TWI557127B - 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種化合物、醫藥組合物及其使用方法,其係可用作為布魯頓氏酪胺酸激(Btk)的抑制劑,本發明亦揭露含此化合物。
蛋白激酶為一個大型多基因家族,其由超過500種蛋白質組成。蛋白激酶在癌症、神經學及免疫學領域中,扮演研究治療多種人類疾病的關鍵角色。Tec激酶為非受體式酪胺酸激酶,其主要由五種成員組成(Tec(表現於肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)之酪胺酸激酶)、Btk(布魯頓氏酪胺酸激酶)、Itk(白介素-2(interleukin-2,IL-2)-誘導型T細胞激酶,又名Emt或Tsk)、Rlk(靜止淋巴球細胞激酶,又名Txk)及Bmx(骨髓中位於細胞X染色體上之酪胺酸激酶基因,又名Etk)。這些激酶主要表現於造血母細胞中,儘管Bmx及Tec亦可在內皮細胞及肝臟細胞中被發現。Tec激酶(Itk、Rlk及Trc)係於T細胞中表現,且均可活化T細胞受體(TCR)之下游反應。至於,Btk為參與調控B細胞活化、增生及分化過程的B細胞受體訊息下游調節者。詳而言之,Btk包含一個PH功能區塊,其可與磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷(phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate,PIP3)結合。與磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷的結合可誘導Btk將磷酸酯酶C(phosphorylate phospholipase C,PLCγ)磷酸化,因而使磷脂醯肌醇-二磷水解,產生兩種二級訊息傳遞物:肌醇三磷酯(inositol triphosphate,IP3)及二醯基甘油(diacylglycerol,DAG),其中,此兩種二級訊息傳遞物會活化蛋白質激酶PKC,而進一步誘導更多B細胞訊息傳遞反應。造成Btk無法行使其酵素活性的突變將造成X連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA),一種常見的免疫缺乏症候群。假設Tec激酶在B細胞及T細胞之訊息傳遞中均扮演關鍵性的角色,Tec激酶勢必成為治療自體免疫失調的重要目標。
據此,如何提供一種有效的Btk抑制劑,正是當前的重要課題之一,而本發明正好可符合此需要。
在本發明之部分實施例中,本發明提供一種具有化學式I的化合物:
其中,各R1、R2、R3、R4、X1、X2、L、A1環、A2環、y、z及p將會在本說明書中定義並說明。這些化合物為數種蛋白質激酶之抑制劑,特別是Tec家族,包括Itk、Txk、Bmx及Btk(布魯頓氏酪胺酸激酶)。據此,依據本發明之化合物可使用在多種方法中,包括本說明書以下將進一步詳述的活體外篩選及活性測試,另外也包括活體臨床前、臨床中及治療設定(therapeutic settings)。
在本發明之部分實施例中,本發明提供一種由上述化合物組成的醫藥配方。
在本發明之部分實施例中,本發明提供一種降低Btk酵素活性之方法。此方法包括以一有效總量之Btk抑制劑接觸Btk。
在本發明之部分實施例中,本發明提供有需要之個體一種治療對Btk抑制作用產生反應之失調症的方法。至於,此種失調症及該方法將在本說明書以下內容詳細說明。
本發明之部分實施例係揭露一種化合物,其具有下列化學式(I):
其中:X1為-O-、-CR5R6-、或-NR7-;X2為=CR8-、或=N-;p為0-5;y為0、1、或2;z為0、1、或2,其中當y為2時,z為0或1,而當y為0時,z為1或2;R1係分別獨立為鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、或一選擇性取代基,其係選自C1-12之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子,或:二個R1基團,其位於相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子,或:二個R1基團,其位於非相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之架橋之架橋雙環基團,其中該架橋為一C1-3之碳氫鏈,其中之一亞甲基單元係選擇性由-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-S-、或-S-所取代,或:二個R1基團,其位於相同之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之螺旋稠環,其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之碳環、或3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;R係分別獨立為氫、或一選擇性取代基,其係選自C1-6之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子,或:二個R基團,其位於相同之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和或雜芳香基之環類,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;R2、R3、R5、R6及R8係分別獨立為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2,或:R3及R4係選擇性與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;R4及R7係分別獨立為R、-CN、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、或-S(O)2N(R)2;環A1係為一具選擇性取代之二價環,其係選自亞苯基、3-8元之飽和或部分未飽和之單環之碳亞環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳亞環、3-8元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜亞環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之亞芳香基、5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之亞雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;環A2係為一具選擇性取代之環,其係選自苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;L為一共價鍵或一具選擇性取代之、二價之C1-7之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代,其中L之至少一個亞甲基單元係被-N(R)-所取代;以及Cy係分別獨立為一具選擇性取代之二價環,其係選自亞苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之碳亞環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
本發明之化合物概括地包含上述之化合物,以及於本說明書中,進一步依照類別,子類別及種類加以敘述說明者。在本說明書中,除非有另外言明,均應依照以下定義解釋。未達本發明目的,化學元素係依據化學及物理手冊第75版之CAS版本的元素周期(Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed)加以鑑別。此外,包括由湯瑪士‧沙羅(Thomas Sorrell)所著的「有機化學(Organic Chemistry)」(大學科學書刊(University Science Books),索薩利托(Sausalito),1999出版)中的有機化學概論以及由史密斯‧M.B.(Smith,M.B.)與馬取‧J.(March,J.)合著的「馬取的進階有機化學(“March’s Advanced Organic Chemistry)」第五版(約翰‧威利父子(John Wiley & Sons),紐約,2001出版),均以全文納入本說明書的參考文獻。
本說明書中所使用的縮寫均依據化學及生物領域一般慣用的意義。另外,本說明書所引用的化學結構及配方均係依據化學領域中化學價之標準規則表示。
在下列敘述中,「脂肪族」或「脂肪族基團」一詞係指一直鏈(亦即無支鏈)或一支鏈之、具取代之或未取代之碳氫鏈,其係為完全飽和或含有一個以上之未飽和之單元,或一單環之碳氫化合物、或一雙環之碳氫化合物(其亦稱為「碳環」、「脂肪環」、或「環烷基」等),其係為完全飽和或含有一個以上之未飽和之單元,但其非為芳香族,且其係僅具有單一個位置與此分子之其他部分連接。除非另外特別定義,脂肪族包含1-6個脂肪族之碳原子;在部分實施例中,脂肪族包含1-5個脂肪族之碳原子;在部分實施例中,脂肪族包含1-4個脂肪族之碳原子;在部分實施例中,脂肪族包含1-3個脂肪族之碳原子;在部分實施例中,脂肪族包含1-2個脂肪族之碳原子。在部分實施例中,脂肪環(或「碳環」、「環烷基」)係對應至一單環之C3-C6之碳氫化合物,其係為完全飽和或含有一個以上之未飽和之單元,但其非為芳香族,且其係僅具有單一個位置與此分子之其他部分連接。本實施例之脂肪族基團較佳係包括但不限於線型或支鏈型、飽和或未飽和之烷基、烯基、炔基等基團,及其混合物,如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、或(環烷基)烯基。
在下列敘述中,「架橋雙環」一詞係指任意架橋雙環系,如碳環或雜環,其係為飽和或部分未飽和、並具有至少一架橋。依據IUPAC之定義,「架橋」一詞係指一無支鏈之數個原子、或單一原子、或一價鍵,其係連接至二個架橋頭,其中「架橋頭」一詞係指此環系之任一骨架原子,其係鍵結至三個以上之骨架原子(不包含氫)。
在下列敘述中,「短鏈烷基」一詞係指C1-4之直鏈或支鏈之烷基團,其係例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、及第三丁基。
在下列敘述中,「短鏈鹵烷基」一詞係指C1-4之直鏈或支鏈之烷基團,其係被一個以上之鹵素原子所取代。
在下列敘述中,「雜原子」一詞係指一個以上之氧、硫、氮、磷、或矽,其包括任意形式之氧化態之氮、硫、磷、或矽,任意形式之銨化之任意基態氮,或一雜環上之可取代之氮,例如為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中所示)、NH(如吡咯啶基中所示)、或NR+(如具N取代之吡咯啶基中所示)。
在下列敘述中,「未飽和」一詞係指化合物之部分具有一個以上之單元為不飽和者。
在下列敘述中,「二價之Cx-y(如C1-5)之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈」一詞係指二價之亞烷基、亞烯基、及亞炔基,且其係可為此處所定義之直鏈或支鏈形式之碳鏈。
在下列敘述中,「亞烷基」一詞係指二價之烷基團,「亞烷基鏈」一詞係指一聚亞甲基團,如-(CH2)n-,其中n為正整數,其較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。「具取代基之亞烷基鏈」一詞係指一聚亞甲基團,且其一個以上之亞甲基上之氫原子係被取代基所取代,適當之取代基係包括在下述之具取代基之脂肪族基團的取代基。
在下列敘述中,「亞烯基」一詞係指二價之烯基團。「具取代基之亞烷基鏈」一詞係指一聚亞甲基團上具有至少一個雙鍵、且其一個以上之亞甲基上之氫原子係被取代基所取代,適當之取代基係包括在下述之具取代基之脂肪族基團的取代基。
在下列敘述中,「亞環烷基」一詞係指二價之環烷基團,其具有下列化學式:
在下列敘述中,「鹵素」一詞係指氟、氯、溴、或碘。
在下列敘述中,「芳香基」一詞不論是單獨出現或出現在較長化合物(如「芳香烷基」、「芳香烷氧基」、或「芳香氧基烷基」)之中,係指5至14元之單環系或雙環系,至少其中一個環為芳香族、且每一個環為3-7元之環。另外,「芳香基」一詞可以與「芳香環」一詞互換使用。
在下列敘述中,「芳香基」一詞不論是單獨出現或出現在較長化合物(如「芳香烷基」、「芳香烷氧基」、或「芳香氧基烷基」)之中,係指5至10元之單環系或雙環系,至少其中一個環為芳香族、且每一個環為3-7元之環。另外,「芳香基」一詞可以與「芳香環」一詞互換使用。在本發明之部分實施例中,「芳香基」一詞係指一芳香族環系,其包含但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等,且其係可具有一個以上之取代基。此外,「芳香基」一詞亦涵蓋在一基團中具有一芳香環,其係與一個以上之非芳香環稠合,例如為二氫茚基、對酞內醯胺基、萘醯亞胺基、菲啶基、四氫萘基等。
在下列敘述中,「雜芳香基」一詞不論是單獨出現或出現在較長化合物(如「雜芳香烷基」、或「雜芳香烷氧基」)之中,係指具5至10個環原子之基團,其較佳具有5、6、或9個環原子,且其具有6、10、或14個 電子,其係以一環狀陣列分佈,此外,除了碳原子之外,還具有1至5個雜原子。其中,「雜原子」係指氮、氧、或硫,其包括任意形式之氧化態之氮、硫、磷、或矽,任意形式之銨化之任意基態氮。雜芳香基團包含但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮茚基、嘌呤基、萘啶基、及蝶啶基。「雜芳香基」一詞亦包含一雜芳香族之環,其係與一個以上之芳香基、環脂肪族、或雜環稠合,且其自由電子或連接位置係位於雜芳香族之環上,其係例如但不限於吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、及吡啶並[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳香基團可以是單環或雙環,另外,「雜芳香基」一詞可以與「雜芳香環」、「雜芳香基團」、或「雜芳香族」等詞互換使用,其皆包含具有選擇性取代之環;「雜芳香烷基」一詞係指一烷基團,其具有雜芳香基之取代基,其中烷基部分及雜芳香基部分係分別獨立具有取代基。
在下列敘述中,「雜環」、「雜環基」、「雜環之自由基團」、及「雜環基環」等詞可以互換使用,其係指一穩態之5至7元之單環、或7至10元之雙環之雜環部分,其可以是飽和或部分未飽和、並且除了碳原子之外還具有一個以上(較佳為1至4個)之雜原子,其中雜原子之定義係如上所述;其中,作為雜環中之一環原子的「氮」,其係可以包含具取代基之氮,舉例而言,在一飽和或部分未飽和之環中,具有0-3個雜原子,其係選自氧、硫、或氮,其中氮可以是N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中所示)、NH(如吡咯啶基中所示)、或+NR(如具N取代之吡咯啶基中所示)。
雜環基環可以利用其任意一個雜原子或碳原子與其懸掛基團連接,其可以形成穩定的結構而且任一個環原子皆可以被選擇性取代,舉例而言,所述之飽和或部分未飽和之雜環基自由基團可包含但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己基、二氧雜環戊烷基、二氮雜環庚基、氧氮雜環庚基、硫氮雜環庚基、嗎啉基、喹啶基;其中,「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」、及「雜環自由基團」等詞可以互換使用,且其係包含一雜環基環,其係與一個以上之芳香基、雜芳香基或環脂肪族之環稠合,例如為二氫吲哚基、3H-吲哚基、苯並二氫吡喃基、啡啶基、或四氫喹啉基,且其自由電子或連接位置係位於雜環之環上。雜環基團可以是單環或雙環。「雜環基烷基」一詞係指一烷基團,其具有一雜環基之取代基,其中烷基部分與雜環基部分係分別獨立具有選擇性取代。
在下列敘述中,「部分未飽和」一詞係指一環部分,其係包含至少一個雙鍵或三鍵。此外,「部分未飽和」一詞係涵蓋具有複數個未飽和之位置之環,但並不包含在此所定義之芳香基或雜芳香基。
除非另外特別定義,在下列敘述中,具有「-ene」字尾之化合物係指一二價之基團,因此,上述定義中之所有名詞可以將其字尾改成「-ene」,藉以表示其二價形式,舉例而言,一二價之碳環(carbocycle)可以寫成「carbocyclene(亞碳環)」、一二價之芳香環(aryl ring)可以寫成「arylene(亞芳香基)」、一二價之苯環(benzene ring)可以寫成「phenylene(亞苯基)」、一二價之雜環(heterocycle)可以寫成「heterocyclylene(亞雜環)」、一二價之雜芳香環(heteroaryl ring)可以寫成「heteroarylene(亞雜芳香基)」、一二價之烷基鏈(alkyl chain)可以寫成「alkylene(亞烷基)」、一二價之烯基鏈(alkenyl chain)可以寫成「alkenylene(亞烯基)」、一二價之炔基鏈(alkynyl chain)可以寫成「alkynylene(亞炔基)」,並且以此類推。
在下列敘述中,本發明之化合物可以包含「選擇性取代」之部分;一般而言,「取代」一詞不論是否為「選擇性」,其係指所敘述之部分的一個以上之氫被適當之取代基所取代,除非另外特別說明,具「選擇性取代」之基團可在其任一可被取代之位置上具有適當之取代基,而且當二個以上之位置被選自特定群組之取代基所取代時,不同位置上之該等取代基可以是相同或不同,依據本發明之取代基可以有任意組合方式,俾使得到穩定、或化學上可行之化合物。在此,「穩定」一詞係指當進行化合物之製造、檢測、回復、純化、及任何下述之使用目的時,此化合物實質上不會有改變。
在一具「選擇性取代」之基團上的被取代之碳原子上,可以有適當之一價之取代基,其係分別獨立為鹵素、-(CH2)0-4R○、-(CH2)0-4OR○、-O(CH2)0-4R○、-O-(CH2)0-4C(O)OR○、-(CH2)0-4CH(OR○)2、-(CH2)0-4SR○、-(CH2)0-4Ph,其係可被R○所取代、-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph,其係可被R○所取代、-CH=CHPh,其係可被R○所取代、-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基,其係可被R○所取代、-NO2、-CN、-N3、-(CH2)0-4N(R○)2、-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○、-N(R○)C(S)R○、-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2、-N(R○)C(S)NR○ 2、-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○、-N(R○)N(R○)C(O)R○、-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2、-N(R○)N(R○)C(O)OR○、-(CH2)0-4C(O)R○、-C(S)R○、-(CH2)0-4C(O)OR○、-(CH2)0-4C(O)SR○、-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3、-(CH2)0-4OC(O)R○、-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR○、-(CH2)0-4SC(O)R○、-(CH2)0-4C(O)NR○ 2、-C(S)NR○ 2、-C(S)SR○、-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2、-C(O)N(OR○)R○、-C(O)C(O)R○、-C(O)CH2C(O)R○、-C(NOR○)R○、-(CH2)0-4SSR○、-(CH2)0-4S(O)2R○、-(CH2)0-4S(O)2OR○、-(CH2)0-4OS(O)2R○、-S(O)2NR○ 2、-(CH2)0-4S(O)R○、-N(R○)S(O)2NR○ 2、-N(R○)S(O)2R○、-N(OR○)R○、-C(NH)NR○ 2、-P(O)2R○、-P(O)R○ 2、-OP(O)R○ 2、-OP(O)(OR○)2、SiR○ 3、-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)O-N(R○)2、或-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)C(O)O-N(R○)2,其中各R○係可被取代、且其係分別獨立為氫、C1-6之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元之雜芳香環)、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫;除此之外,任意二個R○可以與介於其間之原子形成一3-12元之飽和或部分未飽和之芳香基之單環或雙環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在R○(或由任意二個R○與介於其間之原子所共同形成之環)上適當之一價之取代基,可以分別獨立為鹵素、-(CH2)0-2R●、-(halo-R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(haloR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4之直鏈或支鏈之亞烷基)C(O)OR●、或-SSR●,其中各R●係未取代,或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代,且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫;另外,在R°之一飽和之碳原子上的取代基可以是=O及=S。
在一具「選擇性取代」之基團上之飽和之碳原子上的適當之二價之取代基,可以包含:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-,其中,各R*係可分別獨立選自氫、C1-6之脂肪族,其係具有以下所述之取代基、或一未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫;另外,在R°之一飽和之碳原子上的取代基可以是=O及=S;另外,鍵結至一具「選擇性取代」之基團上的鄰位為可被取代之碳上的適當之二價之取代基,其可包含-O(CR* 2)2-3O-,其中各R*係分別獨立選自氫、C1-6之脂肪族,其係具有以下所述之取代基、或一未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在R*之脂肪族基團上之適當的取代基可包含鹵素、-R●、-(haloR●)、-OH、-OR●、-O(haloR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2,其中各R●係為未取代,或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代,且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在一具「選擇性取代」之基團上之可被取代之氮上的適當之取代基,可以包含-R、-NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR 2、-C(S)NR 2、-C(NH)NR 2、或-N(R)S(O)2R,其中,各R係分別獨立為氫、C1-6之脂肪族,其係可具有以下所定義之取代基、未取代之-OPh、或未取代之5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫;除此之外,任意二個R可以與介於其間之原子形成一未取代之3-12元之飽和或部分未飽和之芳香基之單環或雙環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
在R之脂肪族基團上之適當的取代基可分別獨立為鹵素、-R●、-(haloR●)、-OH、-OR●、-O(haloR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2,其中,各R●係為未取代,或其中之「halo」可以被一個以上之鹵素所取代,且其係分別獨立選自C1-4之脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或5-6元之飽和或部分未飽和之芳香環,其具有0-4個雜原子,其係分別獨立選自氮、氧、或硫。
本說明書中所使用的「醫藥上可接受之鹽類」一詞意指在合理醫學常識範圍中,並於合理風險比例下,適合與人體及較低等生物組織接觸,且不會對其發生不適當之毒性、刺激性、過敏反應以及偏好性者。醫藥上可接受之鹽類已為習知技術所熟悉。舉例來說,博吉(S. M. Berge)等人於藥學科學期刊(J. Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19)上所揭露之醫藥上可接受之鹽類均可作為本說明的參考文獻。
在本發明之部分實施例中,中性形式的化合物可藉由習知方法,以鹽形式的化合物與鹼性液或酸性物質接觸,並且再由母化合物中分離出來而產生。在本發明之部分實施例中,母化合物在部分物理性質,例如在極性溶劑中的可溶性,係與其多種鹽形式的衍生物有所不同。
除非另有定義,以下所述之結構亦包含其所有異構物,如其鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物(或稱構像異構物)等結構形式,其係例如為依據每一非對稱中心作區分之R及S結構、Z及E型之雙鍵異構物、及Z及E型之結構異構物。因此,本發明之範圍係包含所述化合物之單一種立體化學異構物及其鏡像異構物、非鏡像異構物、及幾何異構物(或稱構像異構物)等之混合物。除非另有定義,本發明之化合物的所有互變異構形式皆應包含於本發明之範圍。此外,除非另有定義,本發明之範圍亦包含以下所揭露之化學式結構中,其差別僅在於具有一個以上之同位素原子的化合物,例如,具有所述化學式之化合物,其中的氫可以被氘或氚所取代,或者是其中的碳可以被13C-或14C-所取代。需注意者,此類化合物可以應用作為分析工具、作為生化檢驗之探子、或作為醫療試劑。
在下列敘述中,「羰基」一詞係指一氧原子,其係以雙鍵連接至一碳原子,以形成一羰基。
以下所述的合成方法可以採用任何熟習該項技術者所熟悉的各種保護基團。其中,「保護基團」一詞係指能夠遮住或擋住特定官能基部分,如氧、硫、氮,俾使在必要情況下針對具多官能基之化合物上的任一個反應位置選擇性進行反應,而且熟悉該項技術者皆知道,適當之保護基團其細節係揭露於西元1999年出版之第三版「有機合成之保護基團」(Protecting Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene and P. G. M. Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999),且其係全文納入本發明之範圍中。在部分實施例中,保護基團可以較高選擇性進行反應以得到保護特定對象之效果,俾使其在後續反應中處於穩定狀態,而且此保護基團較佳係可以被選擇性移除,較佳係以無毒性之試劑移除之且不會攻擊其他官能基,保護基團可形成可分離之衍生物(其較佳不會產生新的立體異構中心),且其通常具有最小的功能性以避免與其他位置進行反應。以下將舉例性詳列數種所使用之氧、硫、氮、及碳的保護基團,但其非為限制性者,其中,羥基的保護基團可包含甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、苯氧基甲基(BOM)、p-甲氧基苯氧基甲基(PMBM)、t-丁氧基甲基、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、四氫吡喃(THP)、4-甲氧基四氫吡喃(MTHP)、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2-三甲基矽烷乙基、丙烯基、p-氯苯基、p-甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基、p-甲氧基甲苯基、3,4-二甲氧基苯基、p-硝基苯基、2,6-二氯甲苯基、p-苯基甲苯基、4-吡啶甲基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、三苯甲基、p-甲氧基苯基二苯甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二甲基磺酸基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、t-丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、t-丁基甲氧基苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸、苯甲醯甲酸、醋酸、氯化乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲氧基乙酸、三苯基甲氧基乙酸、苯氧基乙酸、p-氯化苯氧基乙酸、3-苯基丙酸、特戊酸、金剛酸、巴豆酸、安息香酸、p-苯基安息香酸、2,4,6-三甲基安息香酸(mesitoate,菜酸)、碳酸烷基甲酯、碳酸-9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基-2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸-2-(三乙基矽烷基)乙酯(TMSEC)、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基-p-甲氧基苯甲酯、碳酸烷基-3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基-o-硝基苯甲酯、碳酸烷基-p-硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基-S-苯甲酯、o-(二溴甲基)苯甲酸、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸、氯化二苯基乙酸、異丁酸、單丁二酸、o-(甲氧基羰基)苯甲酸、N-苯基胺基甲酸烷基酯、硼酸、二甲基硫磷基、2,4-二硝基苯基亞磺酸烷基酯、硫酸鹽、甲磺酸酯、苯甲基磺酸酯、及對甲苯磺醯酯(Ts)。另外,用以保護1,2-或1,3-二醇之保護基團可包含亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1-t-丁基亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2,2,2-三氯化亞乙基縮醛、丙酮化合物、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮、亞苯甲基縮醛、p-甲氧基亞苯甲基縮醛、3,4-二甲氧基亞苯甲基縮醛、2-硝基亞苯甲基縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、α-甲氧基亞苯甲基原酸酯、α-(N,N’-二甲基胺基)亞苯甲基衍生物、2-乙二酸亞環戊基原酸酯、二-t-丁基亞矽烷基團(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞矽氧烷基)之衍生物(TIPDS)、環碳酸酯、環硼酸酯、硼酸乙酯、及硼酸苯基酯。胺基之保護基團可包含胺基甲酸甲酯、胺基甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸-9-(2,7-二溴)芴基甲酯、胺基甲酸-4-甲氧基苯醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸-2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸-2-三甲基矽基乙酯(Teoc)、胺基甲酸-1-甲基-1-(4-二苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸-2-(2’-及4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸-2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸-t-丁酯(BOC)、胺基甲酸丙烯酯(Alloc)、胺基甲酸-4-硝基苯丙烯酯(Noc),胺基甲酸-N-羥基哌啶基、烷基二硫代胺基甲酸、胺基甲酸苯甲基酯、(Cbz)、胺基甲酸-p-硝基苯甲基酯、胺基甲酸-p-氯化苯甲基酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸-2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸-2-(p-甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸-2,4-二甲基硫代苯基酯(Bmpc)、胺基甲酸-2-三苯基磷異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸-m-氯-p-醯氧基苯甲基酯、胺基甲酸-p-(二羥基硼基)苯甲基酯、胺基甲酸-m-硝基苯基酯、胺基甲酸-3,5-二甲氧基苯基酯、胺基甲酸-o-硝基苯甲基酯、胺基甲酸苯基(o-硝基苯基)甲酯、N’-p-甲苯磺醯基胺基羰基之衍生物、N’-苯基胺基硫代羰基之衍生物、胺基甲酸-t-戊酯、胺基甲酸-p-氰基苯甲基酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸-p-癸氧基苯甲基酯、胺基甲酸-2,2-二甲氧基羰基乙烯酯、胺基甲酸-2-呋喃基甲酯、胺基甲酸異龍腦酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸-1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸-1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯基酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醘胺、三氯乙醘胺、三氟乙醘胺、苯基乙醘胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基之衍生物、苯甲醯胺、p-苯基苯甲醯胺、o-硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、4-氯化丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、o-硝基肉桂酰胺、N-乙醯蛋胺酸之衍生物、o-硝基苯甲醯胺、o-(苯醯氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉基-2-酮、N-酞醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-甲胺、N-丙醯胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-苯甲胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N’-氧化-N-2-吡啶甲基胺基、N-1,1-二甲基硫代亞甲基胺、N-亞苄基胺、N-p-甲氧基亞苄基胺、N-(N’,N’-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N’-亞異丙基胺、N-p-硝基亞苯甲基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-羰基-1-環己烯基)胺、N-硼烷之衍生物、N-二苯基硼酸之衍生物、N-硝胺、N-亞硝胺、N-氧化胺基、二苯基磷醯胺(Dpp)、二甲基硫代磷醯胺(Mpt)、二烷基磷醯胺酯、二苯甲基磷醯胺酯、二苯基磷醯胺酯、苯磺醯胺、o-硝基苯磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯磺醯胺、五氯苯磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯磺醯胺、三苯基甲基磺醯胺、p-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺、及苯甲醯甲基磺醯胺。以上係詳細列舉數種保護基團之例子,但其並非用以限制本發明之範疇,當然任何其他具有等效之基團的任意變化皆可以被採用,並應用於本發明中。除此之外,其他不同之保護基團亦皆被Green及Wuts(supra)所揭露。
在下列敘述中,符號「」係指一部分化學式中的連接處,其係與整個分子或化學式的其他部分連接。
承上所述,在部分實施例中,本發明係揭露一種化合物,其具有下列化學式(I):
其中,R1、R2、R3、R4、X1、X2、L、環A1、環A2、y、z、及p的定義係與前述之定義相同。
在部分實施例中,p為0;在部分實施例中,p為1;在部分實施例中,p為2;在部分實施例中,p為3;在部分實施例中,p為4;在部分實施例中,p為5。
在部分實施例中,y為0;在部分實施例中,y為1;在部分實施例中,y為2。
在部分實施例中,z為0;在部分實施例中,z為1;在部分實施例中,z為2。
在部分實施例中,R1係分別獨立為鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、或具選擇性取代之C1-12之脂肪族;在部分實施例中,R1係分別獨立為鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R1係為具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R1係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R1係為鹵素;在部分實施例中,R1係為具鹵素取代基之C1-4之烷基;在部分實施例中,R1係為-CF3;在部分實施例中,R1係為-CN;在部分實施例中,R1係為甲基。
在部分實施例中,p至少為2,且二個R1基團,其位於相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在部分實施例中,二個R1基團,其位於相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環;在部分實施例中,二個R1基團,其位於相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具雙環,其具有下列化學式:,而在部分實施例中,此雙環更可以具有一個、二個或三個R1基團之取代基。
在部分實施例中,p至少為2,且二個R1基團,其位於非相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之架橋之架橋雙環基團,其中該架橋為一C1-3之碳氫鏈,其中之一亞甲基單元係選擇性由-NR-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-S-、或-S-所取代。在部分實施例中,二個R1基團,其位於非相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之架橋之架橋雙環基團,其中該架橋為一C1-3之碳氫鏈;在部分實施例中,二個R1基團,其位於非相鄰之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之架橋之架橋雙環基團,其具有下列化學式:,而在部分實施例中,此架橋雙環基團更可以具有一個、二個或三個R1基團之取代基。
在部分實施例中,p至少為2,且二個R1基團,其位於相同之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之螺旋稠環,其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之碳環、或3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在部分實施例中,二個R1基團,其位於相同之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之螺旋稠環之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,二個R1基團,其位於相同之碳原子,且與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之螺旋稠環,其具有下列化學式:,而在部分實施例中,此螺旋稠環更可以具有一個、二個或三個R1基團之取代基。
在部分實施例中,R係分別獨立為氫、或一選擇性取代基,其係選自C1-6之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R係為氫;在部分實施例中,R係為具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R上之取代基係選自-CN、-CF3、-OH、-NH2、或-CO2H。
在部分實施例中,R2、R3、R5、R6及R8係分別獨立為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R2、R3、R5、R6及R8係分別獨立為氫;在部分實施例中,R2、R3、R5、R6及R8係分別獨立為R。
在部分實施例中,R2係為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R2係為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R2係為炔丙基缺丙;在部分實施例中,R2係為鹵素;在部分實施例中,R2係為氫、C1-6之脂肪族、或-N(R)2;在部分實施例中,R2係為鹵素;在部分實施例中,R2係為鹵素、-CN、或具選擇性取代之C1-6之烷基;在部分實施例中,R2係為氫;在部分實施例中,R2係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R2係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R2係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R2係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R2係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R3係為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R3係為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R3係為鹵素、-CN、或具選擇性取代之C1-6之烷基;在部分實施例中,R3係為氫;在部分實施例中,R3係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R3係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R3係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R3係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R3係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R4及R7係分別獨立為R、-CN、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、或-SO2N(R)2;在部分實施例中,R4及R7係分別獨立為氫;在部分實施例中,R4及R7係分別獨立為R。
