JP2014520863A - Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤 Download PDF

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Abstract

キナーゼ阻害化合物、そのような阻害剤を合成するための方法、疾患の処置でそのような阻害剤を使用するための方法が本明細書に記載されている。キナーゼを含むタンパク質の適切な阻害を測定するための方法、アッセイ、および、システムが本明細書にさらに記載されている。
【選択図】なし

Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１１年６月１３日に出願された米国仮特許出願番号６１／５０７，４８２号の利益を主張し、この文献は引用によってそのまま本明細書に組み込まれる。
本明細書には、キナーゼ阻害化合物、そのような阻害剤を合成する方法、および疾患の処置でそのような阻害剤を使用する方法が記載されている。
リン酸転移酵素としても知られているキナーゼは、ＡＴＰのような高エネルギーのドナー分子から、特定の標的分子へと、リン酸基を伝達する酵素の一種であり、そのプロセスは、リン酸化と称される。特定のタンパク質の活性に作用して修飾するタンパク質キナーゼは、シグナルを伝達し、細胞の複合プロセスを制御するために使用される。５１８までの異なるキナーゼが体内で確認されている。シグナル伝達におけるその膨大な多様性と役割ゆえに、それらは創薬の魅力的なターゲットとなっている。
本明細書には、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害剤が記載されている。同様に、本明細書には、そのような阻害剤を合成する方法と、疾患（Ｂｔｋの阻害が患者に治療効果を与えるような疾患を含む）の治療でそのような阻害剤を使用する方法が記載されている。さらに、Ｂｔｋの阻害剤を含む医薬製剤が記載されている。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂまたはＮＲｂＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、チオジアゾール（ｔｈｉｏｄｉａｚｏｌｅ）、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、
Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は以下から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、置換または非置換のアミノカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、あるいは、置換または非置換のアリールアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ５であり、
Ｒ７は各々独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０から３の整数であり、
ｍは、０から６の整数であり、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｂである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ８は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｐは０から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｐは０から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＸ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｎとｐは０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様では、医薬組成物は、式（ＶＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤または担体を含む。
特定の実施形態において、以下を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤、ｉｉ）本明細書で提供される１以上の化合物。
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、発明の詳細な説明と特定の実例とは、特定の実施形態を示すものであるが、説明のためにのみ与えられたものである。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
本明細書に記載の方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の１つ以上のＢｔｋ阻害化合物を包含する組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含んでいる。理論によって縛られることなく、様々な造血細胞の機能、例えば、Ｂ細胞受容体活性化における、Ｂｔｋシグナル伝達が果たす多様な役割は、小分子のＢｔｋ阻害剤が、例えば、自己免疫疾患、異種免疫の疾病または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）、および、血栓塞栓性疾患を含む造血系の多くの細胞型の影響を受ける様々な疾患のリスクを減らす、あるいは、このような疾患を処置するのに役立つということを示唆している。さらに、本明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物は、阻害剤と共有結合を形成することができるシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することによって、Ｂｔｋと相同性を持つ他のチロシンキナーゼの小集団を抑制するために使用され得る。したがって、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼの集団は、さらに、多くの健康状態にある治療上の標的として有効であると予想される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、および外陰部痛を含む自己免疫疾患を処置するために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のふけ、塵性ダニ、またはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫の疾病または疾患を処置するために使用することができる。さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎を含む、炎症性疾患を処置するために使用することができる。
またさらに他の実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性のリンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症を含む、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）を処置するために使用することができる。さらなる実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓性疾患を処置するために使用することができる。
血液悪性腫瘍
特定の実施形態において、個体の血液悪性腫瘍を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクのＣＬＬ、またはＣＬＬ／ＳＬＬではないリンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、または節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、急性または慢性の骨髄性（あるいは骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、または急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、再発したまたは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発したまたは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発したまたは難治性の濾胞性リンパ腫、再発したまたは難治性のＣＬＬ、再発したまたは難治性のＳＬＬ、再発したまたは難治性の多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、高リスクと分類された血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、高リスクＣＬＬまたは高リスクＳＬＬである。
Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＣＬＤ）は、血液の腫瘍であり、とりわけ、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病を包含する。ＢＣＬＤは、リンパ組織（リンパ腫の場合のように）、または、骨髄（白血病と骨髄腫の場合のように）のいずれかに由来し、それらはすべて、リンパ球または白血球の制御されない増殖に関連する。ＢＣＬＤ（例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ））の多くの亜型がある。ＢＣＬＤの疾患の経過および処置は、ＢＣＬＤの亜型に依存するが、しかしながら、それぞれの亜型内でさえ、臨床症状、形態的外観、および療法に対する反応は不均一である。
悪性リンパ腫はリンパ系組織内に多く存在する細胞の悪性形質転換である。悪性リンパ腫の２つの群は、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。両方のタイプのリンパ腫は網内皮系組織に侵入する。しかしながら、それらは、起源となる腫瘍細胞、疾患の部位、全身症状の存在、および処置に対する反応（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ”Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ” Ｃｈａｐｔｅｒ １３４， Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， （ａｎ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｂ．Ｃ． Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．， Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｏｎｔａｒｉｏ， ２００３）において異なる。
非ホジキンリンパ腫
特定の実施形態において、個体内の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
特定の実施形態において、個体の再発したまたは難治性の非ホジキンリンパ腫を処置する方法が本明細書にさらに開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、再発したまたは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発したまたは難治性のマントル細胞リンパ腫、あるいは、再発したまたは難治性の濾胞性リンパ腫である。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、圧倒的にＢ細胞由来である悪性腫瘍の多様な群である。ＮＨＬは、脾臓、リンパ節、または扁桃などのリンパ系に関連した任意の器官で進行することもあり、いかなる年齢でも生じる可能性がある。ＮＨＬは、リンパ節腫大、熱および体重減少をしばしば特徴とする。ＮＨＬはＢ細胞またはＴ細胞のＮＨＬのいずれかとして分類される。骨髄または幹細胞の移植の後にくるリンパ増殖性疾患と関係するリンパ腫は通常、Ｂ細胞ＮＨＬである。Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ分類スキームでは、ＮＨＬは、その自然経過に基づいて低悪性度、中悪性度、および高悪性度のカテゴリーに分類されている（「Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｊｅｃｔ，」 Ｃａｎｃｅｒ ４９（１９８２）：２１１２−２１３５を参照）。低悪性度リンパ腫は、５〜１０年の平均生存期間で、無痛性である（Ｈｏｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ （１９８４） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３１１：１４７１−１４７５）。化学療法は大多数の緩徐進行性リンパ腫のほとんどで寛解を引き起こすことができるが、治療はまれであり、ほとんどの患者は結果的に再発して、さらなる療法を必要とする。中悪性度と高悪性度のリンパ腫は、より攻撃的な腫瘍であるが、それらは、化学療法を含む治療の見込みは大きい。しかしながら、これらの患者のかなりの割合が再発し、さらなる処置を必要とする。
Ｂ細胞ＮＨＬの非限定的なリストは、バーキットリンパ腫（例えば、ある地域に特有のバーキットリンパ腫および散発性のバーキットリンパ腫）、皮膚のＢ細胞リンパ腫、皮膚の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、びまん性の混合細胞型、小細胞型、および大細胞型リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性核切れ込み小細胞（悪性度１）、濾胞性の混合細胞、核切れ込み小細胞、大細胞（悪性度２）、濾胞性大細胞（悪性度３）、血管内の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内のリンパ腫症、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫（ＬＣＬ）、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、免疫芽細胞性の大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、リンパ形質細胞性（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍｏｃｙｔｉｃ）リンパ腫、ヘアリー・セル白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を含んでいる。さらなる非ホジキンリンパ腫は、本発明の範囲内で企図され、当業者には明白である。
ＤＬＢＣＬ
特定の実施形態において、個体のＤＬＣＢＬを処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されているように、用語「びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）」は、びまん性の増殖パターンと高−中の増殖指標を備えた、胚中心Ｂリンパ球の腫瘍を指す。ＤＬＢＣＬは、すべてのリンパ腫のおよそ３０％に相当し、中心芽細胞、免疫芽細胞、Ｔ細胞／組織球に富んだ、未分化、および形質芽細胞（ｐｌａｓｍｏｂｌａｓｔｉｃ）の亜型を含む、複数の形態的変異を呈することもある。遺伝子検査は、ＤＬＢＣＬの異なる亜型があることを示した。これらの亜型は、異なる外観（予後）および処置に対する反応を有するように思われる。ＤＬＢＣＬはいかなる年齢の集団にも影響を与える可能性があるが、高齢者（平均年齢は６０代半ばである）で発症することがほとんどである。
特定の実施形態において、個体のびまん性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化したＢ細胞様の亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、３００ｍｇ／日から最大で１０００ｍｇ／日を含む量の不可逆的なＢｔｋ阻害剤を投与する工程を含む。びまん性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のＡＢＣ亜型（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）は、形質細胞分化中に停止するポスト胚中心Ｂ細胞（ｐｏｓｔ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ ｃｅｌｌｓ）から発生すると思われる。ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）のＡＢＣ亜型は、全ＤＬＢＣＬ診断のおよそ３０％を占める。それは最も治療が困難なＤＬＢＣＬ分子の亜型と考えられ、そういうものとして、ＡＢＣ−ＤＬＢＣと診断された患者は典型的には、他のタイプのＤＬＣＢＬの個体と比較して、著しく減少した生存率を示している。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心の主要制御因子ＢＣＬ６を調節解除する染色体転座と、形質細胞分化に必要な転写抑制因子をコードするＰＲＤＭ１遺伝子を不活性化する変異に最も一般に関係している。
ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの病因において特に関連するシグナル伝達経路は、核因子（ＮＦ）−κＢ転写複合体によって媒介されるシグナル伝達経路である。ＮＦ−κＢファミリーは、ホモ二量体およびヘテロ二量体を形成し、様々な増殖、アポトーシス、炎症および免疫の反応を媒介するための転写因子として機能し、および、通常のＢ細胞の進行と生存に必要不可欠である、５つのメンバー（ｐ５０、ｐ５２、ｐ６５、ｃ−ｒｅｌ、およびＲｅｌＢ）を含んでいる。ＮＦ−κＢは、細胞増殖と細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として真核細胞によって広く使用されている。そのため、様々なタイプのヒト腫瘍は、誤って制御されたたＮＦ−κＢを有しており、すなわち、ＮＦ−κＢは本質的に活発である。活性なＮＦ−κＢは、細胞を増殖させるとともに、アポトーシスによって細胞を死滅させることになる状態から細胞を保護する、遺伝子の発現を活性化する。
ＮＦ−ｋＢへのＡＢＣ ＤＬＢＣＬの依存は、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０、およびＭＡＬＴ１（ＣＢＭ複合体）で構成されたＩｋＢキナーゼの上流のシグナル伝達経路に依存する。ＣＢＭ経路による干渉は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞中のＮＦ−ｋＢシグナル伝達を失わせ、アポトーシスを引き起こす。ＮＦ−ｋＢ経路の恒常的活性の分子基盤は、最新の調査の対象であるが、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬのゲノムの体細胞変位のなかには明白にこの経路を呼び起こすものもある。例えば、ＤＬＢＣＬ中のＣＡＲＤ１１のコイルドコイル領域の体細胞変異は、このシグナル伝達足場タンパク質が自然にＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０によるタンパク質間相互作用の核となることができるようにし、結果として、ＩＫＫ活性とＮＦ−ｋＢ活性化を引き起こす。Ｂ細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野性型ＣＡＲＤ１１によるＡＢＣ ＤＬＢＣＬ中のＮＦ−ｋＢの活性化に関係しており、これは、Ｂ細胞受容体サブユニットＣＤ７９ＡおよびＣＤ７９Ｂの細胞質側末端内の変異に関連付けられる。シグナル伝達アダプターＭＹＤ８８での発がん活性化変異は、ＮＦ−ｋＢを活性化し、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の生存を維持するにＢ細胞受容体シグナル伝達と協働する。加えて、ＮＦ−ｋＢ経路の負の制御因子（Ａ２０）での不活性化変異は、ほとんどＡＢＣ ＤＬＢＣＬでのみ生じる。
確かに、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の多数の構成要素に影響を与える遺伝子変位は現在まで、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者の５０％以上で確認されており、これらの病変が構成的なＮＦ−κＢ活性化を促進し、それがリンパ腫の増殖の一因となっている。これらは、抗原受容体からＮＦ−κＢ活性化の下流のメディエータまでシグナルを中継するＢＣＲシグナロソームをＭＡＬＴ１とＢＣＬ１０とともに形成する、リンパ球に特異的な細胞質の足場タンパク質である、ＣＡＲＤ１１（その場合の１０％まで）を含んでいる。さらに大きなフラクションの場合（３０％まで）、負のＮＦ−κＢ制御因子Ａ２０を不活性化する二対立遺伝子の遺伝病変を保因する。さらにＮＦ−κＢ標的遺伝子の高発現が、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ腫瘍サンプル中で観察された。例えば、Ｕ．Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：２２−２３； Ｒ．Ｅ． Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９４：１８６１−１８７４； Ｇ．Ｌｅｎｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２００８）， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１９：１６７６−１６７９； Ｍ． Ｃｏｍｐａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２００９）， Ｎａｔｕｒｅ ４５９：７１２−７２１、および、Ｌ． Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００９）， Ｃｅｌｌ １３９：５７３−５８６）を参照。
ＯＣＩ−Ｌｙ１０などのＡＢＣ亜型のＤＬＢＣＬ細胞は、慢性の活性ＢＣＲシグナル伝達を有しており、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤に非常に敏感である。本明細書に記載の不可逆的なＢｔｋ阻害剤は、ＯＣＩ−Ｌｙ１０（ＥＣ５０連続曝露＝１０ｎＭ、ＥＣ５０ １時間パルス＝５０ｎＭ）の成長を阻害する。加えて、カスパーゼ（ｃａｐｓａｓｅ）の活性化、アネキシンＶのフローサイトメトリー、および、サブＧ０フラクション（ｓｕｂ−Ｇ０ ｆｒａｃｔｉｏｎ）の増加によって示されるように、アポトーシスの誘発がＯＣＩＬｙ１０で観察される。感受性細胞と抵抗性細胞の両方は、同様の値でＢｔｋを発現し、Ｂｔｋの活性部位は、蛍光標識された親和性プローブ用いて示されるように、両方の細胞で阻害剤によって完全に占められている。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞は、本明細書に記載のＢｔｋ阻害剤によって容量依存的に阻害されるＮＦ−ｋＢに対する慢性的な活性ＢＣＲシグナル伝達を有すると示されている。本明細書で研究された細胞株中のＢｔｋ阻害剤の活性は、ＢＣＲ刺激を含む場合と含まない場合の両方のシグナル伝達プロファイル（Ｂｔｋ、ＰＬＣγ、ＥＲＫ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＫＴ）、サイトカイン分泌プロファイル、および、ｍＲＮＡ発現プロファイルを比較することによって特徴づけられ、および、これらのプロファイルの有意な差を観察し、この有意な差がＢｔｋ阻害剤ＢＣＲ刺激処置に対して最も敏感な患者を特定する臨床的なバイオマーカーにつながる。米国特許７，７１１，４９２号、および、Ｓｔａｕｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， Ｖｏｌ． ４６３， Ｊａｎ． ７， ２０１０， ｐｐ． ８８−９２を参照。これらはそのまま参照することによって本明細書に組み込まれる。
濾胞性リンパ腫
特定の実施形態において、個体の濾胞性リンパ腫を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されているように、用語「濾胞性リンパ腫」は、リンパ腫の細胞が結節または濾胞に分けられる、非ホジキンリンパ腫の複数のタイプのいずれかを指す。細胞がリンパ節で環状または結節状のパターンで成長する傾向があるため、濾胞性という用語が使用される。このリンパ腫にかかった人々の平均年齢は約６０歳である。
ＣＬＬ／ＳＬＬ
特定の実施形態において、個体のＣＬＬまたはＳＬＬを処置する方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
慢性リンパ球性白血病および小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、兆候がわずかに異なる同じ疾患として一般に考えられている。癌細胞が集まる場所が、それがＣＬＬまたはＳＬＬと呼ばれるかどうかを決定する。癌細胞がリンパ節（体内で見られる特に小さな血管の系であるリンパ系のアオイマメ形状の構造）で主に見られる場合、それはＳＬＬと呼ばれる。ＳＬＬは、すべてのリンパ腫の約５％から１０％を占める。ほとんどの癌細胞が血流と骨髄にある場合、それはＣＬＬと呼ばれる。
はるかに一般的なＣＬＬの方が成長は遅い傾向にあるが、ＣＬＬとＳＬＬの両方とも成長の遅い疾患である。ＣＬＬとＳＬＬは同じように治療される。それらは一般的に、標準的な処置で治療可能であるとは考えられてはいないが、その疾患の段階および成長速度に依存して、ほとんどの患者は１０年以上生存している。時々、時間とともに、これらの成長の遅いリンパ腫はより攻撃的なタイプのリンパ腫に変わることもある。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的なタイプの白血病である。アメリカでは１０万７６０人がＣＬＬを抱えながら生きている、または、ＣＬＬから寛解している、と推測される。ＣＬＬと新しく診断されたほとんどの（７５％以上の）人々は５０歳以上である。現在、ＣＬＬの処置は、完全な治療よりもむしろ疾患とその症状を制御することに注目している。ＣＬＬは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、または骨髄移植によって治療される。症状はしばしば外科的に（脾腫の脾摘出術による除去）か、または、放射線療法（リンパ節腫脹の「デバルキング」）によって処置される。ＣＬＬはほとんどの場合ゆっくりと進行するが、一般的に不治だと考えられている。特定のＣＬＬは高リスクだと分類される。本明細書で使用されているように、「高リスクのＣＬＬ」は、以下の１）１７ｐ１３−、２）１１ｑ２２−、３）ＺＡＰ−７０＋および／またはＣＤ３８＋と一緒に未変異のＩｇＶＨ、あるいは、４）１２トリソミーの少なくとも１つによって特徴付けられたＣＬＬを意味する。
この疾患が患者の生活の質に影響するかもしれない点まで進行したことを患者の臨床症状または血球数によって示されたときに、ＣＬＬ処置は一般的に行われる。
小リンパ性白血病（ＳＬＬ）は、上記のＣＬＬに非常に似ており、Ｂ細胞の癌でもある。ＳＬＬでは、異常なリンパ球は主としてリンパ節に影響を与える。しかしながら、ＣＬＬでは、異常細胞は主として血液と骨髄に影響を及ぼす。脾臓は両方の疾病で影響を受けることもある。ＳＬＬは、非ホジキンリンパ腫のすべての場合の約２５件に１件を占める。ＳＬＬは、青年期から老年期のいつでも生じる可能性があるが、５０歳未満はまれである。ＳＬＬは緩徐進行性リンパ腫と考えられている。これは、この疾患が非常にゆっくりと進行することを意味し、患者は診断後も長く生存する傾向にある。しかしながら、ほとんどの患者は進行した疾患と診断され、ＳＬＬは様々な化学療法薬物によく反応するが、一般に不治であると考えられている。癌のなかには一方の性別または他方の性別でより頻繁に生じる傾向があるものもあるが、ＳＬＬによるケースおよび死亡は、男性と女性の間で均等に分かれている。診断時の平均年齢は６０歳である。
ＳＬＬは無痛性であるが、それは持続的に進行性である。この疾患の通常のパターンは、疾患の寛解期間を含む、放射線療法および／または化学療法への高い反応率の１つである。これは数カ月後または数年後に必然的な再発を伴う。再処置は再び反応につながるが、再度、疾患が再発する。このことは、ＳＬＬの短期的な予後はきわめて良好であるが、時間が経つにつれ、多くの患者が再発性疾患の致死的な合併症を進行させることを意味している。一般的にＣＬＬおよびＳＬＬと診断された個体の年齢を考慮すると、患者の生活の質を妨げない最小の副作用を備えた疾患の単純で有効な処置が当該技術分野で必要とされている。本発明は、当該技術分野でのこの長く不変的なニーズを満たすものである。
マントル細胞リンパ腫
特定の実施形態において、個体のマントル細胞リンパ腫を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されているように、「マントル細胞リンパ腫」との用語は、通常の胚中心濾胞を囲むマントル領域内のＣＤ５陽性の抗原未処置の前胚中心（ｐｒｅｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ）Ｂ細胞による、Ｂ細胞リンパ腫の亜型を指す。ＭＣＬ細胞は一般にＤＮＡ中のｔ（１１：１４）染色体転座によってサイクリンＤ１を過剰表現する。より具体的には、トランスロケーションはｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）にある。リンパ腫のわずか約５％だけがこのタイプである。細胞は小〜中程度の大きさである。ヒトが最も頻繁に影響を受ける。患者の平均年齢は６０歳代前半である。リンパ腫がリンパ節、骨髄、非常に多くの場合、脾臓を含んでいると診断されると、一般的に広く蔓延している。マントル細胞リンパ腫は非常に急成長するリンパ腫ではないが、治療するのは困難である。
辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
特定の実施形態において、個体の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
本明細書で使用されているように、「辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」との用語は、濾胞性マントル領域の外側の継ぎはぎ領域である辺縁帯にリンパ系組織を含む、関連するＢ細胞腫瘍の群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約５％から１０％を占める。これらのリンパ腫の細胞は顕微鏡では小さく見える。節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、および脾臓辺縁帯リンパ腫を含む、３つの主要なタイプの辺縁帯リンパ腫がある。
ＭＡＬＴ
特定の実施形態において、個体のＭＡＬＴを処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
本明細書に使用されているように、「粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫」との用語は、辺縁帯リンパ腫の結節外の兆候を指す。ごく一部が中悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）として現れるか、または、低悪性度の形態から発展するが、ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は低悪性度である。ほとんどのＭＡＬＴリンパ腫は胃で発症し、胃のＭＡＬＴリンパ腫のおよそ７０％はヘリコバクター・ピロリ感染に関係している。複数の細胞遺伝学的異常が確認されており、もっとも一般的なものは３トリソミーまたはｔ（１１；１８）である。これらの他のＭＡＬＴリンパ腫の多くは、細菌またはウイルスによる感染にも関連付けられてきた。ＭＡＬＴリンパ腫にかかった患者の平均年齢は約６０歳である。
節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫
特定の実施形態において、個体の節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を処置する方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
用語「節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫」は、リンパ節において大部分が見られる無痛性のＢ細胞リンパ腫を指す。この疾患はまれであり、すべての非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の１％を占める。これは高齢の患者で、男性よりも感受性の高い女性で最も一般的に診断される。変異がＢ細胞の辺縁帯で生じるので、この疾患は辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節に制限されるため、この疾患は結節性とも分類される。
脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
特定の実施形態において、個体の脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
「脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫」との用語は、世界保健機関の分類に組み込まれる特定の低悪性度の小細胞型Ｂ細胞リンパ腫を指す。特有の特性は、脾腫、絨毛形態を備えた中程度のリンパ球増加症、様々な器官、特に骨髄の障害の類洞内（ｉｎｔｒａｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）パターン、および、相対的な無痛期間である。芽細胞形態の増加による腫瘍の進行と攻撃的な行為が、患者のごく一部で観察される。分子と細胞遺伝学の研究は、標準的な診断基準が欠けていたため、不均一な結果を示した。
バーキットリンパ腫
特定の実施形態において、個体のバーキットリンパ腫を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
「バーキットリンパ腫」との用語は、一般に子どもに影響を与える一種の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を指す。リンパ節以外の身体部分からしばしば始まり、かつ該身体部分を含むのは、非常に攻撃的なタイプのＢ細胞リンパ腫である。急成長する性質であるにもかかわらず、バーキットリンパ腫は多くの場合、現代の集中的な治療で治療可能である。２つの広範なタイプのバーキットリンパ腫−散発性の種とある地域に特有な種−がある。
ある地域に特有なバーキットリンパ腫：この疾患は、成人よりも子どもに非常に影響を与えるもので、９５％の場合でエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染症と関係がある。これは主に赤道アフリカで生じ、全小児癌のほぼ半数がバーキットリンパ腫である。これは高い確率で顎骨を含むことを特徴としており、散発性のバーキットリンパ腫ではまれなかなり特徴的な特性である。それは一般的に腹にも影響を与える。
散発性のバーキットリンパ腫：ヨーロッパとアメリカを含む世界の他の国々に影響を及ぼすバーキットリンパ腫のタイプは、散発性のタイプである。これも主に子どもの疾患である。エプスタイン・バーウイルス感染の直接的な証拠は５人の患者のうちの１人にあるが、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）間の関連性は、地域に特有なバーキットリンパ腫ほど強くはない。リンパ節の影響以上に、子どもの９０％以上で顕著な影響を受けるのは腹部である。骨髄の影響は散発性の変種で見られるよりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
特定の実施形態において、個体のワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られている「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」との用語は、リンパ球と呼ばれる白血球細胞の亜型を含む癌である。それは、高分化型Ｂリンパ球の制御されないクローンの増殖を特徴とする。それは、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）と呼ばれる抗体を作るリンパ腫細胞も特徴とする。ＩｇＭ抗体は大量に血液中で循環し、血液の液体部分をシロップのように厚くさせる。これにより多くの器官への血液の流れを減少させ、視力の問題（眼底における血管への循環不良が原因で）と、脳内の血流不足により生じる神経学的な問題（頭痛、めまい、および錯乱など）に関する問題が引き起こされることがある。他の症状は、疲労感および脱力感、ならびに、容易に出血する傾向を含むこともある。根本的な病因は完全には把握されていないが、染色体６上の遺伝子座６ｐ２１．３を含む多くの危険因子が確認されている。自己抗体を含む自己免疫性疾患の個人歴を有する人々では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を進行させるリスクが２−３倍増大し、特に、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、およびリケッチア症に関連するリスクが増大した。
多発性骨髄腫
特定の実施形態において、個体の骨髄腫を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
ＭＭとしても知られている多発性骨髄腫、骨髄腫、形質細胞性骨髄腫、または、カーレル病（Ｏｔｔｏ Ｋａｈｌｅｒにちなんで）は、形質細胞として知られている白血球細胞の癌である。Ｂ細胞の一種である形質細胞は、ヒトや他の脊椎動物の抗体の産生の原因である免疫系の重要な一部である。それらは骨髄中で作られ、リンパ系に送られる。
白血病
特定の実施形態において、個体の白血病を処置するための方法が本明細書に開示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する少なくとも１つの治療上有効な量の化合物を含む組成物を個体に投与する工程を含む。
白血病は、血液細胞、通常は白血球（白血球細胞）の異常な増加によって特徴付けられる血液または骨髄の癌である。白血病は様々な疾患を包含する広範な用語である。第１***はその急性形態と慢性形態の間にあり、（ｉ）急性白血病は、未熟な血液細胞の急激な増加を特徴とする。このように密集すると、骨髄は健康な血液細胞を作り出せることができなくなる。悪性細胞が急激に進行して蓄積し、その後、血流にまで溢れて身体の他の器官に広がるため、急性白血病には緊急処置が必要となる。白血病の急性の形態は、子どもの白血病の最も一般的な形態である。（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが依然として異常な白血球の過度な蓄積によって識別される。細胞は、一般的には数カ月または数年かけて進行し、正常細胞よりもはるかに高い速度で作られ、結果として、血液中に多くの異常な白血球が生じる。慢性白血病は高齢者で生じるのがほとんどだが、いかなる年齢の集団でも理論上は生じることがある。さらに、この疾患は、どの種類の血液細胞が影響を受けるのかによって細分される。この区分は、白血病を、リンパ芽球白血病またはリンパ性白血病、および、骨髄球性白血病または骨髄性白血病に分類する。（ｉ）リンパ芽球性白血病またはリンパ性白血病：癌化は通常、感染と戦う免疫細胞であるリンパ球を形成する骨髄細胞の一種で起こる。（ｉｉ）骨髄球性白血病または骨髄性白血病：癌化は通常、白血球の他のタイプである赤血球と血小板を形成する骨髄細胞の一種で起こる。
これらの主なカテゴリー内には、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびヘアリー・セル白血病（ＨＣＬ）を含むいくつかのサブカテゴリーがある。
前述の疾病のそれぞれの症状、診断テスト、および予後検査は、当該技術分野では知られている。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｃ）” １６ｔｈ ｅｄ．， ２００４， Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， Ｉｎｃ． Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）， ａｎｄ ｔｈｅ ”Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ” （ＲＥＡＬ） ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ （例えば、ｔｈｅ ｗｅｂｓｉｔｅ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照）を参照のこと。
