JP2019534260A5 - - Google Patents

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JP2019534260A5
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前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
以下の構造（Ｉ）：
Figure 2019534260
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ） ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ’、ＳまたはＳ（＝Ｏ） ２ であり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、存在しないか、Ｃ−Ｌ−Ｒ １ 、ＣＲ ２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｌ−Ｒ １ 、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ １ またはＮ−Ｌ−Ｒ １ であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つだけが存在せず；
Ｒは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ａ Ｒ ｂ Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する炭素原子もしくは窒素原子への結合であり、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、各出現において独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ’は、各出現において独立して、−Ｌ １ −Ｅ、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−ＣＯＮＲ ａ Ｒ ｂ 、−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレン−ＣＯＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子への結合であり、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ は、各出現において独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アミニルアルキル、シクロアルキルまたは−Ｌ １ −Ｅであり；
Ｒ １ は、各出現において独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ ｃ −、−ＮＲ ｃ Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ ｃ Ｓ（＝Ｏ） ２ −および−Ｓ（＝Ｏ） ２ −からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒ ｃ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｌ １ は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ １ およびｎ ２ は、各々独立して、１、２または３であり；
Figure 2019534260
 は、芳香環を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であるが、
但し、１）Ｒ”は、−Ｌ １ −Ｅであるか；または２）ＡまたはＢの少なくとも１つの出現は、ＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｌ １ −Ｅである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグ。
(項目２)
以下の構造（Ｉａ）：
Figure 2019534260
（式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ） ２ 、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ） ２ であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｌ−Ｒ １ 、ＣＲ ２ またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ １ であり；
Ｒは、各出現において独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ １ は、各出現において独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲ ｃ −、−ＮＲ ｃ Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ ｃ Ｓ（＝Ｏ） ２ −および−Ｓ（＝Ｏ） ２ −からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒ ｃ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｌ １ は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ １ およびｎ ２ は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ｌ １ が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４)
Ｌ １ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンである、項目３に記載の化合物。
(項目５)
Ｌ １ が、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンである、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目６)
以下の構造（Ｉｂ）：
Figure 2019534260
（式中：
Ｇは、Ｎであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ ３ａ およびＲ ３ｂ は、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ ４ａ およびＲ ４ｂ は、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ １ およびｍ ２ は、各々独立して、１、２または３である）
を有する、項目５に記載の化合物。
(項目７)
以下の構造（Ｉｃ）：
Figure 2019534260
（式中：
Figure 2019534260
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ７ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Figure 2019534260
が、二重結合である場合、Ｒ ５ およびＲ ６ は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ ５ およびＲ ６ は、連結して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
Figure 2019534260
が、三重結合である場合、Ｒ ５ は、存在せず、Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ ７ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）
を有する、項目６に記載の化合物。
(項目８)
ｍ １ およびｍ ２ が、両方とも１であるか；
ｍ １ およびｍ ２ が、両方とも２であるか；
ｍ １ が１であり、ｍ ２ が２であるか；または
ｍ １ が３であり、ｍ ２ が１である、
項目６または７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９)
ｎ １ およびｎ ２ が、それぞれ１であるか；
ｎ １ が２であり、ｎ ２ が１であるか；
ｎ １ が３であり、ｎ ２ が１であるか、または
ｎ １ が２であり、ｎ ２ が２である、
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１０)
ＡおよびＢが、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ） ２ であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ） ２ であるか；；
Ａの１つの出現が、Ｓ（＝Ｏ） ２ であり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ） ２ であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、ＮＲ’であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｓであるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＮＲ’であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ） ２ であるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｒ） ２ であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ） ２ であるか；または
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｏである、
項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１１)
Ｒが、各出現においてＨである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１２)
ＷがＣＲ ２ であり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＣＲ ２ であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＣＲ ２ であり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ ２ であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ ２ であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣＲ ２ であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ ２ であり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ ２ であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＸがＣＲ ２ であり、ＹがＣＲ ２ であり、ＺがＣＲ ２ であるか；または
ＷがＳであり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ １ であり、ＹがＣＲ ２ であり、Ｚが存在しない、
項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１３)
以下の構造（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｄｄ）、（Ｉｅｅ）、（Ｉｆｆ）、（Ｉｇｇ）、（Ｉｈｈ）、（Ｉｉｉ）または（Ｉｊｊ）：
Figure 2019534260
Figure 2019534260
Figure 2019534260
Figure 2019534260
（式中：
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ およびＲ ２ｃ は、独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールである）
のうちの１つを有する、項目７に記載の化合物。
(項目１４)
Ｒ １ が、アリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１５)
Ｒ １ が、フェニルまたはナフチルである、項目１４に記載の化合物。
(項目１６)
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１７)
Ｒ １ が、窒素を含む、項目１６に記載の化合物。
(項目１８)
Ｒ １ が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはキノリニルである、項目１６または１７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１９)
Ｒ １ が、ヘテロシクリルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２０)
Ｒ １ が、ピペリジニルまたはピロリルである、項目１９に記載の化合物。
(項目２１)
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２２)
Ｒ １ が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニルオキシまたはそれらの組み合わせで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目２１に記載の化合物。
(項目２３)
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシまたはそれらの組み合わせで置換される、項目２２に記載の化合物。
(項目２４)
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2019534260
のうちの１つを有する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２５)
Ｒ ２ が、各出現において独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、イミジアゾリルまたはトリフルオロメチルである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２６)
Ｒ ２ａ が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ またはトリフルオロメチルであり、Ｒ ２ｂ およびＲ ２ｃ が、それぞれＨであるか；
Ｒ ２ｂ が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ またはトリフルオロメチルであり、Ｒ ２ａ およびＲ ２ｃ が、それぞれＨであるか；または
Ｒ ２ｃ が、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ またはトリフルオロメチルであり、Ｒ ２ｂ およびＲ ２ｂ が、それぞれＨである、
項目１３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２７)
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ の各々が、Ｈである、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２８)
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ またはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現が、Ｈではない、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２９)
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ またはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３０)
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルが、メチルである、項目２９に記載の化合物。
(項目３１)
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３２)
Ｒ ５ およびＲ ６ の各々が、Ｈである、項目７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３３)
Ｅが、以下の構造：
Figure 2019534260
Figure 2019534260
のうちの１つを有する、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３４)
Ｅが、
Figure 2019534260
である、項目３３に記載の化合物。
(項目３５)
Ｌ ２ が、結合である、項目７〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３６)
Ｌが、存在しない、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３７)
