JP2020521741A5 - - Google Patents

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JP2020521741A5
JP2020521741A5 JP2019564484A JP2019564484A JP2020521741A5 JP 2020521741 A5 JP2020521741 A5 JP 2020521741A5 JP 2019564484 A JP2019564484 A JP 2019564484A JP 2019564484 A JP2019564484 A JP 2019564484A JP 2020521741 A5 JP2020521741 A5 JP 2020521741A5
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上記より、例示のために本発明の具体的な実施形態を本明細書に記載しているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変形を行ってもよいことが理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
Figure 2020521741
（式中、
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合または−ＮＲ ５ −であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’は、各出現において独立して、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、アミニルアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルアルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；−ＮＲ ａ Ｒ ｂ 、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミニル、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルであり、ここで、Ｒ ａ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；但し、ＸおよびＺが両方ともＮである場合、Ｒ’はＨまたは−ＣＮであり；
Ｒ １ は、以下の構造：
Figure 2020521741
（式中、
Figure 2020521741
の各々は、芳香環を表し；
Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ およびＡ ４ は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｂ １ は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ １ｅ またはＮＲ １ｅ’ であり；
Ｂ ２ は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ １ｆ またはＮＲ １ｆ’ であり；
Ｂ ３ は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ １ｇ またはＮＲ １ｇ’ であり；
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ のうちの１つは、＊でマーキングされた炭素への共有結合であり、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ のうちのその他は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ およびＲ １ｇ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミニル、シクロアルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、ならびに
Ｒ １ｅ’ 、Ｒ １ｆ’ およびＲ １ｇ’ は、それぞれ独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
但し、Ａ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ およびＡ ４ がそれぞれＣであり、Ｂ １ がＮＨであり、Ｂ ２ がＮであり、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ のうちの１つがメチルである場合、Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ およびＲ １ｇ のうちの少なくとも１つのその他はＨではなく、但し、Ｂ １ 、Ｂ ２ およびＢ ３ のうちの少なくとも１つはＮまたはＮＨであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ はＲ ４ｂ と接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ シアノアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ はＲ ３ｂ と接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、それぞれ独立して、１、２または３であり；ならびに
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
但し、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり、但し、ＸおよびＺが両方ともＮである場合、ＣＲ １ｇ はＨまたはハロではなく、Ｒ １ａ またはＲ １ｂ は、＊でマーキングされた炭素への共有結合である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。
（項目２）
以下の構造（Ｉ’ａ）：
Figure 2020521741
（式中、
Figure 2020521741
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２ −または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
Figure 2020521741
が二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ ９ とＲ １０ とは接合して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ならびに
Figure 2020521741
が三重結合である場合、Ｒ ９ は存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式環、複素環式環およびヘテロアリール環の各出現は、特に指定がない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）または（Ｉ’ｅ）：
Figure 2020521741
Figure 2020521741
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2020521741
（但し、Ｒ １ｂ がメチルである場合、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ およびＲ １ｇ のうちの少なくとも１つはＨではない）を有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｂ １ がＮＨであり、Ｂ ２ がＮであり、Ｂ ３ がＣＲ １ｇ である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｂ １ がＮＨであり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＣＲ １ｇ である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｂ １ がＣＲ １ｅ であり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＮＨである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｂ １ がＣＲ １ｅ であり、Ｂ ２ がＮであり、Ｂ ３ がＮＨである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｂ １ がＮであり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＮＨである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ のうちの前記その他、ならびにＲ １ｅ 、Ｒ １ｆ およびＲ １ｇ の各々が、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ およびＲ １ｄ のうちのその他、ならびにＲ １ｅ 、Ｒ １ｆ およびＲ １ｇ の各々が、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メチルアミニルまたはシクロプロピルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ が、以下の構造：
Figure 2020521741
Figure 2020521741
のうちの１つを有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ２ｃ がＨである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアルコキシである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ２ａ がフルオロ、クロロまたはメトキシである、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ｂ がクロロ、フルオロまたはＣＦ ３ である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ａ がフルオロであり、Ｒ ２ｂ がクロロである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
ＸがＣ−ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ＺがＮである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ の各々が、各出現において、Ｈである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つがＨではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの少なくとも２つがＨではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
以下の構造：
Figure 2020521741
Figure 2020521741
（式中、Ｒ ３ａ およびＲ ４ａ は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの１つがＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの２つがＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルがメチルである、項目２５または２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｅが、以下の構造：
Figure 2020521741
のうちの１つを有する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｅが、
Figure 2020521741
である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｌ １ が結合である、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｌ ２ が結合である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
表１の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
項目１〜３３のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３６）
がんを処置するための方法であって、有効量の項目３５に記載の薬学的組成物をがんの処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３７）
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリープ、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
腫瘍転移を阻害するための方法であって、有効量の項目３５に記載の薬学的組成物を腫瘍転移の阻害を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目４０）
がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置するための方法において使用するための、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目４０に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリープ、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目４０に記載の薬学的組成物。