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかを処置するためのＢｔｋ阻害化合物の広範な治療上効果的な量を確立するのに役立つ。
例えば、自己免疫疾患を処置するためにＢｔｋ阻害化合物を投与することは、リューマチ関節炎のマウスモデルで評価されることがある。このモデルでは、関節炎は抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類の投与により、Ｂａｌｂ／ｃマウスで誘発される。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ． （２００３）， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ １６３：１８２７−１８３７を参照のこと。
別の例として、Ｂ細胞増殖性疾患の処置のためのＢｔｋ阻害剤の投与は、例えば、Ｐａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １１（１３）：４８５７−４８６６に記載されているように、ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞）を免疫不全マウス（例えば、「ヌード」マウス）に移植する、ヒトからマウスへの異種移植モデルで実験することができる。
血栓塞栓性疾患の処置のための動物モデルも知られている。
前述の疾患の１つのための化合物の治療効果は、処置の課程中に最適化することができる。例えば、治療されている被験体は、一定量のＢｔｋ阻害剤の投与の投与により達成されるインビボのＢｔｋ活性の阻害と、疾患の症状または病状の軽減を関連付けるために、診断の評価を受けることができる。当該技術分野で知られている細胞アッセイは、Ｂｔｋ阻害剤を用いる状態または用いない状態でＢｔｋのインビボ活性を決定するために利用することができる。例えば、活性化したＢｔｋがチロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１陽性細胞のリン特異的な免疫細胞科学的染色は、細胞集団におけるＢｋｔの活性化を検知するまたは定量化するために用いることができる（例えば、染色した細胞と染色していない細胞のＦＡＣＳ分析によって）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， ＵＳＡ ９６：２２２１−２２２６を参照。したがって、被検体の疾患状態を治療するための最適なＢｔｋ阻害レベルを維持するため、必要に応じて、被験体に投与されるＢｔｋ阻害化合物の量を増減することができる。
本明細書に開示された化合物は、不可逆的にＢｔｋを阻害することができ、限定されないが、癌、自己免疫疾患、および、他の炎症性疾患を含む、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ依存性またはＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ媒介性の疾病または疾患に苦しむ哺乳動物を処置するために使用されてもよい。本明細書に開示された化合物は、本明細書に記載の非常に広範な疾患および疾病で有効性を示した。
特定の化学用語
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は、典型的かつ説明的なものに過ぎず、主張される任意の主題を限定するものでないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含んでいる。明細書および添付の請求項で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇの“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参照文献で見られる。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が、使用される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学、について用いた命名法と、それらの検査の方法、技術と、は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬の製剤と処方と送達、患者の治療に、随意に使用される。標準的な技術は、組換ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に、随意に使用される。反応および精製技術は、文書化された方法論、または本明細書に記載されているものを用いて、行なわれる。
本明細書に記載されている方法および組成物は、本明細書に記載されている特別の方法、プロトコル、株化細胞、コンストラクト、および、試薬に限定されず、かつ、そのようなものとして変化する、ということが理解されよう。また、本明細書で使用された用語は、特定の実施形態のみについて記述する目的のものであり、添付された請求項によってのみ限定的な、本明細書に記載の方法と組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということが理解されよう。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基を含んでいる。「飽和アルキル」基は、任意のアルケンまたはアルキンの部分を包含しないことを意味する。アルキル部分は、また「不飽和アルキル」部分を含んでいる。「不飽和アルキル」部分は、少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している基を指す。また、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖または環状の部分を含む。構造によって、かつ、「低級アルキル」が１〜６の炭素原子を有する場合、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわちアルキレン基）を含む。
本明細書で用いられるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
「アルキル」部分は随意に１〜１０の炭素原子を備えることもある（本明細書では現れる時はいかなる場合も、「１〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲の各整数を表す。例えば「１〜１０の炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子を有する部分から選択されることを意味するが、本定義は数の範囲が指定されない「アルキル」という用語の出現も包含している）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、または同様の表示で指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４つの炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルの中から選択されている。したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルを含んでいる。アルキル基は、随意に置換されるか、または、置換されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、この場合アルキルは本明細書に定義される通りである。
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されたアルコキシ基によって置換された、本明細書で定義されたアルキルラジカルを指す。
用語「エステル」は式−ＣＯＯＲを備えた化学的部分を指し、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはベンジルの中から選択される。本明細書に記載の化合物上のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。前記エステルを作る手順および特定の基は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９年」等の情報源に見られ、この文献は開示のために引用することによって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニルおよびインデニルを含むが、これらに限定されない。構造により、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）となり得る。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、限定されないが、少なくとも１つのケトン基、および／または少なくとも１つのアルデヒド基、および／または少なくとも１つのエステル基、および／または少なくとも１つのカルボン酸基、および／または少なくとも１つのチオエステル基を包含する基を含む、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および、−Ｃ（Ｓ）−からなる基から選択された部分を含む基を指す。前記カルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステルおよびチオエステルを含んでいる。いくつかの実施形態において、そのような基は、直線、分枝、または環状の分子の一部である。
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」、あるいは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含する単環式または多環式のラジカルを指し、飽和、一部不飽和、完全不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。
シクロアルキル基の代表的な例は、次の部分を含んでいる。
構造によっては、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、シクロアルキレン基）となり得る。シクロアルキル基は、３〜８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」でもあり得る。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には酸素、硫黄、窒素、シリコンおよびリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２つ以上のヘテロ原子は、互いに全て同じであり得るか、あるいは、２つ以上のヘテロ原子のうちの一部または全てが、他のものと各々異なるものであり得る。
用語「複素環」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから各々選択される１〜４のヘテロ原子を包含するヘテロ芳香族基およびヘテロ脂環式基を指し、前記基の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を包含していないという条件付きで、各複素環基は、その環系に４〜１０の原子を有している。本明細書において、複素環中の炭素原子の数が示される（例えば、Ｃ１−Ｃ６複素環）場合は常に、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）が環の中にある。「Ｃ１−Ｃ６複素環」のような表示は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。複素環が環の中に追加のヘテロ原子を有し得ることが理解されよう。「４〜６員複素環」のような表示は、環の中に含まれる原子の総数を指す（すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４の原子が炭素原子またはヘテロ原子である、４、５または６員環）。２つ以上のヘテロ原子を有している複素環では、それらの２つ以上のヘテロ原子は、互いに同じまたは異なるものであり得る。複素環は随意に置換され得る。複素環との結合は、ヘテロ原子で、または、炭素原子を介して行われ得る。非芳香族複素環式基は、その環系内に４個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子を備えなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来する）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上に列挙した基に由来するような前述の基は、可能であれば、Ｃ−付加またはＮ−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってもよい。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、あるいは、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であってもよい。複素環基は、ベンゾ融合環系と、ピロリジン−２−オン等の一つか二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系とを含む。構造によっては、複素環基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）となり得る。
「ヘテロアリール」またはその代わりに「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を表す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の代表的な例は、次の部分を含んでいる。
構造によっては、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）となり得る。
本明細書で使用されるように、用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロ脂環式」は非芳香環を指し、ここで、環を形成する１つ以上の原子はヘテロ原子である。「非芳香族複素環」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合することもある。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、または９より多い原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、随意に置換される。特定の実施形態において、非芳香族複素環は、例えば、酸素とチオを含有する基のような、１またはそれ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を包含している。ヘテロシクロアルキルの例は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、環式カルバマート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、コハク酸イミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および、１，３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の代表的な例は、以下を含む。
「結合」または「単結合」との用語は、結合によりつながれた原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質であるとしばしば認識される。
「チオアルコキシ」基または「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル基を指す。
「ＳＨ」基は、チオール基またはスルフヒドリル基とも表される。
本明細書に使用されているように、製剤、組成物、または成分に関して、用語「許容可能な」または「薬学的に許容可能な」とは、治療を受ける被験体の全般的な健康に対して持続的な有害な効果を及ぼさないこと、または、化合物の生物活性または特性を抑止せず、比較的無毒である、ということを意味する。
本明細書で使用されているように、用語「アゴニスト」は、その存在が、例えば、Ｂｔｋなどのタンパク質のための自然発生的なリガンドの存在に由来する生物活性と同じタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用されているように、用語「部分アゴニスト」は、その存在が、タンパク質のための自然発生的なリガンドの存在に由来する同じタイプであるが規模の小さなタンパク質の生物活性をもたらす、化合物を指す。
本明細書で使用されているように、用語「アンタゴニスト」は、その存在が、タンパク質の生物活性の規模の減少をもたらす、化合物を指す。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えば、Ｂｔｋなどのタンパク質の生物活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストは、阻害剤である。
本明細書で使用されているように、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または疾病の症状の「寛解」は、化合物または組成物の投与に起因または関連して、重篤度を軽減すること、発症を遅らせること、進行を遅らせること、永久的、一時的、長期、または短期であろうがなかろうが、期間を短くすることを指す。
「バイオアベイラビリティ」は、研究されている動物またはヒトの全身循環に送達される、式（Ｉ）の化合物などの投与された本明細書で開示される化合物の重量パーセントを指す。静脈内に投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）として通常定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示された化合物が、静脈注射と比較して医薬組成物が経口で摂取される際に、全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示される化合物の濃度を指す。式（Ｉ）の化合物の血漿濃度は、他の治療薬による代謝および／または可能な相互作用に対する変動性によって、被験体間に有意に変化することもある。本明細書に開示された１つの実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物の血漿濃度は被験体ごとに変化する。同様に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、または血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ（０−∞））下での合計領域などの値は、被検体ごとに変化してもよい。この変動性により、式（Ｉ）の治療上有効な量の「化合物」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変化すると予想される。
本明細書で用いられているように、用語「Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ」は、例えば、米国特許６，３２６，４６９（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００００５２）に記載されているように、ヒトからのＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを指す。
用語「Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ相同体」は、本明細書に使用されるように、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼのオルソログ、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＢ４７２４６、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ 、Ｎｏ。ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００１００７７９９）、トリ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿９８９５６４）、または、ゼブラフィッシュ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＸＰ＿６９８１１７）からのオルソログ、および、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの１つ以上の基質に対するキナーゼ活性を示す前述のいずれかの融合タンパク質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）を指す。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減されるか、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされる。例えば、治療用途で「有効な量」とは、過度の有害な副作用を生じることなく、疾患症状を臨床的に有意に減らすのに必要な、本明細書に開示した化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切で「効果的な量」は、用量増加試験などの技術を使用して随意に定められる。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示した化合物の「有効な量」は、過度の有害な副作用を生じることなく、望ましい薬理学的効果または治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、式（Ｉ）の代謝の変動、被験体の年齢、体重、一般的な状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、および、主治医の判断によって、被験体ごとに変化し得ることが理解されよう。
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、有効性または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。一例として、治療薬の効果を「増強すること」は、有効性または持続時間のいずれかにおいて、疾患、障害、または疾病の処置を行なっている間に、治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で用いられているように、用語「増強に有効な量」は、疾患、障害、または疾病の処置において治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。患者に用いる場合、この用途にとって有効な量は、疾患、障害または疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、処置する医師の判断によって変わるであろう。
本明細書で使用されているように、用語「相同システイン（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｃｙｓｔｅｉｎｅ）」は、本明細書に定義されているように、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼのシステイン４８１と相同であるシーケンス位置で見られるシステイン残基を指す。例えば、システイン４８２は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼのラットオルソログの相同システインである。システイン４７９は、ニワトリオルソログの相同システインである。また、システイン４８１は、ゼブラフィッシュオルソログの相同システインである。別の例において、ＴＸＫの相同システイン、Ｂｒｕｔｏｎのチロシンと関係するＴｅｃキナーゼファミリーは、システイン３５０である。また、ｋｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｈｕｍａｎ／ｋｉｎｏｍｅ／ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ．ｈｔｍｌでワールド・ワイド・ウェブ上に公表されたチロシンキナーゼ（ＴＫ）のシーケンスアラインメントを参照。
本明細書で使用されているように、用語「阻害する」、「阻害すること」、またはキナーゼの「阻害剤」は、酵素のリン酸転移酵素活性の阻害を指す。
用語「調節する」は、本明細書で用いられているように、ほんの一例ではあるが、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的に標的に相互作用することを意味する。
本明細書で使用されているように、用語「修飾薬」は、分子の活性を変える化合物を指す。例えば、修飾薬は、修飾薬がない状態での活性の大きさと比較して、分子の特定の活性の大きさを増加または減少させることができる。
特定の実施形態において、修飾薬は、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、分子の１つ以上の活性を完全に阻止する阻害剤である。特定の実施形態において、修飾薬は、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増加させる活性化因子である。特定の実施形態において、修飾薬の存在は、修飾薬がない状態では生じない活性をもたらす。
本明細書で使用されているように、用語「血漿半減期」は、一回投与後、血漿中の経時的な薬物濃度を測定し、薬物が血漿から５０％除去された時間を測定するためにＷｉｎＮｏｎＬｉｎなどのソフトウェアを使用して標準的な薬物動態モデルにデータを適合することによって測定される、ラット、イヌ、またはヒトの半減期を指す。
本明細書で使用されているように用語「予防的に有効な量」は、処置される疾患、疾病、または障害の症状の１つ以上をある程度まで和らげる、患者に適用された組成物の量を指す。このような予防的な用途では、前記量は、患者の健康状態、体重などに左右される。
本明細書で使用されているように、用語「選択的な結合化合物」は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
本明細書で使用されているように、用語「選択的に結合する」は、非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性を以って、選択的結合化合物が、例えばＢｔｋなどの標的タンパク質に結合する能力を指す。特定の実施形態において、特異的な結合は、非標的への親和性よりも、少なくとも約１０、約５０、約１００、約２５０、約５００、約１０００倍以上の親和性をもって標的に結合することを指す。
本明細書で使用されているように、用語「選択的修飾薬」は、非標的活性に対して標的活性を選択的に修飾する化合物を指す。特定の実施形態において、特定の修飾薬は、非標的活性よりも、少なくとも約１０、約５０、約１００、約２５０、約５００、約１０００倍以上の標的活性を修飾することを指す。
本明細書に使用されているように、用語「十分に精製された」は、精製前に対象となる成分を通常伴うまたは該成分に相互作用する他の成分をほとんど含まないまたは本質的に含まない対象となる成分を指す。ほんの一例として、対象となる成分は、対象となる成分の調製物が、（乾重量に対して）約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満包、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、あるいは、１％未満の汚染成分を含有している時に、「十分に精製され」ることもある。したがって、「十分に精製された」対象となる成分は、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の精製レベルを有することができる。
本明細書で使用されているような、用語「被験体」は、治療、観察、または実験の対象である動物を指す。ほんの一例として、被験体は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であってもよいが、これに限定されない。
本明細書で使用されているように、用語「標的活性」は、選択的な修飾薬によって調節可能な生物活性を指す。特定の代表的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症に関連するプロセス、および、疾患または疾病に関連した１以上の症状の寛解を含む。
本明細書で使用されているように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合可能なタンパク質の分子または部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｂｔｋである。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で用いられるように、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または寛解させること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めることを含む。用語「処置する、「処置している」または「処置」は、予防的なおよび／または治療上の処置を含んでいるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されているように、ＩＣ５０は、そのような反応を測定するアッセイで、Ｂｔｋの抑制などの、最大の反応の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を指す。
本明細書で使用されているように、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導され、引き起こされ、または、強められる特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性の反応を誘発する特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を指す。
阻害化合物
本明細書に記載されている方法で使用するのに適したＢｔｋ化合物の以下の記述において、参照される標準的な化学用語の定義は、「Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．” Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ （２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」を含む参考資料（本明細書に定義がなければ）で見られる。特に指示がない限り、当業者の考え得る範囲内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。さらに、Ｂｔｋ（例えば、ヒトＢｔｋ）のための核酸およびアミノ酸の配列は、例えば、米国特許第６，３２６，４６９号に開示されてように当該技術分野では知られている。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学の検査法および技術に関連して用いた命名法は、当業者には既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、製剤および送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。
本明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物は、Ｂｔｋ内のシステイン４８１のアミノ酸配列位置に相同するチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置にシステイン残基を有しているＢｔｋとキナーゼに選択的である。
Ｂｔｋ阻害のための細胞機能アッセイは、様々な濃度の候補となるＢｔｋ阻害化合物の存在下または不在下で、細胞株（例えば、ラモス細胞中のＢＣＲ活性化）中のＢｔｋ媒介経路を刺激することに応じて１つ以上の細胞のエンドポイントを測定することを含んでいる。ＢＣＲ活性化に対する反応を決定するための有用なエンドポイントは、例えば、Ｂｔｋの自動的なリン酸化、Ｂｔｋ標的タンパク質（例えば、ＰＬＣ−γ）のリン酸化、および、細胞質のカルシウム流束を含む。
多くの細胞生化学的アッセイ（例えば、キナーゼ・アッセイ）と、細胞機能的アッセイ（例えば、カルシウム流束）のためのハイスループットアッセイは、当業者には周知である。さらに、ハイスループットスクリーニング・システムは、市販で入手可能である（例えば、Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．， Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ， ＭＡ； Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｍｅｎｔｏｒ， ＯＨ； Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ． Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， ＣＡ； Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， Ｎａｔｉｃｋ， ＭＡ等を参照）。これらのシステムは、典型的には、全てのサンプルと試薬のピペット操作、液体分注、時間を設定したインキュベーション、アッセイに適切な検出器中のマイクロプレートの最終的な数値の読み取り、を含む全体の手順を自動化する。自動化システムはそれによって、過度の努力をすることなく、多くのＢｔｋ化合物の特定と特性付けを可能にする。
Ｂｔｋ阻害化合物は、前述の疾病（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓障害）のいずれかを処置するための医薬の製造に使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に使用されるＢｔｋ阻害化合物は、ＢｔｋまたはＢｔｋ相同キナーゼの活性を、１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０で阻害する（例えば、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１μＭ未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または、０．０００９０μＭ未満）。
１つの実施形態において、Ｂｔｋ阻害化合物は、その標的チロシンキナーゼ（例えば、チロシンキナーゼのリン酸化形態）の活性化した形態を選択的に阻害する。例えば、活性化したＢｔｋはチロシン５５１でトランスリン酸化される。したがって、これらの実施形態において、一度標的キナーゼがシグナル伝達イベントによって活性化しさえすれば、Ｂｔｋ阻害剤は細胞内の標的キナーゼを阻害する。
本明細書に記載の方法で使用するのに適したキナーゼ阻害化合物が以下に記載される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学の検査の方法と技術に関連して用いられる命名法は、当業者には知られている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品、製剤および送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物が本明細書に記載されている。同様に、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載されている。少なくとも１つのそのような化合物、または、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物が、酸化可能な窒素原子を包含している時、窒素原子は、当該技術分野で周知の方法によってＮ−オキシドに変換可能である。特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかによって表された構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供される。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの実施形態において、ＬがＣＨ２またはＣＯであり、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態は、Ａｒがフェニルである、式（Ｉ）の化合物がある。さらに別の実施形態において、Ｒ２がＨで、Ｒ３が随意に置換されたシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。さらなる実施形態において、Ｒ１がＯ−Ｐｈである、式（Ｉ）の化合物がある。
実施形態のいずれかまたはすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはヘキシルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＨ、ＯＨ、またはＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｎｙｌ）、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル（ｔｅｔｒａｚｉｎｙｌ）、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または、−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または、−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。ひとつの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ９は、置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は、置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、ここで、Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、および、Ｒｂは各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、またはＣ＝Ｎ−ＯＨである。他の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（Ｍｅ）または−ＣＨ（Ｃｌ）である。さらに他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｎ−Ｍｅ、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、Ｃ＝Ｎ−Ｅｔ、Ｃ＝Ｎ−ＯＥｔ、Ｃ＝Ｎ−ｎ−Ｐｒ、またはＣ＝Ｎ−Ｏｎ−Ｐｒである。
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。特定の実施形態において、Ａｒはアミンまたはヒドロキシで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態において、Ａｒはメチル、エチル、プロピルなどで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルなどである。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、チオジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、
Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、または、
ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ａｒはオキサゾール、イソオキサゾール、または、オキサジアゾールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、または、ヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、Ｃ５−Ｃ１２アリール、または、ハロゲンで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＭｅである。他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはヘキシルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＨ、ＯＨ、またはＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または、−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。またさらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール（ｉｓｏｏｘａｚｏｌｅ）、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、およびチアジアゾールから選択される。他の実施形態において、Ａｒ’は、オキサゾール、イソオキサゾール、またはオキサジアゾールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、または、ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ２ａはＣＨ３またはＯＨである。さらに別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。さらに他の実施形態において、Ｒ２ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３はＣ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または、−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。特定の実施形態において、Ａｒはアミンまたはヒドロキシで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態において、Ａｒはメチル、エチル、プロピルなどで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルなどである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルであるピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または、−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ９が置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｘはヒドロキシまたはアルコキシである。さらに別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ３は、随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＩＶ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｘはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはブトキシである。他の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。さらに他の実施形態において、Ｘはメチル、エチル、プロピルなどである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｖ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は以下から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、置換または非置換のアミノカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、あるいは、置換または非置換のアリールアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ５であり、
Ｒ７は各々独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０から３の整数であり、
ｍは、０から６の整数であり、
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｂである。
１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物では、Ｒ３ａは以下の通りである。
別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物では、Ｒ３ａは以下の通りである。
さらに別の実施形態において、式（Ｖ）の化合物では、Ｒ５はＨまたはＣＨ３である。さらなる実施形態において、式（Ｖ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈであるがある。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｗは結合である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｗは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｃｉｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｍは２である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｎは１である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｎは２である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｎは２であり、ｍは１である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｎは３であり、ｍは１である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｎは２であり、ｍは２である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ｐは１である。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ３はＣＨである。さらなる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４はテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、あるいは以下の通りである。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ４はピリジルである。
別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ８は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｗは単結合である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｗは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｃｉｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｍは２である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｎは１である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｎは２である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｎは２であり、ｍは１である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｎは３であり、ｍは１である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｎは２であり、ｍは２である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ｐは１である。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＡ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＢ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｚは以下から選択され、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または、以下であり、
Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｚは以下である。
１つの実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、および、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はピリジンであり、および、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はピリジンであり、および、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または、以下であり、
および、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または、以下であり、
および、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、および、Ｒ２はＨである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＢ）の化合物では、Ｒ１はテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、および、Ｒ２はＣＨ３である。
特定の態様において、以下の構造を有する式（ＩＡ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成するために結合し、
ｐは０から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｗは単結合である。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｗは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、および、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｃｉｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ｐは１である。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルではない。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４はテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、または、以下である。
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、Ｒ４はピリジルである。
別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成するために結合し、
ｐは０から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｗは単結合である。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｗは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｃｉｓの関係にある。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ｐは１である。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３はＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４はテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、または以下である。
別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、Ｒ４はピリジルである。
別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＩＸ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ａｒはフェニルである。さらに別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ｒ２はＨであり、および、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはヘキシルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＨ、ＯＨ、またはＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルからから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換される。ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、ここで、Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、または、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｂであり、Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、および、Ｒｂは各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、またはＣ＝Ｎ−ＯＨである。他の実施形態において、Ｌは−ＣＨ（Ｍｅ）または−ＣＨ（Ｃｌ）である。さらに他の実施形態において、ＬはＣ＝Ｎ−Ｍｅ、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、Ｃ＝Ｎ−Ｅｔ、Ｃ＝Ｎ−ＯＥｔ、Ｃ＝Ｎ−ｎ−Ｐｒ、またはＣ＝Ｎ−Ｏｎ−Ｐｒである。
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａｒは、Ｃ５−Ｃ１２アリールまたはハロゲンで随意に置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。特定の実施形態において、Ａｒはアミンまたはヒドロキシで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態において、Ａｒはメチル、エチル、プロピルなどで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（Ｘ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成するために結合し、
ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
ｍは１から３の整数であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
１つの実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｗは単結合である。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｗは随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、および、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある。別の実施形態において、Ｒ１とＲ２はｃｉｓの関係にある。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｍは２である。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ｎは１である。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ｎは２である。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ｐは１である。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ３はＣＨ３である。さらなる実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ３は置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ３はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４はテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、または、以下である。
別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ４はピリジルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、または、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリールである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はメチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物では、ＬはＯであり、Ｗは単結合であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、ｐは１であり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｒ３はエチルであり、および、Ｒ４は置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである。
別の態様において、以下の構造を有する式（ＸＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、チオジアゾール、およびテトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンから選択され、
Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ａｒ’は、オキサゾール、イソオキサゾール、または、オキサジアゾールである。別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ２はＨである。さらに別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２はフェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。他の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはヘキシルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＨ、ＯＨまたはＮＨ２である。他の実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、およびチアジアゾールから選択される。他の実施形態において、Ａｒ’は、オキサゾール、イソオキサゾール、またはオキサジアゾールである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＸＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
１つの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ２ａはＣＨ３またはＯＨである。さらに別の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ１がＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。さらに他の実施形態において、Ｒ２ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、および、Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。特定の実施形態において、Ａｒはアミンまたはヒドロキシで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態において、Ａｒはメチル、エチル、プロピルなどで随意に置換されたフェニルまたはピリジニルなどである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＸＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＯ−Ａｒ２であり、Ａｒ２はハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。他の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、またはキノリニルである。特定の実施形態において、Ａｒ２はフェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｂｕである。他の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＰｒ、または、−ＣＯＯＢｕである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、または−ＣＯＮＨＢｕである。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ＝Ｏ−ＳＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＥｔ、または、−Ｃ＝Ｏ−ＳＰｒである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルなどである。さらに他の実施形態において、Ｒ３は、随意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルなどである。
別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの置換基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＨで置換される。別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２で置換される。別の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、または、ｔｅｒｔ−ブチルから選択された、非置換または置換のアルキルである。別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｒ９は置換または非置換のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のアリールである。さらなる実施形態において、アリールはフェニル基である。さらなる実施形態において、アリールはナフタレン基である。またさらなる実施形態において、Ｒ９は置換または非置換のヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
１つの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ａｒはフェニルである。別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｘはヒドロキシまたはアルコキシである。さらに別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである。さらなる実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
いくつかの実施形態において、Ｘはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはブトキシである。他の実施形態において、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。さらに他の実施形態において、Ｘはメチル、エチル、プロピルなどである。
１つの態様において、以下の構造を有する式（ＸＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供され、
式中、
Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３ａは以下から選択され、
Ｒ４は、水素、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、置換または非置換のアミノカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、あるいは、置換または非置換のアリールアルキル基であり、
Ｒ５は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ５であり、
Ｒ７は各々独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、
ｎは、０から３の整数であり、
ｍは、０から６の整数であり、
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲｂである。
１つの実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物では、Ｒ３ａは以下の通りである。
別の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物では、Ｒ３ａは以下の通りである。
さらに別の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物では、Ｒ５はＨまたはＣＨ３である。さらなる実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物では、Ｒ１はＯ−Ｐｈである。
１つの実施形態では、以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグである。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが本明細書で提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたはそのプロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
別の実施形態において、以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグが提供される。
１つの態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＡ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＶＩＩ）、または、（ＸＩＶ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。１つの態様では、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様において、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様では、医薬組成物は、式（ＶＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様では、医薬組成物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様では、医薬組成物は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。別の態様では、医薬組成物は、式（Ｘ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む。
特定の実施形態において、ｉ） 生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤、ならびに、ｉｉ） 本明細書で提供される１以上の化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の阻害剤は、前述の疾病（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、Ｂ細胞増殖性疾患、または血栓塞栓疾患）を処置するための薬物の製造に使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に使用される阻害化合物は、キナーゼ活性を、約１０μＭ未満のインビトロのＩＣ５０で阻害する（例えば、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０８μＭ未満、約０．０６μＭ未満、約０．０５μＭ未満、約０．０４μＭ未満、約０．０３μＭ未満、約０．０２μＭ未満、約０．０１μＭ未満、約０．００８μＭ未満、約０．００６μＭ未満、約０．００５μＭ未満、約０．００４μＭ未満、約０．００３μＭ未満、約０．００２μＭ未満、約０．００１μＭ未満、約０．０００９９μＭ未満、約０．０００９８μＭ未満、約０．０００９７μＭ未満、約０．０００９６μＭ未満、約０．０００９５μＭ未満、約０．０００９４μＭ未満、約０．０００９３μＭ未満、約０．０００９２μＭ未満、または、約０．０００９０μＭ未満）。
１つの実施形態において、阻害化合物は、その標的チロシンキナーゼの活性化された形態（例えば、チロシンキナーゼのリン酸化された形態）を選択的に阻害する。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン５５１でトランスリン酸化されている。したがって、これらの実施形態において、ひとたび標的キナーゼがシグナル伝達イベントによって活性化しさえすれば、Ｂｔｋ阻害剤は、細胞内の標的キナーゼを阻害する。
化合物の調製
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物は、標準的な合成技術を用いて、あるいは、本明細書に記載の方法と組み合わせてそのような公知の方法を用いて、随意に合成される。さらに、溶剤、温度および他の反応条件は、説明のためだけに本明細書に示されており、また本明細書に記載されている方法および組成物の範囲を制限するものではない。さらなるガイドとして、以下の合成法も利用することができる。
化学反応は、本明細書に記載されている化合物を提供するために順次、随意に用いられるか、または、本明細書に記載されているおよび／または他の部分で記述されている方法によって後に結合されるフラグメントを合成するために用いられる。
求電子剤と求核剤の反応による共有結合の形成
本明細書に記載される化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために、様々な求電子剤または求核剤を用いて調節される。「共有結合およびその前駆体の例」と題された表１は、様々な求電子剤と求核剤の利用可能な組み合わせのための指針をもたらすとともに当該指針としても使用可能な共有結合と前駆体官能基の選択例を挙げている。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示されている。
保護基の使用
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、または、カルボキシ（最終生成物が望ましい）が反応に不必要に関与するのを避けるために、これらの反応性官能基を保護することが必要なこともある。保護基は、いくつかのまたは全ての反応部分をブロックするために、および、保護基が取り除かれるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。１つの実施形態において、各々の保護基は別々の手段により除去が可能である。全体的に完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、差次的な除去の要件を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、およびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸分解性であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基と塩基分解性のＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシとヒドロキシの反応部分を保護するために使用されてもよい。カルボキシとヒドロキシの反応部分は、双方ともに酸と塩基に安定的であるが加水分解的に除去可能な、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基によって、または、カルバメートによって、ブロックされたアミンの存在下において、限定されないがメチル、エチル、および、アセチルなどの塩基に不安定な基によってブロックされてもよい。
カルボン酸およびヒドロキシの反応部分は、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基でブロックされる一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基に不安定な基でブロックされることもある。カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるように、単純なエステル化合物への変換によって保護され、あるいは、２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基で遮断される一方で、共存するアミノ基はフッ化物分解性のシリルカルバメートで遮断され得る。
アリル保護基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定しており、金属またはｐｉ酸触媒によって実質的に除去可能であるからである。例えば、アリルを保護されたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下において、Ｐｄ０−触媒反応で脱保護されうる。保護基のまた別の形態は、化合物または中間体が付く樹脂である。残基が樹脂に付いている限り、その官能基はブロックされ、反応できない。ひとたび樹脂から解放されると、官能基は反応に利用できる。
典型的には、ブロック基／保護基は、以下から選択されてもよい。
保護基の形成とその除去に利用可能な技術の詳細な記載に加えて、他の保護基は、文献「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９」と、文献「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４」に記載されており、これらは開示のために参照することで本明細書に組み込まれる。
化合物の合成
特定の実施形態において、本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害化合物を作る方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の合成スキームを使用して合成することができる。他の実施形態において、化合物は、適切な代替的な出発物質の使用によって、以下に記載されるものに類似する方法論を用いて合成される。
本明細書に記載の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｂａｃｈｅｍ社（カリフォルニア州トーランス）またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミズーリ州セントルイス）などの市販の供給源から入手されるかのいずれかである。本明細書に記載の化合物と異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）； Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００， ２００１）； Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９９）； Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； ａｎｄ Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されるような技術と材料を用いて、随意に合成される。本明細書に記載の化合物の合成のための他の方法は、国際公開公報ＷＯ ０１／０１９８２９０１，Ａｒｎｏｌｄ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０ （２０００） ２１６７−２１７０； Ｂｕｒｃｈａｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２ （２００２） １６８７−１６９０で見られる。指針として、以下の合成法は利用してもよい。
反応の生成物は、限定されないがろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含む従来の技術を必要に応じて使用して、随意に分離および浄化される。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して随意に特徴づけられる。
本明細書に記載の化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として、本明細書に記載の合成法を用いて随意に調製される。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、および（ＶＩＩ）の化合物の調製に向けた合成方法の非限定的な例が、コアの環に焦点を当てて模式図１に示されている。
模式図１を参照すると、カルボン酸１は、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中の塩化オキサリルまたは塩化チオニルのような試薬を用いて、既知の手順によって酸塩化物に変換される。その後、酸塩化物中間体２は、例えば、マロノニトリルとメタン硫酸塩（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｆｌａｔｅ）で反応させ、その後、ヒドラジンと反応させることで、対応するピラゾール３に変換される。ピリミジン環（例えば、化合物４）の形成は、１つの実施形態において、溶媒としてホルムアミドを用いてピラゾールを加熱することによって達成される。当業者は、ピリミジン環を調整するために他の適切な条件を容易に探し当てるであろう。化合物４の環窒素の誘導体化（例えば、アルキル化）は、対応するアルコールを含む標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、あるいは、アルキルメシレートまたはハロゲン化アルキルなどの対応する求電子剤を含む標準的なアルキル化条件を用いて完成する。（ここで参照する反応名はすべて、Ｌｉの「Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ： Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｅｔａｉｌｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， ２００３）」で見られる。
式（ＩＩ）の化合物の調製に向けた合成手法の非限定的な例が模式図２で示されている。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体５ａは、Ｃ−３位置に芳香族基またはリンカーを含む芳香族基を導入するために様々な既知の条件下で様々な用途がある。Ｃ−３位置での特定の計画的なヘテロアリール誘導体は、１つの実施形態では、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって調製される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、そのアルデヒド前駆体によって誘導される。他の実施形態において、ヘテロアリール基はそのカルボン酸前駆体によって誘導される。
模式図２を参照すると、１つの実施形態において、市販の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｒ２＝Ｈ）がＮ−ヨードスクシンアミドと反応することで、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンが生成される。いくつかの実施形態において、３−ヨード１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体６は、既知の手順でパラジウム触媒を用いて、ニトリル化合物７に変換される。ニトリル基は、例えば、ＤＩＢＡＬなどの還元試薬によってアルデヒドに変換されるか、あるいは、塩基性媒体または酸性媒体での加水分解によって酸に変換される。いくつかの実施形態において、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体６は、Ｓｕｚｕｋｉ反応などのパラジウム触媒クロスカップリング反応を用いて、ヘテロ芳香族置換基へのヨードの変換によって誘導される。他の実施形態において、酸性基またはアルデヒド基は、ＪｏｕｌｅとＭｉｌｌｓが概略を説明した「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ， ２０１０）手順／方法を用いて、ヘテロ芳香族基に変換される。
