmosfére sa k 2,24 g (7,6 mmol) hydrochloridu 7-acetamino-l-hydroxy-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (hydrochlorid l-oxo-4-(4'-pyridylmetyl)-7-acetamino-1,2-dihydroftalazínu; pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) v 22 ml acetonitrilu pridá 1,74 ml (19 mmol) fosforoxychloridu a zohrieva sa na teplotu 95 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a pridá sa 7,5 g hydrogenuhličitanu sodného v 30 ml vody. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve; HPLC: tRct(Grad5.4o) = 10,2; FAB-MS: (M + H)+= 313.
Príklad 26
Hydrochlorid 7-acetamino-1 -(4-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazínu
Za neprístupu vzduchu sa 354 mg (2,88 mmol) 4-metoxyanilínu a 13 mg jodidu lítneho pridá k 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 3,9 ml n-butanolu a zohrieva sa na teplotu varu počas 20 hodín. Po ochladení sa tmavá suspenzia odfiltruje, premyje sa n-butanolom a etanolom a vysuší sa, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 160-163 °C; HPLC: tRet(Grad5.40) = 9,5; FAB-MS: (M + H)+ = 400.
Príklad 27
Hydrochlorid 7-acetamino-1 -(3-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazínu
Analogickým spôsobom ako v príklade 25 sa 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 3,9 ml n-butanolu nechá reagovať s 321 μΐ (2,88 mmol) 3-metoxyanilínu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve;
1.1. 156-159 °C; HPLC: tRa(Grad5.40) = 11,0; FAB-MS: (M + + H)+ = 400.
Príklad 28
Hydrochlorid 7-acetamino- l-(3-chlóramlino)-4-(4-pyridylmetyl)-ftalazinu
Analogickým spôsobom ako v príklade 25 sa 300 mg (0,96 mmol) 7-acetamino-1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 3,9 ml n-butanolu nechá reagovať s 302 pl (2,88 mmol)
3-chlóranilínu. Po suspendovaní surového produktu v 1 ml vriaceho etanolu a filtrácii sa získa zlúčenina uvedená v názve; HPLC: tRet(Grad5^o) = 11,3; FAB-MS: (M + H) = 404.
Príklad 29
Hydrochlorid 7-acetamino-l -anilino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Analogickým spôsobom ako v príklade 25 sa 250 mg (0,80 mmol) 7-acetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 3,2 ml n-butanolu nechá reagovať s 0,22 ml (2,4 mmol) anilínu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 162-166 °C; HPLC: tRet(Grad5.4o) = 9,75; FAB-MS: (M + H)+ = = 370.
Zlúčeniny z nasledovných príkladov 31 a 33 až 36 sa pripravia rovnakým spôsobom, ako sa uvádza v predošlých príkladoch.
Príklad .30
Hydrochlorid 7-acetamino-l-(3,4-dichlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Príprava sa uskutočňuje rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 25, zo 7-acetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 3,4-dichlóranilínu.
Príklad 31
Hydrochlorid 7-(benzyloxykarbonylamino)-l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Zlúčenina sa pripraví zo 7-amino-l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a karbobenzoxychloridu.
Príklad 32
A. Hydrochlorid 7-amino-l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyljftalazínu
Za neprístupu vzduchu sa 381 mg (0,77 mmol) 7-trifluóracetamino-l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)fialazínu v 3,1 ml n-butanolu zohrieva na teplotu 100°C počas 5 hodín s 295 mg (2,31 mmol) 4-chlóranilínu. Po ochladení sa tmavá suspenzia odfiltruje, premyje sa n-butanolom a vysuší sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. > 300°C; HPLC: tRet(Grad5.40) = 12,9; FAB-MS: (M + H)+ = 362.
Z filtrátu sa môže pomocou DIPE vyzrážať ďalší produkt.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
32A.1 Hydrochlorid 7-trifluóracetamino-4-(4-pyridylmetyl)-1 -(27/)-ftalazinónu
Suspenzia 500 mg (1,98 mmol) 7-amino-4-(4-pyridylmetyl)-l-(2f/)-ftalazinónu / = (l-oxo-4-(4'-pyridylmctyl)-7-amino-l,2-dihydroftalazín; pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)/v 1,63 ml (11,88 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa mieša cez víkend pri teplote miestnosti. Po pridaní vody a sonikácii sa získa suspenzia, ktorá sa odfiltruje a premyje vodou. Kryštály sa suspendujú v 15 ml kyseliny octovej. Keď sa pridá 2,47 ml 2,4M roztoku chlorovodíka v dioxáne, suspenzia sa rozpustí a po naočkovaní sa vylúčia kryštály. Po filtrácii a premytí etylacetátom sa získa zlúčenina uvedená v názve; HPLC: WGrad^o) = 11,3; FAB-MS: (M + H)+ = 349.
32Λ.2 7-Trifluóracetamino-1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
V dusíkovej atmosfére sa 552 mg (1,44 mmol) hydrochloridu 7-trifluóracetamino-4-(4-pyridylmctyl)-l (2//)-ftalazinónu pridá k 4,2 ml acetonitrilu a 0,328 ml (3,58 mmol) fosforoxychloridu a zohrieva sa na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a pridá sa 1,4 g hydrogenuhličitanu sodného v 7 ml vody. Po pridaní etylacetátu vznikne červenkastá suspenzia, ktorá sa odfiltruje a premyje. Po vysušení vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve; HPLC: tRa(Grad5^) = 12,1; FAB-MS: (M + H)+ = 367.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia rovnakým spôsobom:
SK 285757 Β6
Pr. H2N-Y /Y --HN HPLC: tRa FAB-MS (M+H)+
32D H2ľ< 1,2 10,3 342
32E H2N^ / O —HN 9,5 358
32F h2n^ 1 9,7 358
HPLC: (Grad5.40) , ' Fluka, Buchs, Švajčiarsko; 2 Produkt sa získa ako zmes 7-amino- a 7-trifluóracetaminoderivátu; po spracovaní zmesou CH3OH/NH3 (vod. 25 %) 9 : 1 pri teplote miestnosti sa úplne odstráni trifluóracetát.
Príklad 33
Hydrochlorid 7-(3-nitrobenzoylamino)-l -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v príklade 32A a 3-nitrobenzoylchloridu.
Príklad 34
Hydrochlorid 7-(3-aminobenzoylamino)-1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Zlúčenina sa pripraví pomocou redukcie zlúčeniny pripravenej v príklade 33.
Príklad 35
Hydrochlorid 7-(2-hydroxyetylamino)-1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyri dyl metyl) ftal azínu
Zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v príklade 32A pomocou reduktívncj alkylácie s O-chránenou hydroxyacetaldehydovou skupinou a odstránením ochrannej skupiny.
Príklad 36
Hydrochlorid 7-bróm-l -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazinu
Zlúčenina sa pripraví zo 7-bróm-l-chlór-4-(4-pyridylmetyljftalazínu a 4-chlóranilínu.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
36.1 5-Bróm-2-( 1 //-pyri d i η-4-yl idén) i ndán -1,3-dión
V dusíkovej atmosfére sa 30 g (132 mmol) 5-brómizobenzofúrán-l,3-diónu (anhydrid kyseliny 4-brómňalovej; Apin, GB) a 12,87 ml (132 mmol) 4-pikolínu zohrieva na teplotu 180 °C počas 15 hodín. Vzniknutá čierna hmota sa ochladí na teplotu 100 °C, pridá sa 160 ml etanolu, zohrieva sa počas 2 hodín a odfiltruje. Vysušený zvyšok sa trituruje v trecej miske, varí sa počas ďalšej 1 hodiny v 180 ml etanolu, prefíltruje sa a premyje sa etanolom. Zvyšok sa rozpustí pri teplote 140 °C v 90 ml DMEU, ochladí sa, zmieša sa s 250 ml etylacetátu a prefíltruje sa (t. j. zvyšok sa premyje etylacetátom a vyhodí sa). Etylacetát z filtrátu sa odparí a zvyšok sa zriedi 260 ml acetonitrilu, pričom vykryštalizuje zlúčenina uvedená v názve; HPLC: tRH(GTad2o.|oo) = = 10,4; MS: (M)+= 301/303.
36.2 l-Oxo-4-(4-pyridylmetyl)-7-bróm-l ,2-dihydroftalazín
Bez prístupu vzduchu sa 4,75 g (15,7 mmol) 5-bróm-2-(l/Z-pyridin-4-ylidén)indán-l,3-diónu a 14ml hydrátu hydrazínu zohrieva na teplotu 130 °C počas 4 hodín. Po ochladení, odfiltrovaní a premytí etanolom sa získa zlúčenina A v zmesi s malým množstvom 1 -oxo-4-(4-pyridylmetyl)-6-bróm-l,2-dihydroftalazínu (zlúčenina B).
A: HPLC: tRct(Grad5.40) = 11,5; 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 12,76 (NH), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,34 (d, J = 2, 1H), 8,07 (dd, J = 8, 2,1H), 7,85 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = = 6, 2H), 4,33 (s, 2H);
B: HPLC: tRet(Grad5.4o) = 11,3; 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 12,76 (NH), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,16 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 2, 1H), 8,00 (dd, J = 8, 2, 1H), 7,3 (d, J = = 6, 2H), 4,35 (s, 2H).
36.3 7-Bróm-l -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Príklad 37 l-(4-Metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,384 g (1,5 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)23 ftalazínu a 0,482 g (4,5 mmol) p-toluidínu sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 90 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom extrahuje medzi 30 ml etylacetátu a 20 ml 20 % vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (50 : 1 až 9 : 1). Zlúčenina uvedená v názve a získa po prekryštalizovaní frakcií obsahujúcich produkt z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu; 1.1. 152-153 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 327.
Príklad 38 l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 17,03 g (0,12 mol) oxidu fosforečného, 11,56 g (0,084 mol) hydrochloridu trietylamínu a 15,81 g (0,12 mol) 4-chlóranilínu sa v argónovej atmosfére a za miešania zohrieva na teplotu 200 °C (teplota olejového kúpeľa) až kým nevznikne homogénna tavenina (asi 45 minút). K tavenine (vnútorná teplota 160°C) sa pridá 7,12 g (0,03 mol) 4-(4-pvrídylmctyl)-l-ŕ2/7)-ftalazinónu (pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) a reakčná zmes sa mieša pri vnútornej teplote 160-170 °C počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu 120 °C (vnútorná teplota) sa prikvapká 28 ml tetrametylmočoviny a teplota sa zvýši na 150 °C. Po 10 minútach pri 120 °C sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml vody a mieša sa pri teplote 100 - 103 °C (vnútorná teplota) počas 0,5 hodiny, potom sa ochladí na teplotu 60 °C, k hnedému roztoku sa prikvapká 40 ml vody a 37 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, pričom vznikne suspenzia. Po ochladení na teplotu 15 °C sa suspenzia mieša počas 0,5 hodiny, potom sa pridá 80 ml éteru a mieša sa počas ďalších 10 minút. Zmes sa prefiltruje, filtračný zvyšok sa premyje vodou, potom éterom a vysuší sa na vzduchu. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanol/éter (za pridania aktívneho uhlia) a vysušení vo vysokom vákuu pri teplote 120 °C počas 8 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 0,31 %; 1.1. 207-209 °C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 9,29 (s, IH), 8,588,63 (m, IH), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,10-8,15 (m, IH), 7,898,05 (m, 4H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
Ďalší podiel zlúčeniny uvedenej v názve sa môže získať z materských lúhov.
Príklad 39
Hemifumarát 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Roztok 0,696 g (6 mmol) kyseliny filmárovej v 20 ml metanolu sa pridá k horúcemu roztoku 1,04 g (3 mmol) 1-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)flalazínu v 30 ml metanolu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pričom sa vylúčia kryštály; tie sa odfiltrujú a prekryštalizujú z metanolu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C); t. t. 202 °C (za rozkladu); ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 40
Dímezylát 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Roztok 0,583 ml (9 mmol) kyseliny metánsulfónovej v éteri sa pri teplote asi 30 °C pridáva k horúcemu roztoku 1,56 g (4,5 mmol) 1-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu až kým sa neobjaví slabý zákal. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, kedy sa vylúčia kryštály; tie sa odfiltrujú a prekryštalizujú sa z metanolu. Po vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 120 °C) a ekvilibrácii pri teplote 20 “C a atmosfére miestnosti počas 24 hodín sa získa zlúčenina uve dená v názve s obsahom vody 3,97 %; 1.1. 145-150 °C; ’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 10,5-11,7 (š), 8,82 až 8,88 (m, 3H), 8,33 -8,39 (m, IH), 8,18-8,29 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,58 - 7,70 m, 4H), 4,94 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); ESI-MS: (M + H)+ = 347.
Príklad 41
Dihydrochlorid 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Za miešania sa 6,24 g (18 mmol) l-(4-chlóranilino)-4-(4-pvridyImetyl)ftalazínu rozpustí v 180 ml metanolu pri teplote asi 50 °C. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pomaly sa pridá 3,15 ml (38,2 mmol) koncentrovanej (asi 37 %) kyseliny chlorovodíkovej. Keď sa k reakčnej zmesi prikvapká 100 ml éteru, vylúčia sa kryštály. Ich suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. K suspenzii sa prikvapká ďalších 80 ml éteru a zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas ďalších 15 minút a potom za chladenia ľadom počas 0,5 hodiny. Po filtrácii, premytí filtračného zvyšku éterom, vysušení vo vysokom vákuu (5 hodín, 90 °C) a ekvilibrácii (atmosféra miestnosti, 24 hodín, 20 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 8,63 %; 1.1. 268-270 °C;
*H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): rovnaké ako v príklade 1, okrem posunu signálov k vyššiemu poľu o 0,03 ppm.