在部分實施例中,R4係為R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、或-SO2N(R)2;在部分實施例中,R4係為氫、-C(O)R、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R4係為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R4係為氫;在部分實施例中,R4係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R4係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R4係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R4係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R4係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R3及R4係選擇性與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R3及R4係選擇性與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自5-6元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R3及R4係選擇性與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自吡咯、或吡唑。
在部分實施例中,X1係為-CR5R6-,且R5及R6係分別獨立為氫、飽和或未飽和之苯基、或飽和或未飽和之C1-4烷基;在部分實施例中,R5及R6係分別獨立為氫、未飽和之苯基、或未飽和之C1-4烷基;在部分實施例中,R5及R6係為氫。
在部分實施例中,R5係為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R5係為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R5係為鹵素、-CN、或具選擇性取代之C1-6之烷基;在部分實施例中,R5係為氫;在部分實施例中,R5係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R5係為三氟甲基;在部分實施例中,R5係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R5係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R5係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R5係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R6係為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R6係為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R6係為鹵素、-CN、或具選擇性取代之C1-6之烷基;在部分實施例中,R6係為氫;在部分實施例中,R6係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R6係為三氟甲基;在部分實施例中,R6係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R6係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R6係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R6係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R7係為R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(O)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、或-SO2N(R)2;在部分實施例中,R7係為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R7係為氫;在部分實施例中,R7係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R7係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R7係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R7係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R7係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,R8係為R、鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、或-OC(O)N(R)2;在部分實施例中,R8係為氫或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,R8係為鹵素、-CN、或具選擇性取代之C1-6之烷基;在部分實施例中,R8係為氫;在部分實施例中,R8係為具選擇性取代之C1-4之烷基;在部分實施例中,R8係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,R8係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳環;在部分實施例中,R8係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R8係為具選擇性取代之5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,X1係為-O-;在部分實施例中,X1係為-CR5R6-;在部分實施例中,X1係為-NR7-;在部分實施例中,當y為0時,X1係為-CR5R6-、或-NR7-;在部分實施例中,當z為0時,X1係為-CR5R6-、或-NR7-;在部分實施例中,當z為0時,X1係為-CR5R6-;在部分實施例中,當z為1時,X1係為-CR5R6-、或-NR7-。
在部分實施例中,X2係為=CR8-;在部分實施例中,X2係為=N-。
在部分實施例中,環A1係為一具選擇性取代之二價環,其係選自亞苯基、8-10元之雙環之亞芳香基、5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之亞雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A1係為一具選擇性取代之二價環,其係選自亞苯基、3-8元之飽和或部分未飽和之單環之碳亞環、3-8元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之亞苯基;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳亞環;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳亞環;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜亞環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之8-10元之雙環之亞芳香基;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A1係為具選擇性取代之8-10元之雙環之亞雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A1係為未取代之亞苯基;在部分實施例中,環A1係為未取代之亞雜芳香基。
在部分實施例中,環A1係為
在部分實施例中,環A1係具有下列化學式:
並且具有選擇性取代,其中,T係為具選擇性取代之、二價之C1-5之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中T之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別具選擇性並獨立被-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代。
在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-5之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中T之一個、或二個亞甲基單元係可分別具選擇性並獨立被-NR-、-O-、或-C(O)-所取代;在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-4之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈;在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-3之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈。
在部分實施例中,二個取代基與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,環A1係具有選擇性取代基、並具有下列化學式:
其中,q係為0-4;在部分實施例中,q係為0;在部分實施例中,q係為1;在部分實施例中,q係為2;在部分實施例中,q係為3;在部分實施例中,q係為4。
在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代之環,其係選自苯基、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A2係為雙環;在部分實施例中,環A2係為單環;在部分實施例中,環A2係為具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代8-10元之雙環之芳香環;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,環A2係為一具選擇性取代之苯基;在部分實施例中,環A2係為苯基、且其具有一個以上之取代基,其係獨立選自鹵素、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-SO2N(R)2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)N(R)2、-N(R)C(=NR)N(R)2、-C(=NR)N(R)2、-C=NOR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-OC(O)N(R)2、或一具選擇性取代之基團,其係選自C1-12之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,環A2係為苯基、且其具有一個以上之取代基,其係獨立選自鹵素、-CN、-CF3、-OH、-OR、-NH2、-NR2、-COOH、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、或一具選擇性取代之基團,其係選自C1-12之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在部分實施例中,環A2之取代基係選自R、鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-N(R)2、-COOH、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)N(R)2、或-S(O)2N(R)2。
在部分實施例中,環A2具有下列化學式:
其中,Rh係為氟、氯、溴、或碘。
在部分實施例中,環A2之鄰位之碳係分別獨立連接R、鹵素、-CN、-CF3、-OH、-OR、-NH2、-N(R)2、或-COOH。在部分實施例中,環A2之鄰位之碳係分別獨立連接氫、鹵素、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族。
在部分實施例中,環A2之鄰位之碳係被具選擇性取代之1-吡咯啶部分所取代。
在部分實施例中,環A2係為苯基,且其具有一個以上之-S(O)R或-S(O)2R之取代基,其中R係為-CF3或-NR2。
在部分實施例中,環A2上的二個取代基可以與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之環,其係選自苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之碳環、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、8-10元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或8-10元之雙環之雜芳香環,其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在部分實施例中,環A2係選自:
在部分實施例中,環A2係選自:
在部分實施例中,L為一共價鍵;在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-7之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代;在部分實施例中,L之至少一個亞甲基單元係被-N(R)-所取代;在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-4之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代;在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-4之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代;在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-4之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之二個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代。
在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-5之飽和或未飽和之碳氫鏈,其中L之一個亞甲基單元係被-C(O)-所取代、且L之一個亞甲基單元係被-N(R)-所取代;在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-5之飽和或未飽和之碳氫鏈,其中L之一個亞甲基單元係被-C(O)-所取代、且L之一個亞甲基單元係被-N(R)-所取代,其中R為氫;在部分實施例中,L之至少一個亞甲基單元係被-O-所取代。
在部分實施例中,L為一具選擇性取代之、二價之C1-5之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代,且L之一個亞甲基單元係被-N(R)-所取代,其中R為氫。
在部分實施例中,L為-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-、或-NHSO2-;在部分實施例中,L為-NH-C(O)-NH-、或-NH-;在部分實施例中,L為-NH-C(O)-NH-;在部分實施例中,L為-NH-;在部分實施例中,L為,其中s及t係分別獨立為0、1、或2,且s與t之總和為0-4;在部分實施例中,s係為0;在部分實施例中,s係為1;在部分實施例中,s係為2;在部分實施例中,t係為0;在部分實施例中,t係為1;在部分實施例中,t係為2。
在部分實施例中,L之至少一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代;在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係分別獨立為氫、或具選擇性取代之基團,其係選自C1-6之脂肪族、或3-7元之飽和之碳環;在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係皆為氫;在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係分別獨立為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族;在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係分別獨立為氫、或具選擇性取代之3-7元之飽和之碳環;在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係分別獨立為氫、具取代之C1-6之脂肪族、或具取代之3-7元之飽和之碳環,其中R上之一個取代基係選自-CF3、或-OH。
在部分實施例中,L之取代基係為鹵素、-CN、-CF3、-OH、-C1-6之烷氧基、NH2、-N(C1-6之脂肪族)2、-COOH、C1-6之脂肪族、苯基、3-7元之飽和或部分未飽和之碳環、3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或5-6元之雜芳香環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,L之取代基係為鹵素、-CN、-CF3、-OH、R、-OR、NH2、-N(R)2、或-COOH;在部分實施例中,L之取代基係為選自-OH、-C1-6之烷氧基、NH2、或-N(R)2,其中R係為C1-6之脂肪族;在部分實施例中,L之取代基係為-OH、或-NH2。
在部分實施例中,L係為、或在部分實施例中,L係為或;在部分實施例中,L係為
在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-C(R)2-所取代,且R係具選擇性取代基,其係選自鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、或R○。
在部分實施例中,L之一個亞甲基單元係被-Cy-所取代。
在部分實施例中,Cy係為亞環烷基;在部分實施例中,Cy係為一具選擇性取代之亞苯基;在部分實施例中,Cy係為一具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之碳亞環;在部分實施例中,Cy係為一具選擇性取代之3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,Cy係為一具選擇性取代之5-6元之亞雜芳香基,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在部分實施例中,Cy係為
在部分實施例中,X2係為=N-;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(I-a)、(I-a-i)、(I-a-ii):
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L、環A1、環A2、X1、p、y、及z的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,X2係為=CR8-;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(I-b)、(I-b-i)、(I-b-ii):
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、環A1、環A2、X1、p、y、及z的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(I-c)或(I-d):
其中,R1、R2、R3、R4、L、環A1、環A2、X1、X2、p、y、及z的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,y為1、z為2、且X1為-O-,因此,本發明之化合物具有下列化學式(I-a-iii)或(I-b-iii):
其中,R1、R2、R3、R4、R8、L、環A1、環A2、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,y為0、且z為2;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(I-a-iv)、(I-a-v)、(I-b-iv)或(I-b-v):
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、環A1、環A2、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物包含具有下列化學式(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、或(III-d)之立體異構物:
其中,R1、R2、R3、R4、R8、X1、L、環A1、環A2、z、y、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種消旋性化合物之混合物、或富含一種以上之立體異構物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(II-a)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(II-b)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(II-c)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(II-d)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(III-a)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(III-b)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(III-c)之化合物;在部分實施例中,布魯頓氏酪胺酸激抑制劑係為一種具有化學式(III-d)之化合物。
承上所述,在部分實施例中,環A1係為亞苯基;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(IV-a)、或(IV-b):
其中,R1、R2、R3、R4、R8、X1、L、環A2、z、y、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,R3及R4係選擇性與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之基團,其係選自3-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或7-10元之飽和或部分未飽和之雙環之雜環,其具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子;在部分實施例中,R3及R4係與介於其間的數個原子共同形成具取代或未取代之吡咯、或具取代或未取代之吡唑;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(V-a)、(V-b)、(VI-a)或(VI-b):
其中,R1、R2、R8、X1、L、環A1、環A2、z、y、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(VII):
其中,R1、R3、R4、X1、L、環A1、環A2、z、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(VIII):
其中,R1、X1、L、環A1、環A2、z、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(IX):
其中,L及環A2的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(X):
其中,R1、R2、R3、R4、X1、L、環A2、z、y、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同,而且T係為具選擇性取代之、二價之C1-5之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中T之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別具選擇性並獨立被-C(R)2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代。
在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-5之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中T之一個、或二個亞甲基單元係可分別具選擇性並獨立被-NR-、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、或-SO2-所取代;在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-4之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈;在部分實施例中,T係為具選擇性取代之、二價之C2-3之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈。在部分實施例中,T係為二價之C4之飽和之直鏈之碳氫鏈;在部分實施例中,T係為二價之C4之未飽和之直鏈之碳氫鏈,且其具有一個或二個雙鍵;在部分實施例中,T係為二價之C4之飽和之直鏈之碳氫鏈,且其係具有一個以上之羥基之取代基。
wherein each of R1,R2,R3,R4,X1,L,Ring A2,z,y,and p is as defined for formula I above and described in classes and subclasses herein,and q is 0-4.
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI):
其中,R1、R2、R3、R4、X1、L、環A2、z、y、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同,而且q係為0-4。在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI-a):
其中,R1、R2、R3、R4、環A2、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同,而且q係為0-4。
在部分實施例中,q係為0;在部分實施例中,q係為1;在部分實施例中,q係為2;在部分實施例中,q係為3;在部分實施例中,q係為4。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI),其中,X1係為-O-、或-CH2-,y係為1,z係為1或2,p係為0或1,q係為1、2、或3,L係為-NH-,R1係為氫、鹵素、具選擇性取代之C1-3之脂肪族、或羥基,R2係為氫,R3係為鹵素,R4係為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族,環A2係為具取代之苯基;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI),其中,X1係為-O-、或-CH2-,y係為1,z係為1或2,p係為0或1,q係為1、2、或3,L係為-NH-,R1係為氫、鹵素、具選擇性取代之C1-3之脂肪族、或羥基,R2係為氫,環A2係為具取代之苯基,而R3與R4係共同形成一稠合之吡咯環或吡唑環。
在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI-a),其中,p係為0或1,q係為1、2、或3,L係為-NH-,R1係為氫、鹵素、具選擇性取代之C1-3之脂肪族、或羥基,R2係為氫,R3係為鹵素,R4係為氫、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族,環A2係為具取代之苯基;在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XI-a),其中,p係為0或1,q係為1、2、或3,L係為-NH-,R1係為氫、鹵素、具選擇性取代之C1-3之脂肪族、或羥基,R2係為氫,環A2係為具取代之苯基,而R3與R4係共同形成一稠合之吡咯環或吡唑環。在部分實施例中,本發明之化合物具有下列化學式(XII):
其中,R1、R2、R3、R4、X2、環A1、環A2、及p的定義係與前述之化學式(I)中的定義相同,而且L1為一共價鍵或一具選擇性取代之、二價之C1-6之飽和或未飽和之、直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L1之一個或二個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代,且X2係為-NR7-、或-O-。
在部分實施例中,本發明之化合物及其藥學上可接受之鹽類係具有列於下表1中之化學式。
合成實驗例
本發明之化合物可以利用適當之數種習知的合成方法的組合來製得,而且對熟悉該項技術者而言,這些合成技巧皆是在此領域中早已被揭露且被接受的,下列的討論係用以說明數種可以用來合成本發明之化合物的方法,然而下列敘述並非用以限制用來製備本發明之化合物的各種反應之範圍或反應順序。
本發明之具有化學式(I)之化合物可以利用下列之合成方法A製備,其可以利用廣泛的各種合成手段,如路徑I所示,其中,具取代基之吡啶部分可以進行鈀-催化之芳香基化反應或烷烯化反應、並配合對溴苯甲酸酯或其三氟甲磺酸鹽或是利用雜環羧酸酯或其三氟甲磺酸鹽,藉以得到化合物A.2(Li,J. J.;Gribble,G. W. In Palladium in Heterocyclic Chemistry;Pergamom: Amsterdam,2000;Vol. 20. Junfeng,H.;Orac,C. M.;McKay,S.;McKay,D. B.;Bermeier,S. C Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008,16,3816. Nakamura,H.;Onagi,S.;Kamakura,T. J. Org. Chem.,2005,70,2357. Hartner,F. W.;Hsiao,Y.;Eng,K. K.;Rivera,N. R.;Palucki,M.;Tan,L.;Yasuda,N.;Hughes,D. L.;Weissman,S.;Zewge,D.;King,T.;Tschaen,D.;Volante,R. P. J. Org. Chem.,2004,69,8723);所述之具取代基之雙芳香基或芳香基吡啶A.2可以利用鈀進行催化氫化反應或任何其他熟悉該項技術者所熟知的反應方法進行還原反應,以製得具取代基之雜環,接著再以適當之保護基團保護之,可以得到如化合物A.3。
另外,本發明之具有化學式(I)之化合物亦可以利用路徑II之合成方法製備,其係利用市售之吡咯啶基-3-酮、哌啶基-3-酮、或氮雜環庚基-3-酮,並配合二異丙胺鋰(LDA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、以及三氟甲基磺酸酐,溶於溶劑(如四氫呋喃)或其他適當之非羥基類溶劑中,進行反應以得到乙烯基三氟甲磺酸鹽A.5;而具有類似A.5之結構的化合物可以利用鈀-催化之芳香基化反應、並配合對溴苯甲酸酯或雜環羧酸酯,可以得到如化合物A.6。具取代之未飽和之雜環可以利用催化之氫化反應或任何其他熟悉該項技術者所熟知的反應方法進行還原反應,藉以得到具取代基之雜環A.3。
另外,本發明之具有化學式(I)之化合物亦可以利用路徑III之合成方法製備,其係利用市售之具取代基之雜環,如吡咯啶基甲酸、哌啶基甲酸、或氮雜環庚基甲酸,經過各種轉換後形成具取代基之雜芳香族部分A.3(Saunders,J. C. et. al. J. Med. Chem. 1990, 33,1128.Alanine,A. et. al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14,817. Wyatt,P G. et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12,1399. Gong,P. et. al. J. Med. Chem. 2007, 50,3686)。上述之烷基酯類可以被水解於甲酸、並用來進行科提斯重排反應(Curtius reaarangement,Scriven,E. F.;Turnbull,K.;Chem. Rev. 1988, 88,297;Brase,S.;Gil,C.;Knepper,K.;Zimmermann,V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,5188),藉以得到一級胺類產物A.8,其係與適當之親電體進行反應(Chong,P. Y.;Janicki,S. Z.;Petillo,P. A. Journal of Organic Chemistry 1998,63,8515),其係同時加入有機鹼類(如二異丙基乙胺、DIEA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、並溶於溶劑(如二甲基甲醯胺(DMF)或其他適當之溶劑)中,可以得到化合物(I-c)。此外,化合物A.9可以與氯甲酸酯、硫代氯甲酸酯、o-,p-硝基苯基氯甲酸酯、或苯基氯甲酸酯(或其硫代羰基之等效物)進行反應,接著進行胺基之取代反應,藉以得到對應之尿素或硫代尿素產物;在雜環基胺上的保護基可以利用適當的條件移除,藉以得到化合物A.10,其係可以利用對應之具取代基之吡啶基或嘧啶基,並在適當之條件下進行烷基化,如加入二異丙基乙胺(DIEA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、並溶於溶劑(如二甲基甲醯胺(DMF)或其他適當之溶劑)中,可以得到化合物(I-c)。另外,將化合物A.10進行N烷基化反應,其係利用布察德偶聯反應(Buchwald coupling,Shafir,A. Buchwald,S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006,128,8742. Mehrotra,M. M. et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1103),藉以得到具化學式(I-c)之化合物。
在下列合成方法A、B、C中的「Lg」、「Lg1」、及「Lg2」皆為適當之離去基,其係適用於親核取代反應,而「適當之離去基」係指一化學基團,其係被預期之外來化學基團(如胺基)所取代,而且適當之離去基係為熟悉該項技術者所熟知,其可以參照「進階有機化學」一書("Advanced Organic Chemistry,"Jerry March,5th Ed.,pp. 351-357,John Wiley and Sons,N.Y.),其係包含但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、具選擇性取代之烷基磺醯氧基、具選擇性取代之烯基磺醯氧基、具選擇性取代之芳香基磺醯氧基、芳香基、及重氮化合物;另外,適當之離去基亦可以例如為氯、碘、溴、氟、乙氧基、甲氧基、甲基磺醯氧基、甲苯氧基、三氟甲磺酸基、硝基-苯基磺醯氧基、及溴-苯基磺醯氧基。
在下列合成方法A、B、C中的「Pg」係為適當之保護基,其係如上述定義中所述,而熟悉該項技術者可以熟知各種適用之保護基團及其使用時機,且其係適用於下列合成方法中。
合成方法A
另外,本發明之具化學式(I)之化合物亦可以利用下列之合成方法B製備,其係利用市售之具取代基之乙醇胺進行如路徑I之合成步驟,其中,烷基羥胺B.1可以利用具取代基之環氧乙烷B.2進行開環反應(Gilbert,E. J.;Miller,Mi. W.;Scott,J. D.;Stamford,A. W.;Greenlee,Wi.J.;Weinstein,J. WO 2006060461),藉以得到二醇類之中間產物,其係接著與亞硫醯氯或類似試劑進行反應後轉變成二鹵化物B.3,此轉化反應可以產生離去基,可以幫助環化,當加入適當之具取代基之一級胺類時,可以得到具取代基之雜環B.4a(Pflum,D. A.;Krishnamurthy,D;Han,Z;Wald,S. A.;Senanayake,C H. Tetrahedron Letters 2002, 43,923. Melgar-Fernandez,R.;Gonzalez-Olvera,R.;Olivares-Romero,J. L.;Gonzalez-Lopez,V.;Romero-Ponce,L.;Ramirez-Zarate,M.;Demare,P.;Regla,I.;Juaristi,E. European Journal of Organic Chemistry 2008, 4,655)。
另外,具取代基之雜環B.4亦可以利用接著利用下列方法製備,其係利用親核胺類處理具取代基之環氧乙烷B.2,如路經II所示,以得到具取代基之乙醇胺,接著利用具取代基之α鹵代乙醯氯進行乙醯化反應,可以得到醯胺產物,接著利用熟悉該項技術者所熟知的步驟進行環化,可以得到具取代基之嗎啉-3-酮,其係可以還原形成具取代基之雜環B.4b(Penso,M;Lupi,V.;Albanese,Domenico;Foschi,F.;Landini,D.;Tagliabue,A. Synlett 2008, 16,2451,Okuyama,M.;Uehara,F.;Iwamura,H.;Watanabe,K. WO 2007011065. Watanabe,K.;Fukunaga,K.;Kohara,T.;Uehara,F.;Hiki,S.;Yokoshima,S. WO 2006028290)。
化合物B.4a及B.4b可以被水解於甲酸、並用來進行科提斯重排反應(Curtius reaarangement,Scriven,E. F.;Turnbull,K.;Chem. Rev. 1988,88,297;Brase,S,;Gil,C.;Knepper,K.;Zimmermann,V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,5188),藉以得到一級胺類產物B.9,其係與適當之親電體進行反應(Chong,P. Y.;Janicki,S. Z.;Petillo,P. A. Journal of Organic Chemistry 1998,63,8515)),其係同時加入有機鹼類(如二異丙基乙胺、DIEA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、並溶於溶劑(如二甲基甲醯胺(DMF)或其他適當之溶劑)中,可以得到化合物B.10。
此外,化合物B.9可以與氯甲酸酯、硫代氯甲酸酯、o-,p-硝基苯基氯甲酸酯、或苯基氯甲酸酯(或其硫代羰基之等效物)進行反應,接著進行胺基之取代反應,藉以得到對應之尿素或硫代尿素產物;在雜環上的保護基可以利用適當的條件移除,藉以得到化合物B.11,其係可以利用對應之具取代基之吡啶基或嘧啶基,並在適當之條件下進行烷基化,如加入二異丙基乙胺(DIEA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、並溶於溶劑(如二甲基甲醯胺(DMF)或其他適當之溶劑)中,可以得到具化學式(XII)之化合物。另外,將化合物B.11進行N烷基化反應,其係利用布察德偶聯反應(Buchwald coupling,Shafir,A. Buchwald,S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006,128,8742. Mehrotra,M. M. et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12,1103),藉以得到具化學式(XII)之化合物。
在合成方法B中的「L1」係為一二價鍵或一具選擇性取代之、二價之C1-6之飽和或未飽和之直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中,L1之一個或二個亞甲基單元係可獨立被-Cy-、-CR2-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-所取代。
另外,本發明之具化學式(I)之化合物亦可以利用下列之合成方法C製備,其係利用市售之具取代基之雜環(如吡咯啶基甲酸、哌啶基甲酸、或氮雜環庚基甲酸)進行反應,得到接上適當之保護基之雜環基甲酸C.1,其可以利用科提斯重排反應(Curtius reaarangement,Scriven,E. F.;Turnbull,K.; Chem. Rev. 1988,88,297;Brase,S.;Gil,C.;Knepper,K.;Zimmermann,V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005,44,5188)轉化為胺類化合物C.2,然後,胺類化合物C.2可以利用酸性鹵化物進行縮化反應,以便環化形成內醯胺,接著利用熟悉該項技術者所熟知的步驟進行離去基團之取代反應,此時,利用二異丙胺鋰(LDA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、溶於溶劑(如四氫呋喃)或其他適當之溶劑中,可以在此內醯胺之α位置上進行取代反應,藉以得到化合物C.3。接著,利用熟悉該項技術者所熟知的步驟進行親核取代反應,可以將化合物C.3轉化為對應之α胺基內醯胺;此受保護之雜環化合物C.4之胺基上的保護基團可以被去除,然後利用對應之具取代基之吡啶基或嘧啶基,並利用二異丙基乙胺(DIEA)或任何其他熟悉該項技術者所熟知的鹼類、並溶於適當之溶劑(如二甲基甲醯胺(DMF)或其他適當之溶劑)中,進行反應後可以得到具化學式(I-d)之化合物。另外,將化合物C.4進行N烷基化反應,其係利用布察德偶聯反應(Buchwald coupling,Shafir,A. Buchwald,S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006,128,8742. Mehrotra,M. M. et. al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1103),藉以得到具化學式(I-d)之化合物。
在部分實施例中,上述之合成方法A、B、C中的所有合成步驟可以分別依序進行,並且在每一步驟後進行中間產物的分離;此外,在上述之合成方法A、B、C中的所有步驟亦可以在不進行中間產物之分離的情況下進行;再者,熟悉該項技術者可以任意進行額外之步驟以進行接上及/或移除保護基團。
使用方法
在本發明之部分實施例中,本發明提供一種降低Btk酵素活性之方法。此方法包括以一有效總量之Btk抑制劑接觸Btk。因此,在本發明中,將會提供一種利用本發明之Btk抑制劑接觸Btk以抑制Btk酵素活性之方法。