式（Ｉ）の化合物の調製に向けた合成手法の非限定的な例が模式図３で示されている。いくつかの実施形態において、ニトリル前駆体７をカルボン酸（１１または１２）に変換した後、対応する酸は、フリーデル・クラフツ反応によって、アシル芳香族（ａｃｙｌａｒｏｍａｔｉｃ）化合物（１３または１４）に変換される。
結果として生じる化合物１４は、対応するチオニルまたはイミニル（ｉｍｉｎｙｌ）のアナログに対する前駆体として役立つ。
いくつかの実施形態において、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体１５は、Ｓｕｚｕｋｉおよびスティルのカップリング反応を受け、Ｌ＝ＣＲａＲａ（パラジウム触媒）を含む化合物１６、Ｌ＝ＯまたはＳ（銅（Ｉ）触媒）を含む化合物がもたらされる。中間体は、パラジウム触媒によるＢｕｃｋｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングを受け、Ｌ＝ＮＲｂの化合物がもたらされる。（模式図３）
式（ＩＩＩ）の化合物の調製に向けた合成手法の非限定的な例が模式図４で示されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２基は、Ｃ−３およびＮ−１に、誘導体化の後に導入される。
いくつかの実施形態において、市販のオキシプリンから初めて、その後、既知の手順に従うことで、６つのハロゲン化物部分（すなわち、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンアナログ）を含む化合物２１がもたらされる。いくつかの実施形態において、Ｓｕｚｕｋｉ反応などのパラジウム触媒カップリング反応は、６つのハロゲン化物をアルキル基に変換する。銅（Ｉ）触媒カップリング反応は、６つのハロゲン化物をＯＨまたはＮＨ２の基に変換する（模式図４）。
式（ＩＶ）の化合物の調製に向けた合成手法の非限定的な例が模式図５で示されている。
いくつかの実施形態において、４−アミノ前駆体２２は、ザントマイヤー反応によって、ハロゲン化物、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール化合物に変換される（２２から２３ａへ）。他の実施形態において、４つの臭化物前駆体２４とのＳｕｚｉｋｉ反応は、対応するアルキル化合物２３ｂをもたらす。
本明細書に開示された方法によって調製された化合物は、例えば、ろ過、再結晶、クロマトグラフィ、蒸留、およびその組み合わせなどの従来の手段によって精製される。
様々な変数に関して上記の基の任意の組み合わせが、本明細書で企図される。本明細書に提供される化合物上の置換基および置換パターンは、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、当該技術分野において既知の技術によって合成可能な化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解されよう。
化合物のさらなる形態
本明細書で開示される化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する。本明細書に記載の化合物について言及するとき、それは、特段指定のない限り、これらの総括的な式の範囲内にある特定の化合物のすべてについても、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物を含むことを意味することが理解されよう。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は１以上の立体中心を備えており、さらなる実施形態では、各々の中心はＲまたはＳの配置に存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形状を全て含むと共に、その適切な混合物も含む。他の実施形態では、立体異性体は、必要に応じて、例えば、キラル・クロマトグラフィカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
さらなる実施形態において、ジアステレオマー混合物は、既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別再結晶によって、その物理的な化学的相違に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離される。１つの実施形態において、エナンチオマーはキラル・クロマトグラフィカラムにより分離することができる。他の実施形態において、エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）により、分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物を含むそのような異性体はすべて、本明細書に記載の組成物の一部と見なされる。
本明細書に記載の方法および製剤は、本明細書に記載の化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩の使用を含んでいる。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書で開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒とともに、非溶媒和形態と溶媒和形態とに存在することが可能である。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も同様に、本明細書で開示されるものとみなされる。
さらなる実施形態において、未酸化形態の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物は、限定されないがアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなどの適切な不活性の有機溶媒において、０°Ｃから８０°Ｃで、限定されないが硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などの還元剤で処理することによって、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから調製される。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造で列挙されたものと同じ同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッソ、および塩素の同位体、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。特定の同位体で標識された本明細書に記載の化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどのその放射性同位体に取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイで役に立つ。さらに、ジュウテリウム等の同位体（すなわち、２Ｈ）による置換は、代謝の一層の安定に由来する特定の治療上の利点をもたらし、例えば、インビボでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらす。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のを化合物の分離したおよび／または純粋な形態である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物であり、外化合物は少なくとも約４０％純粋である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物であり、該化合物は少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％純粋である。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物は分離した形態である。さらに別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物であり、該化合物はクロマトグラフィによって精製される。
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物）は随意に、薬学的に許容可能な塩の形態で、および／または、薬学的に許容可能な塩として使用される。薬学的に許容可能な塩の種類としては、限定されないが、（１）薬学的に許容可能なものと、化合物の遊離塩形態を反応させることによって形成された酸付加塩；塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクテン（ｏｃｔ−２−ｅｎｅ）−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸；（２）親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、または、アルミニウムイオンと取り替えられる時に形成される塩；あるいは、有機塩基を含む同程度のものを含む。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含んでいる。許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含んでいる。
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されないが、イオン交換クロマトグラフィ、イオンクロマトグラフィ、キャピラリー電気泳動法、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析法、またはそれらの任意の組み合わせを含む様々な方法を使用して、随意に分析、識別される。
塩は、以下の技術：ろ過、非溶媒を用いる沈澱反応とその後のろ過、溶媒の蒸発、あるいは、水溶液の場合には凍結乾燥の少なくとも１つを使用することによって回復される。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態またはその結晶体、特に溶媒和物または多形体を含むことが理解されよう。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に随意に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
塩に対する言及は、その溶媒付加形態または結晶体、特に溶媒和物または多形体を含むことが理解されよう。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中にしばしば形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、および保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こしうる。
本明細書に記載の化合物は随意に、限定されないが無定形の形、粉砕された形態、およびナノ微粒子の形態を含む様々な形をしている。加えて、本明細書に記載の化合物は、多形としても知られている結晶形態を含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、および保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こしうる。
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特性付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡検査を含む様々な技術を使用して遂行されてもよい。熱解析方法は、熱による化学分解、または、限定されないが多形の変遷を含む熱による物理的なプロセスに対処し、そのような方法は、多形形態の関係を分析し、重量の損失を測定し、ガラス転移温度を見つけるために、あるいは、賦形剤の適合性研究のために用いられる。そのような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および、熱重量ならびに赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）を含んでいる。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶と粉末の回折計およびシンクロトロン源を含んでいる。使用される様々な分光技術は、限定されないが、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体状態と固体状態）を含んでいる。様々な顕微鏡観察法技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸ（ガスまたは水蒸気雰囲気における）による環境走査型電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡観察法およびラマン顕微鏡観察法を含むが、これらに限定されない。
阻害化合物の治療用途
１つの態様において、本明細書に提供される化合物を投与することによって患者を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する方法、あるいは、患者における、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害の恩恵を受ける疾患、障害、または疾病を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、本明細書に記載の治療上有効な量の少なくとも１つの任意の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な互変異性体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、患者に投与する工程を含む。
別の態様において、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、または、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害の恩恵を受ける疾患、障害、または疾病の処置のための本明細書に開示される化合物の使用が本明細書で提供される。
１つの態様では、自己免疫疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、異種免疫疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、炎症性疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、癌の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、血栓塞栓性疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、肥満細胞症の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、骨吸収疾患の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、骨粗鬆症の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。別の態様では、血液悪性腫瘍の処置のための薬物の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、経口で投与される。他の実施形態において、医薬製剤は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所性投与、または直腸投与から選択された、投与経路用に調剤される。
他の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の処方に使用される。いくつかの他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害のための薬物の処方に使用される。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、自己免疫疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態において、自己免疫疾患は関節炎である。別の実施形態において、自己免疫疾患は狼瘡である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または、外陰部痛である。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、異種免疫疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、異種免疫疾病または疾患は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である。
さらなる態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、炎症性疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、または、外陰部炎である。
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、癌を処置するための方法が本明細書で提供される。１つの実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態において、被験者が癌に苦しんでいる場合、前述の化合物の１つに加えて、抗癌剤が被験者に投与される。１つの実施形態において、抗癌剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、または、ＬＹ２９４００２である。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、血栓塞栓性疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、血栓塞栓性疾患は、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパスの後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、肥満細胞症を処置するための方法が本明細書で提供される。
さらに別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、骨粗鬆症または骨吸収疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。
別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の構造を有する治療上有効な量の少なくとも１つの化合物を含む組成物を、必要としている被験体に投与することによって、血液悪性腫瘍を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクのＣＬＬ、ＣＬＬ／ＳＬＬではないリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性または慢性の骨髄性（あるいは骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、再発したまたは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発したまたは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発したまたは難治性の濾胞性リンパ腫、再発したまたは難治性のＣＬＬ、再発したまたは難治性のＳＬＬ、再発したまたは難治性の多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、あるいは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。
さらなる実施形態において、化合物はＢｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼを阻害する。
同様に、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、および、Ｂｔｋキナーゼシステイン相同体から選択されたタンパク質チロシンキナーゼに選択的に結合するキナーゼ阻害剤も本明細書に記載されており、キナーゼ阻害剤は、多様なタンパク質チロシンキナーゼに、可逆的かつ非選択的に結合する。１つの実施形態において、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約４時間未満である。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤の血漿半減期は、約３時間未満である。
さらなる実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｔｋ、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｔｅｃ、および、Ｉｔｋの少なくとも１つに選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｔｋに選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｊａｋ３に選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｔｅｃに選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｉｔｋに選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＢｔｋとＴｅｃに選択的に結合する。別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｌｋに選択的に結合する。さらに別の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、多様なｓｒｃファミリータンパク質キナーゼ阻害薬に、可逆的かつ非選択的に結合する。
上記のような方法、アッセイ、および系を使用して特定される阻害剤も本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、阻害剤は、他のＢｔｋキナーゼシステイン相同体を超える特定のＢｔｋキナーゼシステイン相同体に対する選択性を含む、選択的な阻害剤である。
先に列挙された任意のキナーゼ阻害化合物のキナーゼ阻害剤を含む医薬製剤が、本明細書でさらに記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供された医薬製剤は、ヒトに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される選択的なキナーゼ阻害剤は経口で投与される。他の実施形態において、本明細書で提供される選択的なキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性の阻害のための薬物の処方に使用される。いくつかの他の実施形態において、本明細書で提供される選択的なキナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を含み、Ｂｔｋ活性を含み、Ｂｔｋ相同体活性を含み、Ｂｔｋキナーゼシステイン相同体活性を含む、キナーゼ活性の阻害のための薬部の処方に使用される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、投与は、経腸、非経口、またはその両方で行なわれ、ここで、（ａ）有効な量の化合物は、哺乳動物に全身に投与され、（ｂ） 有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され、（ｃ） 有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され、（ｄ） 有効な量の化合物は、吸入によって投与され、（ｅ） 有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され、（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物への注入によって投与され、（ｇ） 有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に（経皮）投与され、（ｈ） 有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され、あるいは、（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される。さらなる実施形態において、医薬製剤は、経口投与、非経口投与、頬側投与、経鼻投与、局所投与、または、直腸投与から選択される投与経路用で処方される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の医薬製剤の単回投与を含み、以下のさらなる実施形態を含む：（ｉ）医薬製剤は一回投与される、（ｉｉ）医薬製剤は、一日に一度哺乳動物に投与される、（ｉｉｉ）医薬製剤は、１日以上の期間にわたって複数回、（ｉｖ）頻繁に、または（ｖ）連続的に、哺乳動物に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態は、有効な量の医薬製剤の複数回の投与を含み、以下のさらなる実施形態を含む：（ｉ）医薬製剤は、単回用量で投与される、（ｉｉ）複数回投与の間隔は６時間毎である、（ｉｉｉ）医薬製剤は、８時間ごとに哺乳動物に投与される。追加のまたは代替的な実施形態において、該方法は、休薬期間を備えており、休薬期間中、医薬製剤の投与は、一時的に中断され、または、医薬製剤の投与量は、一時的に減らされ、休薬期間が終わると、医薬製剤の投与は再開される。休薬期間の長さは２日から１年まで異なる。
本明細書に記載のいくつかの態様では、阻害剤は、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、およびＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択された少なくとも１つの他のキナーゼよりも、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、およびＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択された１つのキナーゼに対して選択的である。本明細書に記載の他の態様において、阻害剤は、使用可能なＳＨ基を有する少なくとも１つの他の非キナーゼ分子よりも、Ｂｔｋ、Ｂｔｋ相同体、およびＢｔｋキナーゼシステイン相同体から選択された少なくとも１つのキナーゼに対して選択的である。
ＡＣＫの阻害剤を必要とする患者に投与する工程を含む疾患の処置のための方法、組成物、使用、および、薬物が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、ＡＣＫはＢｔｋまたはＢｔｋ相同体である。さらなる実施形態において、ＡＣＫはＢｌｋまたはＢｌｋ相同体である。またさらなる実施形態では、ＡＣＫは、阻害剤との共有結合を形成するシステイン残基（システイン４８１残基を含む）を有することにより、Ｂｔｋと相同性を持つチロシンキナーゼである。
本明細書に記載の方法（疾患または障害を処置するために、医薬組成物の使用を、あるいは、疾患または障害を処置するための薬物を形成するために、化合物の使用を含む）は、本明細書に記載される治療上有効な量の１つ以上のＢｔｋ阻害化合物を含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。理論によって縛られることなく、様々な造血細胞の機能（例えば、Ｂ細胞受容体活性化）におけるＢｔｋシグナル伝達の果たす多様な役割は、例えば、自己免疫疾患、異種免疫の疾病または疾患、炎症性疾患、癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）、および、血栓塞栓性疾患を含む、造血系の多くの細胞の影響を受ける、または、造血系の多くの細胞に影響を与える、多様な疾患のリスクを減らすために、または、多様な疾患を処置するために、小分子のＢｔｋ阻害剤が有用であることを示している。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患または疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。そのような自己免疫疾患または疾病は、限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または、外陰部痛を含む、自己免疫疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチまたは狼瘡から選択される。
いくつかの実施形態において、異種免疫疾患または疾病を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。そのような異種免疫疾患または疾病は、限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のふけ、塵性ダニ、またはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含む。
いくつかの実施形態において、癌を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。そのような癌（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患）は、限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症を含む。
いくつかの実施形態において、肥満細胞症を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。肥満細胞症は、活動亢進性のマスト細胞によって特徴付けられた疾患に限定されない。
いくつかの実施形態において、骨粗鬆症または骨吸収疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。骨吸収疾患は、限定されないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および、骨髄腫および乳癌からの転移で生じるような癌に伴う骨の変化を含む。
いくつかの実施形態において、炎症性疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。炎症性疾患は、限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎を含む。
別の態様では、血液悪性腫瘍を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋ相同体）の任意の阻害剤の医薬製剤を、必要としている被験体に投与する工程を含む。血液悪性腫瘍は、限定されないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、ＣＬＬ／ＳＬＬではないリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、急性または慢性の骨髄性（あるいは骨髄球性）白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、再発したまたは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、再発したまたは難治性のマントル細胞リンパ腫、再発したまたは難治性の濾胞性リンパ腫、再発したまたは難治性のＣＬＬ、再発したまたは難治性のＳＬＬ、再発したまたは難治性の多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む。
Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼのサブセットは、以下を含む多くの健康状態にある治療上の標的として有用であると予想される。
＊ 限定されないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓｉｓ）、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経異常症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、強皮症、または、外陰部痛を含む、自己免疫疾患
＊ 限定されないが、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物のふけ、塵性ダニ、またはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、１型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫の疾病または疾患
＊ 限定されないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、膣炎、血管炎、および外陰部炎を含む、炎症性疾患
＊ 限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症を含む、癌、例えば、Ｂ細胞増殖性疾患
＊ 限定されないが、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、および深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓性疾患
＊ 限定されないが、活動亢進性のマスト細胞によって特徴付けられた疾患を含む肥満細胞症
＊ 限定されないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および、骨髄腫および乳癌からの転移で生じるような癌に伴う骨の変化を含む、骨吸収疾患
前述の疾病のそれぞれの症状、診断テスト、および予後検査は、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｃ，” １６ｔｈ ｅｄ．， ２００４， Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ， Ｉｎｃ． Ｄｅｙ ｅｔ ａｌ． （２００６）， Ｃｙｔｏｊｏｕｒｎａｌ ３（２４）， ａｎｄ ｔｈｅ ”Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ” （ＲＥＡＬ） ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ（例えば、国立癌研究所が管理するウェブサイトを参照）を含む。
多くの動物モデルは、前述の疾患のいずれかを治療するためのＢｔｋ阻害化合物を含む、阻害剤の一連の治療上有効な量を確立するのに役立つ。同様に、例えば、自己免疫疾患を処置するための阻害化合物の投与は、間接リウマチのマウスモデルで評価可能である。このモデルでは、関節炎は、抗コラーゲン抗体とリポ多糖類の投与によりＢａｌｂ／ｃマウスで引き起こされる。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．（２００３）， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ １６３：１８２７−１８３７を参照のこと。別の例として、Ｂ細胞増殖性疾患の処置のための阻害剤の投与は、例えば、文献「Ｐａｇｅｌ ｅｔ ａｌ． （２００５）， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １１（１３）：４８５７−４８６６」に記載されているように、免疫不全マウス（例えば「ヌード」マウス）にヒトＢ細胞リンパ腫細胞（例えば、Ｒａｍｏｓ細胞）が注入される、ヒトからマウスへの異種移植片モデルで実験可能である。血栓塞栓疾患の処置のための動物モデルも知られている。
１つの実施形態において、前述の疾患の１つのための化合物の治療効果は、処置の経過中に最適化される。例えば、治療されている被験体は、所定の投与量のＢｔｋ阻害剤を投与することにより達成されるインビボのＢｔｋ活性の阻害に、病徴または病状の軽減を関連付けるために、診断の評価を随意に受ける。細胞アッセイは、Ｂｔｋ阻害剤のある状態とない状態で、Ｂｔｋのインビボ活性を決定するために使用される。例えば、活性化されたＢｔｋは、チロシン２２３（Ｙ２２３）とチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されるため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−Ｙ５５１の陽性細胞のリン特異的な免疫細胞科学的染色は、細胞集団におけるＢｋｔの活性化を検知するまたは定量化するために用いられる（例えば、染色した細胞と染色していない細胞のＦＡＣＳ分析によって）。例えば、Ｎｉｓｉｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ， ＵＳＡ ９６：２２２１−２２２６を参照。したがって、被験体に投与されるＢｔｋ阻害化合物の量は、被検体の疾患状態を処置するための最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するために、必要に応じて随意に増減される。
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されたＢｔｋ阻害組成物は、処置される疾病に見合うその治療的な価値に関して選択される他の周知な治療試薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載の組成物について、組み合わせの治療が利用される実施形態において、他の薬剤は同じ医薬組成物において投与される必要がなく、物理的・化学的特性が異なるため、異なる経路によって随意に投与されなければならない。初回投与は、例えば、確立された手順に従って行われ、その後、観察された効果、投与量、投与方法、および、投与時間に基づいて調節される。
特定の例において、別の治療薬と併用して、本明細書に記載の少なくとも一つのＢｔｋ阻害化合物を投与することは適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物の一つを受けた患者が経験する副作用の一つが吐き気である場合、最初の治療薬と併用して制嘔吐剤を投与することが適切である。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって高められる（すなわち、それ自体、アジュバントは、最小の治療的有用性を有しているが、別の治療剤と併用することで、患者に対する全体的な治療的有用性が高められる）。あるいは、ほんの一例として、患者が経験する効果は、治療的効果も有する別の治療薬（処置レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物の一つを投与することによって増加する。あらゆる場合において、処置される疾患、障害、疾病に関係なく、患者が受ける総合的な効果は、実施形態によっては２つの治療薬の単に加えたものであるか、あるいは、他の実施形態では、患者は相乗的な効果を受ける。
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断、患者の状態や適切な処置プロトコルについての彼らの判断に依存する。化合物は、疾患、障害、または疾病の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、随意に、同時に（例えば、同時に、ほぼ同時に、または同じ処置プロトコル内に）または連続して投与される。投与の順序、および処置プロトコル中の各治療薬の投与の繰り返しの数の決定は、治療される疾患および患者の状態の評価に基づく。
薬物が処置に使用されるとき、治療上の有効量は変動することがある。併用処置レジメンで使用される薬物と他の薬剤の治療上の有効量を実験的に決定する方法は、文献に述べられている。例えば、規則正しい投与を行うこと、つまり、有毒な副作用を最小化するために、頻繁にかつ低用量を提供することは、文献の併用療法において広範囲に記述されており、これは、患者の臨床的な管理を助けるために、様々な時間に開始・終了する周期的な処置をさらに含んでいる。
本明細書に記載されている併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、用いられる薬物の種類、用いられる特定の薬物、処置される疾患または疾病などによってもちろん異なる。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤を同時投与すると、本明細書提供の化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に、または連続して投与されてもよい。連続して投与する際、主治医は、生物学的に活性な物質と組み合わせてタンパク質を投与する適切な順序を決定する。