Príklad 42 l-(3-Chlór-4-fluóranilín)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 1,42 g (10 mmol) oxidu fosforečného, 1,38 g (10 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 1,46 g (10 mmol) 3-chlór-4-fluóranilínu sa mieša v dusíkovej atmosfére až kým nevznikne homogénna tavenina. K tavenine sa pridá 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2//)-ftalazinónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 200 °C počas ďalších 3 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa skleno kryštalická reakčná zmes extrahuje medzi 150 ml dichlórmetánu a zmes 10 ml vody a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného za intenzívneho miešania a sonikácie. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Zlúčenina uvedení v názve sa získa po druhej kryštalizácii zo zmesi metanol/voda a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C); 1.1. 185-187 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 365.
Príklad 43
-(3 -Metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 2,39 g (16,8 mmol) oxidu fosforečného, 2,31 g (16,8 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 1,82 ml (16,8 mmol) m-toluidínu sa zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu 200 °C až kým nevznikne homogénna tavenina. K tavenine sa pridá 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2//)-ftalazinónu a reakčná zmes sa zohrieva a mieša pri teplote 205 °C počas 3,5 hodiny. Po ochladení na teplotu 170 °C sa k reakčnej zmesi pridajú 4 ml tetrametylmočoviny a potom pri teplote 110°C 2 ml vody. Zmes sa mieša počas ďalších 30 minút, pričom sa ochladzuje na teplotu miestnosti a potom sa extrahuje medzi dichlórmetán a zmes 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa použije etylacetát a zmes etylacetát/metanol (99 : 1 až 19 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní frakcií obsahujúcich produkt z acetonitrilu a následnej kryštalizácii z etylacetátu; 1.1. 141-143 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 327.
Príklad 44
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia rovnakým spôsobom, ako sa uvádza v predošlých postupoch:
A) l-(4-Etylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin; 1.1. 163-164 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 341.
B) l-(4-Propylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; 1.1. 180-181 °C; ESI-MS: (M + H)+= 355.
C) 1 -(3-Fluór-4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin;
1.1. 210-212 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 345.
D) 1 -(4-Chlór-2-fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
1.1. 157-159 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 365.
E) l-(4-Etoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; 1.1. 223-224 °C; ESI-MS: (M + Hf = 357 (pozri príklad 52).
F) 1 -(4-Chlóranilino)-4-[(2-metyl-4pyridyl)metyl]ftalazín; 1.1. 158-159 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 361 (pozri príklad 59).
G) 1 -(4-Chlóranilino)-4-[(2,6-dimetyl-4pyridyl)metyl]ftalazín; t. t. 175-176 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 375 (pozri príklad 60).
H) l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-5,6,7,8tetrahydroftalazín; i. t. 181-183 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 351 (pozri príklad 51).
Príklad 45 l-(3,4-Dimetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného, 1,73 g (12,6 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 1,529 g (12,6 mmol)
3.4- dichlórmetylanilínu sa zohrieva a mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 200 °C až do vzniku homogénnej taveniny. K tavenine sa pridá 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(277)-ftalazinónu (pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) a zmes sa zohrieva na teplotu 200 °C počas 4 hodín. Po miernom ochladení sa k reakčnej zmesi pridajú 4 ml tetrametylmočoviny a potom asi pri teplote 120 °C 2 ml vody. Získaný roztok sa extrahuje medzi dichlórmetán a zmes 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Po dvoch kryštalizáciách zvyšku z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 120 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 180-181 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 341.
Príklad 46 l-(3,5-Dimetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu z príkladu 45 z
3.5- dimetylanilínu miesto 3,4-dimetylanilínu; t. t. 174-175 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 341.
Príklad 47
Dihydrochlorid 1 -(4-izopropylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Podobne, ako sa opisuje v príklade 45, sa zmes 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného, 1,73 g (12,6 mmol) hydrochloridu trietylamínu, 1,8 ml (12,74 mmol) 4-izopropylanilínu a 1 g (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2/7)-ňalazinónu mieša pri teplote 210 °C počas 4 hodín. Stuhnutá tavenina sa potom suspenduje vo vode, pričom sa použije ultrazvukový kúpeľ, prefiltruje sa a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Olejovitý zvyšok sa potom extrahuje medzi dichlórmetán a zmes 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa potom mieša v acetonitrile, odfiltruje sa nezreagovaný 4-(4-pyridylmetyl)-1 (2/7)-ftalazinón a filtrát sa odparí vo vákuu. Po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes etyla cetát/metanol (20 : 1 až 10 : 1) sa získa živica (voľná báza zlúčeniny uvedenej v názve), ktorá sa rozpustí v zmesi 4 ml metanolu a 1,5 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka. Po odparení vo vákuu, prekryštalizovani zvyšku zo zmesi metanol/éter, vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 200 °C) a ekvilibrácii pri teplote 20 °C v atmosfére miestnosti počas 16 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 9,4 %; t. t. > 250 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 355.
Príklad 48
Dihydrochlorid 1 -(4-/erc-butylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)flalazínu
Podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 45, sa 1,80 g (12,68 mmol) oxidu fosforečného, 1,73 g (12,6 mmol) hydrochloridu trietylamínu, 1,9 ml (12,5 mmol) 4-íerc-butylanilínu a lg (4,2 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2/Z)-ftalazinónu mieša pri teplote 210 “C počas 4,5 hodiny. Stuhnutá tavenina sa potom rozpustí v dichlórmetáne, pričom sa použije ultrazvukový kúpeľ, odfiltrujú sa nerozpustné zložky a filtrát sa odparí na rotačnej odparke. Olejovitý zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a zmes 20 ml vody a 5 ml koncentrovaného amoniaku a organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa potom mieša s 10 ml acetonitrilu, odfiltruje sa nezreagovaný 4-(4-pyridylmetyl)-l(2//)-ftalazinón a filtrát sa odparí vo vákuu. Po veľmi rýchlej chromatografíi zvyšku na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes toluén/acetón (7 : 3) sa získa živica (zlúčenina uvedená v názve vo forme voľnej bázy), ktorá sa rozpustí v zmesi 4 ml metanolu a 1,5 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka. Po odparení vo vákuu, prekryštalizovani zvyšku zo zmesi metanol/éter, vysušení vo vysokom vákuu (6 hodín, 80 °C), ekvilibrácii pri teplote 20 °C a atmosfére miestnosti počas 16 hodín sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 4,47 %; 1.1. 196-200 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 369.
Priklad 49 l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetylamino)ftalazín
Zmes 0,5 g (1,5436 mmol) hydrochloridu 1 -chlór-4-(4-chlóranilino)ftalazínu (pripravený podľa J. Chem. Soc. 1948, 777-782) a 2 g (18,50 mmol) 4-aminometylpyridfnu sa mieša pri teplote 90 °C počas 36 hodín a potom sa prečisti pomocou veľmi rýchlej chromatografíe na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (20: 1). Po odparení frakcii obsahujúcich produkt, prekryštalizovani zvyšku z metanolu a vysušení kryštálov vo vysokom vákuu sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 233-236 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 362.
Príklad 50 l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmctoxy)ftalazín
Zmes 1 g (9,16 mmol) 4-hydroxymetylpyridínu, 0,44 g (11,0 mmol) hydridu sodného (60% disperzia v oleji) a 15 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 0 °C počas 20 minút v dusíkovej atmosfére. Pri teplote miestnosti sa k zmesi pridá 1 g (3,07 mmol) hydrochloridu 1-chlór-4-(4-chlóranilinojftalazínu a zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 1 hodiny a pri teplote 80 °C počas 15 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá malé množstvo vody, odparí sa vo vákuu, zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu a vysuší sa vo vysokom vákuu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 3,36 %; t. t. 139-141 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 363.
Príklad 51 l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroftalazín
Zlúčenina sa pripravuje až do odparenia vo vákuu rovnako, ako sa opisuje v príklade 45, ale miesto 3,4-dimetylanilínu sa použije 4-chlóranilín. Zvyšok sa potom ďalej čisti pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (40 : 1 až 20 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu a prekryštalizovaní zvyšku z acetonitrilu; t. t. 181 -183 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 351.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
51.1 2-[4(l/7)-Pyridinylidén]-4,5,6,7-tetrahydroindén-1,3-dión
Štyri diely vždy po 0,99 ml 5,4M metanolického roztoku metoxidu sodného (21,4 mmol) sa pridajú k roztoku 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-tetrahydro-l(3ŕ/)-izobenzofuranónu (príprava pozri J. Am. Chem. Soc. 118, 1-12 (1996)), 2,02 ml (21,4 mmol) pyridín-4-karbaldehydu a 10,7 ml (93,2 mmol) etylpropionátu v 17,4 ml rnetanolu v 5 minútových intervaloch pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút, zohrieva sa na teplotu varu počas 2 hodín a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa mieša s 5 ml vody, odfiltruje sa, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C), čím sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 258-261 °C; ESI-MS: (M + H)' =228.
Ďalší mierne znečistený podiel sa môže získať extrakciou vodného filtrátu dictyléterom, upravením pH vodnej vrstvy na 7 ľadovou kyselinou octovou, filtráciou a premytím filtračného zvyšku vodou.
51.2 4-(4-Pyridylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1 (2//)-ftal azinón
Zmes 0,773 g (3,4 mmol) 2-4(1 H)-pyridinylidén-4,5.6,7-tetrahydroindén-l,3-diónu a 5 ml hydrátu hydrazínu sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po ochladení na teplotu 0 °C, filtrácii, premytí filtračného zvyšku vodou a éterom a vysušení vo vákuu (8 hodín, 100 °C); t. t. 193-194 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 242.
Príklad 52 l-(4-Etoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,3 g (1,173 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príprava pozri nemecká prihláška č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) a 0,483 g (3,52 mmol) 4-etoxyanilínu sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 30 minút. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje medzi zmes dichlórmetán/metanol (18 : I) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po prekryštalizovaní zvyšku zo zmesi etylacetát/metanol a acetonitrilu;
1.1. 223-224 CC; ESI-MS: (M + H)+ = 357.
Príklad 53 l-(4-Fenylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 2,41 g (16,98 mmol) oxidu fosforečného, 2,32 g (16,85 mmol) hydrochloridu trietylaminu, 3 g (17,73 mmol) aminobifenylu a 1 g (4,21 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinónu sa zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu 200 °C počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tavenina extrahuje medzi zmes dichlórmetán/metanol (99 : 1) a zmes vody a nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (1 : 1) za intenzívneho miešania a použitia ultrazvukového kúpeľa. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes dichlórmetán/metanol (49 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu a prekryštalizovaní zvyšku z acetonitrilu; t. t. 189-191 °C; ESI-MS: (M + H)' = 389.
Príklad 54 l-(3,4,5-Trimetoxyanilino))-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,3 g (1,173 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príprava pozri nemecká prihláška č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) a 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-trimetoxyanilínu sa zohrieva na teplotu 110°C počas 1 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje medzi zmes dichlórmetán/metanol (20 : 1) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (19:1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu a prekryštalizovaní zvyšku zo zmesi dichlórmetán/hexán; 1.1. 110-111 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 403.
Príklad 55 l-(4-Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín-3-oxid
Zmes 1,53 g (4,41 mmol) l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyljftalazínu (pozri príklad 4), 1,74 g (asi 5,75 mmol) kyseliny 3-chlórperbenzoovej (asi 57 %) a 80 ml etylacetátu sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 25 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, mieša sa počas 10 minút, prefiltruje sa, premyje vodou a etylacetátom a filtračný zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (19 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu a prekryštalizovaní zvyšku z rnetanolu; t. t. 226-228 °C; ESI-MS: (M+ H)+ = 363.
Príklad 56 l-(3-Hydroxyfenoxy)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Roztok 0,2 g (1,82 mmol) rezorcinolu v 5 ml dioxánu sa pridá k 0,37 ml 5,4M metanolického roztoku metoxidu sodného (2 mmol). Kryštalický zvyšok sa potom suspenduje v 5 ml dioxánu, pridá sa 0,511 g (2 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a reakčná zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 120 °C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti a filtrácii sa filtrát odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije etylacetát a zmes etylacetát/metanol (50 : 1 a 25 ; 1). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu, kryštalický zvyšok sa suspenduje asi v 5 ml dichlórmetánu a prefiltruje sa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po vysušení kryštálov vo vysokom vákuu (6 hodín, 100 °C); 1.1. 206-207 aC; ESI-MS: (M + H)+ = 330.
Príklad 57 l-Cyklohexylammo-4-(4-pyridyImetyl)ftalazín
Zmes 0,3 g (1,173 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ňalazínu a 0,523 g (5,278 mmol) cyklohexylamínu sa mie26 ša pri teplote 115 °C počas 8 hodin. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje soľankou a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (19 : 1). Zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 0,56 % sa získa po kryštalizácii frakcií obsahujúcich produkt z acetonitrilu a vysušení vo vysokom vákuu;
1.1. 137-139 °C; ES1-MS: (M + H)+ = 319.
Príklad 58 l-Cyklopentylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 0,3 g (1,173 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmety!)ftalazínu a 0,4 g (4,692 mmol) cyklopentylamínu sa mieša pri teplote 150 °C počas 6 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje soľankou a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (9 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po kryštalizácii frakcií obsahujúcich produkt zo zmesi acetonitril/voda a vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 100°C); t. t. 163-165 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 305.