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −または−Ｓ（＝Ｏ） ２ −である、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３８)
表１中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目３９)
項目１〜３８のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
(項目４０)
項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目４１)
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目４０に記載の薬学的組成物。
(項目４２)
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、項目４０に記載の薬学的組成物。
(項目４３)
がんの処置方法であって、該方法は、有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目４４)
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目４３または４４のいずれか１項に記載の方法。
(項目４６)
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
(項目４７)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
(項目４８)
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定すること；および
該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目５０)
前記障害が、がんである、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
(項目５３)
腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、腫瘍転移を阻害することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。

Claims (53)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    Figure 2019534260
     を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中：
    ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ’、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
    Ｑは、ＣまたはＮであり；
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、存在しないか、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｌ−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１またはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つだけが存在せず；
    Ｒは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する炭素原子もしくは窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ’は、各出現において独立して、−Ｌ１−Ｅ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキルまたは−Ｌ１−Ｅであり；
    Ｒ１は、各出現において独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
    Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
    ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
    Figure 2019534260
     は、芳香環を示し；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であるが、
    但し、１）Ｒ”は、−Ｌ１−Ｅであるか；または２）ＡまたはＢの少なくとも１つの出現は、ＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｌ１−Ｅである、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグ。
  2. 以下の構造（Ｉａ）：
    Figure 2019534260
     （式中：
    ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
    Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１であり；
    Ｒは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１は、各出現において独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
    Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
    ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ１が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｌ１が、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 以下の構造（Ｉｂ）：
    Figure 2019534260
     （式中：
    Ｇは、Ｎであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
    ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３である）
    を有する、請求項５に記載の化合物。
  7. 以下の構造（Ｉｃ）：
    Figure 2019534260
     （式中：
    Figure 2019534260
     は、二重結合または三重結合を表し；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Figure 2019534260
     が、二重結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、連結して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
    Figure 2019534260
     が、三重結合である場合、Ｒ５は、存在せず、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）
    を有する、請求項６に記載の化合物。
  8. ｍ１およびｍ２が、両方とも１であるか；
    ｍ１およびｍ２が、両方とも２であるか；
    ｍ１が１であり、ｍ２が２であるか；または
    ｍ１が３であり、ｍ２が１である、
    請求項６または７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｎ１およびｎ２が、それぞれ１であるか；
    ｎ１が２であり、ｎ２が１であるか；
    ｎ１が３であり、ｎ２が１であるか、または
    ｎ１が２であり、ｎ２が２である、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＡおよびＢが、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２であるか；
    Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；；
    Ａの１つの出現が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
    Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであるか；
    Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、ＮＲ’であるか；
    Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｓであるか；
    各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＮＲ’であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
    各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｒ）２であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；または
    Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｏである、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒが、各出現においてＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
    ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
    ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
    ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
    ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
    ＷがＣＲ２であり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
    ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＣＲ２であるか；または
    ＷがＳであり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＣＲ２であり、Ｚが存在しない、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 以下の構造（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｄｄ）、（Ｉｅｅ）、（Ｉｆｆ）、（Ｉｇｇ）、（Ｉｈｈ）、（Ｉｉｉ）または（Ｉｊｊ）：
    Figure 2019534260
    Figure 2019534260
    Figure 2019534260
    Figure 2019534260
     （式中：
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールである）
    のうちの１つを有する、請求項７に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、アリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、フェニルまたはナフチルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、窒素を含む、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはキノリニルである、請求項１６または１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、ピペリジニルまたはピロリルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシまたはそれらの組み合わせで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシまたはそれらの組み合わせで置換される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2019534260
     のうちの１つを有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、各出現において独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、イミジアゾリルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２ａが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；
    Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；または
    Ｒ２ｃが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｂが、それぞれＨである、
    請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、Ｈである、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｈではない、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ５およびＲ６の各々が、Ｈである、請求項７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｅが、以下の構造：
    Figure 2019534260
    Figure 2019534260
     のうちの１つを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｅが、
    Figure 2019534260
     である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｌ２が、結合である、請求項７〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｌが、存在しない、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 表１中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
  40. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
  41. 前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  42. 前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  43. がんの処置のための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  44. 前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項４３に記載の薬学的組成物。
  45. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項４３または４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  46. ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法において使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を前記化合物と反応させることを含む、組成物。
  47. 細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  48. 増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、請求項４７に記載の方法。
  49. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法において使用するための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該方法は、
    該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定すること；および
    該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の前記薬学的組成物を投与すること
    を含む、薬学的組成物。
  50. 前記障害が、がんである、請求項４９に記載の薬学的組成物。
  51. 前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項５０に記載の薬学的組成物。
  52. 標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
  53. 腫瘍転移を阻害するための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
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