DE69826841T2

DE69826841T2 - Phthalazines mit angiogenesis-hemmender wirkung

Info

Publication number: DE69826841T2
Application number: DE69826841T
Authority: DE
Inventors: Guido Bold; Jörg Frei; Peter Traxler; Karl-Heinz Altmann; Helmut Mett; Raymond David STOVER; Jeanette Wood
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-11
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-02-12
Also published as: US6514974B2; PL197371B1; BR9807685B1; HUP0001046A3; AU731852B2; AR011135A1; BR9807685A; JP2001508800A; NZ337064A; IL131273A0; TWI250151B; AU6621898A; CN1251097A; ZA981155B; NO317367B1; KR20000071049A; US20030191129A1; US6710047B2; PE52499A1; RU2207132C2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Phthalazinderivaten – alleine oder in Kombination mit ein oder mehr anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen – für die Herstellung von insbesondere einer proliferativen Erkrankung, wie eine Tumorerkrankung, ein Verfahren zur Behandlung einer solchen Erkrankung bei Tieren und Menschen, insbesondere Menschen, und die Verwendung einer solchen Verbindung – alleine oder in Kombination mit ein oder mehr anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen – zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung (Arzneimittel) für die Behandlung von insbesondere einer porliferativen Erkrankung, wie einem Tumor, bestimmte dieser Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, neue Phthalazinderivate und Verfahren für deren Herstellung.
Hintergrund der Erfindung
Zwei Verfahren, nämlich die Neubildung von Gefäßen aus sich differenzierenden Endothelzellen oder Angioblasten bei dem sich entwickelnden Embryo (Vaskulogenese) und das Wachstum von neuen Kapillargefäßen aus existierenden Blutgefäßen (Angiogenese) spielen eine Rolle bei der Entwicklung des Gefäßsystems von Organen und Geweben bei Tieren und Menschen. Übergangsphasen bei der Bildung neuer Gefäße (Neovaskularisation) treten auch im erwachsenen Körper auf, z. B. während des Menstruationszyklusses, der Schwangerschaft oder der Wundheilung.
Andererseits sind eine große Anzahl von Erkrankungen bekannt, die im Zusammenhang stehen mit deregulierter Angiogenese, z. B. Retinopathien, Psoriasis, Hämangioblastoma, Hämangioma und neoplastische Erkrankungen (feste Tumore).
Es wurde gefunden, dass bei den komplexen Prozessen der Vaskulogenese und Angiogenese ein ganzer Bereich von Molekülen involviert ist, wie insbesondere angiogenische Wachstumsfaktoren und deren Endothelrezeptoren sowie Zelladhäsionsmoleküle.
Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass im Zentrum des Netzwerks, welches das Wachstum und die Differenzierung des Gefäßsystems und seiner Bestandteile reguliert, sowohl während der Embryonalentwicklung als auch beim normalen Wachstum und bei einer großen Anzahl pathologischer Anomalien und Erkrankungen der angiogene Faktor (= VEGF), der als vaskularer endothelialer Wachstumsfaktor bekannt ist, liegt, und zwar zusammen mit seinen zellulären Rezeptoren (s. G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6, 454 bis 456 [1996] und die darin zitierten Dokumente).
Die EP 0 722 936 A offenbart zwar bestimmte Phthalazine, bei denen in der später angegebenen Formel I der Index n für etwas anderes als 0 steht. Es wird darin aber nicht die Eignung dieser Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten beschrieben, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert sind. In DE 10 61 788 A wird eine Verbindung beschrieben, bei der X für Oxa steht, welche ebenfalls unter die Formel I fällt, wobei hierfür aber keine medizinische Verwendung angegeben ist. Keines der zwei Dokumente offenbart aber eine Verbindung der Formel I, worin n für 0 und X für Imino oder Thia steht.
VEGF ist ein dimeres und über eine Disulfidbrücke verbundenes 46 kDa Glykoprotein das zu dem von Blutplättchen derivierten Wachstumsfaktor (PDGF) verwandt ist. Es wird gebildet durch normale Zelllinien und Tumorzelllinien, ist ein endothelzellenspezifisches Mitogen, zeigt angiogene Aktivität in in vivo Testsystemen (z. B. Kaninchencornea), ist für Endothelzellen und Monocyten chemotaktisch und induziert plasminogene Aktivatoren in Endothelzellen, die dann einbezogen werden in den proteolytischen Abbau einer extrazellulären Matrix während der Bildung von Kapillaren. Es ist eine Reihe an Isoformen von VEGF bekannt, die eine vergleichbare biologische Aktivität zeigen, sich aber vom Typ der Zellen, die sie sekretieren und der Heparinbindungskapazität unterscheiden. Darüber hinaus gibt es auch noch andere Mitglieder aus der Familie der VEGF, wie den Placentawachstumsfaktor (PLGF) und den VEGF-C.
VEGF Rezeptoren sind dagegen Transmembranrezeptortyrosinkinasen. Sie sind gekennzeichnet durch eine extrazelluläre Domäne mit sieben immunglobulinartigen Domänen und einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne. Es sind verschiedene Typen an VEGF Rezeptoren bekannt, wie VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3.
Eine große Anzahl von Humantumoren, insbesondere Gliome und Karzinome, exprimieren hohe Konzentrationen an VEGF und seinen Rezeptoren. Dies führte zu der Hypothese, dass der durch Tumorzellen freigesetzte VEGF das Wachstum von Blutkapillaren und die Proliferation von Tumorendothelium auf eine parakrine Art und Weise stimuliert, so dass durch die verbesserte Blutversorgung das Tumorwachstum beschleunigt wird. Eine erhöhte VEGF Expression könnte auch das Auftreten von Cerebralödemen bei Patienten mit Gliom erklären. Ein direkter Beweis für die Rolle von VEGF als ein Tumorangiogenesefaktor in vivo ergab sich aus Studien, bei denen die VEGF Expression oder VEGF Aktivität inhibiert wurde. Dies wurde erreicht mit Antikörpern, welche die VEGF Aktivität inhibieren, mit dominant negativen VEGFR-2 Mutanten, welche die Signalübertragung inhibierten, oder durch Verwendung von Antisens-VEGF RNA Techniken. All diese Vorgehensweisen führten zu einer Reduktion des Wachstums der Gliomzelllinien oder anderer Tumorzelllinien in vivo als Ergebnis einer inhibierten Tumorangiogenese.
Eine Hypoxie und auch eine große Anzahl von Wachstumsfaktoren und Cytokinen, wie des Epidermalwachstumsfaktors, des Transformationswachstumsfaktors α, des Transformationswachstumsfaktors β, des Interleukins 1 und des Interleukins 6, induzieren die Expression von VEGF bei Zellexperimenten. Die Angiogenese wird als eine absolute Voraussetzung für Tumore gehalten, die über einen maximalen Durchmesser von etwa 1 bis 2 mm wachsen. Bis zu dieser Grenze können die Tumorzellen nämlich durch Diffusion mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Jeder Tumor ist daher unabhängig von seinem Ursprung und seiner Ursache abhängig von der Angiogenese für sein Wachstum, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat.
Drei prinzipielle Mechanismen spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivität von Angiogeneseinhibi toren gegen Tumore, nämlich 1) die Inhibition des Wachstums von Gefäßen, insbesondere Kapillaren, zu avaskulär ruhenden Tumoren mit dem Ergebnis, dass es kein Netztumorwachstum gibt wegen des Gleichgewichts, das zwischen Apoptose und Proliferation erreicht wird, 2) die Vermeidung der Wanderung von Tumorzellen wegen der Abwesenheit eines Blutflusses zu und von den Tumoren und 3) die Inhibition der Endothelzelfproliferation, wodurch der parakrine wachstumsstimulierende Effekt vermieden wird, der auf das umgebende Gewebe durch die Endothelzellen ausgeübt wird, die normalerweise die Gefäße umgeben.
In DE 10 61 788 A werden generische Intermediate für Antihypertensiva erwähnt, die zur Klasse der Phthalazine gehören. Es wird darin aber keine pharmazeutische Verwendung für diese Intermediate beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Phthalazinderivate der Formel I vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen und beispielsweise die Aktivität der VEGF Rezeptortyrosinkinase und das Wachstum von Tumoren inhibieren.
Die Verbindungen der Formel I erlauben beispielsweise eine unerwartete neue therapeutische Herangehensweise, insbesondere für Krankheiten, bei denen bei der Behandlung und auch bei der Prävention eine Inhibition der Angiogenese und/oder der VEGF Rezeptortyrosinkinase nützliche Effekte zeigt.
Vollständige Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind oder erfindungsgemäß verwendet werden, haben die Formel I
worin
r für 0 bis 2 steht,
n für 0 bis 2 steht,
m für 0 bis 4 steht,
R₁ und R₂ für

(i) Niederalkyl, insbesondere Methyl, stehen oder
(ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder
(iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin ein oder zwei der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff stehen und die anderen Ringglieder jeweils CH₂ sind und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird;

₂

Die allgemeinen Begriffe, die oben und im folgenden verwendet werden, haben vorzugsweise innerhalb des Zusammenhangs dieser Offenbarung die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist:
Eine pharmazeutische Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung für die Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert ist, vorzugsweise einer hierin beschriebenen Krankheit, insbesondere einer proliferativen Krankheit, wie einem Tumor. Bei einer zu verwendenden Verbindung handelt es sich um die Verwendung für die Behandlung von einer Krankheit, die mit deregulierter Angiogenese assoziiert ist, vorzugsweise einer hierin beschriebenen Krankheit, insbesondere einer proliferativen Krankheit, wie einem Tumor, die Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung der Erkrankung, oder ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder N-Oxids hiervon für die Behandlung der Erkrankung.
Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder N-Oxid hiervon zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers, wobei in der Verbindung n für 0 steht und alle Bedeutungen für r, m, R₁, R₂, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y und Z wie oben oder unten definiert sind.
Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder N-Oxid hiervon, wobei n für 0 steht und X für Imino oder Thia steht und alle Bedeutungen für r, m, R₁, R₂, A, B, D, E, G, Q, R, Y und Z wie oben oder unten definiert sind.
Die Vorsilbe Nieder bedeutet einen Rest mit bis zu und einschließlich von einem Maximum von 7, insbesondere bis zu und einschließlich von einem Maximum von 4, Kohlenstoffatome, wobei die in Frage kommenden Reste linear oder verzweigt sind mit einer einfachen oder mehrfachen Verzweigung.
Wenn die Pluralform verwendet wird für Verbindungen, Salze und dergleichen, dann ist dies so zu verstehen, dass auch eine einzelne Verbindung, ein einzelnes Salz oder dergleichen gemeint ist.
Alle asymmetrischen Kohlenstoffatome (beispielsweise in den Verbindungen der Formel I [oder einem N-Oxid davon], wobei n für 1 und R für Niederalkyl steht) können in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration, vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration, vorliegen. Substituenten an einer Doppelbindung oder einem Ring können in der cis-(=Z-) oder trans-(=E-)Form vorliegen. Die Verbindungen können daher als Gemische von Isomeren oder als reine Isomere, vorzugsweise als enantiomerreine Diasteromere vorliegen.
Wenn R₁ und R₂ zusammen eine Brücke in der Subformel I* bilden, weist die entsprechende Verbindung der Formel I die Formel IA auf (Verbindungen dieser Formel sind oben und im folgenden besonders bevorzugt, wenn Verbindungen der Formel I genannt sind)
wobei die Reste wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind.
Wenn R₁ und R₂ zusammen eine Brücke der Subformel I** bilden, weist die entsprechende Verbindung der Formel I die Formel IB auf
wobei die Reste wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind.
Von den Ringgliedern T₁, T₂, T₃ und T₄ steht vorzugsweise eines für Stickstoff, während die anderen drei für CH stehen und vorzugsweise nur T₃, und insbesondere nur T₄ für Stickstoff steht, während die anderen Ringglieder T₁, T₂ und T₄ oder T₁, T₂ und T₃ für CH stehen.
Der Index r steht vorzugsweise für 0 oder 1.
Der Index n steht vorzugsweise für 0 oder 1, insbesondere 0.
Der Index m steht vorzugsweise für 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder auch 1.
Von den Ringgliedern A, B, D und E in der Formel I stehen nicht mehr als zwei für N, während die anderen für CH stehen. Vorzugsweise steht jedes der Ringglieder A, B, D und E für CH.
Wenn G für eine bivalente Gruppe -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH- steht, dann ist die Methylengruppe in jedem Fall an den Ring mit den Ringgliedern A, B, D und E gebunden, während das Heteroatom (O, S oder NH) an den Phthalazinring in der Formel I gebunden ist.
Das Niederalkylen G kann verzweigt oder vorzugsweise linear sein und steht insbesondere für verzweigtes oder vorzugsweise lineares C₁-C₄Alkylen, insbesondere Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂-CH₂-), Trimethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-) oder Tetramethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-). Vorzugsweise steht G für Methylen.
Acyl in Niederalkylen, das substituiert ist durch Acyloxy, steht vorzugsweise für Arylcarbonyloxy, wobei Aryl wie unten definiert ist, insbesondere für Benzoyloxy oder Niederalkanoyloxy, insbesondere für Benzoyloxy; wobei Niederalkylen, das durch Acyloxy substituiert ist, insbesondere für durch Benzoyloxy substituiertes Methylen steht.
Durch Hydroxy substituiertes Niederalkylen steht vorzugsweise für Hydroxymethylen (-CH(OH)-).
G als Niederalkylen, das substituiert ist durch Acyloxy oder Hydroxy, ist bevorzugt, wobei G gemäß obiger und folgender Definition in jedem Fall besonders bevorzugt ist.
Q ist vorzugsweise gebunden an A oder D (r = 1) oder an beide (r = 2), wobei im Fall der Bindung von Q die Substituenten A und/oder D für C(-Q) stehen.
Niederalkyl steht insbesondere für C₁-C₄Alkal, wie n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Propyl, Isopropyl oder insbesondere Methyl oder auch Ethyl.
Aryl steht für einen aromatischen Rest, der 6 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl oder Phenanthrenyl, wobei die oben definierten Reste unsubstituiert oder substituiert sind durch ein oder mehr, vorzugsweise bis zu drei, insbesondere ein oder zwei, Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, veretherten oder veresterten Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertem Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertem Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl, oder (als eine Alternative zusäztlich zur obigen Gruppe an Substituenten) ausgewählt ist aus Niederalkenyl, wie Ethenyl, Phenyl, Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto (-S-CH₃), Halogenniederalkylmercapto, wie Trifluormethylmercapto (-S-CF₃), Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, wie insbesondere Trifluormethansulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl, und Niederalkylendioxy, das an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, wie Methylendioxy; Aryl, as vorzugsweise Phenyl ist, welches entweder unsubstituiert oder unabhängig durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Amino umfasst; Niederalkanoylamino, insbesondere Acetylamino; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom; Niederalkyl, insbesondere Methyl oder auch Ethyl oder Propyl; Halogenniederalkyl, insbesondere Trifluormethyl; Hydroxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy oder auch Ethoxy; Phenylniederalkoxy, insbesondere Benzyloxy; und Cyano, oder (als Alternative oder zusätzlich zur vorherigen Gruppe von Substituenten) C₈-C₁₂Alkoxy, insbesondere n-Decyloxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, wie n-Methyl- oder n-tert.-Butylcarbamoyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Phenyloxy, Halogenniederalkoxy, wie Trifluormethoxy oder 1,1,2,2- Tetrafluorethoyloxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, wie Trifluormethylmercapto, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxymethyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, wie Trifluormethansulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), 1-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, wie Methylendioxy.
Wird hierin oben oder im folgenden Bezug genommen auf Reste oder Substituenten als eine Alternative oder zusätzlich zu der vorherigen Gruppen von Resten oder Substituenten, dann sind diese Reste oder Substituenten und diese vorherige Gruppe zusammen als eine Gruppe von Substituenten zu verstehen, aus welcher die jeweiligen Reste ausgewählt sein können, oder insbesondere als getrennte Gruppen. Dieser Ausdruck bedeutet aber nicht, dass einer der Reste, der nach dem Ausdruck folgt, an einem Vertreter aus der vorherigen Gruppe durch eine Bindung addiert sein kann. Dies gilt sogar dann, falls der Ausdruck "als eine Alternative oder zusätzlich zu" nicht erneut erwähnt ist, für die Reste oder Substituenten, wie sie hierin definiert sind, bei den bevorzugten Verbindungen der Formel I gemäß folgender Definition.
Mono- oder disubstituiertes Amino ist insbesondere Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Niederalkyl, wie Methyl; Hydroxyniederalkyl, wie 2-Hydroxyethyl; Phenylniederalkyl; Niederalkanoyl, wie Acetyl; Benzoyl; substituiertes Benzoyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder insbesondere substituiert ist durch ein oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; und Phenylniederalkoxycarbonyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert ist oder insbesondere substituiert ist durch ein oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; und ist vorzugsweise N-Niederalkylamino, wie N-Methylamino, Hydroxyniederalkylamino, wie 2-Hydroxyethylamino, Phenylniederalkylamino, wie Benzylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder ein Substituen, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfasst Benzoylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest in jedem Fall unsubstituiert oder insbesondere substituiert ist durch Nitro oder Amino oder auch durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl, oder als eine Alternative oder zusätzlich zu der vorherigen Gruppe von Resten durch Aminocarbonylamino. Halogen steht insbesondere für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom.
Alkyl weist maximal 12 Kohlenstoffatome auf und steht insbesondere für Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder auch Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
Substituiertes Alkyl steht für Alkyl, wie zuletzt definiert, insbesondere für Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, wobei ein oder mehr, insbesondere bis zu drei, Substituenten vorliegen können, die in erster Linie aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, insbesondere Fluor, und auch aus Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
Verethertes Hydroxy steht insbesondere für C₈-C₂₀Alkyloxy, wie n-Decyloxy, Niederalkoxy (bevorzugt), wie Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy oder n-Pentyloxy, Phenylniederylkoxy, wie Benzyloxy, oder auch Phenyloxy, oder als Alternative oder zusätzlich zur vorgenannten Gruppe C₈-C₂₀Alkyloxy, wie n-Decyloxy, Halogenniederalkoxy, wie Trifluormethyloxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
Verestertes Hydroxy steht insbesondere für Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butoxycarbonyloxy, oder Phenylniederalkoxycarbonyloxy, wie Benzyloxycarbonyloxy.
Verestertes Carboxy steht insbesondere für Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl.
Alkanoyl steht in erster Linie für Alkylcarbonyl, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl.
N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl ist insbesondere substituiert durch ein oder zwei Substituenten, Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl, am terminalen Stickstoffatom.
Alkylphenylthio steht insbesondere für Niederalkylphenylthio.
Alkylphenylsulfinyl steht insbesondere für Niederalkylphenylsulfinyl.
Alkylphenylsulfinyl steht insbesondere für Niederalkylphenylsulfinyl.
Pyridyl Y steht vorzugsweise für 3- oder 4-Pyridyl.
Z steht vorzugsweise für Amino, Hydroxyniederalkylamino, wie 2-Hydroxyethylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Nitrobenzoylamino, wie 3-Nitrobenzoylamino, Aminobenzoylamino, wie 4-Aminobenzoylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino, oder Halogen, wie Brom. Vorzugsweise liegt nur ein Substituent vor (m = 1), insbesondere einer der zuletzt genannten Substituenten, wie Halogen. Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon), wobei Z nicht vorhanden ist (m = 0), ist ganz besonders bevorzugt.
Unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht vorzugsweise für C₃-C₈Cycloalkyl, das unsubstituiert oder genau so substituiert ist wie Aryl, insbesondere wie das Phenyl definiert ist. Cyclohexyl oder auch Cyclopentyl oder Cyclopropyl sind bevorzugt.
Heterocyclyl ist insbesondere ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und ungesättigt oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann, wobei diese Gruppe unsubstituiert oder substituiert ist insbesondere durch Niederalkyl, wie Methyl, wobei ein Rest bevorzugt ist, der ausgewählt ist aus 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl und 1-Methylpyrazol-3-yl.
Aryl in Form von Phenyl, das durch Niederalkylendioxy substituiert ist, welches an zwei benachbarte Kohlenstoffatome, wie Methylendioxy, gebunden ist, steht vorzugsweise für 3,4-Methylendioxyphenyl.
Die Bindungen in der Formel I, die durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, sind entweder Einfach- oder Doppelbindungen. Vorzugsweise stehen beide gleichzeitig für Einfach- oder Doppelbindungen.
Ein N-Oxid der Verbindung der Formel I steht vorzugsweise für ein N-Oxid, bei dem ein Phthalazinringstickstoff oder ein Stickstoff im Ring mit den Ringgliedern A, B, D und E ein Sauerstoffatom trägt oder mehrere dieser Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen.
Salze sind insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I (oder ein N-Oxid davon).
Solche Salze werden beispielsweise als Säureadditionssalze vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet, aus Verbindungen der Formel I (oder einem N-Oxid davon) mit einem basischen Stickstoffatom, insbesondere als pharmazeutisch annehmbare Salze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfamsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Glycolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Gluconsäure, Glucosemonocarbonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N-Acetylasparagin oder N-Acetylcystein, Brenztraubensäure, Acetessigsäure, Phosphorserin, 2- oder 3-Glycerophosphorsäure, Glucose-6-phosphorsäure, Glucose-1-phosphorsäure, Fructose-1,6-bis-phosphorsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 1- oder 3-Hydroxynapththyl-2-carbonsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, 2-, 3- oder 4-Methylbenzolsulfonsäure, Methylschwefelsäure, Ethylschwefelsäure, Dodecylschwefelsäure; N-Cyclohexylsulfamsäure, N-Methyl-, N-Ethyl- oder N-Propylsulfamsäure oder andere organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure.
In Gegenwart negativ geladener Reste, wie Carboxy oder Sulfo, können auch Salze gebildet werden mit Basen, beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder mit geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, beispielsweise Triethylamin oder Tri(2-hydroxyethyl)amin, oder mit heterocyclischen Basen, wie N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
Bei Vorliegen einer basischen und einer sauren Gruppe im gleichen Molekül kann eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) auch innere Salze bilden.
Zu Zwecken der Isolierung oder Reinigung ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze zu verwenden, wie Pikrate oder Perchlorate. Für die therapeutische Anwendung werden aber nur pharmazeutisch annehmbare Salze oder freie Verbindungen eingesetzt (wo sie anwendbar sind in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen), und diese sind daher bevorzugt.
Im Hinblick auf die nahe Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und solchen in Form ihrer Salze einschließlich Salzen, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise zur Reinigung oder Identifizierung der neuen Verbindungen, ist eine Bezugnahme auf freie Verbindungen oben und im folgenden auch als Bezugnahme auf die entsprechenden Salze zur verstehen, wo dies geeignet und zweckdienlich ist.
Die Verbindungen der Formel I (oder ein N-Oxid davon) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wie dies oben und im folgenden beschrieben wird.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität kann wie folgt gezeigt werden:
Prüfung der Aktivität gegen VEGF Rezeptortyrosinkinase
Diese Prüfung wird unter Verwendung von Flt-1 VEGF Rezeptortyrosinkinase durchgeführt. Das detaillierte Verfahren läuft wie folgt ab: Ein Ansatz aus 30 μl Kinaselösung (10 ng von der Kinasedomäne von Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519 bis 524 [1990]) in 20 mM Tris·HCl, pH 7,6, 5 mM Mangandichlorid (MnCl₂), 5 mM Magnesiumchlorid (MgCl₂), 1 mM Dithiothreit, 10 μM Na₃VO₄ (Natriumvanadat) und 30 μg/ml Poly(Glu,Tyr) 4 : 1 (Sigma, Buchs, Schweiz), 8 μM [³³P]-ATP (0,05 μCi/Charge), 1% Dimethylsulfoxid und 0 bis 100 μM der zu prüfenden Verbindung wird während 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Sodann wird die Reaktion beendet durch die Zugabe von 10 μl 0,25 M Ethylendiamintetraacetat (EDTA), pH 7 beendet. Mit einem Multikanaldispenser (LAB SYSTEMS, USA) wird dann ein Aliquot von 20 μl auf eine PVDF (= Polyvinyldifluorid) Immobilon P Membran (Millopore, USA) aufgebracht, die einen Millipore Mikrotitermehrfachfilter enthält und das Ganze an Vakuum angeschlossen. Nach vollständiger Entfernung der Flüssigkeit wird die Membran viermal nacheinander in einem Bad gewaschen, das 0,5 Phosphorsäure (H₃PO₄) enthält, wobei jedes Mal 10 min unter Schütteln inkubiert wird. Sodann wird alles in einen Hewlett Packard TopCount Manifold eingebracht, und die Radioaktivität nach der Zugabe von 10 μl Microscint^® (β-Szintillationszählerflüssigkeit) gemessen. Anschließend bestimmt man die IC₅₀-Werte durch lineare Regressionsanalyse der Prozentanteile der Inhibition einer jeden Verbindung in drei Konzentrationen (in der Regel 0,01, 0,1 und 1 μmol).
Die Antitumorwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in vivo wie folgt gezeigt werden:
In vivo Aktivität im Xenotransplantatmodell einer Nacktmaus
Weibliche BALB/c Nacktmäuse mit einem Alter von 8 bis 12 Wochen der Tierfarm von Novartis in Sisseln, Schweiz werden unter sterilen Bedingungen mit Wasser und Nahrung ad libitum gehalten. Sodann induziert man in die Trägermäuse Tumore durch subkutane Injektion Tumorzellen (Humanepithelzelllinie A-431, American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Katalog Nr. ATCC CRL 1555, Zelllinie einer 85 Jahre alten Frau, Epidermoidkarzinomzelllinie). Vor Beginn der Behandlung durchlaufen die erhaltenen Tumore mindestens aufeinander folgende Transplantationen. In die linke Flanke der Tiere implantiert man dann mittels einer Trokarnadel der Stärke 13 unter Anästhesie mit Forene^® (Abbott, Schweiz) subkutan Tumorfragmente (etwa 25 mg). Sobald der Tumor ein mittleres Volumen von 100 mm³ erreicht hat, wird die Behandlung mit der zu prüfenden Verbindung begonnen. Das Tumorwachstum wird 2 bis 3 Mal pro Woche und 24 h nach der letzten Behandlung gemessen durch Bestimmung der Länge der zwei aufeinander senkrecht stehenden Achsen, wobei die Tumorvolumina veröffentlichten Verfahren berechnet werden (s. Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466 bis 468 [1982]). Die Antitumorwirksamkeit wird bestimmt als die mittlere Zunahme des Tumorvolumens der behandelten Tiere geteilt durch die mittlere Zunahme des Tumorvolumens der unbehandelten Tiere (Kontrollen) und nach Multiplikation mit 100 ausgedrückt als T/C %. Die Tumorregression (angegeben in %) wird angegeben als das kleinste mittlere Tumorvolumen bezogen auf das mittlere Tumorvolumen am Beginn der Behandlung. Die zu prüfende Verbindung wird täglich durch Sondenernährung verabreicht.
Als Alternative zur Zelllinie A-431 können in gleicher Weise auch andere Zelllinien auf die verwendet werden, wie beispielsweise die folgenden Zelllinien:

