KR102007056B1

KR102007056B1 - 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸

Info

Publication number: KR102007056B1
Application number: KR1020147011914A
Authority: KR
Inventors: 마리온 히치콕; 안네 맨겔; 베라 퓌테르; 게르하르트 지마이스터; 안체 마르그렛 베그너; 한스 브림; 크누트 아이스; 폴케르 슐체; 아모리 에르네스토 페르난데스-몬탈반; 스테판 프레츠틀; 지몬 홀튼; 외르크 판개넬; 필립 리나우; 코르넬리아 프로이쎄; 마르크 얀 크노스
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트; 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2011-10-06
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2019-08-02
Also published as: ES2665036T3; EA201400412A1; AR088449A1; EP2763982A1; DOP2014000062A; TW201321370A; CA2851037A1; NO2763982T3; PE20141203A1; IL231591A0; PT2763982T; JP2014531465A; JP6140170B2; CN103974948B; AU2012320582B2; SG11201400616YA; DK2763982T3; UY34374A; HUE037154T2; NZ623098A

Abstract

Bub1 키나제 저해제인 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조방법 및 약제로서의 그의 용도가 개시된다:

Description

과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸{SUBSTITUTED BENZYLINDAZOLES FOR USE AS BUB1 KINASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES}

본 발명은 치환된 벤질인다졸 화합물, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것이다.

정상 조직에서는 세포 분열 주기를 통한 진입 및 진행이 세포수의 항상성 및 정상 조직 기능의 유지를 위해 엄격하게 통제되는데 반해, 암 세포는 만성적인 증식을 지속할 수 있는 능력이 있는 것이 암 세포의 가장 기본적인 특성중 하나이다. 증식 제어의 상실은 암의 여섯가지 전형적인 특징중 하나로서 강조된다 [Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000; Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011].

진핵 세포 분열 주기 (또는 세포 주기)는 일련의 이벤트의 조정 및 조절을 거침으로써 게놈 중복 및 딸 세포로의 그의 분포가 일어나게 한다. 세포 주기는 다음 4개의 연속 기로 나뉜다:

1. G1 기는 DNA 복제 전 세포가 증식하고 외부 자극에 민감한 시기를 나타낸다.

2, S 기에서, 세포는 그의 DNA를 복제하고,

3. G2 기에서 유사분열에 들어갈 준비를 한다.

4. 유사분열 (M 기) 동안, 중복 염색체는 미소판으로부터 만들어진 방추 장치의 지지로 분리되고, 두 딸 세포로의 세포 분열이 완성된다.

염색체가 딸 세포로 정확히 분열되도록 하기에 필요한 매우 높은 충실성을 확보하기 위해, 세포 주기를 통한 경로는 엄격히 조절되고 통제된다. 주기를 통한 진행에 필요한 효소는 정확한 시간에 활성화되어야 하고 또한 대응기를 통과하면 곧바로 다시 기능이 정지되어야 한다. DNA 손상이 탐지되거나, 또는 방추 장치의 형성 또는 DNA 복제가 아직 완결되지 않았으면, 대응 조절점 ("체크포인트(checkpoints)")은 세포 주기를 통한 진행을 중단 또는 지연시킨다. 유사분열 체크포인트 (또는 방추 체크포인트 또는 방추 어셈블리 체크포인트로도 알려짐)는 중복 염색체의 동원체 (미세소관의 결합 부위)에 방추 장치의 미세소관 결합을 조절한다. 유사분열 체크포인트는 동원체가 존재하는 한 활성적이고, 각 동원체가 방추체극에 결합되도록 하는 시간으로서 분열 세포를 제공하고 결합 오류를 보정하기 위한 대기 시간을 발생한다. 따라서, 유사분열 체크포인트는 결합되지 않거나 잘못 결합된 염색체로 유사분열 세포가 세포 분열을 마치지 못하게 방해한다 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008; Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]. 모든 동원체가 올바른 이극성 (정중 배열성(amphitelic)) 방식으로 유사분열 방추체극과 결합하면, 체크포인트는 충족되고, 세포는 후기로 진입하여 유사분열을 통해 진행된다.

유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 구속 결핍(mitotic arrest deficient), MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 억제되지 않는 출아(Budding), Bub 1-3) 패밀리 멤버, Mps1 키나제, cdc20 뿐만 아니라 기타 성분들을 포함하여 다수의 필수 단백질로 이루어진 복잡한 네트워크로 확립되며 [참조: Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem. Sci. 36, 141, 2010], 이들의 상당수는 증식 세포 (예를 들면, 암 세포) 및 조직에서 과발현된다 [Yuan B et al., Clin. Cell Res. 12, 405, 2006]. 만족되지 않은 유사분열 체크포인트의 주요 기능은 후기-촉진 복합체/아시클로좀 (APC/C)을 불활성 상태로 유지하는 것이다. 체크포인트가 만족되면, 바로 APC/C 유비퀴틴-리가제가 단백질 분해를 위한 사이클린 B 및 세큐린을 표적화하고, 이는 쌍을 이룬 염색체의 분리로 이어지며, 유사분열에서 나오게 된다.

Ser/Thr 키나제 Bub1의 비활성 돌연변이는 효모 S. cerevisiae의 세포를 미세소관-탈안정화 약물로 처리하는 경우 유사분열을 통한 진행의 지연을 방지하고, 이로써 Bub1을 유사분열 체크포인트 단백질로서 규명하게 되었다 [Roberts BT et al., Mol. 세포 Biol., 14, 8282, 1994]. 다수의 최근 문헌은 유사분열 동안 Bub1이 다수의 역할을 한다는 증거를 제공하였으며, 이는 엘로위(Elowe)에 의한 문헌[Elowe S, Mol. Cell. Biol. 31, 3085, 2011]을 참조할 수 있다. 특히, Bub1은 중복 염색체의 동원체에 결합하고 아마도 유사분열 체크포인트 복합체를 구성하는 스캐폴딩(scaffolding) 단백질로서 작용하는 제1 유사분열 체크포인트 단백질중 하나이다. 또, 히스톤 H2A의 인산화를 통해, Bub1은 단백질 수고신(shugoshin)을 염색체의 중심절 영역에 국소화하여 쌍을 이룬 염색체가 조기 분리되는 것을 방지한다 [Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]. 또한, Thr-3 인산화 히스톤 H3 수고신과 함께 단백질 서비빈, 보레알린, INCENP 및 오로라 B를 포함하는 염색체의 패신저 복합체를 위한 결합 부위로서 작용한다. 염색체의 패신저 복합체는 신텔릭(syntelic) (양 시스터 동원체가 하나의 방추체극에 결합된다) 또는 메로텔릭(merotelic) (하나의 동원체가 두 방추체극에 결합된다) 결합과 같이 잘못 형성된 미세소관-동원체 결합을 해결하는 유사분열 체크포인트 메카니즘 내에 텐션 센서(tension sensor)로서 여겨진다 [Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010].

불완전 유사분열 체크포인트 기능은 이수성 및 종양형성과 연관된다 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Res. 67, 10103, 2007; King RW, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]. 이에 반해, 유사분열 체크포인트의 완전 억제는 종양 세포에서 염색체 오분리 및 세포자멸사 유도를 야기하는 것으로 인식되고 있다 [Kops GJ et al., Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006; Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]. 따라서, Bub1 키나제와 같은 유사분열 체크포인트 성분의 약학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 암종, 육종, 백혈병 및 악성 림프종과 같은 고형 종양을 포함한 증식 질환 또는 비통제 세포 증식과 관련된 다른 질환의 새로운 치료법임을 제시한다.

본 발명은 Bub1 키나제를 억제하는 화합물에 관한 것이다.

빈카 알칼로이드, 탁산 또는 에포틸론과 같은 기존의 항유사분열 약물은 유사분열 체크포인트를 활성화하여 미세소관 역학을 안정화하거나 탈안정화함으로써 유사분열 정지를 유도한다. 이러한 정지는 2개의 딸 세포를 형성하기 위한 중복 염색체의 분리를 방지한다. 유사분열의 장기 정지는 세포를 세포질분열 없이 (유사분열 불이행 또는 개조) 유사분열 종결시키거나, 또는 유사분열 파멸로 세포사에 이르게 한다 [Rieder CL and Maiato H, Dev. Cell 7, 637, 2004]. 이에 반해, Bub1 억제제는 유사분열 체크포인트의 수립 및/또는 기능을 방지하여, 종국에는 염색체의 상당한 오분리, 세포자멸사 및 세포사 유도에 이른다.

이러한 발견들은 Bub1 억제제가 인간과 같은 온혈 동물에서 예를 들면 암, 염증, 관절염, 바이러스 질환, 심혈관 질환 또는 진균성 질환 등과 같은 통제되지 않는 증식성 세포 과정과 관련된 증식 질환의 치료에 치료적 가치가 있을 것임을 제안한다.

특히, 인간 또는 동물체의 상이한 기관 조직에서 통제되지 않는 증식성 세포 과정으로 발현되는 암 질환은 이미 충분한 약물 요법이 존재하고 있지만 여전히 통제되지 않는 질환인 것으로 여겨지고 있기 때문에, 바람직하게는 새로운 표적을 억제하고 새로운 치료법을 제공하여 추가적인 새로운 치료적으로 유용한 약물을 제공하는 것이 강하게 요구되고 있다.

따라서, Bub1의 억제제는 단일 제제 또는 다음 약물과의 조합으로 보완 치료법이 될 수 있는 유용한 화합물임을 제시한다.

일 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염에 관한 것이다

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐, 1-3C-알킬이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, 1-6C-알콕시이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, NO₂, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 2-6C-알키닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, -O-(2-6C알킬렌)-O-C(O)-(1-6C-알킬), 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

여기서 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고/가지거나 옥소 (=O) 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) OH,

(d2) -O-(1-6C-알킬),

(d3) C(O)OR⁹,

(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d5) NR¹⁰R¹¹,

(d6) -S-(1-6C-알킬),

(d7) -S(O)-(1-6C-알킬),

(d8) -SO₂-(1-6C-알킬),

(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d10) C(O)OR⁹, 또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴,

(d11) 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) COOR⁹,

(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(k)

(여기서, *는 결합 지점임),

(l) 하이드록시, NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-6C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-6C-알킬),

(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-6C-알킬)-OH, (1-6C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 1-6C-알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

m은 0 내지 4이고,

R⁹는 (a) 수소,

(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -(CO)-(1-6C-알킬), CHO, COOR⁹이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.

본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명은

R¹이 수소, 할로겐, 1-3C-알킬이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자, 및 임의로 추가적인 이중 결합 및/또는 카보닐 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹을 함유하는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) 1-2 OH,

(d2) NR¹⁰R¹¹,

(d3) SO2NR¹⁰R¹¹,

(d4) 헤테로사이클릴,

(d5) 임의로 시아노, 1-4C알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 치환된 1-6C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(i) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(j)

(여기서, *는 결합 지점임)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-6C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-6C-알킬),

(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로 R⁶및R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시-(1-6알킬)에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

m은 0 내지 4이고,

R⁹는 (a) 수소,

(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1-6C-알킬이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는

화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은

R¹이 수소, 할로겐, 1-3C-알킬이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, 1-3C-알콕시이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, NO₂, 1-3C-알킬, 2-3C-알케닐, 2-3C-알키닐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, -O-(2-3C-알킬렌)-O-C(O)-(1-3C-알킬), 1-3C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-3C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-3C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고/가지거나 옥소 (=O) 그룹 및/또는 1-3C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) OH,

(d2) -O-(1-3C-알킬),

(d3) C(O)OR⁹,

(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d5) NR¹⁰R¹¹,

(d6) -S-(1-3C-알킬),

(d7) -S(O)-(1-3C-알킬),

(d8) -SO₂-(1-3C-알킬),

(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d10) C(O)OR⁹ 또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴,

(d11) 임의로 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) COOR⁹,

(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(k)

(여기서, *는 결합 지점임),

(l) 하이드록시, NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬,

(c) 1-3C-할로알킬,

(d) 1-3C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-3C-알킬),

(g) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),

(h) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(2-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-3C-알킬)-OH, (1-3C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

m은 0 내지 4이고,

R⁹는 (a) 수소,

(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, -(CO)-(1-3C-알킬), CHO, COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는

청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염이다.

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소, 할로겐, 1-4C-알킬이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 1-4C-할로알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-4C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-4C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-6C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-6-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) 1-2 OH,

(d2) NR¹⁰R¹¹,

(d3) SO2NR¹⁰R¹¹,

(d4) 헤테로사이클릴,

(d5) 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 독립적으로 1회 이상 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 치환된 1-4C-알콕시,

(e) SO2NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-6C-사이클로알콕시,

(g) 1-4C-할로알콕시,

(h) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(i) CN에 의해 임의로 치환된 O-헤테로아릴,

(j)

(여기서, *는 결합 지점임)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-4C-알킬,

(c) 1-4C-할로알킬,

(d) 1-4C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-4C-알킬),

(g) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(h) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로 R⁶및R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시-(1-4-알킬)에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)OR⁹, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, 시아노이고,

m은 0 내지 4이고,

R⁹는 (a) 수소,

(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1-4C-알킬이고,

본 발명의 다른 측면은

R¹이 수소, 1-3C-알킬이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-할로알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -O-(2-4C-알킬렌)-O-C(O)-(1-4C-알킬), 1-4C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-4C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-4C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-4C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고/가지거나 옥소 (=O) 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(d) (d1) OH,

(d2) -O-(1-4C-알킬),

(d3) C(O)OR⁹,

(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d5) NR¹⁰R¹¹,

(d6) -S-(1-4C-알킬),

(d7) -S(O)-(1-4C-알킬),

(d8) -SO₂-(1-4C-알킬),

(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d11) 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-4C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) COOR⁹,

(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(k)

(여기서, *는 결합 지점임),

(l) 하이드록시, NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(b) (1-4C-알킬)-헤테로아릴,

(c) 1-4C-할로알킬,

(d) 1-4C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-4C-알킬),

(g) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(h) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(2-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-4C-알킬)-OH, (1-4C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C(O)NR¹⁰R¹¹, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시이고,

m은 0 내지 2이고,

R⁹는 수소, 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-4C-알킬이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -C(O)-(1-4C-알킬), 또는 COOR⁹이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소, 할로겐이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-4C-할로알킬이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 1-4C-할로알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-4C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-4C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-4C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자, 및 임의로 추가적인 이중 결합 및/또는 카보닐 그룹 및/또는 1-4C 알킬 그룹을 함유하는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(d) (d1) 1-2 OH,

(d2) NR¹⁰R¹¹,

(d3) SO₂NR¹⁰R¹¹

에 의해 임의로 치환된 1-6C-알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(k)

(여기서, *는 결합 지점임)이고,

R⁷은 (a) 수소,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-4C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-4C-알킬),

(g) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(h) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질이거나, 또는

임의로 R⁶ 및R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시-(1-4알킬)에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 할로겐, C(O)NR¹⁰R¹¹, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, 시아노이고,

m은 0 내지 2이고,

R⁹는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1-4C-알킬이고,

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐이고,

R⁴는 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 2-3C-알케닐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-4C-사이클로알킬, -SO₂NR¹⁰R¹¹이고,

n은 0 내지 3이고,

R⁶은 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(d) (d1) 1-2 OH,

(d2) NR¹⁰R¹¹

에 의해 임의로 치환된 1-3C-알콕시,

(g) 1-3C-할로알콕시,

(k)

이고,

R⁷은 수소이고,

R⁸은 수소, C(O)NR¹⁰R¹¹, 1-3C-할로알킬이고,

m은 0 내지 2이고,

R⁹는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1-3C-알킬이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하는

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³는 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-3C-할로알킬, 1-4C-알콕시 또는 1-3C-할로알콕시이고,

R⁴는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, NO₂, 하이드록시, -1-4C-알킬, 2-3C-알케닐, 2-3C-알키닐, 1-3C-할로알킬, (1-4C-알킬)-OH, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -O-(2-3C-알킬렌)-O-C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)(1-3C-알킬), -COOH, -C(O)O(1-4C-알킬), (1-3C-알킬)-COOH, -(1-4C-알킬)-C(O)O(1-3C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, -SO₂-NH-(3-6C-사이클로알킬), -SO₂-NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 헤테로아릴, -S-CF₃, SF₅이고, 상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O-, -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성할 수 있고, 또한 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, 5-7-원 고리를 형성할 수 있으며,

n은 0, 1, 2, 3이고,

R⁶은 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -O-(2-3C-알킬)-OH, -O-(2-3C-알킬)-NH₂, -O-(2-3C-알킬)-O(1-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-O-(2-3C-알킬)-OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂OH, -O-(1-3C-알킬)-COOH, -O-(1-3C-알킬)C(O)-O-(1-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-O-(2-3C-알킬)-NH-C(O)-O-(1-4C-알킬), C(O)-NH₂, -O-CH₂-C(O)-(3-플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-C(O)-(3,3-디플루오로-N-아제티딘), -O(1-3C-알킬) -NR¹⁰R¹¹, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-피페리디닐, -O-(2-3C-알킬)-S-(2-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-SO₂NH₂, -O-(2-3C-알킬)-SO₂-(1-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-SO-(1-3C-알킬),

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(1-3C-알킬)헤테로아릴, 시아노에 의해 1회 이상 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, -O-(1-3C-알킬)-헤테로사이클릴(이는 N, O로 구성된 그룹중에서 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖고 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환됨), -O-(1-3C-알킬)-(헤테로아릴)-(1-3C-알킬)-O-(1-3C-알킬), -C(O)-O-(1-4C-알킬)에 의해 임의로 치환된 -O-(1-3C-알킬)-헤테로사이클릴, C(O)NH₂, 이거나, 또는

R⁶은 R⁷과 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 또한 옥소 (=O), -CH2-NH-CHO 또는 (1-3C-알킬)-OH로 치환될 수 있는 아미노 그룹을 가지는 R⁷의 질소원자를 포함하는 6-원 고리이고,

R⁷은 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬,

(여기서, *는 결합 지점임), -(1-3C-알킬)헤테로아릴, 헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-(1-3C-알킬)-O-(1-3C-알킬), -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)(1-3C-알킬)-O-(2-3C-알킬)-O-(1-3C-알킬), 또는 할로겐, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -C(O)O(1-3C-알킬)에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이고,

R⁸은 수소, 불소, 시아노, CF₃, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃, C(O)OH, C(O)O(1-3C알킬), C(O)(1-3C-알킬)-OH이고,

m은 0, 1 또는 2이고,

R¹⁰/R¹¹은 수소, 1-3C-알킬, (1-3C-알킬)-OH, C(O)(1-3C알킬)인

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³는 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 시아노, CF₃, 또는 -O-CH₂-CF₃이고,

R⁴는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, -CH3, -C3H9, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -CF3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C(CH3)2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2-OH, -OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -C(O)CH3, -COOH, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC(CH3)3, -CH2-COOC2H5, -CH2-COOH, -C(CH3)2-COOC2H5, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)-(N-모르폴리노), -SO2-NH-사이클로프로필, -SO2-(N-모르폴리노), 5-메틸옥사디아졸-3-일, -S-CF₃, SF₅이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -(CH3)C=CH-(C=O)-O-, -CH2-(C=O)-O-, -(CH2)2-(C=O)-NH-를 형성하고,

n은 0, 1, 2, 3이고,

R⁶은 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)2-OH, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-CH2-SO2NH2,

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(CH2)2-테트라졸릴, -O-CH2-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), -C(O)NH2, 이거나, 또는 R⁶은 R⁷과 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 또한 카보닐 그룹 또는 -CH2-OH로 치환될 수 있는 아미노 그룹을 가지는 R⁷의 질소원자를 포함하는 6-원 고리이고,

R⁷은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,

(여기서, *는 결합 지점임), -(CH2)2-테트라졸릴, 피리딘-4-일, -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH2-CF3, -C(O)OCH3에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이고,

R⁸은 수소, 불소, 시아노, CF₃, C(O)NH₂, C(O)OH, C(O)OC₂H₅, C(O)(CH₂)₂-OH이고,

m은 0, 1 또는 2이고,

R⁹는 수소, 메틸, 에틸, tert.-부틸, 하이드록시에틸이고,

R¹⁰/R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시에틸인

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R⁴는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, -CH₃, -C₃H₉, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOC₂H₅, -CH₂-COOH, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리노), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리노), 5-메틸옥사디아졸-3-일이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O-, -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성하고,

n은 0, 1, 2, 또는 3이고,,

R⁶은 수소, 하이드록시, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-CH₂-SO₂NH₂,

(여기서, *는 결합 지점임)이고,

R⁷은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,

(여기서, *는 결합 지점임), -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃또는불소, 염소, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH₂-CF₃, -C(O)OCH₃에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이고,

R⁸은 수소, 불소, 시아노, C(O)NH₂이고,

m은 0, 1 또는 2이고,

R⁹는 수소, 메틸, 에틸, tert.-부틸, 하이드록시에틸이고,

R¹⁰/R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록시에틸인

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 하이드록시, CF₃, -O-CH₃또는-O-CH₂-CF₃이고,

R⁴는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, NO₂, 하이드록시, -CH₃, -C₃H₇, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -C≡CH, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -O-CH₂-CH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)-O-C(O)-CH₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOH, -CH₂-COOC₂H₅, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리닐), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리닐), NH₂, NH-C(O)(CH₃), 5-메틸옥사디아졸-3-일, N-피롤릴, N-피라졸릴, -S-CF₃, SF₅이고,

상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O-, -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성하고 (이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다),

n은 0, 1, 2, 3이고,

R⁶은 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-(CH₂)₂-O-CH₃, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-C(O)OC(CH₃)₃, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOC₂H₅, C(O)NH₂, -O-CH₂-C(O)-(3-플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-C(O)-(3,3-디플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-피페리디닐, -O-(CH₂)₂(모르폴린-4-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일-4-tert.-부톡시카복실레이트), -O-CH₂-(피롤리딘-2-온-5-일), -O-(CH₂)₂-S-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₂, -O-CH₂-SO₂NH₂, -SO₂-CH(CH₃)₂,

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), 또는 -O-CH₂-(옥사디아졸)-CH₂-O-CH₃이고,

R⁷은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,

(여기서, *는 결합 지점임), -(CH₂)₂-테트라졸릴, 피리딘-4-일, -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH₂-CF₃, -C(O)OCH₃에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이거나, 또는

임의로, R⁶이 피리미딘 고리계의 5번에 위치한 경우, R⁶ 및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 또한 -CH₂-OH 또는 -CH₂-NH-CHO에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,

R⁸은 수소, 불소, 하이드록시, 시아노, CH₃, CF₃, CH₂-OH, OCH₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, C(O)OC₂H₅, C(O)O(CH₂)₂-OH, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃이고,

m은 0, 1 또는 2인

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소 또는 메틸이고,

R²/R³는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸이고,

R⁴는 수소, 사이클로프로필, CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -O-CHF₂, -O-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH₃이고,

R⁶은 수소, OCH₃, OCHF₂, O-CH₂-CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O-CH₂-CH(OH)CH₂-OH,

, -O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₃, -O-CH₂-SO₂NH₂, -O-CH₂-(피롤리딘-2-온-5-일), -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-(피페리딘-4-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일)이고,

R⁷은 수소이고,

R⁸은 수소, CH₂-OH, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃인

청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소 또는 메틸이고,

R²/R³는 수소, 불소, 염소, 하이드록시, 메틸, 메톡시이고,

R⁴는 시아노, 하이드록시, 니트로, 메틸, tert.-부톡시, CF₃, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, NH₂, NH-C(O)-CH₃, -O-(CH₂)₂-OC(O)CH₃, C(O)NH₂이고,

n은 1이고,

R⁶은 OCH₃, -O-CH₂-C(O)OH, -O-(CH₂)₂-S-CH₃, O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₂, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O-(CH₂)₂-O-CH₃, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-C(O)OC(CH₃)₃, -O-CH₂-[모르폴린-2-일-(4-C(O)OC(CH₃)₃)], -O-(CHy)₂-모르폴린-4-일, -O-CH₂-(3-메톡시메틸-옥사디아졸-5-일), -O-CH₂-C(O)OC₂H₂, -O-CH₂-C(O)-(3,3-디플루오로아제티딘), -O-CH₂-C(O)-(3-플루오로아제티딘), -O-CH₂-(피롤리딘-2-온-5-일), -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-(1-피페리딘), SO₂-CH(CH₂)₂, C(O)OC₂H₅이고,

R⁷은 NH-C(O)OC(CH₃)₃이고,

R⁸은 불소, 시아노, 하이드록시, 메틸,C(O)NH₂, C(O)OC₂H₅, CH₂OH이고,

m은 1, 2인

본 발명의 또다른 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소이고,

R⁴는 -O-(1-4C-알킬), (2-4C-알킬)-OH, 3-5C-사이클로알킬, 2-3C-알케닐이고,

R⁶은

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(2-3C-알킬)-NH₂, -O-(CH₂)헤테로사이클릴 (옥소 (=O) 또는 C(O)OR⁹에 의해 임의로 치환됨), -O-(1-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-OH, -O-(2-3C-알킬)-SO-(2-3C-알킬), -O-(2-3C-알킬)-SO₂-(2-3C-알킬), -O-(2-3C알킬)-SO₂NH₂, -O-(CH₂)-CH(OH)-(CH₂)-헤테로사이클릴, -O-(CH₂)-CH(OH)-(CH₂)-OH, -O-(CH₂)-C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

R⁷은 수소이고,

R⁸은 수소, C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -C(O)-(1-4C-알킬), 또는 COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는

청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염이다.