本說明書所述之Btk酵素活性意指Btk激酶的酵素活性。舉例而言,當Btk酵素活性下降時,即導致磷脂醯肌醇-三磷之結合及/或磷酸酯酶PLCγ的磷酸化下降。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係低於1μM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係低於500nM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係低於100nM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係低於10nM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係低於1nM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係為0.1nM至10μM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係為0.1nM至100nM。在本發明之部分實施例中,針對Btk作用之Btk抑制劑的半數抑制濃度(IC50)係為0.1nM至10nM。
在本發明之部分實施例中,Btk抑制劑能有效治療疾病及失調症,其中,此些疾病及失調症係可藉由抑制(即減少)Btk酵素活性而達到減輕症狀。「疾病」意指疾病或疾病癥狀。據此,本發明提供有需要之個體一種治療自體免疫失調症、發炎性失調症及癌症的方法。此方法包括投予該個體一醫療上有效劑量之Btk抑制劑。本說明書中所稱之「自體免疫失調症」一詞係意指疾病或失調症,其係肇因於對於天然抗原時所產生不適當的免疫反應,例如急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)、愛迪生氏症(Addison's disease)、圓形禿(alopecia areata)、抗磷脂抗體症候群(antiphospholipid antibody syndrome,APS)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、自體免疫肝炎(autoimmune hepatitis)、類天疱瘡(bullous pemphigoid,BP)、乳糜瀉(Coeliac disease)、皮膚肌炎、第一型糖尿病、古德帕斯丘症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏症(Graves' disease)、格林-巴利氏症候群(Guillain-Barr syndrome,GBS)、橋本氏症(Hashimoto's disease)、特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、紅斑性狼瘡、混合性結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)、修格連氏症候群(Sjgren's syndrome)、顳動脈炎以及韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)。
本說明書中所稱之「發炎性失調症」一詞係包含急性或慢性發炎而導致的疾病或失調症,例如過敏、氣喘、攝護腺炎、腎絲球腎臟炎、骨盆腔發炎(pelvic inflammatory disease,PID)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease,IBD,即克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性大腸炎)、再灌流傷害、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。在本發明之一實施例中,本發明提供一種治療類風溼性關節炎亦或狼瘡的方法。本說明書中所稱之「癌症」一詞包含細胞異常生長及/或增生,例如膠質瘤、甲狀腺癌、乳癌、肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌)、胃癌、腸胃道基質瘤、胰臟癌、膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌、攝護腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤(例如異生性大細胞淋巴瘤)、白血病(例如急性白血病、T細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、惡性間皮癌以及大腸癌(例如微衛星高不穩定大腸癌)。在本發明之部分實施例中,本發明提供一種治療白血病亦或淋巴瘤之方法。
本說明書中所稱之「受試個體」一詞係意指投予醫藥組合物的哺乳動物。本實驗例中的受試個體包括人類、家畜及實驗室動物,例如馬、豬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠及水生哺乳動物。
檢測試驗
為發展能實際應用的Btk抑制劑,可透過活體外試驗辨識具有降低Btk酵素活性能力的潛在抑制劑。作為抑制劑之化合物的活性可利用習知技術及/或在本說明書中所舉之方法檢測之。
藉由使用具生物活性的Btk(不論是利用重組或天然產生),可辨識並測試具降低Btk酵素活性能力的化合物。Btk可在正常細胞中得到,或在活體外分離得到,或表現或共同表現在特定細胞。相對於無抑制劑存在下的Btk酵素活性,利用多種習知方法可測量出本發明之抑制劑對於Btk酵素活性所造成的降低量,例如在本說明書之實驗例中所使用的BTK-POLYGAT-LS檢測。其他檢測Btk酵素活性的方法為本領域的習知技術。而選擇適當之檢測方法亦為本領域中具通常知識者所能完成。
當確認化合物能降低Btk酵素活性後,將會檢測此化合物相較於其他酵素,針對抑制Btk之選擇性。本發明之化合物的抑制效果將藉由標準活體外或活體內分析測量之,例如本領域中具通常知識者所熟知或本說明書中所揭露者。
再者,可進一步利用細胞模型或動物模型檢測化合物造成表現型上可察覺之變化的能力,且這表現型均係與Btk的活性有關。除了細胞培養外,可透過動物模型以測試Btk抑制劑治療自體免疫失調症、發炎性失調症或癌症之效果。
醫藥組合物
在本發明之另一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其係由一本發明之Btk抑制劑化合物組成、或一Btk抑制劑化合物混合一醫藥上可接受之賦型劑(例如載體)之混合物組成。
醫藥組合物包括本說明書所揭露之抑制劑的光學異構物、非鏡像異構物亦或醫藥上可接受之鹽類。舉例而言,在本發明之部分實施例中,醫藥組合物包括本發明所揭露之化合物及檸檬酸,其中檸檬酸即為醫藥上可接受之鹽類。醫藥組合物中的Btk抑制劑可與載體之部分(請參考前述內容)利用共價鍵鍵結。又或者,醫藥組合物中的Btk抑制劑並未與載體之部分利用共價鍵鍵結。
本說明書中所稱之「醫藥上可接受之載體」一詞係意指醫藥賦形劑,舉例而言,係可為醫藥上且生理上可接受的有機或無機載體物質,其適合與腸內或腸外使用而不會與活性成分發生不良反應。適合的醫藥上可接受載體包括水、鹽溶液(例如林格氏液)、酒精、油類、明膠以及碳水化合物,例如蔗糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥乙基纖維素(hydroxymethycellulose)以及聚乙烯比咯烷酮(polyvinyl pyrrolidine)。此些成分可經過殺菌處理,並且在有需要的情況下,與輔劑(auxiliary agent)混合,其中輔劑可以為潤滑劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、用以改變滲透壓的鹽類、緩衝劑、添色劑、香精(aromatic substance)及/或其他不會與本發明之化合物發生不良反應者。
本發明之化合物可以單獨投予或與其他物質共同投予個體。共同投予係指包括同時或依序地將化合物以個別或一併(一種以上的化合物)的方式投予。視情況需要,組成成份亦可以與其他活性物質混合(例如減少代謝性降解)。
配方
本發明之化合物可以各種不同的口服、腸胃道外及局部使用的劑量形式製備或投予。據此,本發明之化合物可以注射方式投予(例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸或腹腔內)。此外,本說明書中所揭露之化合物可以吸入的方式投予,舉例而言,如鼻腔內注入。再者,本發明所揭露之化合物亦可以經皮膚投予。當然,本發明之化合物亦可同時使用多種途徑境進行投予(例如肌肉內、口服及經皮膚)。據此,本發明可提供醫藥組合物可包括醫藥上可接受的載體或賦形劑以及一或多種本發明化合物。
為製備含有本發明化合物之醫藥組合物,醫藥上可接受的載體可以為固體或液體。固態的劑型包括粉狀、錠狀、藥丸狀、膠囊狀、扁囊劑(cachet)、栓劑以及水分散性粒劑(dispersible granule)。固態載體可以為一種或多種物質,其可進一步作為稀釋劑、調味劑、結合劑、防腐劑、錠劑崩解劑(tablet disintegrating agent)或微囊物質(encapsulating material)。
若為粉劑形式,載體係為呈妥善離散狀態的固體,且與同樣呈妥善離散狀態的活性成分混合。若為錠劑時,載體必須含有一定程度的結合能力,以再與活性成分混合後,使整體能夠被擠壓成預期的型狀及體積。
粉劑狀及錠劑較佳係含有5%至70%的活性成分。適合的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖類、蔗糖、果膠、糊精、黃蓍膠、木質纖維素、羥甲基纖維素鈉、低融點蠟、可可黃油或其他相似物。本說明書中所使用的「製劑」一詞係意指包含活性成分的配方以及作為載體的微囊物質,不論在有或沒有其他載體的情況下,微囊物質均可透過圍繞活性物質的方式,提供膠囊效果,並因而與活性物質產生聯繫。相同地,扁囊劑及菱形含片藥物(lozenge)亦有相同效果。錠劑、粉劑、膠囊、藥丸、扁囊劑及菱形含片藥物亦可以適合口服的固體劑型投予個體。
為製備栓劑,低融點蠟,例如與脂肪酸或可可黃油的混合物,係設計為最先融化,而後活性成分可透過例如腳板的方式均勻分散於其中。融化的均質混合物再注入習知大小的模具中,待冷卻以後可以固化成型。
液態製劑的形式包括溶液、懸浮液以及乳化液,舉例而言,水或水/丙二醇溶液。為進行腸胃道外注射,液態製劑可以透過溶液的形式在水溶性聚乙二醇溶液中調製。
當含有本發明化合物的混合物係適合注射之殺菌溶液(較佳係為油溶性或水溶性溶液)、或懸浮液、或乳化液、或植入劑(包含栓劑)時,均可視情況需要使用腸胃道外投藥。特別係腸胃道外投藥使用的載體包括葡萄糖水溶液、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚乙烯嵌段聚合物(polyoxyethylene-block polymer)以及其相似物。安瓿(Ampoule)係習知使用的劑量單位。本發明之化合物亦可以納入微脂體、或經由皮膚吸收系統(transdermal pump)或藥貼方式投予。在本發明中適合使用的醫藥混合物包括其他已被揭露者,例如醫藥科學(第17版,馬克出版公司(Mack Pub. Co.),艾斯頓(Easton),賓夕法尼亞,美國)以及世界專利公告號第WO 96/05309號所教示的內容,其均納入本說明書的參考文獻。
適合口服的水溶性溶液可以將活性成分溶解於水中,且視情況需要添加適合的增色劑、調味劑、安定劑及稠化劑。適合口服的水溶液懸浮劑可以將妥善分離的活性成分離散於水中,且添加例如天然或合成的膠質、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)作為懸浮劑,或其他已知的懸浮劑。
適合使用的劑型還包括一種口服的劑型,其原本為固態形式,但在使用前經過轉變而成為液態。此種液態形式包括溶液、懸浮液以及乳化液。而組成成分除活性成分外,可能包括增色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然糖精、離散劑、稠化劑、增溶劑及其他相似物。
醫藥製劑較佳係符合單位劑量形式。在此種單位劑量形式中,製劑進一步分為多個單位劑量,其含有適合的活性成份量。單位劑量形式可以包裝成為一個製劑組合,且每個包裝中含有獨立分離的多個製劑。舉例而言,每個包裝可含有保存於小瓶或安瓿中的複數錠劑、膠囊及粉劑。又或者,單位劑量形式可以直接為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形可含藥片,或是在一包裝形式中含有適合數量的上述多種劑型的其中任一。
在一個單位劑量之製劑中的活性成分的量可依據不同的投藥方式及活性成分的效力而略有不同,或者介於0.1 mg至10000 mg不等。然而,在一個單位劑量之製劑中的活性成分的量較佳係介於1.0 mg至1000 mg,更加係介於10 mg至500 mg。
部分化合物可能因為本身對水的可溶性有限,故在組合物中需要添加表面活性劑或其他合適的共溶劑。這些共溶劑包括聚山梨醇酯二十、六十與八十(Polysorbate 20,60,and 80)、及Pluronic F-68、F-84、與P-103、超分子環糊精(cyclodextrin)以及聚氧乙烯(35)蓖麻油(polyoxy 135 castor oil)。此些共溶劑的添加量一般係藉於重量百分比的0.01%至約2%。
另外可視情況需要添加較單純水溶性溶液黏度為高的溶劑,以降低成分組成離散性變化太大及降低組成成分中懸浮劑或乳化劑與其他成分發生分離等的現象,另外,及/或改良成份組成的性質。此些黏度增進劑包括例如但不限於聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽類、以及玻尿酸及其鹽類、以及上述化合物的混合物。此些化學劑的添加量一般係藉於重量百分比的0.01%至約2%。
本發明之醫藥組合物可另外包括其他成分,其用以提供長效性釋放及/或增進舒適性。此些成分包括高分子量之陽離子似黏膜聚合物(anionic mucomimetic polymer)、成膠多醣體(gelling polysaccharide)以及妥善離散的藥物載體物質。此些成分在美國專利公告案第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號及第4,861,760號中均有更詳盡的說明,而上述的這些專利說明書均以全文的方式納入本說明書的參考文獻。
有效劑量
本發明所提供的醫藥組合物包括含有治療上有效劑量之活性成分的組合物。所謂的治療上有效劑量即一可有效達到預期目標的劑量。除卻其他因素,在應用上有效的確切劑量會依據被治療個體的狀況有所改變。舉例而言,當投予醫藥組合物進行癌症治療時,醫藥組合物將含有可達到預期結果之劑量的活性成分(例如減少個體中癌細胞的數目)。
使用之化合物的劑量及施用頻率可依據各種因素進行調整,包括投藥路徑、體型、年齡、性別、健康程度、體重、身體質量指數、施用個體的飲食習慣、治療疾病(例如對Btk抑制作用產生反應的疾病)病癥的性質及範圍、是否罹患其他疾病或具有其他健康相關問題、是否同時進行其他合併治療以及因疾病或治療療程產生的併發症。其他治療療程或藥劑可與本發明所揭露之方法及化合物共同注射。
對本發明所揭露之任一化合物而言,治療上有效劑量可依據細胞培養分析加以決定。針對目標個體所施用之活性化合物的濃度係相同於在細胞培養分析中檢測出具有降低Btk酵素活性的濃度。
當使用於人體時,治療上有效劑量可依據動物模型加以決定。舉例而言,施用於人體的一劑量可依據在動物體內能達到效果的濃度加以調製。適於人體使用的劑量可依據監控Btk抑制反應的效果而向上或向下調整,至於調整的方法則如前所述。
劑量可依據患者需求以及施用之化合物的不同加以變化。在本說明書中,給予患者的一次劑量應足以在一定時間內使患者產生有利的治療反應。一次劑量的份量亦可基於任何不良副作用的出現、性質以及影響範圍加以調整。一般而言,治療開始時,會先使用較低的劑量,其可能低於化合物的最佳劑量。其後,每次增加提高增加少許,直至能達到最佳的效果。在本發明之一實施例中,劑量範圍係為0.001%至10% w/v。
為提供化合物不同的施用劑量,以針對特定的臨床上適應症,劑量的數值及間距可個別地加以調整。因而可提供與個體疾病嚴重程度相稱的治療療程。
實驗例
以下所述之實驗例係用以說明本發明之部分實施例,但非為限制本發明之範圍,以下之數種名詞縮寫為:AcCN為乙腈,BuOH為丁醇,DCM二氯甲烷,DIEA及DIPEA為N,N-二異丙基乙胺,DMA為N,N-二甲基乙醯胺,DMAP為N,N-二甲基胺基吡啶,DMF為N,N-二甲基甲醯胺,DMSO為二甲基亞碸,EDC為N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二胺基鹽酸,EtOAc為乙酸乙酯,HOBt為1-羥基苯並三氮唑,HPLC為高效液相層析,MS為質譜儀,MsCl為甲基磺醯氯,NMR核磁共振儀,TFA三氟醋酸,THF四氫呋喃,RT為室溫,LC/MS為液相層析質譜儀,NCS為N-氯化丁二醯亞胺,TMSI為三甲基矽烷基咪唑,NMM為N-甲基丁烯二醯亞胺,IBCF為異丁基氯甲酸酯,LDA為二異丙胺鋰,Tf為三氟甲磺酸鹽,CDI為羰基二咪唑,DPPA為二苯基磷醯疊氮化物,HATU為2-(7-吖-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽,DME為二甲醚,Boc為tert-丁氧基羰基,NBS為 N-溴代丁二醯亞胺,EDCI為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺,dppf為1,1'-雙(二苯基磷基)二茂鐵。
需注意者,在下述的化合物之製備過程中,當使用反相之HPLC進行化合物之純化時,此化合物可能同時存在有其單-、雙-、或三-三氟醋酸鹽類。
以下所述之起始物質,其係例如但不限於下列化合物,且其係為市售之化合物或可以由熟悉該項技術者合成製得者:
實驗例1
依照下列合成路徑可以合成得到化合物1.3,其係可以用於後續合成步驟中,舉例而言,如合成步驟1所示,在形成苯甲氧基羧基胺後,進行氫化反應,可以得到所需之胺類化合物。
合成化合物1.2(3-(3-(苯甲氧基羧基胺)苯基)哌啶基-1-羧酸第三丁基酯):首先取化合物1.1(65毫莫爾)、苯甲醇(130毫莫爾)、DPPA(97.5毫莫爾)、及三乙胺(97.5毫莫爾),混合溶於甲苯(900毫升),在80℃下攪拌過夜,接著以減壓濃縮此反應物後,以EtOAc(500毫升)稀釋、並分別以飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、及食鹽水沖洗,分離取得有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到極高產率之化合物1.2。
合成化合物1.3(3-(3-胺基苯基)哌啶基-1-羧酸第三丁基酯):將化合物1.2(12.5毫莫爾)、及10%之鈀/碳(500毫克)溶於甲醇(100毫升),在室溫及氫氣環境下攪拌混合,在室溫下攪拌2小時後,以545過濾,將濾液減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到極高產率之化合物1.3。
實驗例2
合成方法2顯示一種合成尿素化合物的流程,以得到化合物2.3。
其中,Rz係為如上所述之環A2。合成化合物2.1:將化合物1.1(0.25毫莫爾)、Rz-NH2(苯胺為0.5毫莫爾、烷基胺為0.25毫莫爾)、DPPA(0.375毫莫爾)、及DIEA(0.5毫莫爾),溶於DMF(2毫升),在100℃下攪拌反應1小時,接著將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到良好產率之化合物2.1。
合成化合物2.1(以異氰酸酯進行合成):取化合物1.3(0.25毫莫爾)、DIEA(0.25毫莫爾)、及Rz-N=C=O(0.3毫莫爾),溶於DMF(2毫升),在室溫下攪拌反應1小時,接著將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到良好產率之化合物2.1。
合成化合物2.1(以N,N-羰基二咪唑(CDI)進行合成):取化合物1.3(0.25毫莫爾)、DIEA(0.25毫莫爾)、及CDI(0.25毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在室溫下攪拌反應30分鐘,接著加入Rz-NH2(苯胺為0.5毫莫爾、烷基胺為0.25毫莫爾),在100℃(使用苯胺)或60℃(使用烷基胺)攪拌反應1小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到良好產率之化合物2.1。
合成化合物2.3:將化合物2.1(0.2毫莫爾)及4.0N之鹽酸,加入1,4-二氧六環(2毫升),在室溫下攪拌1小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以真空乾燥殘留物,接著加入4-氯-1H-吡咯基[2,3,-d]嘧啶(化合物2.2、0.2毫莫爾)、DIEA(0.6毫莫爾)、及DMF(1毫升),在100℃下攪拌反應數小時後,將反應溶液減壓濃縮,並以反相C18管柱層析純化殘留物(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到化合物2.3。
實驗例3
依據下列合成方法3可以合成得到化合物3.2,其中,化合物3.2的合成流程係近似於上述之化合物2.3的合成流程中,將化合物1.3與適當之氯化酸或碳酸鹽反應、並接著針對哌啶上的氮基進行去保護基反應及加成反應。
其中,Rz係為如上所述之環A2。
實驗例4
合成方法4顯示一種合成化合物1的流程。
合成化合物4.1(3-(3-苯基胺基甲醯基)哌啶基-1-羧酸第三丁基酯):將化合物1.1(0.5毫莫爾)、Rz-NH2(苯胺、0.55毫莫爾)、HATU(0.55毫莫爾)、及DIEA(2毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在室溫下攪拌反應數小時,將反應溶液減壓濃縮、並以EtOAc(25毫升)稀釋、並分別以飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物4.1(產率70%)。
合成化合物1(3-(1-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-苯基苯甲醯胺):將化合物4.1(0.25毫莫爾)、及4.0N之鹽酸,加入1,4-二氧六環(4毫升),在室溫下攪拌數小時後,將反應溶液減壓濃縮後得到殘留物,不需進行任何純化,將殘留物溶於DMF(1毫升)、並加入化合物2.2(0.25毫莫爾)及DIEA(1.5毫莫爾),在100℃下攪拌反應4小時後,將反應溶液減壓濃縮,並以反相C18管柱層析純化殘留物(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到化合物1,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H23N5O(M++1)398.19,found 398.20。
實驗例5
合成方法5係利用上述之合成方法1及3的合成路徑,其係對芳香基胺類化合物之側鏈進行反應,以使得哌啶基上的氮基形成共價鍵。
其中,Rz係為上述之環A2。依據上述之合成方法2可以製備產率80%之化合物1.2,且依據上述之合成方法1可以製備產率95%之化合物1.3。
合成化合物3.1(方法A):將胺類化合物1.3(0.5毫莫爾)、Rz-COOH(0.55毫莫爾)、HATU(0.55毫莫爾)、及DIEA(2毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在室溫下攪拌反應數小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以EtOAc(50毫升)稀釋,接著分別以飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到良好產率之化合物5.2。
合成化合物3.1(方法B):將胺類化合物1.3(0.07毫莫爾)、及氯化苯甲酸(0.07毫莫爾),溶於THF(1毫升),加入三乙胺(0.09毫莫爾)後,在室溫下攪拌反應16小時,將反應溶液減壓濃縮、並溶於EtOAc後,分別以檸檬酸、NaHCO3、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物3.1。
合成化合物3.2:取化合物5.2(0.25毫莫爾)及4.0N之鹽酸,加入1,4-二氧六環(4毫升),在室溫下攪拌數小時後,將反應溶液濃縮、並以真空乾燥後得到殘留物,將殘留物溶於DMF(1毫升)、並加入化合物2.2(0.25毫莫爾)及DIEA(1.5毫莫爾),在100℃下攪拌反應4小時後,移除溶劑,並以反相C18管柱層析純化殘留物(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到化合物3.2。依據合成方法5,若使用適當之Rz基團,則可以合成得到下列化合物(亦請參照表1)。
化合物2(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)苯甲胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H23N5O(M++1) 398.19,found 398.35;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ11.68(s,1H),10.23(s,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.74(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.51~7.61(m,3H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.74~4.83(m,2H),3.06~3.16(m,2H),2.72~2.78(m,1H),2.00~2.02(m,1H),1.82~1.88(m,2H),1.58~1.67(m,1H) ppm。
化合物3(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-4-氯化苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.15(s,1H),8.00(d,J=8.59 Hz,2H),7.65-7.80(m,2H),7.62(d,J=9.10 Hz,2H),7.34(t,J=7.83 Hz,1H),7.18(d,J=3.54 Hz,1H),7.09(d,J=7.58 Hz,1H),6.51(d,J=3.54 Hz,1H),4.66-4.90(m,2H),3.01-3.23(m,2H),2.70-2.86(m,1H),2.02(d,J=11.12 Hz,1H),1.75-1.93(m,2H),1.63(d,J=12.63 Hz,1H)。
化合物4(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-氯化苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,,400 MHz): 11.70(br. s.,1H),10.34(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J=8.09 Hz,1H),7.64-7.76(m,3H),7.54-7.62(m,1H),7.34(t,J=7.83 Hz,1H),7.16-7.21(m,1H),7.11(d,J=7.58 Hz,1H),6.51(d,J=3.54 Hz,1H),4.71-4.89(m,2H),3.30(s,1H),3.03-3.19(m,3H),2.71-2.83(m,2H),1.97-2.07(m,2H),1.77-1.92(m,4H),1.56-1.71(m,2H)。
化合物5(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-氯化苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 11.70(br. s.,1H),10.50(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.55-7.65(m,3H),7.41-7.55(m,2H),7.33(t,J=7.83 Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.10(d,J=8.09 Hz,1H),6.51(d,J=3.54 Hz,1H),4.68-4.89(m,2H),3.30(s,1H),3.00-3.20(m,3H),2.70-2.82(m,1H),1.95-2.07(m,1H),1.74-1.92(m,1H)。
化合物6(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-甲氧基苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.54(br. s.,1H),10.13(s,1H),8.34(s,1H),7.80(s,1H),7.63(d,J=7.58 Hz,1H),7.59(d,J=8.08 Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),7.43(br. s.,1H),7.34(t,J=7.83 Hz,1H),7.19(d,J=8.09 Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),6.81(br. s.,1H),4.66(br. s.,2H),3.91(s,3H),3.41(t,J=12.38 Hz,2H),2.89(t,J=11.37 Hz,1H),1.82-2.10(m,3H),1.67-1.81(m,1H)。
化合物7(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-甲氧基苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.71(br. s.,1H),10.25(s,1H),8.38(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J=9.60 Hz,1H),7.55(d,J=7.58 Hz,1H),7.49(d,J=8.59 Hz,2H),7.46(s,1H),7.44(d,1H),7.41-7.52(m,4H),7.36(t,J=8.09 Hz,1H),7.17(d,J=6.57 Hz,1H),7.12(d,J=7.58 Hz,1H),6.87(br. s.,1H),4.65(br. s.,2H),3.84(s,3H),3.46(t,J=12.38 Hz,2H),2.93(t,J=11.62 Hz,1H),1.83-2.12(m,3H),1.65-1.84(m,1H)。
化合物8(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-4-甲氧基苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.70(br. s.,1H),10.11(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,J=8.59 Hz,2H),7.82(s,1H),7.65(d,J=9.10 Hz,1H),7.48(br. s.,1H),7.34(t,J=7.83 Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),6.87(br. s.,1H),4.65(br. s.,2H),3.84-3.85(m,4H),3.83-3.87(m,4H),3.83-3.87(m,4H),3.46(t,J=12.38 Hz,2H),2.92(t,J=10.86 Hz,1H),1.84-2.09(m,3H),1.68-1.83(m,1H)。
化合物9(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-苯基乙醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.49(br. s.,1H),10.19(s,1H),8.32(s,1H),7.64(s,1H),7.37-7.49(m,2H),7.31-7.36(m,4H),7.30(d,J=7.58 Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.04(d,J=8.08 Hz,1H),6.77(br. s.,1H),4.64(br. s.,2H),3.64(s,2H),3.28-3.43(m,2H),2.84(t,J=11.37 Hz,1H),1.62-2.04(m,4H)。
化合物10(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2,6-二氯化苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,300 MHz): 12.62(br. s.,1H),10.76(s,1H),8.36(s,1H),7.76(s,1H),7.25-7.68(m,6H),7.15(d,J=7.55 Hz,1H),6.84(br. s.,1H),4.53-4.80(m,2H),3.28-3.55(m,2H),2.92(t,J=11.33 Hz,1H),1.59-2.15(m,4H)。
化合物11(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.71(br. s.,1H),10.57(s,1H),8.83(d,J=6.06 Hz,2H),8.39(s,1H),7.92(d,J=6.06 Hz,2H),7.82(s,1H),7.66(d,J=8.09 Hz,1H),7.43-7.55(m,1H),7.39(t,J=8.09 Hz,1H),7.17(d,J=8.09 Hz,1H),6.86(br. s.,1H),4.66(d,J=11.12 Hz,2H),3.45(t,J=12.63 Hz,2H),2.82-3.05(m,1H),1.64-2.13(m,4H)。
化合物12(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.74(br. s.,1H),10.51(s,1H),9.14(d,J=2.02 Hz,1H),8.80(d,J=4.55 Hz,1H),8.29-8.47(m,2H),7.83(s,1H),7.57-7.74(m,2H),7.48(br. s.,1H),7.38(t,J=7.83 Hz,1H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.87(br. s.,1H),4.66(d,J=10.61 Hz,2H),3.46(t,J=12.38 Hz,2H),2.84-3.06(m,1H),1.65-2.14(m,5H)。
化合物13(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)吡啶甲基胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.63(br. s.,1H),10.62(s,1H),8.75(d,J=5.56 Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J=7.58 Hz,1H),8.04-8.13(m,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=9.10 Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.44(d,J=2.53 Hz,1H),7.37(t,J=7.83 Hz,1H),7.13(d,J=7.58 Hz,1H),6.84(br. s.,1H),4.59-4.74(m,2H),3.34-3.50(m,2H),2.85-2.98(m,1H),1.84-2.10(m,3H),1.65-1.84(m,1H)。
化合物14(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-1H-吡咯基-2-羧基醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.56(br. s.,1H),10.73(s,1H),9.05(d,J=5.05 Hz,2H),8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.70-7.85(m,2H),7.29-7.53(m,2H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.82(br. s.,1H),4.56-4.82(m,2H),3.42(t,J=12.13 Hz,2H),2.79-3.01(m,1H),1.62-2.14(m,4H)。
化合物15(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-羥基苯甲胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.54(br. s.,1H),10.51(s,1H),8.15-8.49(m,4H),7.98(d,J=8.09 Hz,1H),7.75-7.86(m,2H),7.68(d,J=9.10 Hz,1H),7.26-7.52(m,2H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.81(br. s.,1H),4.69(d,J=13.14 Hz,2H),3.40(t,J=12.13 Hz,2H),2.80-3.05(m,1H),1.81-2.14(m,3H),1.61-1.82(m,1H)。
實驗例6
合成方法6及7係具保護基團之吡咯基-嘧啶利用進行合成,其雜芳香基團可以被保護(可利用甲苯磺醯化保護之),然後在移除保護基團;在合成方法6中,雜芳香基係在進行側鏈之合成之前先連接至哌啶上之氮基,在本實驗例中,其側鏈係包含一尿素部分。
合成化合物6.2:將化合物1.2(30毫莫爾)及4.0N之鹽酸,加入1,4-二氧六環(100毫升),在室溫下攪拌數小時後,將反應溶液減壓濃縮,接著加入化合物6.1(30毫莫爾)、DIEA(120毫莫爾)、及DMF(60毫升),在90℃下攪拌反應4小時後,減壓濃縮以移除溶劑,並以反相C18管柱層析純化殘留物(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到化合物6.2(產率90%)。合成化合物6.3:將化合物6.2(25毫莫爾)、及10%之鈀/碳(2克)溶於甲醇(100毫升),在室溫及氫氣環境下攪拌混合,在室溫下攪拌4小時後,以545過濾,將濾液減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物6.3(產率95%)。
合成化合物6.4:將化合物6.3(20毫莫爾)、及三乙胺(30毫莫爾),溶於二氯甲烷(100毫升),在0℃下加入氯甲酸苯酯(24毫莫爾),在室溫下攪拌反應2小時後,以二氯甲烷(400毫升)稀釋,將反應溶液以飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到一定量產率之化合物6.4。
合成化合物6.5:將化合物6.4(0.25毫莫爾)、RNH2(0.3毫莫爾)、及DIEA(0.3毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在100℃下攪拌反應1小時後,將反應溶液減壓濃縮,並以反相C18管柱層析純化殘留物(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到極高產率之化合物6.5。合成化合物16(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素):將化合物6.5(0.2毫莫爾)、及K2CO3(1.0毫莫爾),溶於甲醇(2毫升)及水(0.5毫升)中,在65℃下攪拌反應數小時後,移除溶劑、並以水稀釋,接著過濾移除沈澱物、並以反相C18管柱層析純化(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),可以得到極高產率之化合物16。
實驗例7
合成方法7顯示一種合成化合物7.2的流程,其係於側鏈上係形成有一醯胺鍵結,其係形成於一自由胺基與一適當之酸之間,接著移除雜芳香基之保護基團,藉以合成預期產物。
其中,Rz係為如前所述之環A2。合成化合物7.1:將化合物6.3(0.3毫莫爾)、RzCO2H(0.33毫莫爾)、HATU(0.33毫莫爾)、及DIEA(1.2毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在室溫下攪拌反應數小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以EtOAc(50毫升)稀釋,接著分別以飽和NaHCO3水溶液、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物7.1。
合成化合物7.2:將化合物7.1(0.2毫莫爾)、及K2CO3(1.0毫莫爾),溶於甲醇(2毫升)及水(0.5毫升)中,在65℃下攪拌反應數小時後,移除溶劑、並以水稀釋,接著過濾移除沈澱物、並以製備型HPLC純化,可以得到化合物7.2。
依據合成方法7的指示,使用RzCO2H試劑可以合成得到下列化合物(請同時參照表1)。
化合物17(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-(苯基胺基)乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H26N6O(M++1) 427.22,found 427.22;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ12.54(s,1H),9.97(s,1H),8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.48(d,J=7.8 Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(t,J=7.6 Hz,2H),7.03~7.11(m,3H),6.79(s,1H),6.56~6.60(m,3H),4.63(m,2H),3.85(s,2H),3.36(m,2H),2.84(m,1H),1.69~2.00(m,4H) ppm。
化合物18((2S)-N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H25N5O2(M++1) 428.20,found 428.35;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ12.47(s,1H),9.89(s,1H),8.30(s,1H),7.72(s,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,2H),7.33~7.39(m,3H),7.25~7.30(m,2H),7.04(d,J=7.3 Hz,1H),6.76(s,1H),5.09(s,1H),4.63(m,2H),3.34(m,2H),2.82(m,1H),1.67~1.00(m,4H)ppm。
化合物19((2R)-N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-羥基-2-苯基乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H25N5O2(M++1) 428.20,found 428.35;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.46(s,1H),9.89(s,1H),8.30(s,1H),7.72(s,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,2H),7.33~7.39(m,3H),7.25~7.30(m,2H),7.04(d,J=7.3 Hz,1H),6.76(s,1H),5.09(s,1H),4.63(m,2H),3.34(m,2H),2.82(m,1H),1.67~1.00(m,4H) ppm。
化合物20((2S)-N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-胺基-2-苯基乙醯胺),其中,RCOOH表示(S)-2-tert-丁氧基羰基胺基-2-苯基乙酸,其製備需要增加一個移除Boc保護基團之步驟,化合物20之分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H26N6O(M++1) 427.77,found 427.45。