– MCF-7 Brustadenokarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 22, s. a. J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 541, 1409 bis 1416 [1973]),
– MDA-MB 468 Brustadenokarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 132; s. a. In Vitro 14, 911 bis 915 [1978]),
– MDA-MB 231 Brustadenokarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 26; s. a. J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661 bis 674 [1974]),
– Colo 205 Colonkarzinomzelllinie (ATCC Nr. CCL 222; s. a. Cancer Res. 38, 1345 bis 1355 [1978]),
– HCT 116 Colonkarzinomzelllinie (ATCC Nr. CCL 247, s. a. Cancer Res. 41, 1751 bis 1756 [1981]),
– DU 145 Prostatakarzinomzelllinie DU 145 (ATCC Nr. HTB 81, s. a. Cancer Res. 37, 4049 bis 4058 [1978]) und
– PC-3 Prostatakarzinomzelllinie PC-3 (ATCC Nr. CRL 1435, s. a. Cancer Res. 40, 524 bis 534 [1980]).

Die Verbindungen der Formel I oder ein N-Oxid hiervon, inhibieren in verschiedenen Graden auch andere Tyrosinkinasen, die eine Rolle spielen bei der Signalübertragung, die vermittelt wird durch trophe Faktoren, wie Abl Kinase, Kinasen aus der Src Familie, insbesondere c-Src Kinase, Lck und Fyn, auch Kinasen der EGF Familie, wie c-erbB2 Kinase (HER-2), c-erbB3 Kinase, c-erbB4 Kinase; insulinartige Wachstumsfaktorrezeptorkinase (IGF-1 Kinase), insbesondere Mitglieder der PDGF-Rezeptortyrosinkinasefamilie, wie PDGF-Rezeptorkinase, CSF-1-Rezeptorkinase, Kit-Rezeptorkinase und VEGF-Rezeptorkinase, und auch Serin/Threoninkinasen, welche alle eine Rolle spielen bei der Wachstumsregulation und Transformation von Säugerzellen einschließlich Humanzellen.
Die Inhibition der c-erbB2 Tyrosinkinase (HER-2) kann beispielsweise genauso gemessen werden wie die Inhibition von EGF-R Proteinkinase (s. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363 bis 367 [1984]). Die Isolierung der erbB2 Kinase und die Bestimmung ihrer Aktivität können ebenfalls durch die Anwendung an sich bekannter Verfahren vorgenommen werden (s. T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986]).
Ein inhibitorischer Effekt lässt sich insbesondere auch für die PDGF Rezeptorkinase durch Bestimmung nach den Verfahren von Trinks et al. finden (s. J. Med. Chem. 37(7): 1015 bis 1027 [1994]). Hierbei lässt sich die inhibitorische Aktivität im mikromolaren Bereich unter Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) zeigen, wobei die im Beispiel 1 definierte Verbindung insbesondere eine inhibitorische Aktivität mit einem IC₅₀ von etwa 1 μM zeigt.
Auf Basis dieser Untersuchungen zeigt eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) gemäß der Erfindung eine therapeutische Wirksamkeit insbesondere gegen Störungen, die von Proteinkinase, insbesondere proliferativen Erkrankungen, abhängig sind.
Auf Basis ihrer Wirksamkeit als Inhibitoren der VEGF Rezeptortyrosinkinaseaktivität inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie das Wachstum von Gefäßen und sind daher beispielsweise wirksam gegen eine Anzahl von Erkrankungen, die im Zusammenhang stehen mit deregulierter Angiogenese, insbesondere Retinopathie, Psoriasis, Hämangioblastoma, Hämangioma und insbesondere neoplastischen Erkrankungen (feste Tumore), insbesondere Brustkrebs, Colonkrebs, Lungenkrebs (insbesondere Kleinzellenlungenkrebs) oder Prostatakrebs. Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) inhibiert das Wachstum von Tumoren und eignet sich insbesondere auch zur Vermeidung einer metastatischen Verschleppung von Tumoren und des Wachstums von Mikrometastasen.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I (oder von N-Oxiden hiervon) kann durch mit ein oder mehr anderen therapeutischen Mitteln, einer durch mögliche Kombinationstherapie in Form fixer Kombinationen oder durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines oder mehrer therapeutischer Mittel, welche versetzt oder unabhängig voneinander gegeben werden, oder durch kombinierte Verabreichung fixer Kombinationen und ein oder mehr anderen therapeutischen Mitteln. Die Verabreichung der Verbindung der Formel I (oder von N-Oxiden hiervon) kann neben einer oder zusätzlich zu insbesondere einer zur Tumortherapie in Kombination mit einer Chemotherapie, Radiotherapie, Immuntherapie, Operation oder eine Kombination hiervon erfolgen. Eine Langzeittherapie ist genauso möglich wie eine begleitende Therapie im Zusammenhang mit anderen Behandlungsstrategien wie dies oben beschrieben worden ist. Andere mögliche Behandlungen sind eine Therapie, um den Status des Patienten nach einer Tumorregression beizubehalten oder sogar eine chemopräventive Therapie beispielsweise bei Risikopatienten.
Die therapeutischen Mittel für eine mögliche Kombination sind insbesondere ein oder mehr cytostatische oder cytotoxische Verbindungen, beispielsweise ein oder mehr chemotherapeutisches Mittel, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche umfasst einen Inhibitor der Polyaminbiosynthese, einen Inhibitor der Proteinkinase, insbesondere der Serin/Threoninproteinkinase, wie Proteinkinase C, oder der Tyrosinproteinkinase, wie der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinase, ein Cytokin, ein negativer Wachstumsregulator, wie TGF-β oder IFN-β, einem Aromataseinhibitor, ein klassisches Cytostatikum und ein Inhibitor der Wechselwirkung einer SH2 Domäne mit einem phosphorylierten Protein.
Eine Verbindung gemäß der Erfindung ist nicht nur für die (prophylaktische und vorzugsweise therapeutische) Behandlung von Menschen geeignet, sondern auch für die Behandlung anderer warmblütiger Tiere, wie kommerzieller Nutztiere, beispielsweise Nager, wie Mäuse, Kaninchen oder Ratten, oder auch Meerschweinchen. Eine solche Verbindung kann auch verwendet werden als Referenzstandard in den oben beschriebenen Versuchssystemen, um einen Vergleich mit anderen Verbindungen zu erlauben.
Im Allgemeinen betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) zur Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinaktivität.
Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) kann auch verwendet werden für diagnostische Zwecke, beispielsweise bei Tumoren, die erhalten werden aus warmblütigen Tieren als Wirt, insbesondere Menschen, und in Mäuse implantiert werden, um sie hinsichtlich der Abnahme des Wachstums nach der Behandlung mit einer solchen Verbindung zu prüfen, um deren Empfindlichkeit gegenüber der Verbindung zu untersuchen und daher die Detektion und Bestimmung möglicher therapeutischer Verfahren für neoplastische Krankheiten in dem ursprünglichen Wirt zu verbessern.
Bei den Gruppen der bevorzugten Verbindungen der Formel I, die im folgenden genannt werden, können die Definitionen der Substituenten aus den allgemeinen Definitionen, die oben genannt wurden, in geeigneter Weise verwendet werden, beispielsweise um allgemeinere Definitionen durch speziellere Definitionen zu ersetzen oder insbesondere durch Definitionen, die als besonders bevorzugt gekennzeichnet sind,

(A) Besondere Bedeutung wird Verbindungen der Formel I geschenkt, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind oder die erfindungsgemäß verwendet werden, worin r für 0 bis 2, vorzugsweise 0, steht, n für 0 oder 1 steht, m für 0 oder auch 1 steht, R₁ und R₂ für
(i) Niederalkyl, insbesondere Methyl, stehen oder
(ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffe erreicht wird, oder
(iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin eines der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff steht, und die anderen jeweils für CH stehen, und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird A, B, D und E jeweils für CH stehen, oder auch A, D und E jeweils für CH stehen und B für N steht; G für Niederalkylen, insbesondere Methylen oder Ethylen (-CH₂-CH₂-), -CH₂-NH-, -CH₂-O-, Hydroxymethylen oder Benzoyloxymethylen, steht, Q für Methyl steht, das gebunden ist an A, an D, oder an A und D, R für H oder Niederalkyl, insbesondere H oder Methyl, steht, X für Imino, Oxa oder Thia steht, Y steht für Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe, umfassend Amino; Niederalkanoylamino, insbesondere Acetylamino; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom; Niederalkyl, insbesondere Methyl oder auch Ethyl oder Propyl; Halogenniederalkyl, insbesondere Trifluormethyl; Hydroxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy oder auch Ethoxy; Phenylniederalkoxy, insbesondere Benzyloxy; Cyano oder (als Alternative oder zusätzlich zu der vorhergehenden Gruppe der Substituenten) Niederalkenyl, wie Ethenyl, C₈-C₁₂Alkoxy, insbesondere n-Decyloxy, Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl- oder N-tert.-Butylcarbamoyl, Niederlakanoyl, wie Acetyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, wie Trifluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyloxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, wie Trifluormethylmercapto, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxymethyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, wie Trifluormethansulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora (-B(OH)₂), 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxyzol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, wie Methylendioxy, oder auch für Pyridyl steht, insbesondere 3-Pyridyl; insbesondere Phenyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl, 2-, 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dichlorphenyl, Chlorfluorphenyl, wie 3-Chlor-4-fluorphenyl oder auch 4-Chlor-2-fluoranilino, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Propylphenyl, Methylfluorphenyl, wie 3-Fluor-4-methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, Methoxychlorphenyl, wie 3-Chlor-4-methoxycarbonyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl oder auch 2-, 3- oder 4-Pyridyl; Z steht für Amino; N-Niederalkylamino, wie N-Methylamino; Hydroxyniederalkylamino, wie 2-Hydroxyethylamino; Phenylniederalkylamino, wie Benzylamino; N,N-Diniederalkylamino; n-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino; N,N-diniederalkylphenylamino; Niederalkanoylamino, wie Acetylamino; oder ein Substituent aus der Gruppe ist, die umfasst Benzoylamino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, wobei der Phenylrest in jedem Fall unsubstituiert ist oder insbesondere substituiert ist durch Nitro oder Amino, oder auch durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl; oder auch steht für Halogen, insbesondere Brom; insbesondere Amino, Acetylamino, Nitrobenzoylamino, Aminobenzoylamino, 2-Hydroxyethylamino, Benzyloxycarbonylamino oder Brom, und die Bindungen, falls vorhanden (in der Formel IA), welche durch einen Wellenlinie gekennzeichnet sind, jeweils eine Doppelbindung oder jeweils eine Einfachbindung bedeuten, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon; oder solche Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, wobei n für 0 steht und die anderen Reste wie unter (A) definiert sind, zur Verwendung bei der Behandlung einer der oben oder im folgenden genannten Erkrankungen oder auf Verbindungen, worin n für 0 steht und X für Thia oder Imino steht, und die anderen Gruppen wie unter (A) definiert sind oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
(B) Besondere Bedeutung wird Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel IA geschenkt, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind oder die erfindungsgemäß verwendet werden, worin r für 0 steht; n für 0 oder 1 steht, m für 0 steht; A, B, D und E jeweils für CH stehen, G für Niederalkylen, insbesondere Methylen, steht R für H steht, X für Imino steht, Y für steht Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend Amino; Niederalkanoylamino, insbesondere Acetylamino; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom; Niederalkyl, insbesondere Methyl; Halogenniederalkyl, insbesondere Trifluormethyl; Hydroxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy; Phenylniederalkoxy, insbesondere Benzyloxy; und Cyano, insbesondere Phenyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl, 2-, 3- oder 4-Acerylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dichlorphenyl, Chlorfluorphenyl, wie 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonyl, Methoxychlorphenyl, wie 3-Chlor-4-methoxycarbonyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxyphenyl, oder 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl; und die Bindungen, die durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, Doppelbindungen sind; oder pharmazeutisch annehmbare Salzen hiervon oder Verbindungen der Formel I, insbesondere IA, worin n für 0 steht, und die anderen Reste wie unter (B) definiert sind, oder ein Salz hiervon.

Besondere Bedeutung wird Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel IA, geschenkt, wie sie in den folgenden Beispielen genannt sind, oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, insbesondere Verbindungen, die speziell in den Beispielen genannt sind, oder Salzen hiervon.
Besondere Bedeutung wird auch allen Verbindungen der Formel I geschenkt, die einen IC₅₀-Wert von weniger als 1 μm in Beispiel 80 aufweisen.
Eine hohe Bevorzugung wird Verbindungen geschenkt, die ausgewählt sind aus
1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-Anilino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-Benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(2-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3,4-Dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Chlor-4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Cyanoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(4-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
und auch
1-(3-Chlor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
1-(3-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin;
oder aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, und zwar insbesondere durch

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II,
worin A, B, D, E, Q, G, R₁, R₂ und n wie bei einer Verbindung der Formel I definiert sind, [insbesondere eines Phthalazinderivats der Formel IIA
worin A, B, D, E, Q, G, Z, m und n, und auch Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie bei einer Verbindung der Formel IA definiert sind] und L für eine nukleofugale Abgangsgruppe steht mit einer Verbindung der Formel III
worin n, R, X und Y wie bei einer Verbindung der Formel IA definiert sind, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel II und der Formel III, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder
b) Umsetzung von einer Verbindung der Formel IV
worin A, B, D, E, Q, G, R₁, R₂ und r wie bei der Verbindung der Formel I definiert sind, [insbesondere einer Phthalazinonverbindung der Formel IVA,
worin A, B, D, E, G, Q, Z, m und r, und auch Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie bei einer Verbindung der Formel IA definiert sind,] mit einer Verbindung der in der obigen Stufe a) gezeigten Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines tertiären Amins, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel II und der Formel III, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel I beschrieben sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel V,
worin die Reste R₁, R₂, X, Y, R und r wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, [insbesondere der Formel VA,
worin Z, X, Y, R, m und n wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind] und worin L* eine nukleofugale Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI
worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und A, B, D, E, Q und r wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für den bivalenten Rest -CH₂- steht) mit dem entsprechenden Metallat einer Verbindung der Formel VI, worin G-H der Rest -CH₂-Me ist, worin Me für ein Metall steht, die funktionellen Gruppen der Verbindungen der Formel V und der Formel VI oder deren Metallate, welche nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und die sonstigen, Symbole wie für eine Verbindung der Formel I beschrieben sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
worin X, Y, R₁, R₂, R und n wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, [inbesondere der Formel VIIA
worin X, Y, Z, R, m und n wie für die Verbindungen der Formel IA definiert sind,] und worin K für Amino, Hydroxy oder Mercapto steht, oder eines Tautomers hiervon, mit einer Verbindung der Formel VIII
worin M für -CH₂-L** oder -L** steht, worin L** eine nukleofugale Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel I beschrieben sind, die funktionellen Gruppen in den Ver bindungen der Formel VII und der Formel VIII, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für Niederalkylen steht, das durch Acyloxy substituiert ist, und die anderen Reste wie bei der Formel I definiert sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
worin Ac für Acyl steht, wie dies bei der Formel I für das Niederalkylen G definiert ist, welches durch Acyloxy substituiert ist, und X, Y, R₁, R₂, R und n definiert sind wie für eine Verbindung der Formel I, mit einem Aldehyd der Formel XVI
worin A, B, D, E, Q und r wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel XV und der Formel XVI, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls geschützt sind, und Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wobei die Ausgangsverbindungen, die in a) bis e) definiert sind, auch vorliegen können in der Form von Salzen, mit der Maßgabe, dass eine salzbildende Gruppe vorliegt, und die Umsetzung in die Salzform möglich ist; und gewünschtenfalls Überführung einer erhältlichen Verbindung der Formel I oder eine N-Oxids hiervon in eine andere Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon, Überführung einer freien Verbindung der Formel I oder eines N-Oxid hiervon in ein Salz, Überführung eines erhältlichen Salzes einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder Trennung eines Gemisches aus isomeren Verbindungen der Formel I oder N-Oxiden hiervon in die einzelnen Isomere.