본 발명의 추가의 측면은

R¹이 수소이고,

R²/R³는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소이고,

R⁴는 -O-CH₂-CH₃, CH₂-OH, C(CH₃)₃-OH, 사이클로프로필, 프로페닐, -O-C(CH₃)₃이고,

R⁶은

(여기서, *는 결합 지점임), -O(CH₂)₂-NH₂, -O-(CH₂)헤테로사이클릴 (옥소 (=O)에 의해 임의로 치환됨), -O-CH₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂NH₂, -O-(CH₂)-CH(OH)-(CH₂)-헤테로사이클릴, -O-(CH₂)-CH(OH)-(CH₂)-OH, -O-(CH₂)-C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

R⁷은 수소이고,

R⁸은 수소, C(O)NR¹⁰R¹¹이고,

청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염이다.

본 발명의 일 측면에서 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은

2-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-2-{1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-클로로-4,5-디메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-2-{1-[4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-2-[1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-{1-[(6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,

2-[1-(2-클로로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2,6-디플루오로벤질)-2-[1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-(1-{3-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-2-{1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2,6-디클로로벤질)-2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2-클로로벤질)-2-[1-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

메틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,

메틸 3-클로로-4-{[(2-{1-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시피리미딘-4-일)(피리딘-4-일)아미노]메틸}벤조에이트,

2-[1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-2-[1-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-{1-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-2-{1-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,

메틸 2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-[1-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로-4-요오도벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-브로모벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(2-브로모벤질)-2-[1-(2-브로모벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

[3-플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세트산,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민

5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-{1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-{1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

7-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,

2-[1-(2-클로로-4-요오도벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-{1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

7-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-4-메틸-2H-크로멘-2-온,

3-플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,

4-{[{2-[1-(4-시아노-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]메틸}-3-플루오로벤조니트릴,

2-{1-[2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

에틸 [3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세테이트,

2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-사이클로프로필-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤젠설폰아미드,

6-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-1-벤조푸란-2(3H)-온,

2-{1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

tert-부틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,

에틸 2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로파노에이트,

4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,

5-메톡시-2-{1-[4-(모르폴린-4-일설포닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,6-디클로로-3-니트로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,

N-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-2-{1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-{1-[3-(1H-피롤-1-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,

3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,

5-메톡시-2-{1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,

2-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페녹시]에틸 아세테이트,

2-[1-(2,6-디플루오로-4-프로폭시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2-플루오로-6-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,

2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,

2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,

{3-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올,

{3-[({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올,

(3-{[(2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}피리미딘-4-일)(피리딘-4-일)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,

1-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메탄설폰아미드,

5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민,

5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)피리미딘-4-아민,

5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

1-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)-3-(피페리딘-1-일)프로판-2-올,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-메톡시에톡시)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

tert-부틸 2-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]모르폴린-4-카복실레이트,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

에틸 ({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)아세테이트,

1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에타논,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설파닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에톡시]에탄올,

포름산 - (5S)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온 (1:1),

(5R)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온,

tert-부틸 {2-[2-{(2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에톡시]에틸}카바메이트,

2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논,

(5S)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온,

tert-부틸 [2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에틸]카바메이트,

N-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-8-(피리딘-4-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7-일}메틸)포름아미드,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-(1-{2,6-디플루오로-4-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]벤질}-1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

1-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]에타논,

[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]메탄올,

2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]에탄올,

2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로판-1-올,

[4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-일]메탄올,

2-[3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올,

1-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로판-2-올,

2-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올

5-(디플루오로메톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

4-[(디플루오로메틸)(피리딘-4-일)아미노]-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-올,

2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,

3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,

(2S)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,

(2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,

2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올,

2-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올,

에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)-N-메틸피리딘-3-카복사미드,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

2-하이드록시에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,

5-(사이클로프로필옥시)-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1:1),

(2S)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1),

2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올 하이드로클로라이드 (1:1),

2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1:1),

[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]메탄올 하이드로클로라이드 (1:1),

(2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1),

N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,

N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-2-메톡시-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,

N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-N-(피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드,

N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-2-(2-메톡시에톡시)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,

2-[{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]에탄올,

(3-{[{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,

2-{1-[4-브로모-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-{1-[4-브로모-2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산,

({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)아세트산,

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드,

2,4-디클로로-N-(2-하이드록시에틸)-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,

[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐](모르폴린-4-일)메타논,

3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,

2-[1-(4-에티닐-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

{2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-8-(피리딘-4-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7-일}메탄올,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-메틸-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N,N-디(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

메틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,

4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,

2-[(3-{4-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)아미노]-5-메톡시피리미딘-2-일}-1H-인다졸-1-일)메틸]-5-에톡시-3-플루오로페놀,

4-({5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2(1H)-온,

4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2(1H)-온,

4-({5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)니코티노니트릴,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

4-({5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

4-({2-[1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,

4-({4-[(3-시아노피리딘-4-일)아미노]-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-일}옥시)피리딘-3-카보니트릴,

5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리미딘-4-아민,

3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산,

포름산 - 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드 (1:1),

3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산,

에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카보니트릴,

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카복사미드,

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 (1:1),

N-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

N-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (거울상이성체 1),

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (거울상이성체 2),

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

5-(2-아미노에톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(모르폴린-2-일메톡시)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

제조되는 에틸 4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,

N-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민,

2-[1-(3-아미노-2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

N-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세트아미드,

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-4-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,

상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.

본 발명의 일 측면은 하기 명시되는 모든 화합물이다.

상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.

본 발명의 일 측면으로, 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 다음으로 구성되는 그룹중에서 선택된다:

5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,

N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-{1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴

5-메톡시-2-{1-[4-(모르폴린-4-일설포닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

{3-[{(2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올,

2-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올,

N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민.

또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.

본 발명의 일 측면은 청구항 5에 청구된 바와 같은 것으로, 표제의 명칭과 그의 구조로 특정되는 실시예에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 실시예의 화합물에서 특정적으로 기술된 모든 잔기들의 부분 조합이다.

본 발명의 다른 측면은 그의 합성을 위해 사용되는 중간체이다.

본 발명의 특정 일 측면은 중간체 (1-5)이다:

상기 식에서, R¹, R⁶, R⁷ R⁸및m은 청구항 1에 따른 의미를 가진다.

본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 구체예가 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이면, 상기 구체예는 청구항 및 실시예에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 가리키고자 한다.

본 발명의 다른 측면은 R¹이 수소, 할로겐, 1-3C-알킬인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R¹이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R¹이 1-3C-알킬인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 추가의 측면은 R¹이 수소, 1-3C-알킬인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 또다른 측면은 R¹이 수소인 청구항 1, 2, 3, 4, 5 또는 6에 따른 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 추가의 측면은 R²/R³이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, 1-6C-알콕시인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 추가의 측면은 R² 및/또는 R³이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시인 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 1-3C-할로알킬, 특히 CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 1-3C-할로알콕시, 특히 -O-CH₂-CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 불소, 염소, 브롬, CF₃, 또는 -O-CH₂-CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, 메톡시, CF₃, 또는 -O-CH₂-CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 또다른 측면은 R²및R³이 할로겐 또는 1-3C-할로알콕시, 특히 불소, 염소, 또는 -O-CH₂-CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R² 및/또는 R³이 하이드록시, (1-6C-알콕시)인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 추가의 측면은 R²및R³이 서로 상이한 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R²및 R³의 한 위치가 수소이고, 다른 위치가 할로겐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시 또는 특히 불소, 염소, 브롬, CF₃, 또는 -O-CH₂-CF₃인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, NO₂, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 2-6C-알키닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, -O-(2-6C알킬렌)-O-C(O)-(1-6C-알킬), 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고/가지거나 옥소 (=O) 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 수소인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 수소 또는 할로겐, 특히 수소 또는 불소인 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 하이드록시, NO₂또는NR¹⁰R¹¹로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되고, 상기 R², R³ (R⁴)_n 중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자, 및 임의로 추가적인 이중 결합 및/또는 카보닐 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹을 함유하는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 다른 측면은 R⁴가 수소, 할로겐, 시아노, 1-3C-알킬, 3-6C-사이클로알킬, 2-3C-알케닐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -C(O)-(1-3C-알킬), COOH, (1-3C-알킬렌)-COOH, -(1-3C-알킬렌)-COO-(1-3C-알킬), -COO-(1-4C-알킬), -C(O)NH₂, -C(O)NH(1-3C-알킬), -C(O)N(1-3C-알킬)₂, -C(O)NH-(1-3C-알킬)-OH, -C(O)-(N-헤테로사이클릴), -SO₂-NH-(3-6C-사이클로알킬), -SO₂-(N-헤테로사이클릴)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 또다른 측면은 R⁴가 수소, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, 니트로, -CH₃, -C₃H₉, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOC₂H₅, -CH₂-COOH, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리노), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리노), NH₂로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 또다른 측면은 R⁴가 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, -CH₃, -C₃H₉, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOC₂H₅, -CH₂-COOH, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리노), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리노)로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이고,

본 발명의 추가의 측면은 R², R³ (R⁴)_n 중 2개가 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자, 및 임의로 추가적인 이중 결합 및/또는 카보닐 그룹 및/또는 1-4C-알킬 그룹을 함유하는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 특히 R², R³ (R⁴)_n 중 2개가 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH_2-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O-, -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

상기 언급된 측면의 다른 구체예에서, 본 발명은 n이 0, 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 n이 적어도 1인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 n이 1인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁶이 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) OH,

(d2) -O-(1-6C-알킬),

(d3) C(O)OR⁹,

(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d5) NR¹⁰R¹¹,

(d6) -S-(1-6C-알킬),

(d7) -S(O)-(1-6C-알킬),

(d8) -SO₂-(1-6C-알킬),

(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d11) 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) COOR⁹,

(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(k)

(여기서, *는 결합 지점임),

(l) 하이드록시, NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은 R⁶이 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은 R⁶이 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (1-6C-알킬)-O-(1-6C-알킬에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 하이드록시 또는 NH-C(O)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-6C알킬)-O-(1-6C-알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이

(d1) OH,

(d2) -O-(1-6C-알킬),

(d3) C(O)OR⁹,

(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d5) NR¹⁰R¹¹,

(d6) -S-(1-6C-알킬),

(d7) -S(O)-(1-6C-알킬),

(d8) -SO₂-(1-6C-알킬),

(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d11) 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, (2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이

(d2) C(O)OR⁹,

(d3) C(O)NR¹⁰R¹¹,

(d4) -S-(1-6C-알킬),

(d6) -S(O)-(1-6C-알킬),

(d7) -SO₂-(1-6C-알킬),

(d9) C(O)OR⁹, 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁶이 (a) 수소;

(b) 하이드록시;

(c) 시아노;

(d) (d1) 1-2 OH,

(d2) NR¹⁰R¹¹,

(d3) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(d4) 헤테로사이클릴,

(d5) 시아노, 1-4C알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴

에 의해 임의로 치환된 1-6C-알콕시,

(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,

(f) 3-7C-사이클로알콕시,

(g) 1-6C-할로알콕시,

(h) -C(O)NR¹⁰R¹¹,

(i) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,

(j)

(여기서, *는 결합 지점임)

인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 수소, 하이드록시, 시아노, -O-(3-6C-사이클로알킬), 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -O-(1-3C-알킬렌)-OH, -O-(1-3C-알킬렌)-NH2, -O-(1-3C-알킬렌)-NH(1-3C-알킬), -O-(1-3C-알킬렌)-N(1-3C-알킬)2, -O-(1-3C-알킬렌)-SO2NH2, -O-(1-3C-알킬렌)-SO2N(1-3C-알킬)2, -O-(1-3C-알킬렌)-(임의로 치환된 헤테로아릴), -C(O)NH2, -C(O)N(1-3C-알킬)2인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-(CH₂)₂-O-CH₃, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-C(O)OC(CH₃)₃, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOC₂H₅, C(O)NH₂, -O-CH₂-C(O)-(3-플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-C(O)-(3,3-디플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-피페리디닐, -O-(CH₂)₂(모르폴린-4-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일-4-tert.-부톡시카복실레이트), -O-CH₂-(피롤리딘-2-온-5-일), -O-(CH₂)₂-S-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₂, -O-CH₂-SO₂NH₂, -SO₂-CH(CH₃)₂,

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), 또는 -O-CH₂-(옥사디아졸)-CH₂-O-CH₃인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은. R⁶이 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-CH₂-SO₂NH_2,

-O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), -C(O)NH₂인 화학식 (I)의 화합물이다

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-CH₂-SO₂NH_2,

-O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), -C(O)NH₂인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 아미노 치환체를 가지는 R⁷에 직접 이웃한 피리미딘 고리의 5-위치에 있는 경우, R⁶이 R⁷과 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 카보닐 그룹 또는 -CH₂-OH로 치환될 수 있는 아미노 치환체의 질소원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 아미노 치환체를 가지는 R⁷에 직접 이웃한 피리미딘 고리의 5-위치에 있는 경우, R⁶이 R⁷과 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 카보닐 그룹 또는 -CH₂-OH 또는 -NH-CHO로 치환될 수 있는 아미노 치환체의 질소원자를 포함하는 5 또는 6-원 고리인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면은 R⁶이 -O-(3-6C-사이클로알킬), 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -O-(1-3C-알킬렌)-OH, -O-(1-3C-알킬렌)-NH2, -O-(1-3C-알킬렌)-NH(1-3C-알킬), -O-(1-3C-알킬렌)-N(1-3C-알킬)2, -O-(1-3C-알킬렌)-SO2NH2, -O-(1-3C-알킬렌)-SO2N(1-3C-알킬)2, -O-(1-3C-알킬렌)-(임의로 치환된 헤테로아릴), 특히 -O-사이클로프로필, -OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)2-OH, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-CH2-SO2NH2,

-O-(CH2)2-테트라졸릴, -O-CH2-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일)인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면은 R⁶이 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -O(1-3C-알킬), -O-(1-3C-할로알킬), -O-(하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬렌)-OH, -O(하이드록시 그룹에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬렌)-NR¹⁰R¹¹, -O-(1-3-알킬렌)-O-(1-3C-알킬), -O-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)-OH, -O-(1-3C-알킬렌)-COOR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, -O-(1-3C-알킬렌)-C(O)-(불소에 의해 임의로 1 또는 2회 치환된 헤테로사이클릴), -O-(1-3-알킬렌)-(옥소 (=O) 그룹 및/또는 COOR⁹또는하이드록시그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴), -O-(1-3C-알킬렌)-S-CH₃, -O-(1-3C-알킬렌)-SO-CH₃, -O-(1-3C-알킬렌)₂-SO₂-CH₃, -O-(1-3C-알킬렌)-SO₂NH₂, -SO₂-(1-3C-알킬),

(여기서, *는 결합 지점임), -O-(1-3-알킬렌)-[CN 또는 (1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴]인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면은 R⁶이 -O-(3-6C-사이클로알킬), 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -O-(1-3C-알킬렌)-OH, -O-(1-3C-알킬렌)-NH₂, -O-(1-3C-알킬렌)-NH(1-3C-알킬), -O-(1-3C-알킬렌)-N(1-3C-알킬)₂, -O-(1-3C-알킬렌)-SO₂NH₂, -O-(1-3C-알킬렌)-SO₂N(1-3C-알킬)₂, -O-(1-3C-알킬렌)-(임의로 치환된 헤테로아릴), 특히 -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-CH₂-SO₂NH_2,

-O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일)인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은 R⁶이 -S-(1-6C-알킬), -SO-(1-6C-알킬) 또는 -SO₂-(1-6C-알킬)에 의해 치환된 1-6C-알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은 R⁶이 SO₂NR¹⁰R¹¹인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁶이 -C(O)NH₂, -C(O)N(1-3C-알킬)₂또는시아노, 특히 -C(O)NH₂인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁷이 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-6C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-6C-알킬),

(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(k) 헤테로아릴이거나,

또는 임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-6C-알킬)-OH, (1-6C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하는

화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁷이 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-6C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-6C-알킬),

(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-6C-알킬)-OH, (1-6C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하는

화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁷이 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬,

(c) 1-3C-할로알킬,

(d) 1-3C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-3C-알킬),

(g) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),

(h) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(2-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-3C-알킬, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질,

(k) 헤테로아릴이거나,

또는 임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (1-3C-알킬)-OH, (1-3C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하는

화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은

R⁷이 (a) 수소,

(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,

(c) 1-6C-할로알킬,

(d) 1-6C-하이드록시알킬,

(e)

(여기서, *는 결합 지점임),

(f) -C(O)-(1-6C-알킬),

(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),

(i) -C(O)-헤테로사이클릴,

(k) 헤테로아릴이거나, 또는

임의로 R⁶및R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시-(1-6알킬)에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하는

화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁷이 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, -(1-3C-알킬렌)-OH,

, (1-3C-알킬렌)-아릴, -(1-3C-알킬렌)-헤테로아릴, 헤테로아릴, -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬), -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬), -C(O)-헤테로사이클릴인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁷이 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬,

(여기서, *는 결합 지점임), 헤테로아릴, -(1-3C-알킬렌)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬), -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)CH₂-O-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬), 또는 할로겐, 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -C(O)O(1-3-알킬)에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이거나, 또는 임의로, R⁶이 피리미딘 고리계의 5번에 위치한 경우, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 또한 CH₂-OH 또는 -CH₂-NH-CHO에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁷이 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,

, -(CH₂)₂-테트라졸릴, 피리딘-4-일, -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH₂-CF₃, -C(O)OCH₃에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 R⁷이 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,

, -(CH₂)₂-테트라졸릴, 피리딘-4-일, -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃또는불소, 염소, 시아노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH₂-CF₃, -C(O)OCH₃에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁷이 할로겐 (특히 불소, 염소), 시아노, 1-3C-알콕시 (특히 메톡시, 에톡시), 1-3C-할로알콕시 (특히 -OCF₃, -O-CF₂H, -O-CH₂-CF₃)로 구성된 그룹중에서 선택되는 치환체에 의해 1회 이상 임의로 치환체 벤질인 화학식 (I)의 화합물이다. 다른 측면으로, 벤질 그룹은 1-, 2-, 3- 또는 4회 치환된다.