化合物21((2R)-N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-胺基-2-苯基乙醯胺),其中,RCOOH表示(R)-2-tert-丁氧基羰基胺基-2-苯基乙酸,其製備需要增加一個移除Boc保護基團之步驟,化合物21之分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H26N6O(M++1) 427.77,found 427.45。
化合物22(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-苯氧基乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H25N5O2(M++1) 428.20,found 428.25;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.25(s,1H),10.10(s,1H),8.33(s,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(t,J=7.8 Hz,2H),7.08(d,J=7.8 Hz,1H),6.79~7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.69(s,2H),4.64(m,2H),3.36(m,2H),2.86(m,1H),1.70~2.01(m,4H) ppm。
化合物23(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基丙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z):calcd. for C26H27N5O(M++1)426.22,found 426.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.44(s,1H),9.92(s,1H),8.30(s,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.39(s,1H),7.23~7.28(m,5H),7.18(m,1H),7.01(d,J=7.8 Hz,1H),6.76(s,1H),4.64(m,2H),3.34(m,2H),2.90(m,2H),2.85(m,1H),2.62(t,J=6.2 Hz,2H),1.68~2.00(m,4H) ppm。
實驗例8
合成方法8顯示一種合成含氮之環雜芳香基(化合物8.5)的流程,其係近似於合成方法2;合成方法8係先合成側鏈後再形成共價鍵連接雜芳香基團。
其中,Rz係為如上所述之環A2。合成化合物8.3(方法A、從化合物8.1開始):將化合物8.1(0.5毫莫爾)、RzNH2(1.0毫莫爾)、DPPA(0.6毫莫爾)、及三乙胺(0.6毫莫爾),溶於DMF(2毫升),在100℃下攪拌1小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到極高產率之化合物8.3。
合成化合物8.3(方法B、從化合物8.2開始):取化合物8.2(0.5毫莫爾)、DIEA(0.5毫莫爾)、及DMF(2毫升),在室溫下加入RzN=C=O(0.5毫莫爾),在室溫下攪拌1小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到極高產率之化合物8.3。
合成化合物8.3(方法C、從化合物8.2開始):將化合物8.2(0.5毫莫爾)、RzCOOH(0.5毫莫爾)、DPPA(0.6毫莫爾)、及三乙胺(0.6毫莫爾),溶於DMF(2毫升),在100℃下攪拌1小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到極高產率之化合物8.3。
合成化合物8.4:將化合物8.3(0.25毫莫爾)及4.0N之鹽酸,溶於1,4-二氧六環(4毫升),在室溫下攪拌數小時後,將反應溶液減壓濃縮,可以得到化合物8.4。合成化合物8.5:將化合物8.4(0.25毫莫爾)及化合物2.2(0.25毫莫爾),溶於DIEA(1.5毫莫爾)及DMF(1毫升),在100℃下攪拌4小時後,將反應溶液減壓濃縮,並以製備型HPLC純化可以得到化合物8.5。依據合成方法8的指示,使用各種Rz基團可以合成得到下列化合物(請同時參照表1)。
化合物16(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H24BN6O(M++1) 413.20,found 413.25;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.55(s,1H),8.77(s,2H),8.31(s,1H),7.48(s,1H),7.41~7.43(m,3H),7.22~7.25(m,4H),6.91~6.94(m,2H),6.79(s,1H),4.61(t,J=13.2 Hz,2H),3.34~3.42(m,2H),2.83(t,J=11.3 Hz,1H),1.65~1.99(m,4H) ppm。
化合物24(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-1-甲基-1-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H26N6O(M++1) 427.22,found 427.20:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.21(s,1H),7.50(m,2H),7.43(s,1H),7.35~7.39(m,3H),7.25(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=8.3 Hz,1H),7.03(d,J=7.8 Hz,1H),6.89(d,J=3.9 Hz,1H),4.89(s,3H),4.67(m,2H),3.51(t,J=12.5 Hz,2H),2.95(m,1H),1.85~2.15(m,4H) ppm。
化合物25(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-氯化苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H23ClN6O(M++1) 447.16,found 447.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.58(s,1H),9.45(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,2H),8.12(d,J=8.3 Hz,1H),7.48(s,1H),7.42~7.44(m,2H),7.24~7.28(m,3H),6.96~7.02(m,2H),6.79(s,1H),4.61(d,J=12.2 Hz,2H),3.35~3.42(m,2H),2.85(m,1H),1.81~2.00(m,3H),1.65~1.75(m,1H) ppm。
化合物26(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(3-氯化苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H23ClN6O(M++1) 447.16,found 447.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.47(s,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.24(m,4H),6.94~6.99(m,2H),6.76(s,1H),4.62(m,2H),3.35(m,2H),2.83(m,1H),1.80~1.99(m,3H),1.64~1.73(m,1H) ppm。
化合物27(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(4-氯化苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H23ClN6O(M++1) 447.16,found 447.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.52(s,1H),8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.30(s,1H),7.48(s,1H),7.46(d,J=8.8 Hz,2H),7.39(s,1H),7.28(d,J=8.8 Hz,2H),7.22~7.25(m,2H),6.94(d,J=6.4 Hz,1H),6.77(s,1H),4.60(t,J=12.5 Hz,2H),3.37(m,2H),2.83(m,1H),1.79~1.00(m,3H),1.64~1.73(m,1H) ppm。
化合物28(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H22N6O(M++1) 399.19,found 399.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.71(s,1H),8.81(d,J=5.9 Hz,2H),8.30(s,1H),7.55(br s,1H),7.41~7.43(m,3H),7.22~7.26(m,4H),6.91~6.97(m,3H),3.74~4.44(m,4H),3.61(m,2H),2.15(m,1H) ppm。
化合物29(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(吡啶-2-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H23N7O(M++1) 414.20,found 414.10;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.65(s,1H),10.55(s,1H),9.55(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J=4.4 Hz,1H),7.76(t,J=7.8 Hz,1H),7.53(s,1H),7.40~7.49(m,3H),7.30(t,J=7.8 Hz,1H),7.02~7.04(m,2H),6.85(s,1H),4.62(t,J=14.7 Hz,2H),3.45(t,J=12.2 Hz,2H),2.89(m,1H),1.85~2.02(m,3H),1.66~1.78(m,1H) ppm。
化合物30(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H23N7O(M++1) 414.20,found 414.20;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.49(s,1H),9.50(s,1H),9.22(s,1H),8.86(s,1H),8.32~8.34(m,2H),8.14(d,J=8.3 Hz,1H),7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.40(m,1H),7.27~7.24(m,1H),7.00(d,J=7.3 Hz,1H),6.78(s,1H),4.65(m,2H),3.37(m,2H),2.86(m,1H),1.82~2.92(m,3H),1.67~1.76(m,1H) ppm。
化合物31(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H23N7O(M++1) 414.20,found 414.10;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.44(s,1H),11.17(s,1H),10.10(s,1H),8.60(d,J=7.3Hz,2H),8.31(s,1H),7.94(d,J=6.4 Hz,2H),7.55(s,1H),7.31~7.40(m,3H),7.08(d,J=7.3 Hz,1H),6.76(s,1H),4.66(d,J=12.2 Hz,2H),3.35(m,2H),2.86(m,1H),1.82~2.02(m,2H),1.66~1.75(m,1H) ppm。
化合物32(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(苯硫-3-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H22N6OS(M++1) 419.16,found 419.20;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ12.52(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.50(s,1H),7.41(m,2H),7.23~7.27(m,3H),7.03(d,J=4.9 Hz,1H),6.95(d,J=6.4 Hz,1H),6.80(s,1H),4.63(m,2H),3.39(m,2H),2.85(m,1H),1.82~2.01(m,3H),1.72(m,1H) ppm。
化合物33(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,6-二乙基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C28H32N6O(M++1) 469.26,found 469.35;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ12.45(s,1H),8.81(s,1H),8.30(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.23(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(m,1H),7.08~7.10(m,2H),6.92(d,J=7.3 Hz,1H),6.76(s,1H),4.64(m,2H),3.34(m,2H),2.81(m,1H),2.57(q,J=7.3 Hz,6H),1.68~2.00(m,4H),1.12(t,J=7.6 Hz,4H) ppm。
化合物34(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(-二甲基胺基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 456(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,4H),3.00(m,1H),3.23(d,J=11.25 Hz,6H),3.53(m,2H),4.73(m,2H),6.89(s,1H),7.06(d,J=5.87 Hz,1H),7.14(d,J=7.83 Hz,1H),7.33(m,4H),7.45(t,J=8.07 Hz,1H),7.55(s,1H),7.87(s,1H),8.28(s,1H) ppm。
化合物35(1-(2-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 479(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz):-0.44(t,J=12.23 Hz,1 H)-0.28(m,2 H)-0.12(d,J=11.74 Hz,1 H) 0.60(m,1 H) 0.99(m,2 H) 2.60(s,2 H) 4.36(d,J=2.93 Hz,2 H) 4.80(d,J=6.36 Hz,1 H) 4.89(m,2 H) 5.05(m,3 H) 5.15(m,2 H) 5.28(t,J=7.58 Hz,1 H) 5.69(s,1 H)5.75(d,J=7.83 Hz,1 H) 5.93(s,1 H) ppm。
化合物36(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(1-tert-丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 472(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): -0.66(dd,J=13.94,5.14 Hz,1 H)-0.59(d,J=9.29 Hz,9 H)-0.43(d,J=10.27 Hz,1 H)-0.31(m,2 H)-0.12(d,J=12.23 Hz,1 H)-0.01(s,3 H)0.62(s,1 H)0.99(t,J=12.23 Hz,2 H)2.61(s,1 H)4.36(d,J=2.93 Hz,1 H)4.83(d,J=6.85 Hz,1 H)4.91(d,J=2.93 Hz,1 H)5.07(m,2 H)5.23(s,1 H)5.93(s,1 H)ppm。
化合物37(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 482(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.97(m,4 H),2.25(s,4 H),2.96(t,J=11.25 Hz,1 H),3.50(t,J=12.47 Hz,2 H),3.76(s,4 H),4.72(s,2 H),6.85(s,1 H),7.07(d,J=7.34 Hz,1 H),7.32(m,2 H),7.42(d,J=12.23 Hz,4 H),7.50(s,1 H),7.66(d,J=7.83 Hz,1 H),8.27(s,1 H)ppm。
化合物38(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-環丙基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z):453(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 0.63(d,J=5.38 Hz,2 H),0.99(d,J=8.31 Hz,2 H),1.99(m,4 H),2.97(t,J=11.00 Hz,1 H),3.52(m,2 H),4.70(m,2 H),6.89(s,1 H),7.03(m,3 H),7.17(dd,J=18.59,8.31 Hz,2 H),7.29(t,J=7.83 Hz,1 H),7.37(d,J=2.45 Hz,1 H),7.65(s,1 H),7.75(d,J=8.31 Hz,1 H),8.27(s,1 H) ppm。
化合物39(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,2-二氟苯並[d][1,3]二氧環戊烯-4-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 493(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.59(s,1 H),1.77(s,1 H),1.94(s,1 H),2.08(s,1 H),2.64(s,1 H),2.85(s,2 H),3.11(d,J=1.96 Hz,1 H),3.46(s,1 H),6.60(d,J=2.45 Hz,1 H),6.88(s,1 H),7.12(m,3 H),7.28(s,2 H),7.48(s,1 H),7.69(s,1 H),8.13(s,1 H) ppm。
化合物40(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-((R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 453(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.83(m,4 H),2.07(d,J=12.23 Hz,1 H),2.55(m,1 H),2.83(m,2 H),2.97(m,1 H),3.17(t,J=12.47 Hz,2 H),4.80(s,2 H),5.27(t,J=7.58 Hz,1 H),6.55(s,1 H),6.96(d,J=5.38 Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.21(m,5 H),7.31(d,J=5.87 Hz,1 H),7.40(s,1 H),8.11(s,1 H) ppm。
化合物41(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 453(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.83(m,4 H),2.07(s,1 H),2.56(m,1 H),2.83(m,2 H),2.97(m,1 H),3.19(t,J=12.23 Hz,2 H),4.80(s,2 H),5.27(t,J=7.34 Hz,1 H),6.57(d,J=3.42 Hz,1 H),6.97(d,J=2.93 Hz,1 H),7.11(d,J=3.42 Hz,1 H),7.21(m,5 H),7.31(d,J=6.36 Hz,1 H),7.41(s,1 H),8.12(s,1 H) ppm。
化合物42(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-((S)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 467(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.86(m,6 H),2.06(m,2 H),2.81(m,3 H),3.24(d,J=11.74 Hz,2 H),4.80(d,J=13.21 Hz,2 H),4.96(s,1 H),6.63(s,1 H),6.97(d,J=6.85 Hz,1 H),7.09(s,1 H),7.15(dd,J=15.65,2.93 Hz,3H),7.32(m,1 H),7.44(d,J=7.34 Hz,1 H),8.15(s,1 H) ppm。
化合物43(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-((R)-1-苯基乙基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 441(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.45(d,J=6.85 Hz,3 H),1.71(m,1 H),1.85(m,2 H),2.03(d,J=11.74 Hz,1 H),2.75(t,J=11.25 Hz,1 H),3.13(t,J=12.47 Hz,2 H),4.75(m,2 H),4.90(m,1 H),6.53(s,1 H),6.91(d,J=6.36 Hz,1 H),7.08(d,J=2.93 Hz,1 H),7.19(m,3 H),7.31(m,5 H),8.11(s,1 H) ppm。
化合物44(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-((R)-1-環己基乙基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 447(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.01(m,2 H),1.10(d,J=6.85 Hz,3 H),1.25(m,4 H),1.73(m,6 H),1.89(t,J=11.00 Hz,2 H),2.05(d,J=11.25 Hz,1 H),2.77(t,J=11.25 Hz,1 H),3.16(t,J=12.47 Hz,2 H),3.64(m,1H),4.79(d,J=12.72 Hz,2 H),6.55(d,J=2.93 Hz,1 H),6.92(d,J=6.36 Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.19(m,2 H),7.36(s,1 H),8.11(s,1 H) ppm。
化合物45(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(1H-吲哚-4-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 452(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.78(s,1 H),1.92(m,2 H),2.10(s,1 H),2.80(d,J=32.3 Hz,1 H),3.19(m,2 H),3.61(d,J=5.38 Hz,1 H),3.83(m,1 H),5.48(s,1 H),6.57(d,J=9.29 Hz,2 H),6.64(d,J=8.31 Hz,1 H),6.69(s,1 H),7.02(m,1 H),7.07(d,J=7.83 Hz,1 H),7.13(m,1H),7.20(d,J=10.76 Hz,1H),7.30(m,1H),7.52(m,1H),8.12(d,J=6.36 Hz,1H) ppm。
化合物46((R)-1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 482(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.73(d,J=12.72 Hz,1H),1.91(d,J=9.29 Hz,2H),1.96(s,4H),2.08(d,J=11.25 Hz,1H),2.81(t,J=11.00 Hz,1H),3.09(s,4H),3.18(t,J=12.47 Hz,2H),4.81(s,2H),6.55(s,1H),6.97(m,3H),7.09(d,J=6.85 Hz,2H),7.28(m,2H),7.45(s,1H),7.78(d,J=7.83 Hz,1H),8.12(s,1H) ppm。
化合物47((S)-1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 482(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.73(t,J=12.72 Hz,1H),1.87(m,2H),1.94(s,4H),2.06(d,J=11.74 Hz,1H),2.79(t,J=11.25 Hz,1H),3.08(s,4H),3.15(t,J=12.23 Hz,2H),4.81(d,J=13.21Hz,2 H),6.53(s,1 H),6.94(m,3 H),7.07(d,J=6.85 Hz,2 H),7.26(m,2 H),7.44(s,1 H),7.76(d,J=7.34 Hz,1 H),8.11(s,1 H) ppm。
化合物48(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-環戊基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 481(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.59(m,2 H),1.72(m,3 H),1.81(m,2 H),1.92(m,2 H),2.06(s,2 H),2.81(t,J=11.25 Hz,1 H),3.21(m,2 H),4.58(s,2 H),4.80(s,2 H),6.56(d,J=2.93 Hz,1 H),6.99(d,J=6.85 Hz,1 H),7.13(m,2 H),7.27(m,3 H),7.44(s,1 H),7.49(d,J=7.83 Hz,1 H),8.12(s,1 H) ppm。
化合物49(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,4-二氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 518(M+1);1H NMR(CD3OD 400 MHz): 1.80(s,2 H),1.92(s,4 H),2.07(m,2 H),2.84(m,1 H),2.94(t,J=11.74 Hz,1 H),3.41(s,4 H),3.49(t,J=12.47 Hz,1 H),4.24(t,J=7.09 Hz,1 H),4.66(d,J=13.21 Hz,1 H),6.33(m,2 H),6.86(s,1 H),7.01(d,J=7.34 Hz,1H),7.18(d,J=8.31 Hz,1 H),7.26(t,J=7.34 Hz,1 H),7.36(d,J=2.45 Hz,1 H),7.58(s,1 H),8.25(s,1 H) ppm。
化合物50(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-氯-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 517(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 0.33(m,2 H),0.48(s,4 H),0.56(m,2 H),1.40(m,1 H),1.94(m,J=23.97 Hz,6 H),3.14(m,2 H),5.31(s,1 H),5.53(m,3 H),5.70(m,3 H),5.80(s,1 H),6.03(s,1 H),6.69(s,1 H) ppm。
化合物51(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-6-(2-羰基吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 514(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.02(m,6 H),2.98(m,1 H),3.53(m,J=9.29 Hz,4 H),4.73(s,4 H),6.89(s,2 H),7.05(d,J=6.36 Hz,2 H),7.30(m,3 H),7.38(s,1 H),7.57(s,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
化合物52(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-氟-6-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 514(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.23(d,J=5.87 Hz,3 H),1.86(m,2 H),1.99(m,1 H),2.08(m,3 H),2.35(m,1 H),2.99(m,1 H),3.52(m,J=12.7,12.7 Hz,3 H),4.01(m,2 H),4.73(m,2 H),6.88(s,1 H),7.08(s,2 H),7.25(s,1 H),7.31(s,2 H),7.37(s,2 H),7.56(s,1 H),8.27(s,1 H) ppm。
化合物53(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)吡咯啶-1-羧基醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): 404(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.63(d,J=4.40 Hz,3 H),1.70(d,J=5.38 Hz,1 H),1.88(dd,J=12.23,3.91 Hz,3 H),2.09(m,4 H),2.99(m,2 H),3.53(m,4 H),4.26(m,1 H),4.72(m,1 H),6.90(d,J=2.93 Hz,1 H),7.03(d,J=7.34 Hz,1 H),7.24(m,3 H),7.46(d,J=5.87 Hz,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
化合物54(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-環己基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 418(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.33(m,8 H),1.65(m,1 H),1.77(dd,J=9.54,3.67 Hz,1 H),1.95(m,4 H),2.13(m,2 H),2.96(t,J=11.74 Hz,1 H),3.56(m,2 H),4.71(s,1 H),6.90(d,J=3.42 Hz,1 H),6.98(d,J=7.83 Hz,1 H),7.10(d,J=7.83 Hz,1 H),7.26(t,J=7.83 Hz,1 H),7.39(d,J=3.42 Hz,1 H),7.54(s,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
化合物55(N-(2-(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)脲基)苯基)乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): 470(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.91(m,1 H),2.05(m,3 H),2.19(d,J=5.87 Hz,3 H),2.99(m,1 H),3.52(m,2 H),4.71(s,2 H),6.90(d,J=3.42 Hz,1 H),7.05(d,J=7.34 Hz,1 H),7.12(m,1 H),7.19(m,1 H),7.28(m,3 H),7.38(d,J=3.42 Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.80(d,J=7.83 Hz,1 H),8.27(s,1 H) ppm。
化合物56(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-羥基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 429(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,4 H),2.98(m,1 H),3.53(m,2 H),4.71(t,J=12.23 Hz,2 H),6.84(m,4 H),7,02(d,J=7.83 Hz,1 H),7.20(d,J=8.31 Hz,1 H),7.29(t,J=7.58 Hz,1 H),7.38(d,J=3.42 Hz,1 H),7.64(s,1 H),7.88(d,J=7.83 Hz,1 H),8.28(m,1 H) ppm。
化合物57(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 418(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.02(m,4 H),2.39(d,J=4.89 Hz,3 H),3.00(m,1 H),3.55(m,2 H),4.72(t,J=12.47 Hz,2 H),6.37(s,1 H),6.90(d,J=3.42 Hz,1 H),7.09(d,J=6.85 Hz,1 H),7.31(m,2 H),7.39(d,J=3.91 Hz,1 H),7.59(s,1 H),8.29(m,1 H) ppm。
化合物58(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 417(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.02(m,4 H),3.00(m,1 H),3.56(m,2 H),3.82(s,3 H),4.72(s,2 H),6.16(s,1 H),6.91(d,J=3.42 Hz,1 H),7.06(d,J=7.83 Hz,1 H),7.25(m,1 H),7.32(t,J=7.83 Hz,1 H),7.39(d,J=3.91 Hz,1 H),7.46(s,1 H),7.64(s,1 H),8.29(m,1 H) ppm。
化合物59(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,6-二氯苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 482(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,2 H),2.98(m,1 H),3.53(t,J=12.47 Hz,2 H),4.71(t,J=13.45 Hz,2 H),6.89(d,J=3.42 Hz,1 H),7.05(d,J=7.34 Hz,1 H),7.22(d,J=8.31 Hz,1 H),7.30(q,J=8.15 Hz,2 H),7.38(d,J=3.91 Hz,1 H),7.48(d,J=7.83 Hz,2 H),7.63(s,1 H),8.27(s,1 H) ppm。
化合物60(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,6-二氟苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 449(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,4 H),2.98(m,1 H),3.52(m,2 H),4.70(t,J=13.94 Hz,2 H),6.89(d,J=3.91 Hz,1 H),7.05(t,J=7.58 Hz,3 H),7.21(d,J=8.31 Hz,1 H),7.29(m,2 H),7.37(d,J=3.42 Hz,1 H),7.62(s,1 H),8.26(s,1 H) ppm。
化合物61(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2,6-二甲氧基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 473(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.99(m,4 H),2.96(m,1 H),3.50(t,J=12.72 Hz,2 H),3.84(s,6 H),4.70(t,J=15.16 Hz,2 H),6.69(m,2 H),6.88(d,J=3.42 Hz,1 H),7.00(d,J=7.83 Hz,1 H),7.23(m,3 H),7.37(d,J=3.42 Hz,1 H),7.60(s,1 H),8.26(s,1 H) ppm。
化合物62(N-(2-(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)脲基)苯甲基)乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): 484(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.86(m,1 H)1.97(s,3 H),2.10(m,3 H),2.96(m,1 H),3.51(m,2 H),4.35(s,2 H),4.69(m,2 H),6.87(d,J=3.42 Hz,1 H),7.02(d,J=6.36 Hz,1 H),7.10(t,J=7.58 Hz,1 H),7.26(m,4 H),7.36(d,J=3.42 Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.64(d,J=8.31 Hz,1 H),8.25(s,1 H) ppm。
化合物63(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-((二甲基胺基)甲基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 470(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,4 H),2.92(m,4 H),3.29(s,6 H),3.51(t,J=12.47 Hz,2 H),6.88(m,1 H),7.06(d,J=7.34 Hz,1 H),7.14(d,J=6.85 Hz,1 H),7.30(t,J=7.83 Hz,1 H),7.38(m,2 H),7.48(m,2 H),7.54(d,J=8.31 Hz,1 H),7.59(m,1 H),8.27(s,1 H) ppm。
化合物64(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(甲基磺醯基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 491(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.03(m,4 H),2.99(t,J=11.25 Hz,1 H),3.15(s,3 H),3.54(m,2 H),4.72(d,J=12.23 Hz,2 H),6.89(d,J=3.42 Hz,1 H),7.08(d,J=6.85 Hz,1 H),7.31(m,3 H),7.38(d,J=3.42 Hz,1 H),7.66(m,2 H),7.92(d,J=7.83 Hz,1 H),8.16(d,J=8.80 Hz,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
化合物65(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-氰基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 438(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.89(t,J=12.72 Hz,1 H),2.05(m,2 H),2.23(d,J=12.72 Hz,1 H),3.12(m,1 H),3.53(m,2 H),4.76(d,J=12.72 Hz,2 H),6.88(d,J=3.42 Hz,1 H),7.37(m,2 H),7.45(t,J=7.83 Hz,2 H),7.53(d,J=7.34 Hz,1 H),7.68(m,2 H),7.92(t,J=7.83 Hz,1 H),8.31(m,2 H) ppm。
化合物66(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(3-甲基異噁唑-5-基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z):418(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.00(m,4 H),2.22(m,3 H),2.97(t,J=10.76 Hz,1 H),3.52(m,2 H),4.69(m,2 H),6.00(s,1 H),6.87(s,1 H),7.07(d,J=7.34 Hz,1 H),7.28(m,2 H),7.36(s,1 H),7.57(s,1 H),8.26(m,1 H) ppm。