Detaillierte Beschreibung der Verfahrensvarianten
In der folgenden detaillierten Beschreibung des Verfahrens sind r, n, m, R₁, R₂, A, B, D, E, G, Q, R, X, Y und Z, sowie die Bindungen, welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, genauso definiert wie für die Verbindungen der Formel I, sofern nichts anderes angegeben ist.
Verfahren a)
In der Verbindung der Formel II steht eine nukleofuge Abgangsgruppe L insbesondere für Halogen, vor allen für Brom, für Iod und insbesondere für Chlor.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III findet statt in geeigneten inerten polaren Lösemitteln, insbesondere Alkoholen, beispielsweise Niederalkanolen, wie Methanol, Propanol oder insbesondere Ethanol oder n-Butanol, oder in einer Schmelze ohne die Zugabe eines Lösemittels, insbesondere wenn einer der Reaktionspartner in flüssiger Form vorliegt. Die Umsetzung findet statt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen etwa 60°C und der Rückflusstemperatur, beispielsweise unter Rückflussbedingungen, oder bei einer Temperatur zwischen etwa 90 und etwa 110°C. Die Verbindung der Formel III kann verwendet werden als ein Salz, beispielsweise als ein Säureadditionssalz mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise als ein Hydrochloridsalz.
Wenn ein oder mehr andere funktionelle Gruppen, wie Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto in einer Verbindung der Formeln II und/oder III vorliegen oder geschützt werden müssen, weil sie an der Reaktion nicht teilnehmen sollten, werden solche Gruppen in der Regel verwendet bei der Synthese von Peptidverbindungen und auch von Cephalosporinen und Penicillinen, sowie von Nucleinsäurederivaten und Zuckern.
Zu Schutzgruppen für funktionelle Gruppen in Ausgangsmaterialien, deren Transformation vermieden werden sollte, insbesondere Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen, gehören insbesondere die herkömmlichen Schutzgruppen, wie sie normalerweise bei der Synthese von Peptidverbindungen oder auch von Cephalosporinen und Penicillinen sowie Nucleinsäuren und Zuckern verwendet werden. Die Schutzgruppen können schon in den Vorläuferverbindungen vorliegen und sollten die funktionellen Gruppen schützen, die von ungewollten sekundären Reaktionen betroffen sind, wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnlichen Reaktionen. In bestimmten Fällen können die Schutzgruppen zusätzlich zu diesem Schutz auch einen selektiven, typischerweise stereoselektiven Verlauf der Umsetzungen bewirken. Es ist ein Merkmal von Schutzgruppen, dass sie selbst leicht zugänglich sind, d. h. ohne ungewünschte Sekundärreaktionen, einfach zu entfernen sind nämlich typischerweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch durch Enzymaktivität, beispielsweise unter Bedingungen, die analog sind zu physiologischen Bedingungen, und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen. Der Fachmann weiß oder kann einfach ermitteln, welche Schutzgruppen bei den obigen und im folgenden genannten Reaktionen geeignet sind.
Der Schutz solcher funktioneller Gruppen durch derartige Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und ihre Spaltreaktionen werden beispielsweise in Standardreferenzwerken beschrieben, wie J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, in The Peptides; Band 3, Herausgeber: E. Gross und J. Meienhofer, Academic Press, London and New York 1981, in Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, und Basel 1982, und Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Schutzgruppen sind keine Bestandteile der gewünschten Endprodukte der Formel I (oder der N-Oxide hiervon), wobei die Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und/oder Mercaptoschutzgruppen gewöhnlich in an sich bekannter Weise entfernt werden, beispielsweise durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acetolyse, oder durch Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, oder unter Verwendung anderer Reduktionsmittel, und auch durch Photolyse, wenn diese anwendbar ist, und zwar in schrittweisen Stufen oder gleichzeitig, wobei auch enzymatische Verfahren angewandt werden können. Die Ent fernung von Schutzgruppen wird beispielsweise ebenfalls in den oben genannten Standardwerken unter den Abschnitten Schutzgruppen beschrieben.
Die in den Beispielen genannten Schutzgruppen werden vorzugsweise nach den beschriebenen Verfahren eingeführt und erforderlichenfalls entfernt.
Verfahren b)
Die Verbindung der Formel IV liegt in einem tautomeren Gleichgewicht (Lactam/Lactimform) vor, wobei die Lactamform (Formel IV) wahrscheinlich dominiert. Die Formel IV wird verwendet, um die zwei möglichen Gleichgewichtsformen darzustellen.
Die Lactimform weist die Struktur der folgenden Formel IV* auf
wobei die Reste wie oben für die Verbindungen der Formel IV definiert sind.
Als Dehydrationsmittel wird insbesondere ein starkes chemisches Dehydratationsmittel verwendet, insbesondere Phosphorpentoxid (P₄O₁₀).
Geeignet als tertiäres Amin ist insbesondere Ammoniak, der substituiert ist durch drei Reste, die ausgewählt sind unabhängig voneinander aus Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, und Cyclohexyl, das drei bis sieben Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Cyclohexyl, beispielsweise N,N-Dimethyl-N-cyclohexylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin oder Triethylamin, oder auch Pyridin, N-Methylmorpholin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Bei der bevorzugten Ausführungsform liegt das tertiäre Amin vor als ein Salz mit einer starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, typischerweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder insbesondere ein Wasserstoffhalogenid, wie Wasserstoffchlorid.
Die Umsetzung zwischen dem Phthalazinon der Formel IV und der Verbindung der Formel III findet bei erhöhter Temperatur statt, beispielsweise bei 160 bis 250°C.
Die Typen von verwendeten Schutzgruppen, die Art und Weise ihrer Einführung und die Verfahren zu deren Entfernung aus den Verbindungen der Formeln III und IV sowie den Verbindungen, die erhältlich sind aus der Formel I (und, falls anwendbar, aus N-Oxiden hiervon) entsprechen den unter dem Verfahren a) angegebenen Beschreibungen.
Verfahren c)
Bei der Verbindung der Formel V gibt es eine nukleofuge Abgangsgruppe L*, insbesondere Halogen, vor allem Brom oder Iod und insbesondere Chlor.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel V und der der Formel VI findet vorzugsweise unter Bedingungen statt, wie sie beschrieben sind unter dem Verfahren a) für die Umsetzung von einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, mit der Maßgabe, dass G für -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht, wird eine Verbindung der Formel VI verwendet, worin der Platz der G-H Gruppe eingenommen wird vom Rest -CH₂-Me (eine Verbindung der Formel VI, worin G für -CH₂- steht und als Metallat vorliegt), dann kann die Umsetzung ausgeführt werden durch Katalyse mit einem Palladiumkomplex, wie mit Tetrakis(triphenylphosphinyl)palladiumkomplexen, Palladium(0)-P(o-tolyl)₃-Komplexen, mit Palladium(0)-Komplexen mit Bis(phosphin)chelaten (s. z. B. J. Org. Chem. 61, 7240 bis 7241 [1996]) oder mit ähnlichen Komplexen. Beim Rest -CH₂-Me steht Me insbesondere für Li oder Sn.
Das Verfahren c) wird vorzugsweise verwendet zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (und N-Oxide davon), worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht, und zwar basierend auf den entsprechenden Verbindungen der Formeln VI und V.
Die Typen der verwendeten Schutzgruppen, die Art und Weise ihrer Einführung und die Verfahren zu ihrer Entfernung aus den Verbindungen der Formeln V und III (einschließlich des Metallats, wenn G für -CH₂- steht und auch die aus der Formel I erhältlichen Verbindungen (und, wo es anwendbar ist, die N-Oxide davon) entsprechen den beim Verfahren a) angegebenen Beschreibungen.
Verfahren d)
Eine Ausgangsverbindung der Formel VII kann auch als Tautomer vorliegen. Ein zu K gehörendes Proton kann daher in einen cyclischen Stickstoff des Phthalazinringsystems überführt werden, so dass dann ein Imino (=NH), Oxo (=O) oder Thioxo (=S) anstelle von K vorliegt und eine Doppelbindung im Phthalazinring fehlt. Der Fachmann ist vertraut mit dem Vorliegen solcher tautomerer Verbindungen. Eine Verbindung der Formel VII kann auch auftreten als ein Gemisch von Tautomeren, wenn diese beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen im Gleichgewicht vorliegen.
Bei der Verbindung der Formel VIII gibt es eine nukleofuge Abgangsgruppe L**, insbesondere Halogen, vor allem Brom und Iod oder insbesondere Chlor.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel VII und der der Formel VIII findet vorzugsweise unter Bedingungen statt, wie sie beschrieben sind beim Verfahren a) für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III.
Die Typen der verwendeten Schutzgruppen, die Art und Weise ihrer Einführung und die Verfahren zu ihrer Entfernung aus den Verbindungen der Formeln VII und VIII und auch die aus der Formel I erhältlichen Verbindungen entsprechen den beim Verfahren a) angegebenen Beschreibungen.
Verfahren e)
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel XV und der Formel XVI erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösemittel, typischerweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei niederen Temperaturen, vorzugsweise zwischen –80 und –50°C, wie bei etwa –78°C, in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetall-bis(triniederalkylsilyl)amid, wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid, wobei die Verbindung der Formel XV vorzugsweise erst im Lösemittel mit der Base inkubiert und dann die Verbindung der Formel XVI zugegeben wird.
Die Typen der verwendeten Schutzgruppen, die Art und Weise ihrer Einführung und die Verfahren zu ihrer Entfernung aus den Verbindungen der Formel XV und XVI und auch die aus der Formel I erhältlichen Verbindungen entsprechen den beim Verfahren a) angegebenen Beschreibungen.
Zusätzliche Verfahrensstufen
Bei den zusätzlichen Verfahrensstufen, die gewünschtenfalls ausgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindung, die nicht an der Reaktion oder Umsetzung teilnehmen sollen, in ungeschützter oder geschützter Form vorliegen, beispielsweise als ein oder mehr der Schutzgruppen wie sie oben beim Verfahren a) genannt sind. Die Schutzgruppen werden dann vollständig oder teilweise entfernt gemäß einem der beim Verfahren a) beschriebenen Verfahren.
Die Salze einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) mit einer salzbildenden Gruppe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder N-Oxide davon können erhalten werden durch Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauschreagenz. Ein Salz mit zwei Säuremolekülen (beispielsweise ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel I [oder ein N-Oxid davon]) kann auch in ein Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung überführt werden (wie ein Monohalogenid). Dies kann erfolgen durch Erwärmung bis zur Schmelze oder beispielsweise durch Erwärmung als Feststoff unter hohem Vakuum bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 130 bis 170°C, wobei ein Molekül der Säure pro Molekül einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) entfernt wird.
Salze können auch in freie Verbindungen überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit geeigneten basischen Mitteln, wie mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typischerweise mit Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
Stereoisomere Gemische, wie Gemische von Diastereomeren, können mit Hilfe geeigneter Trennverfahren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Isomere aufgetrennt werden. Diastereomere Gemische können beispielsweise in ihre einzelnen Diastereomere getrennt werden durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, Lösemittelverteilung und ähnliche Verfahren. Diese Trennung kann stattfinden entweder bei der Stufe einer der Ausgangsverbindungen oder bei einer Verbindung der Formel I selbst. Enantiomere können getrennt werden durch die Bildung diastereomerer Salze, wie durch Salzbildung mit einer enantiomerenreinen chiralen Säure oder mittels Chromatographie, wie durch HPLC, unter Verwendung von Chromatographiesubstraten mit chiralen Liganden.
Eine Verbindung der Formel I kann auch in ein entsprechendes N-Oxid überführt werden. Diese Umsetzung wird durchgeführt mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Peroxid, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoff, typischerweise Chloroform oder Dichlormethan, oder in einer Niederalkancarbonsäure, typischerweise Essigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Fraktionsgemischs, insbesondere bei etwa Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon), wobei Z für Niederalkanoylamino steht, zur entsprechenden Aminoverbindung (Z = Amino) hydrolysiert werden, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer anorganischen Säure, insbesondere Chlorwasserstoff (HCl) in einer wässrigen Lösung, unter möglicher Zugabe von Lösemitteln, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie unter Rückfluss.
Eine Verbindung der Formel (oder ein N-Oxid davon), wobei Z aminosubstituiert ist durch ein oder mehr Reste, die unabhängig ausgewählt werden aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl und Phenylniederalkyl, kann in eine Verbindung überführt werden, die an der Aminogruppe entsprechend substituiert ist, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid, erforderlichenfalls einem hydroxygeschützten (s. Verfahren a)) Hydroxyniederalkylhalogenid oder einem Phenylniederalkylhalogenid, unter Reaktionsbedingungen, wie sie beim Verfahren a) beschrieben sind. Zur Einführung der 2- Hydroxyniederalkylsubstituenten an der Aminogruppe Z ist auch eine Addition auf Basis eines Epoxids (wie Ethylenoxids) möglich. Die Addition erfolgt in wässriger Lösung und/oder in Gegenwart polarer Lösemittel, typischerweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylenglycol, Ether, typischerweise Dioxan, Amide, typischerweise Dimethylformamid, oder Phenole, typischerweise Phenol, und auch unter nicht wässrigen Bedingungen, in nicht polaren Lösemitteln, typischerweise Benzol und Toluol, oder in Benzol/Wasser-Emulsionen, gegebenenfalls in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren, wie Bleichen, typischerweise Natriumhydroxidlösung, oder in Gegenwart von Festphasenkatalysatoren, typischerweise Aluminiumoxid, das mit Hydrazin dotiert worden ist, in Ethan, wie Diethylether, in der Regel bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur, erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck, beispielsweise in einem verschlossenen Rohrreaktor, wobei auch eine Temperatur über dem Siedepunkt auch möglich ist, und/oder unter Inertgas, typischerweise Stickstoff oder Argon. Ferner ist auch eine reduktive Alkylierung einer Aminogruppe Z mit einem Niederalkanaldehyd, einem Phenylniederalkanaldehyd oder einem Hydroxyniederalkanaldehyd möglich, das erforderlichenfalls hydroxygeschützt ist. Die reduktive Alkylierung erfolgt vorzugsweise unter Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Edelmetallkatalysators, typischerweise Platin oder insbesondere Palladium, das vorzugsweise an einen Träger gebunden ist, wie Kohlenstoff, oder in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, typischerweise Raney-Nickel, bei Normaldruck oder bei Drücken von 0,1 bis 10 Megapascal (MPa), oder durch Reduktion unter Verwendung von Komplexhydriden, typischerweise Boranen, insbesondere Alkalicyanoborhydrid, wie Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise einer relativ schwachen Säure, typischerweise einer Niederalkancarbonsäure oder insbesondere einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in geeigneten Lösemitteln, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, beispielsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser.
Bei einer Verbindung der Formel I (oder einem N-Oxid davon) kann eine Aminogruppe Z durch Acylierung in eine Aminogruppe überführt werden, die substituiert ist durch ein Niederalkanoyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl, wobei der Phenylrest unsbustituiert oder substituiert ist. Die entsprechenden Säuren umfassen eine freie Carboxygruppe oder sind reaktive Säurederivate davon, wie aktivierte Ester, oder reaktive Anhydridderivate und auch reaktive cyclische Amidderivate. Die reaktiven Säurederivate können auch in situ gebildet werden. Aktivierte Ester sind insbesondere ungesättigte Ester an dem Bindungskohlenstoffatom des zu veresternden Rests, beispielsweise vom Vinylestertyp, typischerweise Vinylester (die beispielsweise erhältlich z. B.: durch Rückveresterung eines geeigneten Esters mit Vinylacetat, aktiviertes Vinylesterverfahren), Carbamoylester (die beispielsweies erhältlich durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz, 1,2-Oxazolium oder Woodward-Verfahren), oder 1-Niederalkoxyvinylester (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Niederalkoxyacetylen, Ethoxyacetylenverfahren) oder Ester vom Amidinotyp, typischerweise N,N'-disubstituierte Amidinoester (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder insbesondere N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid, Carbodiimidverfahren), oder N,N-disubstituierte Aminoester (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid, Cyanamidverfahren), geeignete Arylester, insbesondere Phenylester, geeignetereweise substituiert durch elektrophile Substituenten (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol, wie 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, typischerweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Verfahren der aktivierten Arylester), Cyanomethylester (die eispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base, Cyanomethylesterverfahren), Thioester, insbesondere Phenylthioester, die beispielsweise durch Nitro substituiert sind (erhältlich beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thiophenolen, die beispielsweise durch Nitro substituiert sind, auch mittels dem Anhydrid- oder Carbodiimidverfahren, aktiviertes Thiolesterverfahren), oder insbesondere Amino oder Amidoester (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyamidoverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, 1-Hydroxybenztriazol oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-4-on, beispielsweise gemäß dem Anhydrid- oder Carbodiimidverfahren, aktiviertes N-Hydroxyesterverfahren). Innere Ester, wie γ-Lactone, können ebenfalls verwendet werden. Die Anhydride von Säuren können symmetrisch sein oder sind vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren, wie Anhydride mit anorganischen Säuren, typischerweise Säurehalogenide, insbesondere Säurechlorid (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid; Säurechloridverfahren), Azid (die beispielsweise erhältlich sind aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit Salpetersäure, Azidverfahren), Anhydride mit Carbonsäurehalbestern, beispielsweise Carbonsäureniederalkylhalbester, insbesondere Methylchlorcarbonat (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Chlorcarbonsäureniederalkylestern oder mit einem 1-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-1,2-dihydrochinolin, gemischtes O-Alkylcarbonsäureanhydridverfahren), oder Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter, Phosphorsäure (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid, Phosphoroxychloridverfahren), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (wie sie beispielsweise erhältlich sind mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat oder durch Umsetzung von Alkylphosphorsäureamiden in Gegenwart von Sulfonsäureanhydriden und/oder durch eine Racemisierung reduzierende Additive, typischerweise N-Hydroxybenztriazol, oder in Gegenwart von Cyanophosphonsäurediethylester) oder mit Phosphorsäurederivaten, oder Anhydriden mit organischen Säuren, wie gemischten Anhydriden mit organischen Carbonsäuren (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem niederen Alkan oder mit Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid, das geeignetenfalls substituiert ist, typischerweise Phenylacetyl, Pivaloyl oder Trifluoressigsäurechlorid, gemischtes Carbonsäureanhydridverfahren) oder mit organischen Sulfonsäuren (die beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung von einem Salz, typischerweise einem Alkalimetallsalz, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, typischerweise einem Niederalkan- oder Arylsulfonsäurehalogenid, wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, Verfahren von gemischten Sulfonsäureanhydriden), sowie symmetrischen Anhydriden (die beispielsweise erhältlich sind durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimid oder von 1-Diethylaminopropin, Verfahren der symmetrischen Anhydride). Geeignete cyclische Amide sind insbe sondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen mit aromatischem Charakter, typischerweise Amide mit Imidazolin, wie Imidazol (wie sie beispielsweise erhältlich sind durch Behandlung der entsprechenden Säure mit N,N'-Carbonyldiimidazol, Imidazolverfahren), oder Pyrazolen, wie 3,5-Dimethylpyrazol (die beispielsweise erhältlich sind über das Säurehydrazid durch Behandlung mit Acetylaceton, Pyrazolidverfahren). Carbonsäurederivate, die als Acylierungsmittel verwendet werden, können, wie bereits erwähnt, auch in situ gebildet werden. So können bereits N,N'-disubstituierte Amidinoester in situ gebildet werden durch Umsetzung eines Gemischs aus dem Ausgangsmaterial der Formel I und der als Acylierungsmittel verwendeten Säure in Gegenwart eines geeigneten N,N'-disbustituierten Carbodiimids, wie N,N'-Cyclohexylcarbodiimid oder insbesondere N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid. Amino- oder Amidoester der als Ayclierungsmittel verwendeten Säuren können auch gebildet werden in Gegenwart des zu acylierenden Ausgangsmaterials der Formel I durch Umsetzung des Gemischs aus der entsprechenden Säure und des Aminoausgangsmaterials in Gegenwart eines N,N'-Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, und eines N-Hydroxyamins oder N-Hydroxyamids, wie N-Hydroxysuccinimid, geeignetenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie 4-Dimethylaminopyridin. Eine Aktivierung kann auch in situ erreicht werden durch Umsetzung mit N,N,N',N'-Tetraalkyluroniumverbindungen, typischerweise O-Benztriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (in Gegenwart oder Abwesenheit von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en-(1,5-5)) oder O-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benztriazolin-3-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat. Schließlich können Phosphorsäureanhydride von Carbonsäuren in situ hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkylphosphorsäureamids, typischerweise Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Gegenwart eines Sulfonsäureanhydrids, typischerweise 4-Toluolsulfonsäureanhydrid, mit einem Salz wie Tetrafluorborat, beispielsweise Natriumtetrafluorborat, oder mit einem anderen Derivat von Hexamethylphosphorsäuretriamid, typischerweise Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorid. Gewünschtenfalls kann dabei auch eine organische Base zugegeben werden, vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie ein Triniederalkylamin, insbesondere Ethyldiisopropylamin oder besonders Triethylamin, und/oder eine heterocyclische Base, wie 4-Dimethylaminopyridin oder vorzugsweise N-Methylmorpholin oder Pyridin. Eine Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten aprotischen, vorzugsweise nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch durchgeführt, typischerweise in einem Carboxamid, wie Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Tetrachlormethan oder Chlorbenzol, einem Keton, wie Aceton, einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Ester, wie Ethylacetat, oder einem Nitril, wie Acetonitril, oder in Gemischen hiervon, geeigneterweise bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Bereich von etwa –40°C bis etwa +100°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa +70°C, also von etwa +100°C bis +200°C, wenn Arylsulfonylester verwendet werden, insbesondere bei Temperaturen zwischen 10 und 30°C, und geeigneterweise unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon. Wässrige, typischerweise alkoholische Lösemittel, wie Ethanol, oder aromatische Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, sind auch möglich.
Eine Nitrogruppe Z in einer Verbindung der Formel I kann zu einer Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch Reduktion mit Metallen oder durch selektive Hydrierung, beispielsweise durch Umsetzung mit Magnesium/Ammoniumsulfat in einem Wasser/Alkoholgemisch, typischerweise Methanol/Wasser, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 30 und 60°C (s. Synth. Commun. 25[2], 4025 bis 4028 [1995]), durch Umsetzung mit Zink/Borhydrid in einem Säureamid, typischerweise Dimethylformamid, bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur, wie bei etwa 0°C, durch Umsetzung mit 1,1'-Dioctyl-4,4'-bipyridiniumdibromid/Natriumtetrathionat/Kaliumcarbonat in Wasser/Halogenkohlenwasserstoffgemischen, wie Wasser/Dichlormethangemischen, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 25 bis 35°C (s. Tetrahedron Lett. 34(46), 7445 bis 7446 (1993)), mit Natriumborhydrid an Amberlyte IRA-400 Ionenaustauscher in Chloridform in einem Alkohol, typischerweise Methanol/Wasser, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 0 und 40°C (s. Synthetic Commun. 19(5/6), 805 bis 811 (1989)), mit Kaliumborhydrid in einem Halogenkohlenwasserstoff/Alkoholgemisch, wie Dichlormethan/Methanol, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 10 und 35°C (s. Synthetic Commun. 19(17), 3047 bis 3050 (1989)), mit Natriumborhydrid in Dioxan, mit Boran in Tetrahydrofuran, durch Hydrierung in Gegenwart von Pd/C in einem Alkohol bei einer bevorzugten Temperatur von 0 bis 35°C und in Gegenwart von Ammoniumformiat (s. Tetrahedron Lett. 25(32), 3415 bis 3418 (1989)), mit Titantetrachlorid/Lithiumalumiumhydrid oder Titantetrachlorid/Magnesium in einem Ether, typischerweise Tetrahydrofuran (s. Bull. Chem. Soc. Belg. 97[1], 51 bis 53 [1988]), oder mit Eisen(III)ammoniumchlorid/Wasser bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss (Synth. Commun. 22, 3189 bis 3195 [1992]).
Bei einer Verbindung der Formel I, worin G für durch Acyloxy substituiertes Niederalkyl steht und die anderen Reste wie bei der Formel I definiert sind, kann der Acylrest durch Hydrolyse entfernt werden, was zur entsprechenden Verbindung der Formel I führt, worin G für Niederalkylen steht, das durch Hydroxy substituiert ist. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter üblichen Bedingungen ausgeführt, typischerweise in Gegenwart von Säuren oder Basen, wie HCl oder NaOH, in wässriger Lösung oder einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch.
Aus einer Verbindung der Formel I, worin G für ein durch Acyloxy substituiertes Niederalkyl steht, kann auch eine Verbindung der Formel I hergestellt werden, worin G für Niederalkylen steht. Diese Umsetzung wird vorzugsweise ausgeführt durch katalytische Hydrierung (Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators) in einem geeigneten Lösemittel oder Lösmittelgemisch.
Allgemeine Verfahrensbedingungen
Alle hier beschriebenen Verfahrensstufen können unter bekannten Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, vorzugsweise unter speziell genannten Bedingungen, in Abwesenheit oder in der Regel in Gegenwart von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert und in der Lage sind, diese zu lösen, in Gegenwart oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutralisationmitteln, wie Ionenaustauschern, typischerweise Kationenaustauschern, beispielsweise in der H⁺-Form, in Abhängigkeit vom Typ der Reaktion und/oder Reaktanten bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur, z. B. im Bereich von –100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise von etwa –80°C bis etwa 150°C, z. B.: bei –80 bis –60°C, bei Raumtemperatur, bei –20 bis –40°C oder am Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter atmosphärischem Druck oder, falls geeignet, in einem geschlossenen Gefäß unter Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, wie unter Argon oder Stickstoff.
Salze können bei allen Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen vorliegen, wenn diese salzbildende Gruppen enthalten. Salze können auch während der Umsetzung solcher Verbindungen vorliegen, sofern die Umsetzung hierdurch nicht gestört wird.
Bei allen Reaktionsstufen können eventuell auftretende isomere Gemische in ihre einzelnen Isomere aufgetrennt werden, wie in Diastereomere oder Enantiomere, oder in beliebige Gemische von Isomeren, wie Racemate oder diastereomere Gemische, typischerweise gemäß der Beschreibung unter der Überschrift Zusätzliche Verfahrensstufen.
In bestimmten Fällen, typischerweise bei Hydrierungsverfahren, lassen sich auch stereoselektive Reaktionen zu erreichen, was beispielsweise eine einfachere Wiedergewinnung der einzelnen Isomere erlaubt.
Zu Lösemitteln, aus denen die ausgewählt werden können, welche sich für die in Frage kommende Umsetzungeignen, gehören beispielsweise Wasser, Ester, typischerweise Niederalkylniederalkanoate, wie Diethylacetat, Ether, typischerweise aliphatische Ether, wie Diethylether, oder cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, typischerweise Benzol oder Toluol, Alkohole, typischerweise Methanol, Ethanol oder 1- oder 2-Propanol, Nitrile, typischerweise Acetonitril, Halogenkohlenwasserstoffe, typischerweise Dichlormethan, Säureamide, typischerweise Dimethylformamid, Basen, typischerweise heterocyclische Stickstoffbasen, wie Pyridin, Carbonsäuren, typischerweise Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Carbonsäureanhydride, typischerweise Niederalkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typischerweise Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Gemische dieser Lösemittel, wie wässrige Lösungen, sofern in der Beschreibung dieses Verfahrens nichts anderes angegeben ist. Solche Lösemittelgemische können auch bei der Aufarbeitung verwendet werden, beispielsweise durch Chromatographie oder Verteilung.
Die Erfindung betrifft auch solche Formen des Verfahrens, bei denen von einer Verbindung ausgegangen wird, die erhältlich ist an einer beliebigen Stufe als Zwischenprodukt oder als Übergangsstufe, wobei die fehlenden Stufen ausgeführt werden, oder das Verfahren an einer beliebigen Stufe abgebrochen wird, oder ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird, oder das Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet wird, oder eine Verbindung hergestellt wird, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlich ist oder wodurch diese Verbindung in situ gebildet wird. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird mit Ausgangsmaterialien begonnen, die zu den Verbindungen führen, welche oben beschrieben worden sind als bevorzugt, besonders bevorzugt, überwiegend bevorzugt und/oder als insgesamt bevorzugt.
Bei der bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I (oder N-Oxid davon) hergestellt durch Verfahren und Verfahrensstufen, wie sie in den Beispielen definiert sind.
Die Verbindungen der Formel I (oder der N-Oxide davon) einschließlich ihrer Salze sind auch in Form von Hydraten erhältlich, wobei ihre Kristalle beispielsweise auch das Lösemittel enthalten können, das zu deren Kristallisation verwendet wird (vorliegend als Solvate).
Pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren und Verwendungen
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) als Wirkstoff enthalten, und die insbesondere bei der Behandlung der eingangs erwähnten Erkrankungen verwendet werden können. Zusammensetzungen zur enteralen Verabreichung, wie nasalen, buccalen, rektalen oder insbesondere oralen Verabreichung, und zur parenteralen Verabreichung, wie intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, an warmblütige Tiere oder Menschen, insbesondere Menschen, sind besonders bevorzugt. Die Zusammen setzungen umfassen den Wirkstoff allein, oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Dosierung des Wirkstoffs ist abhängig von der zu behandelnden Erkrankungund von Alter, Gewicht und Zustand, des jeweiligen Patienten sowie von dessen individuellen pharmakokinetischen Daten und dem Weg oder Art der Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder insbesondere therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, auf Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen (insbesondere in der Form von Zusammensetzungen zur Behandlung von Tumoren) und auf ein Verfahren zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie sie oben genannt worden sind.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren und die Verwendung von Verbindungen der Formel I (oder von N-Oxiden davon) zur Herstellung von pharmazeutischen Präparationen, die Verbindungen der Formel I (oder ein N-Oxid davon) als wirksame Komponente enthalten.
Bei der bevorzugten Ausführungsform ist eine pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Verabreichung an ein warmblütiges Tier oder an Menschen, insbesondere Menschen, oder an Nutztiere, welche unter einer Krankheit leiden, die auf eine Inhibition der Angiogenese oder VEGF Rezeptortyrosinkinase antwortet, wie Psoriasis oder insbesondere eine neoplastische Erkrankung, wobei diese Zusammensetzung eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) für die Inhibierung der Angiogenese oder der VEGF Rezeptortyrosinkinase, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, wenn salzbildende Gruppen vorliegen, und zwar zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Bevorzugt ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen oder insbesondere therapeutischen Behandlung neoplastischer oder anderer proliferativer Erkrankungen bei warmblütigen Tieren oder Menschen, insbesondere einem Menschen, oder bei nützlichen Säugetieren, die einer solchen Behandlung bedürfen und insbesondere unter einer derartigen Krankheit leiden, welche als Wirkstoff eine neue Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid davon) in einer Menge enthält, die prophylaktisch oder insbesondere therapeutisch wirksam gegen die erwähnten Erkrankungen ist.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten etwa 1% bis etwa 95% Wirkstoff, wobei Einzeldosisverabreichungsformen in der bevorzugten Ausführungsform etwa 20% bis etwa 90% Wirkstoff enthalten und andere Verabreichungsformen in der bevorzugten Ausführungsform etwa 5% bis etwa 20% Wirkstoff enthalten. Einheitsdosierungsformen sind beispielsweise beschichtete und nicht beschichtete Tabletten, Ampullen, Fläschchen, Suppositorien oder Kapseln. Weitere Dosierungsformen sind beispielsweise Salben, Cremes, Pasten, Schäume, Tinkturen, Lippenstifte, Tropfen, Sprays, Dispersionen, und dergleichen. Beispiele sind Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 0,05 g bis etwa 1,0 g.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulierungs-, Beschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren.
Bevorzugt werden Lösungen des Wirkstoffs und auch Suspensionen oder Dispersionen hiervon, insbesondere isotone wässrige Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, die beispielsweise im Fall von lyophilisierten Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem Träger, wie Mannitol, enthalten vor der Anwendung zubereitet werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabi lisatoren, Benetzungsmittel und/oder Emulgatoren, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise mittels herkömmlicher Lösungs- und Lyophilisierungsverfahren. Die Lösungen oder Suspensionen können viskositätserhöhende Mittel, typischerweise Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine oder auch Lösungsvermittler enthalten, wie Tween 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, Marke von ICI Americas, Inc., USA].
Suspensionen in Öl enthalten als Ölbestandteil pflanzliche, synthetische oder halbsynthetische Öle, wie sie für Injektionszwecke üblich sind. Hierzu können insbesondere flüssige Fettsäureester verwendet werden, die als Säurebestandteil eine langkettige Fettsäure enthalten, welche 8 bis 22, insbesondere 12 bis 22, Kohlenstoffatome, aufweist, wie Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure oder Behensäure, oder entsprechende ungesättigte Säuren, wie Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brassidinsäure oder Linolsäure, und zwar gewünschtenfalls unter Zugabe von Antioxidantien, wie Vitamin E, β-Carotin oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluol. Der Alkoholbestandteil dieser Fettsäureester enthält maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein ein- oder mehrwertiger Alkohol, beispielsweise ein ein-, zwei- oder dreiwertiger Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder ein Isomeres davon, aber insbesondere auch Glycol und Glycerin. Als verwendbare Fettsäureester werden daher die folgenden genannt: Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Labrafil M 2375 (Polyoxyethylenglycerintrioleat von Gattefossé, Paris), Labrafil M 1944 CS (ungesättigte polyglycolierte Glyceride, die hergestellt sind durch Alkoholyse von Aprikosenkernöl und aus Glyceriden und Polyethylenglycolester bestehen, Gattefossé, Frankreich), Labrasol (gesättigte polyglycolierte Glyceride, die hergestellt sind durch Alkoholyse von TCM und aus Glyceriden und Polyethylenglycolester bestehen, Gattefossé, Frankreich) und/oder Miglyol 812 (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge von C₈ bis C₁₂ von Hüls AG, Deutschland), aber insbesondere Pflanzenöle, wie Baumwollsamenöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und ganz besonders Erdnussöl.
Die Herstellung injizierbarer Zusammensetzungen wird normalerweise unter sterilen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Abfüllung beispielsweise in Ampullen oder Fläschchen und die Versiegelung der Behältnisse üblich sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise erhalten werden durch Kombination des Wirkstoffs mit ein oder mehr festen Trägern und gewünschtenfalls durch Granulierung des erhaltenen Gemischs und Verarbeitung dieses Gemischs oder eines Granulats hiervon, wenn gewünscht oder notwendig, unter Verwendung zusätzlicher Hilfsstoffe, um so Tabletten oder Tablettenkerne zu bilden.
Hierfür geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, wie Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, und auch Bindemittel, wie Stärken, beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder gewünschtenfalls auch Zerfallhilfsmittel oder Tablettensprengmittel, wie die oben genannten Stärken, sowie Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, zusammen mit zusätzlichen Hilfsstoffen, insbesondere Fließmitteln oder Rieselhilfen, und Schmiermittel, wie Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearaten, und/oder Polyethylenglycol oder Derivaten davon.
Tablettenkerne können mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen, Beschichtungen versehen werden, wozu unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden können, welche Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten können. Weiter lassen sich hierzu Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen verwenden. Zur Herstellung enterischer Beschichtungen können auch Lösungen geeigneter Cellulosezubereitungen angewandt werden, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Die Tabletten oder Tablettenbeschichtungen können auch mit Farbstoffen oder Pigmenten versetzt werden, beispielsweise zu Identifikationszwecken oder um verschiedene Dosierungen des Wirkstoffs anzuzeigen.
Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören auch aus Gelatine bestehende Hartkapseln und verschlossene Weichkapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die Hartkapseln können den Wirkstoff in Form von Granalien, beispielsweise unter Beimischung von Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In Weichkapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise gelöst oder suspendiert in geeigneten flüssigen Hilfsstoffen, wie Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen oder Fettsäureestern von Ethylen- oder Propylenglycol, zu denen auch Stabilisatoren und Detergentien, beispielsweise vom Polyoxyethylensorbitanfettsäureestertyp, gegeben werden können.
Andere orale Darreichungsformen sind beispielsweise Sirupe, die in herkömmlicher Weise hergestellt werden und die den Wirkstoff beispielsweise in suspendierter Form und in einer Konzentration von etwa 5% bis 20%, vorzugsweise etwa 10%, oder in einer ähnlichen Konzentration enthalten, so dass sich eine geeignete Einzeldosis ergibt, wenn davon 5 oder 10 ml verabreicht werden. Ebenfalls geeignet sind beispielsweise pulverisierte oder flüssige Konzentrate zur Herstellung von Shakes, wie in Milch. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosierungseinheiten verpackt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination aus dem Wirkstoff und einem Suppositoriumgrundmaterial bestehen. Geeignete Suppositoriengrundmaterialien sind beispielsweise natürliche und synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole und höhere Alkanole.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich insbesondere wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, beispielsweise eines wasserlöslichen Salzes, oder wässrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen enthalten, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und in denen gewünschtenfalls auch Stabilisatoren vorhanden sind. Der Wirkstoff kann, gegebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen auch als Lyophilisat vorliegen und vor der parenteralen Verabreichung durch die Zugabe geeigneter Lösemittel zu einer Lösung verarbeitet werden.
Lösungen, die beispielsweise für eine parenterale Verabreichung verwendet werden, können auch als Infusionslösungen eingesetzt werden.
Bevorzugte Konservierungsmittel sind beispielsweise Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, oder Mikrobicide, wie Sorbinsäure oder Benzoesäure.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren oder eine Methode zur Behandlung einen der oben genannten pathologischen Zustände, insbesondere einer Erkrankung, die auf eine Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder einer Inhibition der Angiogenese antwortet, insbesondere eine neoplastische Erkrankung oder auch Psoriasis. Die Verbindungen der Formel I (oder die N-Oxide davon) können als solche oder insbesondere in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen prophylaktisch oder therapeutisch verabreicht werden, und zwar vorzugsweise in einer wirksamen Menge gegen Erkrankungen, bei einem warmblütigen Tier oder Menschen, beispielsweise einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Im Fall eines Individuums mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg beträgt die täglich zu verabreichende Dosis etwa 0,1 g bis etwa 5 g, vorzugsweise etwa 0,5 g bis etwa 2 g, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, insbesondere einer Verbindung der Formel I, die als bevorzugt genannt wird, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, als solches oder in Form einer pharmazeutischen Formulierung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur therapeutischen und auch prophylaktischen Behandlung ein oder mehr der oben genannten Erkrankungen, insbesondere einer neoplastischen Erkrankung oder auch Psoriasis, und zwar insbesondere einer Krankheit, die auf eine Inhibition der Angiogenese oder eine Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase antwortet.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, insbesondere einer Verbindung der Formel I, die als bevorzugt genannt wird, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, als solches oder in der Form einer pharmazeutischen Formulierung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur therapeutischen und auch prophylaktischen Behandlung ein oder mehr der oben genannten Erkrankungen, vorzugsweise einer Erkrankung, die auf eine Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder eine Inhibition der Angiogenese, insbesondere eine neoplastische Antwort oder auch Psoriasis, antwortet, insbesondere wenn die Erkrankung auf eine Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder Angiogenese antwortet.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids davon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, insbesondere einer Verbindung der Formel I, die als bevorzugt genannt wird, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die therapeutische oder auch prophylaktische Behandlung ein oder mehr der oben genannten Erkrankungen, insbesondere einer neoplastischen Erkrankung oder auch Psoriasis, ganz besonders einer Krankheit, die auf eine Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder Angiogenese antwortet.
Die jeweils verwendeten bevorzugten Dosismengen, Zusammensetzungen und Herstellungen pharmazeutischer Formulierungen (Arzneimittel) sind oben beschrieben.
Ausgangsmaterialien
Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte sowie Verfahren zu deren Herstellung sind ebenfalls Aufgabe dieser Erfindung. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden Ausgangsmaterialien verwendet und Reaktionsbedingungen gewählt, dass sich die bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII und von XV und XVI sind entweder bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich. Si können insbesondere unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien sollten vorliegende funktionelle Gruppen, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, geschützt werden, sofern dies notwendig ist. Bevorzugte Schutzgruppen, deren Einführung und Entfernung sind unter dem Verfahren a) oder in den Beispielen beschrieben. Anstelle der jeweiligen Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können auch Salze davon für die Umsetzung verwendet werden, sofern salzbildende Gruppen vorliegen und die Umsetzung mit einem Salz möglich ist. Wo oben und im folgenden auf Ausgangsmaterialien Bezug genommen wird, sind immer auch die Salze davon gemeint, sofern deren Verwendung geeignet und ausführbar ist.
Eine Verbindung der Formel II, worin G für Methylen steht, und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines Säureanhydrids der Formel IX
[insbesondere der Formel IXA,
worin die Symbole wie für eine Verbindung der Formel I [insbesondere der Formel IA] definiert sind, in einer Schmelze bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 50 und 200°C, mit einer Verbindung der Formel X
worin G* für Methylen steht und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in eine Verbindung der Formel XI,
[insbesondere der Formel XIA,
wobei die Reste wie für eine Verbindung der Formel I [insbesondere der Formel IA] definiert sind, und durch anschließende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel XI [insbesondere XIA] mit Hydrazin, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat, bei einer Temperatur von 100 bis 150°C unter Erhalt einer Verbindung der Formel IV [insbesondere der Formel IVA], worin G für Methylen steht und die anderen Reste wie oben definiert sind. Diese Verbindung kann dann in die entsprechende Verbindung der Formel II [insbesondere der Formel IIA] überführt werden, worin L für Halogen steht, insbesondere Chlor, G für Methylen steht und die verbleibenden Reste wie in der Formel II [insbesondere IIA] definiert sind, durch Umsetzung mit einem Phophorylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid, insbesondere Phosphorylchlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid ohne Lösemittel oder in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 40°C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise unter Rückfluss. Anstelle von Halogen L kann ein weiterer nukleofuger Rest durch Substitution unter üblichen Bedingungen eingeführt werden.
Eine Verbindung der Formel II [insbesondere der Formel IIA], worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht und die verbleibenden Rest wie unter der Formel II definiert sind, kann vorzugsweise hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel XII
[insbesondere der Formel XIIA
worin L für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, insbesondere für Halogen, wie Chlor, durch Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel VI, wie definiert unter dem Verfahren c), unter den beim Verfahren c) beschriebenen Bedingungen, wobei auch die Zugabe eines tertiären Amins möglich ist. Geeignet als tertiäres Amin ist insbesondere Ammoniak, der substituiert ist durch drei Reste, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, und Cycloalkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclohexyl, wie N,N-Dimethyl-N-cyclohexylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin oder Triethylamin oder auch aus Pyridin, N-Methylmorpholin oder 4-Dimethylaminopyridin. Das tertiäre Amin liegt vorzugsweise als Salz vor mit einer starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, typischerweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder insbesondere einem Wasserstoffhalogenid, wie Chlorwasserstoff (Hydrochlorid).
Die Edukte der Formel XII sind bekannt oder können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise beschrieben sind in DE 20 21 195 A oder CH 516 563 B oder in J. Chem. Soc. (1948), 777 bis 782 oder Can. J. Chem. 43, 2708 bis 2710 (1965) oder sind im Handel erhältlich (wie 1,4-Dichlorphthalazin, Aldrich, Milwaukee, USA).
Eine Phthalazinonverbindung der Formel IV, worin G für Methylen steht, und die verbleibenden Symbole wie bei der Formel I definiert sind, kann beispielsweise nach dem in J. Med. Chem. 36(25), 4052 bis 4060 (1993) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel V kann beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben angegebenen Formel XII mit einer wie beim Verfahren a) definierten Verbindung der Formel III unter den dafür genannten Bedingungen, wobei die Zugabe eines tertiären Amins ebenfalls möglich ist. Geeignet als tertiäres Amin ist insbesondere Ammoniak, der substituiert ist durch drei Reste, die unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, und Cyclalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, insbesondere Cyclohexyl, wie N,N-Dimethyl-N-cyclohexylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin oder Triethylamin und auch aus Pyridin, N-Methylmorpholin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Ein Metallat einer Verbindung der Formel VI, wobei ein zweiwertiger Rest -CH₂-Me vorliegt anstelle der -G-H-Gruppe, worin Me für ein Metall steht, insbesondere Li oder Sn, kann vorzugsweise hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel VI*
worin die Symbole wie bei der Verbindung der Formel I definiert sind, durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem entsprechenden Niederalkylmetall, wie tert.-Butyllithium, oder einem Triniederalkylzinnhalogenid, wie Zinnchlorid, in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran.
Eine Verbindung der Formel VII ist beispielsweise erhältlich aus einer Verbindung der Formel V unter üblichen Reaktionsbedingungen, wie durch Ammonolyse, Hydrolyse oder Mercaptolyse.
Eine Verbindung der Formel XI, worin die Symbole wie oben definiert sind, ist auch erhältlich durch Umsetzung einer Lactonverbindung der Formel XIII,
[insbesondere der Formel XIIIA,
worin die Symbole wie bei der Verbindung der Formel I [insbesondere IA] definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel XIV,
in einem Lösemittel, beispielsweise einem Ester, typischerweise Ethylpropionat, in Gegenwart eines Alkohols, typischerweise Methanol, und dementsprechenden Alkoholat, typischerweise einem Alkalimetallmethanolat, wie Natriummethanolat, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, unter Erhalt einer Verbindung der Formel XI [insbesondere XIA].
Bei der bevorzugten Ausführungsform können die Ausgangsmaterialien der Formel XV wie folgt hergestellt werden:
Ausgehend von einer Verbindung der Formel XVII
wird diese zuerst durch Umsetzung mit einem Phosphorylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid, insbesondere Phosphorylchlorid (POCl₃) oder Phosphorpentachlorid ohne Lösemittel oder in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, bei bevorzugten Temperaturen zwischen 40°C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, in die entsprechende Verbindung der Formel XVIII
worin die Reste wie bei den Verbindungen der Formel I definiert sind; anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel XIX H₂N-X-(CHR)_n-Y (XIX)worin die Reste und Symbole wie bei der Verbindung der Formel I definiert sind, unter Bedingungen, wie sie beim Verfahren a) beschrieben sind, und nachfolgende Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel XX
worin die Reste und Symbole wie bei den Verbindungen der Formel I definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Dichlormethan, mit Aluminiumchlorid und Triniederalkylsilylcyanid, wie Trimethylsilylcyanid, und dann mit einem Acylchlorid, wie Benzoylchlorid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen –10 und 40°C, wie bei etwa 0°C, vorzugsweise unter Inertgas, wie Stickstoff, unter Bildung der Verbindung der Formel XV.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich. Sie können insbesondere hergestellt werden unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu veranschaulichen, ohne die Erfindung in ihrem Schutzbereich zu beschränken.
Die Temperaturen sind in °C angegeben. Die Umsetzungen werde bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes gesagt ist. HPLC Gradienten

