JP7436994B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての環状分子 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、小分子薬の分野に関し、具体的には、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新しい分子、ならびにそのような化合物の合成および使用方法を提供する。

［背景技術］
プロテインキナーゼは、５００種を超えるタンパク質を含む、ヒト酵素の最大のファミリーである。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼのメンバーであり、初期Ｂ細胞の発達および成熟したＢ細胞活性化、シグナル伝達、および生存の調節剤である。ＢＴＫは、Ｂ細胞リンパ腫、白血病および自己免疫疾患の治療のための新しい分子標的になっている。従って、当技術分野は、より多くのＢＴＫ阻害活性を有する小分子化合物を提供することが急務となっている。

［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明の目的は、ＢＴＫ阻害活性を有する小分子化合物を提供することである。

［課題を解決するための手段］
本発明の第１の態様は、以下の式（Ａ）に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ａ環とＢ環とは、互いに並列に接続され、それぞれ独立して、置換または非置換の５－１５員複素環またはヘテロ芳香環であり、
ＣｙＣ^１は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５－１５員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換の５－１５員ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｃｙｃ^２は、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２－Ｃ_６アルケニル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルケニル基、置換または非置換の５－１５員複素環基、置換または非置換の５－１５員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基からなる群から選択され、
Ｌ_１、Ｌ_２は、それぞれ独立して、化学結合、Ｎ、Ｏ、Ｓ、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｃ（＝Ｏ）、－Ｃ（Ｏ）_ｎＨ－からなる群から選択され、
Ｚは、（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｎであり、ｎは、０、１、２，３、４、５または６であり、
Ｙは、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍであり、ｍは、０、１、２，３、４、５または６であり、
Ｕは、（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｒであり、ｒは、０、１、２または３であり、
ｎ、ｍおよびｒは、同時に０ではなく、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群から選択されるか、またはＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうちの任意の二つは、これに連結された炭素原子および間隔された環骨格原子とＣ_３－Ｃ_８炭素環、または４－８員複素環を共同に形成し、ここで、前記複素環のヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^ｆから選択され、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基、またはＣ_３－Ｃ_１４ヘテロアリール基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうちの少なくとも一つは、ＯＨまたは－［Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）］ｋ－ＯＨであり、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは化学結合からなる群から選択され、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^９）－であり、
Ｒ^８は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_２０アリール基、または置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１４ヘテロアリール基、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^ｆ _２からなる群から選択され、
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨまたは－［Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）］_ｋ－ＯＨからなる群から選択され、
またはＲ^８とＲ^９とは、＝Ｏを共同に構成し、
Ｒ^８がＨである場合、Ｒ^９は、ＯＨまたは－［Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）］_ｋ－ＯＨであり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６－Ｃ_１０アリール基、または置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１４ヘテロアリール基からなる群から選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、これに連結された炭素原子とＣ_３－Ｃ_８炭素環、または４－８員複素環を共同に形成し、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、またはＮＲ^ｆであり得、
ｋは、１、２，３、４、５または６であり、
特に明記しない限り、上記のヘテロ芳香環、ヘテロアリール基、複素環、複素環基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、
特に明記しない限り、前記置換とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ハロゲン化Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、オキソ（Ｏｘｏ）、－ＣＮ、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシ－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシ基（ｃａｒｂｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、ハロゲン化Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基、もしくは、非置換またはハロゲン、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される置換基によって置換されたＮ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５－１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個、４個等）の置換基によって置換される。

別の好ましい例において、Ｌ_１－ＣｙＣ_１－Ｌ_２－Ｃｙｃ^２は、

であり、
ここで、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０的ヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され、
別の好ましい例において、Ｌ_１－ＣｙＣ^１－Ｌ_２－Ｃｙｃ^２は、

であり、
Ｖは、Ｎまたは－ＣＲ^１６－であり、ここで、Ｒ^１６は、Ｈ、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記

は、

のような構造を有し、
ここで、破線は、化学結合であるか、またはなく、各Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_４、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８およびＡ_９は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨまたはＣＨ_２であり、
波線は、接続部位を表し、
上記基の各置換可能な部位は、置換基を含み得、ここで、置換基の定義は、上記のとおりである。

別の好ましい例において、前記

は、

からなる群から選択される構造を有する。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下の式（Ｂ）に示される構造を有し、

ここで、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換の５－１５員的複素環基からなる群から選択される。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下の式（Ｃ）に示される構造を有し、

式（Ｃ）において、Ｖは、Ｎまたは－ＣＲ^１６－であり、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基、置換または非置換の５－１５員的複素環基からなる群から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ、ハロゲン置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基である。

別の好ましい例において、

は、

からなる群から選択される基である。

別の好ましい例において、

は、

である。

別の好ましい例において、

は、

である。

別の好ましい例において、前記

は、置換シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはエポキシペンチル基（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下の式（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示される構造を有する。

別の好ましい例において、前記化合物は、以下のグループから選択される。

１）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｅ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）（実施例１）
２）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）（実施例２）
３）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール／（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（実施例３）（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ／（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）
４）３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール（３－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例４）
５）３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール（３－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｌ）（実施例５）
６）３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール（実施例６）
７）３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロペンタノール（３－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｌ）（実施例７）
８）（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール／（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ／（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）
（実施例８）
９）（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オール／（１ｒ，４ｒ）－４（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（実施例９）
１０）４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－シクロプロピルシクロヘキサン－１－オール（４－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］－１－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例１０）
１１）（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール／（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ／（１ｒ，４ｒ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ －１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）（実施例１１）
１２）（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）および（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール（実施例１２）
１３）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（Ｃｉｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ－１－ｏｌ）およびトランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（実施例１３）
１４）（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール／（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール（（±）ｃｉｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－Ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎ－１－ｏｌ／（±）ｔｒａｎｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎ－１－ｏｌ）（実施例１４）
１５）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例１５）
１６）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例１６）
１７）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例１７）
１８）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２，６－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）（実施例１８）
１９）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｌ）（実施例１９）
２０）（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例２０）
２１）（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（実施例２１）
２２）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（ｃｉｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例２２）
２３）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（ｔｒａｎｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例２３）
２４）５－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３、４－ジオール（５－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３，４－ｄｉｏｌ）（実施例２４）
２５）３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎ－１－ｏｌ）（実施例２５）
２６）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（ｃｉｓ－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｏｌ）（実施例２６）
２７）３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール（実施例２７）
２８）４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール（実施例２８）
３０）（５－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（（５－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）（実施例３０）
３１）（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－（ｍｅｔｈｏｘｙ－ｄ３）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）（実施例３１）
３２）（１Ｓ、３Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）（実施例３２）
３３）３－（４－（４－アミノ－１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェノキシ）－２－フルオロフェノール（３－（４－（４－ａｍｉｎｏ－１－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－２－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）（実施例３３）
本発明の第２の態様は、（１）本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の第３の態様は、ＢＴＫの異常活性およびＢＴＫ突然変異体（例えば、Ｃ４８１Ｓ）の異常活性に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物または本発明の第２の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。

別の好ましい例において、前記疾患または病症は、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮がん、結腸直腸がん、食道がん、肝臓がん、濾胞性リンパ腫、黒色腫、血液悪性腫瘍、骨髄腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、およびＢ－細胞来源的リンパ性悪性腫瘍、Ｂ細胞増殖性病症：びまん性Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞若年リンパ球性白血病、リンパ性形質細胞リンパ腫／ヴァルデンストロムマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節内辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される。

別の好ましい例において、前記疾患または病症は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症および若年性関節炎を含む自己免疫疾患および炎症性疾患から選択され、前記肝炎は、自己免疫性肝炎を含み、前記膀胱炎は、間質性嚢胞炎を含み、前記過敏症反応は、過敏症、Ｉ型過敏反応、過敏性鼻炎を含み、前記気管支炎は、びまん性汎細気管支炎を含み、前記腸炎は、大腸炎、直腸炎を含み、前記皮膚炎は、アトピー性皮膚炎、強皮症、乾癬を含み、前記脊髄炎は、急性播種性脳脊髄炎を含み、前記胃炎は、胃腸炎を含み、前記腎炎は、腎盂腎炎を含み、前記鼻炎は、副鼻腔炎を含む。

［発明の効果］
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

投与期間中の溶媒対照および各投与グループのＴＭＤ８皮下異種移植腫瘍の体積（平均値±標準誤差）を示す。 投与期間中の溶媒対照および各投与グループの動物体重（平均値±標準誤差）を示す。

本発明者は、長期にわたる詳細な研究の結果、式Ａに示される化合物を予期せずに発見した。前記化合物は、ＢＴＫ、特にＢＴＫＣ４８１Ｓ突然変異体に対して、予想外の阻害活性を有し、ＢＴＫによって媒介される癌、過敏性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患等を治療し、Ｂ－細胞リンパ腫および白血病の治療に使用され、特に、既存の薬物に耐性のある癌患者は、優れた治療効果を有する。上記の発見に基づいて、本発明者は本発明を完成させた。

用語
本明細書で使用される略語は、科学および生物学の分野では従来の意味を有する。

特に明記しない限り、「アルキル基」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、飽和、単一または複数の不飽和であり得る、直鎖（即ち、分岐鎖がない）または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指し、指定された数の炭素原子を有する二価または多価基を含み得る（即ち、Ｃ_１－Ｃ_１０は、１～１０個の炭素原子を指す）。飽和炭化水素基の例としては、例えば、如メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基等の基、ならびにｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等の同族体および異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル基、２－プロペニル基（２－ｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、クロトニル基（ｃｒｏｔｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２－イソペンテニル基（２－ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２－（ブタジエニル）（２－（ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ）），２，４－ペンタジエニル基（２，４－ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３－（１，４－ペンタジエニル基）（３－（１，４－ｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチニル基、１－プロピニル基と３－プロピニル基、３－ブチニル基、および高級同族体および異性体をふくむが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル（ｈｏｍｏａｌｋｙｌ）」と呼ばれる。前記アルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換される。

「フルオロアルキル基」という用語は、一つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置換される、上記で定義されたアルキル基を指す。

「アルキレン基」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルキル基に由来する二価基を指し、例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２－であるが、これらに限定されない。アルキル基（またはアルキレン基）は、通常、１～２４個の炭素原子を有し、本発明で１０またはそれ以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル基」または「低級アルキレン基」は、通常、八つまたはそれ以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基を指す。前記アルキレン基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換される。

「アルキニル基」という用語は、線状または分岐鎖、またはその組み合わせであり得る、少なくとも一つの炭素―炭素三重結合を含む炭素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、プロパルギル基（Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３－メチル－１－ペンチニル基（３－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｅｎｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２－ヘプチニル基（２－ｈｅｐｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記アルキニル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換される。

「シクロアルキル基」という用語は、それぞれが３～１０個の炭素原子を有する、単環式または二環式飽和炭素環を指す。シクロアルキル基の「縮合類似体」は、単環式がアリール基またはヘテロアリール基と縮合することを指し、ここで、接続部位は、非芳香族部分にある。シクロアルキル基およびその縮合類似体の例としては、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、デカヒドロナフチル基（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インデニル基（ｉｎｄｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記シクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換される。

「アルコキシ基」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。Ｃ_１－６アルコキシ基は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含む。

特に明記しない限り、「ヘテロアルキル基」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、少なくとも一つの炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓから選択される少なくとも一つのヘテロ原子で構成される、安定的な直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指し、ここで、窒素原子、リン原子または硫黄原子は、任意選択で、酸化され得、窒素原子は、任意選択で、四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基内の任意の位置またはアルキル基が当該分子の残り部分に接続される位置に配置されることができる。例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３および－ＣＮを含むが、これらに限定されない。最大二つまたは三つのヘテロ原子は、連続されることができる。例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。類似的に、「ヘテロアルキレン基」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－および－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_２－であるが、これらに限定されない、ヘテロアルキル基に由来する二価基を指す。ヘテロアルキレン基に対して、ヘテロ原子は、鎖のいずれかの末端または両端にあり得る（例えば、アルキレンオキシ基（ａｌｋｙｌｅｎｅｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アルキレンジオキシ基（ａｌｋｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アルキレンアミノ基（ａｌｋｙｌｅｎｅａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、アルキレンジアミノ基（ａｌｋｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）等である）。さらに、アルキレン基およびヘテロアルキレン基の結合基に対して、結合基の分子式の書き込み方向は、結合基の配向を示さない。例えば、分子式－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’－および－Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）_ｒ’、－Ｃ（Ｏ）_ｎＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’および／または－ＳＯ_２Ｒ’等のヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に接続されるそれらの基を含む。「ヘテロアルキル基」が言及された後、－ＮＲ’Ｒ’’等の具体的なヘテロアルキル基が言及された後、ヘテロアルキル基および－ＮＲ’Ｒ’’という用語は、繰り返されず、相互に排他的ではないことを理解されたい。代わりに、明確にするために、これらの具体的なヘテロアルキル基を引用する。「ヘテロアルキル基」という用語は、－ＮＲ’Ｒ’’等の特定のヘテロアルキル基を除外するために、本明細書で解釈されるべきではない。