化合物67(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基硫脲),其製備方法係近似於化合物8.3的製備方法,惟其異氰酸苯酯改以異硫氰酸苯酯取代,其分析結果為:EIMS(m/z): 429(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.99(m,4 H),2.97(d,J=10.76 Hz,1 H),3.48(m,2 H),4.71(d,J=13.21 Hz,2 H),6.85(d,J=2.93 Hz,1 H),7.19(t,J=7.09 Hz,1 H),7.25(d,J=7.83 Hz,1 H),7.32(m,5 H),7.41(m,2 H),7.57(s,1 H),8.24(s,1 H) ppm。
實驗例9
合成方法9係顯示一種化合物之合成方法,其係使用磺胺基連接於側鏈部分。
合成化合物68(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)亞苯甲基磺胺):將胺類化合物6.3(1毫莫爾)溶於THF(10毫升),加入磺醯氯(1.3毫莫爾)及三乙胺(2毫莫爾),在室溫下攪拌反應12小時後,以水及乙酸乙酯稀釋、並分離有機層,接著以NaHCO3及水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物9.1;接著,將化合物9.1(0.2毫莫爾)及K2CO3(1.0毫莫爾)溶於甲醇(2毫升)及水(0.5毫升),在65℃下攪拌反應6小時後,移除溶劑、並以水及乙酸乙酯稀釋殘留物,接著分離有機層、以硫酸鈉乾燥、過氯、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物68,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 10.31(s,1H),8.33(s,1H),7.77(d,J=7.07 Hz,2H),7.61(d,J=7.07 Hz,1H),7.52-7.59(m,2H),7.43(br. s.,1H),7.17-7.25(m,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J=8.09 Hz,1H),6.97(d,J=8.09 Hz,1H),6.73(br. s.,1H),4.45-4.69(m,2H),3.23-3.43(m,2H),2.79(t,J=11.12 Hz,1H),1.90(d,J=10.61 Hz,2H),1.64-1.82(m,2H)。
實驗例10
合成方法10係顯示一種化合物之合成方法,其係具有環亞丁-3-基-1,2-二酮部分。
合成化合物69(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-4-(苯基胺基)環亞丁-3-基-1,2-二酮):將胺類化合物6.3(0.22毫克、0.5毫莫爾)及3,4-二甲氧基環亞丁-3-基-1,2-二酮(71毫克、0.5毫莫爾、化合物10.1)溶於甲醇(10毫升),加熱至75℃反應12小時,減壓濃縮後以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物10.2;乙烯基***化合物10.2(35毫克、0.06毫莫爾)溶於乙腈(3毫升),加入苯胺(10.0毫克、0.11毫莫爾)、DIEA(22 uL、0.12毫莫爾)、及DMAP(4毫克、0.03毫莫爾),加熱至75℃反應12小時、並以LC/MS監控其反應,接著減壓濃縮、並以乙酸乙酯稀釋,分別以水、10%之檸檬酸、NaHCO3水溶液及食鹽水沖洗有機層,然後以硫酸鈉乾燥、過氯、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),純化殘留物,可以得到化合物10.3;接著,將化合物10.3溶於甲醇/水(4:1、2.5毫升),加入K2CO3(19毫克、0.14莫爾),加熱至65℃進行反應、並以LC/MS監控其反應,接著減壓濃縮、並以乙酸乙酯稀釋,分別以水、10%之檸檬酸、NaHCO3及食鹽水沖洗有機層,然後以硫酸鈉乾燥、過氯、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA),純化殘留物,可以得到化合物69,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.41(br. s.,1H),10.07(d,J=12.80 Hz,2H),8.32(s,1H),7.46-7.60(m,4H),7.30-7.46(m,7H),7.09(t,J=7.40 Hz,3H),6.77(br. s.,1H),4.70(d,J=13.80 Hz,2H),3.23-3.46(m,2H),2.90(br. s.,1H),1.60-2.11(m,4H)。
依本發明之數種化合物及其醫藥組合物係可以依據合成方法10而製備,其係利用適當之試劑,如苯胺,進行取代反應(請同時參照表1)。
化合物70(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-4-(4-氯化苯基胺基)環亞丁-3-基-1,2-二酮),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):12.41(br. s.,1H),10.07(d,J=12.80 Hz,2H),8.32(s,1H),7.48-7.56(m,4H),7.33-7.43(m,7H),6.77(br. s.,1H),4.70(d,J=13.80 Hz,2H),3.25-3.44(m,2H),2.90(br. s.,1H),2.07(s,1H),1.81-2.00(m,3H),1.63-1.80(m,1H)。
化合物71(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-4-(3-氯化苯基胺基)環亞丁-3-基-1,2-二酮),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.41(br. s.,1H),10.07(d,J=12.80 Hz,2H),8.32(s,1H),7.46-7.63(m,4H),7.32-7.46(m,6H),7.01-7.20(m,3H),6.77(br. s.,1H),4.70(d,J=13.80 Hz,2H),3.20-3.46(m,2H),2.90(br. s.,1H),2.07(s,4H)。
化合物72(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-4-(甲基胺基)環亞丁-3-基-1,2-二酮),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.47(br. s.,1H),9.78(br. s.,1H),8.32(s,1H),7.60(br. s.,1H),7.20-7.52(m,6H),7.02(d,J=7.53 Hz,2H),6.79(d,J=1.51 Hz,2H),4.66(br. s.,2H),3.29-3.47(m,2H),3.23(d,J=4.77 Hz,3H),2.79-2.98(m,1H),1.79-2.11(m,3H),1.53-1.80(m,1H)。
化合物73(3-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-4-(tert-丁基胺基)環亞丁-3-基-1,2-二酮),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.40(br. s.,1H),9.74(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.50(s,1H),7.26-7.43(m,3H),6.95-7.10(m,1H),6.77(br. s.,1H),4.67(br. s.,2H),3.36(br. s.,2H),2.79-3.00(m,1H),1.80-2.10(m,3H),1.71(d,J=12.30 Hz,1H),1.44(s,9H)。
實驗例11
合成方法11係顯示一種化合物之合成方法,其側鏈部分係連接一氰基胍啶。
合成化合物74((E)-1-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氰基-3-(2,6-二氯苯基)氰基胍啶):將2,6-二氯-苯胺(162毫克、0.1毫莫爾、化合物11.2)溶於DMF(3毫升),加入NaH(40毫克、60%於礦物油中、1.00毫莫爾)後,在室溫下攪拌15分鐘,加入氰基亞胺羰酸二苯基酯(286毫克、1.2毫莫爾、化合物11.1),加熱至50℃反應3校時後,以0.1N之HCl稀釋、並以乙酸乙酯萃取,接著分離出有機層、以水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,可以得到固體產物,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化之可以得到化合物11.3;將N'-氰基-N-(2,6-二氯苯基)亞胺羰酸苯基酯(50.0毫克、0.16毫莫爾)及胺類化合物6.3(73毫克、0.16毫莫爾)溶於DMF(1.5毫升),以微波加熱至160℃反應20分鐘後,以乙酸乙酯稀釋、再分別以10%之檸檬酸、NaHCO3水溶液、及水稀釋、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到化合物11.4,其不需進一步純化便可用於後續步驟;將化合物11.4(0.2毫莫爾)、及K2CO3(1.0毫莫爾)溶於甲醇(2毫升)及水(0.5毫升),在65℃下攪拌反應6小時,移除溶劑後,以水及乙酸乙酯稀釋殘留物,接著分離有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物74,其分析結果為:LC/MS. 1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.47(br. s.,1H),9.44(s,1H),9.35(s,1H),8.32(s,1H),7.56(d,J=8.03 Hz,3H),7.28-7.48(m,6H),7.10-7.30(m,3H),6.77(br. s.,1H),4.65(br. s.,2H),3.27-3.45(m,2H),2.89(br. s.,1H),1.46-2.14(m,4H)。
依本發明之數種化合物及其醫藥組合物係可以依據合成方法11而製備,其係在第一步驟中利用適當之取代基進行胺基之取代反應。
化合物75((Z)-1-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-氰基-3-環己基胍啶),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.47(br. s.,1H),8.99(s,1H),8.33(s,1H),7.28-7.44(m,3H),7.20(s,1H),7.04-7.15(m,3H),6.78(d,J=1.25 Hz,1H),4.66(br. s.,3H),3.65(br. s.,1H),3.38(br. s.,3H),2.87(br. s.,1H),1.47-2.10(m,10H),1.28(t,J=10.29 Hz,4H),1.09(br. s.,1H)。
化合物76((E)-1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-氰基-3-(環己基甲基)胍啶),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.47(br. s.,1H),8.99(s,1H),8.30-8.44(m,1H),7.02-7.44(m,6H),6.78(d,J=1.25 Hz,1H),4.66(br. s.,2H),3.65(br. s.,1H),3.38(br. s.,2H),3.21(d,J=1.24 Hz,2H),2.87(br. s.,1H),1.49-2.07(m,10H),1.28(t,J=10.29 Hz,4H),1.09(br. s.,1H)。
化合物77((E)-1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-氰基-3-甲基胍啶),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.45(br. s.,1H),8.90(br. s.,1H),8.32(s,1H),7.09-7.47(m,9H),6.77(br. s.,1H),4.66(br. s.,2H),3.29-3.44(m,2H),2.87(d,J=3.51 Hz,1H),2.80(d,J=4.52 Hz,3H),1.80-2.07(m,3H),1.60-1.79(m,1H)。
化合物78((Z)-1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-tert-丁基-2-氰基胍啶),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.53(br. s.,1H),9.01(s,1H),8.34(s,1H),7.36-7.45(m,1H),7.25-7.36(m,1H),6.96-7.17(m,3H),6.67-6.86(m,2H),4.65(br. s.,2H),3.28-3.48(m,2H),2.76-2.94(m,1H),1.79-2.05(m,3H),1.61-1.79(m,1H),1.24-1.43(m,9H)。
實驗例12
合成方法12係顯示一種化合物之合成方法,其具有前述之環A1之芳香基取代基。在合成方法12中,首先於二噁硼代丙烷基吡啶上接上適當之芳香胺化合物,然後進行保護基反應及氫化反應,以形成哌啶化合物,然後將此具芳香基保護基之哌啶化合物上形成共價鍵,其係位於哌啶基之氮基與被保護之雜芳香基之間,之後於側鏈上進行合成,最後進行去保護基及純化。
合成化合物12.3(4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯):首先在一高壓瓶中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼代丙烷-2-基)-吡啶(0.5克、2毫莫爾)、5-溴-2-甲基-苯基胺(0.63克、3.4毫莫爾)、四(三苯基磷)鈀(0)(0.26克、0.23毫莫爾)、1M之碳酸鈉水溶液(6.8毫升、6.8毫莫爾)、及DME(20毫升、200毫莫爾),加熱之80℃反應12小時後,將反應溶液冷卻至室溫、並乙酸乙酯及水稀釋,分離出有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮,可以得到預期產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;然後,將4-甲基-3-吡啶-3-基-苯基胺(0.4克、0.002莫爾)溶於二氯甲烷(10毫升、0.2莫爾),加入二-tert-丁基二碳酸(0.52克、0.0024莫爾)及DIEA(0.31克、0.0024莫爾),在室溫下攪拌反應3小時,加水(40毫升)中止反應,分別以NaHCO3水溶液及食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,可以得到油狀產物,以矽膠純化(二氯甲烷-甲醇、含0.1%之三乙胺),可以得到化合物12.3(0.37克、66%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): 8.53(d,J=3.03 Hz,1H),7.64(d,J=8.09 Hz,1H),7.32(dd,J=5.56,7.58 Hz,1H),7.25(s,1H),7.10-7.18(m,3H),6.40(br. s.,1H),2.14(s,3H),1.44(s,9H). EIMS(m/z): calcd. for C17H21O2N2(M+H)284,found 284。
合成化合物12.4(4-甲基-3-(哌啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯):首先將4-甲基-3-(吡啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(160毫克、0.55毫莫爾)溶於乙酸(6毫升、0.1莫爾),加入5%之鉑-碳(120毫克、0.61毫莫爾),在氫氣環境(150psi)下加熱至100℃攪拌反應48小時,然後冷卻至室溫、過濾、減壓濃縮,將殘留物溶於乙酸乙酯並以飽和NaHCO3沖洗,接著分離出有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮,可以得到油狀產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.16(s,1H),6.98(s,2H),6.33(br. s.,1H),3.04-3.17(m,2H),2.86-2.97(m,1H),2.57-2.70(m,2H),2.23(s,2H),1.72-1.91(m,4H),1.44(s,9H). EIMS(m/z): calcd. for C17H27O2N2(M+1H)291,found 291。
合成化合物12.5(4-甲基-3-(1-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯):首先將(4-甲基-3-哌啶-3-基-苯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.050克、0.17毫莫爾)溶於DMF(0.7551克、10.33毫莫爾),加入4-氯-7-(甲苯基-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶(0.058克、0.19毫莫爾)及三乙胺(0.035克、0.34毫莫爾),加熱至110℃反應12小時後,冷卻至室溫、並以水及乙酸乙酯稀釋,接著分離出有機層、分別以食鹽水及水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,可以得到油狀產物,以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化此油狀產物,可以得到化合物12.5(產率72%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): 8.42(s,1H),8.06-8.12(m,2H),8.04(s,1H),7.48(d,J=4.04 Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.31(d,J=7.58 Hz,2H),7.07-7.13(m,1H),7.05(d,J=2.02 Hz,1H),6.56(d,J=4.55 Hz,1H),6.40-6.49(m,1H),4.66-4.81(m,2H),3.03-3.20(m,2H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),1.99-2.09(m,1H),1.70-1.98(m,3H),1.54(s,8H). EIMS(m/z): calcd. for C30H35O4N5S(M+1H) 562,found 562。
合成化合物79(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)-3-苯基尿素):首先將4-甲基-3-(1-(7-甲苯磺醯基-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(0.08克、0.1毫莫爾)及4N之鹽酸,溶於二氧六環(2毫升、10毫莫爾),在室溫下攪拌3小時後,將反應溶液減壓濃縮,可以得到固體產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;接著將2-甲氧基-5-{1-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-苯基胺(0.04克、0.08毫莫爾),溶於二氯甲烷(3毫升、40毫莫爾),加入異氰酸苯酯(0.012克、0.10毫莫爾)、DIEA(0.03克、0.2毫莫爾)後,在室溫下攪拌反應12小時,接著減壓濃縮以得到油狀產物,然後將此油狀產物溶於甲醇(0.3毫升、0.008莫爾)及水(0.038毫升、0.0021莫爾),加入K2CO3(0.08克、0.8毫莫爾),在60℃下反應4小時,再減壓濃縮以得到固體產物,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化固體產物,可以得到化合物79,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.21(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.44(s,1H),7.25-7.30(m,3H),7.20(d,J=2.02 Hz,1H),7.18(d,J=2.02 Hz,1H),7.09(d,J=8.09 Hz,1H),6.93-6.99(m,1H),6.61(br. s.,1H),4.68-4.78(m,2H),3.27(br. s.,2H),3.11(br. s.,1H),2.90-2.99(m,1H),2.24(s,3H),1.65-1.98(m,4H). EIMS(m/z): calcd. for C25H27O1N6(M+1H)427,found 427。
依據合成方法10、並使用適當之取代基試劑,可以製備本發明之其他數種化合物(請同時參照表1)。
化合物80(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-4-甲基苯基)苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.19(s,1H),7.97(d,J=7.07 Hz,2H),7.76(d,J=2.02 Hz,1H),7.59(t,J=7.83 Hz,2H),7.51-7.56(m,2H),7.27(s,2H),7.16(d,J=8.59 Hz,1H),7.14(s,2H),6.56(br. s.,1H),4.78(d,J=12.63 Hz,2H),3.21(t,J=12.13 Hz,1H),3.01-3.10(m,1H),2.91-3.00(m,1H),2.29(s,3H),1.78-2.00(m,3H),1.65-1.76(m,1H).EIMS(m/z): calcd. for C25H26O1N5(M+1H) 412,found 412。
化合物81(1-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:1H NMR(CD3OD,400 MHz): 8.03(s,1H),7.58(d,J=2.02 Hz,1H),7.34(d,J=7.58 Hz,2H),7.18(t,J=7.83 Hz,2H),7.08(d,J=8.09 Hz,1H),7.01(d,J=3.54 Hz,1H),6.85-6.96(m,2H),6.48(d,J=3.54 Hz,1H),4.68-4.78(m,2H),3.01-3.16(m,2H),2.67-2.81(m,1H),2.19(s,3H),2.00(d,J=9.60 Hz,1H),1.76-1.89(m,2H),1.59-1.74(m,1H). EIMS(m/z): calcd. for C25H27O1N6(M+1H) 427,found 427。
化合物82(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-甲基苯基)苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): 8.16(s,1H),7.99(s,1H),7.82(d,J=7.07 Hz,2H),7.63(s,1H),7.40-7.57(m,3H),7.02(d,J=3.54 Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),6.48(d,J=3.54 Hz,1H),4.90(br. s.,2H),3.20(s,2H),2.83(br. s.,1H),2.27(s,2H),2.10(br. s.,1H),1.91(br. s.,2H),1.71(s,1H). EIMS(m/z): calcd. for C25H26O1N5(M+1H) 412,found 412。
化合物83(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 9.18(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.34(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.40-7.50(m,4H),7.23-7.35(m,4H),6.91-7.03(m,2H),6.82(br. s.,1H),4.65(br. s.,2H),3.44(br. s.,2H),2.99(br.s.,1H),1.85-2.07(m,3H),1.73(d,J=11.80 Hz,1H). EIMS(m/z): calcd. for C25H24F3O1N6(M+1H) 481,found 481。
化合物84(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.26(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.85-7.97(m,2H),7.54-7.60(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.41(s,1H),7.33(d,J=2.76 Hz,1H),6.74(br. s.,1H),4.62(br. s.,2H),3.35(br. s.,2H),2.95(d,J=4.27 Hz,1H),1.95-2.03(m,1H),1.83-1.93(m,2H),1.68(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C25H22F3O1N5(M+1H) 466,found 466。
化合物85(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.61(br. s.,1H),10.23(s,1H),8.36(s,1H),7.91-8.03(m,2H),7.51-7.73(m,4H),7.30-7.50(m,3H),6.85(d,J=1.51 Hz,1H),4.64(br. s.,2H),3.34-3.55(m,2H),2.90-3.09(m,1H),1.81-2.12(m,3H),1.61-1.82(m,1H)。
化合物86(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.67(br. s.,1H),10.43(s,1H),8.38(s,1H),7.83(s,1H),7.11-7.68(m,10H),6.87(br. s.,1H),4.64(br. s.,2H),3.49(br. s.,2H),2.98(br.s.,1H),1.62-2.12(m,4H)。
化合物87(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)環己基甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.55(br. s.,1H),9.60(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J=2.01 Hz,1H),7.30-7.48(m,2H),7.23(dd,J=2.26,8.53 Hz,1H),6.81(br.s.,1H),4.41-4.76(m,2H),3.34-3.50(m,2H),2.80-3.00(m,1H),1.51-2.11(m,10H),1.19-1.53(m,6H)。
化合物88(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,6-二氯苯甲醯胺),其分析結果為:Co1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.42(br. s.,1H),10.62(s,1H),8.26(s,1H),7.83(d,J=2.26 Hz,1H),7.19-7.66(m,8H),6.75(br. s.,1H),4.57(br. s.,2H),3.38(br. s.,2H),2.82-3.00(m,1H),1.54-2.05(m,5H)。
化合物89(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氟苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.48(br. s.,1H),10.16(d,J=3.01 Hz,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.71(td,J=1.76,7.53 Hz,1H),7.54-7.67(m,1H),7.30-7.53(m,5H),6.81(d,J=1.51 Hz,1H),4.66(br. s.,2H),3.28-3.50(m,2H),2.84-3.06(m,1H),2.03(br. s.,1H),1.82-2.00(m,2H),1.61-1.80(m,1H)。
化合物90(N-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯-6-氟苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.55(br. s.,1H),10.71(s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,J=2.26 Hz,1H),7.26-7.70(m,6H),6.84(d,J=1.51 Hz,1H),4.64(br. s.,2H),3.46(t,J=12.05 Hz,2H),3.00(br. s.,1H),1.82-2.14(m,3H),1.60-1.82(m,1H)。
實驗例13
近似於合成方法8,下列之合成方法13顯示另一種合成雜芳香基的流程,其係在側鏈上連接雜芳香基團。合成方法13係將胺類化合物(如0.25毫莫爾)及氯化芳香基(如0.25毫莫爾)溶於DIEA(1.5毫莫爾)及DMF(1毫升),在80℃或100℃下攪拌反應4小時,然後將反應溶液減壓濃縮,再以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到本發明之化合物。
使用適當之試劑、並依據合成方法13,可以製備本發明之其他數種化合物及其醫藥組合物(請同時參照表1)。
化合物91(1-(3-(1-(1H-吡咯基[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 414(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.04(m,4 H)2.90(s,1 H)3.68(m,2 H)4.56(s,1 H)5.28(s,1 H)7.00(t,J=7.34 Hz,2 H)7.24(m,4 H)7.41(t,J=8.56 Hz,2 H)7.54(s,1 H)8.47(m,1 H)8.91(s,1 H) ppm。
化合物92(N-(6-(3-(3-(3-苯基脲基)苯基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙醯胺),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H26N6O2(M++1) 431.21,found 431.25;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ10.66(s,1H),8.68(s,2H),8.32(s,1H),7.43~7.45(m,3H),7.24~7.28(m,5H),6.91~6.97(m,2H),4.33(m,2H),3.30(t,J=12.2Hz,2H),2.65(t,J=11.3Hz,1H),2.09(s,3H),1.94~1.97(m,1H),1.76~1.85(m,2H),1.52~1.58(m,1H) ppm。
化合物93(1-(3-(1-(7-甲基-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H25N6O(M++1) 427.22,found 427.20;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ8.24(s,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.37(d,J=3.4 Hz,1H),7.20~7.29(m,3H),7.00(d,J=7.3Hz,2H),6.86(d,J=3.4Hz,1H),1.86(m,2H),3.85(s,3H),3.47~3.55(m,2H),2.96(m,1H),1.84~2.13(m,4H) ppm。
化合物94(1-(3-(1-(6-胺基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H25N5O(M++2) 389.21;found 389.25;1H NMR(CD3OD,400 MHz): 7.59(m,1 H) 8.17(s,1 H),7.43(d,J=7.83 Hz,2 H),7.29(m,3 H) 7.18(d,J=7.83 Hz,1 H),7.02(m,2 H),5.87(s,1 H),3.63(t,J=5.87 Hz,1 H),3.16(m,2 H),2.78(m,1 H),1.90(m,3 H),2.09(d,J=11.74 Hz,1 H),1.64(dd,J=13.69,6.85 Hz,1 H) ppm。
化合物95(1-(3-(1-(6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H26N6O(M++1)403.22,found 403.45;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ8.71(s,2H),8.25(s,1H),7.43~7.48(m,3H),7.24~7.29(m,4H),6.93~6.97(m,2H),5.84(s,1H),3.53(m,2H),3.09~3.11(m,2H),2.84(d,J=3.9 Hz,3H),1.92~2.03(m,2H),1.72~1.87(m,2H)ppm。
化合物96(1-(3-(1-(6-羰基-6,7-二氫-5H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H24N6O2(M++1) 429.20,found 429.40;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): δ 10.98(s,1H),8.65(m,2H),8.19(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.21~7.31(m,4H),6.92~6.97(m,2H),4.44(m,2H),3.70(m,2H),2.98(m,2H),2.68(m,1H),1.94~1.96(m,1H),1.73~1.82(m,2H),1.54~1.59(m,1H)ppm。
化合物97(1-(3-(1-(6-胺基-5-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C26H26N6O2(M++1) 419.21,found 419.15;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.72(s,2H),8.09(s,1H),7.55(m,2H),7.49(s,1H),7.44(d,J=7.8 Hz,2H),7.22~7.29(m,4H),6.91~6.97(m,2H),4.62(m,2H),3.59(s,3H),3.09(t,J=12.0 Hz,2H),2.76(t,J=11.3Hz,1H),1.95~1.98(m,1H),1.74~1.87(m,2H),1.62~1.68(m,1H) ppm。
化合物98(1-(3-(1-(6-胺基-5-甲基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H26N6O(M++1) 403.22,found 403.20;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.73(s,2H),8.25(s,1H),7.63(s,2H),7.49(s,1H),7.44(d,J=7.8 Hz,2H),7.22~7.28(m,4H),6.91~6.97(m,2H),3.94(m,2H),3.09(t,J=12.2 Hz,2H),2.79(m,1H),1.97(s,4H),1.93~1.86(m,1H),1.64~1.76(m,2H) ppm。
化合物99(1-(3-(1-(6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H23ClN6O(M++1) 423.16,found 423.45;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.68(s,2H),8.07(s,1H),7.43~7.44(m,3H),7.20~7.28(m,6H),6.90~6.97(m,2H),4.19(t,J=12.7 Hz,2H),2.95(t,J=12.0 Hz,2H),2.82(m,1H),1.95(m,1H),1.81(m,1H),1.65~1.73(m,2H) ppm。
化合物100(1-(3-(1-(3-溴-1H-吡咯基[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 493(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.92(m,2 H) 2.02(m,1 H) 2.14(m,1 H) 3.02(m,1 H) 3.39(m,2 H) 4.73(d,J=12.72 Hz,2 H) 7.01(d,J=4.40 Hz,2 H) 7.26(m,4 H) 7.42(d,J=7.83 Hz,2 H) 7.54(s,1 H) 8.33(s,1 H) ppm。
化合物101(1-(3-(1-(6-胺基-5-溴嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H23BrN6O(M++1) 467.11,found 467.10;1H NMR (d6-DMSO,400 MHz):δ8.68(s,2H),8.10(s,1H),7.43~7.45(m,3H),7.30~7.28(m,6H),6.91~6.97(m,2H),4.12(t,J=10.3 Hz,2H),2.93(m,2H),2.81(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,1H),1.69~1.71(m,1H)ppm。
化合物102(1-(3-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H23N7O(M++1) 414.20,found 414.25;1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ8.67(s,2H),8.09(s,1H),7.51(br s,1H),7.40~7.45(m,2H),7.21~7.31(m,5H),6.92~6.97(m,2H),4.64(m,2H),3.10(t,J=12.2 Hz,2H),2.75(t,J=11.2Hz,1H),1.95~1.98(m,1H),1.77~1.83(m,2H),1.55~.166(m,1H) ppm。
化合物103(1-(3-(1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-3-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,300 MHz): 8.72(d,J=2.27 Hz,2H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.42-7.50(m,3H),7.21-7.36(m,5H),7.10(s,1H),6.91-7.00(m,3H),3.15(br. s.,2H),2.69-2.82(m,1H),1.98(br. s.,1H),1.76-1.93(m,2H),1.57-1.72(m,1H). EIMS(m/z): calcd. for C23H22N7O(M+1H) 414,found 414。
合成化合物104((E)-甲基3-(4-胺基-6-(3-(3-(3-苯基脲基)苯基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)丙烯酸酯):取1-苯基-3-(3-哌啶-3-基-苯基)-尿素(0.10克、0.34毫莫爾),加入3-(4-胺基-6-氯-嘧啶-5-基)-丙烯酸乙酯(0.10克、0.44毫莫爾)及DIEA(0.13克、1.0毫莫爾),溶於DMF(2毫升、30毫莫爾),加熱至60℃反應12小時,然後冷卻至室溫、並以水及乙酸乙酯沖洗後,分離有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀產物,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化油狀產物,可以得到化合物104,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,300 MHz): 8.68(d,J=9.06 Hz,1H),8.11(s,1H),7.50(d,J=16.24 Hz,2H),7.35-7.42(m,3H),7.12-7.24(m,4H),7.04(s,1H),6.79-6.94(m,2H),6.12(d,J=16.24 Hz,1H),4.11(q,J=7.05 Hz,2H),3.91(d,J=8.69 Hz,2H),2.99(t,J=12.09 Hz,2H),2.64-2.79(m,1H),1.89(d,J=10.58 Hz,1H),1.52-1.81(m,2H),1.16(t,J=7.18 Hz,2H). EIMS(m/z): calcd. for C23H31N6O3(M+1H)487,found 487。
實驗例14
合成方法14顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有苯並咪唑部分。
合成化合物14.2:將酮類化合物14.1(25毫莫爾)溶於無水THF(40毫升),在-78℃下加入LDA(2.0M於庚烷/THF/乙基苯、35毫莫爾),在-78℃下攪拌反應30分鐘,加入N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(30毫莫爾)之無水THF(20毫升)溶液,緩慢回溫至室溫、並攪拌反應過夜,加入飽和NH4Cl水溶液以中止反應,接著減壓濃縮、並以乙酸乙酯(200毫升)稀釋,然後分別以飽和NH4Cl水溶液及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物14.2(產率45%)。
合成化合物14.3:將三氟甲烷磺醯醚類化合物14.2(2毫莫爾)、3-胺基-4-硝基苯基硼酸(2.2毫莫爾)溶於2.0M之Na2CO3水溶液(2.5毫升)、及DME(10毫升)混合後,充氮氣數分鐘,接著加入Pd(PPh3)4(0.04毫莫爾),在100℃下攪拌反應過夜後,濃縮反應溶液,接著以水稀釋殘留物、並以乙酸乙酯萃取,再以食鹽水沖洗萃取液、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物14.3(產率25%)。