Grad_20–100 20% → 100% a) in b) während 13 min + 5 min 100% a).

Grad_5–40 5% → 40% a) in b) während 7,5 min + 7 min 40% a).
Elutionsmittel a): Acetonitril + 0,05% TFA; Elutionsmittel b): Wasser + 0,05% TFA. Säule (250 × 4,6 mm) gepackt mit Umkehrphasenmaterial C18-Nucleosil (5 μm mittlere Partikelgröße mit Kieselgel, das covalent derivatisiert ist mit Octadecasilan, Macherey & Nagel, Düren, Deutschland).
Die Detektion erfolgt durch UV Absorption bei 254 nm. Die Retentionszeiten (t_Ret) sind in Minuten angegeben. Die Flussrate beträgt 1 ml/min.

Die verwendeten Kurzformen und Abkürzungen haben die folgenden Definitionen:

abs.	Absolut (nicht wässriges Lösemittel)
DIPE	Diisopropylether
DMSO	Dimethylsulfoxid
DMEU	1,3-Dimethyl-2-imidazolidon
DMF	Dimethylformamid
ESI-MS	Elektronensprayionisationsmassenspektroskopie
Acetat	Ethylacetat
Ether	Diethylether
FAB-MS	Fast Atom Bombardment-Massenspektroskopie
gesätt.	Gesättigt
h	Stunde(n)
HV	Hochvakuum
min	Minute(n)
RT	Raumtemperatur
RV	Rotationsverdampfer
Smp.	Schmelzpunkt
Salzlösung	Gesättigte Natriumchloridlösung
THF	Tetrahydrofuran (destilliert über Natriumbenzophenon)