いかなる場合においても、複数の治療薬（その１つは本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物）は随意に、任意の順番でまたは同時にさえ投与される。同時の場合、多くの治療剤は、単一の統一された形態で、または、多くの形態で（ほんの一例として、単一丸剤として、または、２つの別々の丸剤として）随意に提供される。治療薬の１つは複数回投与で与えられてもよく、または、両方とも複数回投与で与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与の間の期間は、０週より多く４週未満で変動してもよい。加えて、組み合わせの方法、組成物、および製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない。多くの治療的な組み合わせの使用も企図される。
緩和することが求められる疾病を処置し、予防し、または寛解させるための投与レジメンは、様々な要因に従って調節されることが理解されよう。これらの要因は、年齢、体重、被検体の性別、食事および病状と同様に被検体が苛まされている疾患も含む。したがって、実際に利用される投与レジメンは広く異なることがあり、それ故、本明細書に述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
本明細書に開示された併用療法を構成する医薬品は、組み合わせされた剤形であってもよく、またはほぼ同時の投与のために意図された別々の剤形であってもよい。併用療法を構成する医薬品は、２段階の投与を必要とするレジメンによって投与されるいずれかの治療上の化合物と共に連続して投与される。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続的な投与、または別々の活性薬剤の間隔を置いた連続的な投与を必要とする。複数の投与工程間の時間は、医薬品の効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および動態プロファイルなどの各々の医薬品の特性に依存して、数分から数時間まで変動してもよい。標的分子濃度の日内変動が最適な投与間隔も決定することもある。
加えて、本明細書に記載の化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と組み合わせて、随意に使用される。ほんの一例として、患者は、本明細書に記載されている方法において、治療的および／または予防的効果を得ると予測され、この場合、本明細書に記載の化合物の医薬組成物、および／または他の治療法との併用は、個体が特定の疾患または疾病と相互関連することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかを決定するために、遺伝子検査と組み合わせられる。
実施形態によっては、本明細書に記載の化合物と併用療法は、疾患または疾病の発生の前後またはその最中に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変えることができる。したがって、例えば、化合物は、予防薬として使用可能であり、および、疾患または疾病の発生を防止するために、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に連続的に投与可能である。化合物および組成物は、症状発症の間に、または、発症後可能な限り早急に、被験体に投与される。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に、症状の発症の最初の６時間以内に、または症状の発症の３時間以内に開始することができる。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から約５時間にわたる点滴、丸剤、カプセル、経皮パッチ、口腔送達など、または、それらの組み合わせのような任意の実用的な経路を介してもよい。化合物は、疾患または疾病の発症が検知されるか、または、疑われた後に実行できるようになったら即座に、かつ、例えば、約１ヶ月から約３ヶ月などの疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。処置の期間は、各被検体ごとに異なってもよく、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年間、および、約１ヶ月から約３年間、投与され得る。
阻害化合物と組み合わせて使用するための治療薬
いくつかの実施形態において、被験体が自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に苦しんでいるか、またはその危険性をはらんでいる場合、Ｂｔｋ阻害化合物は、任意の組み合わせで、以下の治療薬の１つ以上と共に使用される：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｉｃｉｎ）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸（ａｒｙｌａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、２−アリールプロピオン酸（ａｒｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎ−アリールアントラニル酸（ａｒｙｌａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、オキシカム（ｏｘｉｃａｍｓ）、コキシブ、またはスルホンアニリド（ｓｕｌｐｈｏｎａｎｉｌｉｄｅｓ））、コックス−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、ａｕｒｏｆｉｎ、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、ベータアゴニスト、テオフィリン、抗コリン薬、または他の選択的なキナーゼ阻害剤（例えば、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）。
さらに別の実施形態において、被検体がＢ細胞増殖性疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に苦しんでいる場合、または、その危険性をはらんでいる場合、被検体は、１つ以上の他の抗ガン剤と組み合わせて、Ｂｔｋ阻害化合物で処置される。いくつかの実施形態において、１以上の抗ガン剤は、アポトーシス促進剤である。抗ガン剤の例としては、限定されないが以下のいずれかが挙げられる：ゴシポール、ゲナセンス（登録商標）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連のアポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、または、ＰＤ１８４３５２、微小管形成の増強および安定により作用する周知の抗癌剤である、「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（商標）、および、タキソテール（商標）などのタキソールのアナログ。共通の構造特徴として基礎的なタキサン骨格を有している化合物は、安定した微小管によりＧ２Ｍ期の中の細胞を阻止する能力を有すると示されており、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を処置するのに役立つこともある。
Ｂｔｋ化合物と組み合わせて使用するための抗ガン剤のさらなる例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ワートマニン、または、ＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および、抗体（例えば、リツキサン）。
さらなる実施形態において、他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩（ａｃｏｄａｚｏｌｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸塩（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビスアントレン塩酸塩（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ビスナフィド・ジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルマスティン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デクソロマプラティン；デザグアミン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；ホスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリエシン・ナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスティン；インターロイキンＩｌ（組み換え型インターロイキンＩＩ、または、ｒｌＬ２を含む）（インターフェロンα−２ａ）；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメテレキソール・ナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾイ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オクシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロクサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼーネ；スパルホサート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；トレストロン酢酸塩；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンを含む、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられる。
さらに他の実施形態において、他の抗癌剤は、以下を含むＢｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アキルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバマスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生抑制剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子修飾薬；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン・デアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド；ビスアントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニン・スルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨に由来する阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリン・スルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ‐ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシン（ｃｕｒａｃｉｎ）Ａ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオクサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテクサピリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン・ビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントーネ；イルモフォシン；イルモスタット；イミダゾアクリドーネ；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩（ｌｅｎｔｉｎａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直線的なポリアミンアナログ；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リッソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロクソリビン；ラルトテカン；ルテチウム・テクサピリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナファイド；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリウムの細胞壁抽出物；ミリアポロン；ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフターピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性のエンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾因子（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オグサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫変調成分；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １ミメティック；セムスチン；老化に由来する阻害剤１；センス・オリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達修飾薬；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルべロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞***阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；非常に活性な血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェン・メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリウム；テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン・ミメティック；チマルファジン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；チン エチル・エチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシビリン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系（赤血球遺伝子治療）；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；および、ジノスタチンスチマラマー。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いることができるさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、あるいは、トリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗薬の例としては、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて役立つ天然物の例としては、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または、生物応答修飾物質（例えば、インターフェロンα）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられるアルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、あるいは、トリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗薬の例としては、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて役立つホルモンおよびアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の処置または予防のために本明細書に記載された方法および組成物で使用可能な他の薬剤は、白金配位化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質の抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
安定した微小管によりＧ２Ｍ期の細胞を阻止することにより作用するとともに、実施形態によってはＢｔｋ阻害化合物と組み合わせて使用することができる抗ガン剤の例としては、限定されないが、市販の薬物と開発中の薬物が挙げられる。
被検体が血栓塞栓性疾患（例えば、卒中）に苦しんでいる、またはその危険性をはらんでいる場合、いくつかの実施形態では、被験体は、１つ以上の他の抗血栓塞栓症薬剤と任意に組み合わせたＢｔｋ阻害化合物で処置される。抗血栓塞栓症薬剤の例としては、限定されないが、以下のいずれかが挙げられる：血栓可溶化剤（例えば、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、因子Ｘａ阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、因子ＶＩＩａ阻害剤、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ １０４８。
医薬組成物／製剤
さらなる態様では、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、本明細書の化合物のいずれかの治療上有効な量の少なくとも１つ、あるいは、薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な互変異性体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでいる。特定の実施形態において、本明細書で提供された組成物は、さらに、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／または結合剤を含んでいる。
本明細書で提供される化合物の有効な濃度の１つ以上、あるいは、その薬学的に有効な誘導体を含有する、適切な経路および手段で投与するために処方される医薬組成物が提供され、前記経路および手段は、チロシンキナーゼ活性によって調節されるまたはさもなければ影響される、あるいは、チロシンキナーゼ活性が関係する、疾患、障害、または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、改善のための治療に有効な量を送達する。有効な量および濃度は、本明細書で開示された、疾患、障害、または疾病のいずれかの症状のいずれかを寛解させるのに有効である。
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られる。
本明細書に使用されているように、医薬組成物とは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物のような本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物のことをいう。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用を実施する際、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または疾病に罹っている哺乳動物に医薬組成物で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、化合物は、単一で、または、混合物の成分として１以上の治療薬と組み合わせて、使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または、経皮の投与経路を含む、多くの投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載された医薬製剤としては、限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固体の剤形、散剤、即時放免製剤、徐放製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、拍動性放出製剤、多重微粒子の製剤、および、即時放出ならびに徐放性の混合放出製剤（ｍｉｘｅｄ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、ゲル状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または、圧迫のプロセスを用いるなどして、従来の方式で製造される。
「担体」または「担体材料」は、薬剤学における賦形剤を含み、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物などの本明細書に開示された化合物と、所望の剤形の放出プロファイル特性との適合性に基づいて、選択される。模範的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０； およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収された、血清１ｍｌ、１ｄｌ、または１ｌ当たりの治療薬のｍｇ、μｇ、またはｎｇで一般的に測定される、血清中濃度または血漿濃度について記載する。本明細書に使用されるように、測定可能な血漿濃度は、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで一般的に測定される。
「薬物動力学」は、作用部位での薬物の濃度に関連して観察された生物学的反応を決定する因子を指す。「薬物動態学」は、作用部位での薬物の適切な濃度の実現と維持を決定する因子を指す。
「定常状態」は、本明細書で使用されるように、投与された薬物の量が、定常のまたは一定の血漿薬物曝露をもたらす、１回の投与間隔内に除去される薬物の量と等しい場合のことである。
剤形
さらに、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、いくつかの実施形態では、限定されないが、処置される患者が経口摂取するための水性の経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体の経口剤形、エアロゾル剤、徐放製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥した製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出性製剤、持続放出製剤、拍動性の放出製剤、多重微粒子の製剤、および即時放出ならびに徐放性の混合放出製剤を含む、任意の適切な剤形へと処方される。
本明細書に記載された薬学的に固体の剤形は、本明細書に記載の化合物と、適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、加湿剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤とを随意に含む。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を用いて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の形成の前後で、膜コーティングが与えられる。１つの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングされない。
投与方法および処置レジメンの例
本明細書に記載された化合物は、いくつかの実施形態において、Ｂｔｋまたはその相同体の阻害のための、あるいは、Ｂｔｋまたはその相同体の阻害から少なくともある程度は利益を得る疾患または疾病の処置のための薬物の調製において使用される。加えて、そのような処置を必要としている被験体において本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの少なくとも１つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを含む医薬組成物を、治療上有効な量、前記被験体に投与する工程を含む。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、既に疾患や疾病で苦しんでいる患者に、その疾患または疾病の症状を治療し、または、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。このような使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬への反応性、ならびに、処置を行う医師の判断に左右される。
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易い、または、その危険に曝されている患者に投与される。このような量は、”予防に有効な量または用量”であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。
いくつかの実施形態において、キナーゼ阻害剤は、定期的に、例えば、一日三回、一日二回、一日一回、一日おき、または三日ごとに患者に投与される。他の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、しばしば、例えば、一日二回、その後一日一回、その後一日三回、あるいは、毎週の最初の二日、あるいは、週の二日目または三日目に患者に投与される。いくつかの実施形態において、断続的な投与は定期的な投与と同じくらいに効果的である。さらなるまたは代替的な実施形態において、患者が特定の症状、例えば、疼痛の発症、または熱の発症、炎症の発症、または皮膚疾患の発症を示す場合に限り、キナーゼ阻害剤は投与される。
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善させるか、または、さもなければ抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命が尽きるまでの間を含む長期間、投与されてもよい。
患者の状態が改善しない場合、医師の慎重さに従って、本明細書の投与は継続的して与えられてもよく、あるいは、投与される薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりしてもよい（休薬期間）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または、３６５日を含む、２日から１年の間で変動することがある。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または、約１００％を含む、約１０％−約１００％までであってもよい。
ひとたび患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、投与の量または頻度、あるいはその両方は、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで、症状に応じて減らすことができる。しかし、患者は、任意の症状の再発により、断続的な処置を長期的に必要する。
このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要とする被検体または宿主の同一性（例えば、体重）などの要因によって異なり、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被検体または宿主を含む特定の環境に応じて決定される。しかしながら、一般的に、成人の処置に利用される投与量は、一般的に、１日当たり約０．０２−約５０００ｍｇ、あるいは、１日当たり約１−約１５００ｍｇの範囲内である。所望の投与量は、単回投与で、または、同時に（もしくは短時間で）あるいは適切な間隔で（例えば、一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位投与量として）投与される分割用量で、都合よく提供される。
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は一以上の化合物を適量含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含有する包装形状であってもよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に詰めることができる。あるいは、複数回用量用の再密閉可能な容器を使用することができ、この場合、組成物中に防腐剤を含めることが一般的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、限定されないが、アンプルを含む単位剤形で与えられてもよく、または、防腐剤が加えられた複数回投与用の容器で与えられてもよい。
個々の処置レジメンに関する変数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からのかなりの逸脱はありがちである。上記のような投与量は、限定されないが、用いられる化合物の活性、治療される疾患または疾病、投与方法、個々の被験体の要件、治療される疾患または疾病の重篤度、および、実践者の判断を含む、多くの変数に依存して変化してもよい。
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって測定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表現可能である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するための様々な投与量を処方するのに使用可能である。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路によって、この範囲内で変わり得る。
キット／製品
包装材料内でＢｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するのに有効な、本明細書で提供される包装材料、化合物、組成物、またはその薬学的に許容可能な誘導体と、化合物、組成物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な互変異性体、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物がチロシンキナーゼの活性を阻害するのに用いられることを示す標識とを含む製品が本明細書で提供される。
＜実施例＞
以下の特定のおよび非限定的な実施例は、単なる例証的なものとして解釈され、いかなる方法であれ現在の開示を制限しない。
＜化合物の合成＞
実施例１：４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、国際特許公開公報ＷＯ ０１／０１９８２９で開示されるように調製される。簡潔に言えば、４−フェノキシ安息香酸（４８ｇ）を塩化チオニル（１００ｍＬ）に加え、緩やかな還流下で１時間加熱する。塩化チオニルを蒸留によって取り除き、残油をトルエンに溶解させ、揮発性材料を８０°Ｃ／２０ｍｂａｒで除去する。その結果生じる酸塩化物を、トルエン（２００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）の中で溶解する。マロノニトリル（１４．８ｇ）を加え、溶液を−１０°Ｃで撹拌しながら、トルエン（１５０ｍＬ）にジイソプロピルエチルエチルアミン（５７．９ｇ）を加え、０°Ｃ未満の温度を維持する。０°Ｃで１時間たった後、混合物を２０°Ｃで一晩撹拌する。アミン塩酸塩はろ過によって取り除かれ、ろ液を真空内で蒸発させる。残基を酢酸エチル（ＥＡ）中に取り込ませ、１．２５Ｍの硫酸で洗浄し、その後塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の蒸発は、白色の固体として４．１ｇの１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン）を与えるために少量のＥＡで処理される半固体の残基を与える（ｍ．ｐ．１６０−１６２°Ｃ）。蒸発ろ液は、灰褐色の茶色の固体として、５６．５８（９６％）の１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンを与え、これはさらなる使用のために十分に純粋である。
アセトニトリル（７８０ｍＬ）およびメタノール（８５ｍＬ）中の１，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（５６．５ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５２．５ｍＬ）とその後に２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（１５０ｍＬ）を加える間に、０℃で窒素下で撹拌する。その反応を２０°Ｃで２日間攪拌し、その後、２ｇのシリカを加える（クロマトグラフィのために）。赤褐色の溶液を真空内で蒸発させ、残基をＥＡで溶解させ、水で、その後、塩水でよく洗浄して、乾燥させて蒸発させる。残基は、不溶性の油からデカントして、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。エーテル抽出物の蒸発は、薄いオレンジ色の固体として、２２．５ｇの１，１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテンを与える。不溶性の油をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１５．０ｇの赤いオレンジ油を得る。
１、１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（２２．５ｇ）と、１，１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン油（１５ｇ）を、エタノール（２５ｍＬ）中のヒドラジン水和物（１８ｍＬ）の溶液で処理して、１時間、水蒸気浴で加熱する。エタノール（１５ ｍＬ）に、その後水（１０ｍＬ）を加える。沈殿した固体を集め、エタノール：水（４：１）で洗い、その後、空気中で乾燥させることで、薄いオレンジの固体として３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールを得る。
３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール（２９．５ｇ）をホルムアミド（３００ｍＬ）で懸濁し、４時間１８０°Ｃで窒素化で加熱する。反応混合物を３０°Ｃに冷却し、水（３００ｍＬ）を加える。固体を集め、水で次にメタノールでよく洗浄し、空気中で乾燥させることで、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得る。
実施例１−１：（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物Ａ）の調製
室温のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４５．５０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−ｏｌ（ＣＮＨから購入、５１．９５ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ、１．８５ｅｑ）、および、Ｐｈ３Ｐ（７２．７９ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ、１．８５ｅｑ）の混合物に対して、ＤＩＡＤ（５７．６ｍＬ、２９２．５ｍｍｏｌ、１．９５ｅｑ）を加えた。その混合物をもう３０分間攪拌し、濃縮したＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を３０分間、液滴で加えた。その混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、混合物は１時間５０°Ｃまで加熱して、ｄｅ−Ｂｏｃを完了させた。ＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去した。天然のままのものをトルエンと水で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃとトルエンでさらに洗浄した。ＭｅＯＨ（７０ｍＬ、水溶液に対して１０％ｖ／ｖ）を加え、その後、ＫＯＨ溶液（１００ｍＬの水の１００ｇ）を加えた。その混合物は温かくなり、沈殿物が直ちに形成された。その混合物を２時間４°Ｃの冷蔵庫で冷却し、ろ過した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させ、その後３日間、高真空下で乾燥させた。収量４９．４５ｇ（８９％）、ＨＰＬＣ純度９５％。
実施例１−２：（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製（化合物Ｂ）
表題化合物は、化合物Ａと同じ方法で作られた。
実施例１ａ：Ｎ−（（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
ａ）ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジイソプロピル・ジアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびポリマー結合したトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂ）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と一緒に混合する。Ｎ−（（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを混合物に加え、その後、ジイソプロピル・ジアゾジカルボキシラートを加える。反応混合物を室温で一晩中撹拌する。反応混合物をろ過して樹脂を取り除き、反応混合物はフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／酢酸エチル＝１／１）で濃縮して精製することで表題化合物を得る。
実施例１ｂ：１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン（ｏｘａｚｅｐａｎ）−４−イル）ブタン−１−オン
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（１．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．２０ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の混合物に加え、その反応を１８時間撹拌する。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮することで、表題化合物を得る。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸塩（１．１８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解させる。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３，２− ジオキサボロラン（１．４７ｍｍｏｌ）、パラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン（０．０５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２−２０時間加熱する。追加のボロン酸（ｂｏｒｏｎａｔｅ）およびパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィンを加え、反応をさらに２０−２４時間、６０−９０°Ｃで加熱する。その反応を減圧下で濃縮する。残りの残基をジクロロメタンと水の間で分割する。有機層を乾燥させ、その後、減圧下で濃縮することで、表題の化合物を得る。
ｃ）１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボン酸塩を、アセトンおよび６Ｎの水性の塩酸に溶解させる。その後、その反応を４５°Ｃで加熱し、沈殿物が得られた。２．５時間後、沈殿物を減圧濾過によって集め、最小量のアセトンで洗浄し、凍結乾燥器で乾燥させることで、表題化合物を得る。
ｄ）１−（６−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）１，４−オキサゼパン−４−イル）ブタン−１−オン；