본 발명의 다른 측면은 R⁸이 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 1-6C-알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁸이 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁸이 수소, 시아노, 1-3C-할로알킬, -C(O)NH₂, -C(O)N(1-3C-알킬), C(O)OH, -C(O)-O(1-4C-알킬), -C(O)-(1-3C-알킬렌)-OH, 특히 수소, 시아노, CF₃, C(O)NH₂, C(O)OH, C(O)OC₂H₅, C(O)O(CH₂)₂-OH인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁸이 하이드록시-(1-6C-알킬)인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁸이 수소, 불소, 하이드록시, 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, 특히 수소, 불소, 하이드록시, 시아노, 메틸, CF₃, 메톡시, 하이드록시메틸, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, C(O)NH₂, C(O)NHCH₃인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 또다른 측면은 m이 0인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 m이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 m이 0, 1 또는 2에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다

본 발명의 다른 측면은

R⁹가 (a) 수소,

(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R⁹가 수소, 1-4C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 특히 수소, 메틸, 에틸, tert.-부틸, 하이드록시에틸인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R¹⁰, R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -(CO)-(1-6C-알킬), CHO, COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께,O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R¹⁰/R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 특히 수소, 메틸, 하이드록시에틸인 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R¹⁰, R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -(CO)-(1-6C-알킬)이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1-2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

다른 측면으로, 본 발명은 R¹⁰, R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 측면은 R¹⁰, R¹¹이 이들이 결합된 질소원자와 함께, 1-2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자에 의해 임의로 치환된 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 추가의 측면은 그의 염, 특히 그의 하이드로클로라이드로서 존재하는 화학식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 다른 구체예는 청구항에 의해 포함되는 것으로 정의되는 하이드록시피리딘의 호변이성체이며, 화학식 (I)의 화합물은 이러한 하이드록시피리딘을 포함한다:

본 발명의 다른 구체예는 그의 정의가 후술하는 바와 같은 바람직하거나, 더욱 바람직한 정의에 따라 한정되거나, 예시된 화합물의 특정적으로 기술된 잔기 및 이들의 부분 조합인 특허청구범위에 기술된 청구항에 따른 화합물이다.

정의

본원에서 제시된 바와 같은 임의로 치환된 구성원은 달리 언급이 없으면, 임의의 가능한 위치에서 서로 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있다. 임의 변수가 임의 구성원에서 복수회 일어나면 각 정의는 독립적이다.

청구범위 및 명세서에서 달리 정의되지 않으면, 이하 정의되는 구성성분들은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의로 치환될 수 있다:

하이드록시, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-6C-알콕시, -NR¹⁰R¹¹, 시아노, (=O), -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR⁹, -NHC(O)R¹¹, -NHS(O)₂R¹¹.

할로겐으로 다치환된 알킬 구성성분은 예를 들면 CF₃ 같은 완전히 할로겐화된 알킬 부분도 포함한다.

구성성분이 복수 부분, 예를 들면, -O-(1-6C알킬)-(3-7C-사이클로알킬)으로 구성되면, 가능한 치환체의 위치는 이들 임의 부분의 임의의 적합한 위치일 수 있다. 구성성분 개시부의 하이픈은 나머지 분자와의 결합점을 나타낸다. 고리가 치환된 경우, 치환체는 또한 적합하다면 고리 질소원자 상의 고리의 임의의 적합한 위치에 있을 수 있다.

용어 "포함하는"은 본 명세서에 사용되는 경우, "~로 구성되는"을 포함한다.

명세서에서 "상기 언급된 바와 같은" 또는 "상기 언급된"은 명세서내에서 전술한 페이지의 임의의 기술 내용을 가리킨다.

본 발명의 의미에서 "적합한"은 당업자들의 지식 수준내의 방법에 의해 화학적으로 가능함을 의미한다.

"1-6C-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 예로서는 메틸, 에틸, n 프로필, 이소-프로필, n 부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실이 있으며, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자 (1-4C-알킬), 더욱 바람직하게는 1-3 탄소 원자 (1-3C-알킬)를 가진다. 본원에서 다른 탄소 원자수를 가지는 것으로 언급된 다른 알킬 구성성분은 상이한 그의 사슬 길이를 고려하여, 상기 언급된 바와 같이 정의될 것이다. 보통 "알킬렌" 부분으로 불리는 것으로서, 구성성분의 다른 두 구성원 사이에 브리지 부분으로서 알킬 사슬을 함유하는 구성성분의 구성원은, 바람직한 사슬 길이를 포함하는 상기 알킬에 대한 정의와 비슷하게 정의되며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, tert-부틸렌이 있다.

"2-6C-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 사슬 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 예로서는 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 (호모알릴), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (알릴) 및 에테닐 (비닐) 라디칼이 있다.

"모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노" 라디칼은 질소원자 외에, 독립적으로 1 또는 2개의 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼을 가진다. 예로서는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼이 있다.

본 발명의 의미에서 "할로겐"은 요오드, 브롬, 염소 또는 불소이고, 바람직하게는 본 발명의 의미에서 "할로겐"은 염소 또는 불소이다.

"1-6C-할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 예로서는 클로로메틸 또는 2-브로모에틸이 있다. 부분 또는 완전 불소화된 C1-C4-알킬 그룹의 경우는 다음의 부분 또는 완전 불소화된 그룹이 예로서 고려된다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸, 여기서 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이 바람직하다. 모든 가능한 부분 또는 완전 불소화된 1-6C-알킬 그룹은 용어 1-6C-할로알킬에 포함되는 것으로 간주된다.

"1-6C-하이드록시알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 예로서는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 3-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 1-하이드록시-2-메틸-프로필이 있다.

"1-6C-알콕시"는 산소 원자 외에, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 예로서는 헥속시, 펜톡시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시 라디칼이 언급될 수 있으며, 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시이다.

"1-6C-할로알콕시"는 산소 원자 외에, 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 예로서는 -O-CFH₂, -O-CF₂H, -O-CF₃, -O-CH₂-CFH₂, -O-CH₂-CF₂H, -O-CH₂-CF₃이 있다. 바람직한 것은 -O-CF₂H, -O-CF_3, -O-CH_2-CF₃이다.

"3-7C-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 바람직하게는 사이클로프로필을 나타낸다.

"3-7C-사이클로알킬옥시" 또는 "-O-(3-7C-사이클로알킬)"는 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 또는 사이클로헵틸옥시, 바람직하게는 사이클로프로필옥시를 나타낸다.

"3-7C-헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴"은 4 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 7개, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자, 및 독립적으로 N, O, S, SO, SO₂로 구성된 그룹에서 선택되는 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 그룹을 가지는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭, 더욱 바람직하게는 모노사이클릭, 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 포화 또는 부분 불포화일 수 있으며, 달리 언급이 없으면, 다음에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 1회 이상 동일하거나 상이하게 치환될 수 있다: 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 하이드록시, 불소 또는 (=O), 여기서 1-4C-알킬은 하이드록시 및 이중 결합된 산소 원자에 의해 임의로 추가 치환되어 임의의 적합한 위치에서 헤테로사이클릴 고리의 탄소 원자와 함께 카보닐 그룹으로 될 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 O, N 및 S로 구성된 그룹에서 선택되는 2개 이하의 헤테로 원자를 가지는 4- 내지 7-원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릴 라디칼이고, 5-6-원 헤테로사이클릭 라디칼이 더욱 바람직하다. 바람직한 예시로서 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 3,3-디플루오로아제티디닐, 피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 3-하이드록시피페리디닐, 4-하이드록시피페리디닐, 3-플루오로피페리디닐, 3,3-디플루오로피페리디닐, 4-플루오로피페리디닐, 4,4-디플루오로피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, N-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 호모피페라지닐, N-메틸-호모피페라지닐이 언급될 수 있다.

"N-헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 고리내에 함유된 그의 질소원자를 통해 나머지 분자에 연결된 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다.

용어 "헤테로아릴"은 5-원 헤테로아릴 라디칼 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴 (1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴) 및 옥사디아졸릴 (1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴), 뿐 아니라 6-원 헤테로아릴 라디칼 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐 및 융합된 고리계, 예를 들면 프탈리딜-, 티오프탈리딜-, 인돌릴-, 이소인돌릴-, 디하이드로인돌릴-, 디하이드로이소인돌릴-, 인다졸릴-, 벤조티아졸릴-, 벤조푸라닐-, 벤즈이미다졸릴-, 벤족사지노닐-, 키놀리닐-, 이소키놀리닐-, 키나졸리닐-, 키녹살리닐-, 신놀리닐-, 프탈라지닐-, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐-. 쿠마리닐-, 이소쿠마리닐-, 인돌리지닐-, 이소벤조푸라닐-, 아자인돌릴-, 아자이소인돌릴-, 푸라노피리딜-, 푸라노피리미디닐-, 푸라노피라지닐-, 푸라노피리다지닐-을 포함하나 이에 제한되지 않는 모노사이클릭 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 부분을 나타낸다. 바람직한 융합된 고리계는 인다졸릴이다. 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이다. 더욱 바람직한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼은 푸란-2-일, 티엔-2-일, 피롤-2-일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일 또는 피리다진-3-일이다.

일반적으로 달리 언급이 없으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성체, 예를 들면, 위치 이성체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비한정적인 예로서, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하고; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.

본원에 언급된 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릭 그룹은 달리 언급이 없으면, 임의의 가능한 위치, 예를 들면 같은 임의의 치환가능한 고리 탄소 또는 고리 질소원자에서 그의 주어진 치환체 또는 모분자 그룹으로 치환될 수 있다. 유사하게, 화학적으로 적합하다면 임의의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이 임의의 적합한 원자를 통해 나머지 분자에 결합될 수 있는 것이 가능한 것으로 이해하여야 한다. 달리 언급이 없으면, 본원에 언급된 원자가를 만족하지 않는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 고리의 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족하기 위해 수소 원자(들)를 가지는 것으로 한다. 달리 언급이 없으면, 사급화성 아미노- 또는 이미노형 고리 질소원자 (-N=)를 가지는 고리는 바람직하게는 이들 아미노- 또는 이미노형 고리 질소원자에서 언급된 치환체 또는 모분자 그룹으로 사급화되지 않을 수 있다.

NR¹⁰R¹¹ 그룹은, 예를 들면, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, N(H)CH₂CH₃및 N(CH₃)CH₂CH₃를 포함한다. -NR¹⁰R¹¹의 경우, R¹⁰및 R¹¹이 이들이 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 용어 "헤테로사이클릭 고리"는 상기 정의된 것이다. 특히 바람직한 것은 모르폴리닐이다.

C(O)NR¹⁰R¹¹ 그룹은, 예를 들면, C(O)NH₂, C(O)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)N(H)CH₂CH₃, C(O)N(CH₃)CH₂CH₃또는C(O)N(CH₂CH₃)₂를 포함한다. R¹⁰또는R¹¹이 수소가 아닌 경우, 이들은 하이드록시로 치환될 수 있다, -NR¹⁰R¹¹의 경우, R¹⁰ 및R¹¹이 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4-6-원 헤테로사이클릭을 형성하는 경우, 용어 "헤테로사이클릭 고리"는 상기 정의된 것이며, C(O)NR¹⁰R¹¹에 대해 유사하게 사용될 수 있다.

C(O)OR⁹ 그룹은, 예를 들면 C(O)OH, C(O)OCH₃, C(O)OC₂H₅, C(O)C₃H₇, C(O)CH(CH₃)₂, C(O)OC₄H₉, C(O)OC₅H₁₁, C(O)OC₆H₁₃; C(O)O(1-6C알킬)을 포함하며, 알킬 부분은 직쇄 또는 분지형이고 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 성질과 관련하여, 용어 "약물동태 프로파일"은 적합한 실험으로 측정된 바와 같이, 침투성, 생체이용성, 노출 및 약리학적 효과의 기간 또는 규모와 같은 약물동태 파라미터를 비롯한 하나의 단일 파라미터 또는 그의 조합을 의미한다. 약물동태 프로파일이 개선된 화합물은, 예를 들어, 동일한 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량으로 사용될 수 있거나, 더 긴 작용 기간을 이룰 수 있거나, 또는 양 효과의 조합을 이룰 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 염은 모든 무기 및 유기산 부가염 및 염기와의 염, 특히 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 및 염기와의 염, 특히 제약에 통상 사용되는 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염 및 염기와의 염을 포함한다.

본 발명의 일 측면은 모든 무기 및 유기산 부가염, 특히 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염, 특히 제약에 통상 사용되는 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산 부가염을 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 염이다. 본 발명의 다른 측면은 디- 및 트리카복실산과의 염이다.

산 부가염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 설페이트, 설팜산 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, D-글루코네이트, 벤조에이트, 2-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 부티레이트, 살리실레이트, 설포살리실레이트, 락테이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 말로네이트, 피루베이트, 아세토아세테이트, 타르타레이트, 스테아레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 벤젠설포네이트, 나프탈린디설포네이트 및 트리플루오로아세테이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다.

염기와의 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 메글루민, 임의로 NH₃로부터 유도된암모늄 염 또는 1 내지 16개의 C-원자를 가지는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘 및 구아니디늄 염을 들 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다.

염은 수불용성 및, 특히 수용성 염을 포함한다.

당업자에 의해 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 염은 예를 들면, 결정형으로 분리되는 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물뿐만 아니라 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명에서 용어 "조합"은 당업자들에게 알려진 바와 같이 사용되며, 고정 조합, 비-고정 조합 또는 구성요소의 키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다.

본 발명에서 "고정 조합"은 당업자들에게 알려진 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 함께 하나의 단위 제형에 또는 단일 실체로 존재하는 조합으로서 정의된다. "고정 조합"의 일례는 제형에서와 같이, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여용으로 혼합하여 존재하는 약학 조성물이다. "고정 조합"의 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위에 존재하는 약학 조성물이다.

본 발명에서 비-고정 조합 또는 "구성요소의 키트(kit-of-parts)"는 당업자들에게 알려진 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 복수 단위에 존재하는 조합으로서 정의된다. 비-고정 조합 또는 구성요소의 키트의 일례는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 별도로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합 또는 구성요소의 키트 성분은 별도로, 순차적으로, 동시에, 함께 또는 간격을 두고 순서대로 투여될 수 있다.

용어 "{화학요법) 항암제"는 다음을 포함하나 이들에 제한되지 않는다:

131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프레베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 나트륨, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레파메티닙, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시플류셀-T, 시조피란, 소부족산, 나트륨 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 테소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸드론산, 조루비신.

본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 본 발명의 구체예에 포함되는 호변이성체의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라, 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 형태는 구조 이성체 또는 임의로 형태 이성체 (거울상이성체 및/또는 부분입체이성체(아트로피소머의 것 포함))를 포함한다. 따라서, 본 발명은 거울상이성체, 부분입체이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 당업계에 공지된 방법, 바람직하게는 크로마토그래피, 특히 아키랄 또는 키랄상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 방법을 이용하여 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물로부터 순수한 입체이성체를 분리할 수 있다. 본 발명은 추가로 라세메이트를 포함하여 상기 언급된 입체이성체의 모든 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물 및 염의 일부는 본 발명의 범위에 속하는 상이한 결정형 (다형)으로 존재할 수 있다.

또, 생물학적 시스템에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는 화학식 (I)의 화합물의 유도체 및 그의 염 (생물전구체 또는 전구약물)은 본 발명에 포함된다. 상기 생물학적 시스템은 예를 들면, 포유동물 유기체, 특히 인간 대상체이다. 생물전구체는, 예를 들면, 대사 과정에 의해 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.

본 발명에 따라 상기 본 발명의 화합물은 놀라우면서 유리한 성질을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 이룬다.

특히, 놀랍게도 본 발명의 상기 화합물이 Bub1 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Bub1 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.

후술하는 청구항 1-6의 화합물의 합성에 사용되는 중간체 뿐만 아니라 청구항 1-6의 화합물의 합성을 위한 그의 용도가 본 발명의 하나의 추가의 측면이다. 바람직한 중간체는 후술하는 바와 같은 중간체 실시예이다.

일반적 방법

본 발명에 따른 화합물은 다음 반응식 1 내지 6에 따라 제조될 수 있다.

하기 기재된 반응식 및 방법은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서를 다양한 방식으로 변경할 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷또는R⁸의 상호전환은 예시된 변환의 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이러한 변환은, 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 기타 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환체의 추가적 상호전환을 가능하게 하는 작용 그룹의 도입을 포함한다. 적절한 보호 그룹, 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적인 예는 후속 단락에 기재되어 있다:

화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 한가지 경로를 반응식 1에 나타내었다. 이 경로가 기능하지 않으면, 반응식 2를 적용할 수 있다.

반응식 1

반응식 1: R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, m 및 n이 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 경로.

또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁶또는R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). 특정 예가 이하 단락에 기술되어 있다.

화합물 A, B, 및 C는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들이 이해할 수 있는 바와 같이 공개 도메인에서 이용가능한 절차에 따라 제조될 수 있다. 특정 예는 이하 단락들에 기술되어 있다. X는 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br 또는 I를 나타내거나, 또는 X는 아릴 설포네이트, 예를 들면 p-톨루엔 설포네이트, 또는 알킬 설포네이트, 예를 들면 메탄 설포네이트 또는 트리플루오로메탄 설포네이트를 나타낸다. X'는 F, Cl, Br, I, 보론산 또는 보론산 에스테르, 예를 들면 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (보론산 피나콜 에스테르)을 나타낸다.

적절히 치환된 1H-인다졸-3-카보니트릴 (A)를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드중에, 적합한 염기, 예를 들면, 탄산세슘의 존재 하에 -78℃ 내지 실온 범위의 온도 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다)에서 화학식 (B)의 적절히 치환된 벤질 할라이드 또는 벤질 설포네이트, 예를 들면, 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 (1-1)의 1-벤질-1H-인다졸-3-카보니트릴 중간체를 제공할 수 있다.

화학식 (1-1)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 상응하는 알코올, 예를 들면, 메탄올중에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 알코올레이트, 예를 들면 나트륨 메탄올레이트와 반응시키고, 이어 적합한 산, 예를 들면 아세트산의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 50℃에서 수행된다) 적합한 암모늄 공급원, 예를 들면, 염화암모늄으로 처리하여 화학식 (1-2)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

화학식 (1-2)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면 피페리딘의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 3-메틸부탄-1-올중에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 100℃에서 수행된다) 화학식 (1-3)의 적절히 치환된 3,3-비스-(디메틸아미노)프로판니트릴, 예를 들면 3,3-비스-(디메틸아미노)-2-메톡시프로판니트릴과 반응시켜 화학식 (1-4)의 중간체를 제공한다.

화학식 (1-4)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 또는 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 (C)의 적합한 4-할로피리딘, 예를 들면 4-브로모피리딘과 반응시킬 수 있다. 임의로, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들면 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온-팔라듐, 및 적합한 리간드, 예를 들면 1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판)이 첨가될 수 있다. 반응은 적합한 용매 시스템, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드중에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 반응은 100℃에서 수행되어 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다. 다른 한편으로, 다음 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다:

알릴팔라듐 클로라이드 다이머, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 (II), 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 임의로 다음 리간드의 첨가:

라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, rac-BINAP, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르, 디-t-부틸메틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 2-(디-t-부틸포스피노)바이페닐, 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 트리-2-푸릴포스핀, 트리스(2,4-디-t-부틸페닐)포스파이트, 트리-o-톨릴포스핀, 또는 바람직하게는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀).

다른 한편으로, 화학식 (1-4)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 적합한 활성화제, 예를 들면 N,N-디메틸피리딘-4-아민 및 적합한 구리 염, 예를 들면 구리 (II) 아세테이트의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 트리클로로메탄중에, 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 화학식 (C)의 적합한 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르, 예를 들면 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다.

다른 한편으로, 화학식 (1-4)의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 디메틸 포름아미드중에서 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 90℃에서 수행된다) 화학식 (C, X'=F)의 적합한 피리딜 플루오라이드, 예를 들면 4-플루오로 피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 2에 도시된 과정에 따라 합성될 수 있다.

반응식 2

반응식 2: R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, m 및 n이 이 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 다른 경로.

R'는 예를 들면 알킬 또는 벤질, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷또는R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). 특정 예가 이하 단락에 기술되어 있다.

화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 1과 관련하여 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다; 수소가 아닌 R⁷의 도입은 특히 반응식 5에 기술된 방법으로 수행될 수 있다. 화합물 B는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들이 이해할 수 있는 바와 같이 공개 도메인에서 이용가능한 절차에 따라 상기 반응식 1 아래에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄중에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 산 시스템, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물로 처리하여 화학식 (1-5)의 중간체로 전환시킨다.

화학식 (1-5)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 테트라하이드로푸란중에서 적합한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 화학식 (B)의 적절히 치환된 벤질 할라이드 또는 벤질 설포네이트, 예를 들면, 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 또한 R⁷이 수소인 경우, 중간체 (1-5)의 이중 전환을 일으켜 표적 화합물과 함께 R⁷이 인다졸 질소에 결합된 벤질 부분과 동일한 벤질 그룹인 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (Ia)의 화합물은 일부의 경우 상기 언급된 비스벤질화를 피하기 위해 반응식 2a에 도시된 과정에 따라 추가적인 보호 그룹을 사용하는 경로를 통해 유리하게 제조될 수 있다. 바람직하게는, 실시예 2-1-3, 2-2-3, 2-3-3, 2-4-3, 2-5-3, 2-6-3, 2-7-3, 2-8-3, 2-9-3가 이 경로로 제조되었다.

반응식 2a

반응식 2a: R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸, m 및 n이 상기 화학식 (Ia)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 변형된 경로.

PG₁및PG₂는 서로 독립적으로 보호 그룹, 예를 들면 t-부톡시카보닐 (boc), 알릴옥시카보닐 (alloc) 또는 벤조일이다. 또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ 또는 R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). 특정 예가 이하 단락에 기술되어 있다.

화합물 B는 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들이 이해할 수 있는 바와 같이 공개 도메인에서 이용가능한 절차에 따라 상기 반응식 1 아래에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 2와 유사하게 수득할 수 있는 화학식 (1-5a)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면, 수중 수산화나트륨의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 메탄올중에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 (반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다) 적합한 시약, 예를 들면, 디-tert-부틸디카보네이트를 사용하여 적합한 보호 그룹 예를 들면, tert-부톡시카보닐로 보호하여 화학식 (1-8)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (1-8)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 피리딘중에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 시약, 예를 들면, 알릴 클로로포르메이트 또는 벤조일 클로라이드를 사용하여 적합한 보호 그룹 예를 들면, 알릴옥시카보닐 또는 벤조일로 보호하여 화학식 (1-9)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (1-9)의 중간체를 적합한 조건, 예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산 하에 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 디옥산 또는 디클로로메탄중에 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 탈보호하여 화학식 (1-10)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (1-10)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 테트라하이드로푸란중 적합한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 화학식 (B)의 적절히 치환된 벤질 할라이드 또는 벤질 설포네이트, 예를 들면, 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 (1-11)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (1-11)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 디옥산, 물, 테트라하이드로푸란 또는 에탄올중에 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 조건 예를 들면, 피롤리딘, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 수소화나트륨, 또는 수산화칼륨 하에 탈보호하여 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 (Ie) 및 (Id)의 화합물은 반응식 3에 도시된 과정에 따라 화학식 (Ic)의 화합물로부터 합성될 수 있다.