Die folgenden Ausgangsmaterialien werden von den angegebenen Herstellern erhalten:
4-Chloranilin, 3-Chloranilin, Anilin, Benzylamin, 4-Methoxyanilin, 3-Methoxyanilin, 4-Aminoacetanilid, (S)-1-Phenylethylamin, (R)-1-Phenylethylamin, 4-Aminobenzotrifluorid (= 4-(Trifluormethyl)anilin), 4- Fluoranilin, 1,3-Phenylendiamin, Methansulfonsäure, 3,4-Dichloranilin, 4-Bromanilin: Fluka, Buchs, Schweiz.
3-Benzyloxyanilin, 2-Aminophenol, 4-Aminophenol: Aldrich, Buchs, Schweiz.
1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin wird hergestellt gemäß bekannten Verfahren (s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht am 23. Juli 1959)).
Hyflo Super Cel ist Diatomerenerde, die verwendet wird als Filtrationshilfe (Fluka, Buchs, Schweiz).
Beispiel 1: 1-(4-Chloraninlin)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Ein Gemisch von 15,22 g (59,52 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (zur Herstellung s. DE 10 61 788 B ), 7,73 g (60,59 mmol) 4-Chloranilin und 200 ml 1-Butanol wird 2 h lang unter Rückfluss erwärmt. Das Kristallisat, das erhalten wird, wenn das Gemisch langsam abkühlt auf 5°C wird dann abfiltriert und mit 1-Butanol und Ether gewaschen. Der Filterrückstand wird in etwa 200 ml heißem Methanol gelöst, die Lösung wird mit 0,75 g Aktivkohle behandelt und über ein Hyflo Super Cel filtriert, und der pH des Filtrats wird auf etwa 2,5 eingestellt mit 7 ml 3 N methanolischen HCl. Das Filtrat wird verdampft bis zu etwa der Hälfte des ursprünglichen Volumens und Ether wird zugegeben, bis eine schwache Trübung auftritt; ein Kühlen führt dann zu der Kristallisation der Kristalle. Das Kristallisat wird abfiltriert, mit einem Gemisch von Methanol/Ether (1 : 2) sowie Ether gewaschen, 8 h bei 110°C unter HV getrocknet und 72 h bei 20°C und in Raumtemperatur equilibriert. Auf diese Weise wird diese Verbindung mit einem Wassergehalt von 8,6%; Smp. > 270°C erhalten: ¹H NMR (DMSO-d₆) 11,05 bis 12,20 (br), 9,18 bis 9,23 (m, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,35 bis 8,40 (m, 1H), 8,18 bis 8,29 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,02 (s, 2H); ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 2: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridiylmethyl)phthalazinhydrochlorid Formel
Ein Gemisch von 0,972 g (3,8 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalzin, 0,656 g (4 mmol) 4-Chloranilinhydrochlorid (Research Organics, Inc., Cleveland, Ohio, USA) und 20 ml Ethanol wird 2 h lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, filtriert, und das Kristallisat mit wenig Ethanol und Ether gewaschen. Nach Trocknen unter HV über einen Zeitraum von 8 h bei 110°C und 10 h bei 150°C wird die Verbindung gemäß der Überschrift als Ergebnis einer thermischen Entfernung von HCl erhalten; Smp. > 270°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,80 bis 11,40 (br), 8,89 bis 8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25 bis 8,30 (m, 1H), 8,06 bis 8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 3: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmehtyl)phthalazinhydrochlorid
Ein Gemisch von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin, 0,67 g (5,25 mmol) 4-Chloranilin und 15 ml 1-Butanol wird 0,5 h lang bei 100°C erwärmt unter einem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wird dann auf RT gekühlt, filtriert, und das Filtrat mit 1-Butanol und Ether gewaschen. Zur Reinigung wird das Kristallisat in 40 ml heißem Methanol gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Hyflo Super Cel filtriert, und das Filtrat verdampft bis zu etwa der Hälfte seines ursprünglichen Volumens, was zu der Bildung eines kristallinen Präziptiats führt. Nach einem Kühlen auf 0°C, Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Ether und Trocknen unter HV über einen Zeitraum von 8 h bei 130°C wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten; Smp. > 270°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,80 bis 11,40 (br), 8,89 bis 8,94 (m, 1H), 8,67 (d, 2H), 8,25 bis 8,30 (m, 1H), 8,06 bis 8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,81 (s, 2H); ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 4: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 14,19 g (0,1 mol) Phosphorpentoxid, 13,77 g (0,1 mol) Triethylaminhydrochlorid und 12,76 g (0,1 mol) 4-Chloranilin wird erwärmt und in einer Stickstoffatmosphäre bei 200°C gerührt, bis sich eine homogene Schmelze gebildet hat (etwa 20 min). Zu der Schmelze werden 5,93 g (0,025 mol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon (zur Herstellung s. deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht am 23. Juli 1959]) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 h lang bei 200°C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf etwa 100°C abgekühlt ist, werden 200 ml Wasser zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Temperatur etwa 30°C erreicht, und dann werden 20 ml Konz.-Ammoniak (30 wässrige Ammoniumhydroxidlösung) und 900 ml Chloroform nacheinander zugegeben. Sobald sich ein zweiphasiges Gemisch gebildet hat, wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat auf einem RV verdampft, um ein Volumen von etwa 50 ml zu erhalten, zu dem 100 ml Acetat zugegeben werden, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Das erhaltene Kristallisat wird abfiltriert und Acetat und Ether gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol und einem Trocknen unter HV über einen Zeitraum von 8 h bei 21°C wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten; Smp. 194 bis 195°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 5: 1-(3-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1,8-hydrochlorid
Ein Gemisch von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 2,6 ml (25 mmol) 3-Chloranilin wird 45 min lang bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Überschüssiges 3-Chloranilin wird unter HV bei 60°C abdestilliert, und der Rückstand zwischen 30 ml Dichlormethan und 20 ml von 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird verdampft, unter Rückstand an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat und Acetat/Methanol (20 : 1). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden gelöst in 3 ml Methanol und mit 2,3 ml 3 N methanolischem HCl angesäuert, dann wird Ether unter Rühren zugegeben, bis eine leichte Trübung auftritt, und das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, was zur Bildung eines kristallinen Präzipitats führt. Nach einer Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Ether, Trocknen unter HV (8 h, 110°C) und Equilibrierung über einen Zeitraum von 65 h bei 20°C und bei Raumatmo sphäre, wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 7,3%; Smp. 233 bis 236°C; ESI-MS (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 6: 1-Anilino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Analog zu Beispiel 5 wird die Verbindung gemäß der Überschrift mit einem Wassergehalt von 7,96% erhalten ausgehend von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,37 ml (15 mmol) Anilin und unter Verwendung von 2,5 ml 3 N methanolischem HCl;
Smp. 217 bis 220°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 313.
Beispiel 7: 1-Benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,64 ml (15 mmol) Benzylamin wird 4 min lang bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann verteilt zwischen Dichlormethan und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat und Acetat/Methanol (20 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und Trocknen unter HV (8 h, 80°C) erhalten; Smp. 137 bis 138°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 327.
Beispiel 8: 1-(4-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
In Analogie zu Beispiel 7 wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,85 g (15 mmol) 4-Methoxyanilin, aber mit einer Reaktionszeit von 2 h und Kristallisation aus Acetat; Smp. 223 bis 224°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 343.
Beispiel 9: 1-(3-Benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
In Analogie zu Beispiel 7 wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 0,767 g (3 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,793 g (9 mmol) 3-Benzyloxyanilin mit einer Reaktionszeit von 2 h; Smp. 142 bis 143°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 419.
Beispiel 10: 1-(3-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
In Analogie zu Beispiel 7 wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 1,28 g (5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,68 ml (15 mmol) 3-Methoxyanilin mit einer Reaktionszeit von 2 h; Smp. 118 bis 120°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 343.
Beispiel 11: 1-(4-Acetaminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin, 0,901 g (6 mmol) 4-Aminoacetanilid und 5 ml 1-Butanol wird 3 h lang bei 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum verdampft, der kristalline Rückstand wird in einem Gemisch von 20 ml Dichlormethan und 10 ml 20% wässrigem Kaliumcarbonatlösung unter Rühren aufgenommen, dann filtriert, und der Filterrückstand wird mit Wasser und Dichlormethan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Methanol und Trocknen unter HV (8 h, 100°C) wird die Verbindung gemäß der Überschrift mit einem Methanolgehalt von 1,27% erhalten;
Smp. > 270°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,91 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59 bis 8,64 (m, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,08 bis 8,13 (m, 1H), 7,91 bis 8,01 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), [Methanol: 4,13 (q, 0,15H), 3,19 (d, 0,45H)]; ESI-MS: (M + H)⁺ = 370.
Beispiel 12: (S)-1-(1-Phenylethylamino)-4-{4-pyridylmethyl}phthalazin-1,85-hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-Phenylethylamin und 5 ml 1-Butanol wird 24 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird in dem RV und dann unter HV verdampft, und der Rückstand an Kieselgel gereinigt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (50 : 1). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden gelöst in 5 ml Methanol, angesäuert mit 0,75 ml 3 N methanolischem HCl und unter Vakuum verdampft. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Acetonitril, Trocknen des Kristallisats unter HV (8 h, 100°C) und Equilibrierung über einen Zeitraum von 15 h bei 20°C und bei Raumatmosphäre, wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 10,66%; Smp. 190°C (Zersetzung); ESI-MS: (M + H)⁺ = 341; [a]_D ²⁰ = +42,1 = 0,8° (c = 1,272%, Methanol).
Beispiel 13: (R)-1-(1-Phenylethylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin, 1,273 ml (10 mmol) (S)-1-Phenylethylamin und 5 ml 1-Butanol wird 40 h lang bei 110°C gerührt. Nach dem Verarbeiten wie beschrieben in Beispiel 12 und Equilbrierung über einen Zeitraum von 65 h bei 20°C und bei Raumatmosphäre wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 10,53%;
Smp. 190°C (Zersetzung); ESI-MS: (M + H)⁺ = 341; [a]_D ²⁰ = +38,4 = 0,7° (c = 1,507%, Methanol).
Beispiel 14: 1-(2-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Analog zu Beispiel 7 wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,677 ml (6 mmol) 3-Methoxyanilin mit einer Reaktionszeit von 1 h; Smp. 190 bis 191°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 343.
Beispiel 15: 1-(3-Pyridylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,565 g (6 mmol) 3-Aminopyridin wird 3 h lang bei 90°C erwärmt. Der Rückstand wird dann verteilt zwischen Acetat und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (49 : 1 bis 4 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und Trocknen unter HV (6 h, 80°C); Smp. 137 bis 139°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 314.
Beispiel 16: 1-(4-Trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,746 ml (6 mmol) 4-Aminobenzotrifluorid wird 2,5 h lang bei 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Acetat verteilt und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach weiterer Aufarbeitung wie beschrieben in Beispiel 7; Smp. 205 bis 206°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 381.
Beispiel 17: 1-(4-Fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,576 ml (6 mmol) 4-Fluoranilin wird 2 h bei 90°C erwärmt. Der Rückstand wird dann verteilt zwischen Acetat und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand wird an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (50 : 1 und 25 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und Trocknen unter HV (6 h, 100°C) erhalten; Smp. 129 bis 131°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 331.
Beispiel 18: 1-(3-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,491 g (4,5 mmol) 3-Aminophenol wird unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h lang bei 90°C und 3 h bei 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird aufgenommen in einem Gemisch von 30 ml Acetat und 20 ml 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung unter Rühren während eines Zeitraums von etwa 4 h und das Filtrationsmaterial wird 20 min lang in 20 ml kochendem Methanol abgebaut. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur, Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Methanol und Trocknen unter HV (8 h, 130°C) wird die Verbindung erhalten gemäß der Überschrift mit einem Wassergehalt von 1,94%; Smp. 217 bis 219°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 329.
Beispiel 19: 1-(4-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,491 g (4,5 mmol) 4-Aminophenol wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h lang bei 150°C erwärmt. Nach einem Aufarbeiten wie beschrieben in Beispiel 18, Trocknen unter HV (8 h bei 100°C und 24 h bei 145°C) wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 0,68%; Smp. 239 bis 241°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,19 (s, 1H), 8,99 (brs, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,86 bis 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H); ESI-MS: (M + H)⁺ = 329.
Beispiel 20: 1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazintrimesylat
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-1,3-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,487 g (4,5 mmol) Phenylendiamin wird 1 h lang bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Rückstand wird dann verteilt zwischen Acetat und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (49 : 1 bis 9 : 1). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden gelöst in 3 ml Methanol, und eine Lösung von 0,16 ml (2,47 mmol) Methansulfonsäure in 1 ml Methanol wird zuerst eingerührt, dann wird Hexan eingerührt, bis eine leichte Trübung auftritt, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, was zu der Bildung eines Kristallinen Präzipitats führt. Nach Filtration und Trocknen unter HV (8 h bei 100°C) wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten; Smp. 249 bis 251°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 328.
Beispiel 21: 1-(3,4-Dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-3,4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,729 g (4,5 mmol) 4-Dichloranilin wird unter Stickstoffatmosphäre erwärmt während eines Zeitraums von 2 h bei 90°C. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Gemisch von 30 ml Acetat und 20 ml 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung unter Rühren aufgenommen, und die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird filtriert und unter Vakuum verdampft. Das Filtrationsmaterial und der Verdampfungsrückstand werden vereinigt und an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat/Methanol (50 : 1 und 25 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Dichlormethan/Methanol und Trocknen unter HV (8 h, 110°C); Smp. 249 bis 250°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 381 und 383 (2 Peaks aufgrund des isotopen Gehalts der zwei Chloratome).
Beispiel 22: 2-(4-Bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,774 g (4,5 mmol) 4-Bromanilin wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 h lang bei 90°C erwärmt. Das Verfahren wird dann ausgeführt wie in Beispiel 21. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Umkristallisation erhalten aus Acetat/Hexan und Trocknen unter HV (8 h bei 100°C); Smp. 201 bis 202°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 391 und 393.
Beispiel 23: 1-(3-Chlor-4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
In Analogie zu Beispiel 22 wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,709 g (4,5 mmol) 3-Chlor-4-methoxyanilin nach Umkristallisation aus Acetonitril und Methanol/Acetonitril des mit Hilfe einer Flash-Chromatographie gereinigten Produkts; Smp. 195 bis 197°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 377.
Beispiel 24: 1-(4-Cyanoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,532 g (4,5 mmol) 4-Aminobenzonitril wird 1,5 h bei 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann verteilt zwischen Dichlormethan und 20% wässriger Kaliumcarbonatlösung. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand wird gereinigt an Kieselgel durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (50 : 1 und 25 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Dichlormethan und Trocknen unter HV (8 h, 90°C) erhalten; Smp. 228 bis 230°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 338.
Beispiel 25: 7-Acetamino-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Unter Ausschluss von Luft werden 207 mg (0,66 mmol) 7-Acetamino-1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin bis zum Sieden 4 h lang in 2,7 ml 1-Butanol mit 253 mg (1,98 mmol) 4-Chloranilin erwärmt. Nach dem Kühlen wird die dunkle Suspension abfiltriert, mit 1-Butanol und Ethanol gewaschen, und getrocknet, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten: Smp. 260 bis 265°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 10,9; FAB MS (M + H)⁺ = 404.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
25.1) 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 2,24 g (7,6 mmol) 7-Acetamino-1-hydroxy-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid (= 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-1,2-dihydrophthalazinhydrochlorid: zur Herstellung s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht am 23. Juli 1959]) in 22 ml Acetonitril mit 1,74 ml (19 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und 4 h lang auf 95°C erwärmt. Das Gemisch wird auf 10°C gekühlt, und 7,5 g NaHCO₃ in 30 ml Wasser werden zugegeben. Die tiefrote Suspension wird 15 min lang gerührt, filtriert und mit Wasser ausgewaschen. Trocknen unter HV ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 10,2; FAB MS (M + H)⁺ = 313.
Beispiel 26: 7-Acetamino-1-(4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Unter Ausschluss von Luft werden 354 mg (2,88 mmol) 4-Methoxyanilin und 13 mg Lithiumiodid zugegeben zu 300 mg (0,96 mmol) 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 3,9 ml 1-Butanol und 20 h lang bis zum Sieden erhitzt. Nach einem Abkühlen wird die dunkle Suspension abfiltriert, mit 1-Butanol und Ethanol gewaschen, und getrocknet, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten: Smp. 160 bis 163°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,5; FAB MS (M + H)⁺ = 400.
Beispiel 27: 7-Acetamino-1-(3-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Gemäß Beispiel 25 werden 300 mg (0,96 mmol) 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin umgesetzt in 3,9 ml 1-Butanol mit 321 μl (2,88 mmol) 3-Methoxyanilin, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten: Smp.: 156 bis 159°C; HPLC: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 11,0; FAB MS (M + H)⁺ = 400.
Beispiel 28: 7-Acetamino-1-(3-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Analog zu Beispiel 25 werden 300 mg (0,96 mmol) 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 3,9 ml 1-Butanol umgesetzt mit 302 μl (2,88 mmol) 3-Chloranilin. Eine Suspension des Rohprodukts in 1 ml kochendem Ethanol und Filtration führt zu der Verbindung gemäß der Überschrift: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 11,3; FAB MS (M + H)⁺ = 404.
Beispiel 29: 7-Acetamino-1-anilino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
In Analogie zu Beispiel 25 werden 250 ml (0,80 mmol) 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 3,2 ml 1-Butanol umgesetzt mit 0,22 ml (2,4 mmol) Anilin, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten: Smp.: 162 bis 166°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,75; FAB MS (M + H)⁺ = 370.
Die folgenden Beispiele 31 und 33 bis 36 werden auf die gleiche Art und Weise hergestellt wie in den oben beschriebenen Beispielen oder Verfahren.
Beispiel 30: 7-Acetamino-1-(3,4-dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Die Herstellung wird auf die gleiche Art und Weise durchgeführt, wie sie beschrieben ist unter Beispiel 25, ausgehend von 7-Acetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 3,4-Dichloranilin.
Beispiel 31: 7-(Benzoyloxycarbonylamino)-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Die Herstellung wird durchgeführt ausgehend von 7-Amino-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und Carbonbenzoxychlorid.
Beispiel 32
A: 7-Amino-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Unter Ausschluss von Luft werden 381 mg (0,77 mmol) 7-Trifluoracetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin 5 h lang in 3,1 ml n-Butanol mit 295 mg (2,31 mmol) 4-Chloranilin auf 100°C erwärmt. Nach einem Kühlen wird die Suspension filtriert, mit n-Butanol und Ethanol gewaschen, und getrocknet, um die Verbindung gemäß der Überschrift zu erhalten: Smp.: > 300°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 12,9; FAB MS (M + H)⁺ = 362. Mit DIPE kann weiteres Produkt aus dem Filtrat präzipitiert werden. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
32A.1) 7-Trifluoracetamino-4-(4-pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinonhydrochlorid
Eine Suspension von 500 mg (1,98 mmol) 7-Amino-4-(4-pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon [= 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-amino-1,2-dihydrophthalazin (zur Herstellung s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht am 23. Juli 1959]) in 1,65 ml (11,88 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid über das Wochenende bei RT gerührt. Die Zugabe von Wasser und Beschallung ergibt eine Suspension als Ausbeute, die filtriert werden kann und mit Wasser ausgewaschen wird. Die Kristalle werden in 15 ml Essigsäure suspendiert. Wenn 2,47 ml von einer 2,4 M Lösung von HCl in Dioxan zugegeben wird, löst sich die Suspension, und ein Kratzen führt tatsächlich zu erneuter Kristalliation. Filtration und Waschen mit Ethylacetat ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift als Ausbeute; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 11,3; FAB MS (M + H)⁺ = 349.
32A.2) 7-Trifluoracetamino-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Unter einer N₂-Atmosphäre werden 552 mg (1,44 mmol) 7-Trifluoracetamino-4-(4-pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinonhydrochlorid zugegeben zu 4,3 ml Acetonitril, 0,328 ml (3,58 mmol) Phophoroxychlorid und 4 h lang auf 100°C erwärmt. Dies wird dann auf 10°C gekühlt, und 1,4 g NaHCO₃ in 7 ml Wasser werden zugegeben. Nachdem Ethylacetat zugegeben ist, bildet sich eine rötliche Suspension, die filtriert und ausgewaschen wird. Trocknen unter HV ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift als Ausbeute: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 12,1; FAB MS (M + H)⁺ = 367.
Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Art und Weise hergestellt:

HPLC: (Grad_5–40)

Beispiel 33: 7-(3-Nitrobenzoylamino)-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Die Herstellung wird ausgeführt ausgehend von der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 32A und 3-Nitrobenzoylchlorid.
Beispiel 34: 7-(3-Aminobenzoylamino)-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Die Herstellung wird ausgeführt durch Reduktion der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 33.
Beispiel 35: 7-(2-Hydroxyethylamino)-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Ausgehend von der Verbindung gemäß der Überschrift von Beispiel 32A, wird die Herstellung durchgeführt durch reduktive Alkylierung mit O-geschütztem Hydroxyacetaldehyd und Entfernung der Schutzgruppe.
Beispiel 36: 7-Brom-1-(4-chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinhydrochlorid
Die Herstellung wird ausgeführt ausgehend von 7-Brom-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 4-Chloranilin.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
36.1) 5-Brom-2-(1H-pyridin-4-yliden)-indan-1,3-dion
Unter N₂-Atmosphäre wird ein Gemisch von 30 g (132 mmol) 5-Bromisobenzofuran-1,3-dion (= 4-Brompthalsäureanhydrid; Apin, GB) und 12,87 ml (132 mmol) 4-Picolin 15 h lang auf 180°C erwärmt. Die erhaltene schwarze Masse wird auf 100°C gekühlt, mit 160 ml Ethanol gemischt, 2 h lang gekocht und abfiltriert. Der getrocknete Rückstand wird in einem Mörser trituriert, ferner 1 h lang in 180 ml Ethanol gekocht, filtriert, und mit Ethanol gewaschen. Der Rückstand wird bei 140°C in 90 ml DMEU gelöst, gekühlt, mit 250 ml Ethylacetat gemischt und filtriert (→ Rückstand wird mit Ethylacetat ausgewaschen und verworfen). Das Ethylacetat aus dem Filtrat wird verdampft, und der Rückstand dann mit 260 ml Acetonitril verdünnt, wobei die Verbindung gemäß der Überschrift bei dem Verfahren auskristallisiert: HPLC: t_Ret(Grad_20–100) = 10,4; MS (M)⁺ = 301/303.
36.2) 1-Oxo-4-[(pyridin-4-yl)-methyl]-7-brom-1,2-dihydrophthalazin
Unter Ausschluss von Luft werden 4,75 g (15,7 mmol) 5-Brom-2-(1H-pyridin-4-yliden)indan-1,3-dion und 14 ml Hydrazinhydrat 4 h lang auf 130°C erwärmt. Ein Kühlen, Filtrieren und Waschen mit Ethanol ergibt die Verbindung A gemäß der Überschrift in dem Gemisch mit ein wenig 1-Oxo-4-[(pyridin-4-yl)methyl]-6-brom-1,2-dihydrophthalazin (B). A: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 11,5; ¹H NMR (DMSO-d₆) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,34 (d, J = 2, 1H), 8,07 (dd, J = 8, 1H), 7,85 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 6, 2H), 4,33 (s, 2H); B: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 11,3; ¹H NMR (DMSO-d₆) 12,76 (HN), 8,46 (d, J = 6, 2H), 8,16 (d, J = 8, 1H), 8,14 (d, J = 2, 1H), 8,00 (dd, J = 8, 2, 1H), 7,3 (d, J = 6, 2H), 4,35 (s, 2H).
36.3) 7-Brom-1-chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Beispiel 37: 1-(4-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,384 g (1,5 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,482 g (4,5 mmol) p-Toluidin wird 1,5 h lang bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen 30 ml Acetat und 20 ml einer 20% wässrigen Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird verdampft, und der Rückstand in Kieselgel durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Methanolgemischen (50 : 1 bis 9 : 1) gereinigt. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und Trocknen unter HV; Smp. 152 bis 153°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 327.
Beispiel 38: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 17,03 g (0,12 mol) Phosphorpentoxid, 11,56 g (0,084 mol) Triethylaminhydrochlorid und 15,31 g (0,12 mol) 4-Chloranilin wird erwärmt und unter Argonatmosphäre bei 200°C (Ölbadtemperatur) gerührt, bis sich eine homogene Schmelze gebildet hat (etwa 45 min). Zu der Schmelze (Innentemperatur etwa 160°C) werden 7,12 g (0,03 mol) von 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon (zur Herstellung s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht am 23. Juli 1959]) zugegeben, und das Reaktionsgemisch 4 h lang bei einer Innentemperatur von 160 bis 170°C gerührt. Nach einem Kühlen auf etwa 120°C (Innentemperatur) werden tropfenweise 28 ml Tetramethylharnstoff zugegeben, wobei die Temperatur vorübergehend auf 150°C ansteigt. Während etwa 10 min bei 120°C werden dann 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während es 0,5 h bei 100 bis 103°C (Innentemperatur) gerührt wird, dann gekühlt wird auf 60°C, bevor ein Gemisch von 40 ml Wasser und 37 ml konzentrierter Ammoniaklösung tropfenweise zu der braunen Lösung gegeben wird, woraufhin sich eine Suspension bildet. Während eines Kühlens auf eine äußerste Temperatur von 15°C, wird die Suspension 0,5 h gerührt, dann mit 80 ml Ether gemischt und weitere 10 min lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, dann Ether und in Luft getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol/Ether (unter Behandlung mit Aktivkohle) und Trocknen unter HV während 8 h bei 120°C wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 0,31%; Smp. 207 bis 209°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,29 (s, 1H), 8,58 bis 8,63 (m, 1H), 8,44 bis 8,47 (m, 2H), 8,10 bis 8,15 (m, 1H), 7,89 bis 8,05 (m, 4H), 7,37 bis 7,45 (m, 2H), 7,31 bis 7,34 (m, 2H), 4,59 (s, 2H). Eine weitere Portion der Verbindung gemäß der Überschrift kann aus der Mutterlauge erhalten werden.
Beispiel 39: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)pthalazinhemifumarat
Eine Lösung von 0,696 g (6 mmol) Fumarsäure in 20 ml Methanol wird zu einer heißen Lösung von 1,04 g (3 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 30 ml Methanol gegeben. Wenn es auf 0°C abkühlt, kristallisieren Kristalle aus. Diese werden abfiltriert und wieder umkristallisiert aus Methanol. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach einem Trocknen unter HV (8 h bei 100°C); Smp. 202°C (Zersetzung); ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 40: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindimesylat
Eine Lösung von 0,583 ml (9 mmol) Methansulfonsäure und bei etwa 30°C Ether werden zugegeben zu einer heißen Lösung von 1,56 g (4,5 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin bis leichte Trübung auftritt. Wenn sie auf 0°C abkühlt, kristallisieren Kristalle aus; diese werden abfiltriert und wieder aus Methanol umkristallisiert. Nach einem Trocknen unter HV (8 h, 120°C) und Equilibrierung während 24 h bei 20°C und in Raumatmosphäre wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 3,97%; Smp. 145 bis 150°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 10,50 bis 11,70 (br), 8,82 bis 8,88 (m, 3H), 8,33 bis 8,39 (m, 1H), 8,18 bis 8,29 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,58 bis 7,70 (m, 4H), 4,94 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); ESI-MS: (M + H)⁺ = 347.
Beispiel 41: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Unter Rühren werden 6,24 g (18 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 180 ml Methanol bei etwa 50°C gelöst. Die Lösung wird auf RT gekühlt und langsam mit 3,15 ml (38,2 mmol) Konz. (etwa 37%) Chlorwasserstoffsäure gemischt. Wenn 100 ml Ether zu dem Reaktionsgemisch zugegeben sind, bildet sich ein kristallines Präzipitat. Die Suspension wird 15 min lang bei RT gerührt. Weitere 80 ml werden tropfenweise zu der Suspension gegeben, die weitere 15 min lang bei 20°C gerührt wird und dann 0,5 h lang unter Eiskühlung. Nach Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Ether, Trocknen unter HV (5 h, 90°C) und Equilibrierung (Raumatmosphäre, 24 h, 20°C), wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 8,63%; Smp. 268 bis 270°C; ¹H NMR (DMSO-d₆): Identisch zu Beispiel 1, abgesehen von einer Hochfeldverschiebung der Signal um 0,03 ppm.
Beispiel 42: 1-(3-Chlor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 1,42 g (10 mmol) Phosphorpentoxid, 1,38 g (10 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 1,46 g (10 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin wird erwärmt und in einer Stickstoffatmosphäre bei 200°C gerührt, bis sich eine homogene Schmelze gebildet hat. Zu der Schmelze werden 0,593 g (2,5 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h bei 200°C gerührt. Nach Kühlen auf RT wird das hyalinkristalline Reaktionsgemisch zwischen 150 ml Dichlormethan und einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxidlösung unter intensivem Rühren und Beschallung verteilt. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird konzentriert durch Verdampfung, und der Rückstand wird aus Acetat umkristallisiert. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach einer zweiten Umkristallisation aus Methanol/Wasser und Trocknen unter HV (8 h bei 100°C) erhalten; Smp. 185 bis 187°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 365.
Beispiel 43: 1-(3-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 2,39 g (16,8 mmol) Phosphorpentoxid, 2,31 g (16,8 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 1,82 ml (16,8 mmol) m-Toluidin wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 200°C erwärmt und gerührt, bis sich eine homogene Schmelze gebildet hat. Zu der Schmelze werden 1 g (4,2 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon gegeben, und das Reaktionsgemisch weitere 3,5 h bei 205°C gerührt. Nach einem Kühlen auf etwa 170°C werden 4 ml Tetramethylharnstoff zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von 2 ml Wasser bei etwa 110°C. Das Gemisch wird weitere 30 min lang gerührt, während auf RT gekühlt wird und zwischen Dichlormethan und einem Gemisch von 20 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak verteilt. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird durch Verdampfung konzentriert und der Rückstand an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat und Acetat/Methanol (99 : 1 und 19 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und nachfolgender Umkristallisation aus Acetat erhalten; Smp. 141 bis 143°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 327.
Beispiel 44
Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Art und Weise hergestellt, wie in einem der zuvor genannten Verfahren.
Beispiel 44

A) 1-(4-Ethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; Smp. 163 bis 164°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 341.
B) 1-(4-Propylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; Smp. 180 bis 181°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 355.
C) 1-(3-Fluor-4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; Smp. 210 bis 212°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 345.
D) 1-(4-Chlor-2-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; Smp. 157 bis 159°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 365.
E) 1-(4-Ethoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; Smp. 223 bis 224°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 357 (s. Bsp. 52).
F) 1-(4-Chloranilino)-4-[(2-methyl-4-pyridylmethyl]phthalazin; Smp. 158 bis 159°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 361 (s. Bsp. 59).
G) 1-(4-Chloranilino)-4-[(2,6-methyl-4-pyridylmethyl]phthalazin; Smp. 175 bis 176°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 375 (s. Bsp. 60).
H) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin; Smp. 181 bis 183°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 351 (s. Bsp. 51).