「シクロアルコキシ基」という用語は、シクロプロポキシ基等の酸素原子に結合する上記で定義されたシクロアルキル基を指す。

「フルオロアルコキシ基」という用語は、一つまたは複数の水素原子がフッ素によって置換されることができる、上記で定義されたアルコキシ基を指す。

「アリール基」という用語は、炭素原子のみを含む単環式または二環式アリール基を指す。アリール基の「縮合類似体」は、アリール基と単環式のシクロアルキル基または単環式の複素環基と縮合を指し、ここで、接続部位は、アリール基部分にある。アリール基およびその縮合環類似体の例としては、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インダニル基（ｉｎｄａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インデニル基（ｉｎｄｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２，３－ジヒドロベンゾフラニル基（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロベンゾピラニル基（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，４－ベンゾジオキサニル基（１，４－ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。

「ヘテロアリール基」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環式または二環式アリール基を指す。ヘテロアリール基の「縮合類似体」は、ヘテロアリール基と単環式シクロアルキル基または単環式複素環基との縮合を指し、ここで、接続部位は、アリール基部分にある。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソアゾリル基（ｉｓａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンズイミダゾリル基（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフリル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フロ（２，３－ｂ）ピリジル基（Ｆｕｒｏ（２，３－ｂ）ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリニル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。

定義されたアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換基からなる群から選択される少なくとも一つの置換基によって置換される。

前記置換基は、ハロゲン原子、１～６個の炭素原子を有するアルキル基、１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１～６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１～６個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２～６個の炭素原子を有するアルキニル基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル基（Ａｌｋａｎｏｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキルオキシ基（Ａｒｙｌａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、アリルカルボニル基（ａｒｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノカルボニル基（ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２～５個の素原子を有するアルケニル基、１～６個の炭素原子を有するアルキルチオ基（Ａｌｋｙｌｔｈｉｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノスルフィニル基（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アミノスルホニル基（ａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基、－ＳＦ_５、１～４個の炭素原子を有するヒドロキシルアルキル基、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ）、アミノ基、カルボキシ基、２～５個の素原子を有するアルコキシカルボニル基、１～４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１～４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル基およびアルキル基部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル基および各アルキル基部分に１～６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１～６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基（Ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはジアルキルアミノカルボニル基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１～６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルフィニル基（ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはジアルキルアミノスルフィニル基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１～６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基（ｍｏｎｏａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはジアルキルアミノスルホニル基（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１～４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１～６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、各アルキル基部分に１～６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノアルキル基またはジアルキルアミノアルキル基、７～１０個の炭素原子を有するアラルキル基（ａｒａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アルキル基部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアラルアルキル基、アルコキシ基部分に１～４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１～４個の炭素原子を有するアルキルスルホンアミド基（Ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される。

本明細書で使用されるように、用語「複素環」または「複素環的」または「ヘテロシクロアルキル基」または「複素環基」という用語は、単環式または縮合環を有し（ブリッジリングシステムおよびスピロリングシステムを含む）、環内に１～１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される１～４個ののヘテロ原子を有する、飽和、部分飽和または不飽和基（しかし、芳香族ではない）を指す。縮合環系において、接続点が非芳香環を介している限り、一つまたは複数の環は、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。一つの実施例において、複素環基の窒素原子および／または硫黄原子は、任意選択で、酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル基およびスルホニル基部分を提供する。「複素環基」およびその縮合類似体の例としては、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリジニル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２，３－ジヒドロフラン（２，３－ｂ）ピリジル基（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（２，３－ｂ）ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサジニル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロキノリニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロキノリニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジヒドロインドール基（ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。当該用語は、２―または４―ピリドン（２－ ｏｒ ４－ｐｙｒｉｄｏｎｅ）またはＮ―置換―（１Ｈ、３Ｈ）－ピリミジン－２，４（Ｎ－置換されたウラシル）（Ｎ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ－（１Ｈ，３Ｈ）－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－２，４－ｄｉｏｎｅｓ（Ｎ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｕｒａｃｉｌ））等の非方向族の部分的に不飽和の単環式環を含む。

本明細書で使用されるように、「置換された複素環」または「置換されたヘテロシクロアルキル基」または「置換された複素環基」という用語は、置換シクロアルキル基によって適宜される置換基の同じである１～５個（例えば、１～３）の置換基によって置換されて、複素環基を指す。

特に明記しない限り、「ハロゲン化」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。さらに、「ハロアルキル基」という用語は、モノハロアルキル基およびポリハロアルキル基を含むことを指す。例えば、「ハロ（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキル基」という用語は、トリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２，２，２－トリフルオロエチル基（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、４－クロロブチル基（４－ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３－ブロモプロピル基（３－ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むがこれらに限定されないことを指す。

「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される物質を指す。特定の状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であるために、プロドラッグがよく使用される。例えば、プロドラッグは、経口摂取されたときに生物学的に利用可能であるかもしれないが、親薬物はそうではない。医薬組成物において、プロドラッグは、親薬物よりも高い溶解度を有することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中の任意の化合物が、水溶性が移動に有害である細胞膜を通過する輸送を促進するために、エステル（プロドラッグ）の形態で投与されることができ、水溶性の有益な細胞に入ると、当該エステルは代謝され、加水分解されて活性物質のカルボン酸になるが、これらに限定されない。プロドラッグの別の例としては、酸基を有する短いペプチド（ポリアミノ酸）であることができ、ここで、ペプチドは、代謝されて活性部分を放出する。

光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および互変異性体
本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を含むため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一のジアステレオマーとして使用されることができる。本発明の化合物または式（Ａ）の化合物に言及される場合、これらすべての異性体形態を含むことを理解されたい。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、オレフィン（ｏｌｅｆｉｎｉｃ）二重結合をふくみ、特に明記しない限り、ＥおよびＺの二つの幾何異性体を含むことを指す。

式（Ａ）の化合物化合物のいくつかは、一つまたは複数の環系を含むことができるため、シス－およびトランス－異性体が存在することができる。本発明は、これらすべてのシス－およびトランス－異性体を含むことを意図している。

本明細書で説明される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる水素原子への異なる結合部位を有することができる。このような例としては、ケト－エノール互変異性体と呼ばれるケトンとそのエノール型がある。個々の互変異性体およびその混合物は、式（Ａ）の化合物を含む。

式（Ａ）の化合物は、例えば、メタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物等の適切な溶媒からの分別結晶化によって、エナンチオマーのジアステレオマー対（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｐａｉｒｓ）に分離することができる。このようにして得られた一対のエナンチオマーは、分解試薬として、またはキラルＨＰＬＣカラムにおいて、光学活性アミノまたは酸を使用する等の従来の方法によって、個々の立体異性体に分離することができる。

または、一般式（Ａ）の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質または既知の構成の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。

さらに、式（Ａ）の化合物は、一連の安定同位体標識の類似体をさらに含むことができる。例えば、式（Ａ）の化合物中の一つまたはそれ以上のプロトンは、重水素原子で置き換えることができ、それにより、改善された薬理学的活性を有する重水素化類似体を提供することができる。

塩与剤形
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、一般式Ｉの化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属塩を指す。これらの塩は、一般式Ｉの化合物を最終的に分離および精製する際に調製することができるか、または適切な有機または無機酸または塩基をそれぞれ塩基性または酸性官能基と反応させることによって調製することができる。代表的な塩は、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、アジペート（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ベシル酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、酪酸塩（ｂｕｔｙｒａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩（ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、グルコースヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロールリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、エナント酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、カプロン酸塩（ｃａｐｒｏａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシルエタンスルホン酸塩（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、２－ナフチルスルホン酸塩（２－ｎａｐｈｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、チオシアン酸塩（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、３－フェニルプロピオン酸塩（３－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバレート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、チオシアン酸塩（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ｐ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）およびウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）等を含むが、これらに限定されない。さらに、窒素を含む塩基性基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチルクロリド、臭化物およびヨウ化物等のアルキルハロゲン化物、例えば、ジメチル基、ジエチル基、ジブチル基およびジペンチルサルフェート等のジアルキルサルフェート、例えば、デシル基、ラウリル基、ナツメグ基およびステアリル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、例えば、ベンジル基およびフェネチルブロミド等のアラルキルハロゲン化物等の試薬で四級化されることができる。これによって、水溶性または油溶性または分散性の生成物を得る。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、および例えば、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸を含む。塩基付加塩は、一般式Ｉの化合物の最終分離および精製中に原位置で調製されるか、またはカルボン酸部分を適切な塩基（例えば、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）またはアンモニア、または有機第一級、第二級または第三級アミンとそれぞれ反応させることによって調製されることができる。薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびに例えば、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）、テトラエチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）、メチルアミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジメチルアミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリメチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、エチルアミン（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等を含むがこれらに限定されない、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを含む。他の代表的な塩基付加塩を形成するために使用される有機アミンは、ジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ジエタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）等を含む。

本明細書で使用されるように、式（Ａ）の化合物への言及は、薬学的に許容される塩をさらに含むことを理解されたい。

経口投与用の製剤は、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、または軟ゼラチンカプセル、有効成分が水または、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油等の油媒体と混合される軟ゼラチンカプセルでもあり得る。

水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、トラガカントガム（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）およびアラビアガム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃ）等の懸濁剤であり、分散剤または湿潤剤は、レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）等の天然に存在するリン脂質、または例えば、ポリオキシエチレンステアレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）等のアルキレンオキシド（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）と脂肪酸との縮合生成物、またはエチレンオキシドと、ヘプタデカエチレン―オキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ-ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）等のエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、または例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）等のエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物であり得る。水性懸濁剤は、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）またはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル（ｎ－ｐｒｏｐｙｌ ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）等の一つまたは複数の防腐剤、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の香味剤、および例えば、スクロース、サッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎ）またはアスパルテームａｓｐａｒｔａｍｅ等の一つまたは複数の甘味剤も含み得る。

油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油等の植物油、または例えば、液体パラフィン等の鉱油に有効成分を懸濁することによって配合することができる。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）等の増粘剤を含むことができる。上記の甘味剤を加えることができ、香料を加えて、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、例えば、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）等の抗酸化剤を加えることによって保存することができる。

水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一つまたは複数の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記で言及された例によって示された。例えば、甘味剤、香味剤および着色剤等の追加の賦形剤も存在し得る。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、例えば、オリーブ油または落花生油等の植物油、または例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合物等の鉱油であり得る。適切な乳化剤は、リン脂質、例えば、大豆、レシチン等の天然に存在するリン脂質、および例えば、ソルビトールモノオレエート（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびに例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）等の上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。当該乳剤は、甘味剤および香料を含み得る。

シロップおよびエリキシル（ｅｌｉｘｉｒｓ）は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤と配合することができる。そのような製剤は、緩和剤、防腐剤、香味剤および着色剤をさらに含み得る。当該医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であり得る。当該懸濁液は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する既知の技術によって配合することができる。無菌の注射製剤も、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３－ブタンジオールで配合される溶液などで配合された無菌注射溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容されるベクターおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、非揮発性油は、溶媒または懸濁媒体としてよく使用される。合成されたものグリセリドまたはジグリセリドを含む、この目的で使用される任意の穏やかな非揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。

本発明の化合物も、鼻腔内または吸入によって登用されることができ、通常、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末形態（単独で、例えば、ラクトースを含む乾燥ブレンド等の混合物として、または混合成分顆粒として、例えば、ホスファチジルコリン等のリン脂質等と混合される）、または加圧容器、ポンプ、エジェクター、アトマイザー（電流を使用して微細なミストを生成する好ましいＩアトマイザー）または噴霧器からのエアロゾル噴霧器で投与され、例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（１，１，１，２－Ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ）または１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（１，１，１，２，３，３，３－Ｈｅｐｔａｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）等の適切な推進剤を使用するか、または使用しない。鼻腔内使用の場合、粉末は、例えば、キトサン（Ｃｈｉｔｏｓａｎ）またはシクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）等の成体接着剤を含み得る。