반응식 3

반응식 3: 화학식 (Ic)의 화합물의 탈메틸화를 통한 화학식 (Id)의 화합물의 제조방법 및 화학식 (Ie)의 화합물을 제공하기 위한 후속 에테르화, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, m 및 n은 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다.

또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ 또는R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999).

화학식 (Ic)의 화합물은 반응식 1과 관련하여 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다; 수소가 아닌 R⁷의 도입은 특히 반응식 5에 기술된 방법으로 수행될 수 있다.

화합물 D의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있으며, 여기서 X는 이탈 그룹, 예를 들면 Cl, Br 또는 I를 나타내거나, X는 아릴 설포네이트, 예를 들면 p-톨루엔 설포네이트, 또는 알킬 설포네이트, 예를 들면 메탄 설포네이트 또는 트리플루오로메탄 설포네이트 (트리플레이트 그룹)를 나타낸다. R"는 1-6C-알킬 (하이드록시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, -S-(1-6C-알킬), -S(O)-(1-6C-알킬), -S(O)₂-(1-6C-알킬), SO₂NR¹⁰R¹¹, 헤테로사이클릴 (C(O)OR⁹또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된다), 헤테로아릴 (시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, -(2-6C-알킬)-O-1-6C-알킬에 의해 1회 이상 임의로 치환된다), 3-7C-사이클로알킬, 할로겐에 의해 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된다), 또는

(여기서, *는 결합 지점임)이다.

화학식 (Ic)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 1-메틸피롤리딘-2-온중 적합한 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에, 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 190℃에서 수행된다) 적합한 탈메틸화제, 예를 들면 벤젠티올을 사용하여 화학식 (Id)의 화합물로 전환시킨다.

이어, 화학식 (Id)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드중 적합한 염기, 예를 들면 탄산칼륨의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 상술된 화학식 (D)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다.

화학식 (Id)의 화합물은 반응식 4에 도시된 과정에 따라 화학식 (If)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

반응식 4

이 순서의 단계 2 도중 잔기들은 변형, 예를 들면, 환원을 거칠 가능성이 있다.

반응식 4: 화학식 (Id)의 화합물을 화학식 (I-6)의 중간체를 거쳐 화학식 (If)의 화합물로 전환시키는 방법, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, m 및 n은 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다.

또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R⁷또는R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999).

O-R^'"는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 트리플레이트 그룹, 노나플레이트 그룹을 나타낸다.

화학식 (Id)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄중 적합한 염기, 예를 들면 피리딘의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 설폰산 유도체, 예를 들면 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드와 반응시켜 화학식 (I-6)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

이어, 화학식 (I-6)의 중간체를 적합한 용매 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 적합한 Pd-촉매, 예를 들면, 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재 하에 적합한 리간드, 예를 들면, 프로판-1,3-디일비스(디페닐포스판)과 함께 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 60℃에서 수행된다) 적합한 수소화물 공급원, 예를 들면, 트리에틸실란과 반응시켜 화학식 (If)의 화합물을 제공한다.

R⁷이 수소인 화학식 (If)의 화합물인 화학식 (If')의 화합물은 반응식 5에 도시된 과정에 따라 화학식 (Ig 및 Ih)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

반응식 5

반응식 5: 화학식 (If')의 화합물을 화학식 (Ig 및 Ih)의 화합물로 전환시키는 방법, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁸, m 및 n은 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가진다.

또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴, R^7a, R^7b또는 R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999).

R^7a는 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록시에 의해 독립적으로 1회 이상 임의로 치환된 1-6C-알킬을 나타내거나, 또는 R^7a는

(여기서, *는 결합 지점임)을 나타내거나, 또는 R^7a는 벤질을 나타내고, 여기서 페닐 고리는 임의로 수소, 할로겐, 1-4C알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된다. X는 상기 반응식 1 아래에 기술된 바와 같거나, 또는 예를 들면 1,3,2-디옥사티올란 2-옥사이드이다.

R^7b는 아실 부분, 예컨대 -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬), -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬), -C(O)-헤테로-사이클릴을 나타내고, Z는 할로겐, 하이드록시 또는 -O-R^7b를 나타낸다.

화학식 (If')의 화합물을 적합한 용매 시스템, 예를 들면, N,N-디메틸 포름아미드중 적합한 염기, 예를 들면 탄산세슘의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 60℃에서 수행된다) 적합한 할로알킬 또는 디옥사티올란 2-옥사이드, 예를 들면 1,3,2-디옥사티올란 2-옥사이드와 반응시켜 화학식 (Ig)의 화합물로 전환시킨다.

화학식 (If')의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄중 적합한 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 카복실산 유도체, 예를 들면 카복실산 할로게나이드 예를 들면, 카복실산 클로라이드, 또는 카복실산 무수물과 반응시켜 화학식 (Ih)의 화합물로 전환시킨다.

화학식(Ii) 및 (Ij)의 화합물은 반응식 6에 도시된 과정에 따라 합성될 수 있다.

반응식 6

반응식 6: R¹, R², R³, R⁴, R⁸, m 및 n이 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (Ii) 및 (Ij)의 화합물의 제조를 위한 경로.

또한, 임의의 치환체, R¹, R², R³, R⁴또는R⁸의 상호전환이 예시된 변환의 전 및/또는 후에 이뤄질 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호 그룹의 도입, 보호 그룹의 절단, 작용 그룹의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자들에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가 상호전환을 가능케 하는 작용 그룹을 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호 그룹 및 그의 도입 및 절단은 당업자들에게 주지이다 (참조예: T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999).

화합물 E 및 F는 상업적으로 입수가능하다. R¹⁰및R¹¹은 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 의미를 가진다.

화학식 (1-2)의 적절히 치환된 카복스이미드아미드 또는 그의 각 하이드로클로라이드, 예를 들면, 1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1:1)를 적합한 용매 시스템, 예를 들면, 메탄올중 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 메탄올레이트의 존재 하에 실온 내지 용매 비점 범위의 온도에서 (바람직하게는 반응은 60℃에서 수행된다) 디메틸 (메톡시메틸리덴)-프로판디오에이트 (E)와 반응시켜 화학식 (1-12)의 중간체를 제공할 수 있다.

화학식 (1-12)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면 메탄올중 실온 내지 용매 비점범위의 온도에서 (바람직하게는 반응은 60℃에서 수행된다) 적합한 암모니아 공급원, 예를 들면 7N 암모니아와 반응시켜 화학식 (1-13)의 중간체를 얻음으로써 화학식 (1-13)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

화학식 (1-13)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들면, N,N-디에틸아닐린의 존재 하에 실온 내지 용매 비점범위의 온도에서 (바람직하게는 반응은 90℃에서 수행된다) 적합한 클로라이드 공급원, 예를 들면 삼염화인과 순수하게 반응시켜 화학식 (1-14)의 중간체를 얻음으로써 화학식 (1-14)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

화학식 (1-14)의 중간체를 적합한 용매 시스템, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 실온 내지 용매 비점범위의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적절히 치환된 피리딘-4-아민, 예를 들면 피리딘-4-아민과 반응시켜 화학식 (Ii)의 중간체를 얻음으로써 화학식 (Ii)의 중간체로 전환시킬 수 있다.

화학식 (Ii)의 화합물을 0℃ 내지 실온범위의 온도에서 (바람직하게는 반응은 실온에서 수행된다) 적합한 산, 예를 들면 진한 황산으로 처리하여 화학식 (Ij)의 화합물을 얻음으로써 학식 (Ij)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 바람직한 일 측면은 실시예에 따른 청구항 1-6의 화합물의 제조방법이다.

본 발명의 특정 측면은 다음 두 공정 단계이다:

1. 화학식 (1-4)의 화합물을 적합한 염기, 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재 에, 임의로 적합한 리간드의 존재 하에 화학식 (C)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 형성하고, 임의로 탈보호하여 R⁷이 수소이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁸,n 및 m이 청구항 1에 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물을 형성함을 특징으로 하는, R⁷이 화학식 (Ia)에서와 같이 수소인 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶,n, R⁸및m은 청구항 1에 따른 의미를 갖고,

X'는 F, Cl, Br, I, 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다.

2. 화학식 (Ib)의 화합물을 적합한 산 시스템으로 처리하여 벤질 그룹을 절단해 화학식 1-5의 화합물을 얻고, 화학식 1-5의 화합물을 적합한 용매 시스템중 적합한 염기의 존재 하에 실온 내지 각 용매의 비점의 온도에서 화학식 (B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ R⁸,m 및n은 청구항 1에 따른 의미를 갖고, R'는 1-6C-알킬 또는 벤질이며, X는 이탈 그룹을 나타낸다.

본 발명의 다른 측면은 화학식 (1-5)의 중간체이다.

출발 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응 중심이 존재하는 경우에, 반응이 특히 목적하는 반응 중심에서 진행되도록 하기 위해 일시적으로 보호 그룹에 의해 하나 이상의 반응 중심을 차단하는 것이 필요할 수 있음이 당업자에게 공지되어 있다. 수많은 입증된 보호 그룹의 사용에 대한 상세한 설명은 예를 들어 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed. 또는 P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000]에 기재되어 있다. 실시예 부분에 사용된 하이드로클로라이드 및 공정이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 진공 하에 용매를 증류시키고 적합한 용매로부터 수득된 잔류물을 재결정화하거나 또는 이를 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지체 물질 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 단리 및 정제된다. 추가로, 충분히 염기성 또는 산성인 작용기를 보유하는 본 발명의 화합물의 역상 제조용 HPLC는 염의 형성, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염의 형성을 유발할 수 있다. 이러한 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나, 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 단리 동안의 건조 방법은 미량의 공용매, 특히 예컨대 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 완전히 제거하지 않고도 용매화물 또는 포접 복합체를 수득할 수 있다. 당업자는 용매화물 또는 포접 복합체가 후속적 생물학적 검정에 사용하기에 허용된다는 것을 인지할 것이다. 본원에 기재된 바와 같이 단리된 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기, 용매화물, 포접 복합체)가, 반드시 특이적인 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태일 필요는 없음이 이해되어야 한다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 바람직한 산 또는 염기를 함유하거나, 또는 바람직한 산 또는 염기가 이후에 첨가되는 적합한 용매 (예를 들어, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다. 산 또는 염기는 염 제조에 있어서 일염기 또는 다염기 산 또는 염기가 관여하는지 여부 및 어느 염이 요구되는지 여부에 따라 등몰 정량적 비 또는 그와 상이한 비로 사용될 수 있다. 염은 여과, 재침전, 염에 대한 비용매로의 침전에 의해, 또는 용매의 증발에 의해 수득된다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환될 수 있으며, 이는 다시 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어 산업 규모의 제조에서 공정 생성물로서 수득될 수 있는 약학적으로 허용되지 않는 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 염의 순수한 부분입체이성체 및 순수한 거울상이성체는, 예를 들어 비대칭 합성, 합성시에 키랄 출발 화합물의 사용, 및 합성시에 수득된 거울상이성체 및 부분입체이성체 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다.

거울상이성체 및 부분입체이성체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 순수한 거울상이성체 및 순수한 부분입체이성체로 분할될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체이성체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정화, 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상이성체 혼합물은, 예를 들어 키랄 보조제를 사용하여 부분입체이성체를 형성하고, 수득된 부분입체이성체를 분할하고, 키랄 보조제를 제거하여 분리될 수 있다. 키랄 보조제로서, 예를 들어 키랄 산, 예컨대 만델산은 거울상이성체 염기를 분리하는데 사용될 수 있고, 키랄 염기는 부분입체이성체 염의 형성을 통해 거울상이성체 산을 분리하는데 사용될 수 있다. 또한, 부분입체이성체 유도체, 예컨대 부분입체이성체 에스테르는 각각 키랄 보조제로서 키랄 산 또는 키랄 알코올을 사용하여 각각 알코올의 거울상이성체 혼합물 또는 산의 거울상이성체 혼합물로부터 형성될 수 있다. 추가로, 부분입체이성체 복합체 또는 부분입체이성체 포접 화합물은 거울상이성체 혼합물을 분리하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 거울상이성체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄 분리 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성체의 단리를 위한 또 다른 적합한 방법은 효소적 분리이다.

본 발명의 한 바람직한 측면은 실시예에 따른 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법이다.

임의로, 화학식 (I)의 화합물이 그의 염으로 전환될 수 있거나, 또는 임의로 화학식 (I)의 화합물의 염이 유리 화합물로 전환될 수 있다. 상응하는 방법은 당업자에게 통상적이다.

임의로, 화학식 (I)의 화합물은 그의 N-옥사이드로 전환될 수 있다. N-옥사이드는 또한 중간체를 거쳐 도입될 수 있다. N-옥사이드는 적절한 전구체를 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 40℃에서 (여기서, 일반적으로 실온이 바람직함) 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. N-옥사이드를 형성하기 위한 추가의 상응하는 방법은 당업자에게 통상적이다.

상업적 유용성

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 놀랍게도 Bub1을 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 수반되는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Bub1에 의해 매개되는 질환, 예컨대 양성 및 악성 신생물형성, 더욱 구체적으로 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이, 특히 혈액 종양, 고형 종양, 및/또는 유방, 방광, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 자궁경부, 결장, 내분비선 (예를 들어, 갑상선 및 부신 피질), 내분비 종양, 자궁내막, 식도, 위장관 종양, 배세포, 신장, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 위, 피부, 고환, 요관, 질 및 외음부의 전이 뿐만 상기 기관에서의 원발성 종양 및 원위 기관에서의 상응하는 속발성 종양 ("종양 전이")을 포함한 악성 신생물의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 혈액 종양은 예를 들면, 공격성 및 무통성 형태의 백혈병 및 림프종, 즉 비-호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병 (CML / AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종에 의해 예시될 수 있다. 또한, 골수이형성 증후군, 형질 세포 신생물, 부신생물성 증후군, 및 원인불명 원발성 부위의 암, 뿐만 아니라 AIDS 관련 악성종양을 포함한다.

본 발명의 추가 측면은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부 -, 유방 -, 비-소세포 폐 -, 전립선 -, 결장 - 및 흑색종 종양 및/또는 그의 전이, 특히 바람직한 그의 치료 뿐만 아니라 의 치료 방법 자궁경부 -, 유방 -, 비-소세포 폐 -, 전립선 -, 결장 - 및 흑색종 종양 및/또는 그의 전이의 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.

본 발명의 일 측면은 자궁경부 종양의 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도뿐만 아니라 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 자궁경부 종양의 치료 방법이다.

따라서, 본 발명의 일 측면에 따라 본 발명은 질환의 치료 또는 예방, 특히 질환의 치료를 위한, 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 특정 측면은 과증식성 질환 또는 아팝토시스 유도에 반응하는 질환의 예방 또는 치료, 특히 과증식성 질환 또는 아팝토시스 유도에 반응하는 질환의 치료를 위한, 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 그의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다

본 발명의 문맥, 특히 "부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응"의 문맥내에서 용어 "부적절한"은 본원에서 사용된 바와 같이 바람직하게는 정상보다 덜하거나 더 크고, 상기 질환의 병적 측면을 수반하거나, 이에 관여하거나, 또는 이로 이어지는 반응의 의미로 이해하면 된다.

질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에서의 용도가 바람직하며, 여기서, 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다. 바람직한 측면은 자궁경부 -, 유방 -, 비-소세포 폐 -, 전립선 -, 결장 - 및/또는 흑색종 종양의 예방 및/또는 치료, 특히 바람직한 그의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

다른 측면은 자궁경부 -, 유방 -, 비-소세포 폐 -, 전립선 -, 결장 - 및 흑색종 종양 및/또는 그의 전이의 치료, 특히 바람직하게는 그의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

과증식성 장애의 치료 방법

본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물을 사용하여 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시킬 수 있고/있거나 아팝토시스를 일으킬 수 있다. 상기 방법은 장애를 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성체, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 인간을 비롯한 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 건선, 켈로이드, 피부에 영향을 미치는 기타 증식증, 전립선비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 이들의 원위 전이를 들 수 있다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.

유방암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 들 수 있다.

기도암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐장 모세포종을 들 수 있다.

뇌암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 뇌간 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 신경외배엽 및 송과체 종양을 들 수 있다.

남성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전립선암 및 고환암을 들 수 있다. 여성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암 뿐만 아니라, 자궁의 육종을 들 수 있다.

소화관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 들 수 있다.

요로의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 신유두암을 들 수 있다.

안암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안내 흑색종 및 망막모세포종을 들 수 있다.

간암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 간세포 암종 (섬유층판성 변형이 있거나 없는 간세포 암종), 담관암종 (간내 담관암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 들 수 있다.

피부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있다.

두경부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 구순 및 구강 암, 및 편평세포 암종을 들 수 있다.

림프종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있다.

육종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있다.

백혈병으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 들 수 있다.

이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 왔을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

본 원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 통상적으로 사용되며, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종 등의 상태와 싸우고, 이를 완화, 감소, 경감, 개선시키려는 목적을 위한 대상의 관리 또는 보호이다.

키나제 장애의 치료 방법

본 발명은 또한 뇌졸중, 심부전, 간종, 심장비대, 당뇨, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 이종이식편 거부반응, 패혈쇼크 또는 천식을 비롯한 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.

유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 배경 부분에 언급된 질환 (예를 들면, 암)을 비롯한 장애를 치료할 수 있다. 그렇기는 해도, 작용 기전 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 암 및 다른 질환을 치료할 수 있다.

어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이들이 코딩한 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 유전자 또는 폴리펩티드의 과발현; 유전자 증폭; 구조적-활성 또는 과활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 및 부분입체이성체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제의 키나제 활성 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.

혈관형성 장애의 치료 방법

또한, 본 발명은 과다 및/또는 비정상적 혈관형성과 관련된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.

혈관형성의 부적합 및 이소성 발현은 유기체에 해로울 수 있다. 다수의 병리 상태는 불필요한 혈관의 성장과 관련된다. 이들의 예로는 당뇨망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아망막증 (문헌 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480], [Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]), 노인성 황반변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 들 수 있다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 관련된 증가된 혈액 공급이 종양 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유발한다. 게다가, 종양내 신규 혈관 및 림프관의 성장은 변절(renegade) 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시키고; 내피세포 증식 또는 혈관형성과 관련된 기타 유형들을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고; 또한 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아팝토시스를 유발함으로써 상술한 혈관형성 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방할 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.

본 발명의 화합물은 특히, 종양 성장 및 전이, 특히 모든 적응증 및 단계의 고형 종양에서의 종양 성장 및 전이의 요법 및 방지, 즉 예방에서 종양 성장의 사전 치료와 함께 또는 사전 치료 없이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학 조성물

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제 및 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 상술된 질환, 특히 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이를 치료하기 위한, 약학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적 유효량의 보조제를 포함하는 약학 조성물이다.

약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 이로운 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 해가 없는 담체이다. 담체 및 보조제는 조성물이 투여되기에 적합하도록 도와주는 모든 종류의 첨가제이다.

약학적 유효량의 화합물은 바람직하게는 치료할 특정 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다.

본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 속방형, 서방형 및 지속형 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여, 경구, 비경구, 국소, 비강, 안측(ophthalmically), 눈(optically), 설하, 직장, 질 등으로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 (예컨대, 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐제일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 결합제 (예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하는 붕해제 (예컨대, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트래거캔스 검, 아카시아), 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막는 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트), 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하는 염료, 착색제 및 향미제 (예컨대, 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리 향료)와 함께 통상적인 정제 베이스 (예컨대, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 이인산칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)을 들 수 있다. 코팅제로서, 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해서 다양한 다른 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이들 모두로 코팅될 수 있다.

분산성 산제 및 입제는 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물유 (예컨대, 액체 파라핀) 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, (2) 천연 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀)에 현탁하여 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 현탁액제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제, 보존제 (예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤), 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 (예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액), 알코올 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 약학 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제 중에서 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 (예컨대, 비누 또는 세제), 현탁제 (예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스), 또는 유화제 및 기타 약학 어쥬번트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내 또는 복막내 투여될 수 있다.

본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 들 수 있다. 적합한 지방산 에스테르로는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 들 수 있고, 적합한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염; 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충액이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2 이상 성분의 혼합물일 수 있다.

비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가생성물, 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것들이 있다.

약학 조성물은 주사가능한 멸균 수성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 천연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 사용하여 제제화될 수 있다.

주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매로는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-민감성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 이들은 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

비경구 투여용 제어 방출 제제로는 당업계에 공지된 리포좀성 고분자 미세구 및 고분자 겔 제제를 들 수 있다.

기계적 전달 장치를 통해 약학 조성물을 환자에게 투입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약학 제제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 혈관계에 배치하여 혈뇌장벽을 우회하는 것을 포함한다. 약학 제제를 인체의 특정 해부학적 영역으로 수송하는 데 사용되는 이러한 한 이식가능한 전달 시스템이 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 다른 통상의 약학적으로 허용가능한 혼합 성분 (일반적으로, 담체 또는 희석제로 지칭됨)을 필요하거나 원하는 경우에 함유할 수 있다. 적합한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참조문헌 (이들 각각은 본 원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceufical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171].