Príklad 59
-(4-Chlóranilino)-4-[(2-metyl-4-pyridyl)metyl] ftalazín
Zmes 910 mg (6,36 mmol) oxidu fosforečného, 876 mg (6,36 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 812 mg (6,36 mmol) 4-chlóranilínu sa zohrieva na teplotu 200 °C až kým nevznikne homogénna tavenina. K tavenine sa pridá 400 mg (1,59 mmol) 4-[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]1 (2//)-ftalazinónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 200 °C počas ďalších 16 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje za miešania a použitia ultrazvukového kúpeľa medzi zmes dichlórmetán/metanol (asi 20 : 1) a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (19 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení frakcií obsahujúcich produkt vo vákuu a kryštalizácii zvyšku z acetonitrilu; t. t. 158-159 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 361.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
59.1 2-(2-Metyl-1 //- pyr i di n -4-yl i dén )i ndán -1,3 -dión
Zmes 27,7 g (0,187 mol) anhydridu kyseliny fialovej a 20,04 g (0,187 mol) 2,4-dimetylpyridínu sa v dusíkovej atmosfére a za miešania zohrieva na teplotu 180 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa potom suspenduje asi pri teplote 75 °C v 250 ml etanolu, pričom sa použije ultrazvukový kúpeľ. Suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli s veľkosťou častíc 0,04 až 0,06 mm, pričom sa použije zmes etylacetát/metanol (49 : 1 až 19 : 1). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu, zvyšok sa zohrieva v zmesi metanol/dichlórmetán (3 : 1) a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Po filtrácii a vysušení filtračného zvyšku vo vysokom vákuu (8 hodín, 100 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. > 260 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 238.
59.2 4-(2-Metyl-1 //-pyridin-4-ylidén)-1 (2 Wj-ftalazinón Zmes 5,5 g (23,18 mmol) 2-(2-metyl-l//-pyridin-4
-ylidén)-indán-l,3-diónu a 21,8 ml hydrátu hydrazínu sa zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu 130 °C počas 4 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi ochladenej na teplotu miestnosti pridá 50 ml etanolu, prefiltruje sa a filtračný zvyšok sa premyje etanolom a éterom. Zlúčenina uvedená v názve sa vysuší vo vysokom vákuu; 1.1. 183-184 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 252.
Príklad 60 l-(4-Chlóranilino)-4-[(2,6-dimetyl-4-pyridyl)metyl]ftalazín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa príkladu 59, ale s 4-[(2,6-dimetylpyridin-4-yl)metyl]-l(2//)-ftalazinónom miesto 4-[(2-metylpyridin-4-yl)metyl]-l(2//)-ftalazinónu; 1.1. 175-176 °C; ESI-MS: (M + H)+= 375.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
60.1 2-(2,6-Dimetyl-l/7-pyridin-4-ylidén)indán-l,3-dión
Zlúčenina uvedená v názve sa získa použitím spôsobu opísaného v príklade 59.1, ale s 2,4,6-trimetylpyridínom miesto 2,4-dimetylpyridínu; 1.1. > 250 °C; ESI-MS: (M + H)+ = = 252.
60.2. 4-[(2,6-Dimctylpyridin-4-yl)metyl]-l (2ŕ/)-ftalazinón
Použitím spôsobu opísaného v príklade 59.2 sa cieľová zlúčenina pripraví z 2-[2,6-dimetyl-lH-pyridin-4-ylidén]indán-l,3-diónu a hydrátu hydrazínu; t. t. 229-230 °C; ESI-MS: (M + H)+ = 266.
Príklad 61
1,58 Hydrochlorid l-cyklopropylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazinónu
Zmes 0,3 g (1,173 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 1,4 ml (14,076 mmol) cyklopropylamínu sa mieša pri teplote 110 °C počas 8 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes extrahuje medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje soľankou a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (9 : 1). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu a zvyšok sa mieša s 1 ml 3N metanolického roztoku chlorovodíka. Získané kryštály sa odfiltrujú s malým množstvom metanolu a premyjú sa éterom. Po vysušení vo vysokom vákuu (8 hodín, 160 °C) sa získa zlúčenina uvedená v názve s obsahom vody 8,63 %; 1.1. > 250 °C; ESI-MS: (M +H)+= 277.
Príklad 62
Sukcinát 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyrídylmetyl)ňalazínu
Roztok 1,77 g (15 mmol) kyseliny jantárovej v 35 ml etanolu sa pridá k horúcemu roztoku 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 150 ml etanolu. Keď sa zmes ochladí, pomaly sa začnú vylučovať kryštály, ktoré sa odfiltrujú, premyjú etanolom a vysušia. Elementárna analýza: (C24H-1N4CIO4} vypočítané C 62,00% H 4,55 % N 12,05% nájdené C 62,02% H 4,75 % N 12,04%
Príklad 63
Oxalát 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu
Roztok 1,35 g (15 mmol) kyseliny šťaveľovej v 35 ml etanolu sa pridá k roztoku 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu v 150 ml etanolu. Za miešania sa vylučujú kryštály. Po ochladení, filtrácii, premytí etanolom a vysušení sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Elementárna analýza: (C22H)7N4C1O4) vypočítané C 60,49% H 3,92 % N 12,83% nájdené C 60,69% H 4,05 % N 12,97%
Príklad 64
Racemický l-(4-chlóranilino)-4-[l -(4-pyridyl)etyl]ftalazín
Zmes 300 mg (1,19 mmol) racemického 4-[l-(4-pyridyl)etyI]-l(2//)-ftalazinónu, 683 mg (4,77 mmol) oxidu fosforečného, 657 mg (4,77 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 609 mg (4,77 mmol) 4-chlóranilinu sa zohrieva na teplotu 205 °C počas 8 hodín. Hnedý reakčný roztok sa prevedie do zmesi dichlórmetán/metanol 19 : 1, premyje sa postupne nasýteným roztokom uhličitanu sodného, trikrát vodou a soľankou a organická vrstva sa po vysušení (Na2SO4) prefíltruje a odparí. Chromatografiou (silikagél; etylacetát/metanol 19 : 1) sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 132-134 °C.
Elementárna analýza: (C21H]7N4Cl.l/4 CH3OH) vypočítané C 68,52% H 5,08 % N 14,87% nájdené C 68,4 % H 5,0 % N 14,9 %
Východiskové látky sa pripravili nasledovným spôsobom:
64.1 3-( 1 -Pyridin-4-ylidén)-3H-izobenzofuran-1 -ón
25,0 g (168,9 mmol) anhydridu kyseliny fialovej, 11,8 g (77,9 mmol) kyseliny 3-pyridin-4-ylpropiónovej (príprava pozri J. Med. Chem 39, 609 (1996)), 1,065 g (13 mmol) octanu sodného a 40 ml dimetylacetamidu sa mieša pri teplote 180 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a 250 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného, mieša sa a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia sa (Na2SO4) a odparia sa. Po chromatografii (silikagél; etylacetát/metanol 29 : 1) a kryštalizácii z etanolu sa získa zlúčenina uvedená v názve; FAB-MS: (M + H)+ = 238.
64.2 Racemický 4-[ 1 -(4-pyridyI)ety 1] -1 (2//)-ftalazinón
V 50 ml etanolu sa zohrieva na teplotu varu počas 4,5 hodiny 2,2 g (9,27 mmol) 3-(l-pyridin-4-yletylidén)3H-izobenzofuran-l-ónu a 597 pl (12 mmol) hydrátu hydrazínu. Biela tuhá látka sa nechá usadiť, odfiltruje sa a vyhodí sa. Filtrát sa odparí a zlúčenina uvedená v názve sa prekryštalizuje z acetonitrilu; 1.1. 201-203 °C. Elementárna analýza: (C15H|3N3O.0,15 H2O) vypočítané C 70,93 % H 5,28% N 16,54% nájdené C 70,8% H 5,2% N 16,8%
Príklad 65 l-(4-Chlóranilino)-4-[(l-oxypyridin-4-yl)metyl]ftalazín
K roztoku 437,7 mg (3,407 mmol) 4-chlóranilínu v 25 ml etanolu sa pridá 1,25 g (80 %; 3,245 mmol) hydrochloridu l-chlór-4-[(l-oxypyridin-4-yl)metyl]ftalazínu a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Suspenzia sa odfiltruje a premyje etanolom. Vzniknutý surový produkt obsahuje asi 6-7 % 1 -(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyljftalazínu ako vedľajšieho produktu. Po prečistení pomocou chromatografie (silikagél; etylacetát/dichlórmetán/metanol/amoniak 70 : 15 : 15 : 1) a kryštalizácii z etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 249251 °C; 'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) 9,27 (s, IH), 8,59 (d, IH), 8,14 (d, IH), 8,10 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,95 (m, IH), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,55 (s, 2H),; FAB-MS: (M + H)+ = 363.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
65.1 4-[( 1 -Oxypyridin-4-yl)metyl]-l (2/7)-ftalazinón
K ľadovo studenému roztoku 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2/7)-ftalazinónu (pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) v 30 ml kyseliny octovej sa pridá 14 ml kyseliny peroctovcj (Fluka, Buchs, Švajčiarsko; 32 % v kyseline octovej) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 52 hodín. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa suspenduje v 15 ml vody a neutralizuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po filtrácii a premytí vodou sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá stále obsahuje asi 20 % 4-(4-pyridylmetyl)-l(2/f)-ftalazinónu. Tento surový produkt sa použije v nasledovnom kroku. Pomocou chromatografie (silikagél; dichlórmetán/metanol 9 : 1) sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 274-275 °C; FAB-MS: (M + H)+ = 254.
65.2 Hydrochlorid l-chlór-4-[(l-oxypyridin-4-yl)metyI]ftalazínu
Suspenzia 4,45 g (17,6 mmol) 4-[(l-oxypyridin-4-yl)metyl]-l (2//)-ftalazinónu v 65 ml acetonitrilu sa zmieša s 8,8 ml (35,2 mmol) 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne a nakoniec so 4,17 ml (45,7 mmol) fosforylchloridu. Po 30 hodinovom miešaní pri teplote 45 °C sa červená suspenzia prefíltruje a premyje sa acetonitrilom; FAB-MS: (M + H)+ = 272.
Príklad 66 l-(4-Chlóranilmo)-4-(4-pyrimidinylmetyl)ftalazín
Zmes 100 g (0,45 mmol) hydrochloridu l-chlór-4-(4-pyrimidmylmetyljftalazínu a 149 mg (1,17 mmol) 4-chlóranilínu sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje medzi zmes dichlórmetán/metanol 19:1a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po chromatografii (silikagél; etylacetát/metanol 19 : 1) a kryštalizácii zo zmesi etylacetát/éter sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 174-176 °C; FAB-MS: (M + H)+ = 348.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
66.1 (2-Pyrimidin-4-yl)indán-1,3-dión
7,87 g (53,1 mmol) anhydridu kyseliny fialovej a 22 ml (0,24 mol) 4-metylpyrimidínu sa mieša pri teplote 140 °C počas 1 hodiny a pri teplote 210 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom mieša s 15 ml metanolu, prefíltruje sa a zvyšok sa premyje metanolom. Ďalší produkt sa získa po odparení filtrátu a miešaní zvyšku s vodou; 1.1. 168-169 °C. Elementárna analýza: (CBH8N2O2) vypočítané C 69,64% H 3,60% N 12,49% nájdené C 69,8% H 3,7% N 12,4%
FAB-MS: (M + H)+ = 225.
66.2 4-(4-Pyrimidinylmetyl)-l(2/7)-ftalazinón
1,20 g (5,35 mmol) (2-pyrimidm-4-yl)indán-l,3-diónu v 30 ml etanolu sa zmieša s 345 pl (6,96 mmol) hydrátu hydrazínu a zohrieva sa na teplotu 100 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa produkt odfiltruje a premyje etanolom; 1.1. 204-206 °C.
Elementárna analýza: (C|3H|0N4O.0,5 H2O) vypočítané C 63,15% H 4,48% N 22,66% nájdené C 63,3% H 4,5% N 22,7%
FAB-MS: (M + H)+ = 239;
66.3 Hydrochlorid l-chlór-4-(4-pyrimidinylmetyl)ftalazínu
850 mg (3,57 mmol) 4-(4-pyrimidinylmetyl)-1(2/7)-ftalazinónu v 15 ml acetonitrilu sa zmieša s 1,78 ml (7,14 mmol) 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne a nakoniec s 1,14 ml (12,5 mmol) fosforylchloridu. Po 36 hodinovom miešaní pri teplote 50 °C sa červená suspenzia odfiltruje a premyje acetonitrilom; FAB-MS: (M + H)+ = 255.
Ďalší produkt sa získa z odpareného filtrátu pomocou extrakcie medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Príklad 67
A. 1 -(3-Fenoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Zmes 256 mg (1,00 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu a 556 mg (3,00 mmol) 4-fenoxyanilínu (Aldrich) sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 2 hodín. Tavenina sa ochladí a mieša sa so 6 ml roztoku amoniaku (10 % vo vode alebo 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a 15 ml zmesi dichlórmetán/metanol 50 : 1 počas 30 minút. Vodná vrstva sa potom oddelí a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie (silikagél; etylacetát a etylacetát/metanol 19 : 1 až 10: 1). Po kryštalizácii z acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 186-189 °C;
Elementárna analýza: (C26H21N4O) vypočítané C 77,02% H 5,22% N 13,82% nájdené C 77,2% H 4,9% N 13,8%
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
67. Al 1 -Chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
Bez prístupu vzduchu sa 29 g (122 mmol) 4-(4-pyridylmetyl)-l(2H)-ftalazinónu (pripravený podľa nemeckej prihlášky č. 1 061 788 (zverejnená 23. júla 1959)) v 450 ml acetonitrilu zmieša so 61 ml 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne a 28 ml (306 mmol) fosforylchloridu a mieša sa pri teplote 50 °C počas 27 hodín. K bielej suspenzii sa potom za chladenia ľadom prikvapká roztok 119 g hydrogenuhličitanu sodného v 1,45 1 vody, zmes sa mieša a zlúčenina uvedená v názve sa odfiltruje.