加圧容器、ポンプ、エジェクター、アトマイザーまたは噴霧器は、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含み、前記溶液または懸濁液は、例えば、エタノール、含水エタノール、または分散、可溶化、または持続放出活性のための適切な代替試薬、溶媒としての推進剤および例えば、ソルビタントリオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）またはオリゴ乳酸（ｏｌｉｇｏｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）等の選択可能な界面活性剤を含む。

乾燥粉末または懸濁液製剤の形態で使用する前に、薬物背品を吸入送達に適したサイズ（通常、５ミクロン未満）に微粉化する。

例えば、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、またはスプレー乾燥等の任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。

吸入器または吹入器のカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）によって調製される）、ブリスターおよびキットは、本発明の化合物の粉末、ラクトースまたは澱粉等の適切な粉末、および、例えば、Ｌ－ロイシン（Ｌ－ｌｅｕｃｉｎｅ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）またはステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）等の性能調整剤を含む粉末として処方することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であり得、好ましくは、後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン（ＤｅｘｔｒａｎまたはＧｌｕｃａｎ）、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、マルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）、ソルビトール、キシリトール（ｘｙｌｉｔｏｌ）、フルクトース、スクロースおよびトレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）を含む。

電気力学的方法を使用して微細なミストを生成するアトマイザーで使用される適切な溶液製剤は、開始あたり１０ｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含み得、開始容量は、１１～１００１まで変化することができる。典型的な製剤は、式（Ａ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムの化合物を含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒は、グリセリンおよびポリエチレングリコールを含む。

例えば、メントール（ｍｅｎｔｈｏｌ）およびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）等の適切な香味剤、または例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム等の甘味剤は、吸入／鼻腔内投与のために本発明のこれらの製剤に加えることができる。

吸入／鼻腔内の投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ－乳酸－エタノール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時使用および／または放出の改善のために精製化することができる。徐放性製剤は、遅延放出、徐放、パルス放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出等を含む。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を提供するバルブによって決定される。本発明のユニットは、通常、０．００１～１０ｍｇの式（Ａ）の化合物を含む定量用量または「スプレー」を投与するように構成される。１日総投与量は、通常０．００１～１０ｍｇであり、単回投与またはそれ以上の場合は、１日を通して分割投与することができる。

式（Ａ）の化合物も、坐剤として直腸投与することもできる。これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、当該賦形剤は、常温化で、固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸で溶けて薬物を放出する。これらの物質は、カカオバター（ｃｏｃｏａ ｂｕｔｔｅｒ）およびポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）である。

局所使用場合、式（Ａ）の化合物を含むクリーム、軟膏剤、ジェル剤、溶液または懸濁液等を投与する。（本出願の目的として、局所応用は、うがい剤およびうがい薬物のを含む必要がある）。

上記の状態の治療には、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルが有用であり、または１日当たり患者あたり約０．５ｍｇ～約７ｇが有用である。例えば、炎症は、１日当たり体重１ｋｇあたり約０．０１～５０ｍｇの化合物、または１日当たり患者あたり約０．５ｍｇ～３．５ｇ、好ましくは、１日一人当たり２．５ｍｇ～１ｇの化合物を投与することによって効果的に治療することができる。

ベクター材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒト経口投与用の製剤は、適切で便利な量のベクター材料と配合された０．５ｍｇ～５ｇの活性剤を含み得る、ベクター材料は、全組成物の約５％～約９５％の範囲で変動することができる。投与量単位形態は、一般に１ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分、通常は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。

ただし、特定の患者の具体的な投与量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、配設率、薬物の組み合わせ、および治療される具体的な疾患の重症度を含む多くの要因に依存する。

応用
本発明の化合物は、ＢＴＫの異常活性およびＢＴＫ突然変異体（例えば、Ｃ４８１Ｓ）に関連する疾患を治療するために使用することができる。

本発明は、治療有効量の式（Ａ）の化合物を患者に投与する方法を使用して患者の疾患を治療する方法を含む。

さらに特に、本発明の化合物は、例えば、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部がん、皮膚または眼内黒色腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、子宮内膜ファロピウス管がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、骨がん、宮頸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、胃腸がん（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がんの癌線、副腎がん、軟組織がん、尿道がん、陰茎がん、精巣がん、肝細胞がん（肝がんおよび胆管）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン肉腫、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、Ｔ－細胞またはＢ－細胞由来の濾胞性リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎がんおよび尿管がん、腎細胞がん、腎骨盤がん、中枢神経系腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓がん、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、眼がん（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｉｔｏｍａ）、またはその組み合わせ等異常な細胞増殖および／またはアポトーシスが調節されていない疾患の治療に有用である。別の実施形態は、患者に対する中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頚部がん、皮膚または眼内黒色腫、乳がん、子宮がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、骨がん、卵巣がん、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、胃腸がん（胃、結腸直腸および十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、精巣がん、肝細胞がん（肝がんおよび胆管がん）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または者急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ－細胞由来のリンパ性悪性腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎がんおよび尿管がん、腎細胞がん、腎骨盤がん、例えば、中枢神経系、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓がん、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、眼がん（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｉｔｏｍａ）または上記一つまたは複数の癌の組み合わせを有する治療方法を含み、前記方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物を投与する段階を含む。

式（Ａ）の化合物は、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重力筋無力症、橋本甲状腺炎、オーダー甲状腺炎、グレイブス病、ショグレン症候群、多発性硬化症、ギウアインバレ症候群（ＧｕｉＵａｉｎ－Ｂａｒｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病（Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ－ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アンキロス脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、非形成性貧血、自己免疫性肝炎、腹部疾患、グッドパスチャー症候群（Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆道性肝硬変、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高安動脈炎（Ｔａｋａｙａｓｕ’ｓ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗａｒｍ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、乾癬、全身の脱毛、ベーセット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性疲労、自律神経系障害、子宮内膜炎、間質性嚢胞炎、神経筋硬直、強皮症、外陰炎、移植、輸血、過敏症反応、過敏症、Ｉ型過敏反応、アレルギー性結膜炎、過敏性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、びまん性汎細気管支炎（ｄｉｆｆｕｓｅ ｐａｎｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）、気管支炎、滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、エルシニアエンテロコリチカ、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、線維炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、***炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎または外陰炎等の自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するために使用されることができる。

いくつかの実施例において、前記対象が癌を患う場合、上記化合物に加えて、当該対象に抗がん剤が投与される。一つの実施例において、前記抗がん剤は、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、またはＬＹ２９４００２等のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ信号経路の阻害剤である。

本発明は、少なくとも一つの式（Ａ）の化合物自体または少なくとも一つの式（Ａ）の化合物が一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と結合する医薬組成物を含む。

本発明の医薬組成物によれば、より特別に言及されることができるのは、経口、非経口、経鼻、経皮または穿皮、直腸、経舌、眼部または呼吸器投与に適しており、特に、錠剤またはロゼンジ、舌下錠剤、サシェ、パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、ゼラチンカプセル剤、グロセット（ｇｌｏｓｓｅｔｔｅｓ）、錠剤、坐剤、クリーム、軟膏剤、皮膚ジェル剤、飲用または注射可能なアンプルである。

投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、適応症の性質、または者任意に関連する治療に応じて変更することができ、１回または複数回の投与で、投与量の範囲は、２４時間ごとに０．０１ｍｇ～１ｇの範囲である。

さらに、本発明は、式（Ａ）と一つまたは複数の抗がん剤との組み合わせをさらに関し、前記抗がん剤は、細胞毒性剤、有糸***毒素、代謝拮抗剤、プロテアソーム阻害剤およびキナーゼ阻害剤から選択され、癌の治療のための薬物の調製における当該タイプの組み合わせの用途に関する。

本発明の化合物は、癌の治療のために放射線療法と併用することができる。

式（Ａ）の化合物は、治療剤と組み合わせて化学療法剤として使用されることが期待され、治療剤は、血管新生阻害剤、抗増殖剤、他のキナーゼ阻害剤、他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラ（ａｕｒｏｒａ）キナーゼ阻害剤、ポロ（Ｐｏｌｏ）様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ－ａｂｌキナーゼ阻害剤、成長因子阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎ－ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ，ＮＳＡＩＤＳ）、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、埋め込み抗生物質、プラチナ含有試薬、成長因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、免疫調節剤、免疫製剤、抗体、ホルモン療法、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ－９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、プリン類似体、ピリミジン類似体、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥＲＢＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＢＣＬ阻害剤、ＭＣＬ阻害剤およびその組み合わせ、ＰＤ１抗体、ＰＤＬ１抗体、ＣＴＬＡ４抗体、ＩＤＯ阻害剤、ＴＤＯ阻害剤、Ａ２ａ拮抗剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他の抗腫瘍剤等を含むが、これらに限定されない。

血管新生阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＴＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ－９（ＭＭＰ－９）阻害剤、例えばトロンボスポンジン－１およびＮ－Ａｃ－Ｓａｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｄ－ａｌｌｏＩｌｅ－Ｔｈｒ－Ｎｖａ－ＩＩｅ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３またはその塩および例えば、Ｎ－Ａｃ－ＧｌｙＶａｌ－Ｄ－ＡＩｌｅ－Ｓｅｒ－ＧＩｎ－Ｉｌｅ－Ａｒｇ－ＰｒｏＮＨＣＨ_２ＣＨ_３またはその塩等のＮ－Ａｃ－Ｓａｒ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－Ｄ－ａｌｌｏＩｌｅ－Ｔｈｒ－Ｎｖａ－Ｉｌｅ－Ａｒｇ－ＰｒＯ－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３類似体等のトロンボスポンジン類似体を含むが、これらに限定されない。

ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、イレッサ（ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ－７７４）、イコチニブ、セツキシマブ、ＥＭＤ－７２００、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ－３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ－ワクチン、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６、抗ＥＧＦｒ免疫脂質体およびＴｙｋｅｒｂ（ラパチニブ）等を含むが、これらに限定されない。

ＰＤＧＦＲ阻害剤の例としては、ＣＰ－６７３、４５１およびＣＰ－８６８５９６等を含むが、これらに限定されない。

ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、アバスチン（ベバシズマブ）、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（スニチニブ、ＳＵＬ１２４８）、ＮＥＸＡＶＡＲ（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３－９００６）、ＣＰ－５４７、６３２、アキシチニブ（ＡＧ１３７３６）、アパチニブ、カボザンチニブ、イレッサ（バンデタニブ、ＺＤ－６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ－２１７１、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ、バタラニブ（ＰＴＫ－７８７、ＺＫ－２２２５８４）、ペガスタニ、Ｍ８６２、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ＢＣ－０００１６、ＡＢＴ－８６９およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）等を含むが、これらに限定されない。

トロンボスポンジン類似体の例としては、ＡＢＴ－５１０等を含むが、これらに限定されない。

ＢＣＬ阻害剤の例としては、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）およびナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ１９９等を含むが、これらに限定されない。

オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、ＶＸ－６８０、ＡＺＤ－１１５２およびＭＬＮ－８０５４等を含むが、これらに限定されない。ポロ様キナーゼ阻害剤の例としては、ＢＩ－２５３６等を含むが、これらに限定されない。

ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤の例としては、グリベック（イマチニブ）、プレナチニブ（ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブおよびダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）等を含むが、これらに限定されない。

プラチナ含有試薬の例としては、シスプラチン、バリ（カルボプラチン）、エプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、レルキシジン（オキサリプラチン）またはサトラプラチン等を含むが、これらに限定されない。

ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ＣＣＩ－７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１、ＩＮＫ－１２８およびリダフォロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）等を含むが、これらに限定されない。

ＨＳＰ－９０阻害剤の例としては、ゲルダナマイシン、ラジシコール、１７－ＡＡＧ、ＫＯＳ－９５３、１７－ＤＭＡＧ、ＣＮＦ－１０１、ＣＮＦ－１０１０、１７－ＡＡＧ－ｎａｂ、ＮＣＳ－６８３６６４、マイコグラブ（Ｍｙｃｏｇｒａｂ）、ＣＮＦ－２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ_１、ＶＥＲ４９００９、ＩＰＩ－５０４、ＳＮＸ－２１１２およびＳＴＡ－９０９０等を含むが、これらに限定されない。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ－２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ－８２４、トラポキシン（Ｔｒａｐｏｘｉｎ）、ツバシン（ｔｕｂａｃｉｎ）、ツバスタチン（ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）、ＡＣＹ－１２１５およびデプシペプチド（Ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）等を含むが、これらに限定されない。

ＭＥＫ阻害剤の例としては、ＰＤ３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２およびＰＤ９８０５９等を含むが、これらに限定されない。