１−（１，４−オキサゼパン−６−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを塩基状態下で酪酸に結合させることで、好収量で表題化合物を得る。
実施例１ｃ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｃ）の合成
工程１
２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２（１．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−メチル−クロトン酸１（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。その反応をＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その後、それを塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、天然の生成物として１５０ｍｇの３を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物３（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３７５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間２５°Ｃで撹拌した。その後、その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物として２０２ｍｇの４を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中の化合物４の溶液（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。その後、混合物のｐＨ値を約７に調節し、減圧下で溶媒を除去することで、粗生成物として１８９ｍｇの５を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の化合物５（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間２５°Ｃで攪拌した。その後、それを、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物Ａ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ。米国７，５１４，４４４に開示されるように調製した）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を３時間２５°Ｃで撹拌した。その反応をＬＣ−ＭＳによってモニターし、調製用のＨＰＬＣで精製することで、１１０ｍｇの６を得た。
工程５
化合物６（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、次に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。３時間２５°Ｃで攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残基をＤＣＭによって再度溶解させ、水性のＮａＨＣＯ３で処理した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、８０ｍｇの表題化合物（１ｃ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１４．１．
実施例１ｄ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｄ）の合成
同様に、実施例１ｃの工程１で化合物２の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることによって化合物１ｄを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．１．
実施例１ｅ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｅ）の合成
同様に、実施例１ｃの工程４の化合物Ａの代わりに、（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物Ｂ。米国７，５１４，４４４に開示されるように調製）を用いて、化合物１ｅを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２８．１．
実施例１ｆ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｆ）の合成
同様に、実施例１ｃの工程１の化合物２の代わりに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることにより、および、実施例１ｃの工程４の化合物Ａの代わりに、化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５４．１．
実施例１ｇ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｇ）の合成
工程１
２０ｍＬのＴＨＦ中の化合物８（７６５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−メチル−クロトン酸１（７００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。その反応をＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その後、それを数回塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物として５００ｍｇの９を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物９の溶液（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。その後、混合物のｐＨ値を約７に調節した。溶媒を減圧下で除去することで、粗生成物として３６０ｍｇの１０を得た。それを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３
１０ｍＬのＤＭＡ中の化合物１０（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間２５°Ｃで攪拌した。その後、それを、１０ｍＬのＤＭＡ中の化合物Ａ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を３時間２５°Ｃで撹拌した。その反応をＬＣ−ＭＳによってモニターし、調製用のＨＰＬＣによって精製することで、７６ｍｇの表題化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２８．３．
実施例１ｈ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｈ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりに、エチル（メチル）アミンを用いることにより、化合物１ｈを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４９８．１．
実施例１ｉ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｉ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりに、イソプロピル（メチル）アミンを用いることによって、化合物１ｉを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１２．３．
実施例１ｊ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｊ）の合成
同様に、実施例の工程１ｇの化合物８の代わりに、ジエチルアミンを用いることにより、化合物１ｊを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１２．１．
実施例１ｋ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｋ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりに、Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることにより、化合物１ｋを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５４．１．
実施例１ｍ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｍ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程３の化合物Ａの代わりに、化合物Ｂを用いることにより化合物１ｍを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４２．３．
実施例１ｎ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｎ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりにエチル（メチル）アミンを用いることにより、および、実施例１ｇの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｎを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１２．１．
実施例１ｏ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ））（１ｏ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりにイソプロピル（メチル）アミンを用いることにより、および、実施例１ｇの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｏを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．２．
実施例１ｐ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジエチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｐ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりにジエチルアミンを用いることにより、および、実施例１ｇの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｐを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．３．
実施例１ｑ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｑ）の合成
同様に、実施例１ｇの工程１の化合物８の代わりにＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いることにより、および、実施例１ｇの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｑを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６８．３．
実施例１ｒ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｒ）の合成
工程１
２００ｍＬのＣＣｌ４中の化合物１１（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびブロモスクシンイミド（１３．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（３．３７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間１００°Ｃで撹拌した。その後、減圧下で溶媒を除去することで粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム（溶離剤：ＥＡ）で精製することで、４．２ｇの１２を得た。
工程２および３
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物１２（６５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０ ｍＬ）を加え、その混合物を４時間２５°Ｃで撹拌した。その後、減圧下で溶媒と余分な塩化オキサリルを除去することで、粗生成物を得た。粗生成物の１６分の１を、０°ＣでＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の存在下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ａ（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３時間攪拌した後、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、１１０ｍｇの粗の１４を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１４（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間３０°Ｃで撹拌した。その混合物を調製用のＨＰＬＣによって精製することで、４９ｍｇの表題化合物（１ｒ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４７．１．
実施例１ｓ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｓ）の合成
同様に、実施例１ｒの工程４のＮ−メチルピリジン−２−アミンの代わりにピリジン−２−アミンを用いることにより、化合物１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３３．１．
実施例１ｔ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｔ）の合成
同様に、実施例１ｒの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物１ｔを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６１．０．
実施例１ｕ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（１ｕ）の合成
同様に、実施例１ｒの工程３の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例１ｒの工程４のＮ−メチルピリジン−２−アミンの代わりにピリジン−２−アミンを用いることにより、化合物１ｕを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４７．０．
実施例２ａ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジシクロプロピルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａ）の合成
工程１および２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１２（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２０ｍｌ）を加え、その混合物は３時間２０°Ｃで撹拌した。余分な塩化オキサリルと溶媒を真空内で除去することで、粗生成物１３を得た。粗生成物１３の半分を０ °ＣでＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の存在下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ａ（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分間攪拌した後に、その混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮することで、０．６５ｇの粗化合物１４を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロプロピルアミン（３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間３０°Ｃで撹拌し、その後、調製用のＨＰＬＣによって精製することで、２４ｍｇの表題化合物（２ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３６．３．
実施例２ｂ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｂ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、（Ｒ）−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．１．
実施例２ｃ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｃ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．１．
実施例２ｄ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｄ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンを代わりに、（Ｓ）−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｄを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．３．
実施例２ｅ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｅ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｅを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．０．
実施例２ｆ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｆ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルオキセタン−３−アミンを用いることにより、化合物２ｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．１．
実施例２ｇ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｇ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりにオキセタン−３−アミンを用いることにより、化合物２ｇを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１２．１．
実施例２ｈ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｈ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｈを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５４．１．
実施例２ｉ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｉ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いて、化合物２ｉを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．１．
実施例２ｊ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｊ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｊを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５４．１．
実施例２ｋ：（Ｅ）−１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）Ｓブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｋ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いることによって、化合物２ｋを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．１．
実施例２ｍ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｍ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルオキセタン−３−アミンを用いることにより、化合物２ｍを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４０．１．
実施例２ｎ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｎ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、オキセタン−３−アミンを用いることにより、化合物２ｎを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２６．１．
実施例２ｏ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（エチル（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｏ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、エチル−（２−メトキシエチル）−アミンを用いることによって、化合物２ｏを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４２．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：
８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２１−７．０９（ｍ，５Ｈ）， ６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ）， ４．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３−３．６７（ｍ，７Ｈ）， ３．４１−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２ｐ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｐ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりに、Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを用いることによって、化合物２ｐを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５４．３．
実施例２ｑ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（イソプロピル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｑ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３のジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−イソプロピルシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ｑを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．２．
実施例２ｒ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ジシクロプロピルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｒ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いることにより、化合物２ｒを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５０．４．
実施例２ｓ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｓ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２の化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）シクロプロパンアミンを用いることによって、化合物２ｓを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６８．３．
実施例２ｔ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（イソプロピル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｔ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−イソプロピルシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ｔを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５２．３．
実施例２ｕ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｕ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ｕを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１０．１．
実施例２ｖ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（エチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｖ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−エチルシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ｖを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．１．
実施例２ｗ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｗ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキサンアミンを用いることにより、化合物２ｗを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５２．１．
実施例７：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｘ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロヘキサンアミンを用いることにより、化合物２ｘを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．１．
実施例２ｙ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｙ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロペンタンアミンを用いることにより、化合物２ｙを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．４．
実施例２ｚ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロペンチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ｚ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを用いることにより、化合物２ｚを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．２．
実施例２ａａ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａａ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．１．
実施例２ａｂ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｂ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５１０．１．
実施例２ａｃ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｃ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに、Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンを用いることによって、化合物２ａｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６７．３．
実施例２ａｄ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｄ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用いることにより、化合物２ａｄを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５３．１．
実施例２ａｅ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｅ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ａｅを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．３．
実施例２ａｆ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｆ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロプロパンアミンを用いることにより、化合物２ａｆを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５０９．４．
実施例２ａｇ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｇ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロヘキサンアミンを用いることにより、化合物２ａｇを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６６．１．
実施例２ａｈ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロヘキシルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｈ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロヘキサンアミンを用いることにより、化合物２ａｈを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５２．４．
実施例２ａｉ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｉ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロペンタンアミンを用いることにより、化合物２ａｉを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５２．１．
実施例２ａｊ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロペンチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｊ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロペンタンアミンを用いることにより、化合物２ａｊを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．４．
実施例２ａｋ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｋ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチルシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａｋを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．１．
実施例２ａｍ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロブチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｍ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａｍを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．１．
実施例２ａｎ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｎ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに、Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンを用いることによって、化合物２ａｎを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５８１．１．
実施例２ａｏ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｏ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用いることにより、化合物２ａｏを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６７．２．
実施例２ａｐ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロブチル（エチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｐ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−エチルシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａｐを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．２．
実施例２ａｑ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロブチル（イソプロピル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｑ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにＮ−イソプロピルシクロブタンアミンを用いることにより、化合物２ａｑを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５５２．４．
実施例２ａｒ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｒ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに、Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンを用いることによって、化合物２ａｒを調製した。
実施例２ａｓ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｓ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりに、Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミンを用いることによって、化合物２ａｓを調製した。
実施例２ａｔ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｔ）の合成
同様に、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミンを用いることにより、化合物２ａｔを調製した。
実施例２ａｕ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（ｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（２ａｕ）の合成
同様に、実施例２ａの工程２で化合物Ａの代わりに化合物Ｂを用いて、および、実施例２ａの工程３でジシクロプロピルアミンの代わりにｂｉｓ（２−メトキシエチル）アミンを用いることにより、化合物２ａｕを調製した。
実施例３ａ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（３ａ）の合成
工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１２．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、１（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭに再度溶解させ、塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物として１０ｇの１５を得た。それをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：１５６．０．
工程２
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の１５（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３時間２５°Ｃで撹拌した。反応完了後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物として１５ｇの１６を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中の１６（１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間２５°Ｃで撹拌した。反応完了後、混合物のｐＨを約ｐＨ＝７に調節し、減圧下で溶媒を除去することで、粗生成物として８．０ｇの１７を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。
工程４
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の１７（８．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間２５°Ｃで攪拌した。この溶液に、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の化合物Ａ（１０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を３時間２５°Ｃで撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応完了後、反応混合物を水に流しこみ、ＥＡで三度抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗生成物として８．０ｇの１８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５９６．１．
工程５