Elementárna analýza: (Ci4H10N3Cl) vypočítané C 65,76 % H 3,94 % N 16,43 %CI 13,86 nájdené C 65,40 % H 4,12 % N 16,45 %CI 13,66 FAB-MS: (M + H)+ = 256.
Rovnakým spôsobom sa reakciou v tavenine pripravia nasledovné zlúčeniny:
Príklad 68
A. 1 -(3 -Decyloxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín
K 262 mg (1,05 mmol) decyloxyanilínu (Salor) v 5 ml etanolu sa pridá 0,26 ml 4N roztoku chlorovodíka v dioxáne, zmes sa mieša počas asi 3 hodín a potom sa pridá 256 mg (1,00 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príklad 67A. 1). Po 2 hodinovom zohrievaní na teplotu varu sa zmes ochladí a odparí. Zvyšok sa mieša so 6 ml roztoku amoniaku (10 % vo vode; alebo 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného) a 15 ml zmesi dichlórmetán/metanol 50 : 1 počas 30 minút. Vodná vrstva sa potom oddelí a extrahuje sa znovu dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Po kryštalizácii (alebo aj chromatografii na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol 19 : 1) z acetonitrilu (alebo metanolu) sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 116-119 °C;
Elementárna analýza: i'Cv) [:(,,Ν4Ο) vypočítané C 76,89 % H 7,74% N 11,96% nájdené C 76,7 % H 7,7 % N 11,9 %
FAB-MS: (M + H)+ = 469.
Podobným spôsobom sa zohrievaním v etanole pripravia nasledovné zlúčeniny:
Pr. H2N-Y XHN''Y 1.1. [°C] Anál.1 FAB-MS (M + H)+
68B 2 n _ \ O O 242-243 CHN 377
68C η2νχ X I 3,8 γχ 1%A 1 143-145 CHN 356
68D h2n/ Xi H 9 -Χ+Λ H 263-265 CHN (0,22 H2O) 370
68E /L JL /Nk / γ γ 4,10 XX 214-216 CHN (0,13 H2O) 405
68F .,Xáq 4,11 CHN (0,4 CHjCN) 389
Pr. H2N-Y XHN/V 1.1. [°C] Anál.1 FAB-MS (M + H)+
68P 2 7 163-166 CHN 369
Odchýlka < 0,4%; ^pripravené hydrogcnáciou (Raneyov nikel; etanol/tetrahydrofurán) alebo 4-chlór-3-metoxynitrobenzén (Riedel de Haen); 'pridanie 2 ekvivalentov chlorovodík/dioxán; 4bez pridania zmesi chlorovodík/dioxán; 'reakčná zmes sa odparí a prevedie sa do zmesi voda/dichlórmetán, pridá sa vodný amoniak a vykryštalizuje cieľová zlúčenina; 6«-butanol ako rozpúšťadlo, I2O°C; izolované ako hydrochlorid. Výrobcovia: 8Fluka; 9Bayer; *°Maybridge; TCI; ’2Aldrich; Acros; uSalor; ’5Butt Park; l6Hemisulfate derivativc.
Príklad 69
A. 1 -(4-Acetyl-3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazin
302 mg (2,0 mmol) 2-acetyl-5-aminofenolu (Maybridge) a 256 mg (1,0 mmol) 1-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príklad 67A.1) v 2 ml DMEU sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 3 až 18 hodín. Reakčná zmes sa mieša s 10 ml roztoku amoniaku (10 % vo vode) a 25 ml etylacetátu (alebo dichlórmetánu) a prefiltruje sa cez kremelinu. Organická vrstva filtrátu sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie (silikagél, etylacetát/metanol 40:1 až 10 : 1). Po kryštalizácii z acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 234-236 °C; HPLC: tRet(Grad5.4a) = 9,5; FAB-MS: (M + H)’ = 371.
Rovnakým spôsobom (zohrievaním s DMEU) sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
Pr. H2N-Y /Y --HN t.t. [°C] Anál.1 FAB-MS (M+H)-
69B nh2 3 XX nh2 266-268 7,12 356
69C Γχ°> h2nA:>'° 4 í 0 186-188 CHN (0,7 H2O) 357
'Odchýlka 0,4 %; 2HPLC: tRet(Grad5.4O). Výrobcovia: 3Aldrich; 4Fluka.
Príklad 70 l-(3-Acetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín (A) a l-[(2’-metyl-1 ’,3 ’-dioxolan-2’-yl)anilino]-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín (B)
Zmes 256 mg (1,00 mmol) l-chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príklad 67A.1) a 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'-metyl-ľ,3'-dioxolan-2'-yl)anilínu (A. Bader Chem.) sa mieša pri teplote 90 °C počas 2 hodín. Tavenina sa ochladí a mieša sa s 10 ml 20 % roztoku uhličitanu draselného a 30 ml dichlórmetánu. Vodná vrstva sa potom oddelí a extrahuje sa znovu dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje etylacetátom a zmesou etylacetát/metanol 100: I až 19 : 1). Po kryštalizácii frakcií obsahujúcich produkt zo 4 ml acetonitrilu sa získa najskôr A; t. t. 229-231 °C; HPLC: tRet(Grad5.4o) = 8,2; FAB-MS: (M + H)+ = 355.
Po ochladení prvých materských lúhov v ľadovom kúpeli kryštalizuje B; HPLC: tRet(Grad5.40) = 8,2; FAB-MS: (M + H)+ = 399.
Príklad 71 l-(4-Chlór-3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazm
Roztok 2 ml bromidu boritého (asi IM roztok v dichlórmetáne) sa zmieša pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére so suspenziou 0,19 g (0,50 mmol) l-(4-chlór-3-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príklad 68B) v 4 ml dichlórmetánu. Živicovitá zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti počas 18 hodín, dichlórmetánová vrstva sa zleje a lepkavý zvyšok sa mieša s 10 ml tetrahydrofuránu a 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje, filtračný zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom a vyhodí sa. Tetrahydrofuránová vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom sodným, odparí sa a prečistí sa pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetát/metanol (40:1 až 19: 1) a zlúčenina uvedená v názve sa prekryštalizuje zo zmesi acetonitril/metanol; t. t. 245-246 °C; HPLC: tRet(Grad3.40) = 8,8; FAB-MS: (M + H)+= 363.
Príklad 72
A. 1 -(3-Chlórfenoxy)-4-(4-pyridylmctyl)ftalazin
Za neprístupu vzduchu sa zohrieva 200 mg (0,78 mmol) 1 -chlór-4-(4-pyridylmetyl)ftalazínu (príklad 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) uhličitanu draselného a 120 mg (0,94 mmol) 3-chlórfenolu (Fluka) v 2 ml dimetylsulfoxidu na teplotu 90 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje medzi 20 ml vody a 20 ml etylacetátu a vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa dvoma podielmi etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, vyzráža sa hexánom a prefiltruje sa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po odparení filtrátu a chromatografii (silikagél; etylacetát/metanol 4 : 1); t. t. 143-145 °C; HPLC: tRet(Grad2O-ioo) = 8,9; FAB-MS: (M + H)+ = 348.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
Príklad 73 5-(4-Chlóranilino)-8-(4-pyridylmetyl)pyrido[2,3-d]pyridazín
V dusíkovej atmosfére sa zohrieva 1,19 g (8,38 mmol) oxidu fosforečného, 1,156 g (8,4 mmol) hydrochloridu trietylamínu a 1,072 g (8,4 mmol) 4-chlóranilínu na teplotu 200 °C počas 5 minút. Potom sa k tavenine pridá 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-pyridylmetyl)-6/7-pyrido[2,3-d]pyridazin5-ónu a táto zmes sa mieša pri teplote 200 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa tavenina prevedie do 25 ml dichlórmetánu, 10 ml vody a 5 ml nasýteného roztoku amoniaku a organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po kolónovej chromatografii (silikagél; etylacetát/metanol 50 : 1 až 25 : 1) a kryštalizácii zo zmesi acetonitril/metanol sa získa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 220-222 °C;
Elementárna analýza: (C|9Hi4N5C1) vypočítané C 65,61% H 4,06 % N 20,14% nájdené C 65,7% H 4,1% N 20,1%
FAB-MS: (M + H)+ = 348.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
73.1 6-(Pyridin-4-yl)-[ 1 ] pyridin-5,7-dión
K suspenzii 20,27 g (150 mmol) furo[3,4-b]pyridin-5(7//)-ónu (príprava pozri Synthesis 1997, 113) a 14,13 ml (150 mmol) 4-pyridínkarba!dehydu v 120 ml metanolu a 75 ml etylpropionátu sa za chladenia ľadom v dusíkovej atmosfére prikvapká 27,8 ml (150 mmol) 5,4M roztoku metoxidu sodného. Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti počas 15 minút a potom na teplotu varu počas 2 hodín. Suspenzia prechodne prejde do roztoku a potom sa znovu vytvorí tuhá látka. Po ochladení sa pridá 120 ml vody, premieša sa, produkt sa odfiltruje a premyje sa vodou. Ďalší produkt sa dá získať z filtrátu po okyslení kyselinou octovou; FAB-MS: (M + H)+ = 225.
73.2 8-(4-Pyridylmetyl)-6W-pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ón (A) a 5-(4-pyridylmetyi)-7//-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ón (B)
Suspenzia 8,7 g (38,8 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[ 1 ]pyridin-5,7-diónu v 40 ml hydrátu hydrazínu sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Suspenzia prechodne prejde do roztoku a potom náhle znovu vykryštalizuje. Po ochladení na teplotu miestnosti sa odfiltruje, premyje vodou a éterom a vysuší sa. Po frakčnej kryštalizácii z vriaceho metanolu s získa zmes A a B. Po kolónovej chromatografii (silikagél; ctylacetát/metanol 19 : 1 až 7 : 3) a miešaní vo vriacom metanole sa získa A a potom B.
A: 1.1. 246-248 °C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) 12,83 (s, NH), 9,13 (dd, IH), 8,59 (dd, IH), 8,43 (d, 2H), 7,85 (dd, IH), 7,29 (d, 2H), 4,38 (s, 2H; NOE na signáli na 7,29pyridi); Elementárna analýza: (C13H|0N4O) vypočítané C 65,54% II 4,23% N 23,52 % nájdené C 65,2 % H 4,3% N 23,5%
B: 1.1. > 260 °C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) 12,83 (s, NH), 9,04 (dd, III), 8,46 (d, 2H), 8,33 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE na signáli na 7,29pyridfn a 8,33'rcĎ; Elementárna analýza: (C|3H|0N4O) vypočítané C 65,54 % H 4,23 % N 23,52 % nájdené C 65,2% H 4,3% N 23,5%
Príklad 74
8-(4-Chlóranilino)-5 -(4-pyridylmetyl)pyrido[2,3 -d] pyridazín
Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 73, sa 1,025 g (7,22 mmol) oxidu fosforečného, 0,994 g (7,22 mmol) hydrochloridu trietylamínu, 0,921 g (7,22 mmol) 4-chlóranilínu a 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-pyridylmetyl)-7//-pyrido[2,3-d]pyridazin-8-ónu (príklad 73.2) prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve; 1.1. 196-197 °C;
Elementárna analýza: (C19H14N5C1) vypočítané C 65,61% H 4,06% N 20,14% nájdené C 65,5% H 4,1% N 20,1%
Príklad 75
-(4-ChIóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)pyrido[3,4-d]pyridazín
Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 73, sa 714 mg (5,03 mmol) oxidu fosforečného, 694 mg (5,04 mmol) hydrochloridu trietylamínu, 643 mg (5,04 mmol) 4-chlóranilínu a 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-pyridylmctyl)-2//-pyiido[3,4-d]pyridazin-l-ónu prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve; t. t. 227-228 °C; HPLC: tRl.t(Grad5_4;í) = 9,1; FAB-MS: (M + H)'= 348.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
75.1 6-(Pyridin-4-yl)-[2]pyridin-5,7-dión
Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 73.1, sa zlúčenina uvedená v názve pripraví zo 4,44 g (32,9 mmol) zmesi furo[3,4-c]pyridin-l(3/7)-ónu a furo[3,4-c]pyridin-3(17/)-ónu (príprava pozri Can. J. Chem. 64, 1031 (1986)) a 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pyridínkarbaldehydu v 26 ml metanolu a 16,4 ml etylpropionátu s 6,1 ml (32,9 mmol) 5,4M roztoku metoxidu sodného v metanole; FAB-MS: (M + H)+ = 225.