필요에 따라, 조성물을 그의 의도된 투여 경로에 대해 제제화하는 데 사용될 수 있는 통용되는 약학 성분으로는 하기의 것들을 들 수 있다:

산성화제 (예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

알칼리화제 (예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

흡수제 (예로는 분말 셀룰로스 및 활성 목탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

분무 추진제 (예로는 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ 및 CClF₃을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

공기 치환제 (예로는 질소 및 아르곤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항진균 보존제 (예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항미생물 보존제 (예로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산페닐수은 및 티메로살을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항산화제 (예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데하이드 설폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

결합 물질 (예로는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

완충제 (예로는 메타인산칼륨, 이인산칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

운반제 (예로는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

킬레이트제 (예로는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

착색제 (예로는 FD＆C 레드 3번, FD＆C 레드 20번, FD＆C 옐로우 6번, FD＆C 블루 2번, D＆C 그린 5번, D＆C 오렌지 5번, D＆C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정화제 (예로는 벤토나이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

유화제 (예로는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

캡슐화제 (예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

향미제 (예로는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

보습제 (예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연화제(levigating agent) (예로는 광유 및 글리세린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

오일 (예로는 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참깨유 및 식물유를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연고 베이스 (예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

침투 증진제 (경피 전달) (예로는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알코올, 1가 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

가소제 (예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

용매 (예로는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

강화제 (예로는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

좌제 베이스 (예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

계면활성제 (예로는 염화벤잘코늄, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

현탁제 (예로는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

감미제 (예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 항-접착제 (예로는 스테아르산마그네슘 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 결합제 (예로는 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 및 캡슐 희석제 (예로는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 코팅제 (예로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 직접 압축 부형제 (예로는 이염기성 인산칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 붕해제 (예로는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 유동화제 (예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 윤활제 (예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산아연을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제/캡슐 오파퀀트(opaquant) (예로는 이산화티탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 연마제 (예로는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

증점제 (예로는 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

등장화제 (예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

점증제 (예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음); 및

습윤제 (예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음).

본 발명에 따른 약학 조성물은 다음과 같이 예시될 수 있다:

멸균 IV 액제: 주사용 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적 화합물의 용액 5 mg/mL를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH를 조정한다. 투여를 위해 상기 용액을 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 1-2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.

IV 투여를 위해 동결건조된 산제: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 분말로서 본 발명의 목적 화합물 100-1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32-327 mg/mL, 및 (iii) 덱스트란 40 300-3000 mg을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 제제를 주사용 멸균 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 추가로 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 0.2-0.4 mg/mL로 희석하고, 15-60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.

근육내 현탁액제: 근육내 주사를 위해 하기 액제 또는 현탁액제를 제조할 수 있다.

본 발명의 수-불용성 목적 화합물 50 mg/mL

나트륨 카복시메틸셀룰로스 5 mg/mL

트윈 80 4 mg/mL

염화나트륨 9 mg/mL

벤질 알코올 9 mg/mL

경질 쉘 캡슐: 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.

연질 젤라틴 캡슐: 분해성 오일 (예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 양성 치환 펌프를 사용하여 용융 젤라틴으로 주입함으로써 활성 성분 100 mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 상기 캡슐을 세척하고, 건조한다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해하여 수-혼화성 의약 믹스를 제조한다.

정제: 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 다수의 정제를 통상의 절차에 따라 제조한다. 감칠맛(palatability)을 증가키시고, 우미와 안정성을 개선시키거나 흡착을 지연시키기 위해서 적합한 수성 및 비-수성 코팅제를 도포할 수 있다.

속방형 정제/캡슐: 이들은 통상적이거나 신규한 방법으로 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 급속 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유한 액체에서 활성 성분을 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고상 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화한다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 비등성 성분과 함께 압축하여 물이 필요하지 않은 속방형 다공성 매트릭스를 제조할 수 있다.

용량 및 투여

과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 측정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 약물의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 징후의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 특정한 화합물 및 사용된 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.

투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 체중 1 kg당 1일 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 1일 약 0.01 mg 내지 약 20 mg일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주 마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "약물 휴약기"는 약리 효과와 내성 사이의 전체적인 균형에 이로울 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술을 이용한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는 데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg일 것이다.

물론 각 환자에 대한 특정의 초기 및 계속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 상태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.

조합 요법

본 발명의 화합물은 약학 제제 단독으로, 또는 조합으로 인해 허용할 수 없는 역효과를 초래하지 않는 1종 이상의 다른 약학 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합되는 약학 제제는 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이의 치료를 위한 항증식성 효과를 가지는 기타 제제 및/또는 바람직하지 않은 부작용의 치료를 위한 제제일 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려진 화합물, 특히 상기 정의된 바와 같은 (화학요법) 항암제이다. 조합물은 비-고정 조합물 또는, 고정 용량의 조합물이며 경우에 따라 달라질 수 있다.

특정 약리 또는 약학적 성질의 시험 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본원에 기술된 실시예 검정 실험은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명은 주어진 실시예로만 한정되지 않는다.

당업자에게 인식되는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 특정한 구체예에만 제한된 것이 아니라, 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 상기 구체예의 모든 변형을 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 보다 상세하게 예시한다. 제조법이 명시적으로 기재되어 있지 않은 본 발명에 따른 추가 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

실시예에서 언급된 화합물 및 그의 염은 본 발명의 바람직한 구체예 뿐만 아니라 구체적 예에 의해 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 잔기들의 모든 하위조합을 포함하는 특허청구범위를 나타낸다.

실험 섹션 내에서, 용어 "~에 따라"는 언급된 절차가 "~와 유사하게" 이용되었다는 의미로 사용된다.

실험 파트

하기 표는 이들이 본문에서 설명되지 않는 한 본 단락 및 중간체 실시예 및 실시예 섹션에 사용되는 약어를 열거한다.

약어 의미

aq. 수성

alloc 알릴옥시카보닐

boc t-부톡시카보닐

br 브로드

CI 화학적 이온화

d 이중선

dd 이중선의 이중선

DAD 다이오드 어레이 검출기

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

ELSD 증기화 광산란 검출기

EtOAc 에틸 아세테이트

Eq. 당량

ESI 전자분무 (ES) 이온화

HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (CAS number 148893-10-1)

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분석법

m 다중선

MS 질량 분석법

n-BuLi n-부틸리튬

NMR 핵자기공명 분광분석법: 화학적 시프트 (δ)는 ppm으로 주어진 다. 달리 언급이 없으면, 화학적 시프트는 DMSO 시그널을 2.50 ppm으로 설정하여 보정되었다.

PDA 광다이오드 어레이

PoraPak^TM Waters 사에서 구입할 수 있는 HPLC 칼럼

q 사중선

r.t. 또는 rt 실온

RT 체류시간 (HPLC 또는 UPLC로 측정) (분)

s 단일선

SM 출발 물질

SQD 단일 사중극자 검출기 (Single-Quadrupol-Detector)

t 삼중선

THF 테트라하이드로푸란

UPLC 초성능 액체 크로마토그래피

다른 약어는 당업자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.

본원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.

특정의 실험 설명

이후 특정의 실험 설명에서의 NMR 피크 형태는 스펙트럼에서 나타나는 바와 같이 제시되며, 가능한 고차 효과는 고려되지 않는다. 마이크로파 조사를 사용하는 반응은 임의로 로봇 장치가 장착된 Biotage Initator^®마이크로파 오븐을 사용하여 수행될 수 있다. 마이크로파 가열을 이용하여 보고된 반응 시간은 지정 반응 온도에 도달한 후 고정 반응 시간으로서 이해하여야 한다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자들에게 주지이며, 동일한 화합물을 정제하는 방법에는 다수가 있을 수 있다. 일부의 경우는 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부의 경우, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부의 경우, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 제거할 수 있다. 일부의 경우, 화합물은, 예를 들면 Isolute^®플래쉬 실리카겔 또는 Isolute^®플래쉬 NH₂ 실리카겔과 같은 Separtis 제품인 프리팩킹 실리카겔 캐트리지를 Isolera^®자동 정제기 (Biotage) 및 예를 들면, 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올 구배 같은 용리제와 함께 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부의 경우, 화합물은 예를 들면 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 (on-line) 전기분무 이온화 질량 분석계가 장착된 Waters 자동 정제기를 적합한 프리팩킹 역상 칼럼 및 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴 구배 같은 용리제를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 일부의 경우, 상술된 정제 방법은 충분히 염기성 또는 산성인 작용 그룹을 보유하는 본 발명의 화합물, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에는 예를 들어 암모늄 염을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환되거나, 또는 후속적인 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이 단리된 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가, 반드시 특이적인 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태일 필요는 없음이 이해되어야 한다.

하기 실시예에서 기록된 수율％는 가장 적은 몰량으로 사용된 출발 성분에 기초한다. 공기 및 수분 민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 옮기고, 고무 셉터를 통해 반응 용기에 도입하였다. 상업용 등급의 시약 및 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 용어 "감압하에 농축하였다"는 대략 15 mm Hg의 최종 압력에서 부치(Buchi) 회전 증발기의 사용을 나타낸다. 모든 온도는 보정되지 않고 섭씨 온도 (℃)로 기록된다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 설명만을 목적으로 하며, 어떤 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하고자 하지 않는다. 본원에 언급된 모든 몬헌들은 그의 전제 내용이 참고로 원용된다.

분석 LC-MS 조건

후속하는 특정의 실험 설명에 주어진 LC-MS-데이터는 달리 언급이 없으면 다음 조건을 가리킨다:

제조용 HPLC 조건

후속하는 특정의 실험 설명에 주어진 "제조용 HPLC에 의한 정제"는 달리 언급이 없으면 다음 조건을 가리킨다:

분석 (분석전- 및 분석후: 방법 B):

제조:

키랄 HPLC 조건

후속하는 특정의 실험 설명에 주어진 키랄 HPLC-데이터는 달리 언급이 없으면 다음 조건을 가리킨다:

분석:

제조:

플래쉬 칼럼 크로마토그래피 조건

후속하는 특정의 실험 설명에 주어진 "(플래쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제"는 Biotage Isolera 정제 시스템의 사용을 가리킨다. 기술적 항목은 www.biotage.com. 상의 "Biotage product catalogue"를 참조한다.

선광 조건 결정:

선광도는 디메틸 설폭사이드중에 589 nm 파장, 20 ℃, 농도 1.0000 g/100 mL, 통합 시간 10 s, 필름 두께 100.00 mm에서 측정하였다.

실시예

합성 중간체

중간체 1-1-1

1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카보니트릴의 제조

6,47 g의 1H-인다졸-3-카보니트릴 (45,2 mmol, 1 eq.)을 65 ml의 무수 DMF에 용해시켰다. 10 g의 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (49,7 mmol, 1,1 eq.) 및 17,7 g의 탄산세슘 (54,2 mmol, 1,2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물 및 tert-부틸 메틸 에테르로 분배하였다. 분리한 수성층을 t-부틸 메틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 메탄올로 결정화하여 9,25 g (35,1 mmol, 77,7%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 3.64 - 3.71 (s, 3 H), 5.70 (s, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 (ddd, 1 H), 7.55 (ddd, 1 H), 7.85 (dt, 1 H) 7.97 (dt, 1 H)

LC-MS:

체류 시간: 1.27 min

MS ES⁺: 264.31 [M+H]⁺

다음 중간체들을 각각의 시판 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다:

중간체 1-2-1

1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카복스이미드아미드의 제조

9,25 g의 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카보니트릴 (1-1-1, 35,1 mmol, 1 eq.)을 질소 분위기 하에 128 ml의 무수 메탄올에 현탁시켰다. 0,949 g (17,6 mmol, 0.5 eq.)의 나트륨 메탄올레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물에 2,82 g (52,7 mmol, 1.5 eq.)의 염화암모늄 및 1,0 ml (17,6 mmol, 0.5 eq.)의 100% 아세트산을 첨가하고, 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온에서 식힌 후 혼합물을 진공농축하였다. 잔사를 반포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6,45 g (23 mmol, 65,5%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 3.62 - 3.70 (s, 3 H), 5.57 (s, 2 H), 6.37 (br. s., 3 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 3 H), 7.35 (ddd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H)

LC-MS:

체류 시간: 0.75 min

MS ES⁺: 281.34 [M+H]⁺

다음 중간체들을 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

중간체 1-3-1

3,3-비스(디메틸아미노)-2-메톡시프로판니트릴의 제조

360,4 g의 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (브레데렉 시약 (Bredereck's reagent)) (2068 mmol, 1 eq.) 및 150,0 g의 메톡시아세토니트릴 (2068 mmol, 1 eq.)을 18시간동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하였다. 잔사를 진공증류로 정제하여 117 g (687 mmol, 33,0%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 누르스름한 액체로 수득하였다.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 3.23 (d, 1H), 3.36 - 3.41 (s, 3H), 4.73 (d, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.79 min

MS ES⁺: 172.09 [M+H]⁺

중간체 1-4-1

5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민의 제조

6,45 g의 1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-카복스이미드아미드 (23,0 mmol, 1 eq.), 5,40 g의 3,3-비스(디메틸아미노)-2-메톡시프로판니트릴 (1-2-1, 31,5 mmol, 1,37 eq.) 및 0,455 ml의 피페리딘 (4,60 mmol, 0,2 eq.)을 82,7 ml의 무수 3-메틸부탄-1-올에 용해시켜 질소 분위기 하에 두고, 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 식힌 뒤, 결정화되도록 18시간동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 여과하였다. 결정을 냉 메탄올로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조하였다. 결정을 냉 메탄올로 2회 반복하여 2개의 추가 필터 케이크를 얻고 합하여 6,87 g (19 mmol, 82,5%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.62 - 3.69 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.78 - 6.90 (m, 4H), 7.11 - 7.23 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).

LC-MS: 방법 B

체류 시간: 0.87 min

MS ES⁺: 362.0 [M+H]⁺

중간체 1-5-1

5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

205 mg의 5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민 (1-4-1, 0,568 mmol, 1 eq.), 121,6 mg의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (1:1) (0,625 mmol. 1,1 eq.), 136,5 mg의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (1,42 mmol, 2,5 eq.), 106,2 mg의 1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (0,171 mmol, 0,3 eq.) 및 52,0 mg의 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 - 팔라듐 (3:2) (0,057 mmol, 0,1 eq.)을 질소 분위기 하에 3 ml의 무수 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 2일 동안 100℃에서 교반하였다. 122 mg의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (1:1) (0,625 mmol. 1,1 eq.), 137 mg의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (1,42 mmol, 2,5 eq.), 106 mg의 1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (0,171 mmol, 0,3 eq.) 및 52,0 mg의 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 - 팔라듐 (3:2) (0,057 mmol, 0,1 eq.)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 10 ml 디클로로메탄으로 희석한 다음, 여과하였다. 여액을 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 126 mg (0,23 mmol, 81%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.66 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 8.31 - 8.46 (m, 4H), 9.42 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.95 min

MS ES⁺: 439.31 [M+H]⁺

방법 B

중간체 1-6-1

2-(1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

13,4 g의 5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-피리미딘-4-아민 (1-5-1, 30,6 mmol, 1 eq.)을 121 ml의 1,2-디클로로에탄에 현탁시켰다. 먼저 71 ml의 트리플루오로아세트산 (918 mmol, 30 eq.), 이어 27 ml의 트리플루오로메탄설폰산 (306 mmol, 10 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 빙조로 + 3℃ 까지 냉각하고, 2M 수산화나트륨 수용액을 pH가 12가 될 때까지 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁물을 18시간동안 실온에서 교반한 다음, 침전을 여과하고, 70℃에서 진공하에 건조하여 9,74g (27,7 mmol, 90,3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 담갈색 고체로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.02 (s, 3H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.32 - 8.53 (m, 4H), 9.39 (s, 1H), 13.39 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.68 min

MS ES⁺: 319.0 [M+H]⁺

방법 B

중간체 1-7-1

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조

120 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-3, 0,291 mmol, 1 eq.)을 1,9 ml의 무수 디클로로메탄에 현탁시키고, 0,059 ml의 피리딘 (0,73 mmol, 2,5 eq.)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 빙조로 + 3℃ 까지 냉각하고, 0,061 ml의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0,364 mmol, 1,25 eq.)을 적가하였다. 적가를 마치면 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조로 재냉각하고, 0,059 ml의 피리딘 (0,727 mmol, 2,5 eq.) 및 0,061 ml의 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0,364 mmol, 1,25 eq.)을 첨가한 뒤, 3시간 동안 교반하였다. 이 과정을 반복하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 실리카 칼럼에서 여과하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 여액을 진공농축하였다. 액체 잔사를 톨루엔으로 용해시키고, 다시 진공농축하였다. 수율 = 106,1, 37% 순도 (0,07 mmol, 24,78%).

LC-MS:

체류 시간: 1.18 min

MS ES⁺: 545.08 [M+H]⁺

다음 중간체를 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

중간체 1-8-1

tert-부틸 3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-카복실레이트의 제조

100 mg의 [2-(1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]-피리딘-4-일-아민 (1-6-1, 0,314 mmol, 1 eq.)을 2 ml의 아세토니트릴 및 0,131 ml의 트리에틸아민 (0,942 mmol, 3 eq.)에 용해시켰다. 0,5 ml의 아세토니트릴에 용해시킨 3,83 mg의 4-디메틸아미노피리딘 (0,031 mmol, 0,1 eq.) 및 89,1 mg의 디-tert-부틸 디카보네이트 (0,408 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 생성된 현탁물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하여 100 mg (0,24 mmol, 76,1%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.68 (br. s., 9H), 4.05 (br. s., 3H), 7.43 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 8.18 (br. s., 3H), 8.33 - 8.45 (m, 3H), 8.57 (d, 1H), 9.53 (br. s., 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.97 min

MS ES⁺: 419.1 [M+H]⁺

중간체 1-9-1

tert-부틸 3-(5-메톡시-4-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카보닐](피리딘-4-일)아미노}피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트의 제조

96,3 mg의 tert-부틸 3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-카복실레이트 (1-8-1, 0,23 mmol, 1 eq.)를 7 ml의 피리딘에 현탁시켰다. 27.7 mg의 프로프-2-엔-1-일 카보노클로리데이트(0,23 mmol, 1 eq.)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 두번의 27.7 mg의 프로프-2-엔-1-일 카보노클로리데이트(0,23 mmol, 1 eq.)를 다시 첨가한 뒤, 일차로 24시간 동안 및 이차로 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 1M 염화수소 수용액으로 산성화하였다. 이 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 0-50%)로 정제하여 50,8 mg (0,09 mmol, 39,97%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 1.74 (s, 9H), 4.01 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 5.14 - 5.29 (m, 2H), 5.76 - 5.95 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 8.25 (t, 2H), 8.50 - 8.61 (m, 2H), 8.71 (s, 1H)

LC-MS:

체류 시간: 1.21 min

MS ES⁺: 503,3 [M+H]⁺

중간체 1-10-1

프로프-2-엔-1-일 [2-(1H-인다졸-3-일)-5-메톡시피리미딘-4-일]피리딘-4-일카바메이트의 제조

1.22 g의 tert-부틸 3-(5-메톡시-4-{[(프로프-2-엔-1-일옥시)카보닐](피리딘-4-일)아미노}피리미딘-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트 (1-9-1, 2,43 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 2,43 ml의 1,4-디옥산중 수소산 4M (9,711 mmol, 4 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 2,43 ml의 1,4-디옥산중 수소산 4M (9,711 mmol, 4 eq.)을 다시 적가하고, 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 모아진 유기층을 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 0-25%)로 정제하여 877 mg (1,96 mmol, 80.8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.00 (s, 3H), 4.71 - 4.81 (m, 2H), 5.12 - 5.23 (m, 2H), 5.79 - 5.93 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 1H), 8.71 - 8.79 (m, 2H), 9.09 (s, 1H)

LC-MS:

체류 시간: 0.84 min

MS ES⁺: 403,3 [M+H]⁺

중간체 1-11-1

4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-올의 제조

558 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민 (1-4-2, 1,60mmol, 1 eq.)을 10 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 현탁시켰다. 623 mg의 나트륨 설피도소듐 (7,99 mmol, 5 eq.)을 첨가하고, 1시간 동안 140℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 - 용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 수성층에서 침전을 얻고 여과한 후, 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/디클로로 메탄/메탄올), 이어 HPLC 정제로 정제하였다. 23,4 mg (0,07 mmol, 4,37%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.68 - 5.74 (s, 2H), 6.61 - 6.67 (d, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (t, 1H), 7.64 - 7.71 (d, 1H), 7.74 - 7.80 (s, 1H), 8.51 - 8.56 (d, 1H), 9.74 - 9.87 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.92 min

MS ES⁺: 336.1 [M+H]⁺

중간체 1-12-1

나트륨 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(메톡시카보닐)피리미딘-4-올레이트의 제조

2,5 g의 1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드 (1:1) (1-2-3 x HCl, 8,20 mmol, 1 eq.), 1,43 g의 디메틸 (메톡시메틸리덴)프로판디오에이트 (8,20 mmol, 1 eq.) 및 50 ml의 메탄올 및 443 mg의 나트륨 메탄올레이트를 질소 분위기 하에 60℃ 조 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 맑은 누르스름한 용액이 현탁물로 되었고, 이를 여과하였다. 결정을 냉 메탄올로 세척하여 1,64 g (4,1 mmol, 50%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.67 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.05 - 7.36 (m, 5H), 7.42 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.44 - 8.55 (m, 2H).

LC-MS:

체류 시간: 1.16 min

MS ES⁺: 379.1 [M+H]⁺

중간체 1-13-1

5-카바모일-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-올레이트의 제조

100 mg의 나트륨 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(메톡시카보닐)피리미딘-4-올레이트 (1-12-1, 0,25 mmol, 1 eq.)를 26,8 ml의 메탄올중 7N 암모니아 (187 mmol, 750 eq.)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 60℃ 조 온도에서 24시간, 이어, 65℃ 조 온도에서 6시간 및 70℃ 조 온도에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 96 mg (0,22 mmol, 89,8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.82 (s, 2H), 7.07 - 7.26 (m, 3H), 7.27 - 7.42 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 9.07 - 9.32 (m, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.10 min

MS ES⁺: 364.12 [M+H]⁺

중간체 1-14-1

4-클로로-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴의 제조

88 mg의 나트륨 5-카바모일-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-올레이트 (1-13-1, 0,228 mmol, 1 eq.)를 0,915 ml의 삼염화인 (9,82 mmol, 43 eq.) 및 69 ㎕의 N,N-디에틸아닐린 (0,457 mmol, 2 eq.)에 현탁시켰다. 현탁물을 90℃ 조 온도에서 24시간 교반한 후, 빙냉각 포화 탄산수소나트륨 수용액에 가하였다. 생성된 현탁물을 여과하고, 진공 하에 건조하여 82 mg (0,21 mmol, 93.77%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.87 - 5.91 (m, 2H), 7.08 - 7.26 (m, 3H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.53 (td, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).