ＣＤＫ阻害剤の例としては、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＭＣＳ－５Ａ、ＣＶＴ－２５８４、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ－２０２、Ｒ－ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ））、ＺＫ－３０４７０９、ＰＨＡ－６９０５０９、ＢＭＩ－１０４０、ＧＰＣ－２８６１９９、ＢＭＳ－３８７、０３２、ＰＤ０３３２９９１およびＡＺＤ－５４３８等を含むが、これらに限定されない。

ＣＯＸ－２阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ^ＴＭ（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ－９６３、ＭＫ－６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ－１８９（ロメコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ－３９８、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＤ－８３８１，４－メチル－２－（３、４－ジメチルフェニル）－１－（４－スルファモイル－フェニル－１Ｈ－ピロール、Ｔ－６１４、ＪＴＥ－５２２、Ｓ－２４７４、ＳＶＴ－２０１６、ＣＴ－３、ＳＣ－５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）等を含むが、これらに限定されない。

非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例としては、サリチル酸（アミゲシック（Ａｍｉｇｅｓｉｃ））、ジフルニサル（ドロビッド（Ｄｏｌｏｂｉｄ））、イブプロフェン、ケトプロフェン（オルディス（Ｏｒｕｄｉｓ））、ナブメトン（リラフェン（Ｒｅｌａｆｅｎ））、ピロキシカム（フェルデン（Ｆｅｌｄｅｎｅ））、ナプロキセン（アリーブ（Ａｌｅｖｅ））、ジクロフェナク（ボルタリン）、インドメタシン（インドメタシン）、スリンダク（クリノリル（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ））、トルメチン（トレクチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ））、エトドラク（ヨウ素値）、ケトロラク（トラドール（Ｔｏｒａｄｏｌ））およびオキサプロジン（デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ））等を含むが、これらに限定されない。

ＥＲＢＢ２受容体阻害剤の例としては、ＣＰ－７２４－７１４、ＣＩ－１０３３、（カネチニブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、オミターグ（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ－１６５、ＧＷ－５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）ＧＷ－２８２９７４、ＥＫＢ－５６９、ＰＩ－１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２の三機能性二重特異性抗体、モノクローナル抗体ＡＲ－２０９およびモノクローナル抗体２Ｂ－１等を含むが、これらに限定されない。

アルキル基化剤の例としては、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロロエチルシクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、カルボキノン、セテパ、ラムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ－４７３、ヘキサメチルメラミン、ＡＰ－５２８０、アパジクオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォルムスチン、グルホスファミド、ＫＷ－２１７０、マルフォスファミド、ジブロモジュコール、およびカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トリオキシファン、ダカルバジンおよびテモゾロミド等を含むが、これらに限定されない。

代謝拮抗剤の例としては、メトトレキサート、６－メルカプトプリンヌクレオシド、メルカプトプリン、例えば、単独またはポリニン酸と組み合わせて使用する５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等のウラシル類似体、ロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、デオキシフルリジン、カルモフル、シタラビン、シタラビン、エノキサビン、Ｓ－Ｉ、リビタイ（プレメトレックス二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、ゲムシタビン（ゲムシタビン）、フルダラットビン、５－アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロニチン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、シタラビン、ヒドロキシ尿素、ＴＳ－Ｉ、メルファラン、ネララビン、ロラトロックス、オコファセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、プレメトレックス二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトエート、アラビノシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン等を含むが、これらに限定されない。

抗生物質の例としては、例えば、アキソルビシン、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ブレオマイシンａ、ブレオマイシンｂ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イサルビシン、エピルブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルシノーゲン、ペロマイシン、ピラルビシン、ファロスポリン、ブチレート、ストレプトゾシン、バルビシン、ネトスタチンおよびその組み合わせ等の埋め込み抗生物質等を含むが、これらに限定されない。

トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、アキソルビシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エピルブシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、ゲマテカン、レトテカン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）（スーパーゲン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ））、ＢＮ－８０９１５、ミトキサントロン、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾサン、ＳＮ－３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）およびトポテカン等をからなる群から選択される一つまたは複数の試薬を含むが、これらに限定されない。

抗体の例としては、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツジマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、特異性ＣＤ４０抗体および特異性ＩＧＦ１Ｒ抗体等を含むが、これらに限定されない。

ホルモン療法の例としては、エキセメスタン（アルノシン）、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール（レインイミド）、フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ、ノライド）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ドカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン）、コンステレーション、アバレックス、ＴＲＥＬＳＴＡＲ、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラクソキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾン等のコルチコステロイド等を含むが、これらに限定されない。

レチノイドＡ／三角筋（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）の例としては、ソカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ、ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、アリレチノイン（Ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ベキサロテンおよびＬＧＤ－１５５０等を含むが、これらに限定されない。

植物アルカロイドの例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン等を含むが、これらに限定されない。

プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ（バルケード）、ＭＧＬ３２、ＮＰＩ－００５２およびＰＲ－１７１等を含むが、これらに限定されない。

免疫製剤の例としては、インターフェロンおよび他の多くの免疫促進剤等を含むが、これらに限定されない。インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ、インターフェロンγ－１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンγ－ｎｌおよびその組み合わせを含む。他の促進剤は、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ＷＦ－１０、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ、ＢＡＭ－００２、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、メラノーマワクチン（ｍｅｌａｎｏｍａ ｖａｃｃｉｎｅ）（Ｃｏｒｉｘａ社）、モルグラモスティム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＯｎｃｏＶＡＣ－ＣＬ、サルガラモスティム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、タソナミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、ビルリジン（Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、Ｚ－１００、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ、Ｙ－ｍｕＨＭＦＧｌ）、プロベンジ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ社）、ＳＴＩＮＧ活性化剤、ＩＤＯ阻害剤、アルギニン代謝酵素阻害剤、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断できる試薬、ＰＤ１抗体またはＰＤ－Ｌ_１等の免疫チェックポイントタンパク質阻害剤または抗体を含む。

生体応答調節剤の例としては、生命がある生体の防御機構または生物学的反応（例えば、組織細胞の生存、成長または分化）を調節して、それが抗腫瘍活性を有する試薬誘導する。そのような薬物は、クレスティン（Ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフラン（ｓｉｚｏｆｒｒａｎ）、ストレプトマイセスおよびウベニメックスを含む。

ピリミジン類似体の例としては、５－フルオロウラシル、フルオロウリジン、デオキシフルリジン、ラチトレキセド（Ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、シタラビン（シタラビンＣ）、シタラビン、フルダラットビンおよびゲムシタビン等を含むが、これらに限定されない。

プリン類似体の例としては、メルカプトプリンおよびチオグアニン等を含むが、これらに限定されない。

免疫調節剤の例としては、サリドマイドおよびレナリドマイド等を含むが、これらに限定されない。

有糸***阻害剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミンパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２）およびＺＫ－ＥＰＯ等を含むが、これらに限定されない。

合成
本発明の化合物は、以下の反応式によって調製されることができる。

合成プロセス

本発明の化合物は、化学合成法によって調製されることができ、その例は、いかに示される。前記プロセスの段階の順序を変更することができ、それらの具体的に言及される試薬、溶媒および反応条件を置き換えることができ、必要に応じて、反応部位を保護および脱保護することができることを理解されたい。

以下の略語の意味は、以下のとおりである。ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１，８－ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ－７－ｅｎｅ）を指し、ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を指し、ＤＭＡＰは、Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノピリジン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を指し、ＤＭＥは、１，２－ジメトキシエタン（１，２－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）を指し、ＤＭＦは、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）を指し、ＤＭＰＥは、１，２－ビス（ジメチルホスフィン）エタン（１，２－ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）を指し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を表し、ＤＰＰＢは、１，４－ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（１，４－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｂｕｔａｎｅ）を指し、ｄｐｐｅは、１，２－ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（１，２－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅ）を指し、ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（１，１’－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｂｉｓ Ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）を指し、ｄｐｐｍは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）メタンを指し、ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を指し、ＥＤＣＩは、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）を表し、ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（２－（７－ａｚａ－１Ｈ－ｂｅｎｚｏｔｒｉ Ａｚｏｌ－１－ｙｌ）－１，１，３，３－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｅａ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を表し、ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）を表し、ＩＰＡは、イソプロパノールを指し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）を指し、ＬＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）を指し、ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）を表し、ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンイミド（Ｎ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を指し、ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジニルリンベンゾトリアゾールヘキサフルオロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ－ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を指し、ＴＤＡ－Ｉは、トリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（ｔｒｉｓ（２－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｅ）を指し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを指し、ＴＥＡは、トリエチルアミンを指し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指し、ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンイミドを指し、ＮＭＭは、Ｎ－メチルホルホリン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）を指し、ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドンを指し、ＰＰｈ_３は、トリフェニルホスフィンを指し、ｒｔは、室温を指す。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。

実施例１
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシルシクロヘキシルアセテート（（１Ｒ，３Ｓ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）

窒素ガスの保護下で、乾燥した１００ｍｌの二つ口フラスコに、シス－１，３－シクロヘキサンジオール（ｃｉｓ－１，３－ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）（１．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＣａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ（ｌｉｐａｓｅ）Ｂ（ＣＡＬＢ）（１８０ｍｇ）を加える。別の５０ｍｌの二つ口フラスコを取り、４－クロロフェニルアセテート（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（２．２０ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのトルエン溶液を加え、窒素ガスで５分間脱気した後、当該溶液を上記反応フラスコに加える。室温下で一晩攪拌し、ＴＬＣで反応をモニタリングし、８時間後に反応を完了し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、１．２０ｇの生成物を得、収率は、８８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．７８－４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２－１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４４－１．２３（ｍ、４Ｈ）。

段階２：光学活性試験：（１Ｓ，３Ｒ）－３－アセトキシシクロヘキシル（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロピオネート（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ａｃｅｔｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ（Ｒ）－３，３，３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）

２５ｍｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシルシクロヘキシルアセテート（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および５ｍｌのジクロロメタンを加える。氷水浴の冷却下で、システムに（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロピオニルクロリド（（Ｓ）－３，３，３－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－２－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２ｍｌのジクロロメタン溶液を加え、ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料が消失した後、分取ＴＬＣで精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、３５ｍｇの生成物を得、収率は、９９％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ７．５６－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、３Ｈ）、５．１３－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３０－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９０－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．４０－１．２９（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ－７２．７１（ｓ）。

段階３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（４－フェノキシフェニル）－４－（（トリフェニル－５－ホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－４－（（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ－５－ｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ） ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）および（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

窒素ガスの保護下で、十分に乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、トリフェニルホスフィン（１２．４４ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ）、１５０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフラン溶媒を加え、フラスコを氷浴に入れる。０℃に冷却した後、システムにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（９．５９ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、引き続き４０分間攪拌し、白い沈殿物が析出されると、引き続き１０分間攪拌する。システムに３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６．０４ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシルシクロヘキシルアセテート（３．００ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）順序に加え、加えた後、システムは、透明な薄黄色のシステムになる。室温下で一晩攪拌し、ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。システムに５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチする。テトラヒドロフランを除去し、１００ｍｌのジクロロメタン、５０ｍｌの飽和食塩水を加え、液体を分離し、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、ろ液にシリカゲルを加えてスピン乾燥し、シリカゲルカラムで精製して（石油エーテル（１０％ジクロロメタン含有）：酢酸エチル＝１００：１～１００：２）、３．００ｇの化合物（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（４－フェノキシフェニル）－４－（（トリフェニル－５－ホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテートを得、収率は、２０％であり、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２を使用して、３．４０ｇの生成物（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテートを得、収率は、４０％である。

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（４－フェノキシフェニル）－４－（（トリフェニル－５－ホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３－８．４０（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．７８（ｍ、６Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１２－５．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６６－１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．４０（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７０４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．３５－５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４４４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

乾燥した２５ｍｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（４－フェノキシフェニル）－４－（（トリフェニル－５－ホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、５ｍｌの（酢酸／水ｖ／ｖ＝１／１）の混合溶媒をさらに加え、加熱して還流させる。ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料の反応が完了した後、ジクロロメタンを加えて抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、シリカゲルカラムで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）、１８０ｍｇの生成物を得、収率は、９５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．３５－５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２３－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４４４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

５０ｍｌのシングルネックフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（１．５０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、３０ｍｌのメタノールを加える。攪拌しながら無水ＬｉＯＨ（０．２５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。ろ過してＬｉＯＨを除去し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：３）で精製して、１．３０ｇの生成物を得、収率は、９６％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４１－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８４－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル安息香酸エステル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｂｅｎｚｏａｔｅ）

乾燥した２５ｍｌのフラスコに、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのテトラヒドロフランを加え、透明になる場で攪拌する。氷水浴の冷却下で、フラスコにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、５℃以下に保って１時間反応し、白い沈殿物を析出する。引き続き１０分間攪拌した後、システムに安息香酸（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン混合溶液を加え、滴下完了後、氷浴を取り除き、反応溶液を自然に室温まで上昇させる。２時間反応した後ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、シリカゲルを加え、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、１１０ｍｇの生成物を得、収率は、８７％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０５－８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２５－５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０４－４．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ、４Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５０６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのフラスコに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル安息香酸エステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５ｍｌのメタノールを加え、無水無水水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。ろ過して無水水酸化リチウムを除去し、シリカゲルを加え、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２～１００：３）で精製して、７５ｍｇの生成物を得、収率は、９４％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．６（ｍ、４Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

段階１：（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン

２５ｍｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５ｍｌの超乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴に入れ、次にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．４３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料の反応が完了していない場合、０．５当量のＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬を加える。反応完了後、ろ過して白い沈殿物を除去し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、２３０ｍｇの生成物を得、収率は、８５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８－３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．８０（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４００、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

窒素ガスの保護下で、十分に乾燥した２５ｍｌのフラスコに、無水三塩化セリウム（０．３５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。室温下で２時間攪拌した後、フラスコをドライアイス－エタノール浴に入れ、システムの温度が約―７０℃に下がると、システムにメチルリチウムの１Ｍのエーテル溶液（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）ゆっくりと加える。反応液をこの温度下で９０分間反応した後、システムに（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の２ｍｌの超乾燥テトラヒドロフラン溶液を加え、引き続き６時間反応する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。シリカゲルを加え、スピン乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２～１００：３）で精製して、順序に５０ｍｇの実施例３Ａ：（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール５０ｍｇと実施例３Ｂ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得、総収率は、６８％である。

実施例３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．９７－４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ－ｓ、１Ｈ）、２．２９－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４１６．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ_６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ－ｓ、１Ｈ）、２．１８－２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４１６．２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－オール

乾燥した２５ｍｌのフラスコに、（Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２ｍｌのテトラヒドロフランを加える。室温下で攪拌しながらシステムに３ｍｇのフッ化セシウムを加え、室温下で３時間攪拌した後、２ｍｌの４Ｎ塩酸溶液を加え、さらに２時間攪拌した後、５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、１０ｍｇの生成物を得、収率は、２１％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ－ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．０８（ｍ、５Ｈ）、５．６６（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、２．４２－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１－２．０（ｍ、３Ｈ）、１．９－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．７２（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４７０．１７、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール

３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１，３－シクロペンタンジオール（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９２４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷水浴に入れて攪拌し、アゾジカルボン酸イソプロピル（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（７１２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、溶液を氷水浴中で引き続き１時間攪拌し、ＴＬＣでは原料が消失したことを示す。反応液を直接濃縮した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、５００ｍｇの生成物を得、收率は、６４％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．２２－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．２４－４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．７４（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３８８．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール

段階１：３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン（３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ）

実施例５（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。氷水浴の冷却下で、システムにＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（５４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（２７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を追加する。ＴＬＣで反応をモニタリングし、原料が消失した後、システムに５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、液体を分離し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×１）、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、５００ｍｇの生成物を得、收率は、１００％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３８６．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタノール

アルゴンガスの保護下で、２５ｍｌの二つ口反応フラスコに無水三塩化セリウム（１５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。室温下で１時間攪拌した後、反応系をドライアイス－エタノール浴に入れて冷却する。約―７５℃に冷却した後、反応系にメチルリチウムのエーテル溶液（１．３３Ｍ、０．４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液をこの温度で引き続き１時間攪拌した後、反応系に３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノンのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ／０．５ｍＬＴＨＦ）を滴下する。滴下完了後、この温度で引き続き１．５時間反応し、ＴＬＣでは新しい点が形成されることを示す。１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を使用してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、６ｍｇの生成物を得、收率は、１５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７１－５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、２．５２－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（トリフルオロメチル）シクロペンタノール

３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１５ｍｇ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、次に１ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。溶液が無色からオレンジ色に変化し、室温下で３時間攪拌する。４Ｎ塩酸水溶液（０．０６ｍＬ）を加え、引き続き２時間攪拌する。ＴＬＣとＬＣＭＳとで反応完了をモニタリングする。反応液に２ｍｌの水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、１０ｍｇの生成物を得、收率は、２２％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．５５－５．５０（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．１１（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５６．１、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

十分に乾燥した５０ｍｌの二つ口フラスコに、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフラン溶媒を加え、氷エタノール浴に入れて冷却する。次に、システムにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４０ｇ、０．３９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きこの温度下で約３０分間攪拌し、この時、システムが白い沈殿物になっていることが見える。上記反応液に３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１，４－シクロヘキサンジオール（シス：トランス＝１：０．７、核磁気含有量）（１１４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を加える。３０分間反応させた後、ＴＬＣで反応をモニタリングしたところ、原料の１，４－シクロヘキサンジオールがすでに消失した。反応系に２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ほとんどのテトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタノール／メタノールシステム）でメタノール含有量が１％の場合、１００ｍｇの生成物の実施例８Ａ：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールを得、収率は、２６％であり、メタノール含有量が２％の場合、３０ｍｇの生成物の実施例８Ｂ：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールを得、収率は、１０％である。

実施例８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．５７－１．５６（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ、４Ｈ）、５．２４（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１４－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９
（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

段階１：４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキサノン－１－オン（４－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ－１－ｏｎｅ）

アルゴンガスの保護下で、乾燥した２５ｍｌのフラスコに、化合物（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３ｍｌの無水ジクロロメタン溶媒を加えて、氷－エタノール浴に入れる。攪拌しながらＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の３ｍｌのジクロロメタン溶液を滴下し、加えた後、引き続き５時間攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、システムに適切な量のシリカゲルを加えてサンプルを攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得、収率は、８３％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５９－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３４－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．０３－７．００（ｄ、２Ｈ）、５．５３（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２３－５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．４９（ｍ、６Ｈ）、２．３４－２．３０（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４００、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、無水三塩化セリウム（０．２９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２ｍｌの無水テトラヒドロフラン溶媒を加え、室温下で１時間攪拌する。この反応液をドライアイス－エタノール浴に入れて冷却し、約―７５℃に冷却した時に、システムに１Ｍメチルリチウム（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下し、―７５℃を保持しながら２時間反応させた後、中間体４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキサノン－１－オン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の５ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を加える。加えた後引き続きこの温度下で１５分間反応させ、ドライアイス－エタノール浴を取り除き、引き続き１時間反応させ（自然温度上昇）、ＴＬＣでは反応完了を示す。システムに１５ｍｌの０．５Ｎ塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、５０ｍｇの生成物の実施例９Ａ：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得、収率は、４２％であり、５０ｍｇの実施例９Ｂ：（１ｒ，４ｒ）－４（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得、収率は、４２％である。

実施例９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．７９－４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４１６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．９１－４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３３-２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４１６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－シクロプロピルシクロヘキサン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した５０ｍｌの二つ口フラスコに、中間体４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキサン－１－オン（４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ）（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、反応フラスコを氷－エタノール浴に入れる。およそ－１０℃にまで冷却されるのを待ち、システムに１Ｍ臭化シクロプロピルマグネシウム（１Ｍ ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）のテトラヒドロフラン溶液（７．５１ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、氷－エタノール浴を取り除いて、自然に室温までに昇温させる。室温下で引き続き一晩反応させる。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。システムに１０ｍｌの０．５Ｎ希塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬ×３）、水で洗浄し（１０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、２５０ｍｇの生成物を得、収率は、７６％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１９－７．０４（ｍ、５Ｈ）、５．７０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．９８－４．８４（ｍ、０．３Ｈ）、４．７７（ｍ、０．７Ｈ）、２．６７－２．４４（ｍ、１．６Ｈ）、２．４４－２．３２（ｍ、０．７５Ｈ）、２．１８－１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．０６－０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４４２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：１－ブロモ－４－（４－フルオロフェノキシ）ベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｂｅｎｚｅｎｅ）

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した５００ｍｌの三つ口フラスコにｐ－ブロモヨードベンゼン（ｐ－ｂｒｏｍｏｉｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅ）（３０．００ｇ、１０６．０４ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェノール（１７．８３ｇ、１５９．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９．１０ｇ、２１２．０８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ酢酸（０．８２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．４０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および３５０ｍｌの１，４－ジオキサンを順序に加える。９０℃に昇温させる。当該温度を保持しながら８時間反応させた後、ＴＬＣでは原料がすでに完全に反応したことを示す。システムに２００ｍｌの水を加え、液体を分離し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、２１．００ｇの生成物を得、収率は、７３％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ、２Ｈ）、７．００－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階２：（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（（４－（４－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）

アルゴンガスの保護下で、２５０ｍｌの二つ口フラスコに、中間体１－ブロモ－４－（４－フルオロフェノキシ）ベンゼン（２．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、反応フラスコをドライアイス－エタノール浴に入れて冷却する。システムに２．４Ｍｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（４．０６ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、引き続き４０分間攪拌した後、システムにトリイソプロポキシポロン（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｂｏｒｏｎ）を滴下する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングした後、反応系の１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３～５５：４５）で精製して、１．５０ｇの生成物を得、収率は、８６％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０－６．９４（ｍ、８Ｈ）。

段階３：３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、中間体（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（８．８９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１２．２０ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび５０ｍｌの水を加え、アルゴンガスを３回ポンピングし、次にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｔｅｔｒａｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｐａｌｌａｄｉｕｍ）（３．３２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、さらにアルゴンガスを３回ポンピングする。還流まで昇温させる。約３時間後、ＴＬＣでは反応完了を示す。システムに１５０ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した後、ろ過する。粗生成物をメタノールおよび酢酸エチル（メタノール：酢酸エチル＝１：５、１０ｍＬ）でスラリー化して、４．３１ｇの生成物を得、収率は、７０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３２２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した１００ｍｌの二つ口フラスコに、中間体３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサンジオール（シス：トランス＝１：０．７、核磁気含有量）（０．７２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および４０ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、反応液を氷エタノール浴に入れて冷却する。反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴加完了後、反応液を一晩攪拌する。ＴＬＣとＬＣＭＳとで反応完了をモニタリングする。次に２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ほとんどのテトラヒドロフランを除去し、２０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１．２～１００：１０）で精製して、７００ｍｇの生成物の実施例１１Ａ：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールを得、収率は、５３％であり、１００ｍｇの実施例１１Ｂ：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールを得、収率は、８％である。

実施例１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０－７．０６（ｍ、６Ｈ）、５．９０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．８３－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４５（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８６-３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２７－２．０５（ｍ、７Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

段階１：４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イルシクロヘキサ－１－オン（４－（４－Ａｍｉｎｏ－３－（４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３， ４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ－１－ｏｎｅ）

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５０ｍｌの二つ口フラスコに化合物（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（０．６０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの超乾燥ジクロロメタンを加える。反応液を氷エタノール浴に入れて冷却し、次にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．７２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのジクロロメタン溶液を滴下する。加えた後引き続き約４時間攪拌したところ、ＬＣＭＳではすでに反応完了を示す。システムに１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合併し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（３０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１．２～１００：４）で精製して、５００ｍｇの生成物を得、収率は、８３％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４１８、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールおよび（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、無水三塩化セリウム（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、室温下で１時間攪拌する。次に反応液をドライアイス－エタノール浴に入れて、約―７０℃に冷却し、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液（０．６０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた反応液を引き続きこの温度で１時間攪拌する。次に反応液に４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イルシクロヘキサ－１－オン（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の３ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。加えた後引き続き１．５時間攪拌した後、ＴＬＣでは原料がすでに完全に反応したことを示す。システムに３ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、テトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１．２～１００：５～１００：１０）で精製して、２５ｍｇの生成物の実施例１２Ａ：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得、収率は、２５％であり、２３ｍｇの実施例１２Ｂ：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロヘキサン－１－オールを得、収率は、２３％である。

実施例１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．７３（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．７９－４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９１－１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７２－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ、６Ｈ）、５．５８（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．８８－４．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３０－２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オールおよび（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、乾燥した１００ｍｌの三つ口フラスコに、中間体３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．１０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスを３回ポンピングし、システムを氷－エタノール浴に入れる。システムに１，３－シクロペンタンジオール（０．９９ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフラン溶液を加え、次にシステムにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、引き続き３時間反応させる。ＬＣＭＳでは反応完了をモニタリングする。反応液を１３０ｍｌの水に加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１．８０ｇの実施例１３Ａ：（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オールを得、収率は、４６％であり、２００ｍｇの実施例１３Ｂ：（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オールを得、収率は、５％である。