75.2 4-(4-Pyridylmetyl)-2/7-pyrido[3,4-d]pyridazin-l-ón (A) a 1 -(4-pyridylmetyl)-377-pyrido[2,3-d]pyridazin-4-ón (B)
2,69 g (12 mmol) 6-(pyridin-4-yl)-[2]pyridin-5,7-diónu v 12 ml hydrátu hydrazínu sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu 5 °C sa zmes prefiltruje, premyje vodou a éterom a vysuší sa. Po kolónovej chromatografii (silikagél; nanesené ako roztok v zmesi dichlórmetán/metanol; eluent toluén/izopropanol 19 :1 až toluén/izopropanol/NH3 (vod.) 90 : 10: 0,25 až 90 : 20 : 0,5) a kryštalizácii z izopropanolu sa získa A a potom B. A:1.1. 236-237 °C;
'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) 12,9 (s, NH), 9,32 (s, IH), 8,96 (d, IH), 8,47 (d, 2H), 8,08 (d, IH), 7,34 (d, 2H), 4,43 (s, 2H; NOE na singlete na 9,32);
FAB-MS: (M + H)+ = 239;
B:
‘H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) 12,93 (s, NH), 9,45 (s, IH), 9,00 (d, IH), 8,47 (d, 2H), 7,80 (d, IH), 7,33 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE na dublete na 7,80);
FAB-MS: (M + H)+ = 239.
Príklad 76
4-(l -Chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)pyrido[3,4-d]pyridazín
Rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 73, sa
714 mg (5,03 mmol) oxidu fosforečného, 694 mg (5,04 mmol) hydrochloridu trietylamínu, 643 mg (5,04 mmol) 4-chlóranilínu a 300 mg (1,26 mmol) l-(4-pyridylmetyl)-3//-pyrido[3,4-d]pyridazin-4-ónu (príklad 75.2) prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve; t. t. 220-221 °C; HPLC: tR./Grads^j) = 9,3;
FAB-MS: (M + H)'= 348.
Príklad 77
Racemický [4-(4-chlóranilino)ftalazin-l -yl](pyridin-4-yl)-metylester kyseliny benzoovej
V dusíkovej atmosfére sa roztok 500 mg (1,29 mmol) 2-bcnzoyl-4-(4-chlóranilino)-1,2-dihydroftalazín-1 -karbonitrilu v 13 ml tetrahydrofuránu pri teplote - 70 °C zmieša s 1,94 ml bis(trimetylsilyl)amidu lítneho (IM roztok v tetrahydrofuráne, 1,94 mmol) a mieša sa počas 60 minút. Potom sa pridá 2,13 ml čerstvo predcstilovaného 4-pyridínkarbaldehydu (IM roztok v tetrahydrofuráne, 2,13 mmol), zmes sa mieša počas 3 hodín a naleje sa do ľadovej vody. Po extrakcii etylacetátom, premytí soľankou, vysušení nad síranom sodným a kolónovej chromatografii (silikagél; toluén/acetón 3 : 1 až 2 : 1) sa získa zlúčenina uvedená v názve; t. t. 183-185 °C; HPLC: tRet(Grad2O.ioo) = 8,4; FAB-MS: (M + H)+ = 467.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
77.1 l-(4-Chlóranilino)ftalazin g 1-chlórftalazínu (pripraveného z ftalazónu podľa spôsobu opísaného v príklade 67A.1) a 20 g (157 mmol) 4-chlóranilínu sa zohrieva v 650 ml n-butanolu na teplotu 65 °C počas 30 minút. Surový produkt sa odfiltruje, premyje éterom, prevedie sa do 2 1 zmesi dichlórmetán/metanol 9:1a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát zmesou dichlórmetán/metanol 9:1, organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa na objem asi 50 ml, keď zlúčenina uvedená v názve vykryštalizuje; 1.1. 211 °C; Elementárna analýza: (C14H]ON3C1) vypočítané C 65,76 % H 3,94 %N 16,43 % Cl 13,86 % nájdené C 66,02 % H 3,92 % N 16,53 % Cl 13,51 %
77.2 2-Benzoyl-4-(4-chlóranilino)-1,2-dihydroftalaziín-1-karbonitril
V dusíkovej atmosfére sa najskôr 164 mg (1,2 mmol) bezvodého chloridu hlinitého pridá k 12,6 g (49,3 mmol) 1-(4-chlóranilino)ftalazínu v 90 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 12,3 ml (98,6 mmol) trimetylsilylkyanidu. Nakoniec sa za chladenia ľadom pridá 11,5 ml (98,6 mmol) benzoylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Suspenzia sa naleje do 0,5 ml vody, odfiltruje sa, premyje sa vodou a vysuší sa. Po zmiešaní so 150 ml vriaceho etanolu sa získa čistá zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 201-202 °C;
Elementárna analýza: (C22H|5N4C1O) vypočítané C 68,31 % H 3,91 % N 14,48 % Cl 9,16 % nájdené C 68,03 % H 3,89 % N 14,22 % Cl 9,42 %
Príklad 78
Racemický [4-(4-chlóranilino)ftalazin-1 -yl](pyridin-4-yl)metanol
100 mg (0,214 mmol) racemického [4-(4-chlóranilino)ftalazin-l-yl](pyridin-4-yl)metylesteru kyseliny benzoovej v 2 ml díoxánu, 1 ml metanolu a 1 ml vody sa zmydelní s
9,9 mg (0,235 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho. Po 16 hodinách sa zlúčenina uvedená v názve odfiltruje; t. t. 196-197 °C; FAB-MS: (M + H)+ = 363.
Príklad 79
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v uvedených príkladoch:
Príklad H2N-Y --HN
79K cM 6 -..í/”4
79L 7
79M CC 8 cc
79N H2r>00 3
790 X η2ΛΑζ F F 1 -X Jk /F —HN XX ff
Výrobcovia: ’Fluka; 2Bayer; 3Merck; 4JRD Fluorchemicals; ^MaybriďgeCBuÔäri<r’ÍČN”8Aldrich.
Príklad 80
Testovanie aktivity proti Flt-1 VEGF-receptoru tyrozínkinázy
Test sa uskutočňuje použitím Flt-1 VEGF-receptoru tyrozínkinázy, ako sa už opísalo. Hodnoty IC50 tak, ako sa zaznamenali, sú uvedené v nasledovnej tabuľke:
Zlúčenina z príkladu 1 až 4 IC20(pM) 0,1 až 0,26
5 0,21
6 0,23
7 0,64
8 0,33
9 0,97
10 0,2
14 0,74
16 0,52
17 0,29
18 0,21
19 0,73
20 0,5
21 0,41
22 0,18
23 0,515
Zlúčenina z príkladu 1 až 4 IC2Q (μΜ) 0,1 až 0,26
24 0,666
32A 0,042
32B 1
32D 0,48
32F 0,793
37 0,154
39 0,251
42 0,211
43 9,07
44A 0,277
44B 0,234
44C 0,042
44D 0,317
44E 0,49
44F 0,624
44H 11,4
45 0,345
46 0,349
47 0,188
48 0,549
50 0,195
53 1,04
Zlúčenina z príkladu 1 až 4 IC2o (μΜ) 0,1 až 0,26
56 1
57 16
58 7,3
64 0,907
66 2,4
67B 0,335
67D 0,401
67E 0,44
67F 1,2
67H 0,615
67Q 0,328
67S 1,2
69 0,742
70A 1
70B 1
72A 1,27
72B 0,284
72C 0,747
72D 0,593
72E 1,2
73 0,397
74 1
75 1
76 3,2
82A 0,478
82B 0,774
82E 2,5
Pri ostatných zlúčeninách, v prípade že sa merali, sa nezaznamenali presné hodnoty IC50, ale zvyčajne ležia na 1 μΜ.
Príklad 81
In vitro aktivita na modeli xenotransplantátu nahej myši (A-431 nádory)
Použitím systému opísaného v opisnej časti sa merali objemy nádorov pri podávaní a nepodávaní zlúčeniny z príkladu 1 (rozpustenej vo vode). Merania sa uskutočňovali v 5. dni po transplantácii nádoru a potom dvakrát týždenne, až do posledného merania 24 hodín po ukončení liečenia (28. deň po začatí liečenia). Na dávku sa použilo 6 zvierat.
Príklad 82
Nasledovné zlúčeniny sa pripravili tak, ako sa opisuje ďalej:
A: Rx = 4-Ci
B: Rx = 4-CH3
C: RX = 4-OCH3 D: RX = 3-C1
E: RX = 3-CH3 metylpyridazínu a 0,153 g p-chlóranilínu sa zohrieva v uzatvorenej ampule na teplotu 130 °C počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok odparí, zvyšok sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a potom sa extrahuje 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, odparí sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19:1. Získa sa zlúčenina uvedená v názve; 1.1. 196-199 °C;
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,45 (šs, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,20 (šs, IH), 4,25 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
ES-MS: 325, 327 (M + H pre 35Ci a 37C1).
Príprava zlúčeniny 82B [3-(4-metylanilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín] (Rx = p-metyl)]
Zlúčenina sa pripraví z 0,070 g 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazínu a 0,129 g p-metylanilínu podobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19: 1; 1.1. 68-70 °C;
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,45 (šs, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (šd, 4H), 6,10 (šs, IH), 4,25 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
ES-MS: 305 (M + H).
Príprava zlúčeniny 82C [3-(4-metoxyanilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín] (Rx = p-metoxy)]
Zlúčenina sa pripraví z 0,070 g 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazínu a 0,129 g p-metoxyanilínu rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19: 1;
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,45 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,05 (šs, IH), 4,25 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
ES-MS: 321 (M + H).
Príprava zlúčeniny 82D [3-(3-chlóranilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín] (Rx = w-chlór)]
Táto zlúčenina sa pripraví z 0,070 g 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazínu a 0,153 g m-chlóranilínu rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Po 20 hodinách zohrievania na teplotu 130 °C je podľa TLC prítomné veľké množstvo 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazinu. Z tohto dôvodu sa pridá ďalších 0,153 g ffi-chlóranilínu a zmes sa znovu zohrieva na teplotu 130 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa spracuje rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Zlúčenina uvedená v názve sa získa po veľmi rýchlej chromatografíi, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19 : 1; t. t. 164-167 °C;
'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,45 (šs, 2H),
7,70 (t, IH), 7,45 (dd, IH), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,00 (dd, 1 H), 6,20 (šs, 1 H), 4,25 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); ES-MS: 325 a 327 (M + H pre 35C1 a 37C1).
Príprava zlúčeniny 82E [3-(3-metylanilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín] (Rx = m-metyl)]
Zlúčenina sa pripraví z 0,070 g 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridm-4-yl)metylpyridazínu a 0,129 g m-metylanilinu rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Po 20 hodinách zohrievania na teplotu 130 °C je podľa TLC v re-
Príprava zlúčeniny 82A [3-(4-chlóranilino)-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín] (Rx = p-chlór)]
Roztok 0,070 g 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)40 akčnej zmesi stále prítomné veľké množstvo 3-chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazínu. Preto sa pridá ďalších 0,129 g w-metylanilínu a zmes sa zohrieva na teplotu 130 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa spracuje rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 82A. Zlúčenina uvedená v názve s čistotou asi 90 % sa získa po veľmi rýchlej chromatografii, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19 : 1; 1.1. 68-90 °C;
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,45 (d, 2H),
7,70 (t, IH), 7,50 (d, 2H), 7,40 - 7,10 (m, 4H), 6,90 (d, IH), 6,15 (šs, IH), 4,30 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
ES-MS: 305 (M + H).
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
82.1 2//-3-Oxo-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín
K roztoku 26,1 ml diizopropylamínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 124 ml 1,6M roztoku butyllítia v tetrahydrofuráne. Pri teplote - 20 až - 30 °C sa potom prikvapká roztok 19,3 ml 4-pikolínu v 200 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri teplote - 30 °C počas 60 minút. K žltému roztoku sa pri teplote - 78 °C prikvapká roztok 10 g anhydridu kyseliny maleínovej v 100 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri teplote - 78 °C počas hodiny a pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom zmieša s 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát etylacetátom. Vodná vrstva sa potom odparí, pH sa upraví pomocou 2N hydroxidu sodného na zásadité a znovu sa premyje etylacetátom. Vodný roztok sa potom znovu okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa. Takto získaný oranžový zvyšok sa prefiltruje cez silikagél (dichlórmetán/metanol 5 : 1) a bez ďalšieho čistenia sa získa zlúčenina uvedená v názve.
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 3,20 (s, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);
ES-MS: 220 (M + H).
Roztok 2 g surového produktu získaného v predošlom postupe a 1,11 ml hydrátu hydrazínu v 2 ml n-butanolu sa zohrieva v atmosfére dusíka na teplotu 120 °C počas hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa vzniknutá emulzia odparí, pridá sa malé množstvo vody a potom sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Organická vrstva sa prefiltruje cez vatu, odparí sa a vzniknutý žltý olej sa rozpustí v dichlórmetáne a zráža sa diizopropyléterom. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielych kryštálov. 'H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8,55 (dd, 2H),
7,10 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,00 (s, 3H); ES-MS: 216 (M + H).
82.2 3-Chlór-4,5-dimetyl-6-(pyridin-4-yl)metylpyridazín Roztok 0,700 g zlúčeniny z príkladu 82.1 v 7 ml fosforylchloridu sa zohrieva na teplotu 120 °C počas 3 hodín. Vzniknutý roztok sa najskôr naleje do ľadovej vody a pH sa upraví pomocou 2N roztoku hydroxidu sodného na bázické a roztok sa potom extrahuje trikrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa prefiltrujú cez vatu, odparia sa a zvyšok sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol 19:1. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hnedých kryštálov.
’H-NMR (250 MHz, deuterochloroform) δ: 8.50 (dd, 2H),
7,10 (d, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); ES-MS: 234, 236 (M + H pre 35C1 a 37C1).