ＥＡ（２０ｍＬ）中の１８（８．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。３時間２５°Ｃで攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残基を調製用のＨＰＬＣによって精製することで、２．６ｇの３ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４９６．１．
実施例３ｂ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（２−メトキシエチル）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（３ｂ）の合成
同様に、実施例３ａに類似する手法で化合物３ｂを調製した。
実施例４ａ：（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４ａ）の合成
工程１
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１９（２５．０ｇ、２０６．４ｍｍｏｌ）、２０（２０．４ｍＬ、２２７．０ｍｍｏｌ））、および、Ｋ２ＣＯ３（３１．３８ｇ、２２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間１５０°Ｃで加熱した。その混合物を室温に冷却し、水（８００ ｍＬ）を攪拌しながら加えた。この発熱性の工程の間に白色沈殿物が形成された。混合物を室温まで冷却してろ過した。固体を水（５００ｍＬ）で洗浄して空気乾燥させた。減圧下でさらに乾燥させた後、４４．４ｇの２１が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程２
２１（１０．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の混合物を２．５時間、加熱還流させた。
反応のＨＰＬＣモニタリングにより、大量の未反応の出発物質が明らかになった。。
さらなる水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、反応混合物をもう２．５時間、加熱還流させた。
混合物は均質で透明な溶液になった。ＨＰＬＣのモニタリングは、出発物質の完全な消費を示しただけでなく、アミド中間体と所望の生成物に対応すると思われる２つの大きなピークを示した。混合物を室温に冷却する前にさらに５時間、加熱を続け、その間、混合物は均質で透明な溶液のままであった。ＨＰＬＣ分析は、最終的なカルボン酸への完全な転換を示した。濃縮したＨＣｌ溶液を混合物に加えることで、ｐＨをほぼｐＨ＝０に調節した。その混合物を室温に冷却してろ過した。固体を水（１５０ｍＬ）でさらに洗浄し、空気乾燥させた。固体を減圧下でさらに乾燥させることで、白色固体として１１．６１ｇの２２を得た。
工程３および４
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２２（４４．３１ｇ、１９０．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．２０ ｍＬ）の混合物に、冷浴で攪拌しながら塩化オキサリル（１９．４ｍＬ、２２９．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。追加のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）を加え、混合物は２時間４０°Ｃに加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残基をＴＨＦ（２００ｍＬ）およびマロノニトリル（１３．２ｍＬ、２０９．９ｍｍｏｌ）と混合し、氷浴で冷却した。ＤＩＰＥＡ（８３．１ｍＬ、４７７．０ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。硫酸ジメチル（５４．２ｍＬ、５７２．５ｍｍｏｌ）を一部加えた後に、混合物を２時間７０°Ｃに加熱し、室温まで冷却して一晩中攪拌した（注：一晩中攪拌することは必要なわけではない）。エタノール（１００ｍＬ）を混合物に一部加えた。その混合物を冷浴で冷却して、その後、ヒドラジン水和物（２７．８ｍＬ、５７２．５ｍｍｏｌ）を一部加えた。その混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、その後、さらに多くのヒドラジン水和物（９．０ｍＬ、１９０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を混合物に一部加え、追加の水（３００ｍＬ）を２時間かけて液滴で加えた。その混合物を室温で一晩中撹拌した。さらに多くの水（５００ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過した。固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、その後、一晩中５０°Ｃで真空オーブン内で乾燥させることで、３８．７７ｇの２４を得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程５
２４（３５．３０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２５０ｍＬ）の混合物を、３．５時間１７５°Ｃまで加熱した。いくつかの沈殿物が加熱の最後に形成された。混合物を８０°Ｃに冷却し、水（７５ｍＬ）を加えた。その混合物を３時間８０°Ｃで撹拌し、室温まで冷却して、一晩中攪拌した。その混合物をろ過し、集めた固体を水（１００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、および、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を空気乾燥させ、５０°Ｃで真空オーブン内で一晩中乾燥させることで、３３．５５ｇの２５を得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程６
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２５（３０．５１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４４．８３ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）、および、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（３２．０ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で攪拌しながら、ＤＩＡＤ（３７．０ｍＬ、１８８．０ｍｍｏｌ）を液滴で２時間かけて加えた。混合物は均質の溶液になり、室温でさらに１時間攪拌し、その後、ジオキサン（４Ｍ、２５０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）中のＨＣｌとＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で一晩中攪拌すると、濁った混合物になった。その混合物をろ過した。集めた固体をＥＡ（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、固体を、水溶液（３００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）の混合物に溶解させ、結果として生じた溶液をろ過した。ＫＯＨ（１５ｇ）を攪拌しながらろ液に一部加え、その結果、濁った混合物（ｐＨ〜１１）が得られた。その混合物を１時間氷浴で冷却してろ過した。その固体を水で洗浄し、空気乾燥させ、その後、真空オーブン内一晩中５０°Ｃで乾燥させることで、２６．１４ｇの４ａを得た。これをさらに精製することなく使用した。
実施例４ｂ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（４ｂ）の合成
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、４ａ（１３４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）塩酸塩（０．３４４ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３４ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を室温で液滴で加えた。攪拌は室温で３０分間続けた（ＨＰＬＣによってモニターした）。反応混合物をＥＡで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過とその後の減圧下での濃縮によって残基が得られ、これを、シリカゲル（１−１２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、３２ｍｇの表題化合物（４ｂ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４２．１．
実施例４ｃ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（４ｃ）の合成
同様に、実施例４ｂで（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることによって、化合物４ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２８．３．
実施例５ａ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（エチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）の合成
以前の実施例に類似した方法を用いて実施例５ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３８．１．
実施例５ｂ：（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（５ｂ）の合成
以前の実施例に類似する方法を用いて実施例５ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５２４．３．
実施例５ｃ：（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（５ｃ）の合成
以前の実施例に類似する方法を用いて実施例５ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４９６．２．
実施例６ａ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）の合成
工程１
無水のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の２６（２０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（２０．１ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）、および、ＰＰｈ３（３３．８ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、−１０ °Ｃで、かつ、Ｎ２雰囲気下で、ＤＩＡＤ（１８．８ｇ、９３．０３ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えた。結果として生じる反応混合物をその後室温まで温め、さらに２時間撹拌した。ひとたび黄色の沈澱物が発生すると、反応混合物を−５ °Ｃに冷却して、一晩中攪拌した。溶液がまだ冷たい間に、黄色の沈澱物をすぐにろ過し、冷たいＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄することで、淡黄色粉末として２２．７ｇの２７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋２Ｈ）＋：４５１．０．
工程２
ＤＭＥ（２４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の中の２７（２２．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（１１．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（４０．２ｇ、１５１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で一晩中８０°Ｃに加熱する前に、結果として生じた混合物をＮ２（３ｘ）でパージした。その混合物を室温まで冷却した。有機層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残基を、シリカゲル（石油エーテル中の１５％−５９％のＥＡ）を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製することで、白色固体として１７．０ｇの２８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋２Ｈ）＋：４９３．１．
工程３
ジオキサン（１５０ ｍＬ）中の２８（１１．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４ｇ、２９．６ｇ）、および、Ｅｔ３Ｎ（６．４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３５０ｍＬの密封した管内で１６時間１４０°Ｃで攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、沈澱物をろ過し、ろ液を真空内で濃縮した。残基を、シリカゲル（石油エーテル中の３０％−５０％のＥＡ）を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、白色固体として１１．０ｇの２９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９２．３．
工程４
化合物２９（１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶媒減圧下で除去する前に、混合物を６時間６０°Ｃで撹拌した。残基をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解させ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、７より大きくなるよう（＞７）調整し、ＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。結合した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残基を、シリカゲル（０．３％のＥｔ３Ｎを備えたＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、白色固体として４．６５ｇの３０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．３．
工程５
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３０（７．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）塩酸塩（３．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８ｍＬ（９９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０°ＣでＨＢＴＵ（１１．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その混合物を、水（２００ｍＬ）とＥＡ（８０ｍＬ）を加える前に、３時間室温で撹拌した。有機層を分離し、水層をＥＡ（８０ｍＬｘ４）で抽出した。結合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、残基を、シリカゲル（１５：１から１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィで、その後、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０−６０μｍ、６０Å、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで、水中の４０％−１００％ＭｅＯＨ（０．２％のＮＨ３／Ｈ２Ｏ））であらかじめ精製することで、淡黄色固体として５．１ｇの６ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，）８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３， ６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２３．５， １５．２Ｈｚ， １Ｈ），６．１５（ｂｒ，２Ｈ）， ５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２， ６．９Ｈｚ， １Ｈ），４．１１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．１， ６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３３．６， ７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例６ｂ：（Ｒ，Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−イル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテノン（ｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｏｎｅ）（６ｂ）の合成
同様に、実施例６ａの工程５で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）塩化物の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることにより、化合物６ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５０９．３。
実施例７ａ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブテンアミド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ａ）の合成
工程１
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３１（１５ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．３３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間Ｎ２雰囲気下で１２０°Ｃで撹拌した後、混合物を水（１Ｌ）にゆっくり流しこんだ。結果として生じた沈殿物をろ過で集め、ＭｅＯＨ（２００ｍＬｘ５）で洗浄し、真空内で乾燥させることで、灰色固体として１６ｇの３２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．２．
工程２
Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３２（１６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を−４０°Ｃで液滴で加えた。結果として生じた混合物を、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．３３ｇ、５６．５５ｍｍｏｌ）の追加の前に、３０分間、−４０°Ｃで撹拌した。反応混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によるクエンチの前に、１時間室温で攪拌した。ＥＡ（２００ ｍＬ）を混合物に加え、沈殿物が発生した。結果として生じた沈殿物をろ過により集め、ＥＡ（５０ ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させることで、灰色固体として１８．５ｇの３３を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．３．
工程３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１０／１、３５０ｍＬ）の混合物中の３３（１８．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９．９ｇ、１７６．５ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１８．９ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２雰囲気下で６０°Ｃで３時間撹拌し、次に、セライト・パッドによってろ過した。ろ液を真空内で濃縮した。残基を、シリカゲル（ＤＣＭ中の０〜２５％のＥＡ）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、淡黄色固体として１４ｇの３４が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９５．２．
工程４
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３４（１４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（３８％水性、３．４ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を複数回加える前に、その混合物を室温で一晩中撹拌した。攪拌は、水（１０ｍＬ）によるクエンチの前に、５時間室温で続けた。溶媒を真空内で除去した。残基を、シリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のＥＡ）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、黄色固体として６ｇの３５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．３．
工程５
乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（２．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）と少量のＤＭＦの懸濁液に、シュウ酸ジクロライド（４．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶媒を真空内で除去する前に、その混合物を２時間室温で撹拌した。新しく生成された酸塩化物を乾燥したＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、０°ＣでＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３５（６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。結果として生じた混合物を３時間室温で撹拌した。ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、混合物を５時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた残基を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分割し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８−９に調節した。水層はＤＣＭ（１００ｍＬｘ５）で抽出した。結合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残基を、シリカゲル（ＤＣＭ中の０〜７％のＭｅＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、白色固体として５．４ｇの表題化合物（７ａ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２０．３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）９．７７（ｓ，１Ｈ）， ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２４−７．０９（ｍ，５Ｈ）， ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４， ６．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３０−６．１０（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０（ｓ，３Ｈ）， ２．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例７ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブテンアミド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｂ）の合成
同様に、実施例７ａの工程５で、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることによって、化合物７ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４６．２．
実施例７ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブテンアミド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｃ）の合成
同様に、実施例７ａの工程５で、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることによって、化合物７ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６０．２．
実施例７ｄ：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブテンアミド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｄ）の合成
同様に、工程１で１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに、１−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用いて、および、実施例７ａの工程５で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることによって、化合物７ｄを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４６．２．
実施例７ｅ：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルブテンアミド（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｅ）の合成
同様に、工程１で１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−フルオロ−３−ニトロベンゼンを用い、および、実施例７ａの工程５で、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）の代わりに、（Ｅ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテン酸（ｂｕｔ−２−ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）を用いることによって、化合物７ｅを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５６０．２．
実施例７ｆ：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロプロピル（メチル）アミノ）ブテンアミド（ｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｆ）の合成
実施例７ｄと類似するが、工程４を省略した手法で、化合物（７ｆ）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５３２．２．
実施例７ｇ：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）ブテンアミド（ｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｅ）（７ｇ）の合成
実施例７ｅと類似するが工程４を省略した手法で、化合物７ｇを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４６．５．
実施例８ａ：１−シクロペンチル−Ｎ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３，４−ジアミン（８ａ）の合成
工程１
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２６（５．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロフェニルボロン酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．４９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、無水のＣｕ（ＯＡｃ）２（３．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、および、４Ａ ＭＳ（２０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を酸素雰囲気下で室温で一晩中攪拌した。水でクエンチ後に、混合物をセライト・パッドによってろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−３０％のＥＡ）を使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製することで、５．９ｇの３６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４０１．
工程２
密封した管の中の３６（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、およびジオキサン（６ｍＬ）の溶液を、４０分間マイクロ波リアクターで１２０°Ｃまで加熱した。黄色沈殿物をろ過で集めることで、４６０ｍｇの３７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：３８２．
工程３
実施例７ａの工程２で化合物３３と類似する手法で化合物３８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４８２．
工程４
実施例７ａの工程３で化合物３４と類似する手法で化合物３９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４５３．
工程５
実施例７ａの工程４で化合物３５と類似する手法で化合物４０を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：４６７．
工程６
実施例７ａと類似する手法で化合物４１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５０３．
工程７
実施例６ａの工程２の化合物２８と類似する手法で化合物８ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１Ｈ）＋：５４５．３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）９．６１（ｂｒ，１Ｈ）， ８．４０（ｓ，１Ｈ）， ７．９５（ｍ，２Ｈ）， ７．８８（ｓ，１Ｈ）， ７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ）， ７．２０−７．０７（ｍ，５Ｈ）， ６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．６， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２（ｍ，１Ｈ）， ３．９４（ｓ，２Ｈ）， ３．３３（ｓ，３Ｈ）， ２．７４（ｓ，４Ｈ）， ０．９３−０．６３（ｍ，４Ｈ）．
＜阻害化合物の治療用途＞
実施例９：Ｂｔｋの阻害
本明細書に開示された化合物の特性は、多くの細胞の生化学および機能的なエンドポイントを分析することによりさらに特徴づけられる。特に、我々は、Ｂｔｋ対密接に関連するプロテインキナーゼＬｃｋ、Ｌｙｎ、およびＳｙｋの阻害のためのこれらの化合物の選択性を評価しようと努力した。抗ＩｇＭ刺激ラモス細胞（ヒトＢ細胞株）において、ＰＬＣ−γ１のＢｔｋ依存性のリン酸化、Ｂｔｋ上のチロシン５５１のリンおよびサイク依存性のリン酸化；および、ＢＣＲで活性化されたカルシウム流束を分析した。Ｊｕｒｋａｔ細胞に対する本明細書に開示された化合物の効果を測定し、ここで、Ｔ細胞受容体媒介性Ｃａ２＋流入には、ＢｔｋではなくヒトＴ型細胞株のＬｃｋおよびＩｔｋが必要とされる。
実施例９ａ：Ｂｔｋのインビトロの阻害活性
本明細書に開示された化合物のＢｔｋ ＩＣ５０を、以下に記載されるように、ＢＣＲ誘発性のカルシウム流入の無細胞キナーゼ・アッセイと、細胞機能アッセイの双方で測定する。
Ｂｔｋキナーゼ活性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法を用いて測定する。測定は９６ウェルのアッセイプレートを用いて、５０μＬの反応容積で行なわれる。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ（キナーゼ用のｋｍでの）および１μＭのペプチド基質（ビオチン−ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ−ＮＨ２）を、２０ｍＭのトリス、５０ｍＭのＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２（キナーゼによって５−２５ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（０−１０ｍＭ）、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のウシ血清アルブミン、０．００５％のツイーン２０、および１０％のＤＭＳＯからなるｐＨ７．４の反応緩衝液中で１時間インキュベートする。その反応を、２５μＬの１倍のランス緩衝液（Ｌａｎｃｅ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）中のＥＤＴＡ（二価カチオンに対する）１．２等量を加えることで、クエンチする。１倍のランス緩衝液中のストレプトアビジンＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）およびＥｕで標識したｐ−Ｔｙｒ１００抗体（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を２５μＬの容量で加えることで、それぞれ、１００ｎＭおよび２．５ｎＭの最終濃度を得ると、混合物を１時間インキュベートすることができる。３３０ｎｍの励起波長（λＥｘ）と、６１５および６６５ｎｍの検出波長（λＥｍ）を備えたマルチモードプレートリーダーで、ＴＲ−ＦＲＥＴ信号を測定する。６１５ｎｍでの蛍光に対する６６５ｎｍでの蛍光の比率によって、活性を測定する。各化合物については、酵素活性を化合物の様々な濃度で測定する。６つの複製中に阻害剤がない状態で陰性対照反応を行い、２つの酵素を含まない対照を用いて基準の蛍光値を決定した。阻害定数Ｋｉ（ａｐｐ）を、プログラムＢａｔｃｈＫｉ（Ｋｕｚｍｉｃ ｅｔ ａｌ．（２０００）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６：４５−５０）を用いて得る。ＩＣ５０を方程式によって得る：
ＩＣ５０＝｛Ｋｉ（ａｐｐ）／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ ＡＴＰ）｝＋［Ｅ］ｔｏｔａｌ／２；
すべてのキナーゼについて、［ＡＴＰ］＝Ｋｍ ＡＴＰ，［Ｂｔｋ］ｔｏｔａｌ＝０．５ｎＭ、かつ、［Ｌｃｋ］ｔｏｔａｌ＝６ｎＭ である。
カルシウム流の蛍光ベースのアッセイは、メーカーの指示に従って、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩ３８４の蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で行われる。要するに、１０％のＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したＲＰＭ１培地中の活発に成長しているラモス細胞（ＡＴＣＣ）を洗浄し、９６ウェルプレート内で１ウェル当たり１００μｌ毎におよそ５×１０５細胞の低血清培地に再度蒔く。分析される化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次に、低血清培地で、０−１０μＭ（０．３の希釈係数で）までの最終濃度に希釈する。希釈した化合物を各々のウェル（最終的なＤＭＳＯ濃度は０．０１％である）に加え、５％二酸化炭素の恒温器で３７度で１時間インキュベートする。その後、１００μｌのカルシウム感受性の色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓのカルシウム３アッセイ・キットから）を各々ウェルに加え、さらに１時間インキュベートする。化合物で処理した細胞を、ヤギの抗ヒトＩｇＭ抗体（８０ｕｇ／ｍｌ； Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）で刺激し、λＥｘ＝４８５ｎｍとλＥｍ＝５３８ｎｍを用いて、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ ＩＩ３８４で、２００秒間読みとる。相対的な蛍光ユニット（ＲＦＵ）とＩＣ５０を、内蔵のＳｏｆｔＭａｘプログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて記録し分析する。
実施例１０：関節リウマチを処置するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の使用
本明細書に記載の化合物のインビボの有効性を、関節リウマチのマウスモデルで評価する。関節炎は、抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類（ＬＰＳ）の投与によって、Ｂａｌｂ／ｃマウスで誘発される。Ｎａｎｄａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６３：１８２７−１８３７を参照。メスのＢａｌｂ／ｃマウスを、０日目に静脈内にＩＩ型コラーゲンに対するＣｈｅｍｉｃｏｎ ｍＡｂカクテル１００ｍｇ／ｋｇで処理し、１日目に腹腔内に１．２５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳで処理する。２日目から始めて１２日目まで一日に一度、試験化合物を、１、３、１０、および、３０ｍｇ／ｋｇのメチルセルロースベースの水性懸濁製剤で経口で投与する。血液サンプルを、１２日目の試験化合物の投与後０．５時間および２時間に集める。試験化合物の血清中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化する。投与後２４時間は、試験化合物のレベルは定量化のレベル未満であった。
実施例１１：マスト細胞脱顆粒の阻害
ヒトＣＤ３４＋細胞は、１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３、５０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−６、１００ｎｇ／ｍｌのＳＣＦがある状態で、培養物中で９週までにマスト細胞に分化した。細胞を４日間ＩｇＥ＋ＩＬ−４でインキュベートし、次に、抗ＩｇＥによる架橋による架橋結合で脱顆粒を誘発した。ヘキソサミニダーゼ・アッセイを用いて脱顆粒を定量化した。化合物のＭＣ脱顆粒でのＩＣ５０を測定する。所望のＩＣ５０レベルを有する化合物は、喘息などの炎症性疾患の処置に使用される。
実施例１２：リンパ腫の腫瘍細胞増殖の阻害
本明細書に開示された阻害剤を、リンパ腫の腫瘍細胞増殖の阻害について評価する。様々なリンパ腫細胞株を本明細書に開示された様々な濃度の阻害剤でインキュベートすることで、細胞増殖の５０％の減少をもたらす濃度であるＧＩ５０を測定する。