LC-MS: 방법 B

체류 시간: 1.38 min

MS ES⁺: 364.0 [M+H]⁺

중간체 1-15-1

2-(브로모메틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3-디플루오로벤젠의 제조

단계 1: [4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]메탄올

1 g의 3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페놀 (6,245 mmol, 1 eq.)을 16 ml의 DMF에 용해시키고, 1,047 g의 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트 (6,87 mmol, 1,1 eq.), 2,442 g의 탄산세슘 (7,494 mmol, 1,2 eq.) 및 400 ㎕의 물을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 조 온도에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 분리한 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 763,3 mg (3,63 mmol, 58,2%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.42 (d, 2H), 5.21 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.09 - 7.50 (t, 1H).

단계 2: 2-(브로모메틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3-디플루오로벤젠

0,76 g의 [4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]메탄올 (3,62 mmol, 1 eq.)을 빙초산 (9,97 mmol, 2,75 eq.) 중 1,72 ml의 33% 브롬화수소에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 25 ml의 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적가하고, 실온에서 15분 동안 재차 교반하였다. 분리한 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하여 991 mg (3,56 mmol, 98,4%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.60 (s, 2H), 7.08 - 7.14 (d, 2H), 7.08 - 7.59 (t, 1H).

중간체 1-16-1

7-브로모메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조

500 mg의 7-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 (2,82 mmol, 1 eq.)을 빙초산 (31,0 mmol, 11 eq.) 중 1,77 ml의 33% 브롬화수소에 질소 분위기 하에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4+1로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4+1로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 175 mg (0,66 mmol, 23,3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.40 (dd, 2H), 2.82 (t, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0,91 min

MS ES⁺: 240.2 [M+H]⁺

다음 화합물을 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

중간체 1-17-1

4-(브로모메틸)-N-사이클로프로필벤젠설폰아미드의 제조

5 g의 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (18.6 mmol, 1 eq.)를 아르곤 분위기 하에 82,5 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, -10℃ 내부 온도로 냉각하였다. 82,5 ml의 디클로로메탄중 1.29 ml 사이클로프로판아민 (18.6 mmol, 1 eq.) 및 2.59 ml의 트리에틸아민 (18.6 mmol, 1 eq.)의 용액을 -10℃ 내부 온도에서 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수소 수용액 및 증류수 (×2)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공농축하였다. 조생성물은 브로모메틸- 및 클로로메틸- 치환체의 혼합물을 함유하였다.

중간체 1-18-1

(2,6-디플루오로-4-프로폭시페닐)메탄올의 제조

200 mg의 3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페놀 (1.25 mmol, 1.0 eq.) 및 184 mg 1-브로모프로판 (1.50 mmol, 1.2 eq.)을 17 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 863 mg 칼륨 (6.25 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하여 283 mg (1.19 mmol, 95%)의 조생성물을 얻고 추가 정제없이 사용하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.92 (t, 3H), 1.54 - 1.78 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.06 (br. s., 1H), 6.53 - 6.79 (m, 2H).

다음 중간체를 시판 (2-브로메틸)-메틸에테르 및 3,5-디플루오로-4-(하이드록시메틸)페놀로부터 동일한 과정에 따라 제조하였다:

실시예 화합물

실시예 2-1-1

2-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

80 mg의 2-(1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (1-6-1, 0.251 mmol, 1. eq.)을 무수 테트라하이드로푸란에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. 30,2 mg의 수소화나트륨 (60% 순도)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어, 59,7 mg의 2-(브로모메틸)-1-클로로-3-플루오로-4-메틸벤젠을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 29 mg (0,06 mmol, 24,1%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.19 (d, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.80 (d, 2H), 7.17 - 7.37 (m, 3H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.13 - 8.22 (m, 2H), 8.29 - 8.40 (m, 3H), 8.46 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.01 min

MS ES+: 475.4 [M+H]⁺

방법 B

다음 화합물을 또한 반응으로부터 분리하여 2-5-1을 제공하였다:

제시된 출발 물질을 사용하여 상술된 과정중에 다음 비스-벤질 화합물이 또한 형성되었다 (SM = 출발 물질):

다음 화합물을 제시된 출발 물질을 사용하여 반응식 2a에 도시된 과정에 따라 제조하였다 (SM = 출발 물질):

실시예 3-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올의 제조

1,32 g의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-5-1, 2,70 mmol, 1. eq.)을 117 ml의 무수 1-메틸피롤리딘-2-온에 용해시켰다. 142 mg의 탄산칼륨을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어, 0,42 ml의 벤젠티올을 적가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 주말동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 781 mg (1,65 mmol, 60,9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.71 - 6.81 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.09 - 8.18 (m, 3H), 8.33 - 8.38 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.78 (br. s., 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.97 min

MS ES⁺: 475.59 [M+H]⁺

실시예 4-1

{{3-[(2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-1, 0.21 mmol, 1. eq.)을 1,6 ml의 DMF에 질소 분위기 하에 용해시킨 후, 87 mg의 탄산칼륨 (0.63 mmol, 3 eq.) 및 40 mg의 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (0.21 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 6,0 mg의 [3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (0,032 mmol, 0,15 eq.)을 첨가하고, 24시간 동안 재차 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 75 mg (0.13 mmol, 61,9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 3.83 (d, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.39 - 4.50 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.38 - 8.46 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.00 min

MS ES⁺: 574.82 [M+H]⁺

다음 화합물을 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논 및 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 수득하였다 (SM = 출발 물질):

실시예 5-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1-7-2, 0.165 mmol, 1. eq.), 0,74 mg의 팔라듐 (II) 아세테이트 (0,003 mmol, 0,02 eq.) 및 1,36 mg의 프로판-1,3-디일비스(디페닐포스판)을 1 ml의 DMF에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 혼합물을 60℃ 조 온도로 가열하였다. 이어, 0,66 ml의 트리에틸실란 (0.41 mmol, 2,5 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 16 mg (0.03 mmol, 20,1%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.70 - 6.86 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.78 - 7.97 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.38 (br. s., 2H), 8.44 - 8.57 (m, 2H), 10.07 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.97 min

MS ES⁺: 459.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 6-1

2-[1-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-12-1, 0.191 mmol, 1. eq.)을 3 ml의 무수 톨루엔에 현탁시켰다. 21,3 mg의 사이클로프로필보론산 (0,248 mmol, 1,3 eq.) 5,36 mg의 트리사이클로헥실포스판 (0,019 mmol, 0,1 eq.), 142 mg의 칼륨 포스페이트 (0,669 mmol, 3,5 eq.) 및 50 ㎕의 물을 첨가하였다. 이어, 2,15 mg의 팔라듐 (II) 아세테이트 (0,01 mmol, 0,05 eq.)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 조 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물이 실온으로 식으면, 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 28,7 mg (0.06 mmol, 31%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.66-0.74 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.67 (s, 2H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.06 min

MS ES⁺: 485.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 7-1

1-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1 H -인다졸-1-일}메틸)페닐]에타논의 제조

단계 1: 2-{1-[4-(1-에톡시에테닐)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

100 mg의 2-[1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-12-1, 0,191 mmol, 1 eq.)을 무수 톨루올에 현탁시켰다. 1,34 mg의 디클로로팔라듐 - 트리페닐포스판 (1:2) (0,002 mmol, 0,01 eq.) 및 71 ㎕의 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난 (0,21 mmol, 1,2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃ 조 온도에서 및 18시간동안 120℃ 조 온도에서 교반하였다. 5 mg의 디클로로팔라듐 - 트리페닐포스판 (1:2) (0,007 mmol, 0,035 eq.) 및 140 ㎕의 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난 (0,42 mmol, 2,4 eq.) 및 1 ml의 1-메틸피롤리딘-2-온을 첨가하였다. 용액을 3일 동안 100℃ 조 온도에서 교반하였다. 5 mg의 디클로로팔라듐 - 트리페닐포스판 (1:2) (0,007 mmol, 0,035 eq.) 및 140 ㎕의 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난 (0,42 mmol, 2,4 eq.)을 첨가하고, 100 ℃에서 22시간 동안 재차 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 119 mg (0.2 mmol, 107%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.25 - 1.33 (t, 3H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.34 - 4.41 (d, 1H), 4.91 - 4.97 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 - 7.64 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.09 - 8.18 (dd, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.34 - 8.39 (dd, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.32 - 9.41 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.09 min

MS ES⁺: 515.1 [M+H]⁺

방법 B

단계 2: 1-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]에타논

119 mg의 2-{1-[4-(1-에톡시에테닐)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (0,231 mmol, 1 eq.) 및 66 mg의 4-메틸벤젠설폰산 수화물 (1:1) (0,347 mmol, 1,5 eq.)을 2,4 ml의 에탄올 및 0,6 ml의 물에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 80℃ 조 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 제조용 HPLC 정제하여 26 mg (0.05 mmol, 22,7%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.54 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.95 min

MS ES⁺: 487.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 8-1

[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1 H -인다졸-1-일}메틸)페닐]메탄올의 제조

80 mg의 메틸 2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트 (2-16-1, 0.149 mmol, 1. eq.)를 2,4 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. 현탁물을 빙조에서 +3 ℃ 까지 냉각하고, 254 ㎕의 테트라하이드로푸란중 1 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (0,254 mmol, 1,7 eq.)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 2 M 황산으로 산성화하였다. 혼합물이 형성한 현탁물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전을 60 ℃에서 18시간동안 진공하에 건조하여 60 mg (0.11 mmol, 74,4%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.02 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 5.47 - 5.57 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 2H), 8.42 - 8.49 (m, 4H), 9.98 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.91 min

MS ES⁺: 507.3 [M+H]⁺

방법 B

실시예 9-1

2-[3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1 H -인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올의 제조

36 mg의 메틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트 (2-11-1, 0.072 mmol, 1. eq.)를 583 ㎕의 무수 테트라하이드로푸란에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. 현탁물을 냉동 혼합물로 -75 ℃ 까지 냉각하였다. 이어, 90 ㎕의 디에틸 에테르중 1,6 M 메틸리튬 용액 (0,144 mmol, 2 eq.)을 적가하였다. 냉동 혼합물을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉동 혼합물로 -75 ℃ 까지 냉각하였다. 90 ㎕의 디에틸 에테르중 1,6 M 메틸리튬 용액 (0,144 mmol, 2 eq.)을 재차 적가하였다. 냉동 혼합물을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 제조용 TLC로 정제하여 3,5 mg (0.01 mmol, 9,3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.34 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 5.11 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.99 min

MS ES⁺: 501.2 [M+H]⁺

실시예 10-1

5-(디플루오로메톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-1, 0.211 mmol, 1. eq.)을 843 ㎕의 30% 수산화칼륨 수용액 (5,72 mmol, 27 eq.) 및 843 ㎕의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁물을 냉동 혼합물로 -75 ℃ 까지 냉각하였다. 93 ㎕의 2-클로로-2,2-디플루오로-1-페닐에타논 (0,632 mmol, 3 eq.)을 적가하였다. 냉동 혼합물을 제거하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 조 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 4 mg (0.01 mmol, 3,2%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.30 (t, 3H), 4.05 (q, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.16 - 7.48 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.44 - 8.49 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.65 min

MS ES⁺: 525.02 [M+H]⁺

다음 화합물이 또한 동일한 과정으로 형성되었다:

실시예 11-1

2-[1-(4-메톡시벤질)-1 H -인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민의 제조

143 mg의 2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-2, 0.337 mmol, 1. eq.)을 500 ㎕의 무수 DMF에 용해시켰다. 이어, 117 mg의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0,505 mmol, 1,5 eq.), 93,1 mg의 탄산칼륨 (0,674 mmol, 2 eq.) 및 24 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150 ℃에서 30분 동안 마이크로파하에 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 TLC로 정제하여 7,7 mg (0.01 mmol, 3,9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.66 (s, 3H), 4.95 - 5.08 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 - 8.11 (m, 2H), 8.35 - 8.52 (m, 4H), 9.32 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.03 min

MS ES+: 507.1 [M+H]+

방법 B

실시예 12-1

3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올의 제조

25,0 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-3, 0,06 mmol, 1 eq.), 28,2 mg의 3-브로모-프로판-1,2-디올 (0,18 mmol, 3 eq.) 및 41,9 mg의 탄산칼륨 (0,30 mmol, 5 eq.)을 466 ㎕의 무수 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 오일조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 한번 더, 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 한번 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 2,60 mg (5.34 ㎛ol, 9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

LC-MS:

체류 시간: 1.00 min

MS ES⁺: 487.41 [M+H]⁺

실시예 12-2

(2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올의 제조

단계 1: 5-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

200 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-3, 0,49 mmol, 1 eq.), 94,6 mg의 2,2-디메틸-4(R)-4-브로모메틸-1,3-디옥살란 (0,49 mmol, 1 eq.) 및 134 mg의 탄산칼륨 (0,97 mmol, 2 eq.)을 3,7 ml의 무수 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃ 오일조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 201 mg의 탄산칼륨 (1,46 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 오일조 온도에서 24시간 더 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 126 mg (0.27 mmol, 44%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.27 (dd, 2H), 4.54 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.12 - 7.38 (m, 5H), 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.38 - 8.46 (m, 4H), 9.11 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.00 min

MS ES⁺: 527.39 [M+H]⁺

단계 2: (2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1)

124 mg의 5-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (0.24 mmol, 1. eq.)을 12 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 515 ㎕의 진한 염화수소 (6,00 mmol, 20,8 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 침전을 45 ℃에서 진공 하에 건조하여 119 mg (0.23 mmol, 97%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (600MHz, DMSO d₆): δ [ppm]= 3.49 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.73 (br. s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.15 (td, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 8.75 (d, 2H), 10.72 (s, 1H), 14.82 (br. s., 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.86 min

MS ES⁺: 487.34 [M+H]⁺

단계 3: (2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올

84,5 mg의 (2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)-피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1)를 물에 용해시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 여과하고, 물로 세척하여 52,9 mg (0,11 mmol, 67%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.50 (d, 2H), 3.85 - 3.97 (m, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 4.23 - 4.30 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.20 - 5.27 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.11 - 7.39 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.39 - 8.46 (m, 3H), 9.14 (s, 1H).

LC-MS (키랄):

체류 시간: 0.85 min

MS ES⁺: 487.35 [M+H]⁺

제시된 출발 물질 (SM = 출발 물질) 및 2,2-디메틸-4(S)-4-브로모메틸-1,3-디옥살란를 사용하여 다음 거울상이성체를 동일한 과정으로 제조하였다:

실시예 13-1

2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올의 제조

단계 1:

182 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-1, 0,383 mmol, 1 eq.), 110 mg의 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0,459 mmol, 1,2 eq.) 및 159 mg의 탄산칼륨을 3 ml의 무수 DMF에 질소 분위기 하에 현탁시키고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 반포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하여 224 mg (0.32 mmol, 82,3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.00 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 4.01 (d, 4H), 4.30 - 4.39 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 2H), 8.34 - 8.45 (m, 4H), 9.07 - 9.14 (m, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.70 min

MS ES⁺: 633.4 [M+H]⁺

단계 2:

224 mg의 5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (0.337 mmol, 1. eq.)을 3 ml의 무수 디옥산에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 442 ㎕의 디옥산중 4 M 염화수소 용액을 첨가하고 바로 현탁물을 얻었다. 이 현탁물을 30분 동안 교반하였다. 이어, 10 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 현탁물을 여과하고, 물로 세척하여 210 mg (0.34 mmol, 97,0%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.28 (t, 3H), 3.83 (d, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.24 (t, 2H), 5.11 (br. s., 1H), 5.68 (s, 2H), 6.75 - 6.84 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.41 - 8.48 (m, 3H), 9.12 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.95 min

MS ES⁺: 519.4 [M+H]⁺

방법 B

다음 화합물을 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 2 단계 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

실시예 14-1

5-(사이클로프로필옥시)-2-[1-(4-메톡시벤질)-1 H -인다졸-3-일]- N -(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-2, 0.236 mmol, 1. eq.), 34,2 mg의 브로모사이클로프로판 (0,283 mmol, 1,2 eq.), 44,9 mg의 염화구리 (I) (0,236 mmol, 1 eq.) 및 154 mg의 탄산세슘 (0,471 mmol, 2 eq.)을 3 ml의 무수 DMF에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 수성 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 침전을 여과로 분리하였다. 침전을 제조용 HPLC로 정제하여 2,58 mg (0.047 mmol, 2%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.65 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 5.19 - 5.40 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.01 - 6.18 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 8.43 (dd, 3H), 8.57 (br. s., 2H).

LC-MS:

체류 시간: 0.95 min

MS ES⁺: 465.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 15-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1:1)의 제조

150 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-5-1, 0.307 mmol, 1. eq.)을 5,9 ml의 무수 디클로로메탄과 2,5 ml의 무수 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 0,25 ml의 메탄올중 1,25 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공농축하여 161 mg (0.29 mmol, 95,9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 3.93 - 4.08 (m, 5H), 5.66 (s, 2H), 6.72 - 6.82 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.39 - 8.48 (m, 4H), 9.85 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.08 min

MS ES⁺: 489.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 16-1

N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-N-(피리딘-4-일)아세트아미드의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-피리미딘-4-아민 (5-1-1, 0.218 mmol, 1. eq.)을 2 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 먼저, 94 ㎕의 무수 N,N-디에틸에탄아민 (0.676 mmol, 3,1 eq.) 및 이어, 23 ㎕의 아세틸 클로라이드 (0,327 mmol, 1,5 eq,)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 TLC로 정제하여 29,8 mg (0.06 mmol, 26,8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.25 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.63 - 6.75 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.73 - 8.83 (m, 3H).

LC-MS:

체류 시간: 1.21 min

MS ES⁺: 501.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 17-1

2-[{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1 H -인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-(피리딘-4-일)아미노]에탄올의 제조

120 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-피리미딘-4-아민 (5-1-1, 0.262 mmol, 1. eq.)을 12 ml의 무수 DMF에 현탁시켰다. 426 mg의 탄산세슘 (1.31 mmol, 5 eq.) 및 142 mg의 1,3,2-디옥사티올란 2-옥사이드 (1,31 mmol, 5 eq.)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 142 mg의 1,3,2-디옥사티올란 2-옥사이드 (1,31 mmol, 5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 조 온도에서 22시간 더 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 TLC로 정제하여 14,2 mg (0.03 mmol, 10,5%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.66 - 6.80 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.54 - 8.62 (m, 2H).

LC-MS:

체류 시간: 0.96 min

MS ES⁺: 503.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 18-1

2-{1-[4-브로모-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1 H -인다졸-3-일}-5-메톡시- N -(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

38,2 mg의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.382 mmol, 2 eq.)을 1,5 ml의 무수 DMF에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 16,8 mg의 파리핀 오일중 60% 수소화나트륨 (0.42 mmol, 2.2 eq.)을 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 100 mg의 2-[1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-12-1, 0,191 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 적가하였다. 현탁물을 여과하였다. 침전을 50 ℃에서 진공 하에 건조하였다. 침전을 제조용 HPLC로 정제하여 34 mg (0.05 mmol, 28%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.00 (s, 3H), 4.82 (q, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.05 min

MS ES⁺: 605.0 [M+H]⁺

제2 생성물로서 다음 화합물을 수득하였다:

실시예 19-1

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산의 제조

1 g의 메틸 2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트 (2-16-1, 1.868 mmol, 1. eq.)를 19 ml의 무수 THF 및 2.2 ml의 메탄올에 용해시켰다. 4.67 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 (9.34 mmol, 5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 (pH 3) 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 이 과정으로 석출된 백색 침전을 여과하고, 3일 동안 건조하여 992 mg (1.86 mmol, 99,8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.99 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 1H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.84 - 7.94 (m, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 9.33 (s, 1H)

LC-MS:

체류 시간: 0.96 min

MS ES⁺: 521.1 [M+H]⁺

다음 화합물을 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 수득하였다 (SM):

실시예 20-1

2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드의 제조

100 mg의 2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산 (19-1, 0.192 mmol, 1. eq.)을 0,953 ml의 무수 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 80,2 mg의 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (0.211 mmol, 1,1 eq.), 67 ㎕의 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (0,384 mmol, 2 eq.) 및 96 ㎕의 테트라하이드로푸란중 2 N 메틸 아민을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 80,2 mg의 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (0.211 mmol, 1,1 eq.), 67 ㎕의 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (0,384 mmol, 2 eq.) 및 96 ㎕의 테트라하이드로푸란중 2 N 메틸 아민을 순서대로 재차 두번 첨가하고, 각각 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 조 온도에서 2시간 더 교반하였다. 이어, 혼합물을 여과하고 제조용 HPLC로 정제하여 15 mg (0.03 mmol, 14,3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.68 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 1H), 7.87 - 7.98 (m, 1H), 8.07 - 8.23 (m, 2H), 8.32 - 8.50 (m, 5H), 9.33 (s, 1H)

LC-MS:

체류 시간: 0.92 min

MS ES⁺: 534.2 [M+H]⁺

실시예 21-1

2-[1-(4-에티닐-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

단계 1: 2-(1-{2-플루오로-4-[(트리메틸실릴)에티닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

144,7 mg의 2-[1-(2-플루오로-4-요오도벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-201, 0,262 mmol, 1 eq.), 6,02 mg의 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 - 팔라듐 (2:1) (0,01 mmol, 0,04 eq.), 2,0 mg의 요오드화구리 (I)(0,01 mmol, 0,04 eq.), 및 13,7 mg의 트리페닐포스판 (0,052 mmol, 0,2 mmol)을 2,6 ml의 무수 N,N-디에틸에탄아민에 현탁시키고, 질소로 퍼징하였다. 이어, 3,86 ml의 에티닐(트리메틸)실란 (1,57 mmol, 6 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조생성물을 추가 정제없이 단계 2에 사용하였다.

LC-MS:

체류 시간: 1,14 min

MS ES⁺: 523,4 [M+H]⁺

방법 B

단계 2: 2-[1-(4-에티닐-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민

37,3 mg의 2-(1-{2-플루오로-4-[(트리메틸실릴)에티닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (0.071 mmol, 1. eq.)을 1,0 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 71 ㎕의 테트라하이드로푸란중 1 M N,N,N-트리부틸부탄-1-암모늄 플루오라이드 (0,071 mmol, 1 eq.)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 7:3으로 제조용 TLC에 의해 정제하여 23,2 mg (0.05 mmol, 68,4%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.01 (s, 3H), 4.28 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.48 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.41 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.91 min

MS ES⁺: 451.4 [M+H]⁺

방법 B

실시예 22-1

{{2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-8-(피리딘-4-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7-일}}메탄올의 제조

25 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올 (3-3, 0.061 mmol, 1. eq.), 28,2 mg의 3-브로모프로판-1,2-디올 (0,182 mmol, 3 eq.) 및 41,9 mg의 탄산칼륨 (0,303 mmol, 5 eq.)을 470 ㎕의 무수 DMF에 질소 분위기 하에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 1회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 9:1로 제조용 TLC에 의해 정제하여 6,26 mg (0.01 mmol, 19,8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.53 - 3.67 (m, 2H), 4.14 - 4.23 (m, 1H), 4.25 - 4.32 (m, 1H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 7.01 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.50 - 8.57 (m, 2H).