合成化合物14.4:將化合物14.3(0.5毫莫爾)及10%之鈀/碳(100毫克)溶於甲醇(10毫升),在室溫及氫氣環境下攪拌反應過夜,以545過濾反應溶液,將濾液減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物14.4(產率90%)。
合成化合物14.5:將化合物14.4(0.25毫莫爾)溶於三乙胺(0.5毫莫爾)及THF(1.5毫升),加入硫代異氰酸苯酯(0.25毫莫爾),在室溫下攪拌反應數小時,接著加入DCC(0.25毫莫爾)、並在60℃攪拌反應2小時後,減壓濃縮反應溶液、並以製備型薄膜液相層析純化殘留物,可以得到化合物14.5(產率92%)。
合成化合物105:將化合物14.5(0.2毫莫爾)及4.0N之HCl,溶於1,4-二氧六烷(4毫升),在室溫下攪拌反應數小時,減壓濃縮反應溶液後,加入化合物2.2(0.2毫莫爾)及DIEA(1.5毫莫爾),溶於DMF(1毫升),在100℃下攪拌反應4小時,以真空移除溶劑,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化油狀產物,可以得到化合物105,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz):δ13.00(s,1H),12.30(s,1H),11.03(s,1H),8.28(s,1H),7.45~7.53(m,4H),7.25~7.40(m,5H),6.68(s,1H),4.68(m,2H),3.35(m,2H),2.97(m,1H),2.00(m,1H),1.90(m,2H),1.71(m,1H) ppm. EIMS(m/z): calcd. for C24H23N7(M++1) 410.20,found 410.20。
實驗例15
合成方法15-18顯示數種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有不同之噻唑部分。
合成化合物15.2:首先將胺類化合物15.1(10.7克、83.6毫莫爾)溶於三氯甲烷(150毫升),加入(Boc)2O(19克、87毫莫爾),在室溫下攪拌反應過夜,將反應溶液減壓濃縮後可以得到白色固體產物,以己烷進行再結晶可以得到化合物15.2(17克、產率95%)。
合成化合物15.3:在氮氣環境下,將P4S10(4.4克、1毫莫爾)、THF(100毫升)、及Na2CO3(1.06克、1毫莫爾)加入一燒瓶中,激烈攪拌反應15分鐘,然後加入化合物15.2(2.28克、1毫莫爾)之THF(200毫升)溶液,在室溫下攪拌反應溶液1.5小時,然後以10%之Na3PO4(100毫升)稀釋、並以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取,結合有機層後分別以水及食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到白色固體之化合物15.3(1.90克、產率80%)。
合成化合物15.6:將硫代醯胺化合物15.3(1.22克、0.005毫莫爾)溶於丙酮(20毫升),加入溴化物15.4(980毫克、0.005毫莫爾)及NaI(750毫克、0.005毫莫爾),在50℃下攪拌反應2小時,減壓濃縮後可以得到油狀產物,以管柱層析純化此油狀產物可以得到白色固體之化合物15.5(850毫克、產率50%);將此乙基酯類化合物與甲醇(3毫升)及氫氧化鋰(1.0M、3毫升)混合攪拌3小時,以10%之檸檬酸中止反應、並以二***(2 x 100毫升)萃取,接著以水及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可得到酸類產物(760毫克、產率90%);將此噻唑羧酸化合物(0.5毫莫爾)、DPPA(0.50毫莫爾)、胺類化合物(1.0毫莫爾)、及DIEA(2.0毫莫爾),溶於DMF(3毫升),在100℃下攪拌反應12小時,接著減壓濃縮、並以矽膠管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到化合物15.6。
合成化合物106(1-(2-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-苯基尿素):取化合物15.6(0.25毫莫爾),加入鹽酸溶液(4.0M之二氧己烷溶液),在室溫下攪拌反應2小時,減壓濃縮反應溶液以去除胺基上的保護基團,然後,將殘留物溶於DMF(2.0毫升)、並加入DIEA(0.5毫莫爾)及4-氯-7-(甲苯基-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶(化合物2.2、0.5毫莫爾),加熱至85℃攪拌反應12小時後,減壓濃縮、並以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化油狀產物,可以得到化合物106,其分析結果為:EIM S(m/z): calcd. for C21H21N7OS(M+)+1,420.54;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89-1.75(m,2 H),2.25(m,1 H),2.21(m,4 H),2.37(m,1 H),3.48(m,1 H),3.83(m,1 H),4.52(d,1 H),4.80(d,1 H),6.73(s,1 H),6.93(m,1 H),7.23(m,2 H),7.39(d,2 H),8.27(s,1 H),8.72(s,1H),9.40(s,1H) ppm。使用適當之試劑、並依據合成方法15,可以製備本發明之其他數種化合物(請同時參照表1)。
化合物107(1-(2-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H28N8OS(M+)+1,489.60;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89(m,1 H),2.10(m,2 H),2.21(m,4 H),2.37(m,1 H),3.48(m,1 H),3.68(m,4 H),3.83(m,1 H),4.52(m,1 H),7.03(m,1 H),7.20(s,1 H),7.35(s,1 H),7.41(m,1 H),7.59(s,1 H) ppm。
化合物108(1-(2-(1-(6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23 H27ClN8OS(M+)+1,500.17;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89(m,1 H),2.10(m,2 H),2.21(m,4 H),2.37(m,1 H),3.48(m,1 H),3.68(m,4 H),3.83(m,1 H),4.30(m,1 H),4.60(d,1 H),7.05(s,1 H) 7.36(broad,2 H),7.45(s,1 H),7.60(s,1 H),8.09(s,1 H) ppm。
化合物109(1-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H27N9OS(M+)+1,490.60;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89(m,1 H),2.03(m,,2 H),2.25(m,4 H),2.34-3.45(m,2 H),3.60(m,1 H),3.76(m,4 H),4.69(d,1 H),4.97(d,1H),7.14(s,1 H),7.46(broad,2 H),7.68(s,1 H),8.13(s,1 H) ppm。
化合物110(1-(2-(1-(1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H27N9OS(M+)+1,490.60;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.90(m,1 H),2.12(m,2 H),2.19(m,4 H),2.38(m,1 H),3.45(m,1 H)3.64(m,4 H),3.78(m,1 H),4.52(m,1 H),7.17(s,1 H),7.37(broad,2 H),7.43(s,1 H),7.56(d,1H),8.43(s,1 H),8.78(s,1 H) ppm。
合物111(1-(2-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2,4-二氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C25H26F2N8OS(M+)+1,525.19;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89(m,5 H),2.10(m,2 H),2.37(m,1 H),3.37(m,4 H),3.93(m,1H),4.45(d,1 H),4.75(d,1 H),6.30(m,2 H),6.92(s,1 H),7.03(s,1 H),7.33(s,1 H),8.26(s,1 H) ppm。
化合物112(1-(2-(1-(1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2,4-二氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H25F2N9OS(M+)+1,526.19;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.95(m,5 H),2.12(m,2 H),2.35(m,1 H),3.37(m,4 H),3.93(m,1H),4.45(d,1 H),4.75(d,1 H),6.30(m,1 H),6.33(s,1 H),7.04(s,1 H),8.45(s,1 H),8.81(s,1 H) ppm。
化合物113(1-(2-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2,4-二氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C24H25F2N9OS(M+)+1,526.19;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.83(m,1H),1.93(m,4 H),2.03(m,2H),2.32(m,1 H),3.40(m,4 H),3.53(m,1H),3.68(m,1H),4.66(d,1 H),4.75(d,1 H),6.35-6.30(m,3 H), 7.03(s,1 H), 8.14(s,1 H) ppm。
化合物114(1-(2-(1-(6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-4-基)-3-(2,4-二氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H25ClF2N8OS(M+)+1,534.15;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.81(m,1H),1.93(m,4 H),1.99(m,2H),2.30(m,1 H),3.39(m,4 H),3.44(m,1H),3.55(m,1H),4.39(d,1 H),4.65(d,1 H),6.35-6.30(m,3 H),7.03(s,1 H),8.12(s,1 H) ppm。
實驗例16
合成方法16顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有不同之噻唑部分。
合成化合物16.3:首先將醛類化合物16.1(2.55克)溶於三氯甲烷(50毫升),加入NCS(1.6克)及L-脯氨酸(58毫克),在4℃下攪拌反應12小時,將反應溶液減壓濃縮、並以管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到化合物16.2;然後取烷基鹵化物16.2,加入硫脲(1.1當量)之甲苯溶液,在110℃下進行反應後,減壓移除溶劑、並以管柱層析(100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物16.3。
合成化合物16.4:將胺類化合物16.3(1毫莫爾)溶於DMF(10毫升),加入異氰酸苯酯(1當量),在室溫下攪拌反應12小時後,將反應溶液減壓濃縮、並以管柱層析(100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到尿素化合物16.3。
合成化合物115(1-(5-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-2-基)-3-苯基尿素):在0℃下,將具保護基之化合物16.4(1.0毫莫爾)溶於乙腈,以滴入方式加入TMSI(2.0當量),在0℃下攪拌反應3小時,將反應溶液減壓濃縮後,以水(10毫升)溶解殘留物、並以乙酸乙酯沖洗,將水層減壓濃縮後可以得胺類化合物16.5;將此胺類化合物溶於DMF(2.0毫升),加入DIEA(2當量)及4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶(化合物2.2),在85℃下攪拌反應12小時,將反應溶液減壓濃縮、並以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物115,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H21N7OS(M+)+1,420.54;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89-1.75(m,2 H),2.25(m,1 H),2.21(m,4 H),2.37(m,1 H),3.48(m,1 H),3.62(m,1 H),4.52(d,1 H),6.91(s,1H),6.93(m,1 H),7.32(m,3H),7.23(m,2 H),7.47(d,1 H),7.40(s,1 H),8.32(s,1H) ppm。
實驗例17
合成方法17顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有不同之噻唑部分。
合成化合物17.3:首先將酸類化合物17.1(6.1克)溶於THF(30毫升),冷卻至-20℃後,加入NMM(2.55毫升),然後以滴入方式加入IBCF(3.04毫升),將反應溶液回溫至0℃、並攪拌反應1小時,過濾反應溶液、並收集濾液,冷卻至0℃後加入CH2N2之***溶液(50毫升),其中上述之CH2N2之醚類溶液之製備係將13.7克之1-甲基-3-硝基-亞硝基胍及12.3克之氫氧化鉀混合溶於100毫升之水及***(1:1);然後,將此混合溶液在室溫下攪拌反應12小時,在0℃下以滴入方式加入4.0N之鹽酸之二氧己烷溶液(20毫升),藉以中止反應,之後再攪拌反應1小時後,以水及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮,然後以管柱層析(30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到化合物17.3(4.5克)。合成化合物17.4:首先取鹵化物17.3(1毫莫爾),加入硫脲(1.1當量)之甲苯溶液,加熱至110℃攪拌反應12小時後,減壓移除溶劑、並以管柱層析(100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到胺類噻唑化合物17.4。合成化合物17.5:將胺類噻唑化合物17.4(1毫莫爾)溶於DMF(10毫升),加入異氰酸苯酯(1.1當量),在室溫下攪拌反應過夜後,將反應溶液減壓濃縮、並以管柱層析(100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到尿素化合物17.5。
合成化合物116(1-(4-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-2-基)-3-苯基尿素(188)):將具保護基之化合物17.5(1.0毫莫爾)溶於乙腈,冷卻至0℃後以滴入方式加入TMSI(2當量),在0℃下攪拌反應3小時,將反應溶液減壓濃縮後,以水(10毫升)溶解殘留物、並以乙酸乙酯沖洗水層,將水層減壓濃縮後可以得胺類化合物17.6;將此胺類化合物17.6溶於DMF(2毫升),加入DIEA(2當量)及4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶,在85℃下攪拌反應12小時,將反應溶液減壓濃縮、並以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物116,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H21N7OS(M+)+1,420.54;1H NMR(CD3OD,400 MHz): δ1.89-1.75(m,2 H),2.00-2.10(m,1H),2.28(d,1H)3.11(m,1H),3.58(m,1H),4.59(d,1H),6.81(s,1H),7.02(s,1H),7.07(m,3H),7.31(m,2H),7.37(s,1H),8.28(s,1H)ppm。
實驗例18
合成方法18顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有不同之噻唑部分。
合成化合物18.1:首先將未飽和之酯類化合物(1.44克)溶於水及二氧己烷(1:1、10毫升),在0℃下加入NBS(1.95克),在室溫下攪拌反應1小時後,加入硫代醯胺(1.22克),加熱至100℃後反應1小時,接著減壓濃縮反應溶液、並以反相管柱層析(50%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到噻唑化合物18.1。
合成化合物18.2:首先將噻唑乙基酯類化合物18.1(341毫克、1.0毫莫爾)甲醇(3毫升),加入氫氧化鋰水溶液(1M、3毫升),攪拌反應3小時後,以10%之檸檬酸中止反應、並以二***萃取(2 x 100毫升),然後以水及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到酸類產物(760毫克、產率90%);將此酸類產物(0.5毫莫爾)、DPPA(0.50毫莫爾)、苯胺(1.0毫莫爾)、及DIEA(2.0毫莫爾),溶於DMF(3毫升),加熱至100℃攪拌反應12小時,接著將反應溶液減壓濃縮,可以得到初產物,以層析(50%之乙酸乙酯/己烷)純化初產物後可以得到尿素化合物18.2。
合成化合物117(1-(2-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑-5-基)-3-苯基尿素):將尿素化合物18.2(0.25毫莫爾)溶於4N之鹽酸之二氧己烷溶液(2.5毫莫爾),在室溫下攪拌反應2小時,減壓移除溶劑後,將殘留之胺類初產物18.3溶於DMF(2毫升),加入DIEA(2當量)及4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶,加熱至85℃、並攪拌反應12小時,將反應溶液減壓濃縮、並以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物117,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H21N7OS(M+)+1,420.54;1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ1.89-1.75(m,2H),2.05(m,2H),2.35(m,1 H),3.40(m,1 H),3.66(m,1 H),4.52(d,1 H),4.80(d,1H),6.90(s,1H),7.05(m,1 H),7.29(m,3 H),7.40(m,3H),8.30(s,1 H) ppm。
實驗例19
合成方法19顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有一吡啶部分。
合成化合物14.1(3-羰基哌啶基-1-羧酸第三丁酯):將N,N-二異丙基胺(0.71克、7.0毫莫爾)及2.5M之n-丁基鋰之己烷溶液(3.1毫升、7.7毫莫爾),溶於THP(13克、170毫莫爾),以製備LDA溶液(7.0毫莫爾),將此溶液冷卻至-78℃後,加入3-羰基-哌啶基-1-羧酸羧酸第三丁酯(1克、7毫莫爾),反應15分鐘後,加入N-苯基雙(三氟甲基亞胺磺醯)(2.8克、7.7毫莫爾)之THF溶液(5毫升),緩慢回溫至室溫並反應過夜,然後以1N之NaHCO3及***中止反應,然後分離有機層、以食鹽水沖洗、乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀產物,以管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化此油狀產物,可以得到化合物14.1(0.4克、產率20%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz): 6.17(dt,J=2.22,4.25 Hz,1H),4.20(d,J=2.27Hz,2H),3.48(t,J=5.67 Hz,2H),2.24(d,J=4.15 Hz,2H),1.43(s,9H)。
合成化合物14.2(3-(三氟甲基磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶基-1(2H)-羧酸第三丁酯):在高壓燒瓶中加入5-三氟甲基磺醯氧基-3,6-二氫-2H-吡啶基-1-羧酸第三丁酯(1.0克、3.0毫莫爾)、二氯[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]鈀(II)之丙酮加合物(0.2克、0.3毫莫爾)、1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵(0.2克、0.3毫莫爾)、雙(戊醯)二硼(0.84克、3.3毫莫爾)、及K2OAc(0.89克、9.0毫莫爾),溶於1,4-二氧己烷(7毫升、90毫莫爾),加熱至80℃反應12小時後,冷卻至室溫、並以乙酸乙酯稀釋,將有機層減壓濃縮、並以管柱層析純化殘留物,可以得到化合物14.2(產率42%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): 6.57(br. s.,1H),3.91(br. s.,2H),3.39(t,J=5.81 Hz,2H),2.13(br. s.,2H),1.39-1.41(m,9H),1.19(s,12H)。
合成化合物19.3(6-(1-(tert-丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)吡啶甲酸甲酯):在一高壓燒瓶中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(1.0克、3.2毫莫爾)、6-溴吡啶甲酸甲酯(0.77克、3.6毫莫爾)、四(三苯基磷)鈀(0)(0.4克、0.3毫莫爾)、1M之碳酸鈉水溶液(9.7毫升、9.7毫莫爾)、及DME(10.1毫升、97.0毫莫爾),加熱至80℃反應12小時後,冷卻至室溫、並以乙酸乙酯稀釋,然後分離有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物19.3(0.71克、產率70%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz): 7.79(d,J=7.55 Hz,1H),7.72(t,J=7.93 Hz,1H),7.44(d,J=8.31 Hz,1H),4.32-4.41(m,1H),3.90-3.96(s,3H),3.55-3.64(m,2H),2.50(br. s.,2H),1.84-1.95(m,2H),1.48(s,12H). EIMS(m/z): calcd. for C17H22O4N2(M-C4H9,+1H) 263,found 263。
合成化合物19.4(3-(6-(3-苯基脲基)吡啶-2-基)哌啶基-1-羧酸第三丁酯):將5',6'-二氫-2'H-[2,3']二吡啶基-6,1'-二羧酸1'-第三丁酯6-甲酯(0.3克、0.9毫莫爾)溶於乙酸(5毫升、80毫莫爾),加入鈀(0.02克、0.2毫莫爾),在氫氣環境(40psi)、室溫下,攪拌反應12小時後,過濾、減壓濃縮以得到氫化之化合物,將此氫化之化合物溶於甲醇(20毫升、0.6莫爾)、並加入氫氧化鋰(0.11克、4.7毫莫爾)之水溶液,加熱至迴流反應2小時,減壓濃縮可以得到黃色固體產物,以反相管柱層析純化可以得到酸類產物(85毫克);將此酸類產物(85毫克、0.27毫莫爾)溶於甲苯(2.41毫升、31.1毫莫爾)、並加入DIEA(0.11毫升、0.66毫莫爾)、苯胺(0.060毫升、0.66毫莫爾)、及疊氮磷酸二苯酯(0.14毫升、0.66毫莫爾),加熱至100℃攪拌反應1小時後,減壓濃縮以得到油狀產物,以反相管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化可以得到化合物19.4(0.06克、產率17%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz): 8.09(d,J=7.55 Hz,1H),7.70-7.83(m,1H),7.55(d,J=7.55 Hz,1H),7.21-7.39(m,3H),6.99-7.18(m,3H),4.00-4.28(m,2H),2.72-2.99(m,3H),2.01-2.14(m,1H),1.75(d,J=11.33 Hz,2H),1.50-1,65(m,1H),1.39(s,9H). EIMS(m/z): calcd. for C22H28O4N3(M+1H) 397,found 397。
合成化合物118(1-(6-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-基)-3-苯基尿素):首先將6-(3-苯基-脲基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,3']二吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(0.08克、0.2毫莫爾)溶於1,4-二氧己烷(3毫升、40莫爾),加入4N之鹽酸之二氧己烷(0.2克、2毫莫爾),將反應溶液攪拌反應2小時後,加入NaHCO3以中止反應、並以乙酸乙酯萃取,然後分離有機層、乾燥、減壓濃縮,可以得到油狀產物,將此油狀產物溶於DMF(2毫升、20莫爾)、並加入N,N-二異丙基乙醯胺(0.10毫升、0.60毫莫爾)及4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(0.034克、0.22嘧啶,加熱至70℃反應12小時,然後將反應溶液冷卻至室溫、以水稀釋、並以乙酸乙酯萃取,然後以硫酸鈉乾燥有機層、減壓濃縮,可以得到油狀產物,接著以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化此油狀產物,可以得到化合物118,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 9.41(s,1H),8.27(s,1H),7.62-7.79(m,1H),7.44(d,J=7.53 Hz,2H),7.34(d,J=7.78 Hz,2H),7.17-7.26(m,2H),6.91-7.02(m,2H),6.81(br. s.,1H),4.74(br. s.,1H),4.60(br. s.,1H),3.43(br. s.,1H),3.32(br. s.,1H),3.00(br. s.,1H),2.06(br. s.,1H),1.91(t,J=10.92 Hz,2H),1.72(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C23H23ON7(M+1H) 414,found 414。
實驗例20
合成方法20顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有一喹唑啉酮部分。
合成化合物119(2-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)喹唑啉-4(1H)-酮):將胺類化合物1.3(0.27克、1毫莫爾)及二-(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.18克、1毫莫爾、化合物20.1),溶於THF(5毫升),在室溫下攪拌反應30分鐘後,加入過量之胺水之甲醇溶液、並再於室溫下攪拌反應12小時,然後將反應溶液減壓濃縮、並以管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷)純化(產率66%);將硫代尿素化合物20.2(0.2克、0.6毫莫爾)溶於THF(3毫升),加入甲基碘(0.8克、0.6毫莫爾),在室溫下攪拌反應3小時後,將反應溶液減壓濃縮以得到油狀產物,將此油狀產物溶於1,4-二氧己烷(3毫升)、並加入1H-苯並[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(97毫克、1毫莫爾)及Na2CO3(424毫克、2毫莫爾),加熱至100℃反應12小時後,冷卻至室溫、並減壓濃縮,將殘留物溶於乙酸乙酯、以水及食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥,移除部分溶劑後加入4N之鹽酸(2毫升),在室溫下攪拌反應1小時,分離有機層、並減壓濃縮移除溶劑,可以得到油狀產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;將此胺類化合物20.5溶於DMF(2毫升),加入4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶(1當量)及DIEA(2當量),加熱至100℃反應12小時,然後冷卻至室溫、並減壓濃縮,以管柱層析(3%之7N之胺溶於甲醇/二氯甲烷)純化殘留物,可以得到化合物119(產率50%),其分析結果為:EIMS(m/z): 4438(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 0.88(d,J=6.85 Hz,1 H),1.96(d,J=11.74 Hz,2 H),2.16(m,1 H),3.22(dd,J=13.21,6.36 Hz,2 H),3.71(m,1 H),6.59(s,1 H),7.09(s,2 H),7.25(m,1 H),7.35(m,1 H),7.43(m,1 H),7.51(s,1 H),7.65(m,1 H),7.73(m,1 H),8.05(d,J=7.83 Hz,1 H) ppm。
依據上述合成方法、並使用適當之試劑,可以製備本發明之化合物及其醫藥組合物(請同時參照表1)。
化合物120(2-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(1H)-酮),其分析結果為:EIMS(m/z): 442(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.83(m,4H),2.10(m,4H),2.43(m,2H),2.65(d,J=4.89 Hz,2 H),3.04(m,1 H),3.53(m,J=12.72 Hz,2 H),4.76(d,J=13.21 Hz,2H),6.88(d,J=2.93 Hz,1H),7.32(d,J=7.34 Hz,1H),7.38(d,J=3.42 Hz,1 H),7.48(m,3 H),8.30(s,1H) ppm。
實驗例21
合成方法21顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係在側鏈上形成有一嘧啶酮部分。
合成化合物121(2-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-6-異丙基嘧啶-4(1H)-酮):將胺類化合物6.3(0.5毫莫爾)溶於THF(3毫升),在室溫下加入1,3-二-boc-2-(三氟甲基磺醯基)胍啶(0.5毫莫爾)及三乙胺(1當量),在室溫下攪拌反應12小時,減壓移除溶劑、並以管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,將此純化之產物加入4N之鹽酸之1,4-二氧己烷(3毫升),在室溫下反應1小時,減壓濃縮、並以管柱層析純化殘留物,可以得到預期之產物(產率66%),將此具甲苯磺醯基之保護基團之化合物溶於甲醇(0.3毫升)及水(0.038毫升),加入K2CO3(0.08克、0.8毫莫爾),在60℃下攪拌反應4小時,減壓濃縮以得到固體殘留物,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化之,可以得到化合物121,其分析結果為:EIMS(m/z): 430(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.27(m,6 H),1.90(t,J=12.47 Hz,1 H),2.08(m,3 H),2.83(m,1 H),3.02(t,J=11.49 Hz,1 H),3.52(m,2 H),4.75(d,J=13.21 Hz,2 H),5.95(s,1 H),6,88(s,1 H),7.18(d,J=7.34 Hz,1 H),7.39(m,2 H),7.49(d,J=7.83 Hz,1 H),7.69(s,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
依據上述合成方法、並使用適當之試劑,可以製備本發明之化合物及其醫藥組合物(請同時參照表1)。
化合物122(2-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基胺基)-6-甲基嘧啶-4(1H)-酮),其分析結果為:EIMS(m/z): 402(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.02(m,4 H),2.36(s,3 H),3.03(t,J=11.49 Hz,1 H),3.53(q,J=12.06 Hz,2 H),4.75(d,J=12.72 Hz,2 H),6.06(s,1 H),6.87(s,1 H),7.27(d,J=7.34 Hz,1 H),7.42(m,2 H)7.54(m,2 H),8.30(m,1 H)ppm。
實驗例22
合成方法22顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係具有具取代之哌啶部分。
合成化合物22.2(3-(三氟甲基磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯):將1-苯甲基-3-羰基-哌啶基-4-羧酸乙酯(5.0克、0.019莫爾)溶於乙醇(20毫升、0.4莫爾)及水(20毫升、1莫爾),加入5%之鈀/碳(0.2克、0.002莫爾)、Na2CO3(1.6克、0.019莫爾)、及二-第三丁基二羧酸酯(4.6克、0.021莫爾),在氫氣環境(150psi)下反應48小時,以Celite過濾後加入水及乙酸乙酯,然後分離有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到具Boc保護之產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;將具Boc保護之胺類化合物及DIEA(2.6毫升、0.015莫爾)溶於二氯甲烷(80毫升、1莫爾),冷卻至-78℃後,以滴入方式加入N-苯基雙(三氟甲基亞胺磺醯)(5.0克、0.014莫爾)之二氯甲烷溶液(10毫升、0.2莫爾),在-78℃下攪拌反應、並緩慢回溫至室溫反應過夜,然後減壓濃縮、並以管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物油狀產物(4.1克、產率53%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz): 4.16(q,J=7.18 Hz,2H),3.96(s,2H),3.42(t,J=5.67 Hz,2H),2.25(t,J=5.67 Hz,2H),1.40(s,9H),1.24(t,J=6.99 Hz,3H)。
合成化合物22.4((+/-)ent-3-((3S/R,4R/S)-1-(tert-丁氧基羰基)-4-(乙氧基羰基)哌啶-3-基)苯甲酸):將5-三氟甲基磺醯氧基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯(0.3克、0.7毫莫爾)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-苯甲酸(0.22克、0.89毫莫爾),溶於DME(2毫升、20毫莫爾),加入四(三苯基磷)鈀(0)(0.08克、0.07毫莫爾)及1M之Na2CO3水溶液(2毫升、2毫莫爾),加熱至80℃反應1小時,然後冷卻至室溫、並以乙酸乙酯及1N之鹽酸中止反應後,分離有機層、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮以得到油狀產物,將此油狀產物溶於乙醇(5毫升),加入5%之鈀/碳(0.07毫莫爾)並在氫氣環境(60psi)下反應12小時,接著過濾、減壓濃縮,可以得到油狀產物,以管柱層析純化得到化合物22.4(產率71%),其分析結果為:1H NMR(CD3OD,300 MHz): 8.00(t,J=7.93 Hz,1H),7.84(s,1H),7.37-7.53(m,2H),4.87(br. s.,1H),4.16(t,J=2.46 Hz,2H),3.88(q,J=7.18 Hz,2H),3.62(t,J=5.67 Hz,2H),3.31(t,J=1.70 Hz,1H),2.53(t,J=2.64 Hz,2H),1.49(s,9 H),0.84(t,J=6.99 Hz,3H). EIMS(m/z): calcd. for C20H27O6N(M-C4H9,+1H)322,found 322。
合成化合物22.5((+/-)ent(3S/R,4R/S)-第三丁基3-(3-胺基苯基)-4-(羥基甲基)哌啶基-1-羧酸酯):將(3S/R,4R/S)-3-(3-羰基-苯基)-哌啶基-1,4-二羧酸1-第三丁酯4-乙酯(0.07克、0.2毫莫爾)溶於甲苯(2毫升、0.02莫爾),加入DIEA(0.065毫升、0.37毫莫爾)及、苯甲醇(0.038毫升、0.37莫爾)、及疊氮磷酸二苯酯(0.08毫升、0.37毫莫爾),加熱至90C攪拌反應24小時後,減壓濃縮以得到油狀產物,以管柱層析純化可以得到產物;接著將此具保護基之產物溶於乙醇(5毫升),加入鈀(0.002克、0.02莫爾)及氫氣,在室溫下攪拌反應12小時,過濾移除鈀、並減壓濃縮後,可以得到油狀產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;然後,在0℃下,將此酯類化合物溶於THF(10毫升),加入LAH(200uL、1N之THF溶液、0.20毫莫爾),在室溫下攪拌反應2小時,分別加入水(45uL)、10%之NaOH(90uL)及水(135uL)以中止反應,回溫至室溫後以Celite過濾,減壓濃縮後可以得到油狀化合物(32毫克、產率52%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): 6.95-7.03(m,1H),6.57(d,J=7.53 Hz,1H),6.52(s,1H),6.49(d,J=8.03 Hz,2H),3.50-3.57(m,2H),3.33(br. s.,3H),2.87(d,J=4.27 Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.49-1.58(m,2H),1.36(br. s.,9H). EIMS(m/z): calcd. for C17H27O3N2(M-C4H9,+1H) 251,found 251。
合成化合物123(1-(3-((3S/R)-4-(羥基甲基)-1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(2-(哌啶-1-基)苯基)尿素):將3-(3-胺基-苯基)-4-羥基甲基-哌啶基-1-羧酸第三丁酯(0.03克、0.1毫莫爾)溶於THF,加入(2-吡咯啶-1-基-苯基)-胺基甲酸4-硝基-苯酯(35毫克、0.11毫莫爾),加熱至迴流反應4小時,減壓濃縮後得到油狀殘留物,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化之,可以得到接近白色之固體產物;將此具Boc保護基之吡咯啶中間產物加入4N之鹽酸之二氧己烷溶液(30uL、0.24毫莫爾),在室溫下進行反應直到LC/MS顯示反應完全,將反應溶液減壓濃縮以得到白色殘留物,再以1N之NaHCO3及乙酸乙酯沖洗之,將有機層分離、乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物;將此殘留之哌啶殘留物加入4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(15毫克、0.098毫莫爾)、DIEA(25毫克、0.20毫莫爾)、及DMF(0.4毫升、5毫莫爾),加熱至80℃反應12小時,將反應溶液冷卻至室溫,再以水及乙酸乙酯沖洗之,將有機層分離、減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化之,可以得到化合物123,其分析結果為:1H NMR(CD3OD,300 MHz): 8.12(s,1H),7.68(dd,J=1.89,7.55 Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J=7.93 Hz,1H),7.15(t,J=7.93 Hz,1H),7.04(d,J=3.40 Hz,2H),6.88-7.02(m,3H),6.43(d,J=3.78 Hz,1H),4.51(td,J=6.80,13.03 Hz,1H),3.94(dd,J=3.97,13.41 Hz,1H),3.62-3.77(m,2H),3.37(t,J=7.74 Hz,1H),3.22-3.28(m,1H),3.10-3.16(m,1H),3.06(t,J=6.61 Hz,4H),2.26(d,J=3.78 Hz,1H),1.84-2.00(m,6H).EIM S(m/z): calcd. for C29H33O2N7(M+1H)512,found 512。
實驗例23
合成方法23顯示一種合成本發明之化合物的流程,其係具有一具選擇性取代之哌嗪部分。
合成化合物23.2:將化合物6.1(1毫莫爾)、化合物23.1(1毫莫爾)及DIEA(1.3毫莫爾),溶於DMF(5毫升),加熱至100℃反應12小時,將反應溶液冷卻至室溫、並減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到黃色泡沫狀之化合物23.2(產率81%)。
合成化合物23.3:將化合物23.2(0.8毫莫爾)及乙醛(0.8毫莫爾)溶於甲醇(5毫升),利用滴定乙酸將溶液酸鹼值調整至pH6,加入硼氫化鈉(1.3當量)後,加熱至60℃攪拌反應,然後將反應溶液冷卻至室溫,、以水中止反應、減壓濃縮後,將殘留物溶於乙酸乙酯,以飽和NaHCO3及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物,以製備型薄膜液相層析(1:1之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物後,可以得到化合物23.3(產率100%)。