Príklad 83
Racemický {1 -[4-(4-chlóranilino)ftalazin-1 -ylj-3-(pyridin-4-yl)propyl} ester kyseliny benzoovej
Zlúčenina sa pripraví z 2-bcnzoyl-4-(4-chlóranilino)
-1,2-dihydroftalazín-l-karbonitrilu a 3-(pyridin-4-yl)propionaldehydu tak, ako sa opisuje v príklade 77.
FAB-MS: (M + H)+ = 495.
Príklad 84 l-(4-Chlóranilino)-[4-3-(4-pyridyl)propyl]ftalazín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa pomocou hydrogenácie racemického {l-[4-(4-chlóranilino)ftalazin-l -yl]-3-(pyridin-4-yl)-propyl} esteru kyseliny benzoovej.
Príklad 85
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) opísaných v predošlých príkladoch, sa pripravia nasledovným spôsobom:
Zloženie
Aktívna zložka 250 g
Lauroglykol 2 litre
Postup prípravy: Rozotrená aktívna zložka sa suspenduje v Lauroglykole® (laurát propylénglykolu, Gattefosse S. A., Saint Priest, Francúzsko) a rozotrie sa za vlhka v pulverizátore, pričom vzniknú častice s veľkosťou 1 až 3 pm. 0,419 g podiely zmesi sa potom naplnia do mäkkých želatínových toboliek, pričom sa použije zariadenie na plnenie toboliek.
Príklad 86
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako aktívnu zložku 0,05 g jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) opísaných v predošlých príkladoch, sa pripravia nasledovným spôsobom:
Zloženie
Aktívna zložka 250 g
PEG 400 1 liter
Tween 80 1 liter
Spôsob prípravy: Rozotrená aktívna zložka sa suspenduje v PEG 400 (polyetylénglykol s Mr 380 až 420, Fluka, Švajčiarsko) a Tween® 80 (polyoxyetylénsorbitanmonooleát, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dodané od Fluka, Švajčiarsko) a rozotrie sa za vlhka v pulverizátori, pričom vzniknú častice s veľkosťou 1 až 3 pm. 0,43 g podiely zmesi sa potom naplnia do mäkkých želatínových toboliek, pričom sa použije zariadenie na plnenie toboliek.
Príklad 87
Formulácia v „Kluceli“
Po mikronizácii sa zlúčenina z príkladu 62 formuluje vo vodnom Klucel HF (0,5 %), pričom aktívna zložka (voľná báza) je prítomná v koncentrácii 7 mg/ml. Častice majú priemernú veľkosť 5 pm, pre rozsah 3 až 12 pm.

Claims (20)

  1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde rje 0 až 2, n je 0 až 2, m je O až 4,
    R’ a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*)
    -4^z)rn pričom k väzbe dochádza cez dva koncové atómy uhlíka, alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**) T\ r (i**), kde jeden alebo dva členy kruhu T1, T2, T3 a T4 sú atóm dusíka a ostatné sú vo všetkých prípadoch skupina CH a k väzbe dochádza cez T1 a T4;
    A, B, D a E sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina CH s podmienkou, že nie viac ako dve tieto skupiny sú atóm dusíka;
    G je skupina -CH2-O-; skupina -CH2-S-; skupina -CHj-NH-; oxaskupina (-O-); tiaskupina (-S-); iminoskupina (-NH-); nižšia alkylénovú skupina; alebo nižšia alkylénovú skupina substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkanoyloxy skupinou alebo arylkarbonyloxy skupinou, kde aryl je aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jednou alebo dvomi skupinami nezávisle od seba vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, pričom fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, Nnižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.2o alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupíny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkyltioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkylsulfmylovej skupiny; alkylfenylsulfmylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylu, nižšej alkyltioskupiny; nižšej alkanoylovej skupiny; nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén nižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny; halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)2), heterocyklickej skupiny, a nižšej alkyléndioxyskupiny viazanej na susedné atómy uhlíka kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík alebo síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, a je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylskupinou;
    Q je nižšia alkylová skupina;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, pričom obe, C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jedným alebo dvomi skupinami vybranými nezávisle jedna od druhej z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny alebo fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, Ν,Ν-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, Ν,Ν-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.20 alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupíny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkytioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfinylovej skupiny; alkyfenylsulfinylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k vyššie uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)2), heterocyklickej skupiny, a nižšej alkyléndioxy skupiny naviazanej na susedné uhlíkové atómy kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, a je nesubstituovaný alebo substituova ný nižšou alkylskupinou; alebo Y je pyridylová skupina; a Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogén; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; C8-C20 alkyloxyskupina; fenyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; halogén-nižšia alkoxyskupina; nižšia alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxykarbonyl oxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; fenylnižšia alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupina; guanidinoskupina; mcrkaptoskupina; sulfoskupina; fenyltioskupina; fenyl-nižšia alkyltioskupina; alkylfenyltioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenyl-nižšia alkylsulfmylová skupina alebo alkyfenylsulfinylová skupina; pričom, ak je prítomný viac ako jeden substituent Z, sú skupiny Z rovnaké alebo rôzne;
    pričom alkylová skupina má maximálne 12 atómov uhlíka a predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má maximálne 7 atómov uhlíka;
    a kde väzby označené vlnovkou, ak sú prítomné, sú jednoduché alebo dvojité väzby;
    alebo N-oxid definovanej zlúčeniny, kde jeden alebo viacero atómov dusíka nesie atóm kyslíka;
    s podmienkou, že ak Y je pyridylová skupina alebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatné zvyšky zodpovedajú už uvedenej definícii, G je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylénová skupina, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, oxaskupina a tiaskupi na;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie ochorenia, ktoré je spojené s neregulovanou angiogenézou.
  2. 2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie nádorových ochorení.
  3. 3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) (IA) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farma ceutického prostriedku podľa nároku 1, kde rje 0 až 2, n je 0 až 2, mje 0 až 4,
    A, B, D a E sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina CH s podmienkou, že nie viac ako dve tieto skupiny sú atóm dusíka;
    G je nižšia alkylénová skupina, skupina -CHj-Ο-, skupina -CH2-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina;
    Q je metylová skupina;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    Xje iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, pričom obe, C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina sú nesubstituovaná alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jedným alebo dvomi skupinami vybranými nezávisle jedna od druhej z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny alebo fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.20 alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupiny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkytioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfinylovej skupiny; alkyfenylsulfinylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogénnižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)j), hctcrocyklickej skupiny, a nižšej alkyléndioxy skupiny naviazanej na susedné uhlíkové atómy kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, aje nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou al kylskupinou; alebo Y je pyridylová skupina; a
    Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupmy, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogén; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; Cs-C2o alkyloxyskupina, fenyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; halogén-nižšia alkoxyskupina; nižšia alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; fenyl-nižšia alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenyltioskupina; fenyl-nižšia alkyltioskupina; alkylfenyltioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenyl-nižšia alkylsulfinylová skupina alebo alkyfenylsulfínylová skupina; pričom ak je prítomný viac ako jeden substituent Z, sú skupiny Z rovnaké alebo rôzne;
    pričom alkylová skupina má maximálne 12 atómov uhlíka a predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má maximálne 7 atómov uhlíka;
    a kde väzby označené vlnovkou, ak sú prítomné, sú jednoduché alebo dvojité väzby;
    alebo N-oxid definovanej zlúčeniny, kde jeden alebo viacero atómov dusíka nesie atóm kyslíka;
    s podmienkou, že ak Y je pyridylová skupina alebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatné zvyšky zodpovedajú už uvedenej definícii, G je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylénovú skupina, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, oxaskupina atiaskupina.
  4. 4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, kde rje 0 až 2, n je 0 alebo 1, m je 0 alebo 1, R1 a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*) ktorý je viazaný cez dva koncové atómy uhlíka, alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**) r p (1**), kde jeden z členov kruhu T1, T2, T3 a T* je atóm dusíka a ostatné sú v každom prípade skupina CH a väzba je dosiahnutá cez T1 a T4;
    A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH, alebo A, D a E sú každá skupina CH a B je atóm dusíka;
    G je nižšia alkylénová skupina, skupina -CH2-NH-, skupina -CH2-O-, hydroxymetylénová skupina alebo benzoyloxymetylénová skupina;
    Q je metylová skupina, ktorá je viazaná k A, k D alebo k A a D;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; halogén, nižšia alkylová skupina; halogén-nižšia alkylová skupina; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; kyanoskupina; benzyloxyskupina; nižšia alkenylová skupina, C8-C12 alkoxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižšia alkylkarbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, fenyloxyskupina, halogén-nižšia alkyloxyskupina, nižšia alkylmerkaptoskupina, halogén-nižšia alkylmerkaptoskupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina, nižšia alkylsulfonylová skupina, halogén-nižšia alkylsulfonylová skupina, fenylsulfonylová skupina, dihydroxyborylová skupina 2-metylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-metyl-l,3-dioxolan-2-yIová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina, 1 -metylpyrazol-3-ylová skupina a nižšia alkyléndioxyskupina viazaná k dvom susedným atómom uhlíka, alebo je pyridylová skupina;
    Z je aminoskupina; N-nižšia alkylaminoskupina; hydroxynižšia alkylaminoskupina; fenyl-nižšia alkylaminoskupina; N,N-di-nižšia alkylaminoskupina; N-fenyl-nižšia alkyl-N-nižšia alkylaminoskupina, N,N-di-nižšia alkylfenylaminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; alebo substituent zo skupiny, ktorú tvorí benzoylaminoskupina alebo fenylnižšia alkoxykarbonylaminoskupina, kde fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo substituovaná nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo halogénom, aminoskupinou, N-nižšou alkylaminoskupinou, N,N-di-nižšou alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou; alebo je halogén; a ak sú prítomné, vo všeobecnom vzorci (IA), väzby vyznačené vlnovkou, sú v každom prípade dvojitá väzba alebo v každom prípade jednoduchá väzba.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    A=B (I), kde rje 0 až 2, n je 0, m jc 0 až 4,
    R1 a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*) *M^Z)m (I } pričom väzba je dosiahnutá cez dva koncové atómy uhlíka, alebo (iiijspoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**) T\
    T2 (I**), T4;=T3 kde jeden alebo dva členy kruhu T1, T2, T3 a T4 sú atóm dusíka a ostatné sú vo všetkých prípadoch skupina CH a väzba je dosiahnutá cez T1 a T4;
    A, B, D a E sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina CH s podmienkou, že nie viac ako dve tieto skupiny sú atóm dusíka;
    G je skupina -CH2-O-; skupina -CH2-S-; skupina -CH2-NH-; oxaskupina (-O-); tiaskupina (-S-); iminoskupina (-NH-); nižšia alkylénovú skupina alebo nižšia alkylénová skupina substituovaná hydroxyskupinou, nižšou alkanoyloxy skupinou alebo arylkarbonyloxy skupinou, kde aryl je aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jedným alebo dvomi skupinami nezávisle od seba vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, pričom fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.20 alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupiny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkyltioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkylsulftnylovej skupiny; alkylfenylsulfmylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylu, nižšej alkyltioskupiny; nižšej alkanoylovej skupiny; nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny; halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)2), heterocyklickej skupiny, a nižšej alky léndioxyskupiny viazanej na susedné atómy uhlíka kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, ajc nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylskupinou;
    Q je nižšia alkylová skupina;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, pričom obe, C3 «cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jedným alebo dvomi skupinami vybranými nezávisle jedna od druhej z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny alebo fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej aminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.20 alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenylnižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupiny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkytioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfinylovej skupiny; alkyfenylsulfínylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogénnižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)2), heterocyklickej skupiny, a nižšej alkyléndioxy skupiny naviazanej na susedné uhlíkové atómy kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, aje nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylskupinou; alebo Y je pyridylová skupina; a
    Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylo45 vej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny, halogén; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; C8-C2o alkyloxyskupina; fenyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; halogén-nižšia alkoxyskupina; nižšia alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; fenylnižšia alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenyltioskupina; fenyl-nižšia alkyltioskupina; alkylfenyltioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenyl-nižšia alkylsulfmylová skupina alebo alkyfenylsulfinylová skupina; pričom ak je prítomný viac ako jeden substituent Z, sú skupiny Z rovnaké alebo rôzne;
    pričom alkylová skupina má maximálne 12 atómov uhlíka a predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má maximálne 7 atómov uhlíka;
    a kde väzby označené vlnovkou sú buď jednoduché alebo dvojité väzby;
    alebo N-oxid definovanej zlúčeniny, kde jeden alebo viacero atómov dusíka nesie atóm kyslíka;
    s podmienkou, že ak Y je pyridylová skupina alebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, X je iminoskupina a ostatné zvyšky zodpovedajú už uvedenej definícii, G je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylénová skupina, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, oxaskupina a tiaskupina;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, na použitie na liečenie tela človeka alebo zvieraťa.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 5,
    X-(CHR)n—Y (1A),
    Z)m
    XeX kde rje 0 až 2, njeO, m je 0 až 4,
    A, B, D a E sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina CH s podmienkou, že nie viac ako dva tieto zvyšky sú atóm dusíka;
    G je nižšia alkylénová skupina, skupina -CH2-O-, skupina
    -CHj-S-, skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina;