LC-MS:

체류 시간: 0.89 min

MS ES⁺: 469.0 [M+H]⁺

방법 B

실시예 23-1

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-메틸-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

135 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-피리미딘-4-아민 (2-18-1, 0.316 mmol, 1. eq.)을 3 ml의 1-메틸-피롤리딘-2-온에 용해시키고, 514 mg의 탄산세슘 (1.58 mmol, 5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 190 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 및 부탄-2-온으로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 부탄-2-온으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 TLC로 정제하여 10,9 mg (0.02 mmol, 7,2%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.77 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.15 - 7.19 (m, 3H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1,02 min

MS ES⁺: 441.53 [M+H]⁺

실시예 24-1

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴의 제조

175 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민 (1-11-1, 0.501 mmol, 1. eq.), 101 mg의 4-브로모피리딘-3-카보니트릴 (0.551 mmol, 1.1 eq.), 115 mg의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.125 mmol, 0.25 eq.), 156 mg의 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (0.25 mmol, 0.5 eq), 144 mg의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (97%) (1.503 mmol, 3 eq.) 및 52 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 질소 분위기 하에 30분 동안 100 ℃ 및 CEM 마이크로파에서 300 W 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄/메탄올) 및 제조용 HPLC로 정제하였다. 디클로로메탄/메탄올에서 결정화하여 5.8 mg (0.01 mmol, 2,6%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.04 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.08 - 7.26 (m, 4H), 7.28 - 7.46 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.20 - 8.31 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.28 min

MS ES⁺: 452.33 [M+H]⁺

다음 화합물을 제시된 출발 물질 및 각각의 할로피리딘을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

반응 동안 다음 화합물이 또한 형성되어 24-3을 제공하였다:

다음 화합물을 제시된 출발 물질, 및 각각의 할로피리딘/할로피리돈을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다 (SM = 출발 물질):

실시예 25-1

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)- 1H -인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드의 제조

54 mg의 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴 (24-1, 0.12 mmol, 1. eq.)을 1.6 ml의 디메틸 설폭사이드에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 42 ㎕의 3 M 수산화나트륨 수용액 (0.126 mmol, 1.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 63 ℃ 조 온도로 가열하였다. 이 온도에서 302 ㎕ 과산화수소 (수중 30%) (9.87 mmol, 82.2 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 조 온도에서 3시간, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수와 1시간 교반한 후, 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 12.0 mg (0.02 mmol, 20.5%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.01 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 7.45 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.34 - 8.55 (m, 4H), 8.91 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 12.10 - 12.19 (m, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.01 min

MS ES⁺: 470.1 [M+H]⁺

방법 B

다음 화합물을 제시된 출발 물질을 사용하여 동일한 과정으로 수득하였다 (SM = 출발 물질):

다음 화합물을 다음의 대안적인 방법에 따라 제조하였다:

105 mg의 4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴 (24-5, 0,204 mmol)을 311 ㎕ 진한 황산 (5,83 mmol)에 용해시키고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 뒤, 2M 수산화나트륨을 염기성 pH가 될 때까지 첨가하였다. 수성상을 CH₂Cl₂/이소프로판올 4:1로 3회 추출한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축하였다. 잔사를 제조용 TLC (디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 6.9 mg (0.01 mmol, 6.3%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

다음 화합물이 또한 동일한 반응 동안 형성되었다:

실시예 26-1

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)- 1H -인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴의 제조

50 mg의 4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-올 (1-11-1, 0.149 mmol, 1. eq.)을 3 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 103 mg의 탄산칼륨 (0.746 mmol, 5 eq.) 및 32.8 mg의 4-브로모피리딘-3-카보니트릴 (0.179 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 조 온도에서 18시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC 및 제조용 TLC로 정제하여 4.21 mg (0.01 mmol, 6.1%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.75 (s, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.90 - 9.03 (m, 1H), 11.09 - 11.44 (m, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.13 min

MS ES⁺: 438.32 [M+H]⁺

실시예 27-1

5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리미딘-4-아민의 제조

1 g의 5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민 (1-4-1, 2.77 mmol, 1. eq.), 938 mg의 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.15 mmol, 1.5 eq.), 127 mg의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.138 mmol, 0.05 eq.), 345 mg의 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (0.553 mmol, 0.2 eq), 1.06 g의 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (97%) (11.1 mmol, 4 eq.) 및 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 압력 파이프에서 질소 분위기 하에 24시간 동안 100 ℃ 조 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트/메탄올) 및 제조용 TLC로 2회 정제하였다. 결정화로 56.9 mg (0.1 mmol, 3.73%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.66 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.18 - 8.28 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.76 - 8.89 (m, 3H).

LC-MS:

체류 시간: 1.39 min

MS ES⁺: 507.0 [M+H]⁺

실시예 28-1

3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산의 제조

150 mg의 메틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트 (2-11-1, 0.299 mmol, 1. eq.)를 0,364 ml의 메탄올에 용해시켰다. 60 mg의 수산화나트륨 (1.50 mmol, 5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 아세트산으로 중화하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 발생된 침전을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 뒤, 50 ℃에서 진공 하에 건조하여 138 mg (0.28 mmol, 92,8%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 4.01 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.07 - 8.11 (m, 2H), 8.32 - 8.37 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 9.39 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.93 min

MS ES⁺: 487.2 [M+H]⁺

실시예 29-1

포름산 - 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드 (1:1)의 제조

130.9 mg의 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산 (28-1, 0.269 mmol, 1. eq.), 1,1 ml의 디메틸설폭사이드, 269 ㎕의 테트라하이드로푸란중 2 M 메탄아민 (0.538 mmol, 2 eq.), 225 mg의 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 0.591 mmol, 2.2 eq.) 및 140 ㎕의 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (0.806 mmol, 3eq.)을 50 ℃ 조 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하여 91 mg (0.17 mmol, 62%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.72 (d, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 - 8.13 (m, 3H), 8.31 - 8.39 (m, 3H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.82 min

MS ES⁺: 500.1 [M+H]⁺

방법 B

화합물을 염기로 처리하여 염 유리 유사체를 제조하였다:

실시예 30-1

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드의 제조

25 mg의 4-아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-올 (1-11-1, 0.075 mmol, 1. eq.)을 1.5 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 51.52 mg의 탄산칼륨 (0.373 mmol, 5 eq.) 및 23.35 mg의 4-클로로피리딘-3-카복사미드 (0.149 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 압력 파이프에서 100 ℃ 조 온도로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 2.07 mg (0.004 mmol, 5.6%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.77 (s, 2H), 7.11 - 7.37 (m, 5H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (br. s., 1H), 8.41 - 8.50 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 10.90 (br. s., 1H), 11.94 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.94 min

MS ES⁺: 456.2 [M+H]⁺

실시예 31-1

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카보니트릴의 제조

73 mg의 4-클로로-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-카보니트릴 (1-14-1, 0.201 mmol, 1. eq.), 22.66 mg의 피리딘-4-아민 (0.241 mmol, 1.2 eq.), 42 ㎕의 N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민 (0.241 mmol, 1.2 eq.) 및 1 ml의 N,N-디메틸포름아미드를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터에서 건조한 후, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 HPLC로 정제하여 24.4 mg (0.06 mmol, 28.9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.83 (s, 2H), 7.08 - 7.40 (m, 5H), 7.47 (td, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 3H), 8.34 (d, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.16 - 10.37 (m, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.00 min

MS ES⁺: 422.2 [M+H]⁺

실시예 32-1

2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카복사미드의 제조

20,7 mg의 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카보니트릴 (31-1, 0.049 mmol, 1 eq.)을 빙조 냉각된 진한 황산 (1.84 mmol, 37.5 eq.)에 첨가하고, 5 ℃에서 5분 및 추가로 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁물에 얼음을 첨가하였다. 현탁물을 여과하고, 물로 세척한 후, 필터 케이크를 50 ℃에서 진공하에 건조하여 23.0 mg (0.05 mmol, 106%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 5.86 (s, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 3H), 7.46 - 7.55 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.28 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.57 (d, 3H), 9.19 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.02 min

MS ES⁺: 440.37 [M+H]⁺

실시예 33-1

4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 (1:1)의 제조

183 mg의 4-({5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산 (13-1에 기술된 과정의 단계 1 및 후속 에스테르 가수분해를 통해 SM으로서 30-3으로부터 유도, 0.297 mmol, 1. eq.)을 10 ml의 디옥산중 4 M 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후. 필터 케이크를 진공하에 건조하여 157 mg (0.26 mmol, 88.4%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 3.52 (s, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.08 - 7.38 (m, 5H), 7.46 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.65 - 8.70 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.66 (d, 1H), 12.53 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.98 min

MS ES⁺: 501.33 [M+H]⁺

실시예 34-1

N-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민 (1-4-1, 0.277 mmol, 1. eq.), 78.0 mg의 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (0.553 mmol, 2 eq.) 및 205 mg의 구리 (II) 아세테이트를 4 ml의 트리클로로메탄에 현탁시켰다. 154 ㎕의 트리에틸아민 (1.11 mmol, 4 eq.) 및 16.9 mg의 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (138 mmol, 0.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 545를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 및 제조용 HPLC로 정제하여 13 mg (0.03 mmol, 10.9%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.66 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.63 (br. s., 2H), 6.85 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 3H), 7.75 - 7.92 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 9.75 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.25 min

MS ES⁺: 457.2 [M+H]⁺

다음 화합물을 제시된 출발 물질 (SM)을 사용하여 동일한 과정으로 제조하였다:

실시예 35-1

N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

119.176 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (5-1, 0.260 mmol, 1. eq.)을 2 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 254.09 mg의 탄산세슘 및 39.63 mg의 나트륨 클로로(디플루오로)아세테이트를 첨가하고, 2시간 동안 100 ℃ 조 온도에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어, 혼합물을 물 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층 (옅은 갈색)을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 9 mg (0.02 mmol, 6.13%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.27 - 1.31 (t, 3H), 4.04 (q, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.70 - 6.82 (m, 5H), 7.24 (t, 1H), 7.42 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.09 min

MS ES⁺: 509.1 [M+H]⁺

방법 B

실시예 36-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

2.15 ml 무수 클로로포름중 1.24 g 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설파닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (4-16, 2.26 mmol, 1. eq.)의 용액에 2.15 ml 클로로포름중 557 mg 2-클로로벤젠카보퍼옥소산 (77%, 2.49 mmol, 1.1 eq.)의 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 30분 후, 디클로로메탄 및 나트륨 티오설페이트-용액 (10%)을 첨가하였다. 슬러리를 5분 동안 교반하였다. 고체 (생성물)를 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 앞서 분리한 고체와 합해 1.22 g (2.05 mmol, 91%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 4.58 - 4.78 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.73 - 6.87 (m, 2H), 7.21 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 8.39 - 8.52 (m, 4H), 9.40 (s, 1H)

LC-MS:

체류 시간: 0.98 min

MS ES⁺: 564.0 [M+H]⁺

실시예 36-1을 키랄 HPLC 분리에 의해 그의 거울상이성체로 분리하였다.

(방법:

칼럼: Chiralpak AD-H 5μ 150x4,6 채널: UV_VIS_3

용매: A:헥산 C:EtOH 파장 (nm): 280

Puffer: 0.1% DEA 유량 (ml/min): 1,000

구배: Iso_70%A+30%C 실행 시간 (min): 15,00

용액: 1 mg/mL EtOH/MeOH 2:1 바이얼 넘버: 6

주석: 25℃ 주입 부피: 10,0)

실시예 37-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (36-1, 0.177 mmol, 1.0 eq.)을 0.9 ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 0.09 ml의 수성 과산화수소 (30%, 0.886 mmol, 5.0 eq.) 및 37.0 mg 디에틸아조디카복실레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전을 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 18.1 mg (0.03 mmol, 17.6%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.28 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.72 - 6.95 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 - 8.13 (m, 2H), 8.36 - 8.55 (m, 4H), 9.06 (s, 1H).

LC-MS (방법 1):

체류 시간: 1.03 min

MS ES⁺: 581.2 [M+H]⁺

실시예 38-1

5-(2-아미노에톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

28.6 mg의 tert-부틸 [2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에틸]카바메이트 (4-23, 0.046 mmol, 1.0 eq.)를 2 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.071 ml의 트리플루오로아세트산 (0.926 mmol, 20.0 eq.)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어, 혼합물 2 N 탄산나트륨 및 디클로로메탄/이소프로판올 4:1을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성층 (옅은 갈색)을 디클로로메탄/이소프로판올 4:1로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트부터 결정화로 정제하여 6.8 mg (0.01 mmol, 27.0%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (600MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.75 - 6.82 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 - 8.45 (m, 2H), 8.46 (d, 1H).

LC-MS (방법 5):

체류 시간: 1.24 min

MS ES⁺: 518.2 [M+H]⁺

실시예 39-1

에틸 4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트의 제조

150 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민 (1-4-3, 0.365 mmol, 1.0 eq.), 89 mg의 시판 에틸 4-클로로니코티네이트 (0.401 mmol, 1.1 eq.), 31.6 mg의 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (0.055 mmol, 0.15 eq.), 356 mg의 탄산세슘 (1.09 mmol, 3.0 eq.) 및 8.2 mg의 팔라듐 디아세테이트 (0.036 mmol, 0.1 eq.)를 4.7 ml의 무수 디옥산에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 105℃ 조 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디옥산으로 세척한 후, 여액을 진공농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 77 mg을 얻고, 이로부터 15.7 mg 만을 THF로부터 결정화에 의해 추가로 정제하여 3.1 mg (0.01 mmol, 1.44%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.95 - 4.10 (m, 5H), 4.37 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.71 - 6.87 (m, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.37 - 8.48 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 11.29 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 1.55min

MS ES⁺: 560.0 [M+H]⁺

실시예 40-1

2-[1-(3-아미노-2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

52 mg의 2-[1-(2,6-디클로로-3-니트로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (2-44-1, 0.10 mmol, 1.0 eq.)을 5.2 ml의 무수 메탄올에 용해시켰다. 23.4 mg 라니 니켈 (50%, 0.199 mmol, 2.0 eq.) 및 0.045 ml 히드라진 (35%, 0.498 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 2회 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 19.2 mg (0.04 mmol, 38%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 4.00 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).

LC-MS:

체류 시간: 0.97 min

MS ES⁺: 492.1 [M+H]⁺

실시예 41-1

N-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세트아미드의 제조

50 mg의 2-[1-(3-아미노-2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (40-1, 0.102 mmol, 1.0 eq.)을 0.6 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 0.014 ml N,N-디에틸에탄아민 (0.102 mmol, 1.0 eq.) 및 0.010 ml 아세트산 무수물 (0.102 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 이어, 0.014 ml N,N-디에틸에탄아민 (0.102 mmol, 1.0 eq.) 및 0.010 ml 아세트산 무수물 (0.102 mmol, 1.0 eq.)을 0 ℃에서 재차 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 모아진 유기층을 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 17.3 mg (0.03 mmol, 30%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 2.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).

LC-MS (방법 1):

체류 시간: 0.97 min

MS ES⁺: 534.1 [M+H]⁺

실시예 42-1

2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-4-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민의 제조

100 mg의 2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-4-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민 (1-4-6, 0.236 mmol, 1.0 eq.) 및 94.2 mg 4-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (0.705 mmol, 3.0 eq.)를 1.1 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 113 mg 수소화나트륨 (60%, 2.82 mmol, 12 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 모아진 유기층을 실리콘 필터 상에서 건조시킨 뒤, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 46 mg (0.09 mmol, 38%)의 분석적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1.26 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.93 - 4.07 (m, 5H), 5.59 (s, 2H), 6.68 - 6.78 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.91 - 8.02 (m, 2H), 8.22 - 8.36 (m, 3H), 9.36 (s, 1H).

LC-MS (방법 B):

체류 시간: 1.32 min

MS ES⁺: 503.03 [M+H]⁺

생물학적 조사

본 발명에 따른 화합물의 상업적 이용성을 예증하기 위해 다음의 분석을 이용할 수 있다.

실시예들을 선택한 생물학적 검정으로 1회 이상 시험하였다. 복수회 시험하는 경우, 데이터는 평균값 또는 중간값이며, 여기에서

· 산술 평균값으로도 칭해지는 평균값은 얻은 값의 합을 시험횟수로 나눈 것을 나타내고,

· 중간값은 오름차순 또는 내림차순으로 정렬하였을 때 값의 그룹의 중앙 수치이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 홀수이면 중간이 중앙값이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 짝수이면 중간은 두 중앙값의 산술평균이다.

실시예들은 1회 이상 합성되었다. 복수회 합성된 경우, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 하나 이상의 합성 배치 시험으로부터 얻은 평균값 또는 중간값을 나타낸다.

생물학적 검정 1.0:

Bub1 키나제 분석

N-말단 His6-tag와 함께 Hi5 곤충 세포에서 발현되고 친화성- (Ni-NTA) 및 크기 배제 크로마토그래피로 정제된 인간 Bub1의 (재조합체) 촉매 도메인 (아미노산 704-1085)에 의해 (예를 들면, Biosyntan (Berlin, Germany)에서 구입한) 합성 펩티드 비오틴-Ahx-VLLPKKSFAEPG (아미드 형태중 C-말단)의 인산화를 측정하는 시간 분해 형광 에너지 전달 (TR-FRET) 키나제 분석을 이용하여 본 발명에 기술된 화합물의 Bub1-저해 활성을 정량하였다.

전형적인 분석으로, 각 화합물의 11개의 상이한 농도 (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μM 및 20 μM)가 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 2벌식으로 시험되었다. 이를 위해, 맑은 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)에서 2 mM 스톡의 일련의 희석 (1:3.4)으로 100배 농축된 화합물 용액 (DMSO 중)을 미리 제조하고, 이로부터 50 nl의 화합물을 동일 공급업체 제품인 흑색의 저부피 시험 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다. 이어, 수성 분석 완충액 [50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl₂), 200 mM 염화칼륨 (KCl), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1% (v/v) 글리세롤, 0.01% (w/v) 소혈청알부민 (BSA), 0.005% (v/v) Trition X-100 (Sigma), 1x 완전 무 EDTA 프로테아제 저해제 혼합물 (Roche)] 중의 2 ㎕의 Bub1 (Bub1의 최종 농도는 선형 다이내믹 범위의 분석 내가 되도록 효소 로트의 활성에 따라 조절하였다: 전형적으로 약 200 ㎍/ml가 사용되었다)을 시험 플레이트내 화합물에 첨가하고, 혼합물을 22 ℃에서 15분 동안 인큐베이션하여, 키나제 반응이 시작하기 전에 추정 효소-저해제 복합체가 예비평형을 이루도록 하고, 3 ㎕ 1.67-배 농축 용액 (시험 완충제중)의 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 최종 농도 10 μM) 및 펩티드 기질 (최종 농도 1 μM)을 첨가하여 개시시켰다. 생성된 혼합물 (최종 부피 5 ㎕)을 2 ℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 1　nM 항-포스포-세린 항체 [Millipore, cat. # 35-001] 및 0.4 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [Perkin-Elmer, product no. AD0077, 또는 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체 (Cisbio Bioassays 제품)이 사용될 수 있다]을 또한 함유하는 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 및 0.2% (w/v) 소혈청알부민) 5 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 정지된 반응 혼합물을 22 ℃에서 1시간동안 더 인큐베이션하여, 펩티드와 검출 시약이 복합체를 형성하도록 하였다. 후속적으로 포스포세린 잔기를 인식하는 Eu-킬레이트-항체 복합체로부터 펩티드의 비오틴 부분에 결합된 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 생성물의 양을 평가하였다. 이를 위해, 330-350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 Rubystar 또는 Pherastar (둘 다 BMG Labtechnologies (Offenburg, Germany) 제품) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하고. 방출비 (665 nm/622 nm)를 인산화 기질의 지표로서 취하였다. 데이터를 두 세트의 (전형적으로 32-) 대조 웰에 대해 높고 (= 저해제 없는 효소 반응 = 0% = 최소 저해) 낮은 (= 효소만 결여된 모든 분석 성분 = 100% = 최대 저해) Bub1 활성으로 표준화하였다. 표준화한 저해 데이터를 바이엘 소유 분석 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 로지스틱 방정식 (최소, 최대, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC50)Hill))에 피팅하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

생물학적 검정 2.0:

증식 분석:

배양된 종양 세포 (세포는 ATCC에서 공급받음, 단 HeLa-MaTu 및 HeLa-MaTu-ADR은 EPO-GmbH (베를린)에서 공급받았음)를 10% 소 태아 혈청이 보충된 각 성장 배지 200 μl 중 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 1,000 내지 5,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 (하기 참조), 이때 다른 플레이트의 배지를 시험 물질이 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.001 내지 10 μM의 범위; 용매 디메틸 설폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 첨가되어 있는 새로운 배양 배지 (200 μl)로 대체하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 크리스탈 바이올렛으로 세포를 염색함으로써 세포 증식을 측정하였다: 실온에서 15분 동안 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 첨가함으로써 세포를 고정하였다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서 광도측정에 의해 흡광도를 측정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μM) 세포의 흡광도 (=100%)에 대한 측정값의 표준화에 의해 세포 수의 변화 (백분율)를 계산하였다. 회사 소유의 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 피팅에 의해 IC₅₀ 값을 결정하였다.

표 1

화합물을 목록화된 부분 징후에 대한 예로서 제공되는 다음 세포주에서 평가하였다.