合成化合物23.4:將化合物23.3(毫莫爾)及10%之鈀/碳溶於甲醇(5毫升),加入氫氣進行反應3小時,以Celite管柱過濾反應溶液後移除溶劑,可以得到黃色油狀之化合物23.4,其不需進一步純化便可以用於後續步驟。合成化合物23.6:將化合物23.4(1當量)溶於THF(5毫升),加入氯甲酸苯酯(1.5當量)及DIEA(1.5當量),在室溫下攪拌反應1小時,減壓移除溶劑、並以管柱層析(30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到黃色泡沫狀產物(產率100%),將此黃色泡沫狀產物與苯胺(1.2當量)及DIEA(1.2當量)混合溶於DMF(3毫升),加熱至80℃反應12小時,然後將反應溶液冷卻至室溫,減壓濃縮移除溶劑,以製備型薄膜液相層析(30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物23.6(產率60%)。
合成化合物23.7:將化合物23.6與4N之鹽酸之二氧己烷(2毫升)混合,在室溫下攪拌反應1小時,減壓濃縮移除溶劑後得到棕褐色固體之化合物23.8,其不需進一步純化便可以用於後續步驟。
合成化合物124(1-(3-(1-(2-羥基乙基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-(2-(吡咯啶-1-基)苯基)尿素):將化合物23.7溶於甲醇(2毫升)及水(1毫升),加入K2CO3(6當量),加熱至70℃攪拌反應1小時,然後將反應溶液冷卻至室溫、過濾、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物124,其分析結果為:EIMS(m/z): 527(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.14(m,2 H),2.44(t,J=11.49 Hz,1 H),2.74(m,1 H),3.19(m,2 H),3.39(m,4 H),3.59(m,3 H),4.62(m,1 H),4.75(d,J=12.72 Hz,1 H),6.54(d,J=2.45 Hz,1 H),7.11(d,J=2.45 Hz,1 H),7.16(d,J=7.34 Hz,1 H),7.29(m,3 H),7.44(m,3 H),7.57(s,1 H),8.12(s,1 H) ppm。
依據合成方法23之路徑、並選用適當之試劑,可以製備本發明之其他化合物(請同時參照表1)。
化合物125(1-(3-(4-(7H-吡咯基[2,3-N]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 414(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 3.03(m,1 H),3.19(m,2 H),3.35(s,1 H),3.88(dd,J=10.76,2.45 Hz,1 H),4.78(dd,J=26.66,12.96 Hz,2 H),6.60(d,J=3.42 Hz,1 H),7.02(t,J=7.34 Hz,1 H),7.16(m,2 H),7.31(m,4 H),7.44(d,J=8.31 Hz,2 H),7.56(s,1 H),8.17(s,1 H) ppm。
化合物126(1-(3-(1-甲基-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 428(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.13(s,3 H),2.41(m,1 H),3.10(d,J=10.76 Hz,1 H),3.20(m,1 H),3.36(s,1 H),3.44(m,1 H),4.66(d,J=13.21 Hz,1 H),4.79(d,J=13,21 Hz,1 H),6.55(d,J=3.42 Hz,1 H),7.02(t,J=7.58 Hz,1 H),7.13(d,J=4.40 Hz,2 H),7.31(m,3 H),7.44(d,J=7.34 Hz,3 H),7.54(s,1 H),8.15(s,1 H)ppm。
化合物127(1-(3-(1-乙醯基-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 456(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.18(m,3 H),4.11(m,2 H),4.30(m,2 H),4.61(m,2 H),5.53(d,J=117.38 Hz,1 H),6.93(s,1 H),7.02(m,2 H),7.20(t,J=7.58 Hz,1 H),7.28(m,4 H),7.39(m,2 H),7.66(d,J=28.86 Hz,1 H),8.29(s,1 H)ppm。
化合物128(1-(3-(1-(甲基磺醯基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 492(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.91(m,3 H),3.86(m,1 H),4.03(m,2 H),4.33(dd,J=14.18,4.40 Hz,1 H),4.53(m,1 H),4.83(d,J=4.40 Hz,1 H),5.28(t,J=4.40 Hz,1H),6.90(d,J=3.42 Hz,1 H),7.02(t,J=7.09 Hz,1 H),7.15(d,J=7.83 Hz,2H),7.31(m,6 H),7.83(s,1 H),8.31(s,1 H) ppm。
化合物129(1-(3-(1-異丁基-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 470(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 0.82(t,J=7.34 Hz,3 H),0.90(m,3 H),1.05(m,J=6.85 Hz,1 H),1.22(d,J=7.34 Hz,2 H),2.01(m,1 H),2.15(m,1 H),2.35(m,J=6.36 Hz,1 H),2.74(m,1 H),3.83(d,J=9.29 Hz,2 H),3.96(d,J=3.91 Hz,1H),7.02(m,2 H),7.28(m,5 H),7.42(m,3 H),7.58(d,J=8.31 Hz,1 H),7.68(d,J=8.31 Hz,1 H) ppm。
化合物130(1-(3-(1-異丙基-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 456(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.25(d,J=6.36 Hz,3 H),1.37(d,J=6.36 Hz,3 H),3.47(m,2 H),3.77(d,J=12.72 Hz,1 H),3.86(s,2 H),4.70(d,J=8.80 Hz,1 H),5.06(d,J=15.16 Hz,1 H),5.15(d,J=14.18 Hz,1 H),6.74(d,J=3.42 Hz,1 H),7.02(t,J=7.34 Hz,1H),7.28(m,4 H),7.44(m,4 H),7.99(s,1 H),8.36(s,1 H) ppm。
化合物131(1-(3-(1-(2-羥基乙基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-苯基尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 458(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz):2.66(s,4 H),3.50(m,1 H),3.73(d,J=12.72 Hz,1 H),3.87(m,1 H),3.98(m,2 H),4.10(d,J=13.21 Hz,1 H),4.59(d,J=10.76 Hz,1 H),5.08(m,1 H),6.82(d,J=2.93 Hz,1 H),7.04(t,J=7.34 Hz,1 H),7.29(m,3 H),7.36(d,J=3.42 Hz,1 H),7.46(m,4 H),7.95(s,1 H),8.42(s,1 H) ppm。
化合物132(1-((R)-1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(苯基胺基)吡咯啶-2-酮),其分析結果為:EIMS(m/z): 548(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 3.17(m,1 H),3.33(m,4 H),3.46(m,1 H),3.64(m,1 H),3.77(m,1 H),3.95(m,2 H),4.50(m,3 H),5.03(m,2 H),7.03(t,J=7.09 Hz,1 H),7.21(d,J=7.34 Hz,1 H),7.29(m,6 H),7.35(s,1 H),7.44(m,3 H),8.40(s,1 H) ppm。
化合物133(1-(3-(1-(2-羥基乙基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)-3-(2-異丙基苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 500(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.22(d,J=6.85 Hz,6 H),2.21(m,1 H),2.97(t,J=11.98 Hz,1 H),3.15(m,4 H),3.37(m,1 H),3.57(m,1 H),3.81(d,J=10.27 Hz,1 H),4.60(d,J=13.21 Hz,1 H),4.72(m,2 H),6.52(m,1 H),7.10(m,5 H),7.27(t,J=6.85 Hz,2 H),7.38(d,J=8.31 Hz,1 H),7.47(d,J=4.40 Hz,1 H),7.54(d,J=11.74 Hz,1 H),8.12(d,J=9.29 Hz,1 H) ppm
化合物134(1-(2,6-二氯苯基)-3-(3-(1-(2-羥基乙基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 527(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.24(m,1 H),3.00(dd,J=23.23,11.00 Hz,1 H),3.18(m,1 H),3.30(m,4 H),3.57(m,1 H),3.88(d,J=10.76 Hz,1 H),4.62(m,1 H),4.76(dd,J=26.17,13.45 Hz,1 H),6.55(m,1 H),7.11(m,1 H),7.16(d,J=7.34 Hz,1 H),7.28(m,2 H),7.42(m,3 H),7.56(s,1 H),8.13(d,J=11.74 Hz,1 H) ppm。
化合物135(1-(2-氟-6-(吡咯啶-1-基)苯基)-3-(3-(1-(2-羥基乙基)-4-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)苯基)尿素),其分析結果為:EIMS(m/z): 545(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 2.05(s,4 H),3.07(d,J=13.69 Hz,1 H),3.23(m,1 H),3.48(d,J=11.25 Hz,1 H),3.54(s,4 H),3.81(m,1 H),3.98(m,1 H),4.35(dd,J=201.75,11.49 Hz,1 H),5.08(t,J=16.63 Hz,1 H),6.80(m,2 H),6.92(d,J=8.31 Hz,1 H),7.26(dd,J=16.87,7.09 Hz,2 H),7.37(d,J=2.93 Hz,1H),7.49(m,2 H),7.91(s,1 H),8.43(s,1 H) ppm。
實驗例24
合成方法24顯示一種合成本發明之化合物的流程,其側鏈上係具有二個氮之取代基。
合成化合物24.2:將3-(3-(苯甲氧基羰基胺基)苯基)哌啶基-1-羧酸第三丁酯24.1(0.25毫莫爾)及甲基碘(1.1當量)溶於DMF(2毫升),加入NaH(1.2當量),在室溫下攪拌反應2小時,減壓移除溶劑、並將殘留物溶於乙酸乙酯,接著以水及食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到化合物24.2,其不需進一步純化便可以用於後續之步驟。
合成化合物24.3:將化合物24.2溶於甲醇(5毫升),加入10%之鈀/碳,在氫氣環境、室溫下攪拌反應3小時,以Celite過濾、並將濾液減壓濃縮後可以得到化合物24.3(產率100%),其不需進一步純化便可以用於後續之步驟。
合成化合物24.4:將化合物24.3溶於DMF(2毫升),加入DIEA(1當量)及PhNCO(1當量),在室溫下攪拌反應1小時,減壓移除溶劑後、以製備型薄膜液相層析(30%之乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到化合物24.4(產率85%)。
合成化合物24.5:將化合物24.4加入4N之鹽酸(2毫升),在室溫下攪拌反應1小時,減壓移除溶劑後可以得到化合物24.5,其不需進一步純化便可以用於後續之步驟。
合成化合物136(1-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-1-甲基-3-苯基尿素):將化合物24.5溶於DMF(2毫升),加入DIEA(3當量)及化合物2.2(1當量),加熱至100℃攪拌反應過夜,減壓濃縮後、以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物136,其分析結果為:EIMS(m/z): 427(M+1);1H NMR(CD3OD,400 MHz): 1.89(m,1 H),2.05(m,1 H),2.18(d,J=11.74 Hz,1 H),3.05(m,1 H),3.36(s,3 H),3.56(m,2 H),3.73(s,1 H),4.73(d,J=12.23 Hz,2 H),6.86(d,J=3.42 Hz,1 H),7.03(t,J=7.58 Hz,1 H),7.32(m,8 H),7.49(m,1 H),8.28(s,1 H) ppm。
實驗例25合成方法25顯示一種合成本發明之化合物的流程,其側鏈上係具有二個氮之取代基,其係為選擇性取代之芳香基及/或雜芳香基。
合成化合物25.3(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基胺基)苯基)哌啶基-1-羧酸第三丁酯):將施冷克反應瓶以烘箱烘乾、並充氬氣,加入(S)-(-)-2,2'-雙(二苯基磷)-1,1'-二萘基(0.02克、0.02毫莫爾),以橡膠軟塞封口,充氬氣甲苯(1.7毫升、16毫莫爾),加熱至80℃直到所有的BINAP皆溶解為止,冷卻至室溫,加入醋酸鈀(0.004克、0.02毫莫爾),在室溫下攪拌反應1分鐘,加入3-(3-胺基-苯基)-哌啶基-1-羧酸第三丁酯(0.1克、0.4毫莫爾)、1-溴-4-三氟甲基-苯(0.081克、0.36毫莫爾)、及第三丁醇鈉(0.052克、0.54毫莫爾),在油浴下加熱至80℃反應24小時,以水中止反應、並以乙酸乙酯萃取,以食鹽水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後得到油狀殘留物,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物可以得到橘色固體之化合物25.2(0.09克、產率59%),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ7.40(d,J=8.69 Hz,2H),7.12-7.25(m,1H),6.91-6.99(m,4H),6.85(d,J=7.93 Hz,1H),2.49-2.73(m,3H),1.88-2.02(m,1H),1.69(td,J=2.64,6.04 Hz,1H),1.45-1.60(m,3H),1.34-1.44(m,9H). EIMS(m/z): calcd. for C23H27N2O2(M+1H) 421,found(M+-C5H9O2)321。
合成化合物 137(3-(1-(7-H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺):將3-(3-(4-(三氟甲基)苯基胺基)苯基)哌啶基-1-羧酸第三丁酯(0.09克)溶於1,4-2毫升、20毫莫爾),加入4N之鹽酸溶於二氧己烷(0.2毫升、1毫莫爾),在室溫下攪拌反應24小時後,減壓濃縮以得到固體殘留物,接著加入飽和NaHCO3、並以乙酸乙酯萃取,乾燥有機層並減壓濃縮以得到油狀殘留物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;將此油狀殘留物溶於DMF(3毫升、40毫莫爾),加入4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(0.061克、0.40毫莫爾)及DIEA(0.2毫升、1毫莫爾),加熱至80℃反應5小時,接著以水(10毫升)稀釋、以乙酸乙酯萃取(2×5毫升)、分離有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物137,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ8.20(s,1H),7.40(d,J=8.31 Hz,2H),7.21-7.30(m,1H),7.11(br. s.,1H),7.02(d,J=8.69 Hz,4H),6.87(d,J=7.55 Hz,1H),6.49(br. s.,1H),3.02-3.40(m,2H),2.80(t,J=11.52 Hz,1H),2.10(br. s.,1H),2.00(d,J=12.84 Hz,1H),1.64-1.92(m,3H). EIMS(m/z): calcd. for C24H23F3N5(M+1H) 438,found 438。
依據合成方法25之路徑、並選用適當之不同試劑,可以製備本發明之其他化合物。
化合物138(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.38-7.47(m,1H),7.32(d,J=8.28 Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.17(d,J=3.76 Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),7.03(d,J=8.03 Hz,1H),6.92(d,J=7.53 Hz,1H),4.76(br. s.,2H),3.07-3.18(m,2H),2.69-2.78(m,1H),1.99(br. s.,1H),1.79-1.89(m,3H),1.56-1.68(m,1H). EIMS(m/z): calcd. for C24H23F3N5(M+1H) 438,found 438。
化合物139(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯胺),其分析結果為:1H NMR(CD3OD,300 MHz): 8.18(s,1H),7.59(d,J=7.18 Hz,1H),7.39-7.47(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.23(d,J=4.15 Hz,2H),7.07(s,1H),7.01-7.05(m,1H),6.92-7.01(m,2H),6.69(d,J=3.78 Hz,1H),4.77(m,2H),3.34-3.43(m,2H),2.80-2.95(m,1H),2.08-2.17(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.74-1.90(m,1H). EIMS(m/z): calcd. for C24H23F3N5(M+1H) 438,found 438。
化合物140(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)吡啶基-2-胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,300 MHz): 8.29(s,1H),7.95-8.11(m,1H),7.59-7.74(m,1H),7.35-7.53(m,3H),7.27(t,J=7.74 Hz,1H),6.98(d,J=7.55 Hz,1H),6.90(d,J=8.31 Hz,1H),6.73-6.83(m,2H),4.59(d,J=12.46 Hz,2H),3.25-3.51(m,2H),2.72-2.96(m,1H),1.77-2.09(m,3H),1.67(d,J=12.09 Hz,1H). EIMS(m/z): calcd. for C22H22N6(M+1H)371,found 371。
化合物141(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)嘧啶基-2-胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 8.48(d,J=4.77 Hz,2H),8.36(s,1H),7.72-7.75(m,1H),7.65-7.71(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.28(t,J=7.91 Hz,1H),6.96(d,J=8.03 Hz,1H),6.85(d,J=4.77 Hz,1H),4.65(br. s.,2H),3.43(d,J=2.26 Hz,2H),2.87(br. s.,1H),1.94-2.07(m,2H),1.84-1.92(m,1H),1.77(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C21H22N7(M+1H)371,found 371。
化合物141(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶基-2-胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 9.62(s,1H),8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.51-7.70(m,2H),7.16-7.38(m,3H),6.88-7.08(m,3H),6.59(d,J=1.76 Hz,1H),4.76(br. s.,2H),3.19(t,J=12.17 Hz,2H),2.78(br. s.,1H),1.95-2.09(m,1H),1.78-1.94(m,2H),1.65(d,J=12.55 Hz,1H).EIMS(m/z): calcd. for C23H22F3N6(M+1H)439,found 439。
化合物141(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶基-2-胺),其分析結果為:1H NMR(CDCl3,300 MHz): 8.20(s,1H),7.57(d,J=5.67 Hz,2H),7.24-7.32(m,1H),7.15(br. s.,1H),7.09(br. s.,1H),7.04(d,J=7.18 Hz,1H),6.88-6.97(m,2H),6.49(br. s.,1H),4.84(br. s.,2H),3.51-3.73(m,2H),2.86(br. s.,1H),2.14(d,J=12.09 Hz,1H),1.98(br. s.,1H),1.68-1.93(m,2H). EIMS(m/z): calcd. for C23H22F3N6(M+1H) 439,found 439。
實驗例26
合成方法26顯示一種合成本發明之化合物的流程,其側鏈上係具有一個羧醯胺官能基。
合成化合物11(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)異菸鹼醯胺):取異菸鹼酸(13.8毫克、0.112毫莫爾)、DMF(1毫升、0.01莫爾)、及1-羥基苯並***(15毫克、0.11毫莫爾),加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺氯化氫(32毫克、0.17毫莫爾)、3-{1-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-苯基胺(50.0毫克、0.112毫莫爾)、及DIEA(39uL、0.22毫莫爾),在室溫下攪拌反應12小時後,以乙酸乙酯稀釋、並以水、NaHCO3水溶液及鹽酸水溶液稀釋,將有機層結合後,以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,可以得到油狀殘留物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;將N-(3-{1-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-苯基)-異菸鹼醯胺(61毫克、0.11毫莫爾)、K2CO3(76毫克、0.55毫莫爾)、甲醇(2.0毫升、0.049莫爾)、及水(0.5毫升、0.03莫爾)混合後,在65℃下攪拌反應過夜,將反應溶液減壓濃縮後,將乙酸乙酯加入殘留物、以水沖洗、分離、減壓濃縮有機層後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物11,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.71(br. s.,1H),10.57(s,1H),8.83(d,J=6.06 Hz,2H),8.39(s,1H),7.92(d,J=6.06 Hz,2H),7.82(s,1H),7.66(d,J=8.09 Hz,1H),7.43-7.55(m,1H),7.39(t,J=8.09 Hz,1H),7.17(d,J=8.09 Hz,1H),6.86(br. s.,1H),4.66(d,J=11.12 Hz,2H),3.45(t,J=12.63 Hz,2H),2.82-3.05(m,1H),1.64-2.13(m,4H)。
依據合成方法26之路徑、並選用適當之不同試劑,可以製備本發明之其他化合物。
化合物12(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)菸鹼醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.74(br. s.,1H),10.51(s,1H),9.14(d,J=2.02 Hz,1H),8.80(d,J=4.55 Hz,1H),8.29-8.47(m,2H),7.83(s,1H),7.57-7.74(m,2H),7.48(br. s.,1H),7.38(t,J=7.83 Hz,1H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.87(br. s.,1H),4.66(d,J=10.61 Hz,2H),3.46(t,J=12.38 Hz,2H),2.84-3.06(m,1H),1.65-2.14(m,5H)。
化合物13(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)甲吡啶醯胺醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.63(br. s.,1H),10.62(s,1H),8.75(d,J=5.56 Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(d,J=7.58 Hz,1H),8.04-8.13(m,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=9.10 Hz,1H),7.65-7.74(m,1H),7.44(d,J=2.53 Hz,1H),7.37(t,J=7.83 Hz,1H),7.13(d,J=7.58 Hz,1H),6.84(br. s.,1H),4.59-4.74(m,2H),3.34-3.50(m,2H),2.85-2.98(m,1H),1.84-2.10(m,3H),1.65-1.84(m,1H)。
化合物14(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-1H-吡咯基-2-羧基醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.56(br. s.,1H),10.73(s,1H),9.05(d,J=5.05 Hz,2H),8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.70-7.85(m,2H),7.29-7.53(m,2H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.82(br. s.,1H),4.56-4.82(m,2H),3.42(t,J=12.13 Hz,2H),2.79-3.01(m,1H),1.62-2.14(m,4H)。
化合物15(N-(3-(1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯基)-3-羥基苯甲醯胺),其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 12.54(br. s.,1H),10.51(s,1H),8.15-8.49(m,4H),7.98(d,J=8.09 Hz,1H),7.75-7.86(m,2H),7.68(d,J=9.10 Hz,1H),7.26-7.52(m,2H),7.15(d,J=7.58 Hz,1H),6.81(br. s.,1H),4.69(d,J=13.14 Hz,2H),3.40(t,J=12.13 Hz,2H),2.80-3.05(m,1H),1.81-2.14(m,3H),1.61-1.82(m,1H)。
實驗例27
合成方法27顯示一種合成本發明之化合物的流程,其側鏈上係具有一個羧醯胺官能基。
在高壓燒瓶中加入(5-吡啶-3-基-2-三氟甲氧基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(425毫克、0.00120莫爾)、乙酸(15毫升、0.26莫爾),攪拌並充入氮氣數分鐘後,加入5%之鉑/碳(425毫克、0.0336莫爾),在氫氣(60psi)環境下反應24小時,然後將反應溶液過濾、並減壓濃縮移除溶劑,加入飽和NaHCO3溶液,再以乙酸乙酯萃取、以飽和NaHCO3沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到油狀化合物,其不需進一步純化便可用於後續步驟。
將(5-哌啶-3-基-2-三氟甲氧基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(316.0毫克、0.877毫莫爾)、4-氯-7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶(270毫克、0.88毫莫爾)及DIEA(305uL、1.75毫莫爾),溶於DMF(3.0毫升、0.039莫爾),加熱至90℃反應12小時後,以乙酸乙酯稀釋、並以水、稀釋檸檬酸、及NaHCO3水溶液沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析純化殘留物可以得到預期產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟。
將(5-{1-[7-(甲苯-4-磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-2-三氟甲氧基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(456毫克、0.722毫莫爾)及4N之鹽酸溶於1,4-二氧己烷(4毫升、0.02莫爾),在室溫下攪拌反應4小時,將反應溶液濃縮後加入NaHCO3水溶液後,以乙酸乙酯萃取、並以NaHCO3水溶液及水沖洗,結合有機層後以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,可以得到化合物27.4,其不需進一步純化便可用於後續步驟。
實驗例28
合成方法28顯示一種合成本發明之化合物的流程,其側鏈上係具有一個羧醯胺官能基。將依據上述合成方法27所製得的化合物,在與酸鹵化物進行合成作用,並移除保護基,可以製備下列化合物。
實驗例29合成方法29顯示另一種合成路徑,以便在側鏈上形成一個羧醯胺官能基。
合成化合物144(N-(5-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)環己基甲醯胺):將(5-哌啶-3-基-2-三氟甲氧基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯(240毫克、0.65毫莫爾)、4-胺基-6-氯-嘧啶基-5-甲腈(101毫克、0.653毫莫爾)、及K2CO3(180毫克、1.3毫莫爾),溶於DMF(5毫升、0.06莫爾),加熱至90℃反應16小時後,以乙酸乙酯稀釋反應溶液、並以食鹽水、NaHCO3水溶液、及稀釋檸檬酸沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物。
將5-[1-(6-胺基-5-氰基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-2-三氟甲氧基-苯基}-胺基甲酸第三丁酯(120.0毫克、0.251毫莫爾)及4N之鹽酸溶於1,4-二氧己烷(4毫升、0.02莫爾),攪拌反應2小時,將反應溶液濃縮後加入NaHCO3水溶液後,以乙酸乙酯萃取、並以NaHCO3水溶液及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,此粗產物不需進一步純化便可用於後續步驟。
接著,將4-胺基-6-[3-(3-胺基-4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-嘧啶基-5-甲腈(40.1毫克、0.106毫莫爾)、DIEA(37uL、0.21毫莫爾)、及THF(3毫升、0.04莫爾)在室溫下混合,加入環己基甲醯氯(14uL、0.10毫莫爾),反應4小時後,將反應溶液減壓濃縮,接著將殘留物溶於乙酸乙酯、並以NaHCO3水溶液、稀釋檸檬酸、及食鹽水沖洗,以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物144,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 9.56(s,1H),8.09(s,1H),7.74(d,J=2.01 Hz,1H),7.41-7.66(m,1H),7.27-7.41(m,1H),7.20(dd,J=2.26,8.53 Hz,1H),4.51-4.74(m,2H),3.13(t,J=12.17 Hz,2H),2.82(d,J=3.51 Hz,1H),1.52-2.04(m,10H),1.07-1.50(m,5H)>
依據合成方法29之路徑、並選用適當之不同試劑,可以製備本發明之其他化合物。
N-(5-(1-(6-胺基-5-氰基嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯化苯甲醯胺,其分析結果為:1H NMR(d6-DMSO,400 MHz): 10.37(s,1H),8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.36-7.64(m,6H),7.32(dd,J=2.01,8.53 Hz,1H),4.63(br. s.,2H),3.02-3.29(m,2H),2.88(br. s.,1H),2.00(br. s.,1H),1.84(br. s.,2H),1.65(br. s.,1H)。
實驗例30
合成方法30
3-(5-溴化戊醯基)哌啶基-1-羧酸(R)-第三丁酯:將化合物30.1(10毫莫爾)及三乙胺(12毫莫爾)溶於二氯甲烷(30毫升),在0℃下加入5-溴戊醯氯(11毫莫爾),在0℃下攪拌反應30分鐘後,加入二氯甲烷(100毫升)稀釋、並以飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、及食鹽水沖洗反應溶液,接著以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物30.2。
2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸(R)-第三丁酯:將化合物30.2(5毫莫爾)溶於DMF(25毫升),在室溫下加入NaH(溶於礦物油、60%、5.5毫莫爾),在室溫下攪拌反應24小時後,加入飽和NH4Cl水溶液(300uL)以中止反應,減壓移除溶劑、並加水稀釋,接著以乙酸乙酯萃取數次,結合萃取液並以飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、及食鹽水沖洗反應溶液,接著以硫酸鈉乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到化合物30.3。
2-羰基-3-(苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸(3'R)-第三丁酯:將化合物30.3(3毫莫爾)溶於THF(12毫升),在-15℃下加入LDA(2.0M之庚烷/THF/乙基苯溶液、4.5毫莫爾),在-15℃下攪拌反應1小時後,將反應溶液冷卻至-78℃,然後加入苯基磺醯氯(4.5毫莫爾)之THF(3毫升)溶液,緩慢回溫至室溫,攪拌反應過夜,加入數毫升之飽和NaHCO3水溶液以中止反應,減壓濃縮後,以水(50毫升)稀釋殘留物、並以乙酸乙酯萃取(40毫升×4),結合萃取之有機層、並以飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、及食鹽水沖洗反應溶液,接著以硫酸鈉乾燥有機層、減壓濃縮後,將殘留物溶於DMF(10毫升),加入苯胺(3毫莫爾)、K2CO3(6毫莫爾)、LiBr(6毫莫爾),加熱至80℃反應過夜,將反應溶液減壓濃縮後,以水稀釋殘留物、並以乙酸乙酯萃取數次,結合有機層、並以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到化合物30.4。
(3'R)-3-(苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:將化合物30.4溶於1,4-二氧己烷(10毫升),加入4N之鹽酸之二氧己烷(10毫莫爾),攪拌反應2小時後,以NaHCO3中止反應、並以乙酸乙酯萃取,接著分離有機層、乾燥、減壓濃縮以得到油狀殘留物,然後將此油狀殘留物溶於DMF(4毫升),加入DIEA(6毫莫爾)及4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(1毫莫爾),加熱至100℃反應4小時後,冷卻至室溫、以水稀釋、並以乙酸乙酯萃取,以硫酸鈉乾燥有機層、減壓縮後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化油狀殘留物,可以得到化合物271,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H26N6O(M++1) 391.48,found 391.30;1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.54(s,1H),8.35(s,1H),7.40(s,1H),7.09(m,2H),6.89(s,1H),6.69(m,2H),6.59(m,1H),4.54(m,2H),4.36(m,1H),4.03(m,1H),3.41(m,4H),2.15(m,1H),1.81~1.95(m,6H),1.66(m,2H) ppm。
1-((R)-1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(苯基胺基)吡咯啶基-2-酮:化合物270之合成步驟可以參照化合物271之合成步驟,但是以4-溴丁醯氯取代5-溴戊醯氯,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H24N6O(M++1)377.20,found 377.35;1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.58(s,1H),8.37(s,1H),7.44(s,1H),7.07(m,2H),6.97(s,1H),6.67(m,2H),6.56(m,1H),4.53(m,2H),4.14(m,1H),3.99(m,1H),3.23-3.51(m,5H),1.67~1.91(m,6H) ppm。
(3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物275之合成步驟可以參照化合物271之合成步驟,但是以3-氯-5-氟苯胺取代苯胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H24ClFN6O(M++1) 443.9,found 443.9;1H NMR(400 MHz,MeOD) 8.01(s,1H),7.14(s,1H),6.61(s,1H),6.51(s,1H),6.27-6.42(m,1H),4.64-4.78(m,2H),4.40(br. s.,1H),3.42-3.62(m,2H),2.99-3.14(m,1H),2.76-2.88(m,1H),2.33(br. s.,1H),2.07-2.21(m,2H),1.87-2.03(m,4H),1.66-1.79(m,2H)。
(3'R)-3-(3,5-二氯-苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物276之合成步驟可以參照化合物271之合成步驟,但是以3,5-二氯苯胺取代苯胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H24Cl2N6O(M++1) 459.2,found 459.3;1H NMR(400 MHz,MeOD)8.30(s,1H),7.36(s,1H),7.01(s,1H),6.63(s,1H),6.58(d,J=8.53 Hz,1H),4.66(br. s.,1H),4.49(br. s.,1H),4.11(s,1H),3.50(br. s.,2H),2.28(br. s.,1H),2.04-2.14(m,1H),1.89-2.04(m,2H),1.66-1.86(m,2H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物277之合成步驟可以參照化合物275之合成步驟,但是以6-氯-5-氟嘧啶基-4-胺取代4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H24F2ClN6O(M++1) 437.1,found 437.1;1H NMR(400 MHz,MeOD) 7.73(s,1H),6.39(s,1H),6.24(d,J=9.04 Hz,2H),4.26(br. s.,3H),3.88-4.02(m,1H),3.25-3.41(m,2H),3.06(s,1H),2.84(s,1H),2.12(br. s.,1H),1.84(br. s.,5H),1.60(br. s.,2H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物278之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,但是以6-氯-5-氟嘧啶基-4-胺取代4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H24FCl2N6O(M++1) 454.1,found 454.1;1H NMR(400 MHz,MeOD) 7.89-7.91(m,1H),7.84-7.88(m,1H),6.49-6.52(m,2H),6.46-6.49(m,1H),4.37-4.46(m,2H),4.20-4.32(m,1H),3.93-4.00(m,1H),3.25-3.42(m,3H),3.10-3.18(m,2H),2.89-2.99(m,1H),2.09-2.19(m,1H),1.76-1.92(m,7H),1.61(m,2H)。