実施例１３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１５－６．９７（ｍ、６Ｈ）、５．５６（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、２．５２－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１２－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３Ｂ：
ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４
（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールおよび（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール

段階１：３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５０ｍｌの二つ口フラスコに、（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍｌの超乾燥ジクロロメタンを加え、反応液を氷エタノール浴に入れて冷却する。次に反応液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．６２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのジクロロメタン溶液を滴下する。加えた後引き続き反応を攪拌し、ＬＣＭＳでは反応をモニタリングし、原料が完全に反応した後、システムに１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１．２～１００：５）で精製して、４３０ｍｇの生成物を得、収率は、８６％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．６９－５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、３．０２－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．３２（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１１８．７９（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールおよび（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、無水三塩化セリウム（０．４９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、３ｍｌの無水テトラヒドロフランを加え、室温下で１時間攪拌する。反応液をドライアイス－エタノール浴に入れて約―７０℃に冷却した時に、１．６Ｍメチルリチウムのエーテル溶液（１．２４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後引き続きこの温度で１時間攪拌する。次に反応液に中間体３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オン（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の３ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。加えた後引き続き１．５時間攪拌する。ＴＬＣでは原料がすでに完全に反応したことを示す。システムに３ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ほとんどのテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、シリカゲルを加えてサンプルと攪拌し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１．２～１００：１０）で精製して、８０ｍｇの生成物の実施例１４Ａ：（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールを得、収率は、４０％であり、７０ｍｇの実施例１４Ｂ：（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－メチルシクロペンタン－１－オールを得、収率は、３５％である。

実施例１４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．６４（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．５４－５．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３９－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１１８．８２（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４Ｂ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０３（ｍ、６Ｈ）、５．７１－５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、２．５２－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．８８－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１１８．９０（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－ヨード－４－（（トリフェニル－５－ホスホアルキレン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシルアセテート（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－ｉｏｄｏ－４－（（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ－５－ｐｈｏｓｐｈｏａｌｋｙｌｅｎｅ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ） ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）

氷エタノール浴の冷却下で、乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、（１Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシルシクロヘキシルアセテート（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．３０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）、ＰＨ_３Ｐ（４．９７ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）、１００ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。次に反応液にＤＩＡＤ（３．８４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を滴下する。引き続きこの温度下で５時間攪拌し、ＴＬＣでは原料の反応完了を示す。反応液に１００ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併する。有機相を飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、１．２０ｇの生成物を得、収率は、６０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６６２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

アルゴンガスの保護下で、２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－ヨード－４－（（トリフェニル－５－ホスホアルキレン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］シクロヘキシルアセテート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの酢酸および１５ｍｌの水を加える。反応液を加熱しながら２時間還流し、ＬＣＭＳでは反応完了を検出する。５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応系を中和し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合併する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（３０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、５８ｍｇの生成物を得、収率は、９９％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．９７－４．７９（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４－１．５５（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階３：１－（４－ブロモフェノキシ）－３－フルオロベンゼン（１－（４－Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）－３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）

乾燥した１０００ｍｌの三つ口フラスコに、ｐ－ブロモヨードベンゼン（３６．８０ｇ、１３０．０８ｍｍｏｌ）、ｍ－フルオロフェノール（Ｍ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｌ）（１５．３１ｇ、１３６．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ビス（［１、１’－ビフェニル］－２－イル）オキサミド（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（［１，１’－ｂｉｐｈｅｎｙｌ］ －２－ｙｌ）ｏｘａｍｉｄｅ）（２．５５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．２４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．２２ｇ、２６０．１５ｍｍｏｌ）および５００ｍｌの超乾燥ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を加える。アルゴンガスを３回ポンピングし、１００℃に昇温して１０時間反応させた後、ＴＬＣでは反応完了を示す。この反応液を１０００ｍｌの水に加え、酢酸エチルで抽出し（１０００ｍＬ×３）、有機相を合併し、シリカゲルでろ過し、石油エーテルで洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、１８．００ｇの生成物を得、収率は、６０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１．６Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１．６Ｈ）、６．８５－６．７４（ｍ、２．４Ｈ）、６．７０（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

段階４：（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（（４－（３－Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）

アルゴンガスの保護下で、十分に乾燥した２５０ｍｌの三つ口フラスコに、１００ｍｌの超乾燥テトラヒドロフラン、１－（４－ブロモフェノキシ）－３－フルオロベンゼン（２．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をドライアイス－エタノール浴に入れて―７０℃に冷却する。反応液にｎ－ブチルリチウムエーテル（Ｎ－Ｂｕｔｙｌ Ｌｉｔｈｉｕｍ Ｅｔｈｅｒ）溶液（１．６Ｍ、９．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、加えた後、引き続きこの温度を保持しながら２時間反応させる。次に反応液にトリイソプロピルホウ素酸化物（１．６９ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を加える。５時間反応させた後、ＴＬＣパネルではほとんどすべての原料が生成物に変換させたことを示す。反応液に１００ｍｌの１Ｎ希塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、７００ｍｇの生成物を得、収率は、５０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｔｄ、Ｊ＝７．６、５．０、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

段階５：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｅｓｔｅｒ）

十分に乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび５ｍｌの水を順序に加える。反応液をアルゴンガスに３回交換した後、還流まで昇温し、システムにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を迅速に加える。２時間反応させ、ＬＣＭＳでは反応完了を示す。反応液を冷却し、システムに１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（８ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（８ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、５０ｍｇの生成物を得、収率は、４０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階６：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および５ｍｌのメタノールを加える。室温下で一晩攪拌し、ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。ろ過してＬｉＯＨを除去し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、４８ｍｇの生成物を得、収率は、９９％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．３、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄｔ、Ｊ＝１０．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１８－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：１－ブロモ－２－フルオロ－４－フェノキシベンゼン（１－ｂｒｏｍｏ－２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）

５００ｍｌの三つ口フラスコに、４－ブロモ－３－フルオロフェノール（１０．００ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１２．７７ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１０．６０ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（４．７５４ｇ、５２．３５６ｍｍｏｌ）および２０ｇ４Åモレキュラーシーブ、３００ｍＬのジクロロメタンを加える。得られた反応液を酸素ガス雰囲気中に入れて一晩反応させ、ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。反応液を珪藻土でろ過し、５００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、６．００ｇの生成物を得、収率は、５０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。

段階２：（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸

十分に乾燥した１００ｍｌのフラスコに、１－（４－ブロモフェノキシ）－３－フルオロベンゼン（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、５０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加え、反応液をドライアイス－エタノール浴に入れて―７０℃に冷却する。反応液にｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．６Ｍ、４．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、引き続き当該温度を保持しながら２時間反応させた後、反応液にトリイソプロポキシポロン（０．８５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加える。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、システムに１００ｍｌの０．５Ｎ塩酸水溶液をゆっくりと加え、ジクロロメタンで抽出して（３０ｍＬ×３）有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物は、直接次の段階に使用される。

段階３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

２５ｍｌの二つ口フラスコに（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）ボロン酸（０．１９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．３０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび５ｍｌの水を加える。アルゴンガスを３回置換した後、システムに入パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、還流まで昇温させる。２時間反応させた後完了する。反応系に１５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、１５０ｍｇの生成物を得、収率は、５２％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ－ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．０、１１．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．７１（ｍ、４Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および５ｍｌのメタノールを加え、室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了を検出した後、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、８０ｍｇの生成物を得、収率は、８０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．３３－５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：１－（４－ブロモフェノキシ）－２－フルオロベンゼン

２５０ｍｌのシングルネックフラスコに、ｏ－フルオロフェノール（２．００ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモフェニルボロン酸（７．１７ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４．７５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌの超乾燥ジクロロメタンおよび２０ｇの４Ａモレキュラーシーブを加え、反応液を酸素ガス雰囲気下に置く。室温下で攪拌しながら反応系にトリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を滴下する。約１０時間の反応後、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応液を直接珪藻土でろ過し、１５０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、２．３０ｇの生成物を得、収率は、４８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２－７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）。

段階２：

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５０ｍｌの二つ口フラスコに、１－（４－ブロモフェノキシ）－２－フルオロベンゼン（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および２０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。得られた反応液をドライアイス－エタノール浴で冷却した後、ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．５２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、引き続き３０分間攪拌する。次に反応液にトリイソプロポキシボレート（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｂｏｒａｔｅ）（０．４２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。引き続き２時間反応させ、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応液に１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、２００ｍｇの生成物を得、収率は、４６％である。

段階３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

アルゴンガスの保護下で、２５ｍｌの二つ口フラスコに（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（０．３８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび１０ｍｌの水を加える。得られた反応液を還流まで加熱しながら１．５時間反応させ、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応系に１５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１でろ過）で精製して、３９０ｍｇの生成物を得、収率は、６９％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのシングルネックフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（０．０５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、３ｍｌのメタノールを加える。反応液を室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣでは反応完了を示す。反応系に５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、２５０ｍｇの生成物を得、収率は、９０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ、０．５Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１３－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５９（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３９－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２１－１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．６１（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１３０．１８（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：２－（４－ブロモフェノキシ）－１，３－ジフルオロベンゼン（２－（４－Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｙ）－１，３－ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）

２５０ｍｌのフラスコに、加入２、６－ジフルオロフェノール（２．００ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）、ｐ－ブロモフェニルボロン酸（６．１８ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、２０ｇの４Åモレキュラーシーブ、酢酸銅（４．７５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）および１５０ｍｌの超乾燥ジクロロメタンを加え、反応液を酸素ガス雰囲気下に置く。室温下で攪拌しながら上記反応液にトリエチルアミン（３．１１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）を滴下する。引き続き室温下で３時間反応させ、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応液を珪藻土でろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、２．４０ｇの生成物を得、収率は、５５％である。

段階２：（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸

乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、２－（４－ブロモフェノキシ）－１，３－ジフルオロベンゼン（０．５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加え、ドライアイス－エタノール浴に入れて―７０℃に冷却する。反応系にｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．４３ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。滴加完了後、引き続き３０分間攪拌し、次に反応系にトリイソプロポキシボレート（０．４０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加える。引き続き約２時間反応させた後、ＴＬＣでは反応完了を示した後、反応系に１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、３５０ｍｇの生成物を得、収率は、８０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０８－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。

段階３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

アルゴンガスの保護下で、５０ｍｌの二つ口フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび１０ｍｌの水を加える。反応液を１００℃に昇温させ、１．５時間反応させる。ＬＣＭＳでは反応完了を示す。反応系に１５ｍｌの０．１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し（１５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、２４０ｍｇの生成物を得、収率は、８０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４８０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのシングルネックフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３ｍｌのメタノールを加える。反応液を室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。反応フラスコに１０ｍｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、１７０ｍｇの生成物を得、収率は、９３％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１１－６．９９（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｂｒ－ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ－ｓ、１Ｈ）、５．３１－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、２．５０－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４－１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５４（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３８、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：１－（４－ヨードフェノキシ）－２－フルオロ－３－メトキシベンゼン（１－（４－ｉｏｄｏｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ）

乾燥した１００ｍｌのシングルネックフラスコに、２－フルオロ－３－メトキシフェノール（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、４－ヨードフェニルボロン酸（３．４９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４．７５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、１０ｇの４Ａモレキュラーシーブおよび５０ｍｌの超乾燥ジクロロメタンを加え、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を滴下する。上記反応液を酸素ガス雰囲気下に置き、室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。反応液を珪藻土でろ過し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製して、１．５０ｇの生成物を得、収率は、６２％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。

段階２：２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（２－（４－（２－Ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－４，４，５，５－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒａｎｅ）

窒素ガスの保護下で、乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびピナボレート（ｐｉｎａｂｏｒａｔｅ）（１４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１－（４－ヨードフェノキシ）－２－フルオロ－３－メトキシベンゼン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのＤＭＳＯを順序に加える。反応液を８５℃に昇温させて、この温度を保持しながら約１．５時間反応させたところ、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応液を室温まで冷却し、１５ｍｌの水を加えて、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、４４ｍｇの生成物を得、収率は、４５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８１－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１－６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。