Beispiel 45: 1-(3,4-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 1,80 g (12,68 mmol) Phosphorpentoxid, 1,73 g (12,6 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 1,529 g (12,6 mmol) 3,4-Dichlormethylanilin wird erwärmt und in einer Stickstoffatmosphäre bei 200°C gerührt, bis sich eine homogene Schmelze gebildet hat. Zu der Schmelze werden 1 g (4,2 mmol) von 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon (zur Herstellung s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht 23. Juli 1959]) gegeben, und das Gemisch 4 h lang bei 200°C gerührt. Nach leichtem Kühlen werden 4 ml Tetramethylharnstoff zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von 2 ml Wasser bei etwa 120°C. Die erhaltene Lösung wird dann zwischen Dichlormethan und einem Gemisch von 20 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak verteilt, und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum verdampft. Doppelumkristallisation des Rückstands aus Acetonitril und Trocknen unter HV (8 h, 120°C) ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift; Smp. 180 bis 181°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 341.
Beispiel 46: 1-(3,5-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Die Herstellung erfolgt wie beschrieben unter dem Beispiel 45, mit 3,5-Dimethylanilin anstelle von 3,5-Dimethylanilin. Die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 174 bis 175°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 341.
Beispiel 47: 1-(4-Isopropylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Auf die Art und Weise, die in Beispiel 45 beschrieben wird, wird ein Gemisch von 1,80 g (12,68 mmol) Phosphorpentoxid, 1,73 g (12,6 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 1,8 ml (12,74 mmol) 4-Isopropylanilin und 1 g (4,2 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon 4 h lang bei 210°C gerührt. Die gefrorene Schmelze wird in Wasser suspendiert unter Verwendung eines Ultraschallbads, filtriert, und das Filtrat wird in dem RV verdampft. Der ölartige Rückstand wird zwischen Dichlormethan und einem Gemisch von 20 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak verteilt, und die organische Phase wird über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann mit Acetonitril gerührt, vom nicht umgesetzten 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (20 : 1 und 10 : 1) ergibt als Ausbeute ein Harz (freie Base der Verbindung gemäß der Überschrift), das in einem Gemisch von 4 ml Methanol und 1,5 ml von 3 N methanolischem HCl gelöst wird. Nach Verdampfung unter Vakuum, Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Ether, Trocknen unter HV (8 h, 120°C), und Equilibrierung während 16 h bei 20°C und in Raumatmosphäre wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 9,4%; Smp. > 250°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 355.
Beispiel 48: 1-(4-tert.-Butylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid
Auf die in Beispiel 45 beschriebene Art und Weise wird ein Gemisch von 1,80 g (12,68 mmol) Phosphorpentoxid, 1,73 g (12,6 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 1,9 ml (12,5 mmol) 4-tert.-Butylanilin und 1 g (4,2 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon 4 h bei 210°C gerührt. Die gefrorene Schmelze wird dann in Dichlormethan gelöst und unter Verwendung eines Ultraschallbads, von den nicht gelösten Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat in RV verdampft. Der ölartige Rückstand wird zwischen Dichlormethan und einem Gemisch von 20 ml Wasser und 5 ml konz. Ammoniak verteilt, und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann mit 10 ml Acetonitril gerührt, von etwas nicht umgesetzten 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon abfiltriert, und das Filtrat unter Vakuum verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm unter Verwendung eines Toluol/Aceton Gemischs (7 : 3) ergibt als Ausbeute ein Harz (freie Base der Verbindung gemäß der Überschrift), das gelöst in einem Gemisch von 4 ml Methanol und 1,5 ml von 3 N methanolischem HCl. Nach Verdampfung unter Vakuum, Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Ether, Trocknen unter HV (6 h, 80°C) und Equilibrierung während 16 h bei 20°C und in Raumatmosphäre, wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 4,47%; Smp. 196 bis 200°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 369.
Beispiel 49: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethylamino)phthalazin
Ein Gemisch von 0,5 g (1,5426 mmol) 1-Chlor-4-(4-chloranilino)phthalazinhydrochlorid (zur Herstellung s. J. Chem. Soc. 1948, 777 bis 782) und 2 g (18,50 mmol) 4-Aminomethylpyridin wird 36 h lang bei 90°C gerührt und dann gereinigt mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm unter Verwendung von Acetat und Acetat/Methanol (20 : 1). Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen, Umkristallisation des Rückstands aus Methanol und Trocknen des Kristallisats unter HV ergibt als Ausbeutung die Verbindung gemäß der Überschrift; Smp. 233 bis 236°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 362.
Beispiel 50: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethoxy)phthalazin
Ein Gemisch von 1 g (9,16 mmol) 4-Hydroxymethylpyridin, 0,44 g (11,0 mmol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) und 15 ml DMF wird 20 min lang bei 0°C inkubiert während in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Bei RT werden 1 g (3,07 mmol) 1-Chlor-4-(4-chloranilino)phthalazinhydrochlorid zu dem Gemisch gegeben, während etwa 1 h lang bei etwa 50°C gerührt wird und 15 h lang bei 80°C. Zugabe von wenig Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Verdampfung unter Vakuum, Umkristallisation des Rückstands aus Methanol, und Trocknen unter HV ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift mit einem Wassergehalt von 3,36%; Smp. 139 bis 141°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 363.
Beispiel 51: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydrophthalazin
Die Herstellung erfolgt bis zur Verdampfung unter Vakuum, wie sie beschrieben ist unter Beispiel 45, aber unter Verwendung von 4-Chloranilin anstelle von 3,4-Diemethylanilin. Eine weitere Reinigung des Rückstands wird dann ausgeführt mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (40 : 1 und 20 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen unter Vakuum und Umkristallisation des Rückstands aus Acetonitril; Smp. 181 bis 183°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 351.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
51.1) 2-[4(1H)-Pyridinyliden]-4,5,6,7-tetrahydroindin-1,3-dion
Vier Portionen von jeweils 0,99 ml 5,4 M methanolischer Natriummethylatlösung (21,4 mmol) werden in eine Lösung von 2,957 g (21,4 mmol) 4,5,6,7-Tetrahydro-1(3H)-isobenzofuranon (zur Herstellung s. J. Am. Chem. Soc. 118, 1 bis 12 [1996]), 2,02 ml (21,4 mmol) Pyridin-4-carbaldehyd und 10,7 ml (93,2 mmol) Ethylpropionat in 17,4 ml Methanol eingerührt in Intervallen von jeweils 5 min und bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wird 20 min lang bei RT gerührt, 2 h lang unter Rückfluss erwärmt, und dann unter Vakuum verdampft. Rühren des Rückstands in 5 ml Wasser, Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Wasser und Trocknen unter HV (8 h, 100°C) ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift; Smp. 258 bis 261°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 228.
Eine weitere, leicht unreine Charge der Verbindung gemäß der Überschrift kann erhalten werden durch Extraktion des wässrigen Filtrats mit Diethylether, Einstellen der wässrigen Phase auf einen pH von 7 mit Eisessig, Filtration und Waschen des Filterrückstands mit Wasser.
51.2) 4-(4-Pyridylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1(2H)-phthalazinon
Ein Gemisch von 0,773 g (3,4 mmol) 2-[4(1H)-Pyridinyliden]-4,5,6,7-tetrahydroinden-1,3-dion und 5 ml Hydrazinhydrat wird 4 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kühlen auf 0°C, Filtration, Waschen des Filterrückstands mit Wasser, dann Ether und Trocknen unter HV (8 h, 100°C) erhalten; Smp. 193 bis 194°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 242.
Beispiel 52: 1-(4-Ethoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,3 g (1,173 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (zur Herstellung s. die deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht 23.07.1959]) und 0,483 g (3,52 mmol) 4-Ethoxyanilin wird 30 min lang bei 90°C erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird durch Rühren zwischen einem Dichlormethan/Methanol Gemisch (18 : 1) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die mit Wasser und Salzlösung gewaschene organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Umkristallisation des Rückstands aus Acetat/Methanol und Acetonitril erhalten; Smp. 223 bis 224°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 357.
Beispiel 53: 1-(4-Phenylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 2,41 g (16,98 mmol) Phosphorpentoxid, 2,32 g (16,85 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 3 g (17,73 mmol) 4-Aminobiphenyl und 1 g (4,21 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon wird 20 h lang bei 200°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach einem Kühlen auf RT wird die hyalinkristalline Schmelze zwischen einem Dichlormethan/Methanol Gemisch (99 : 1) und einem Gemisch von Wasser und gesättigter wässriger Carbonatlösung (1 : 1) unter kräftigem Rühren und der Verwendung von einem Ultraschallbad verteilt. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird unter Vakuum verdampft, und der Rückstand mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm gereinigt unter Verwendung eines Dichlormethan/Methanol Gemischs (49 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen unter Vakuum erhalten und Umkristallisation des Rückstands aus Acetonitril; Smp. 189 bis 191°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 389.
Beispiel 54: 1-(3,4,5-Trimethoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,3 g (1,173 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (zur Herstellung s. deutsche Auslegeschrift Nr. 10 61 788 [veröffentlicht 23.07.1959]) und 0,645 g (3,52 mmol) 3,4,5-Trimethethoxyanilin wird 1 h lang bei 110°C erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird durch Rühren zwischen einem Dichlormethan/Methanol Gemisch (20 : 1) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die mit Wasser und Salzlösung gewaschene organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum verdampft, und der Rückstand mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm gereinigt, unter Verwendung eines Acetat/Methanol Gemischs (19 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen unter Vakuum erhalten und Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan/Hexan; Smp. 110 bis 111°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 403.
Beispiel 55: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-3-oxid
Ein Gemisch von 1,53 g (4,41 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(pyridylmethyl)phthalazin (s. Beispiel 4), 1,74 g (etwa 5,75 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (etwa 57%), und 80 ml Acetat wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 25 ml 1 N wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die 10 min lang gerührt wird, filtriert, mit Wasser, dann Acetat gewaschen, und der Filterrückstand mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Partikelgröße von 0,04 bis 0,06 mm gereinigt, unter Verwendung eines Acetat/Methanol Gemischs (19 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen unter Vakuum und Umkristallisation des Filterrückstands aus Methanol erhalten; Smp. 226 bis 228°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 363.
Beispiel 56: 1-(3-Hydroxyphenoxy)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,2 g (1,82 mmol) Resorcin in 5 ml Dioxan wird mit 0,37 ml 5,4 M methanolischer Natriummethylatlösung (2 mmol) versetzt. Der kristalline Rückstand wird dann in 5 ml Dioxan sus pendiert, 0,511 g (2 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch 18 h lang bei 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach einem Kühlen auf RT und Filtration wird das Filtrat unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm gereinigt unter Verwendung von Acetat und Ethylacetat/Methanol Gemischen (50 : 1 und 25 : 1). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Vakuum verdampft, der kristalline Rückstand in etwa 5 ml Dichlormethan suspendiert und filtriert. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach einem Trocknen des Kristallisats unter HV (6 h, 100°C) erhalten; Smp. 206 bis 207°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 330.
Beispiel 57: 1-Cyclohexylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,3 g (1,173 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,523 g (5,278 mmol) Cyclohexylamin wird 8 h bei 115°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die mit Salzlösung gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird verdampft, und der Rückstand an Kieselgel durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemisch (19 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift (mit einem Wassergehalt von 0,56%) wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril und Trocknen unter HV erhalten; Smp. 137 bis 139°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 319.
Beispiel 58: 1-Cyclopentylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 0,3 g (1,173 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 0,4 g (4,692 mmol) Cyclopentylamin wird 6 h lang bei 115°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die mit Salzlösung gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird verdampft und der Rückstand an Kieselgel gereinigt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Methanol (9 : 1). Die Verbindung gemäß der Überschrift wird nach Kristallisation der Produkt enthaltenden Fraktionen aus Acetonitril/Wasser und Trocknen unter HV (8 h, 100°C) erhalten; Smp. 163 bis 165°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 305.
Beispiel 59: 1-(4-Chloranilino)-4-[(2-methyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin
Ein Gemisch von 910 mg (6,36 mmol) Phosphorpentoxid, 876 mg (6,36 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 812 mg (6,36 mmol) 4-Chloranilin wird bei 200°C erwärmt, bis sich einen homogene Schmelze gebildet hat. Zu der Schmelze werden 400 g (1,59 mmol) 4-[(2-Methylpyridin-4-yl)methyl]-1(2H)-phthalazinon gegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 16 h lang bei 200°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rühren und unter Verwendung eines Ultraschallbads zwischen einem Dichlormethan/Methanolgemisch (etwa 20 : 1) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die mit Wasser und Salzlösung gewaschene organische Phase wird getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm gereinigt unter Verwendung eines Acetat/Methanol Gemischs (19 : 1). Die Verbindung wird erhalten nach Verdampfung der Produkt enthaltenden Fraktionen unter Vakuum und Kristallisation des Rückstands aus Acetonitril; Smp. 158 bis 159°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 361.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
59.1 2-[2-Methyl-1.H.-pyridin-4-yliden]indan-1,3-dion
Ein Gemisch von 27,7 g (0,187 mol) Phthalsäureanhydrid und 20,04 g (0,187 mol) 2,4-Dimethylpyridin wird 20 h lang bei 180°C in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 250 ml Ethanol bei etwa 75°C suspendiert unter Verwendung eines Ultraschallbads. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Hilfe der Flash-Chromatographie an Kieselgel mit einer Teilchengröße von 0,04 bis 0,06 mm unter Verwendung von Acetat/Methanol Gemischen (49 : 1 und 19 : 1) gereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Vakuum verdampft, der Rückstand in einem Methanol/Dichlormethangemisch (3 : 1) erwärmt und dann in einem Eisbad gekühlt. Filtration und Trocknung des Filtratrückstands unter HV (8 h, 100°C) ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift; Smp. > 260°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 238.
59.2) 4-[2-Methyl-1.H.-pyridin-4-yliden]-1(2H)-phthalazinon
Ein Gemisch von 5,5 g (23,18 mmol) 2-[2-Methyl-1.H.-pyridin-4-yliden]indan-1,3-dion und 21,8 ml Hydrazinhydrat wird 4 h lang bei 130°C erwärmt unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann werden 50 ml Ethanol zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das auf RT gekühlt wird, filtriert und der Filterrückstand wird mit Ethanol und Ether gewaschen. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach Trocknen unter HV; Smp. 183 bis 184°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 252.
Beispiel 60: 1-(4-Chloranilino)-4-[(2,6-dimethyl-4-pyridyl)methyl]phthalazin
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten unter Verwendung des unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahrens, aber mit 4-[(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)methyl]-1(2H)-phthalazinon anstelle von 4-[(2-Methylpyridin-4-yl)methyl]-1(2H)-phthalazinon; Smp. 175 bis 176°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 375.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
60.1) 2-[2,6-Dimethyl-1.H.-pyridin-4-yliden]indan-1,3-dion
Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten unter Verwendung des unter Beispiel 59.1 beschriebenen Verfahrens, aber mit 2,4,6-Trimethylpyridin anstelle von 2,4-Dimetyhlpyridin; Smp. > 250°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 252.
60.2) 4-[(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)methyl]-1(2H)-phthalazinon
Unter Verwendung des unter Beispiel 59.2 beschriebenen Verfahrens wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten ausgehend von 2-[2,6-Dimethyl-1.H.-pyridin-4-yliden]indan-1,3-dion und Hydrazinhydrat; Smp. 229 bis 230°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 266.
Beispiel 61: 1-Cyclopropylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin-1,58-hydrochlorid
Ein Gemisch von 0,3 g (1,173 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 1,4 ml (14,076 mmol) Cyclopropylamin wird 8 h bei 110°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann verteilt zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Die mit Salzlösung gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wird verdampft, und der Rückstand gereinigt an Kieselgel durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Acetat/Methanol (9 : 1). Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird gerührt mit 1 ml 3 N methanolischem HCl. Das erhaltene Kristallisat wird abfiltriert mit ein wenig Methanol und mit Ether gewaschen. Nach dem Trocknen unter HV (8 h, 160°C), wird die Verbindung gemäß der Überschrift erhalten mit einem Wassergehalt von 8,63%; Smp. > 250°C; ESI-MS: (M + H)⁺ = 277.
Beispiel 62: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinsuccinat
Eine Lösung von 1,77 g (15 mmol) Bernsteinsäure in 35 ml Ethanol wird zu einer heißen Lösung von 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 150 ml Ethanol gegeben. Wenn das Gemisch abkühlt (Kratzen) auf 0°C, bildet sich langsam ein kristallines Präzipitat, das abfiltriert wird, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wird: Analyse berechnet: (C₂₄H₂₁N₄ClO₄): C: 62,0%, H: 4,55%, N: 12,05%; gefunden: C: 62,02%, H: 4,75%, N: 12,04%.
Beispiel 63: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazinoxalat
Eine Lösung von 1,35 g (15 mmol) Oxalsäure in 35 ml Ethanol wird zu einer heißen Lösung von 5,0 g (14,4 mmol) 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 150 ml Ethanol gegeben. Nach einem Rühren kristallisieren Kristalle aus. Kühlen, Filtration, Waschen mit Ethanol und Trocknen ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Analyse berechnet (C₂₂H₁₇N₄ClO₄): C: 60,49%, H: 3,92%, N: 12,83%; gefunden: C: 60,69%, H: 4,05%, N: 12,97%.
Beispiel 64: rac-1-(4-Chloranilino)-4-[1-(4-pyridyl)ethyl]phthalazin
Ein Gemisch von 300 mg (1,19 mmol) rac-4-[1-(4-pyridyl)ethyl]-1(2H)-phthalazinon, 683 mg (4,77 mmol) Phosphorpentoxid, 657 mg (4,77 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 609 mg (4,77 mmol) 4-Chloranilin wird 8 h lang auf 205°C erwärmt. Die brauen Lösung wird in Dichlormethan/Methanol 19 : 1 aufgenommen, nacheinander mit gesättigter Na₂CO₃ Lösung, dreimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und die organische Phase (Na₂O₄) wird gewaschen und konzentriert durch Verdampfung. Eine Chromatographie (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1) ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 132 bis 134°C; Analyse berechnet: (C₂₁H₁₇N₄Cl·½CH₃OH): C: 68,52%, H: 5,08%, N: 14,87%; gefunden: C: 68,4%, H: 5,0%, N: 14,9%.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
64.1) 3-(1-Pyridin-4-yl-ethyliden)-3-.H.-isobenzofuran-1-on
25,0 g (168,9 mmol) Phthalsäureanhydrid, 11,8 g (77,9 mmol) 3-Pyridin-4-yl-propionsäure [zur Herstellung s. J. Med. Chem. 39, 609 (1996)], 1,065 g (13 mmol) Natriumacetat und 40 ml Dimethylacetamid werden 4 h bei 180°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Mischung von Eis und 250 ml 0,2 N Natriumhydroxidlösung gegossen, gerührt, und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂O₄) und durch Verdampfung konzentriert. Eine Chormatographie (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1) und Kristallisation aus Ethanol ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: FAB MS (M + H)⁺) 238.
64.2) rac-4-[1-(4-Pyridyl)ethyl]-1(2H)-phthalazinon
In 50 ml Ethanol werden 2,2 g (9,27 mmol) 3-(1-Pyridin-4-yl-ethyliden)-3-.H.-isobenzofuran-1-on und 597 ml (12 mmol) Nydrazinhydrat 4,5 h lang unter Rückfluss gekocht. Ein weißer Feststoff fällt aus, der abfiltriert wird und verworfen. Das Filtrat wird durch Verdampfung konzentriert, und die Verbindung gemäß der Überschrift aus Acetonitril kristallisiert. Smp. 201 bis 203°C; Analyse berechnet: (C₁₅H₁₃N₃O·0,15H₂O): C: 70,93%, H: 5,28%, N: 16,54%; gefunden: C: 70,8%, H: 5,2%, N: 16,8%.
Beispiel 65: 1-(4-Chloranilino)-4-[(1-oxypyridin-4-yl)methyl]phthalazin
Zu einer Lösung von 437,7 mg (3,407 mmol) 4-Chloranilin in 25 ml Ethanol werden 1,25 g (~80%; 3,245 mmol) 1-Chlor-4-[(1-Oxypyridin-4-yl)methyl]phthalazinhydrochlorid gegeben und 2 h lang bis zur Rückflusstemperatur erwärmt. Die Suspension wird filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das erhaltene rohe Produkt enthält ~6 bis 7% 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin als Nebenprodukt. Eine Chromatographie (SiO₂; Acetat/CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃ 70 : 15 : 15 : 1) und Kristallisation aus Acetat ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 249 bis 251°C; ¹H NMR (DMSO-d₆) 9,27 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,55 (s, 2H); FAB MS (M + H)⁺ = 363.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
65.1) 4-[(1-Oxypyridin-4-yl)methyl]-1(2H)-phthalazinon
Zu einer eiskalten Lösung von 5,0 g (21,07 mmol) 4-(4-pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon [zur Herstellung s. deutsche Auslegeschrift 10 61 788 (veröffentlicht 23.7.1959)] in 30 ml Essigsäure werden 14 ml Peressigsäure (Fluka, Buchs/Schweiz; 32% in Essigsäure) zugegeben und 52 h bei RT gerührt. Die Rekationslösung wird durch Verdampfung konzentriert, der Rückstand in 15 ml Wasser suspendiert und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Filtration und Waschen mit Wasser führt zu der Verbindung gemäß der Überschrift, die noch etwa 20% 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon umfasst. Das rohe Produkt wird verwendet für die nächste Stufe. Eine Chromatographie (SiO₂; CH₂Cl₂/CH₃OH 9 : 1) ergibt als Ausbeute die reine Verbindung gemäß der Überschrift: Smp.: 274 bis 275°C; FAB MS (M + H)⁺ = 254.
65.2) 1-Chlor-4-[(1-oxypyridin-4-yl)methyl]phthalazinhydrochlorid
Eine Suspension von 4,45 g (17,6 mmol) 4-[(1-oxypyridin-4-yl)methyl]-1/2H)-phthalazinon in 65 ml Acetonitril wird gemischt mit 8,8 ml (35,2 mmol) 4 N HCl-Lösung in Dioxan und schließlich mit 4,17 ml (45,7 mmol) Phosphorylchlorid. Nach Rühren über einen Zeitraum von 30 h bei 45°C wird die rote Suspension filtriert und mit Acetonitril gewaschen: FAB-MS (M + H)⁺ = 272.
Beispiel 66: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyrimidinylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 100 mg (0,45 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyrimidinylmethyl)phthalazinhydrochlorid und 149 mg (1,17 mmol) 4-Chloranilin wird 1,5 h lang auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan/CH₃OH 19 : 1 und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und durch Verdamp fung konzentriert. Eine Chromatographie (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1) und Kristallisation aus Ethylacetat/Ethylether ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp.: 174 bis 176°C; FAB-MS (M + H)⁺ = 348. Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
66.1) 2-Pyrimidin-4-yl-indan-1,3-dion
7,87 g (53,1 mmol) Phthalsäureanhydrid und 22 ml (0,24 mol) 4-Methylpyrimidin werden 1 h lang bei 140°C und 4 h lang bei 210°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 ml Methanol gerührt, filtriert, und der Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Weiteres Produkt ist erhältlich durch Verdampfung des Filtrats und Rühren des Rückstands mit Wasser: Schmp: 168 bis 169°C; EA berechnet für C₁₃H₈N₂O₂: C 69,64%, H 3,60%, N 12,49%. Gefunden: C 69,8%, H 3,7%, N 12,4%; FAB-MS (M + H)⁺ = 225.
66.2) 4-(4-Pyrimidinylmethyl)-1(2H)-phthalazinon
1,20 g (5,35 mmol) 2-Pyrimidin-4-yl-indan-1,3-dion in 30 ml Ethanol wird mit 345 μl (6,96 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 5 h lang auf 100°C erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Produkt abfiltriert und mit Ethanol gewaschen: Schmp: 204 bis 206°C; EA berechnet für C₁₃H₁₀N₄O·0,5H₂O: C 63,15%, H 4,48%, N 22,66%. Gefunden: C 63,3%, H 4,5%, N 22,7%; FAB-MS (M + H)⁺ = 239.
66.3) 1-Chlor-4-(4-pyrimidinylmethyl)phthalazinhydrochlorid
850 mg (3,57 mmol) 4-(4-Pyrimidinylmethyl)-1(2H)phthalazinon in 15 ml Acetonitril wird mit 1,78 ml (7,14 mmol) 4 N HCl-Lösung in Dioxan und schließlich mit 1,14 ml (12,5 mmol) Phosphorylchlorid gemischt. Nach einem Rühren über einen Zeitraum vom 36 h bei 50°C wird die rote Suspension filtriert und mit Acetonitril gewaschen: FAB-MS (M – H)⁺ = 255. Weiteres Produkt ist erhältlich aus dem verdampften Filtrat durch Verteilung zwischen Dichlormethan und gesättigter NaHCO₃-Lösung.
Beispiel 67
A: 1-(3-Phenoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Ein Gemisch von 256 mg (1,00 mmol) 1-Chloro-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin und 556 mg (3,00 mmol) 4-Phenoxyanilin (Aldrich) wird 2 h lang bei 90°C erwärmt. Die Schmelze wird gekühlt und gerührt mit 6 ml NH₃-Lösung (10% in Wasser: oder 10 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung) und 15 ml Dichlormethan/Methanol 50 : 1 während eines Zeitraums von 30 Min. Die wässerige Phase wird dann abgetrennt und wieder mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), durch Verdampfung konzentriert und chromatographiert (SiO₂; Ethylacetat → Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1 → 10 : 1). Kristallisation aus Acetonitril ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Schmp: 186 bis 189°C; EA berechnet für C₂₆H₂₁N₄O: C 77,02%, H 5,22%, N 13,82%. Gefunden: C 77,2%, H 4,9%, N 13,8%.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
67.A1) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Unter Ausschluss von Luft werden 29 g (122 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-1(2H)-phthalazinon [zur Herstellung siehe die deutsche Auslegeschrift Nr. 1 061 788 (veröffentlicht 23. Juli 1959)] in 450 ml Ace tonitril mit 61 ml HCl/Dioxan 4 N und 28 ml (306 mmol) Phosphorylchlorid gemischt und 27 h lang bei 50°C gerührt. Zu der weißen Suspension werden dann unter Eiskühlung tropfenweise 119 g NaHCO₃ in 1,45 l Wasser zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, und die Verbindung gemäß der Überschrift abfiltriert. EA berechnet für C₁₄H₁₀N₃Cl: C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%. Gefunden: C 65,40%, H 4,12%, N 16,45%, Cl 13,66%; FAB-MS (M + H)⁺ = 256.
Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Umsetzung in der Schmelze:
Beispiel 68
A: 1-(3-Decyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Zu 262 mg (1,05 mmol) Decyloxyanilin (Salor) in 5 ml Ethanol wird 0,26 ml HCl/Dioxan 4 N gegeben, das Gemisch ~3 Min. lang gerührt, dann werden 256 mg (1,00 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67A.1) zugegeben. Nach 2 h Kochen unter Rückfluss wird das Gemisch gekühlt und durch Verdampfung konzentriert. Der Rückstand wird mit 6 ml NH₃-Lösung gerührt (10% in Wasser: oder 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung) und 15 ml Dichlormethan/Methanol 50 : 1 während eines Zeitraums von 30 Min. Die wässerige Phase wird dann abgetrennt und wieder mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und durch Verdampfung konzentriert. Kristallisation [möglich nach Chromatographie an SiO₂ (Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1)] aus Acetonitril (oder Methanol) ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Schmp: 116 bis 119°C; EA berechnet für C₃₀H₃₆N₄O: C 76,89%, H 7,74%, N 11,96%. Gefunden: C 76,7%, H 7,7%, N 11,9%; FAB-MS (M + H)⁺ = 469.
Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt während eines Erwärmens in Ethanol:
Beispiel 69
A: 1-[(4-Acetyl-3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
302 mg (2,0 mmol) 2-Acetyl-5-aminophenol (Maybridge) und 256 mg (1,0 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67) in 2 ml DMEU werden 3 bis 18 h lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml NH₃-Lösung (10% in Wasser) und 25 ml Ethylacetat (oder Dichlormethan) gerührt und über Celite filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird getrocknet (Na₂SO₄), verdampft und chromatographiert (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 40 : 1 → 10 : 1). Eine Kristallisation aus Acetonitril ergibt als Produkt die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 234 bis 236°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,5; FAB-MS (M + H)⁺ = 371.
Auf die gleiche Art und Weise (mit DMEU unter Ennrärmen) werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 70: 1-(3-Acetylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (A) und 1-[(2'-Methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)anilino]-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (B)
Ein Gemisch von 256 g (1,00 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67A.1) und 537 mg (3,00 mmol) 3-(2'-Methyl-1',3'-dioxolan-2'-yl)-anilin (A. Bader Chem.) wird 2 h bei 90°C gerührt. Die Schmelze wird gekühlt und mit 10 ml 20% K₂CO₃-Lösung und 30 ml Dichlormethan gerührt. Die wässerige Phase wird dann abgetrennt und wieder mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄), durch Verdampfung konzentriert und an Kieselgel chromatographiert (SiO₂; Acetat → Acetat/CH₃OH 100 : 1 → 19 : 1). Fraktionierte Kristallisation der verdampften Produktfraktionen aus 4 ml Acetonitril ergibt als Ausbeute erst A: Smp. 229 bis 231°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 8,2; FAB-MS (M + H)⁺ = 399.
Kühlen der ersten Mutterlauge in einem Eisbad führt zur Kristallisation von B: HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,3; FAB-MS (M + H)⁺ = 399.
Beispiel 71: 1-(4-Chlor-3-hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Eine Lösung von 2 ml Bortribromid (~1 M in CH₂Cl₂) wird gemischt mit einer Suspension von 0,19 g (0,50 mmol) 1-(4-Chlor-3-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 68B) in 4 ml Dichlormetan bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Das harzige Gemisch wird 18 h bei RT stehen gelassen, die Dichlormethanphase wird dann dekantiert, und der klebrige Rückstand wird mit 10 ml THF und 5 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Filterrückstand wird mit THF gewaschen und verworfen. Die THF-Phase wird abgetrennt und getrocknet (Na₂SO₄), durch Verdampfung konzentriert, chromatographiert (SiO₂; Acetat/CH₃OH 40 : 1 → 19 : 1), und die Verbindung gemäß der Überschrift wird aus Acetonitril/Methanol kristallisiert: Smp. 245 bis 246°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 8,8; FAB-MS (M + H)⁺ = 363.
Beispiel 72
A: 1-(3-Chlorphenoxy)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
Unter Ausschluss von Luft werden 200 mg (0,78 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67A.1), 173 mg (1,25 mmol) K₂CO₃ und 120 mg (0,94 mmol) 3-Chlorphenol (Fluka) 3 h lang bis 90°C in 2 ml DMSO erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann verteilt zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat, und die wässerige Phase wird abgetrennt und extrahiert mit 2 Portionen von Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und mit Verdampfung konzentriert. Der Rückstand wird gelöst in ~15 ml THF, mit Hexan präzipitiert und filtriert. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten aus dem verdampften Filtrat nach Chromatographie (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 4 : 1: Smp. 143 bis 145°C; HPLC: t_Ret(Grad_20–100) = 8,9; FAB-MS (M + H)⁺ = 348
Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Art und Weise hergestellt:
Beispiel 73: 5-(4-Chloranilino)-8-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin
Unter N₂-Atmosphäre wird ein Gemisch von 1,19 g (8,38 mmol) Phosphorpentoxid, 1,156 g (8,4 mmol) Triethylaminhydrochlorid und 1,072 g (8,4 mmol) 4-Chloranilin 5 Min. auf 200°C erwärmt. Dann werden 0,50 g (2,1 mmol) 8-(4-Pyridylmethyl)-.6H.-pyrido[2,3-.d.]pyridazin-5-on zur der Schmelze gegeben, und diese wird 3 h lang bei 200°C erwärmt. Nach einem Abkühlen wird die Schmelze in 25 ml Dichlormethan, 10 ml Wasser und 5 ml gesättigte NH₃-Lösung aufgenommen, und die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und durch Verdampfung konzentriert. Säulenchromatographie (SiO₂; Acetat/CH₃OH 50 : 1 → 25 : 1) und Kristallisation aus Acetonitril/Methanol ergibt als Produkt die Verbindung gemäß der Überschrift: Schmp: 220 bis 222°C; EA berechnet für C₁₉H₁₄N₅Cl: C 65,61%, H 4,96%, N 20,14%. Gefunden: C 65,7%, H 4,1%, N 20,1%; FAB-MS (M + H)⁺ = 348.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
73.1) 6-(Pyridin-4-yl)-[1]-pyridin-5,7-dion
Zu einer Suspension von 20,27 g (150 mmol) furo[3,4-b]pyridin-5(7H)-on (zur Herstellung siehe Synthesis 1997, 113) und 14,13 ml (150 mmol) 4-Pyridincarbaldehyd in 120 ml Methanol und 75 ml Ethylpropionat werden 27,8 ml (150 mmol) von einer 5,4 M Lösung von Natriummethylat in Methanol tropfenweise unter Eiskühlung (und N₂-Atmosphäre) zugegeben. Das Gemisch wird 15 Min. auf RT erwärmt und dann 2 h lang bis zur Rückflusstemperatur. Die Suspension geht vorrübergehend in Lösung bevor sich ein Feststoff wieder bildet. Nach einem Kühlen werden 120 ml Wasser zugegeben, vor einem Rühren, Filtrieren und Waschen des Produkts mit Wasser. Weiteres Produkt ist erhältlich aus dem Filtrat durch Ansäuerung mit Essigsäure: FAB-MS (M + H)⁺ = 225.
73.2) 8-(4-Pyridylmethyl)-.6H.-pyrido[2,3-.d.]pyridazin-5-on (A) und 5-(4-Pyridylmethyl)-.7H.-pyrido[2,3-.d.]pyridazin-8-on (B)
Eine Suspension von 8,7 g (38,8 mmol) 6-(Pyridin-4-yl)-[1]-pyridin-5,7-dion in 40 ml Hydrazinhydrat wird 4 h bis zum Rückfluss erwärmt. Die Suspension geht vorrübergehend in Lösung, dann kristallisiert wieder ein Feststoff aus, der abfiltriert wird nach einem Kühlen auf RT, gewaschen wird mit Wasser und Ether und getrocknet wird. Fraktionierte Kristallisation aus siedendem Methanol führt zu Gemischen von A und B. Eine Säulenchromatographie (SiO₂; Ethylacetat/CH₃OH 19 : 1 → 7 : 3) und Rühren in siedendem Methanol ergibt als Ausbeute A gefolgt von B. A: Schmp: 246 bis 248°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 12,83 (s, HN), 9,13 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,43 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,38 (s, 2H; NOE am Signal bei 7,29^Pyridin); EA berechnet für C₁₃H₁₀N₄O: C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%. Gefunden: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%; B: Schmp: ≥ 260°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 12,83 (s, HN), 9,04 (dd, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,33 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE am Signal bei 7,29^Pyridin und 8,33^HC-4); EA berechnet für C₁₃H₁₀N₄O: C 65,54%, H 4,23%, N 23,52%. Gefunden: C 65,2%, H 4,3%, N 23,5%.
Beispiel 74: 8-(4-Chloranilino)-5-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin
Auf die in Beispiel 73 beschriebene Art und Weise werden 1,025 g (7,22 mmol) Phosphorpentoxid, 0,994 g (7,22 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 0,921 g (7,22 mmol) 4-Chloranilin und 0,43 g (1,8 mmol) 5-(4-Pyridylmethyl)-.7H.-pyrido[2,3-.d.]-pyridazin-8-on (Beispiel 73.2) in die Verbindung gemäß der Überschrift überführt: Schmp: 196 bis 197°C; EA berechnet für C₁₉H₁₄N₅Cl: C 65,61%, H 4,06%, N 20,14%. Gefunden: C 65,5%, H 4,1%, N 20,1%; FAB-MS (M + H)⁺ = 348.
Beispiel 75: 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)pyrido[3,4-d]pyridazin
Auf die in Beispiel 73 beschriebene Art und Weise werden 714 mg (5,03 mmol) Phosphorpentoxid, 694 mg (5,04 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 643 mg (5,04 mmol) 4-Chloranilin und 300 mg (1,26 mmol) 4-(4-Pyridylmethyl)-.2H.-pyrido[3,4-.d.]-pyridazin-1-on in die Verbindung gemäß der Überschrift überführt: Schmp: 227 bis 228°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,1; FAB-MS (M + H)⁺ = 348.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
75.1) 6-(Pyridin-4-yl)-[2]pyridin-5,7-dion
Auf die in Beispiel 73.1 beschriebene Art und Weise wird die Verbindung gemäß der Überschrift hergestellt aus 4,44 g (32,9 mmol) von einem Gemisch von furo[3,4-c]Pyridin-1(3H)-on und furo[3,4-c]Pyridin-3(1H)-on [zur Herstellung siehe Can. J. Chem. 84/1986), 1031] und 3,1 ml (32,9 mmol) 4-pyridincarbaldehyd in 26 ml Methanol und 16,4 ml Ethylproprionat mit 6,1 ml (32,9 mmol) Natriummethylat 5,4 M in Methanol: FAB-MS (M + H)⁺ = 225.
75.2) 4-(4-Pyridylmethyl)-.2H.-pyrido[3,4-.d.]pyridazin-1-on (A) und 1-(4-Pyridylmethyl)-.3H.-pyrido[2,3.d.]pyridazin-4-on (B)
2,69 g (12 mmol) 6-(Pyridin-4-yl)-[2]pyridin-5,7-dion in 12 ml Hydrazinhydrat wird 3 h lang bis zum Rückfluss erwärmt. Nach einem Kühlen auf 5°C wird das Gemisch abfiltriert, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet. Eine Säulenchromatographie (SiO₂, aufgebracht als Lösung in Dichlormethan/Methanol; Elutionsmittel: Toluol/Isopropanol 19 : 1 → Toluol/Isopropanol/NH₃(aq) 90 : 10 : 0,25 → 90 : 20 : 0,5) und Kristallisation aus Isopropanol ergibt als Ausbeute A gefolgt von B. A: Schmp: 236 bis 237°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 12,9 (s, HN), 9,32 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 4,43 (s, 2H; NOE am ???? bei 9,32); FAB-MS (M + H)⁺ = 239. B: ¹H-NMR (DMSO-d₆) 12,93 (s, HN), 9,45 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,34 (s, 2H; NOE am ???? bei 7,80); FAB-MS (M + H)⁺ = 239.
Beispiel 76: 4-(1-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)pyrido[3,4-d]pyridazin
Auf die in Beispiel 73 beschriebene Art und Weise werden 714 mg (5,03 mml) Phosphorpentoxid, 694 mg (5,04 mmol) Triethylaminhydrochlorid, 643 mg (5,04 mmol) 4-Chloranilin und 300 mg (1,26 mmol) 1-(4-Pyridylmethyl)-.3H.-pyrido[3,4-d]-pyridazin-4-on (Beispiel 75.2) in die Verbindung gemäß der Überschrift überführt: Smp. 220 bis 221°C; HPLC: t_Ret(Grad_5–40) = 9,3; FAB-MS (M + H)⁺ = 348.
Beispiel 77: rac-Benzoesäure-[4-(4-chloranilino)phthalazin-1-yl](phyridin-4-yl)methylester
Unter einer N₂-Atmosphäre wird eine Lösung von 500 mg (1,29 mmol) 2-Benzoyl-4-(4-chloranilino)-1,2-dihydrophthalazin-1-carbonitril in 13 ml THF gemischt mit 1,94 ml (1 M in THF; 1,94 mmol) Lithium-bis(trimethylsilyl)amid bei –70°C und 60 Min. lang gerührt. Dann werden 2,13 ml (1 M in THF; 2,13 ml) frisch destilliertes 4-Pyridincarbaldehyd zugegeben, 3 h lang gerührt, und Lösung auf Eiswasser gegossen. Extraktion mit Acetat, Waschen mit Salzlösung, Trocknen (Na₂SO₄) und Säulenchromatographie (SiO₂; Toluol/Aceton 3 : 1 → 2 : 1) ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 183 bis 185°C; HPLC: t_Ret(Grad_20–100) = 8,4; FAB-MS (M + H)⁺ = 467.
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
77.1) 1-(4-Chloranilino)phthalazin
30 g (149 mmol) 1-Chlorphthalazin (hergestellt aus Phthalazon auf die Art und Weise wie beschrieben unter Beispiel 67A.1) und 20 g (158 mmol) 4-Chloranilin werden in 630 ml n-Butanol 30 Min. lang auf 64°C erwärmt. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Ether gewaschen, aufgenommen in 2 l Dichlormethan/Methanol 9 : 1 und mit gesättigter NaHCO₃ Lösung und Salzlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden 3 Mal mit Dichlormethan/Methanol 9 : 1 extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft bis zu einem bleibenden Volumen von ~50 ml, was zur Kristallisation der Verbindung gemäß der Überschrift führt: Smp. 211°C; EA berechnet für C₁₄H₁₀N₃Cl: C 65,76%, H 3,94%, N 16,43%, Cl 13,86%. Gefunden: C 66,02%, H 3,92%, N 16,53%, Cl 13,51%.
77.2) 2-Benzoyl-4-(4-chloranilino)-1,2-dihydrophthalazin-1-carbonitril
Unter einer N₂-Atmosphäre werden zuerst 164 mg (1,2 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben zu 12,6 g (49,3 mmol) 1-(4-Chloranilino)phthalazin in 90 ml Dichlormethan gefolgt von 12,3 ml (98,6 mmol) Trimethylsilylcyanid. Schließlich werden 11,5 ml (98,6 mmol) Benzoylchlorid unter Eiskühlung zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Die Suspension wird auf 0,6 ml Wasser gegossen, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mischen in 150 ml siedendem Ethanol ergibt aus Ausbeute die reine Verbindung gemäß der Überschrift: Smp. 201 bis 202°C; EA berechnet für: C₂₂H₁₅N₄ClO: C 68,3%, H 3,91%, N 14,48%, Cl 9,16%. Gefunden: C 68,03%, H 3,89%, N 14,22%, Cl 9,42%.
Beispiel 78: rac[4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](phyridin-4-yl)methanol
100 mg (0,214 mmol) von rac-Benzoesäure-[4-(4-chloranilino)phthalazin-1-yl](phyridin-4-yl)methylester in 2 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 1 ml Wasser werden mit 9,9 ml (0,235 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat verseift. Nach 16 h wird die Verbindung gemäß der Überschrift abfiltriert: Smp. 196 bis 197°C, FAB-MS: (M + H)⁺ = 363.
Beispiel 79: Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Art und Weise hergestellt wie in dieser Beschreibung offenbart, insbesondere in den zuvor genannten Beispielen
Beispiel 80: Test für die Aktivität gegen Flt-1 VEGF-Rezeptortyrosinkinase