    Q je metylová skupina;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je C3.8cykloalkylová skupina alebo aromatická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka, pričom obe, C3.scykloalkylová skupina alebo aromatická skupina sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z aminoskupiny; aminoskupiny substituovanej jedným alebo dvomi skupinami vybranými nezávisle jedna od druhej z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny alebo fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogénu; alkylovej skupiny; substituovanej alkylovej skupiny, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej aminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupiny; nižšej alkoxyskupiny; C8.2c alkyloxyskupiny; fenyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxyskupiny; halogén-nižšej alkoxyskupiny; nižšej alkanoyloxyskupiny; benzoyloxyskupiny; nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonyloxyskupiny; nitroskupiny; kyanoskupiny; karboxyskupiny; nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; fenyloxykarbonylovej skupiny; alkanoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny; karbamoylovej skupiny substituovanej jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupiny; guanidinoskupiny; merkaptoskupiny; sulfoskupiny; fenyltioskupiny; fenyl-nižšej alkytioskupiny; alkylfenyltioskupiny; fenylsulfinylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfinylovej skupiny; alkyfenylsulfínylovej skupiny; fenylsulfonylovej skupiny; fenyl-nižšej alkysulfonylovej skupiny; a alkylfenylsulfonylovej skupiny; alebo, ako alternatíva alebo dodatočne k uvedenej skupine substituentov, vybranými z nižšej alkenylskupiny, fenylskupiny, nižšej alkyltioskupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogénnižšej alkylmerkaptoskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboritej skupiny (-B(OH)2), heterocyklickej skupiny, a nižšej alkyléndioxy skupiny naviazanej na susedné uhlíkové atómy kruhu, kde heterocyklická skupina je päť alebo šesť členný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami vybranými zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, a je nesubstituovaný alebo substituovaný nižšou alkylskupinou; alebo Y je pyridylová skupina; a
    Z je aminoskupina; aminoskupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými nezávisle jeden od druhého z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy-nižšej alkylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, kde fenylová skupina benzoylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny je ne46 substituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z nitroskupiny alebo aminoskupiny, alebo taktiež z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nižšej alkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; halogén; alkylová skupina; substituovaná alkylová skupina, kde jeden alebo viac substituentov sú vybrané z halogénu, aminoskupiny, N-nižšej alkylaminoskupiny, N,N-di-nížšej alkylaminoskupiny, N-nižšej alkanoylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; Cg-C20 alkyloxyskupina; fenyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; halogén-nižšia alkoxyskupina; nižšia alkanoyloxyskupina; benzoyloxyskupina; nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; fenyl-nižšia alkoxykarbonyloxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; nižšia alkoxykarbonylová skupina; fenylnižšia alkoxykarbonylová skupina; fenyloxykarbonylová skupina; alkanoylová skupina; karbamoylová skupina; karbamoylová skupina substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi vybranými z nižšej alkylskupiny, fenyl-nižšej alkylskupiny, alebo hydroxy-nižšej alkylskupiny, na terminálnom dusíkovom atóme; amidinoskupina; guanidinoskupina; merkaptoskupina; sulfoskupina; fenyltioskupina; fenyl-nižšia alkyltioskupina; alkylfenyltioskupina; fenylsulfonylová skupina; fenyl-nižšia alkylsulfinylová skupina alebo alkyfenylsulfinylová skupina; pričom, ak je prítomný viac ako jeden substituent Z, sú skupiny Z rovnaké alebo rôzne;
    pričom alkylová skupina má maximálne 12 atómov uhlíka a predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má maximálne 7 atómov uhlíka;
    a kde väzby označené vlnovkou sú buď jednoduché alebo dvojité väzby;
    alebo N-oxid definovanej zlúčeniny, kde jeden alebo viacero atómov dusíka nesie atóm kyslíka;
    s podmienkou, že ak Y je pyridylová skupina alebo nesubstituovaná cykloalkylovú skupina, X je iminoskupina a ostatné zvyšky zodpovedajú už uvedenej definícii, G je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylénovú skupina, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S-, oxaskupina a tiaskupina;
    na použitie na liečenie tela človeka alebo zvieraťa.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 5 na použitie na liečenie tela človeka alebo zvieraťa, kde rje 0 až 2, n je 0, m je 0 alebo 1, R1 a R2 (i) sú nižšia alkylová skupina, alebo (ii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I*) (I*); ktorý je viazaný cez koncové atómy uhlíka, alebo (iii) spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (I**) T\\
    T2 (I**), T4-p kde jeden z členov kruhu T1, T2, T3 a T4 je atóm dusíka a ostatné sú v každom prípade skupina CH a väzba je dosiahnutá cez T1 a T4;
    A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH, alebo A, D a
    E sú každá skupina CH a B je atóm dusíka;
    G je nižšia alkylénovú skupina, skupina -CH2-NH-, skupina -CH2-O-, hydroxymetylénová skupina alebo benzoyloxymetylénová skupina;
    Q je metylovú skupina, ktorá je viazaná k A, k D, alebo k A a D;
    R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina, oxaskupina alebo tiaskupina;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; halogén, nižšia alkylová skupina; halogén-nižšia alkylová skupina; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; kyanoskupina; benzyloxyskupina; nižšia alkenylová skupina, Cs-Ci2alkoxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižšia alkylkarbamoylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, fenyloxyskupina, halogénnižšia alkyloxyskupina, nižšia alkylmerkaptoskupina, halogén-nižšia alkylmerkaptoskupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina, nižšia alkylsulfonylová skupina, halogén-nižšia alkylsulfonylovú skupina, fenylsulfonylová skupina, dihydroxyborylová skupina, 2-metylpyrimidin-4-ylová skupina, oxazol-5-ylová skupina, 2-metyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, lH-pyrazol-3-ylová skupina, l-metylpyrazol-3-ylová skupina a nižšia alkyléndioxyskupina viazaná k dvom susedným atómom uhlíka, alebo je tiež pyridylová skupina;
    Z je aminoskupina; N-nižšia alkylaminoskupina; hydroxynižšia alkylaminoskupina; fenyl-nižšia alkylaminoskupina; N,N-di-nižšia alkylaminoskupina; N-fenyl-nižšia alkyl-N-nižšia alkylaminoskupina; Ν,Ν-di-nižšia alkylfenylaminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; alebo substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benzoylaminoskupina alebo fenyl-nižšia akoxykarbonylaminoskupina, kde fenylová skupina je v každom prípade nesubstituovaná alebo substituovaná nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo halogénom, aminoskupinou, N-nižšou alkylaminoskupinou, N,N-di-nižšou alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou; alebo je halogén;
    a ak sú prítomné, vo všeobecnom vzorci (I*), väzby označené vlnovkou, sú v každom prípade dvojitá väzba alebo v každom prípade jednoduchá väzba.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) (IA), kde rje 0 až 2, n je 0, m je 0 alebo 1,
    A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH;
    G je nižšia alkylénovú skupina, najmä metylénová skupina;
    Q je metylová skupina, ktorá je viazaná k A, k D alebo k A a D;
    Rje atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X je iminoskupina;
    Y je fenylová skupina, ktorá jc nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; halogén; nižšia alkylová skupina; halogén-nižšia alkylová skupina; hydroxyskupina; niž47 šia alkoxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; a kyanoskupina, aleboje pyridylová skupina;
    Z je aminoskupina; N-nižšia alkylaminoskupina; hydroxynižšia alkylaminoskupina; fenyl-nižšia alkylaminoskupina; Ν,Ν-di-nižšia alkylaminoskupina; N-fenyl-nižšia alkyl-N-nižšia alkyl aminoskupina; Ν,Ν-di-nižšia alkylfenylaminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; alebo substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí benzoylaminoskupina alebo fenyl-nižší alkoxykarbonylaminoskupina, kde fenylová skupina je v každom prípade vo všeobecnosti nesubstituovaná aleboje substituovaná nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo halogénom, aminoskupinou, N-nižšou alkylaminoskupinou, N,N-di-nižšou alkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou alebo karbamoylovou skupinou; aleboje halogén; pričom predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má najviac 7 atómov uhlíka; a väzby označené vlnovkou sú v každom prípade dvojitá väzba alebo v každom prípade jednoduchá väzba; alebo jej soľ.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 8, kde rjeO;
    n je 0; m je 0;
    A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH;
    G je nižšia alkylénová skupina;
    Rje atóm vodíka;
    X je iminoskupina;
    Y je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo dvomi substituentmi nezávisle na sebe vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina; nižšia alkanoylaminoskupina; halogén; nižšia alkylová skupina; halogén-nižšia alkylová skupina; hydroxyskupina; nižšia alkoxyskupina; fenyl-nižšia alkoxyskupina; a kyanoskupina; a väzby označené vlnovkou sú dvojité väzby.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) podľa nároku
    8, kde rjeO; njeO; mje 0;
    A, B, D a E sú v každom prípade skupina CH,
    G je metylénovú skupina;
    Rje atóm vodíka;
    X je iminoskupina;
    Y je fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-aminofenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-acetylaminofenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-fluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-chlórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-brómfenylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5alebo 3,4-dichlórfenylová skupina, chlórfluórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylová skupina, metoxychlórfenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-benzyloxyfenylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4-kyanofenylová skupina; a väzby vyznačené vlnovkou sú dvojité väzby;
    alebo jej soľ.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 8, ktorou je l-(4-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 8 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí l-(4-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
    l-(3-chlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
    l-anilino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
    l-(4-metoxyanílino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(2-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-trifluórmetylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-aminoanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3,4-dichlóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-brómanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-chlór-4-metoxyanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(4-kyanoanilino)-4-(4-pyridyImetyl)ftalazín; l-(3-chlór-4-fluóranilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín; l-(3-metylanilino)-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
    alebo v každom prípade jej farmaceutický prijateľná soľ.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 8, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí l-benzylamino-4-(4-pyridylmetyl)ftalazín;
    zlúčenina vzorca kde Y je skupina vzorca a zlúčenina uvedeného vzorca, kde Y je skupina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 13, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie na liečenie tela človeka alebo zvieraťa.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 13, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej hydrát alebo solvát, a najmenej jeden farmaceutický prijateľný nosič.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 13, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu farmaceutického produktu na liečenie ochorenia, ktoré je citlivé na inhibíciu angiogenézy.
  17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu farmaceutického produktu na liečenie ochorenia, ktoré je citlivé na inhibíciu VEGF-receptora tyrozínkinázy.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, ktorý je vhodný na podávanie teplokrvným živočíchom, najmä
    SK 285757 Β6 tým, ktoré trpia ochorením citlivým na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptora tyrozínkinázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) alebo jej N-oxidu, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, ak sú prítomné skupiny tvoriace soľ, podľa nároku 8, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 11.
  20. 20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) podľa nároku 8, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že reaguje
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (IIA) kde A, B, D, E, Q, G, Z, m a r, ako aj väzby vyznačené vlnovkou, sú je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) a (L) je nukleofúgna odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    H-X-(CHR)n- Y (III), kde n, R, X a Y sú, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), funkčné skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (IIA) a (III), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a odstránia sa prítomné ochranné skupiny, alebo reaguje
    b) zlúčenina všeobecného vzorca (IVA) kde A, B, D, E, G, Q, Z, m a r, ako aj väzba označená vlnovkou, sú ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ako je ilustrovaná v spôsobe a), v prítomnosti dehydratačného činidla a terciámeho aminu, pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (IVA) a všeobecného vzorca (III), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a odstránia sa všetky prítomné ochranné skupiny, alebo
    c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde G je skupina -CH2-, skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, alebo aj oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, a ostatné symboly sú, ako je opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VA) Ní XH <V1>’
    D-E Q)r kde G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, alebo aj oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina a A, B, D, E, Q a r sú, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), alebo na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde G je dvojväzbová skupina CH2-, so zodpovedajúcim metalátom zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde G-H je skupina vzorca -CH2-Me, kde Me je kov, pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (VA) a všeobecného vzorca (VI), alebo ich metaláte, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a odstránia sa prítomné ochranné skupiny, alebo
    d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde G je skupina -CH2-O-, skupina -CH2-S- alebo skupina -CH2-NH-, oxaskupina, tiaskupina alebo iminoskupina, a ostatné symboly sú opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VIIA)
    X—(CHR)n—Y (VIIA),
    Z)m kde X, Y, Z, R, m a n, ako aj väzby označené vlnovkou, sú ako je definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), a kde K je aminoskupina, hydroxyskupina alebo merkaptoskupina, alebo jej tautomér, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)
    A—B
    N (VIII),
    D-E Q)r kde M je skupina -CH2-L** alebo -L**, kde L** je nukleofúgna odstupujúca skupina, a ostatné symboly sú, ako je opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (VIIA) a všeobecného vzorca (VIII), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a odstránia sa prítomné ochranné skupiny, alebo
    e) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde G je nižšia alkylénová skupina substituovaná acyloxyskupinou a ostatné skupiny sú rovnaké, ako je definované pre všeobecný vzorec (IA), reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (XV) kde Ac je acylová skupina, ako je definovaná vo všeobecnom vzorci (I) pre nižšiu alkylénovú skupinu G substituovanú acyloxyskupinou,
    R1 a R2 spoločne tvoria mostík všeobecného vzorca (1*) -X <'·>
    a X, Y, R, Z, m a n, rovnako ako väzby charakterizované vlnovkou sú, ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), s aldehydom všeobecného vzorca (XVI) kde Z, X, Y, R, m a n, ako aj väzba označená vlnovkou, sú ako je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), a L* je nukleofúgna odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
    A=B H ’í <xvi)’ D-E Q)r0 kde A, B, D, E, Q a r sú, ako je opísané pre zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), v prítomnosti silnej bázy, pričom funkčné skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (XV) a všeobecného vzorca (XVI), ktoré sa nezúčastňujú reakcie, sú prítomné, ak je to nutné, v chránenej forme, a odstránia sa všetky prítomné ochranné skupiny, pričom predpona „nižší“ označuje skupinu, ktorá má najviac 7 atómov uhlíka;
    pričom východiskové zlúčeniny definované v a) až e) môžu byť tiež prítomné vo forme solí, za predpokladu, že sú prítomné skupiny schopné tvoriť soľ a reakcia vo forme soli je možná;
    a, ak sa to vyžaduje, získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IA) alebo jej N-oxid sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca (IA) alebo jej N-oxid sa prevedie na soľ, získateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) alebo jej N-oxidu sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo inú soľ a/alebo sa rozdelí zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (IA) alebo ich N-oxidov na jednotlivé izoméry.