段階３：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

５０ｍｌの二つ口フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。アルゴンガスを３回ポンピングした後、反応系に２０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび１０ｍｌの水を加え、還流まで昇温させる。引き続き１時間反応した後、ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応液を室温に冷却し、１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、２５０ｍｇの生成物を得、収率は、７０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４９２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのシングルネックフラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水水酸化リチウム（３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および５ｍｌのメタノールを加える。得られた反応液を室温下で一晩攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。反応系に５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、２００ｍｇの生成物を得、収率は、８８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５２－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２９－１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．８４－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５－１．６０（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１５２．８６（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０
（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５００ｍｌの二つ口フラスコに、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、１，４－シクロヘキサンジオール（シス：トランス＝１：０．７、核磁気含有量）（４．４５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．０５ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）および超乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌを加える。得られた反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．７５ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、引き続き５時間反応させる。ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングした後、反応液中の淡黄色固体をろ過し、４．５０ｇを得た。得られた母液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、０．８０ｇの生成物を得、総収率は、７３％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

５０ｍｌの二つ口フラスコに、（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える。アルゴンガスを３回ポンピングした後、さらに５ｍｌの１，４－ジオキサンおよび２．５ｍｌの水を順序に加え、還流まで昇温させる。反応液を１時間反応させた後、ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応液を室温に冷却し、５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、６５ｍｇの生成物を得、収率は、６５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．８７－４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３０－１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１５２．８３（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１
（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ａｍｉｎｏ－３－（４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－ １－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）

乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４－ニトロベンゾエート（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加え、反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却する。次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、引き続き３時間反応させる。ＬＣＭＳでは反応完了を示し、反応液に５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、８０ｍｇの生成物を得、収率は、７８％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５９９、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

２５ｍｌのシングルネックフラスコに、（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５ｍｌのメタノールを加える。反応液を室温下で３時間反応させ、ＴＬＣとＬＣＭＳとで反応完了をモニタリングする。反応液に５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１００：１－１００：２）で精製して、５０ｍｇの生成物を得、収率は、８３％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．７６－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０７－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｑｄ、Ｊ＝１２．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２
３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

段階１：３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５００ｍｌの二つ口フラスコに、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）、１，３－シクロペンタンジオール（シスおよびトランスの混合物）（３．９１ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．０５ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）および２００ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。上記反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．７５ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、引き続き５時間反応させる。ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応液で生成された淡黄色沈殿物をろ過して、３．８０ｇを得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１～１００：２）で精製して、２００ｍｇの生成物を得、総収率は、６０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３４６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、５０ｍｌの二つ口フラスコに３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび１０ｍｌの水を順序に加える。得られた反応液を還流まで昇温させて１時間反応させる。ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応液を室温に冷却し、１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、２００ｍｇの生成物を得、収率は、６３％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５０－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２４－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９４－１．７８（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１５２．８２（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３
（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

段階１：３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンチル４－ニトロベンゾエート

乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、（±）シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－ニトロベンゾエート（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加える。反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却する。次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下完了後、引き続き３時間反応させる。ＬＣＭＳでは反応完了を示す。反応液に５ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、５６ｍｇの生成物を得、収率は、８０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５８５、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：（±）トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

２５ｍｌのシングルネックフラスコに、３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンチル４－ニトロベンゾエート（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３ｍｌのメタノールを加える。得られた反応液を室温下で３時間反応させる。ＴＬＣとＬＣＭＳとで反応完了を検出する。反応液に３ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（３ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１－１００：２）で精製して、３０ｍｇの生成物を得、収率は、９０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、５．６５-５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７６-４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５６－２．０９（ｍ、６Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１５２．８３（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４
５－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３、４－ジオール

段階１：２－（アリルオキシ）アセトアルデビド（２－（ａｌｌｙｌｏｘｙ）ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）

１００ｍｌのフラスコに３－（アリルオキシ）プロパン－１，２－ジオール（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌの、１５ｍｌの水を加える。次に反応液に過ヨウ素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）（１．９４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で攪拌する。ＴＬＣで反応完了をモニタリングする。２０ｍｌの水を加え、液体を分離し、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、直接次の段階に使用される。

段階２：１－（アリルオキシ）丁－３－エン－２－オール（１－（ａｌｌｙｌｏｘｙ）ｂｕｔ－３－ｅｎ－２－ｏｌ）

十分に乾燥した２０００ｍｌの三つ口フラスコに、２－（アリルオキシ）アセトアルデビド（１５．００ｇ、粗生成物）、１０００ｍｌの超乾燥ＴＨＦを加え、反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却する。この温度下で、反応液に臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１７９．７８ｍＬ、１７９．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に滴下を完了する。引き続き４時間攪拌し、ＴＬＣでは反応完了を示す。反応系に１００ｍｌの水を加えてクエンチし、ほとんどのテトラヒドロフランをスピンオフする。反応フラスコに３００ｍｌのジクロロメタン、１００ｍｌの水を加え、液体を分離し、ジクロロメタンで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）で精製して、７．２０ｇの生成物を得、収率は、３５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．９９－５．７４（ｍ、２Ｈ）、５．４１－５．２４（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｔ、Ｊ＝５．７、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。

段階３：３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール

アルゴンガスの保護下で、乾燥した５００ｍｌの三つ口フラスコに、１－（アリルオキシ）丁－３－エン－２－オール（７．２０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）、３５０ｍｌの超乾燥ジクロロメタン、Ｇｒｕｂｂｓ２世代の触媒（１．１９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温下で９時間反応させる。ＴＬＣで反応完了をモニタリングし、反応液を直接シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して、５．００ｇの生成物を得、収率は、９０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ６．０４－５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９６－５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。

段階４：１－（３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

乾燥した２５ｍｌの二つ口フラスコに、３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（０．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの超乾燥テトラヒドロフランを加え、反応液を氷－エタノール浴に入れて冷却する。次にフラスコにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。１時間反応した後、ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応フラスコに１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製して、５０ｍｇの生成物を得、収率は、９５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２－７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｂｒ－ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．８、５．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３８６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５：５－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３、４－ジオール

２５ｍｌの二つ口フラスコに５ｍｌの脱イオン水、５ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノール、Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）６（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ_２（ＯＨ）４（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１－（３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、激しく攪拌する。４時間反応させた後ＬＣＭＳで反応完了をモニタリングする。反応系に１０ｍｌの酢酸エチルを加え、ろ過し、ろ液に１５ｍｌの水を加え、液体を分離し、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、１８ｍｇの生成物を得、収率は、３６％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．７、４．２Ｈｚ、５Ｈ）、５．００（ｔｄ、Ｊ＝１０．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３－４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４２０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５
３－（４－アミノ－３－（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール

アルゴンガスの保護下で、２５ｍｌの二つ口フラスコに入３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、（４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）ボロン酸（０．４０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび５ｍｌの水を順序に加える。反応液を還流場で昇温させて１時間反応させ、ＬＣＭＳでは反応完了を示す。反応系に１０ｍｌの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、３６０ｍｇの生成物を得、収率は、６２％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．４、７．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２－４．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５－１．８２（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ－１１０．４３（ｓ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６
シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール

段階１：シクロヘキシル３－ヒドロキシアセテート（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ３－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔａｔｅ）

４－クロロフェニルアセテート（８４．２ｇ、４９５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８００ｍＬ）に溶解し、窒素ガスを置換した後、シクロヘキサン－１，３－ジオール（３８．３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）およびＣａｎｄｉｄａ ＡｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢ（ＣＡＬＢ）（７．６ｇ）を加え、再び窒素ガスを置換する。反応液を室温下で１６時間攪拌し、吸引ろ過して固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）で精製して、４７．２ｇの生成物を得、収率は、９１％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）５．１４－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９１－１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４４－１．２５（ｍ、３Ｈ）。

段階２：３－（３－ヨード－４－（（トリフェニルホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（３－（３－Ｉｏｄｏ－４－（（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）

窒素ガスの保護下で、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２２．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシル３－ヒドロキシアセテート（１５．２ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５．８ｇ、１７４．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３５．３ｇ、１７４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系の内部温度を１０℃以下に保持するように滴下速度を制御する。滴下完了後、反応液を室温下で１６時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）で精製して、３５．８ｇの粗生成物を得る。

段階３：３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート

３－（３－ヨード－４－（（トリフェニルホスフィニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテート（７４．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの酢酸に溶解し、１００ｍｌの水を加える。反応液を１３０℃で１時間還流する。反応液を濃縮してほとんどの酢酸を除去し、１００ｍｌの水を加えて希釈し、８０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を残留酢酸と一緒に１００ｍｌのトルエンで３回溶解して、４４．５ｇの粗生成物を得る。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４０２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

（１Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテートの粗生成物（４４．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのメタノールおよび１５０ｍｌのテトラヒドロフランの混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３．９ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温下で１６時間を攪拌する。吸引ろ過して固体を除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して（ジクロロメタン：メタノール＝０－１００％）、８．４ｇの生成物を得、３段階の収率は、２７％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５：３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（８．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（９．７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの１，４－ジオキサンおよび８０ｍｌの水の混合溶媒に懸濁し、窒素ガスを３回置換し、１２０℃で１６時間加熱すると、反応液が透明になる。反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、水相を１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝０－１００％）で精製して、１０．３ｇの生成物を得、収率は、８１％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階６：シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

（１Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（１８．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣで精製して、９．３ｇの生成物を得、収率は、５１％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５－６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２０－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．５０－１．４７（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７
３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール

段階１：３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（７．７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を３６ｍｌのＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドおよび１８ｍｌの水の混合溶媒に分散させ、窒素ガスを３回置換し、１２０℃に昇温させ、１６時間反応させる。反応液に５０ｍｌの水を加え、ろ過し、フィルター残留物をメタノール（２０ｍＬ×１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、２．５ｇの生成物を得、収率は、３７％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３５２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：１－（シクロヘキセン－２－エン－１－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

窒素ガスの保護下で、３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン－２－エノール（１１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系の温度を１０℃以下に保持するように滴下速度を制御する。滴下完了後、反応液を室温下で１６時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０－１００％）で精製して、生成物２２０ｍｇを得、収率は、５１％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階３：３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール

窒素ガスの保護下で、１－（シクロヘキセン－２－エン－１－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルホルホリン－Ｎ－オキシド（１０８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノールおよび５ｍｌの水の混合溶媒に溶解し、氷浴下でオスミウム酸カリウム（０．５ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温下で１６時間攪拌する。反応液に１０ｍｌの飽和亜硫酸を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１１０ｍｇの生成物を得、収率は、５２％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２－７．０（ｍ、６Ｈ）、４．９－４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．４５－４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９９－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．９４－１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８
４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール

段階１：１－（シクロヘキセン－２－エン－１－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

窒素ガスの保護下で、３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン－３－エノール（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系の内部温度を１０℃以下に保持するように滴下速度を制御する。滴下完了後、反応液を室温下で１６時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０－１００％）で精製して、３０ｍｇの生成物を得、収率は、５０％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３２、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：４－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１，２－ジオール

窒素ガスの保護下で、１－（シクロヘキセン－２－エン－１－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルホルホリン－Ｎ－オキシド（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノールおよび０．５ｍｌの水の混合溶媒に溶解し、氷浴下で反応系にオスミウム酸カリウム（０．５ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温下で１６時間攪拌する。反応液に１０ｍｌの飽和亜硫酸を加え、反応系を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３ｍｇの生成物Ｐｅａｋ１を得、収率は、９％であり、３ｍｇの生成物Ｐｅａｋ２を得、収率は、９％である。

Ｐｅａｋ１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．１４－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６－３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．８６－３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）２．５７－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２５－２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９４－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．６６（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｅａｋ２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．２６－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．８７－３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３１－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．８８（ｍ、２Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９（比較化合物）
１－シクロヘキシル－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

段階１：１－シクロヘキシル－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

１－（シクロヘキセン－２－エン－１－イル）－３－（４－（２－フルオ
ロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、１０％湿ったパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素ガス（１５ｐｓｉ）を３回置換した後、室温下で一晩反応させる。珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１３０ｍｇの生成物を得、収率は、６８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８５－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５－６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７８－７．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９５－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５４－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３４－１．３１（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０
（５－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール

段階１：Ｔｅｒｔ－ブチル（（３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ジフェニルシラン（Ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ（（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ）

（３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｃｈｌｏｒｏｓｉｌａｎｅ）（３．３５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を反応系に順序に加え、当該反応系を室温条件下で一晩攪拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を反応液に加え、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）で精製して、２．３ｇの生成物を得、収率は、７５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７１－７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、６Ｈ）、６．３７－６．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。

段階２：６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－３－ｏｌ）

ｔｅｒｔ－ブチル（（３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）ジフェニルシラン（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、－７８℃に冷却した後、ボランジメチルスルフィド錯体（１．８ｍＬ、１０Ｍ、１８．０ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させて室温下で一晩攪拌する。ぼらんガスが放出されなくなるまで反応系に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、３０％過酸化水素（５ｍＬ）を反応液に加え、反応液を４５℃で２時間攪拌する。反応系に水（５０ｍＬ）を加えた後酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝５－９５％）で精製して、１．０ｇの生成物を得、収率は、７３％である。