Der Test wird durchgeführt unter Verwendung von Flt-1 VEGF-Rezeptortyrosinkinase wie oben beschrieben. Die IC₅₀-Werte, die bestimmt wurden, werden unten angegeben, sofern sie akkurat aufgezeichnet sind:

Produktverbindung aus Beispiel	IC₅₀ (μM)
1 bis 4	0,1 bis 0,26
5	0,21
6	0,23
7	0,64
8	0,33
9	0,97
10	0,2
14	0,74
16	0,52
17	0,29
18	0,21
19	0,73
20	0,5
21	0,41
22	0,18
23	0,515
24	0,666
32A	0,042
32B	1
32D	0,48
32F	0,793
37	0,154
39	0,251
42	0,211
43	9,07
44A	0,277
44B	0,234
44C	0,042
44D	0,317
44E	0,49
44F	0,624
44H	11,4
45	0,345
46	0,349
47	0,188
48	0,549
50	0,195
53	1,04
56	1
57	16
58	7,3

64	0,907
66	2,4
67B	0,335
67D	0,401
67E	0,44
67F	1,2
67H	0,615
67Q	0,328
67S	1,2
69	0,742
70A	1
70B	1
72A	1,27
72B	0,284
72C	0,747
72D	0,593
72E	1,2
73	0,397
74	1
75	1
76	3,2
82A	0,478
82B	0,774
82E	2,5

Bei den anderen Verbindungen, sofern sie vermessen wurden, wurden keine genauen IC₅₀-Werte bestimmt, doch liegen diese in der Regel bei oberhalb von 1 μM.
Beispiel 81: In-vivo-Aktivität in dem Xenotransplantatmodell der Nacktmaus (A-431 Tumore)
Unter Verwendung des im Einleitungsabschnitt beschriebenen Prüfsystems werden Tumorvolumina gemessen mit und ohne Verabreichung der Produktverbindung von Beispiel 1 (aufgelöst in Wasser). Die Messung wird ausgeführt am Tag 5 nach der Tumortransplantation und danach 2 Mal in einer Woche, bis zur letzten Messung 40 h nach dem Ende der Behandlung (Tag 28 nach dem Beginn der Behandlung). Sechs Tiere wurden pro Dosis verwendet.
Beispiel 82: Die folgenden Verbindungen werden hergestellt wie unten beschrieben