SK1096-99A 1997-02-13 1998-02-11 Ftalazíny s aktivitou inhibujúcou angiogenézu, spôsob ich prípravy, ich použitie a prostriedky, ktoré ich obsahujú SK285757B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH31597 1997-02-13
PCT/EP1998/000764 WO1998035958A1 (en) 1997-02-13 1998-02-11 Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK109699A3 SK109699A3 (en) 2000-03-13
SK285757B6 true SK285757B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=4184213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1096-99A SK285757B6 (sk) 1997-02-13 1998-02-11 Ftalazíny s aktivitou inhibujúcou angiogenézu, spôsob ich prípravy, ich použitie a prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6258812B1 (sk)
EP (1) EP0970070B1 (sk)
JP (1) JP3544675B2 (sk)
KR (1) KR100441362B1 (sk)
CN (1) CN1251097B (sk)
AR (1) AR011135A1 (sk)
AT (1) ATE278686T1 (sk)
AU (1) AU731852B2 (sk)
BR (1) BR9807685B1 (sk)
CA (1) CA2281721C (sk)
CO (1) CO4950519A1 (sk)
CY (1) CY2550B1 (sk)
CZ (1) CZ297534B6 (sk)
DE (1) DE69826841T2 (sk)
DK (1) DK0970070T3 (sk)
ES (1) ES2234097T3 (sk)
HU (1) HU227972B1 (sk)
ID (1) ID23698A (sk)
IL (1) IL131273A0 (sk)
MY (1) MY128645A (sk)
NO (1) NO317367B1 (sk)
NZ (1) NZ337064A (sk)
PE (1) PE52499A1 (sk)
PL (1) PL197371B1 (sk)
PT (1) PT970070E (sk)
RU (1) RU2207132C2 (sk)
SI (1) SI0970070T1 (sk)
SK (1) SK285757B6 (sk)
TR (1) TR199901953T2 (sk)
TW (1) TWI250151B (sk)
WO (1) WO1998035958A1 (sk)
ZA (1) ZA981155B (sk)

Families Citing this family (281)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
ATE371453T1 (de) * 1998-08-13 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen
EP1165085B1 (en) * 1999-03-30 2006-06-14 Novartis AG Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
AR025068A1 (es) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp Pirazinas sustituidas y piridazinas fusionadas, composicion farmaceutica que las comprenden, uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamentocon actividad inhibidora de angiogenesis
US6271233B1 (en) 1999-08-10 2001-08-07 Ciba Vision Corporation Method for treating ocular neovascular diseases
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
DOP2000000070A (es) * 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
ES2306306T3 (es) 1999-11-05 2008-11-01 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de quinazolina.
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
JP4837864B2 (ja) * 2000-02-09 2011-12-14 ノバルティス アーゲー 血管形成および／またはｖｅｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP1166799A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/Tie receptor function and their use (II)
KR20030036238A (ko) * 2000-06-23 2003-05-09 쉐링 악티엔게젤샤프트 ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ 수용체 및 안지오포이에틴/Ｔｉｅ수용체의 기능을 방해하는 조합 제제 및 조성물과 이들의용도 (Ⅱ)
EP1166798A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-02 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with VEGF/VEGF and angiopoietin/ Tie receptor function and their use
NZ523987A (en) * 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
US6903101B1 (en) * 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
EA006300B1 (ru) * 2000-10-30 2005-10-27 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
DE60130017T2 (de) * 2000-11-22 2008-05-15 Novartis Ag Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität
US7814641B2 (en) * 2001-01-09 2010-10-19 Black & Decker Inc. Method of forming a power tool
US7096566B2 (en) * 2001-01-09 2006-08-29 Black & Decker Inc. Method for making an encapsulated coil structure
ES2705016T3 (es) 2001-02-19 2019-03-21 Novartis Int Pharmaceutical Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón
GB0111078D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Novartis Ag Organic compounds
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1712234B1 (en) * 2001-09-12 2009-01-28 Novartis AG Use of 4-Pyridylmethylphthalazines for Renal Cancer Treatment
BR0212446A (pt) * 2001-09-12 2004-08-17 Novartis Ag Uso de 4-piridilmetilftalazinas para tratamento de câncer
WO2003028711A2 (en) * 2001-09-27 2003-04-10 Novartis Ag Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
IL161462A0 (en) * 2001-10-25 2004-09-27 Novartis Ag Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2003059354A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
WO2003057690A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-17 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
US20030171375A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-11 Brazzell Romulus Kimbro Method for treating ocular neovascular diseases
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003092696A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Novartis Ag Method for decreasing capillary permeability in the retina
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
CN100355423C (zh) * 2002-06-28 2007-12-19 诺瓦提斯公司 用于***的包含血管抑制化合物和烷化剂的组合
US7195876B2 (en) * 2002-08-09 2007-03-27 Theravance, Inc. Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same
MXPA05003161A (es) * 2002-09-24 2005-09-12 Novartis Ag Uso de derivados de 4-piridil-metil-ftalazina para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de sindromes mielodisplasticos.
GB0223341D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Groningen Acad Ziekenhuis Organic compounds
WO2004033042A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-22 Novartis Ag Treatment of amm
US7268137B2 (en) 2002-11-07 2007-09-11 Campochiaro Peter A Ocular therapy
WO2004043459A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Novartis Ag Treatment of mesothelioma
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
AU2003286373A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Dana-Farber Cancer Institute Inc. Treatment of von hippel lindau disease
AU2003292888A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combinations of phthalazine vegf inhibitors and benzamide hdac inhibitors
ES2441176T3 (es) 2003-03-07 2014-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
WO2004099158A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Ricerca Biosciences, Llc. Monocyclic diazodioxide based bcl-2 protein antagonists
TW200505442A (en) 2003-05-19 2005-02-16 Genomics Inst Of The Novartis Res Foundation Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CN103880955A (zh) 2003-07-18 2014-06-25 安姆根有限公司 肝细胞生长因子的特异性结合物
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005049032A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Novartis Ag Inhibitors of the mutant form of kit
JP2007513967A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 セラヴァンス， インコーポレーテッド 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
US7544703B2 (en) 2004-02-17 2009-06-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
EP1568368A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination comprising a CDK inhibitor and a VEGF receptor inhibitor
FR2868780B1 (fr) * 2004-04-13 2008-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de la 1-amino-phthalazine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1765313A2 (en) 2004-06-24 2007-03-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2351613T3 (es) 2005-03-03 2011-02-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio.
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
WO2006113172A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of gastrointestinal, genitourinary, lymphoid and pulmonary cancers
EP1879585B1 (en) 2005-05-02 2013-04-17 Novartis AG Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systemic mastocytosis
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1731153A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of non-micronised (4-chlorophenyl)¬4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1-yl| and salts thereof
EP1731154A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-13 Schering Aktiengesellschaft Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
GB0517205D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
AU2006294850A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of HDAC dependent diseases
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
US20080108664A1 (en) * 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
US7989631B2 (en) 2006-02-10 2011-08-02 Amgen Inc. Hydrate forms of AMG706
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8777120B2 (en) * 2006-04-15 2014-07-15 International Business Machines Corporation Hydronic radiant flooring heating system
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
GB0610925D0 (en) * 2006-06-02 2006-07-12 Novartis Ag Use of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors for the treatment of cancer
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
KR20090047509A (ko) 2006-08-04 2009-05-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 융합 헤테로시클릭 유도체 및 이의 용도
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
CN101600712A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
US8304557B2 (en) 2007-06-05 2012-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocycle derivatives and use thereof
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
WO2009026303A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
JP5270553B2 (ja) 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CN101116664B (zh) * 2007-08-28 2010-05-19 山东省科学院生物研究所 化合物1-(4-氯苯胺基)-4-(4-甲基吡啶基)-2,3-二氮杂萘的应用
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CA2735562C (en) 2008-08-15 2017-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dpp-4 inhibitors for wound healing
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2399921B1 (en) 2008-12-01 2015-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
SG171785A1 (en) 2008-12-18 2011-07-28 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
KR101360725B1 (ko) 2009-06-26 2014-02-07 노파르티스 아게 Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (sk) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
EP2475668A1 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Novartis AG Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
EA030999B1 (ru) 2009-10-02 2018-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение фармацевтической композиции, включающей ингибитор дпп-4 и гидрохлорид метформина
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012068483A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
JP5941142B2 (ja) 2011-06-16 2016-06-29 コーリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー １，３−ジオキソインデン誘導体、その薬学的に許容される塩又は光学異性体、その調製方法及びそれを抗ウイルス活性成分として含有する医薬組成物
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
AU2013263043B2 (en) 2012-05-16 2016-06-16 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013174768A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014092514A1 (ko) 2012-12-14 2014-06-19 한국화학연구원 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
TN2016000179A1 (en) 2013-12-06 2017-10-06 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor.
CN107207510B (zh) 2014-07-31 2019-11-29 诺华股份有限公司 联合疗法
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
EP3242934B1 (en) 2015-01-08 2021-08-18 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2016123796A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
EP3697425A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP2021530508A (ja) 2018-07-17 2021-11-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓および腎臓に安全な抗糖尿病療法
MX2021000555A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular seguro.
CA3117221A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Amgen Inc. Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US20230041523A1 (en) 2019-05-14 2023-02-09 Scripps Research Inst Compounds for the treatment of neurodegenerative and metabolic disorders
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022165173A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 The Scripps Research Institute Compounds and use thereof for treatment of neurodegenerative, degenerative and metabolic disorders
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
EP4358963A1 (en) * 2021-06-21 2024-05-01 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023121413A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (sk) * 1957-05-07
US2960504A (en) 1957-05-07 1960-11-15 Ciba Pharm Prod Inc 1-hydrazino, 4-pyridyl methyl-phthalazines
GB1094044A (en) 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
DE1695994A1 (de) 1967-05-05 1971-05-19 Vantorex Ltd Verfahren zur Herstellung von Phthalazinen
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
DE19617863A1 (de) 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
ITMI981670A1 (it) * 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ATE371453T1 (de) * 1998-08-13 2007-09-15 Novartis Pharma Gmbh Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1251097B (zh) 2011-10-19
DE69826841T2 (de) 2006-02-09
HUP0001046A2 (hu) 2001-04-28
ES2234097T3 (es) 2005-06-16
CA2281721A1 (en) 1998-08-20
HU227972B1 (en) 2012-07-30
DE69826841D1 (de) 2004-11-11
BR9807685A (pt) 2000-03-21
CN1251097A (zh) 2000-04-19
MY128645A (en) 2007-02-28
PL197371B1 (pl) 2008-03-31
ATE278686T1 (de) 2004-10-15
JP3544675B2 (ja) 2004-07-21
JP2001508800A (ja) 2001-07-03
US20020091261A1 (en) 2002-07-11
BR9807685B1 (pt) 2013-05-21
IL131273A0 (en) 2001-01-28
CY2550B1 (sk) 2008-07-02
PE52499A1 (es) 1999-06-10
US6258812B1 (en) 2001-07-10
RU2207132C2 (ru) 2003-06-27
EP0970070A1 (en) 2000-01-12
SK109699A3 (en) 2000-03-13
WO1998035958A1 (en) 1998-08-20
PT970070E (pt) 2005-02-28
CZ285399A3 (cs) 1999-11-17
CZ297534B6 (cs) 2007-01-03
AR011135A1 (es) 2000-08-02
PL335113A1 (en) 2000-04-10
US20030191129A1 (en) 2003-10-09
CO4950519A1 (es) 2000-09-01
ID23698A (id) 2000-05-11
KR20000071049A (ko) 2000-11-25
US6710047B2 (en) 2004-03-23
EP0970070B1 (en) 2004-10-06
CA2281721C (en) 2008-01-22
NO993888L (no) 1999-10-11
NO317367B1 (no) 2004-10-18
SI0970070T1 (en) 2005-04-30
AU6621898A (en) 1998-09-08
KR100441362B1 (ko) 2004-07-23
NO993888D0 (no) 1999-08-12
DK0970070T3 (da) 2005-02-14
HUP0001046A3 (en) 2002-04-29
ZA981155B (en) 1998-08-13
NZ337064A (en) 2001-04-27
TR199901953T2 (xx) 1999-10-21
TWI250151B (en) 2006-03-01
AU731852B2 (en) 2001-04-05
US6514974B2 (en) 2003-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6258812B1 (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity
US6608071B2 (en) Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
US7323474B2 (en) Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase
JP5227032B2 (ja) プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
ES2753386T3 (es) Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
CN102361859A (zh) 用作Raf激酶抑制剂的杂芳基化合物
JP2002541108A (ja) 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
JP2008528705A5 (sk)
CN102399220A (zh) 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
JP2019521097A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのヘテロ芳香族誘導体
EP3480193A1 (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
CN114555597A (zh) 异柠檬酸脱氢酶（idh）抑制剂
MXPA99007513A (en) Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150211