段階３：１－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７５３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、０℃下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６９７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応系を室温条件下で一晩攪拌する。減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝５－９５％）で精製して、３３０ｍｇの生成物を得、収率は、４７％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝６１４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：１－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン

１－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を１、４ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合溶媒に加え、２－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（８．９５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を反応系に加え、窒素ガスの保護下で、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、当該反応系を１００℃で一晩攪拌する。減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０－１００％）で精製して、１．４ｇの生成物Ｐｅａｋ１を得、収率は、７％であり、１．０ｇの生成物Ｐｅａｋ２を得、収率は、５％である。

Ｐｅａｋ１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６２－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．１１－７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８３－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７１－３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２８－２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７０４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｅａｋ２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．６４－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１４－７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．１６－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝７０４、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階５：（５－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール

１－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＰｅａｋ１（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）のテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ、１Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温条件下で一晩攪拌する。減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝５－９５％）で精製して、キラルＳＦＣで精製して、４００ｍｇの生成物Ｐｅａｋ１－１を得、収率は、４３％であり、４００ｍｇの生成物Ｐｅａｋ１－２を得、収率は、４３％である。

Ｐｅａｋ１－１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５７－４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．５９（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｅａｋ１－２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８６－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５７－４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ、３Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５７－１．５９（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＰｅａｋ２（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍＬ、１Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温条件下で一晩攪拌する。減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝５－９５％）で精製して、キラルＳＦＣで精製して、２００ｍｇの生成物Ｐｅａｋ２－１を得、収率は、３０％であり、２００ｍｇの生成物Ｐｅａｋ２－２を得、収率は、３０％である。

Ｐｅａｋ２－１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７－６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．８９－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．７２（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｅａｋ２－２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．８７－６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．８９－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２７－２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７３－１．７２（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４６６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

段階１：１－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン

窒素ガスの保護下で、氷浴下で２－フルオロフェノール（２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および重メタノール－ｄ４（９４６ｍｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温下で一晩反応させる。反応系を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）で精製して、１．１ｇの生成物を得、収率は、３５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１６－７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９０（ｍ、２Ｈ）。

段階２：２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノール

窒素ガスの保護下で、１－フルオロ－２－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびペンタメチルジエチレントリアミン（ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅ）（２．６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解する。反応系を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウムｎ－ヘキサン（ｎ－ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｕｍ ｎ－ｈｅｘａｎｅ）溶液（５．０ｍＬ、２．５Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、引き続き２時間反応させた後、この温度を保持しながら、ホウ酸トリイソプロピル（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｂｏｒａｔｅ）（２．９ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。自然に室温に戻した後、引き続き１６時間反応させる。反応系に酢酸（０．９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、滴下完了後、反応フラスコを氷水浴に入れ、３０％過酸化水素（１．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応中に大量の粘性個体が析出される。反応混合物を室温下で３０分間攪拌し、反応系に水（２０ｍＬ）を加えて希釈した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を合併した後、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得る。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）で精製して、６３６ｍｇの生成物を得、収率は、４８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．０２－６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．７１－６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６１－６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

段階３：１－（４－ブロモフェノキシ）－２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン

２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノール（６３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェニルボロン酸（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（７９８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および乾燥した粉末状態の４Ａモレキュラーシーブ（３．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に分散させ、トリエチルアミン（８８７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。反応液を酸素ガスの雰囲気下で（１５ｐｓｉ）、室温下で１６時間反応させる。反応液を珪藻土でろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）で精製して、１．０ｇの生成物を得、収率は、７７％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９２－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８６－６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６８－６．６６（ｍ、１Ｈ）。

段階４：２－（４－（２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソ―ル環

１－（４－ブロモフェノキシ）－２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）ベンゼン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ピナコールジボレート（Ｐｉｎａｃｏｌ ｄｉｂｏｒａｔｅ）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６５５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に分散させ、窒素ガスを３回置換した後、１１０℃に昇温させて１６時間反応させる。反応系を冷却した後、珪藻土でろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝０－１００％）で精製して、９４０ｍｇの生成物を得、収率は、７８％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９－６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７３－６．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）。

段階５：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－ａｍｉｎｏ－３－ｉｏｄｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシルアセテートの粗生成物をメタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温下で１６時間を攪拌する。吸引ろ過して固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０－１００％）で精製して、９１０ｍｇの生成物を得る。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝３６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階６：（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－フルオロ－３－（メトキシ－ｄ３）フェノキシ）フェニル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソ―ル環（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に分散させ、窒素ガスを３回置換した後、１２０℃に昇温させて１６時間反応させる。反応系を冷却した後、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得る。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１１０ｍｇの生成物を得、収率は、２９％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７４－６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、２．３９－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６７－１．６０（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５３、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２
（１Ｓ、３Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

段階１：トランス－３－（３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４－（（トリフェニル－１５－ホスフィノ）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエート

シス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（３．３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、ｐ－ニトロ安息香酸（１．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．８１ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を順序に加えた後、０℃に冷却し、窒素ガスの保護下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．４５ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、自然に室温に戻し、２時間反応させた後、反応系に飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０－１００％）で精製して、６．８ｇの粗生成物を得る。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝８５９、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエート

トランス－３－（３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－４－（（トリフェニル－１５－ホスフィノ）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエートの粗生成物（５．６ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈した後、１３０℃に昇温させ、還流しながら１２時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、システムに水（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を残留酢酸と一緒にトルエン（１００ｍＬ×３）で溶解して、６．８ｇの粗生成物を得る。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝５９９、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階３：トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

トランス（ｔｒａｎｓ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル４－ニトロベンゾエートの粗生成物（６．８ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶液に加え、無水水酸化リチウム一水和物（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で２時間反応させた後、反応系に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝０－１００％）で精製して、１．６ｇの生成物を得、３段階の収率は、４８．５％である。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：（１Ｓ、３Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール

トランス－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（１．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣで調製および精製して、６４０ｍｇの生成物を得、収率は、８０％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８５－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７５－６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４５０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（４－アミノ－１－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェノキシ）－２－フルオロフェノール

（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－アミノ－３－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾリン［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノール（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１Ｎ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、自然に室温に昇温させ、室温下で１時間反応させ、反応系にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２４０ｍｇの生成物を得、収率は、５５％である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３－６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２１－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１２－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．６９－１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．４５（ｍ、１Ｈ）。

ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝４３６、［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生化学的評価
式Ａの化合物のＢＴＫ／ＢＴＫ（Ｃ_４８１Ｓ）阻害活性は、米国ペンシルベニア州マルバーンのグランドキャニオンロードにある反応生物会社（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｏｎｅ Ｇｒｅａｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ、ＵＳＡ）によって測定される。ヒト完全長のＢＴＫ／ＢＴＫ（Ｃ_４８１Ｓ）酵素を使用し、基質は、２０μＭのペプチド基質［ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ］である。測定用のＡＴＰ濃度は、１０μＭであり、スタウロスポリンを標準品として使用し、ＩＣ_５０は、３．９４ｎＭである。

次の表１は、ＢＴＫ／ＢＴＫ（Ｃ_４８１Ｓ）酵素に対する実施例の化合物の阻害活性を示す。

ここで、いくつかの実施例のＢＴＫ／ＢＴＫ（Ｃ_４８１Ｓ）酵素のＩＣ_５０値は、次の表２に示される。

結果によると、環上のヒドロキシル基置換基を有さない対照化合物２９と比較して、本発明の各化合物は、ＢＴＫ（野生型および突然変異型）に対してより優れた阻害活性を示すことを示す。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法を使用して、インビトロで培養したヒトびまん性大細胞型Ｂリンパ腫細胞のＴＭＤ８に対する実施例の阻害活性を検出し、ＩＣ_５０値は、次の表３に示される。

次の表３は、ＴＭＤ８細胞に対する実施例の化合物の阻害活性を示す。

インビボ薬力学的評価
ヒトびまん性大細胞型Ｂリンパ腫のＴＭＤ８細胞ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖に対する実施例１の阻害作用を検出し、腫瘍体積および動物体重は、以下の図１および図２に示される。実施例１の３０ｍｇ／ｋｇの投与量の１日１回の経口投与またはまたは１０→５ｍｇ／ｋｇの投与量の１日２回の経口投与は、ＴＭＤ８皮下移植腫瘍の増殖に対して有意な阻害効果を有し、２２日投与後の腫瘍増殖の阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ４９．６％および５２．７％である。実施例１の３０ｍｇ／ｋｇの投与量の１日１回の経口投与は、動物の体重に有意な影響を及ぼさず、１０ｍｇ／ｋｇの投与量の１日２回の経口投与は、８日間の連続投与後、動物の体重が減少したため、投与量を５ｍｇ／ｋｇに調整し、引き続き１４日間投与した。

図１は、投与期間中の溶媒対照および各投与グループのＴＭＤ８皮下異種移植腫瘍体積（平均値±標準差）を示す。結果によると、初回投与の２２日後、本発明の化合物は、有意な治療效果を示し、その治療效果が陽性薬物のイブルチニブの治療効果と同等であることを示す。

図２は、投与期間中の溶媒対照および各投与グループの動物体重（平均値±標準差）の変化を示す。結果によると、本発明の実施例１の化合物は、有意な抗腫瘍効果を示した同時に動物の体重に有意な効果を及ぼさなかったことを示す。

実験結果によると、本発明の実施例１は、有意な抗腫瘍効果を有し、動物の体重に有意な影響を及ぼさずに、腫瘍の成長を有意に阻害する。

Claims (11)

1. ＢＴＫの異常活性およびＢＴＫ突然変異体の異常活性に関連する疾患の予防および／または治療において使用するための以下の式（Ｂ）に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、
   Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択され、
   Ｚは、（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｎであり、ｎは、１または２であり、
   Ｙは、（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｍであり、ｍは、１または２であり、
   Ｕは、（ＣＲ^６Ｒ^７）_ｒであり、ｒは、１であり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基からなる群から選択され、
   上記群において、「置換」とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ヒドロキシ基からなる群より選択された１つまたは複数の置換基により置換されていることを指し、
   Ｗは、Ｏまたは化学結合であり、
   Ｘは、－Ｃ（Ｒ^８Ｒ^９）－であり、ただし、環
   

   

   は、５または６員環であり、
   Ｒ^８は、Ｈ、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、置換または非置換のＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、「置換」とは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル基、ヒドロキシル基からなる群より選択された１つまたは複数の置換基により置換されていることを指し、
   Ｒ^９は、ＯＨまたは－［ＣＨ _２ ］ｋ－ＯＨからなる群から選択され、
   ｋは、１、２，または３であり、
   特に明記しない限り、上記のヘテロ芳香環、ヘテロアリール基、複素環、複素環基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むことを特徴とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
2. 前記化合物は、以下の式（Ｂ）に示される構造を有し、
   

   

   ここで、
   Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ _１－Ｃ_６アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の使用のための化合物。
3. Ｒ ^１４ およびＲ ^１５ は、Ｈであり、
   Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルキル基、Ｃ _１ －Ｃ _６ アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の使用のための化合物。
4. 前記
   

   

   は、以下に示す群
   

   

   から選択されることを特徴とする
   請求項１または２に記載の使用のための化合物。
5. 前記化合物は、以下の式（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）に示される構造を有することを特徴とする
   請求項１、２および４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
   

   
6. 前記
   

   

   は、
   

   

   であることを特徴とする
   請求項１、２、４、および５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
7. 前記
   

   

   は、
   

   

   であることを特徴とする
   請求項１、２、４、および５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
8. 前記化合物は、以下の群から選択されることを特徴とする
   請求項１、２、４～７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
   
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
9. ＢＴＫの異常活性およびＢＴＫ突然変異体の異常活性に関連する疾患の予防および／ま
   たは治療において使用するための医薬組成物であって、
   （１）請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体または互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、および（２）薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、医薬組成物。
10. 前記ＢＴＫ突然変異体は、Ｃ４８１Ｓであることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
11. 前記疾患または病症は、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮がん、結腸直腸がん、食道がん、肝臓がん、濾胞性リンパ腫、黒色腫、血液悪性腫瘍、骨髄腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、およびＢ－細胞来源的リンパ性悪性腫瘍、Ｂ細胞増殖性病症：びまん性Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞若年リンパ球性白血病、リンパ性形質細胞リンパ腫／ヴァルデンストロムマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節内辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病またはリンパ腫様肉芽腫症から選択されることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための化合物、または請求項９に記載の使用のための医薬組成物。