Claims (26)

  1. 以下の構造（Ｉ）：
    Figure 2020521741
     （式中、
    Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
    Ｌ１は、結合または−ＮＲ５−であり；
    Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
    Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ’であり；
    Ｒ’は、各出現において独立して、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、アルコキシ、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、アミニルアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルアルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミニル、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルであり、ここで、Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；但し、ＸおよびＺが両方ともＮである場合、Ｒ’はＨまたは−ＣＮであり；
    Ｒ１は、以下の構造：
    Figure 2020521741
     （式中、
    Figure 2020521741
     の各々は、芳香環を表し；
    Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｂ１は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ１ｅまたはＮＲ１ｅ’であり；
    Ｂ２は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ１ｆまたはＮＲ１ｆ’であり；
    Ｂ３は、Ｎ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ１ｇまたはＮＲ１ｇ’であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうちの１つは、＊でマーキングされた炭素への共有結合であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうちのその他は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミニル、シクロアルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリル、アミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり；ならびに
    Ｒ１ｅ’、Ｒ１ｆ’およびＲ１ｇ’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
    但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれＣであり、Ｂ１がＮＨであり、Ｂ２がＮであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうちの１つがメチルである場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇのうちの少なくとも１つのその他はＨではなく、但し、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のうちの少なくとも１つはＮまたはＮＨである）を有し；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂはＲ４ｂと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとは接合して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂはＲ３ｂと接合して、炭素環式環または複素環式環を形成し；
    Ｒ５は、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；ならびに
    Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
    ここで、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、特に指定がない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換され、ならびに
    但し、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり、但し、ＸおよびＺが両方ともＮである場合、ＣＲ１ｇはＨでもハロでもなく、Ｒ１ａまたはＲ１ｂは、＊でマーキングされた炭素への共有結合である）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体形態、立体異性体もしくはプロドラッグ。
  2. 以下の構造（Ｉ’ａ）：
    Figure 2020521741
     （式中、
    Figure 2020521741
     は、二重結合または三重結合を表し；
    Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Figure 2020521741
     が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９とＲ１０とは接合して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ならびに
    Figure 2020521741
     が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり、
    ここで、アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールならびに炭素環式環、複素環式環およびヘテロアリール環の各出現は、特に指定がない限り、１つまたはそれを超える置換基で必要に応じて置換される）を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）または（Ｉ’ｅ）：
    Figure 2020521741
    Figure 2020521741
     のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2020521741
     （但し、Ｒ１ｂがメチルである場合、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇのうちの少なくとも１つはＨではない）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ａ）Ｂ１がＮＨであり、Ｂ２がＮであり、Ｂ３がＣＲ１ｇである；または
    Ｂ）Ｂ １ がＮＨであり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＣＲ １ｇ である；または
    Ｃ）Ｂ １ がＣＲ １ｅ であり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＮＨである；または
    Ｄ）Ｂ １ がＣＲ １ｅ であり、Ｂ ２ がＮであり、Ｂ ３ がＮＨである；または
    Ｅ）Ｂ １ がＮであり、Ｂ ２ がＣＲ １ｆ であり、Ｂ ３ がＮＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうちの前記その他、ならびにＲ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々が、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄのうちの前記その他、ならびにＲ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々が、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、メチルアミニルまたはシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、以下の構造：
    Figure 2020521741
    Figure 2020521741
     のうちの１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ａ）Ｒ２ｃがＨである；かつ／または
    Ｂ）Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキルまたはアルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａ）Ｒ２ａがフルオロ、クロロまたはメトキシである；かつ／または
    Ｂ）Ｒ ２ｂ がクロロ、フルオロまたはＣＦ ３ である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがクロロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ａ）ＸがＣ−ＣＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮである：または
    Ｂ）ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ＺがＮである：または
    Ｃ）ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、各出現において、Ｈである：または
    Ｂ）Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの少なくとも２つがＨではない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つがＨではない：または
    Ｂ）前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2020521741
    Figure 2020521741
     （式中、Ｒ ３ａ およびＲ ４ａ は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａ）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの１つがＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
    Ｂ）Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ のうちの２つがＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｃ１〜Ｃ６アルキルがメチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｅが、以下の構造：
    Figure 2020521741
     のうちの１つを有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｅが、
    Figure 2020521741
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａ）Ｌ１が結合である；かつ／または
    Ｂ）Ｌ ２ が結合である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 以下の化合物構造：
    Figure 2020521741
    Figure 2020521741
    Figure 2020521741
    のうちの１つの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
  23. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
  24. 腫瘍転移の阻害を必要とする被験体において腫瘍転移を阻害するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
  25. がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置するための、請求項２３に記載の薬学的組成物。
  26. Ａ）前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される；または
    Ｂ）前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリープ、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
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