A: R_x = 4-Cl
B: R_x = 4-CH₃
C: R_x = 4-OCH₃
D: R_x = 3-Cl
E: R_x = 3-CH₃

Herstellung von 82A = 3-(4-Chloranilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = para-Chlor)
Eine Lösung von 0,070 g 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin und 0,153 g para-Chloranilin wird in einem verschlossenen Rohr 20 h lang auf 130°C erwärmt. Nach einem Kühlen auf RT wird die Lösung durch Verdampfung konzentriert, der Rückstand verdünnt mit 100 ml CH₂Cl₂ und extrahiert mit 100 ml gesättigter wässeriger NaHCO₃-Lösung. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, durch Verdampfung konzentriert, und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (FC) an Kieselgel in CH₂Cl₂/Methanol 19/1. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten: Smp. 196 bis 199°C. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,45 (s, breit, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,20 (s, breit, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ESI-MS 325, 327 (M + H für ³⁵Cl und ³⁷Cl).
Herstellung von 82B = 3-(4-Methylanilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = para-Methyl)
Die Verbindung wird hergestellt aus 0,070 g 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin und 0,129 g para-Methylanilin auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach FC in CH₂Cl₂/Methanol 19/1. Smp. 68 bis 70°C. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,45 (s, breit, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,10 ("d", breit, 4H); 6,10 (s, breit, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ESI-MS 305 (M + H).
Herstellung von 82C = 3-(4-Methoxyanilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = para-Methoxy)
Die Verbindung wird hergestellt aus 0,070 g 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin und 0,129 g para-Methoxyanilin auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach FC in CH₂Cl₂/Methanol 19/1: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,45 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,05 (s, breit, 1H); 4,25 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ESI-MS 321 (M + H).
Herstellung von 82D = 3-(3-Chloranilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = meta-Chlor)
Die Verbindung wird hergestellt ausgehend von 0,070 g 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin und 0,129 g meta-Chloranilin auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Nach einem Erwärmen über einen Zeitraum von 20 h auf 130°C sind signifikante Mengen von 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin noch vorliegend (DC). Aus diesem Grund werden weitere 0,153 g meta-Chloranilin zugegeben und weitere 24 h bis 130°C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird erhalten nach FC in CH₂Cl₂/Methanol 19/1; Smp. 164 bis 167°C. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,45 (s, breit, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,25 bis 7,10 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H); 6,20 (s, breit, 1H); 4,25 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ESI-MS 325, 327 (M + H für ³⁵Cl und ³⁷Cl).
Herstellung von 82E = 3-(3-Methylanilino)-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin (R_x = meta-Methyl)
Die Verbindung wird hergestellt ausgehend von 0,070 g 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin und 0,129 g meta-Methylanilin auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Nach einem Erwärmen über einen Zeitraum von 20 h auf 130°C liegen noch beträchtliche Mengen von 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin vor (DC). Aus diesem Grund werden weitere 0,129 g meta-Methylanilin zugegeben und weitere 24 h auf 130°C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt auf die in Beispiel 82A beschriebene Art und Weise. Die Verbindung gemäß der Überschrift mit einer Reinheit von etwa 90% wird erhalten nach FC in CH₂Cl₂/Methanol 19/1; Smp. 68 bis 90°C. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,45 (d, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,40 bis 7,10 (m, 4H), 6,90 (d, 1H); 6,15 (s, breit, 1H); 4,30 (s, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,10 (s, 3H). ESI-MS 305 (M + H).
Das Ausgangsmaterial wird hergestellt wie folgt:
82.1) 2H-3-Oxo-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin
Zu einer Lösung von 26,1 ml Diisopropylamin in 200 ml THF werden 124 ml von einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in THF bei 0°C zugegeben. Bei –20 bis –30°C wird dann eine Lösung von 19,3 ml 4-Picolin in 200 ml THF tropfenweise zugegeben und 60 Min. lang bei –30°C gerührt. Zu der gelben Lösung wird dann eine Lösung von 10 g Maleinsäureanhydrid in 100 ml THF tropfenweise bei –78°C gegeben und nachfolgend 1 h lang bei –78°C und 2 h lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ml 2 N HCl gemischt und zweimal mit Acetat gewaschen. Die wässerige Phase wird dann durch Verdampfung konzentriert, der pH auf alkalisch eingestellt mit 2 N NaOH und wieder zweimal mit Acetat gewaschen. Die wässerige Lösung wird dann angesäuert mit 2 N HCl und durch Verdampfung konzentriert. Der orange Rückstand, der erhalten wird, wird auf diese Art und Weise durch Silicagel filtriert (CH₂Cl₂/MeOH 5/1), und das erhaltene Material (¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 3,20 (s, 2H); 1,25 (s, 3H); 1,20 (s, 3H). ESI-MS 220 (M + H)) ohne weitere Reinigung aufgearbeitet.
Eine Lösung von 2 g des erhaltenen rohen Produkts von oben und 1,11 ml der Hydrazinhydrats in 2 ml n-Butanol wird unter Stickstoff 2 h lang auf 120°C erwärmt. Nach einem Abkühlen auf RT wird die erhaltene Emulsion durch Verdampfung konzentriert, mit ein wenig Wasser gewaschen und dann dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden durch Baumwollwolle filtriert, durch Verdampfung konzentriert und das erhaltene gelbe Öl in CH₂Cl₂ gelöst und mit Diisopropylether kristallisiert. Die Ver bindung gemäß der Überschrift wird in Form von weißen Kristallen erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,55 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 3,95 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,00 (s, 3H). ESI-MS 216 (M + H)
82.2) 3-Chlor-4,5-dimethyl-6-(pyridin-4-yl)methylpyridazin
Eine Lösung von 0,700 g der Verbindung gemäß der Überschrift aus 82.1 in 7 ml POCl₃ wird 3 h lang auf 120°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wird die erhaltene Suspension zuerst auf Eiswasser gegossen, und der pH auf alkalisch eingestellt mit 2 N NaOH vor einer Extraktion dreimal mit CH₂Cl₂. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Baumwollwolle filtriert, durch Verdampfung konzentriert, und der Rückstand gereinigt durch FC an Kieselgel in dem Elutionssystem CH₂Cl₂/Methanol 19/1. Die Verbindung gemäß der Überschrift wird in der Form von brauen Kristallen erhalten: ¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 8,50 (dd, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,25 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,15 (s, 3H). ESI-MS 234, 236 (M + H für ³⁵Cl und ³⁷Cl).
Beispiel 83: rac-Benzoesäure-{1-[4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)propyl}ester
Die Herstellung ausgehend von 2-Benzoyl-4-(4-chloranilino)-1,2-dihydrophthalazin-1-carbonitril und 3-(pyridin-4-yl)propionaldehyd, wie beschrieben in Beispiel 77 ergibt als Ausbeute die Verbindung gemäß der Überschrift: FAB-MS (M + H)⁺ = 495.
Beispiel 84: 1-(4-Chloranilino)-4-[3-(4-pyridyl)propyl]phthalazin
Hydrierung von rac-Benzoesäure-{1-[4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-3-(pyridin-4-yl)propyl}ester ergibt die Verbindung gemäß der Überschrift.
Beispiel 85: Weichkapseln
5000 Weichgelatinekapseln, von denen jede als Wirkstoff 0,05 g einer der Verbindungen der Formel I, die in den vorhergehenden Beispielen genannt sind, enthält, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung

Wirkstoff 250 g

Lauroglycol 2 l
Herstellungsverfahren
Der gepulverte Wirkstoff wird suspendiert in Lauroglycol^® (Propylenglycollaurat, Gattefossé S. A., Saint Priest, Frankreich) und in einem Nasspulverisator gemahlen, um eine Partikelgröße von etwa 1 bis 3 μm zu erzeugen. 0,419 g Portionen des Gemischs werden dann unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 86: Weichkapseln
5000 Weichgelatinekapseln, von denen jede als Wirkstoff 0,05 g einer der Verbindungen der Formel I, die in den vorhergehenden Beispielen genannt sind, enthält, werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung

Wirkstoff 250 g

PEG 400 1 l

Tween 80 1 l
Herstellungsverfahren
Der gepulverte Wirkstoff wird suspendiert in PEG 400 (Polyethylenglycol mit M_r zwischen etwa 380 und etwa 420, Fluka, Schweiz) und Tween^® 80 (Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, geliefert von Fluka, Schweiz) und in einem Nasspulverisator gemahlen, um eine Partikelgröße von etwa 1 bis 3 μm zu erzeugen. 0,43 g Portionen des Gemischs werden dann unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 87: Formulierung in Klucel
Nach Mikronisierung wird die Verbindung von Beispiel 62 formuliert in wässerigem Klucel HF (0,5%), wobei der Wirkstoff (freie Base) vorliegt in einer Konzentration von 7 mg/ml. Schätzungen der Partikelgröße liegen bei einem Mittel von etwa 5 μm mit einem Bereich von etwa 3 bis 12 μm.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 2 steht, m für 0 bis 4 steht, R₁ und R₂ für (i) Niederalkyl stehen oder (ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder (iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin ein oder zwei der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff stehen und die anderen Ringglieder jeweils CH₂ sind und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird; A, B, D und E jeweils unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen; G steht für -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; Oxa (-O-); Thia (-S-); Imino (-NH-); Niederalkylen oder Niederalkylen, das substituiert ist durch Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder Arylcarbonyloxy, worin Aryl für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino; Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; substituiertem Alkyl, worin ein oder mehr Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, das an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, worin Heterocyclyl ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder ganz oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl; Q für Niederalkyl steht; R für H oder Niederalkyl steht; X für Imino, Oxa oder Thia steht; Y steht für C₃-C₈-Cycloalkyl oder einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei das C₃-C₈-Cycloalkyl und/oder der aromatische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; Alkyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederal kylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, welches an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, worin Heterocyclyl für ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen steht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder worin Y für Pyridyl steht; und Z steht für Amino; Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; substituiertes Alkyl, worin ein oder mehr Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfinyl oder Alkylphenylsulfinyl, wobei die Substituenten Z gleich oder voneinander verschieden sind, falls mehr als ein Rest Z vorhanden ist; worin Alkyl bis zu maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist und die Vorsilbe Nieder einen Rest bezeichnet, der bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatome enthält; und worin die Bindungen, welche, falls vorhanden, durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, entweder Einzelbindungen oder Doppelbindungen sind; oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehr N-Atome ein Sauerstoffatom tragen; mit der Maßgabe, dass, falls Y für Pyridyl oder unsubstituiertes Cycloalkyl steht, X für Imino steht und die restlichen Substituenten wie angegeben definiert sind, der Rest G dann aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, Oxa und Thia umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Tumorerkrankung.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel IA
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 2 steht, m für 0 bis 4 steht, A, B, D und E jeweils unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen; G für Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht; Q für Methyl steht; R für H oder Niederalkyl steht; X für Imino, Oxa oder Thia steht; Y steht für C₃-C₈-Cycloalkyl oder einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei das C₃-C₈-Cycloalkyl und/oder der aromatische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; Alkyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Nieder alkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsufonyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, welches an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, worin Heterocyclyl für ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen steht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder worin Y für Pyridyl steht; und Z steht für Amino; Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; substituiertes Alkyl, worin ein oder mehr Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfinyl oder Alkylphenylsulfinyl, wobei die Substituenten Z gleich oder voneinander verschieden sind, falls mehr als ein Rest Z vorhanden ist; und worin die Bindungen, welche, falls vorhanden, durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, entweder Einzelbindungen oder Doppelbindungen sind; oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehr N-Atome ein Sauerstoffatom tragen; mit der Maßgabe, dass, falls Y für Pyridyl oder unsubstituiertes Cycloalkyl steht, X für Imino steht und die restlichen Substituenten wie angegeben definiert sind, der Rest G dann aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, Oxa und Thia umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 oder 1 steht, m für 0 oder 1 steht, R₁ und R₂ für (i) Niederalkyl stehen oder (ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder (iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin ein oder zwei der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff stehen, und die anderen Ringglieder jeweils CH sind und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird, A, B, D und E jeweils für CH stehen, oder A, D und E jeweils für CH stehen und B für N steht; G für Niederalkylen, -CH₂-NH-, -CH₂-O-, Hydroxymethylen oder Benzoyloxymethylen steht, Q für Methyl steht, das an A, an D oder an A und D gebunden ist, R für H oder Niederalkyl steht, X für Imino, Oxa oder Thia steht, Y steht für Phenyl, das unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch zwei Substituenten aus der Gruppe substituiert ist, die umfasst Amino; Niederalkanoylamino; Halogen; Niederalkyl; Halogenniederalkyl; Hydroxy; Niederalkoxy; Phenylniederalkoxy; Cyano; Benzyloxy; Niederalkenyl, C₈-C₁₂-Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl; Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl; Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybor, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, welches an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, oder für Pyridyl steht; Z steht für Amino; N-Niederalkylamino; Hydroxyniederalkylamino; Phenylniederalkylamino; N,N-Diniederalkylamino; N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino; N,N-Diniederalkylphenylamino; Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die umfasst Benzoylamino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro oder Amino oder durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl, oder für Halogen; und die Bindungen, falls vorhanden (in der Formel IA), welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, jeweils eine Doppelbindung oder jeweils eine Einzelbindung bedeuten.
Verbindung der Formel I
worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 steht, m für 0 bis 4 steht, R₁ und R₂ für (i) Niederalkyl stehen oder (ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder (iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin ein oder zwei der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff stehen, und die anderen Ringglieder jeweils CH sind und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird, A, B, D und E jeweils unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen; G steht für -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; Oxa (-O-); Thia (-S-); Imino (-NH-); Niederalkylen oder Niederalkylen, das substituiert ist durch Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder Arylcarbonyloxy, worin Aryl für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, der unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; Alkyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, das an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, worin Heterocyclyl ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder ganz oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl; Q für Niederalkyl steht; R für H oder Niederalkyl steht; X für Imino, Oxa oder Thia steht; Y steht für C₃-C₈-Cycloalkyl oder einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei das C₃-C₈-Cycloalkyl und/oder der aromatische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; Alkyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; für Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsufonyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, welches an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, worin Heterocyclyl für ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen steht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder worin Y für Pyridyl steht; und Z steht für Amino; Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; für Halogen; Alkyl; substituiertes Alkyl, worin ein oder mehr Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfinyl oder Alkylphenylsulfinyl, wobei die Substituenten Z gleich oder voneinander verschieden sind, falls mehr als ein Rest Z vorhanden ist; worin Alkyl bis zu maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist und die Vorsilbe Nieder einen Rest bezeichnet, der bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatome enthält; und worin die Bindungen, welche, falls vorhanden, durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, entweder Einzelbindungen oder Doppelbindungen sind; oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehr N-Atome ein Sauerstoffatom tragen; mit der Maßgabe, dass, falls Y für Pyridyl oder unsubstituiertes Cycloalkyl steht, X für Imino steht und die restlichen Substituenten wie angegeben definiert sind, der Rest G dann aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, Oxa und Thia umfasst; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats zur Behandlung einer Erkrankung, die mit einer deregulierten Angiogenese verbunden ist.
Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, worin die Verbindung der folgenden Formel IA entspricht
worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 steht, m für 0 bis 4 steht, A, B, D und E jeweils unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen; G für Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht; Q für Methyl steht; R für H oder Niederalkyl steht; X für Imino, Oxa oder Thia steht; Y steht für C₃-C₈-Cycloalkyl oder einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei das C₃-C₈-Cycloalkyl und/oder der aromatische Rest unsubstituiert oder substituiert sein kann durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Amino, Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; Alkyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfinyl; Phenylniederalkylsulfinyl; Alkylphenylsulfinyl; Phenylsufonyl; Phenylniederalkylsulfonyl und Alkylphenylsulfonyl; oder die (als Alternative oder zusätzlich zur obigen Gruppe von Substituenten) ausgewählt sind aus Niederalkenyl, Phenyl, Niederalkylthio, Niederalkanoyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH)₂), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, welches an benachbarte C-Atome des Rings gebunden, ist, worin Heterocyclyl für ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit ein oder zwei Heteroatomen steht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfasst, und das ungesättigt oder vollständig oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder worin Y für Pyridyl steht; und Z steht für Amino; Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest von Benzoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus Nitro oder Amino, oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl; Halogen; Alkyl; substituiertes Alkyl, worin ein oder mehr Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl; Hydroxy; Niederalkoxy; C₈-C₂₀-Alkyloxy; Phenyloxy; Phenylniederalkoxy; Halogenniederalkoxy; Niederalkanoyloxy; Benzoyloxy; Niederalkoxycarbonyloxy; Phenylniederalkoxycarbonyloxy; Nitro; Cyano; Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Phenylniederalkoxycarbonyl; Phenyloxycarbonyl; Alkanoyl; Carbamoyl; Carbamoyl, das am terminalen Stickstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl; Amidino; Guanidino; Mercapto; Sulfo; Phenylthio; Phenylniederalkylthio; Alkylphenylthio; Phenylsulfonyl; Phenylniederalkylsulfinyl oder Alkylphenylsulfinyl, wobei die Substituenten Z gleich oder voneinander verschieden sind, falls mehr als ein Rest Z vorhanden ist; worin Alkyl bis zu maximal 12 Kohlenstoffatome aufweist und die Vorsilbe Nieder einen Rest bezeichnet, der bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatome enthält; und worin die Bindungen, welche, falls vorhanden, durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, entweder Einzelbindungen oder Doppelbindungen sind; oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehr N-Atome ein Sauerstoffatom tragen; mit der Maßgabe, dass, falls Y für Pyridyl oder unsubstituiertes Cycloalkyl steht, X für Imino steht und die restlichen Substituenten wie angegeben definiert sind, der Rest G dann aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Niederalkylen, -CH₂-O-, -CH₂-S-, Oxa und Thia umfasst.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon entsprechend Anspruch 5 zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 steht, m für 0 oder 1 steht, R₁ und R₂ für (i) Niederalkyl stehen oder (ii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
wobei die Bindung über die beiden terminalen Kohlenstoffatome erreicht wird, oder (iii) zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I** bilden
worin ein oder zwei der Ringglieder T₁, T₂, T₃ und T₄ für Stickstoff stehen, und die anderen Ringglieder jeweils CH sind und die Bindung über T₁ und T₄ erreicht wird, A, B, D und E jeweils für CH stehen, oder A, D und E jeweils für CH stehen und B für N steht; G für Niederalkylen, -CH₂-NH-, -CH₂-O-, Hydroxymethylen oder Benzoyloxymethylen steht, Q für Methyl steht, das an A, an D oder an A und D gebunden ist, R für H oder Niederalkyl steht, X für Imino, Oxa oder Thia steht, Y steht für Phenyl, das unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch zwei Substituenten aus der Gruppe substituiert ist, die umfasst Amino; Niederalkanoylamino; Halogen, Niederalkyl; Halogenniederalkyl; Hydroxy; Niederalkoxy; Phenylniederalkoxy; Cyano; Benzyloxy; Niederalkenyl, C₈-C₁₂-Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl; Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl; Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybor, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, welches an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, oder für Pyridyl steht; Z steht für Amino; N-Niederalkylamino; Hydroxyniederalkylamino; Phenylniederalkylamino; N,N-Diniederalkylamino; N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino; N,N-Diniederalkylphenylamino; Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die umfasst Benzoylamino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro oder Amino oder durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl, oder für Halogen; und die Bindungen, falls vorhanden (in der Formel IA), welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, jeweils eine Doppelbindung oder jeweils eine Einzelbindung bedeuten.
Verbindung der Formel IA
worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 steht, m für 0 oder 1 steht, A, B, D und E jeweils für CH stehen, G für Niederalkylen, insbesondere Methylen steht, Q für Methyl steht, das an A, an D oder an A und D gebunden ist, R für H oder Niederalkyl steht, X für Imino steht, Y steht für Phenyl, das unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch zwei Substituenten aus der Gruppe substituiert ist, die umfasst Amino; Niederalkanoylamino; Halogen, Niederalkyl; Halogenniederalkyl; Hydroxy; Niederalkoxy; Phenylniederalkoxy und Cyano, oder für Pyridyl steht. Z steht für Amino; N-Niederalkylamino; Hydroxyniederalkylamino; Phenylniederalkylamino; N,N-Diniederalkylamino; n-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino; N,N-Diniederalkylphenylamino; Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die umfasst Benzoylamino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder insbesondere substituiert ist durch Nitro oder Amino oder durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl, oder für Halogen; worin die Vorsilbe Nieder einen Rest mit bis hinauf zu und einschließlich einem Maximum von 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Bindungen, welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, jeweils eine Doppelbindung oder jeweils eine Einzelbindung bedeuten, oder ein Salz hiervon.
Verbindung der Formel IA oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß Anspruch 8, worin r für 0 steht, n für 0 steht, m für 0 steht, A, B, D und E jeweils für CH stehen, G für Niederalkylen steht, R für H steht, X für Imino steht, Y steht für Phenyl, das unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch zwei Substituenten aus der Gruppe substituiert ist, die umfasst Amino; Niederalkanoylamino; Halogen, Niederalkyl; Halogenniederalkyl; Hydroxy; Niederalkoxy; Phenylniederalkoxy und Cyano, und die Bindungen, welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, Doppelbindungen sind.
Verbindung der Formel IA nach Anspruch 8, worin r für 0 steht, n für 0 steht, m für 0 steht, A, B, D und E jeweils für CH stehen, G für Methylen steht, R für H steht, X für Imino steht, Y steht für Phenyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl, 2-, 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 3,4-Dichlorphenyl, Chlorfluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxycarbonyl, Methoxychlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxyphenyl oder 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl und die Bindungen, welche durch eine Wellenlinie gekennzeichnet sind, Doppelbindungen sind; oder ein Salz hiervon.
1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin der Formel IA nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung der Formel IA nach Anspruch 8, ausgewählt aus der Gruppe, welche besteht aus 1-(4-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-Anilino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Benzyloxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(2-Methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Hydroxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Aminoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3,4-Dichloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Bromanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Chlor-4-methoxyanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(4-Cyanoanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Chlor-4-fluoranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; 1-(3-Methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin; oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus 1-Benzylamino-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin einer Verbindung der Formel
worin Y steht für
und einer Verbindung der genannten Formel, worin Y steht für
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung der Formel IA nach einem der Ansprüche 8 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung IA nach einem der Ansprüche 8 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, oder ein Hydrat oder Solvat hiervon und wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel IA nach einem der Ansprüche 8 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung einer Erkrankung, die auf eine Hemmung von Angiogenese anspricht.
Verwendung einer Verbindung der Formel IA gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines pharmazeutischen Produkts für die Behandlung einer Erkrankung, die auf eine Hemmung von VEGF-Rezeptortyrosinkinase anspricht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die sich zur Verabreichung an einen Warmblüter eignet, welcher insbesondere an einer Krankheit leidet, die auf eine Hemmung von Angiogenese oder von VEGF-Rezeptortyrosinkinase anspricht, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel IA (oder eines N-Oxids hiervon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, falls salzbildende Gruppen vorhanden sind, nach Anspruch 8, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, umfassend die Verbindung der Formel IA oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß Anspruch 11.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA nach Anspruch 8 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet durch a) Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA
worin A, B, D, E, Q, G, Z, m und n, und auch Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie bei einer Verbindung der Formel IA definiert sind und L eine nukleofugale Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel III
worin n, R, X und Y wie für eine Verbindung der Formel IA definiert sind, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel IIA und der Formel III, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IVA
worin A, B, D, E, G, Q, Z, m und r, und auch Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie für eine Verbindung der Formel IA definiert sind, mit einer Verbindung der in der obigen Stufe a) gezeigten Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und eines tertiären Amins, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel IVA und der Formel III, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA, worin G für -CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel IA beschrieben sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel VA,
worin Z, X, Y, R, m und n und auch die Bindungen, welche durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und L* eine nukleofugale Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI
worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und A, B, D, E, Q und r wie für die Verbindungen der Formel IA definiert sind, oder (zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA, worin G für den bivalenten Rest -CH₂- steht) mit dem entsprechenden Metallat einer Verbindung der Formel VI, worin G-H der Rest -CH₂-Me ist, worin Me für ein Metall steht, die funktionellen Gruppen der Verbindungen der Formel VA und der Formel VI oder deren Metallate, welche nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA, worin G für -CH₂-O-, -CH₂-S- oder -CH₂-NH-, oder auch für Oxa, Thia oder Imino steht, und die sonstigen Symbole wie für eine Verbindung der Formel IA beschrieben sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel VIIA
worin X, Y, Z, R und n, und auch Bindungen, die durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie für die Verbindungen der Formel IA definiert sind, und worin K für Amino, Hydroxy oder Mercapto steht, oder eines Tautomers hiervon, mit einer Verbindung der Formel VIII
worin M für -CH₂-L** oder -L** steht, worin L** eine nukleofugale Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie für eine Verbindung der Formel IA beschrieben sind, die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel VIIA und der Formel VIII, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und durch Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, oder e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA, worin G für Niederalkylen steht, das durch Acyloxy substituiert ist, und die anderen Reste wie bei der Formel IA definiert sind, Umsetzung einer Verbindung der Formel XV
worin Ac für Acyl steht, wie dies bei der Formel I für das Niederalkylen G definiert ist, welches durch Acyloxy substituiert ist, R₁ und R₂ zusammen eine Brücke entsprechend der Subformel I* bilden
und X, Y, R₁, Z, m und n sowie die Bindungen, welche durch Wellenlinien gekennzeichnet sind, wie bei einer Verbindung der Formel IA definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel XVI
worin A, B, D, E, Q und r wie für eine Verbindung der Formel IA definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, wobei die funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel XV und der Formel XVI, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls geschützt sind und Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, worin die Vorsilbe Nieder einen Rest mit bis hinauf zu und einschließlich einem Maximum von 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die in den Stufen a) bis e) definierten Ausgangsverbindungen auch in Form von Salzen vorliegen können, sofern eine salzbildende Gruppe vorhanden ist und die Umsetzung in Salzform möglich ist, und, gewünschtenfalls, Umwandlung einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder eines N-Oxids hiervon in eine andere Verbindung der Formel IA oder ein N-Oxid hiervon, Umwandlung einer freien Verbindung der Formel IA oder eines N-Oxids hiervon in ein Salz, Umwandlung eines erhaltenen Salzes einer Verbindung der Formel IA oder eines N-Oxids hiervon in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder Auftrennung eines Gemisches an isomeren Verbindungen der Formel IA oder von N-Oxiden hiervon in die einzelnen Isomeren.