다음 표는 본 발명의 실시예의 생물학적 검정 1 및 2에 대한 Bub1 키나제 저해, 및 HeLa 세포 증식 저해와 관련한 데이터를 제공한다:

생물학적 검정 2.0에 대해 기술된 바와 같이 측정된, 본 발명에 따른 화합물에 의한 HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 및 B16F10 세포의 증식 저해. 모든 IC₅₀ (최대 효과의 50%에서의 저해 농도) 값을 [mol/L]로 나타내었다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염:

상기 식에서,
R¹은 수소, 할로겐 또는 1-3C-알킬이고,
R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시 또는 1-6C-알콕시이고,
R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, NO₂, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 2-6C-알키닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, -O-(2-6C-알킬렌)-O-C(O)-(1-6C-알킬), 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 또는 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹또는 C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,
상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고, 옥소 (=O) 그룹, 1-4C-알킬 그룹, 또는 옥소 (=O) 그룹 및 1-4C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R⁶은 (a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) 시아노,
(d) (d1) OH,
(d2) -O-(1-6C-알킬),
(d3) C(O)OR⁹,
(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,
(d5) NR¹⁰R¹¹,
(d6) -S-(1-6C-알킬),
(d7) -S(O)-(1-6C-알킬),
(d8) -SO₂-(1-6C-알킬),
(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(d10) C(O)OR⁹, 또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴
또는
(d11) 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹ 또는 (1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시,
(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(f) 3-7C-사이클로알콕시,
(g) 1-6C-할로알콕시,
(h) COOR⁹,
(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,
(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,
(k)
(여기서, *는 결합 지점임)
또는
(l) 하이드록시 또는 NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬)이고,
R⁷은 (a) 수소,
(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,
(c) 1-6C-할로알킬,
(d) 1-6C-하이드록시알킬,
(e)
(여기서, *는 결합 지점임),
(f) -C(O)-(1-6C-알킬),
(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),
(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(2-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),
(i) -C(O)-헤테로사이클릴,
(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질
또는
(k) 헤테로아릴이거나,
또는 임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (1-6C-알킬)-OH 또는 (1-6C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 1-6C-알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R⁹는 (a) 수소 또는
(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬이고,
R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -(CO)-(1-6C-알킬), CHO, COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
제1항에 있어서,
R¹이 수소, 할로겐 또는 1-3C-알킬이고,
R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬 또는 1-6C-할로알콕시이고,
R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 2-6C-알케닐, 1-6C-할로알킬, 1-6C-하이드록시알킬, 1-6C-알콕시, 1-6C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-6C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-6C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-6C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, 또는 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹또는 C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,
상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자, 및 임의로 추가적인 이중 결합, 카보닐 그룹 및 1-4C-알킬 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 함유하는 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R⁶은 (a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) 시아노,
(d) (d1) 1-2 OH,
(d2) NR¹⁰R¹¹,
(d3) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(d4) 헤테로사이클릴
또는
(d5) 시아노, 1-4C-알킬, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 임의로 치환된 1-6C-알콕시,
(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(f) 3-7C-사이클로알콕시,
(g) 1-6C-할로알콕시,
(h) -C(O)NR¹⁰R¹¹,
(i) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴
또는
(j)
(여기서, *는 결합 지점임)이고,
R⁷은 (a) 수소,
(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-6C-알킬,
(c) 1-6C-할로알킬,
(d) 1-6C-하이드록시알킬,
(e)
(여기서, *는 결합 지점임),
(f) -C(O)-(1-6C-알킬),
(g) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),
(h) -C(O)-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬렌)-O-(1-6C-알킬),
(i) -C(O)-헤테로사이클릴,
(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질
또는
(k) 헤테로아릴이거나,
또는 임의로 R⁶및R⁷은R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 하이드록시-(1-6C알킬)에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,
R⁸은 수소, 할로겐, 시아노, 1-6C-할로알킬, 1-6C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R⁹는 (a) 수소 또는
(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1-6C-알킬이고,
R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 수소, 할로겐 또는 1-3C-알킬이고,
R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시 또는 1-3C-알콕시이고,
R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, NO₂, 1-3C-알킬, 2-3C-알케닐, 2-3C-알키닐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, -O-(2-3C-알킬렌)-O-C(O)-(1-3C-알킬), 1-3C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-3C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-3C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-3C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 또는 임의로 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,
상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고, 옥소 (=O) 그룹, 1-3C-알킬 그룹, 또는 옥소 (=O) 그룹 및 1-3C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R⁶은 (a) 수소,
(b) 하이드록시,
(c) 시아노,
(d) (d1) OH,
(d2) -O-(1-3C-알킬),
(d3) C(O)OR⁹,
(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,
(d5) NR¹⁰R¹¹,
(d6) -S-(1-3C-알킬),
(d7) -S(O)-(1-3C-알킬),
(d8) -SO₂-(1-3C-알킬),
(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(d10) C(O)OR⁹, 또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴
또는
(d11) 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹ 또는 (1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-6C-알콕시,
(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(f) 3-7C-사이클로알콕시,
(g) 1-6C-할로알콕시,
(h) COOR⁹,
(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,
(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,
(k)
(여기서, *는 결합 지점임)
또는
(l) 하이드록시 또는 NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬)이고,
R⁷은 (a) 수소,
(b) 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬,
(c) 1-3C-할로알킬,
(d) 1-3C-하이드록시알킬,
(e)
(여기서, *는 결합 지점임),
(f) -C(O)-(1-3C-알킬),
(g) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),
(h) -C(O)-(1-3C-알킬렌)-O-(2-3C-알킬렌)-O-(1-3C-알킬),
(i) -C(O)-헤테로사이클릴,
(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질
또는
(k) 헤테로아릴이거나, 또는
임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (1-3C-알킬)-OH 또는 (1-3C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-할로알킬, 1-3C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹이고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R⁹는 (a) 수소 또는
(b) 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-3C-알킬이고,
R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-3C-알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, -(CO)-(1-3C-알킬), CHO, COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 수소 또는 1-3C-알킬이고,
R²/R³은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1-4C-할로알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-할로알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -O-(2-4C-알킬렌)-O-C(O)-(1-4C-알킬), 1-4C-할로알콕시, -C(O)OR⁹, -(1-4C-알킬렌)-C(O)OR⁹, -C(O)-(1-4C-알킬), -C(O)NR¹⁰R¹¹, 3-7C-사이클로알킬, -S-(1-4C-할로알킬), SF₅, -SO₂NH-(3-7C-사이클로알킬), -SO₂NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰R¹¹, 또는 임의로 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, C(O)OR⁹ 또는 C(O)NR¹⁰R¹¹에 의해 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴이고,
상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 이들이 결합된 2개의 탄소원자와 함께, O 또는 N 중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 이중 결합을 가지고, 옥소 (=O) 그룹, 1-4C-알킬 그룹, 또는 옥소 (=O) 그룹 및 1-4C-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R⁶은 (a) 수소,
(b) 하이드록시,
(d) (d1) OH,
(d2) -O-(1-4C-알킬),
(d3) C(O)OR⁹,
(d4) C(O)NR¹⁰R¹¹,
(d5) NR¹⁰R¹¹,
(d6) -S-(1-4C-알킬),
(d7) -S(O)-(1-4C-알킬),
(d8) -SO₂-(1-4C-알킬),
(d9) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(d10) C(O)OR⁹, 또는 옥소 (=O)에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴
또는
(d11) 시아노, 1-4C-알킬, 1-4C-할로알킬, 1-4C-할로알콕시, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹ 또는 (1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬)에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 헤테로아릴
에 의해 임의로 1회 이상 독립적으로 치환된 1-4C-알콕시,
(e) SO₂NR¹⁰R¹¹,
(f) 3-7C-사이클로알콕시,
(g) 1-6C-할로알콕시,
(h) COOR⁹,
(i) -C(O)NR¹⁰R¹¹,
(j) CN에 의해 임의로 치환된 -O-헤테로아릴,
(k)
(여기서, *는 결합 지점임)
또는
(l) 하이드록시 또는 NH(CO)OR⁹에 의해 임의로 치환된 -O-(2-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬)이고,
R⁷은 (a) 수소,
(b) (1-4C-알킬)-헤테로아릴,
(c) 1-4C-할로알킬,
(d) 1-4C-하이드록시알킬,
(e)
(여기서, *는 결합 지점임),
(f) -C(O)-(1-4C-알킬),
(g) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),
(h) -C(O)-(1-4C-알킬렌)-O-(2-4C-알킬렌)-O-(1-4C-알킬),
(i) -C(O)-헤테로사이클릴,
(j) 페닐 고리가 임의로 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-할로알콕시, 시아노, C(O)OR⁹로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환된 벤질
또는
(k) 헤테로아릴이거나, 또는
임의로, R⁶및 R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, (1-4C-알킬)-OH 또는 (1-4C-알킬)-NR¹⁰R¹¹에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,
R⁸은 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C(O)NR¹⁰R¹¹, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-할로알킬 또는 1-4C-할로알콕시이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
R⁹는 수소, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 1-4C-알킬이고,
R¹⁰, R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-하이드록시알킬, 1-4C-알콕시, -C(O)-(1-4C-알킬), 또는 COOR⁹이거나, 또는 이들이 결합된 질소원자와 함께, O, S 또는 N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 1-2개의 불소 원자 또는 COOR⁹에 의해 임의로 치환된 4-6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 수소이고,
R²/R³는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 하이드록시, CF₃, -O-CH₃ 또는-O-CH₂-CF₃이고,
R⁴는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, NO₂, 하이드록시, -CH₃, -C₃H₇, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -C≡CH, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -O-CH₂-CH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)-O-C(O)-CH₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOH, -CH₂-COOC₂H₅, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리닐), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리노), NH₂, NH-C(O)(CH₃), 5-메틸-옥사-디아졸-3-일, N-피롤릴, N-피라졸릴, -S-CF₃또는 SF₅이고,
상기 R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O- 또는 -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성하고, 이는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하며,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R⁶은 수소, 하이드록시, 시아노, -O-사이클로프로필, -OCH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂-NH₂, -O(CH₂)₂-N(CH₃)₂, -O-(CH₂)₂-O-CH₃, -O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂OH, -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-NH-C(O)OC(CH₃)₃, -O-CH₂-COOH, -O-CH₂-COOC₂H₅, C(O)NH₂, -O-CH₂-C(O)-(3-플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-C(O)-(3,3-디플루오로-N-아제티딘), -O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N-피페리디닐, -O-(CH₂)₂(모르폴린-4-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일), -O-CH₂-(모르폴린-2-일-4-tert.-부톡시카복실레이트), -O-CH₂-(피롤리딘-2-온-5-일), -O-(CH₂)₂-S-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO-CH₃, -O-(CH₂)₂-SO₂-CH₂, -O-CH₂-SO₂NH₂, -SO₂-CH(CH₃)₂,
(여기서, *는 결합 지점임), -O-(CH₂)₂-테트라졸릴, -O-CH₂-테트라졸릴, -O-피리딘-4-일, -O-(3-시아노-피리딘-4-일), 또는 -O-CH₂-(옥사디아졸)-CH₂-O-CH₃이고,
R⁷은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 하이드록시에틸,
(여기서, *는 결합 지점임), -(CH₂)₂-테트라졸릴, 피리딘-4-일, -C(O)-테트라하이드로피란-4-일, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)-CH₃, -C(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃, C(O)OCH₂-CH=CH₂, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O-CH₂-CF₃ 또는 -C(O)OCH₃에 의해 1회 이상 임의로 치환된 벤질이거나, 또는
임의로, R⁶및R⁷은 R⁷이 결합된 질소원자와 함께, O, S, N으로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 또한 -CH₂-OH 또는 -CH₂-NH-CHO에 의해 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고,
R⁸은 수소, 불소, 하이드록시, 시아노, CH₃, CF₃, CH₂-OH, OCH₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, C(O)OC₂H₅, C(O)O(CH₂)₂-OH, C(O)NH₂또는 C(O)NHCH₃이고,
m은 0, 1 또는 2인
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염:

상기 식에서,
R¹, R², R³, n, R⁶, R⁷, R⁸ 및 m 은 제 5 항에 따른 의미를 가지고,
R⁴는 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 시아노, NO₂, 하이드록시, -CH₃, -C₃H₇, 사이클로프로필, 1-프로페닐, -C≡CH, -CF₃, -CH₂-OH, -CH₂-CH₂-OH, -C(CH₃)₂-OH, -CH₂-C(CH₃)₂-OH, -C(CH₃)₂-CH₂-OH, -OCH₃, -O-CH₂-CH₃, -OCF₃, -OCF₂H, -OCH₂CF₃, -O-(CH₂)-O-C(O)-CH₃, -C(O)CH₃, -COOH, -C(O)OCH₃, -C(O)OC₂H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -CH₂-COOH, -CH₂-COOC₂H₅, -C(CH₃)₂-COOC₂H₅, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -C(O)NH-(CH₂)₂-OH, -C(O)-(N-모르폴리닐), -SO₂-NH-사이클로프로필, -SO₂-(N-모르폴리노), NH₂, NH-C(O)(CH₃), 5-메틸-옥사-디아졸-3-일, N-피롤릴, N-피라졸릴, -S-CF₃또는 SF₅ 이고,
상기 그룹은 다음에서 선택되는 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의로 치환되고:
하이드록시, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 1-4C-할로알킬 또는 1-6C-알콕시,
R², R³ (R⁴)_n중 2개는 서로에 대해 오르토에 위치한 경우, 함께, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, -(CH₃)C=CH-(C=O)-O-, -CH₂-(C=O)-O- 또는 -(CH₂)₂-(C=O)-NH-를 형성하고, 이는 이들이 결합된 2개의 탄소 원자와 함께, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염:

상기 식에서,
R¹, R², R³, n, R⁶, R⁷, R⁸ 및 m 은 제 5 항에 따른 의미를 가지고,
R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, 1-3C-알킬, 3-6C-사이클로알킬, 2-3C-알케닐, 1-3C-할로알킬, 1-3C-하이드록시알킬, 1-3C-알콕시, 1-3C-할로알콕시, -C(O)-(1-3C-알킬), COOH, (1-3C-알킬렌)-COOH, -(1-3C-알킬렌)-COO-(1-3C-알킬), -COO-(1-4C-알킬), -C(O)NH₂, -C(O)NH(1-3C-알킬), -C(O)N(1-3C-알킬)₂, -C(O)NH-(1-3C-알킬)-OH, -C(O)-(N-헤테로사이클릴), -SO₂-NH-(3-6C-사이클로알킬), -SO₂-(N-헤테로사이클릴) 로 구성된 그룹중에서 선택되고,
상기 그룹은 다음에서 선택되는 치환체에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의로 치환된다:
하이드록시, 할로겐, 시아노, 1-6C-알킬, 1-4C-할로알킬 또는 1-6C-알콕시.
제1항에 있어서,
2-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-2-{1-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-클로로-4,5-디메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-2-{1-[4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-2-[1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-{1-[(6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,
2-[1-(2-클로로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일메틸)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2,6-디플루오로벤질)-2-[1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-(1-{3-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-2-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-2-{1-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2,6-디클로로벤질)-2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-(1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]벤질}-1H-인다졸-3-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2-클로로벤질)-2-[1-(2-클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
메틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,
메틸 3-클로로-4-{[(2-{1-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시피리미딘-4-일)(피리딘-4-일)아미노]메틸}벤조에이트,
2-[1-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-클로로-4-플루오로-3-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-2-[1-(4-에톡시-2,3-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-{1-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-2-{1-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,
메틸 2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2-[1-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민
2-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로-4-요오도벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-브로모벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(2-브로모벤질)-2-[1-(2-브로모벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
[3-플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세트산,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-{1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-2-{1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
7-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
2-[1-(2-클로로-4-요오도벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-{1-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
7-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-4-메틸-2H-크로멘-2-온,
3-플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,
4-{[{2-[1-(4-시아노-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]메틸}-3-플루오로벤조니트릴,
2-{1-[2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
에틸 [3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세테이트,
2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-사이클로프로필-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤젠설폰아미드,
6-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-1-벤조푸란-2(3H)-온,
2-{1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
tert-부틸 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조에이트,
에틸 2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로파노에이트,
4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,
5-메톡시-2-{1-[4-(모르폴린-4-일설포닐)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,6-디클로로-3-니트로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴,
N-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-2-{1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-메톡시-N-(피리딘-4-일)-2-{1-[3-(1H-피롤-1-일)벤질]-1H-인다졸-3-일}피리미딘-4-아민,
3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조니트릴
5-메톡시-2-{1-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인다졸-3-일}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,
2-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페녹시]에틸 아세테이트,
2-[1-(2,6-디플루오로-4-프로폭시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2-플루오로-6-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,
2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,
2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-올,
{3-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올,
{3-[({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올,
(3-{[(2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-{[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메톡시}피리미딘-4-일)(피리딘-4-일)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,
1-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메탄설폰아미드,
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에톡시]-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]피리미딘-4-아민,
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(4-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)피리미딘-4-아민,
5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
1-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)-3-(피페리딘-1-일)프로판-2-올,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-메톡시에톡시)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
tert-부틸 2-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]모르폴린-4-카복실레이트,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시}-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
에틸 ({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)아세테이트,
1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에타논,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설파닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에톡시]에탄올,
포름산 - (5S)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온 (1:1),
(5R)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온,
tert-부틸 {2-[2-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에톡시]에틸}카바메이트,
2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)에타논,
(5S)-5-[({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-2-온,
tert-부틸 [2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에틸]카바메이트,
N-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-8-(피리딘-4-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7-일}메틸)포름아미드,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-사이클로프로필-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-(1-{2,6-디플루오로-4-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]벤질}-1H-인다졸-3-일)-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
1-[3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]에타논,
[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]메탄올,
2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]에탄올,
2-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로판-1-올,
[4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-일]메탄올,
2-[3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올,
1-[3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]-2-메틸프로판-2-올,
2-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]프로판-2-올,
5-(디플루오로메톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
4-[(디플루오로메틸)(피리딘-4-일)아미노]-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-올,
2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민,
3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,
(2S)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,
(2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올,
2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올,
2-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올,
에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)-N-메틸피리딘-3-카복사미드,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
2-하이드록시에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,
5-(사이클로프로필옥시)-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1:1),
(2S)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1),
2-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)에탄올 하이드로클로라이드 (1:1),
2-[1-(2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드 (1:1),
[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]메탄올 하이드로클로라이드 (1:1),
(2R)-3-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드 (1:1),
N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,
N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-2-메톡시-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,
N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-N-(피리딘-4-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복사미드,
N-{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}-2-(2-메톡시에톡시)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드,
2-[{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]에탄올,
(3-{[{2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}(피리딘-4-일)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메탄올,
2-{1-[4-브로모-2-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일}-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-1-[4-브로모-2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-1H-인다졸-3-일-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산,
({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-일}옥시)아세트산,
2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,
2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,
2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드,
2,4-디클로로-N-(2-하이드록시에틸)-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤즈아미드,
[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐](모르폴린-4-일)메타논,
3,5-디플루오로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,
2-[1-(4-에티닐-2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
{2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-8-(피리딘-4-일)-7,8-디하이드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7-일}메탄올,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-메틸-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N,N-디(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
메틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,
2-[(3-{4-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)아미노]-5-메톡시피리미딘-2-일}-1H-인다졸-1-일)메틸]-5-에톡시-3-플루오로페놀,
4-({5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2(1H)-온,
4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-2(1H)-온,
4-({5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)니코티노니트릴,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
4-({5-메톡시-2-[1-(4-프로필벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
4-({2-[1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카보니트릴,
4-({4-[(3-시아노피리딘-4-일)아미노]-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-5-일}옥시)피리딘-3-카보니트릴,
5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리미딘-4-아민,
3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)벤조산,
포름산 - 3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드 (1:1),
3-클로로-4-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복사미드,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산,
에틸 4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-하이드록시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카보니트릴
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-5-카복사미드,
4-({2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 (1:1),
N-(2-플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
N-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
N-(3-플루오로피리딘-4-일)-5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]피리미딘-4-아민,
5-메톡시-2-[1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-(디플루오로메틸)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (거울상이성체 1),
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설피닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (거울상이성체 2),
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-[2-(메틸설포닐)에톡시]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
5-(2-아미노에톡시)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(모르폴린-2-일메톡시)-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
에틸 4-({2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-일}아미노)피리딘-3-카복실레이트,
N-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시피리미딘-4-아민,
2-[1-(3-아미노-2,6-디클로로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민,
N-[2,4-디클로로-3-({3-[5-메톡시-4-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일]-1H-인다졸-1-일}메틸)페닐]아세트아미드,
2-[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로벤질)-4-메틸-1H-인다졸-3-일]-5-메톡시-N-(피리딘-4-일)피리미딘-4-아민
으로 구성된 그룹에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 N-옥사이드, 염, 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 상기 N-옥사이드, 호변이성체 또는 입체이성체의 염.
화학식 (1-5)의 중간체 화합물:

상기 식에서, R¹, R⁶, R⁷, R⁸및m은 제1항 내지 제7항중 어느 한항에 따른 의미를 가진다.
제1항 내지 제8항중 어느 한항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물.
제10항에 있어서, 질환이 아폽토시스 유도에 반응하는 과증식성 질환, 장애, 또는 질환 및 장애인 화학식 (I)의 화합물.
제11항에 있어서, 아폽토시스 유도에 반응하는 과증식성 질환, 장애, 또는 질환 및 장애가 혈액학적 종양, 고형 종양 및 그의 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 화학식 (I)의 화합물.
제12항에 있어서, 종양이 자궁경부 종양, 유방 종양, 비-소세포 폐 종양, 전립선 종양, 결장 종양, 흑색종 종양 및 그의 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 화학식 (I)의 화합물.
적어도 하나의 제1항 내지 제8항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 적합한 보조제와 함께 포함하는 혈액학적 종양, 고형 종양 및 그의 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료를 위한 약학 조성물.
삭제
제1항 내지 제8항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물에서 선택되는 하나 이상의 제1 활성 성분, 및 화학요법 항암제 및 표적-특정 항암제에서 선택되는 하나 이상의 제2 활성 성분을 포함하는 혈액학적 종양, 고형 종양 및 그의 전이로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료를 위한 배합물.
화학식 (1-4)의 중간체 화합물:

상기 식에서, R¹, R⁴, R⁶및n은 제1항에 따른 의미를 가지고,
R² 및 R³은 할로겐이다.