インビトロの細胞増殖アッセイに関して、標準的な成長培地（ほとんどの場合、ＲＰＭＩ＋１０％のウシ胎仔血清）中の９６ウェルのプレートに細胞を播種し、すべてのウェル中の０．１％の最終濃度のＤＭＳＯを備えた１０ｕＭから０．０４ｕＭまでの９点の連続稀釈（９−ｐｏｉｎｔ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｓｅｒｉｅｓ）に加える。７２時間後、製造者のプロトコルを使用するＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを用いて、細胞の数を測定する。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイが細胞の数を確実に反映し、増殖条件が限定的なものではないことを立証するために、未処理の細胞の稀釈連続を平行して行う。用量反応曲線に一致させるためにＣａｌｃｕｓｙｎを用いて、細胞数の５０％の減少をもたらす濃度であるＧＩ５０を計算する。ＧＩ５０のレベルは、各細胞株につき２回以上の別の実験で確認される。
インビボでのリンパ腫の異種移植片研究について、５０％マトリゲル中の５Ｅ６ ＤＯＨＨ２またはＤＬＣＬ２の細胞を、スキッドマウスに皮下注入し、腫瘍の大きさが１００ｍｍ２に達した時から、本明細書に開示の阻害剤を経口投与する。
実施例１３：マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の阻害
本明細書に開示された阻害剤を、マウス中のコラーゲン誘発性の関節炎の阻害について評価する。オスのＤＢＡ／１ＯｌａＨｓｄマウスに、４ｍｇ／ｍＬの結核菌を追加した完全フロイントアジュバント中の２ｍｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲンを１５０マイクロリットル、皮内に注入し、２１日後に同じ注入物をブーストする。足の炎症を確立した後、動物を無作為に選び、本明細書に開示の阻害剤またはビヒクルを１日目から１日当たり一度、経口で投与する。足の炎症を０−５で得点を付け、研究の各群のすべての動物からすべての足にわたって平均化する。この研究の中で使用される投与量の例は、３．１２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、および、５０ｍｇ／ｋｇである。デキサメタゾンは陽性対照として含まれる。
別の研究では、本明細書に開示された阻害剤を、上記のようなマウスに、（ａ）１１日間毎日、（ｂ）１１日間のうちの１、２および３日目、（ｃ）１１日間の９、１０および１１日目、にわたって、１２．５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
実施例１４：マウスモデル中の狼瘡の阻害
本明細書に開示された阻害剤を、狼瘡のマウスＭＲＬ／ｌｐｒモデルの疾患進行の阻害について評価する。足炎症を０−５で得点を付け、研究における各群のすべての動物からすべての足にわたって平均化する。この研究で使用される投与量の例は、３．１２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇである。ＭＲＬ／ｌｐｒマウス（Ｊａｘ ｓｔｒａｉｎ０００４８５）に、生後１２週から生後２０週まで１日当たり一回、経口で投与し、Ｃｌｉｎｉｔｅｃｈ Ｍｕｌｔｉｓｔｉｃｋディップスティックを用いて尿タンパクのレベルを毎週測定する。
実施例１５：医薬組成物
説明目的のために、以下に記載された組成物に、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物を与える。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）のいずれかの化合物が、そのような医薬組成物で随意に使用される。
実施例１５ａ：非経口の組成物
［００５０１］ 注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込む。
実施例１５ｂ：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、例えば、硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位に組み込む。
実施例１５ｃ：舌下（硬ロゼンジ）組成物
硬ロゼンジなどの頬側送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の１００ｍｇの化合物を、混ぜ合わせた４２０ｍｇの粉砂糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および、０．４２ｍＬのミント抽出液と混合する。混合物を優しく混ぜ合わせ、型に注いで、頬側投与に適したロゼンジを形成する。
実施例１５ｄ：吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸と１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器のような吸入送達ユニットに組み込む。
実施例１５ｅ：直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の１００ｍｇの化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリン、および１００ｍＬの精製水と混合する。その結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えばシリンジのような直腸送達単位に組み込む。
実施例１５ｆ：局所用のゲル組成物
局所用の薬学的なゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の１００ｍｇの化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステート、および、１００ｍＬの精製したアルコールＵＳＰと混合する。その結果生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブのような容器に組み込む。
実施例１５ｇ：点眼溶液組成物
薬学的な点眼溶液組成物を調製するために、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の１００ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いてろ過する。その結果生じた点眼溶液をその後、点眼投与に適した、例えば点眼容器のような点眼送達ユニットに組み込む。
実施例１６：本明細書で開示された阻害剤の安全性と有効性を決定するための臨床試験
この臨床試験の目的は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の副作用と最良の投与量を研究すること、および、再発性Ｂ細胞リンパ腫と診断された患者の処置におけるその有効性を特定することである。
研究設計
６人の患者のコホートは各々、ＭＴＤが確立されるまで、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物を、１．２５、２．５、５．０、８．３、１２．５、１７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄ、受け取る。ＭＴＤが到達しない場合、投与量レベルは、３３％ずつ１７．５ｍｇ／ｋｇ／ｄを越えて増量される。患者は２８日間、毎日処置を受け、その後、７日間の休憩期間に入る（１サイクル）。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物によるＢｔｋ占有に関する検査（「占有」）は、第１サイクルの間、１、２、８、１５、および、２９日目と、第３、５、７、９および１１サイクルの１日目と１５日目に行われる。≦１のＤＬＴ（「用量制限毒性」）が第１サイクル１の間にコホートで観察されると、次のコホートへの段階的増大が進行する。コホートに登録した６人の患者のうちの４人がＤＬＴを経験することなく第１サイクル１を終了し、一方で、残りの２人の患者が評価を終えていれば、患者たちは次のコホートに登録される。第１サイクルの間に≧２ＤＬＴが観察されると、その投与量以上の投与を中止し、ＭＴＤは以前のコホートとして確立される。
患者は、ＭＴＤでの投与を続けることを認められる。≧２ＤＬＴが５．０ｍｇ／ｋｇ／ｄのコホートで見られる場合、６人の患者のさらなるコホートを、３．７５ｍｇ／ｋｇ／ｄで加えることができる。
ＭＴＤの測定後、６人の患者のコホートは、休憩期間を挟むことなく３５日間連続して（１サイクル）、ＭＴＤまたは「好ましい専有量」で、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物を受け取るために登録される。
研究集団
ＷＨＯの分類（小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病を含む）に従った、再発性表面免疫グロブリン陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の５２人までの患者
研究目的
１．主たる目的は次のものを含んでいる：
Ａ．式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の経口投与される化合物の薬物動態（ＰＫ）を決定する。
Ｂ．腫瘍反応を評価する。患者は処置開始前の３０日以内に、スクリーニング（すなわち、基礎）疾患評価を受ける。患者は、指定された投与サイクルの後に、フォローアップ疾患評価を受ける。処置において疾患の進行の証拠がない患者は、疾患の進行のための処置を最長で６か月間、受けない。スクリーニングでは、コンピューター断層撮影（ＣＴ）（禁忌でなければコントラストを備えた）およびポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、または、胸、腹および骨盤のＣＴ／ＰＥＴスキャンが必要である。それ以外の訪問では、胸、腹および骨盤のＣＴ（禁忌でなければコントラストを備えた）スキャンが得られる。ＣＴ／ＰＥＴまたはＰＥＴは、完全寛解を確認するのに必要とされる。骨髄生検は随意である。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物による処置の前に陽性の骨髄を有していることが判明した患者では、処置の後に完全寛解を確認するために、生検を繰り返し行わなければならない。患者はみな、国際的なワーキンググループの、悪性リンパ腫の改訂された応答基準、慢性リンパ性白血病１４の診断および処置のためのガイドライン、または、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症の統一基準に基づいた応答について評価される。
Ｃ．標的酵素であるＢｔｋの薬物占有と、Ｂ細胞機能の生物学的マーカーに対する効果を含む薬力学的（ＰＤ）パラメーターを測定する。具体的には、この研究は、２つのＰＤアッセイを用いて、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の薬物動力学（ＰＤ）を調べる。第１のＰＤアッセイは、特別に設計された蛍光プローブを用いて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物によってＢｔｋ活性部位の占有を測定する。第２のＰＤアッセイは、ＢＣＲで生体外のＰＢＭＣを抗ＩｇＭ／ＩｇＧ治で刺激し、その後、フローサイトメトリーによって活性化マーカーＣＤ６９の細胞表面発現をアッセイすることにより、Ｂ細胞活性化の阻害を測定する。ＰＤバイオマーカーは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の経口投与の４−６時間後に、患者から取り除かれた血液サンプルからインビトロで測定されるこれらのアッセイは、Ｂｔｋの最大占有とＢＣＲシグナル伝達の最大阻害を達成するために、どれほどのレベルの式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物が必要とされるかを決定するものである。可能な場合、患者の血液から単離した循環腫瘍細胞上で同様の研究が行なわれる。
２．第２の目的は次のものを含んでいる：
Ａ．アポトーシスのバイオマーカー発現分析のために腫瘍生検サンプル（可能な場合に）を分析する。
包含基準
この研究への参加する資格を得るためには、患者は以下の基準を満たさなければならない：
・１８歳以上の男女
・４０ｋｇ以上の体重
・小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病（ＳＬＬ／ＣＬＬ）およびリンパ形質細胞性リンパ腫（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を含む）を含む、ＷＨＯの分類による再発性表面免疫グロブリン陽性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）
・測定可能な疾患（ＮＨＬに関して、少なくとも１つの寸法で直径が２ｃｍ以上の２次元の疾患、ＣＬＬに関して、５０００白血病細胞／ｍｍ３以上、および、ＷＭに関して、１０００ｍｇ／ｄＬ以上の最小ＩｇＭレベルの免疫グロブリンＭの存在と、リンパ形質細胞性細胞による骨髄の浸潤）
・以前のリンパ腫の処置で一度以上失敗しており、いかなる標準的な治療も有効ではない。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の患者は、自己由来の幹細胞移植に失敗したか、拒絶したか、あるいは不適格であった。
・１以下のＥＣＯＧ活動状態
・困難なく経口カプセルを呑み込む能力
・書面によるインフォームドコンセントに同意すべく自発的に署名する意志があり、署名することができる。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この研究から除外される：
・ＣＬＬ患者を除いて、４回を超える全身治療（維持リツキシマブは数えない）を以前受けたことがある。自家骨髄移植につながる救援療法／移植前処置は、１つのレジメンであるとみなす。
・以前の同種骨髄移植
・治験薬投与の１日目の４週前以内の免疫療法、化学療法、放射線療法、または実験的治療
・治験薬投与の１日目の４週前以内の大手術
・リンパ腫によるＣＮＳの関与
・治験薬投与の１日目の４週前以内の活発な日和見感染、または活発な日和見感染の処置
・限定されないが、進行中のまたは活発な感染症、症候性のうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶ型心不全）、不安定狭心症、不整脈、および、研究必要条件の遵守を制限する精神病を含む、制御できない疾患：
・過去６か月以内の心筋梗塞、急性冠動脈症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術および／またはステント挿入の経歴
・既知のＨＩＶ感染
・Ｂ型肝炎ｓＡｇまたはＣ型肝炎陽性
・調査者の判断で、患者の安全を危険にさらす、または、研究薬剤の安全性の評価に干渉する、他の内科的または精神疾患、あるいは臓器機能不全
・妊娠している女性または授乳中の女性（出産の可能性のある女性患者は、薬物投与の初日から１４日以内に陰性血清妊娠テストを受けなければンならず、あるいは、陽性であれば、超音波によって妊娠は除外される）
・２年以内の癌の経歴。ただし、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、原位置での子宮頚部癌、または原位置でのそれ以外の癌を除く。
実施例１７：慢性リンパ性白血病における本明細書に開示された阻害剤の安全性および耐性研究
目的：この研究の目的は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫／高分化型リンパ球性リンパ腫の患者に、経口投与した式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の安全性と最適用量を確立することである。
主要評価基準：式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の安全性および耐性（有害事象の頻度、重症度および関連性）。
副次的評価基準：薬物動態学／薬力学の評価。腫瘍反応−ＣＬＬおよびＳＬＬ（Ｂ細胞リンパ腫）についての最近のガイドラインと応答の持続時間によって定義されるような全体的な反応速度。
資格：１８歳以上；男女共に資格はある。
包含基準：１．処置を受けたことがないグループのみ：ＣＬＬ／ＳＬＬの診断が確定した、ＮＣＩまたは国際ワーキンググループのガイドライン１１−１４による処置を必要とする、６５歳以上の男女。２．再発性／難治性のグループのみ：治療に反応しない再発性／難治性のＣＬＬ／ＳＬＬの診断が確定した１８歳以上の男女（すなわち、ＣＬＬ／ＳＬＬの２回以上の治療に以前失敗し、少なくとも１つのレジメンは、ＣＬＬの被験体のためにプリンアナログ［例えば、フルダラビン］を有していなければならなかった）３．４０ｋｇ以上の体重。４．２以下のＥＣＯＧ活動状態。５．性的に活発であり、出産をすることができる場合は、研究の間に、かつ、治験薬の最後の投与後３０日の間に、避妊をすることの合意。６．困難なくカプセルを飲み込むことを含む、この研究プロトコルのすべての必要とされる評価と手順に自発的に参加を希望し、参加することができる。７．研究の目的と危険性を理解し、かつ、署名と日付入りのインフォームドコンセントと、（国と地方の被験体のプライバシーに関する規則に従って）保護された健康情報を使用する認可を与えることができる。
除外基準：１．調査者の判断で、被験体の安全を危険にさらし、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の経口での摂取または代謝に干渉し、あるいは、過度の危険にさらされた結果を生み出しかねない、生命にかかわる病気、病状、または臓器系の機能不全。２．治験薬の最初の投与の４週前以内のいかなる免疫療法、化学療法、放射線療法、または実験的治療（疾患に関連する症状用のコルチコステロイドは許可されるが、治験薬の投与の１週間前の洗い流しを必要とする）。３．リンパ腫による中枢神経系（ＣＮＳ）の関与。４．治験薬の最初の投与の４週前以内の大手術。５．制度上の正常上限の１．５倍よりも多いクレアチニン、（ジルベール病によるものではない場合）１．５倍のＵＬＮよりも多い総ビリルビン、および、疾患に関連したものでない場合、２．５倍のＵＬＮよりも多いアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）。６．ＱＴの延長またはトルサードドポアンを引き起こすと知られている薬の併用。７．左脚ブロック、ＩＩ型第２度房室ブロック、第３度ブロック、徐脈、および４７０ミリ秒よりもＱＴｃを含む、深刻なスクリーニング心電図（ＥＣＧ）異常。８．授乳中または妊娠中。
実施例１８：再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の被験体における、本明細書に開示された阻害剤の安全性および有効性
この試験の主たる目的は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を抱えた被験体における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の有効性を評価することである。第２の目的は、この集団における、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の固定した毎日の投与レジメンの安全性を評価することである。
主要評価基準：式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物に応答する参加者の数を測定すること。
副次的評価基準：安全性と耐性の基準として、有害事象を抱えた参加者の数を測定すること。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物に対して、身体がどのように反応するかを測定するのを助ける薬物動態を測定すること。患者は予後を報告した（健康に関連する生活の質を決定する予後を報告した参加者の数を測定するために）。
資格：１８歳以上。男女共に資格がある。
包含基準：１８歳以上の男女。２以下のＥＣＯＧ活動状態。サイクリンＤ１またはｔ（１１；１４）のいずれかの過剰発現のいずれかの文書化によって病理学的に確定したＭＣＬ、および、最長の直径が２ｃｍ以上で、２つの垂直な寸法で測定可能な断面像で測定可能な疾患。直近の処置レジメンに少なくとも部分応答（ＰＲ）を達成できなかったことの文書化、または、直近の処置レジメン後の疾患の進行の文書化。少なくとも１回、せいぜい５回のＭＣＬの以前の処置（注記：単剤として、または、併用療法レジメンの一部として、ボルテゾミブによる２サイクル以上の処置を以前に受けた被験体は、ボルテゾミブ暴露されたものとみなす）。困難なくカプセルを飲み込むことを含む、この研究プロトコルのすべての必要とされる評価と手順に自発的に参加を希望し、参加することができる。研究の目的と危険性を理解し、かつ、署名と日付入りのインフォームドコンセントと、（国と地方の被験体のプライバシーに関する規則に従って）保護された健康情報を使用する認可を与えることができる。
主要な除外基準：治験薬の最初の投与の、３週間以内の化学療法、６週間以内のニトロソウレア、４週間以内の治療上の抗癌性抗体、１０週間以内の放射線の免疫複合体または毒素免疫複合体、３週間以内の放射線療法、または、２週間以内の大手術。調査者の判断で、被験体の安全を危険にさらし、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物の吸収または代謝に干渉し、あるいは、過度の危険にさらされた結果を生み出しかねない、生命にかかわる病気、病状、または臓器系の機能不全。６か月のスクリーニング以内の制御できないまたは症候性の不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞などの臨床的に有意な心疾患、あるいは、ニューヨーク心臓協会機能分類によって定義されるような任意のクラス３または４の心臓病。吸収不良症候群、胃腸の機能あるいは胃または小腸の切除に著しく影響する疾患、または、潰瘍性大腸炎、症候性の炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。以下の実験室の異常のいずれか：１．骨髄の関与が実証されていなければ、７５０細胞／ｍｍ３（０．７５×１０９／Ｌ）未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）。２．骨髄の関与が実証されていなければ、輸血支援とは無関係の５０，０００細胞／ｍｍ３（５０×１０９／Ｌ）未満の血小板数。３．正常上限（ＵＬＮ）の３倍以上の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／血清ＧＯＴ）またはアラニン・トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／血清ＧＰＴ）。４．２倍以上のＵＬＮ。

Claims (67)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂまたはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
    ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである、ことを特徴とする化合物。
  2. 式（ＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
    Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ａｒ’は、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、チオジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、
    Ａｒ２は、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである、ことを特徴とする化合物。
  3. 式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２ａは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
    ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである、ことを特徴とする化合物。
  4. 式（ＩＶ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり
    ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールである、ことを特徴とする化合物。
  5. 式（Ｖ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２であり、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は以下から選択され、
    Ｒ４は、水素、シアノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルコキシアルキル、置換または非置換のヒドロキシアルキル、置換または非置換のアミノカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、あるいは、置換または非置換のアリールアルキルの基であり、
    Ｒ５は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒ６は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ５であり、
    Ｒ７は各々独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、またはＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはヘテロアリールであり、
    ｎは、０から３の整数であり、
    ｍは、０から６の整数であり、
    ＹはＯ、ＳまたはＮＲｂである、ことを特徴とする化合物。
  6. 式（ＶＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
    ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
    Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
    ｎとｐは各々独立して、０から３の整数であり、
    ｍは１から３の整数であり、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする化合物。
  7. ＬがＣＨ２またはＣＯである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  8. Ａｒがフェニルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２がＨであり、Ｒ３が随意に置換されたシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ３が随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. ヘテロシクロアルキルがピロリジンまたはピペリジンである、ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
  12. ピロリジンまたはピペリジンは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの基で随意に置換され、ここで、Ｒ８はＨあるいは置換または非置換のアルキルであり、Ｒ９は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、および、Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、または、２つのＲ１０は、それらが付けられる原子とともに複素環を形成する、ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物。
  13. ピロリジンまたはピペリジンは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９で置換される、ことを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ９は置換または非置換のアルキルである、ことを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  15. アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、および、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される、ことを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
  16. Ａｒ’は、オキサゾール、イソオキサゾール、またはオキサジアゾールである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  17. Ｒ２はＨである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  18. Ｒ１はＯ−フェニルである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  19. Ｒ３は随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または、随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  20. Ｒ２ａはＣＨ３またはＯＨである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  21. Ｒ１はＯ−フェニルである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  22. Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  23. Ｒ３は随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  24. Ｘがヒドロキシまたはアルコキシである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  25. Ａｒがフェニルである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  26. Ｒ１はＯ−フェニルである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  27. Ｒ２はＨである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  28. Ｒ３は随意に置換されたシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  29. Ｒ３は随意に置換されたヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  30. Ｒ１はＯ−フェニルである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  31. Ｒ２はＨである、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  32. Ｒ３ａは以下である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  33. Ｒ３ａは以下である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  34. Ｒ５はＨまたはＣＨ３である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  35. Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  36. Ｒ４は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、または以下である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  37. Ｒ４はピリジンである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  38. ＬはＯである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  39. Ｗは単結合である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  40. Ｒ１はＨである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  41. Ｒ２はＨである、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  42. Ｒ１とＲ２はｔｒａｎｓの関係にある、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  43. ｍは２である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  44. ｎは１または２である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  45. ｍは３であり、ｎは１である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  46. ｐは１である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  47. Ｒ３はＨまたはＣＨ３である、ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  48. 式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
    ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
    Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
    ｐは０から３の整数であり、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする化合物。
  49. 式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
    ＺはＮＲＣＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
    Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
    ｐは０から３の整数であり、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    ＲｃはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする化合物。
  50. 式（ＩＸ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは各々独立して、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１はＬ−Ａｒ２、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲｂ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
    ＡｒとＡｒ２は各々独立して、ハロゲン、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルで随意に置換されたＣ５−Ｃ１２アリールまたはＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールである、ことを特徴とする化合物。
  51. 式（Ｘ）の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグであって、
    式中、
    Ｌは、ＣＲａＲａ、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂ、Ｎ−ＯＲｂ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｒｂ、またはＣ＝Ｎ−ＯＲｂであり、
    Ｗは単結合または随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
    ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＳＯであり、
    Ｒ１とＲ２は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、Ｒ１とＲ２はｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係にあり、あるいは、Ｒ１とＲ２は単結合を形成し、
    ｎとｐは０から３の整数であり、
    ｍは１から３の整数であり、
    Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ６−Ｃ１２アリール、あるいは、置換または非置換のＣ５−Ｃ１１ヘテロアリールであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒａは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロゲン、ＯＲｂ、またはＮＲｂＲｂであり、
    Ｒｂは各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、ことを特徴とする化合物。
  52. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  53. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  54. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  55. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  56. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  57. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  58. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  59. 以下から選択される構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  60. 以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ。
  61. 請求項１乃至６０のいずれかの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、または、プロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、または担体を含む医薬組成物。
  62. 治療上有効な量の請求項１乃至６０のいずれかの化合物を含む組成物、または、請求項６１の医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、自己免疫疾患を処置する方法。
  63. 治療上有効な量の請求項１乃至６０のいずれかの化合物を含む組成物、または、請求項６１の医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、異種免疫疾病または疾患を処置する方法。
  64. 治療上有効な量の請求項１乃至６０のいずれかの化合物を含む組成物、または、請求項６１の医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置する方法。
  65. 治療上有効な量の請求項１乃至６０のいずれかの化合物を含む組成物、または、請求項６１の医薬組成物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法。
  66. 癌がＢ細胞増殖性疾患である、ことを特徴とする請求項６５に記載の方法。
  67. Ｂ細胞増殖性疾患が慢性のリンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または、慢性リンパ性白血病である、ことを特徴とする請求項６６に記載の方法。
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