實驗例31
合成方法31
4-羰基吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯氯化氫:將(2R,4R)-4-羰基吡咯啶基-2-羧酸31.1(1.0當量)溶於甲醇(31當量),在0℃下以滴入方式加入SOCl2(1.2當量),在室溫下攪拌反應72小時後,減壓濃縮可以得到白色固體之化合物31.2(產率90%),其分析結果為:LCMS(m/z): 146.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 4.44(d,J=6.8 Hz,1H),4.33(s,1H),3.70(s,3H),3.03-3.00(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.17(t,J=7.2 Hz,1H)。
1-苯甲基-4-羰基吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯:將4-羰基吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯31.2(1.0當量)及TEA(4.0當量)溶於DCM(25當量),在室溫下加入BnBr(1.2當量),加熱至迴流反應16小時後,冷卻至室溫、並以飽和NaHCO3水溶液(10毫升x2)及水(10毫升x2)沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為2:1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之預期化合物31.3(產率81%),其分析結果為:LCMS m/z 236.0[M+H]+。
1-苯甲基-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯:將1-苯甲基-4-羰基吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯31.3(1.0當量)及TEA(2.0當量)溶於DCM(15當量),在室溫下緩慢加入TBSCl(1.2當量)及DMAP(0.01當量),升溫至30℃反應24小時後,冷卻至室溫、並以飽和NaHCO3水溶液(2x10毫升)及水(2x10毫升)沖洗,分離有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為40:1)純化殘留物,可以得到無色油狀之化合物31.4(產率78%),其分析結果為:LCMS m/z 350.1[M+H]+.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.31-7.22(m,5H),4.35-4.32(bs,1H),3.95(d,J=13.2 Hz,1H),3.68(s,3H),3.62(d,J=13.2 Hz,1H),3.34(t,J=7.6Hz,1H),2.95-2.92(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.01-1.95(m,1H),0.84(s,9H),-0.01(s,6H)。
((2R,4R)-1-苯甲基-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-2-基)甲醇:將1-苯甲基-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶基-2-羧酸-(2R,4R)-甲酯31.4(1.0當量)溶於無水THF(25當量),在0℃下緩慢加入LiBH4(1.5當量),在0℃下攪拌反應30分鐘後,升溫至30℃反應16小時,然後加入飽和NaHCO3(10毫升)水溶液以中止反應、並以乙酸乙酯萃取(10毫升*3),分離有機層、以NaHCO3水溶液及水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為10:1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之預期化合物31.5(產率73%),其分析結果為:LCMS m/z 322.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.35-7.25(m,5H),4.26(bs,1H),4.03(d,J=10.4 Hz,1H),3.72(d,J=10.4 Hz,1H),3.48-3.40(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.45-2.42(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.90-1.84(m,1H),0.83(s,9H),-0.01(s,6H)。
(3S,5R)-1-苯甲基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-3-醇:將((2R,4R)-1-苯甲基-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-2-基)甲醇31.5(1.0當量)溶於無水THF(135當量),在-78℃下緩慢加入TFAA(1.5當量),在此溫度下攪拌反應3小時,然後以滴入方式加入TEA(3.0當量),再於-78℃下攪拌反應15分鐘後,加熱迴流反應16小時,然後冷卻至室溫、並加入4M之氫氧化鈉(10毫升),在室溫下攪拌反應1小時,接著以乙酸乙酯萃取(10毫升*3)、以氫氧化鈉水溶液及水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為10:1、二氯甲烷/甲醇為40:1、30:1及20:1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之預期化合物31.6(產率100%),其分析結果為:LCMS m/z 322.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.32-7.17(m,5H),3.91(bs,1H),3.80(bs,1H),3.63(d,J=13.6 Hz,1H),3.41(d,J=13.6 Hz,1H),2.62-2.45(m,2H),2.42-2.39(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.72(bs,2H),0.84(s,9H),-0.001(s,3H),-0.06(s,3H)。
(3S,5R)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-3-醇:將(3S,5R)-1-苯甲基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-3-醇31.6(1.0當量)溶於乙醇(50當量),加入鈀/碳(20% w/w),在氫氣環境下攪拌反應16小時後,以Celite過濾,並將濾液減壓濃縮,可以得到黃色膠狀之化合物31.7(產率90%),其分析結果為:LCMS m/z 232.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.78(bs,1H),3.60(bs,1H),2.84-2.80(m,1H),2.72-2.66(m,3H),1.85-1.80(m,1H),1.75-1.70(m,1H),0.81(s,9H),-0.02(s,3H),-0.06(s,3H)。
(3R,5S)-第三丁基-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-羥基哌啶基-1-羧酸酯:將(3S,5R)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-3-醇31.7(1.0當量)及TEA(2.0當量)溶於DCM(27當量),在0℃下加入Boc2O(1.2當量)之DCM(4當量)溶液,在0℃下攪拌反應15分鐘後,加熱至30℃再攪拌反應15分鐘,然後冷卻至室溫、並以水(10毫升x3)及食鹽水(10毫升)沖洗,以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到黃色油狀之化合物31.8(產率100%),其分析結果為:LCMS m/z 332.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:3.90-3.65(m,4H),3.15-2.85(m,2H),1.82-1.62(m,2H),1.35(s,9H),0.79(s,9H),0.01(s,3H),-0.001(s,3H)。
3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(甲基磺醯氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯:將3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯31.8(1.0當量)及TEA(3.0當量)溶於DCM(80當量),在0℃下緩慢加入Ms2O(1.5當量),在0℃下攪拌反應15分鐘後,以水(30毫升x3)及食鹽水(10毫升)、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到黃色油狀之預期化合物31.9(產率100%),其分析結果為:LCMS m/z 410.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.48-4.42(m,1H),4.21-4.18(m,1H),4.15-3.82(m,1H),3.60-3.55(m,1H),2.95(s,3H),2.51-2.32(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.37(s,9H),0.83(s,9H),-0.001(s,6H)。
3-疊氮基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5R)-第三丁酯:將3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-5-(甲基磺醯氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯31.9(1.0當量)溶於無水DMF(63當量),在室溫下緩慢加入NaN3(3.0當量),加熱至70℃反應72小時後,冷卻至室溫、並以飽和NaHCO3水溶液(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)稀釋,接著以飽和NaHCO3水溶液及水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為40:1、30:1及20:1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物31.10(產率69%),其分析結果為:LCMS m/z 257.0[M-BOC+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.85(bs,1H),3.72(bs,1H),3.47-3.32(m,2H),3.20-3.06(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.38(s,9H),0.80(s,9H),-0.01(s,6H)。
3-疊氮基-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5R)-第三丁酯:將3-疊氮基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5R)-第三丁酯31.10(1.0當量)溶於THF(100當量),在0℃下加入TBAF(1.2當量)之THF(10毫升)溶液,在室溫下攪拌反應16小時後,以水(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)稀釋,接著以水及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為20:1、10:1、3:1及2:1)純化殘留物,可以得到無色油狀之化合物31.11(產率92%),其分析結果為:LCMS m/z 265.0[M+Na]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.06-4.02(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.63-3.20(m,4H),2.42(bs,1H,-OH),1.97-1.93(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.48(s,9H)。
3-疊氮基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯:將3-疊氮基-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5R)-第三丁酯31.11(1.0當量)溶於無水DCM(85當量),在-78℃緩慢加入DAST(1.2當量),-78℃下攪拌反應2.0小時、並在室溫下攪拌反應16小時後,加入飽和NaHCO3水溶液(20毫升),接著以NaHCO3水溶液及水沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為50:1、40:1及30:1)純化殘留物,可以得到無色油狀之化合物31.12(產率40%),其分析結果為:LCMS m/z 189.0[M-tBu+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.81(d,J=46.8 Hz,1H),4.21-3.86(m,2H),3.84-3.77(m,1H),3.40-2.70(m,2H),2.33-2.25(m,1H),1.82-1.60(m,1H),1.47(s,9H)。
3-胺基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯:將3-疊氮基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯31.12(1.0當量)溶於THF(20當量),在室溫下加入藍尼-鎳(100% w/w),充氫氣2次後,在室溫下攪拌反應16小時後,過濾並將濾液減壓濃縮可以得到粗產物,加入石油醚可以得到白色固體之預期化合物31.13(產率76%),其分析結果為:LCMS m/z 163.1[M-tBu+H]+,and 219.0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ: 4.83(d,J=37.6 Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.80(bs,1H),2.46-2.29(m,1H),2.07-2.01(bs,1H),1.51(s,2H,-NH2),1.39(s,9H),1.36-1.23(m,1H)。
5'-氟-2-羥基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R,5'S)-第三丁酯:將3-胺基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯31.13(1當量)及三乙胺(2當量)溶於DCM(235當量),在0℃下以超過10分鐘的時間加入5-溴-戊醯氯(1.2當量),回溫至室溫並攪拌反應2小時,接著加水以中止反應、分離有機層、以食鹽水(3毫升)沖洗、乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物,將此粗胺類產物溶於THF(110當量)、並在0℃下加入氫化鈉(60%、溶於礦物油、5當量),回溫至室溫後加熱至迴流反應3小時,然後冷卻至室溫並以甲醇(5毫升)及水/乙酸乙酯(50當量)稀釋,分離有機層、以食鹽水沖洗、減壓濃縮後,以管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到預期之化合物31.14(產率60%)。
3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5'-氟-2-羥基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R,5'S)-第三丁酯:將5'-氟-2-羥基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R,5'S)-第三丁酯31.14(1當量)溶於甲苯(35當量),在0℃下加入TMSC1(2當量)及TMEDA(3當量),在0℃下攪拌反應30分鐘後加入碘(1當量),回溫至室溫並攪拌2小時,接著加入飽和Na2S2O4溶液(5毫升)及乙酸乙酯(20毫升)以中止反應,分離有機層、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到黃色油狀殘留物,將此黃色油狀殘留物溶於THF(6毫升),在0℃下以滴入方式加入3-氯-5-氟苯基胺(1.2當量)及氫化鈉(60%、溶於礦物油、2當量)之THF(30當量)溶液,回溫至室溫後攪拌反應2小時,接著加入水及乙酸乙酯(1:1、40毫升)以中止反應,分離有機層、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到化合物31.15,其分析結果為:LCMS m/z 388[M-tBu+H]. 1H NMR(CDCl3,400 MHz):=6.40-6.47(m,1 H),6.34-6.40(m,1 H),6.15-6.24(m,1 H),5.08-5.17(m,1 H),4.74-4.82(m,2 H),3.70-3.82(m,1 H),3.16-3.44(m,5 H),2.30-2.58(m,3 H),2.09-2.24(m,2 H),1.91-2.02(m,2 H),1.71-1.86(m,4 H),1.55(s,9 H)。
(3'R,5'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:將此具Boc保護之胺類化合物31.15(1當量)溶於1,4-二氧己烷(50當量),加入鹽酸(4N、溶於1,4-二氧己烷、15當量),加熱至60℃反應60分鐘後,減壓移除溶劑,然後將此胺類粗產物(1.0當量)溶於1-丁醇(100當量),加入6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.5當量)及DIPEA(10.0當量),在110℃下攪拌反應16小時後,冷卻至室溫、並以乙酸乙酯(20毫升)稀釋、以水(10毫升)及飽和食鹽水(10毫升)沖洗、過濾、減壓濃縮,接著以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為1/1)純化殘留物,可以得到淡黃色固體之預期化合物279(產率63%),其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.93(br. s.,1H),6.44(br. s.,1H),6.39(br. s.,1H),6.23(br. s.,1H),4.71(m,1H),4.01(m,1H),3.82(m,1H),3.40(br. s.,1H),3.17-3.23(m,1),2.47(br. s.,1H),2.35(s,2H),2.35(m,1H),2.03(br. s.,2H),1.60(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C20H22ClF3N6O(M+) 454.8,found 454.8。
(3'R,5'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-5'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物280之合成步驟可以參照化合物279之合成步驟,除了以3,5-二氯苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=1.51,4.27 Hz,1H),6.70(s,1H),6.48(s,2H),4.77(br. s.,2H),4.60-4.73(m,1H),4.48-4.58(m,1H),4.16-4.28(m,1H),3.79(br. s.,1H),3.41(br. s.,3H),3.05-3.25(m,1H),2.46(br. s.,2H),2.27(br. s.,1H),2.05(s,2H),1.56(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C20H22Cl2F2N6O(M+)471,found 471。
實驗例32
合成方法32
4-甲基菸鹼酸甲酯:將化合物32.1(1.0當量)溶於甲醇(30當量),在室溫下加入草醯氯(2.0當量),加熱迴流並攪拌反應16小時,反應完全後,減壓濃縮有機溶液,可以得到白色固體之粗產物32.2(產率100%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 152.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.92(s,1H),8.60(d,1H),7.39(d,1H),3.87(s,3H),2.54(s,3H)。
4-甲基哌啶基-3-羧酸甲酯:將化合物32.2(1.0當量)溶於乙酸(25當量),在室溫及氮氣環境下小心地加入PtO2(0.2當量),充氫氣並在45℃下攪拌反應16小時,當反應完全後,以矽藻土過濾、並將有機層濃縮後可以得到目標化合物32.3(產率60%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 158.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.61(s,3H),3.10-3.05(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.60-2.51(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.47-1.44(m,1H),0.89(d,J=7.2 Hz,3H)。
4-甲基哌啶基-1,3-二羧酸-1-第三丁酯-3-甲酯:將胺類化合物32.3(1.0當量)溶於DCM(41當量),加入DIPEA(2.0當量)及DMAP(0.1當量),然後緩慢加入Boc2O(1.2當量)、並在室溫下攪拌反應16小時,當反應完全後,以食鹽水沖洗反應溶液、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到粗產物32.4(產率81%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+-55): 202.1.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.68-3.64(m,3H),3.61-3.59(m,1H),3.59-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.42-3.39(m,1H),2.58-2.56(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.61-1.58(m,1H),1.45(s,9H),0.97(d,J=6.8 Hz,3H)。
Trans-1-(第三丁氧基甲醯基)-4-甲基哌啶基-3-羧酸:將化合物32.4(1.0當量)溶於THF/H2O(2:1、30當量),加入LiOH(3當量)、並在30℃下攪拌反應16小時,當反應完全後,移除溶劑後以水稀釋、以鹽酸酸化至pH6、以乙酸乙酯萃取(20毫升x3),收集有機層並減壓濃縮後,可以得到白色固體之化合物32.5(產率61%),其分析結果為:ESI-MS(M+H+-55): 188.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.69-3.63(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.44(s,9H),1.03(d,J=6.8 Hz,3H)。
3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸-trans-第三丁酯:將胺類化合物32.5(1.0當量)溶於甲苯(120當量),價三乙胺(1.2當量)及DPPA(1.0當量),加熱至迴流反應3小時後,冷卻至0℃、並加入1M之TMSONa溶於二氯甲烷(2當量),在室溫下攪拌反應20分鐘後,以5%之檸檬酸(72毫升)中止反應、並濃縮至一半體積,接著以Et2O(10毫升x2)沖洗、並以氫氧化鈉將溶液鹼化,以二氯甲烷萃取(20毫升x3),收集有機層並減壓濃縮後,可以得到粗產物32.6(產率77%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 215.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.89-3.88(m,2H),3.04-3.01(m,1H),2.89-2.85(m,2H),1.45-1.43(m,12H),0.97(d,J=7.2 Hz,3H)。
3-(5-溴化戊醯基)-4-甲基哌啶基-1-羧酸-trans-第三丁酯:將胺類化合物32.6(1.0當量)溶於二氯甲烷(23當量),在室溫下加入三乙胺(2.0當量),在室溫下攪拌反應10分鐘後,加入5-溴戊醯氯(1.2當量),在室溫下攪拌反應2小時,接著加入水(5毫升)以中止反應、並以乙酸乙酯萃取(10毫升x3),收集有機層並濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為8/1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物32.7(產率51%),其分析結果為:ESI-MS(M+H+-55):321.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 5.58(d,J=9.2 Hz,1H),4.13-4.02(m,3H),3.43(t,J=6.4 Hz,2H),2.89-2.85(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.24(t,J=6.8 Hz,2H),1.95-1.76(m,7H),1.45(s,9H),0.90(d,J=6.8 Hz,3H)。
4'-甲基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-trans-第三丁酯:將胺類化合物32.7(1.0當量)溶於無水THF(80當量),在0℃及氮氣環境下加入NaH(2.0當量),在60℃下攪拌反應16小時後,加入水(8毫升)以中止反應、並以乙酸乙酯萃取(15毫升x3),收集有機層並濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為6/1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物32.7(370毫克、產率51%),其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 297.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.73-4.70(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.41-3.28(m,4H),2.44-2.39(m,2H),2.19-2.10(m,1H),1.69-1.61(m,4H),1.47-1.43(m,11H),0.98(d,J=7.2 Hz,3H)。
3-碘-4'-甲基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-trans-第三丁酯:將化合物32.8(1.0當量)溶於無水甲苯(70當量),在0℃、氮氣環境下依序加入TMEDA(3.0當量)及TMSCl(2.0當量),經過0.5小時後,小心地緩慢加入碘(1.4當量),然後在室溫下攪拌反應16小時,接著以乙酸乙酯(10毫升)稀釋、以飽和Na2S2O3(10毫升x2)及食鹽水(10毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到粗產物32.9,其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 423.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.87-4.86(m,1H),4.70-4.66(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.44-3.42(m,2H),2.23-2.21(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.69-1.64(m,3H),1.46-1.42(m,11H),1.08-0.97(m,3H)。
3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-甲基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-trans-第三丁酯:將3,5-二氯苯甲胺(1.5當量)溶於THF(70當量),小心地緩慢加入NaH(1.5當量),在室溫下攪拌反應1小時後,加入含碘之粗產物32.9(1.0當量),然後在60℃攪拌反應16小時,接著以飽和NH4Cl水溶液(10毫升)中止反應、並以乙酸乙酯萃取(20毫升x3),收集有機層並濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為3/1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物32.10(產率57%),其分析結果為:ESI-MS(M+Na+): 478.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 6.67(s,1H),6.48(s,2H),5.29(s,1H),4.68-4.58(m,1H),3.97-3.76(m,4H),3.44-3.34(m,2H),2.47-2.41(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.80-1.76(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.47-1.42(m,12H),1.01-0.93(m,3H)。
trans 3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-甲基-1,3'-二哌啶基-2-酮:將具Boc保護之哌啶化合物32.10(1當量)溶於二氯甲烷(100當量),在室溫下小心地加入CF3COOH(10當量),在室溫下攪拌反應2小時後,移除溶劑可以得到粗產物32.11(產率96%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 356.2. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 6.66(s,1H),6.48(s,2H),5.35-5.32(m,1H),4.51-4.49(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.72-1.69(m,1H),1.57-1.42(m,2H),1.03-0.96(m,3H)。
trans-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-甲基-1,3'-二哌啶基-2-酮:將胺類化合物32.11(1.0當量)溶於1-丁醇(100當量),在氮氣環境下加入6-氯-5-氟嘧啶-4-胺(1.5當量)及DIPEA(10.0當量),在110℃下攪拌反應16小時後,以乙酸乙酯(20毫升)稀釋、以水(10毫升)及飽和食鹽水(10毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮,接著以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為1/1)純化殘留物,可以得到淡黃色固體之預期化合物281(產率63%),其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 467.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.94(s,1H),6.68(s,1H),6.49(s,2H),5.30(br s,1H),5.16(br s,2H),4.76-4.67(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.77-3.63(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.68-1.66(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.08-1.00(m,3H)。
3-(3-氯苯基胺基)-4'-甲基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸trans-第三丁酯:化合物32.12之合成步驟可以參照化合物32.10之合成步驟,除了以3-氯-苯胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 422.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.07(t,J=8.0 Hz,1H),6.70-6.68(m,1H),6.63-6.61(m,1H),6.59-6.56(m,1H),4.70-4.59(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.45-3.34(m,4H),2.51-2.48(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.81-1.77(m,1H),1.67-1.63(m,2H),1.45(s,9H),1.08-0.93(m,3H)。
trans-3-(3-氯苯基胺基)-4'-甲基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物32.13之合成步驟可以參照化合物32.11之合成步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 322.1. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.08(t,J=8.0 Hz,1H),6.70-6.67(m,1H),6.59(s,1H),6.54-6.51(m,1H),5.07(br s,1H),4.19-4.18(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.55-3.46(m,6H),3.02-2.94(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.24-2.20(m,1H),2.01-1.96(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.63-1.47(m,2H),1.08-0.86(m,3H)。
trans-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯苯基胺基)-4'-甲基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物282之合成步驟可以參照化合物281之合成步驟,其分析結果為:ESI-MS(M+H+): 433.0. 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 7.94(s,1H),7.08(t,J=8.0 Hz,1H),6.68(d,J=8.0 Hz,1H),6.59(s,1H),6.53(dd,J=8.0 Hz,2.0 Hz,1H),5.19(br s,1H),4.82(br s,2H),4.78-4.69(m,1H),4.23-4.05(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.76-3.58(m,1H),3.48-3.32(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.59-1.46(m,3H),1.07-0.99(m,3H)。
實驗例33
3-疊氮基-5-(苯甲醯氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯:將3-疊氮基-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5R)-第三丁酯33.1(1.0當量)溶於THF(27當量),加入苯甲酸(1.2當量)及三苯基磷(1.2當量),冷卻至0℃後,以超過30分鐘的時間緩慢加入DIAD(1.2當量),回溫至室溫並攪拌反應20小時,接著以乙酸乙酯(80毫升)稀釋、並加入水(50毫升),接著以食鹽水沖洗(30毫升)、以乙酸乙酯萃取(50毫升*3)、以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為20/1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之化合物33.2(產率65%),其分析結果為:LCMS m/z 347.2[M+H]+;1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ: 8.07-8.05(d,J=7.2 Hz,2H),7.58(t,J=7.6 Hz,1H),7.45(t,J=7.6 Hz,2H),5.03-5.01(m,1H),3.91(bs,2H),3.66(bs,1H),3.36-3.30(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.45-2.40(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.42(s,9H)。
3-疊氮基-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯:將3-疊氮基-5-(苯甲醯氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯33.2(1.0當量)溶於二氧己烷(15當量)及水(70當量),在0℃下加入氫氧化鈉(3.0當量),加熱至70℃反應1小時後,冷卻至室溫、並加入水(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升),接著以水(20毫升)及食鹽水(20毫升)沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到黃色油狀之化合物33.3(產率90%),其分析結果為:LCMS m/z 265.0[M+Na]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 3.78-3.71(m,3H),3.57(bs,1H),3.17-3.07(m,2H),2.22-2.17(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.48(s,9H)。
(3R,5S)-第三丁基-3-疊氮基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)哌啶基-1-羧酸酯:將3-疊氮基-5-羥基哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯33.3(1.0當量)及DIPEA(3.0當量)溶於DCM(25當量),在0℃下加入MEMCl(3.0當量),加熱至70℃反應48小時後,冷卻至室溫、並加入水(20毫升)及DCM(50毫升),接著以水(30毫升*2)及食鹽水(20毫升*2)沖洗有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,接著以矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯為20/1)純化殘留物,可以得到黃色油狀之預期化合物33.4(產率60%),其分析結果為:LCMS m/z 331.1[M+H]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ: 4.78-4.76(m,2H),4.18(bs,2H),3.74-3.71(m,2H),3.62-3.61(m,1H),3.58-3.56(m,3H),3.40(s,3H),3.39-3.38(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.46-2.43(m,1H),1.46(s,9H)。
(3'R,5'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-5'-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物33.6之合成步驟可以參照化合物281之合成步驟,除了以3-胺基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯取代3-胺基-4-甲基哌啶基-1-羧酸-trans-第三丁酯,其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3) 7.93(s,1H),6.69(s,1H),6.48(s,2H),4.80(br. s.,1H),5.16(br. s,1H),4.61(br. s.,4H),4.48(br. s.,1H),4.36(br. s.,1H),3.79(br. s.,2H),3.71(br. s.,2H),3.57(br. s.,2H),3.39(s,5H),2.97(br. s.,1H),2.70(s,1H),2.63-2.75(m,1H),2.69(q,J=1.00 Hz,1H),2.46(br. s.,1H),2.25(br. s.,1H),1.97(br. s.,2H),1.82(br. s.,1H),1.55(br. s.,1H). EIMS(m/z): calcd. for C24H31Cl2FN6O4(M+) 557,found 577。
(3'R,5'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-5'-羥基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物283之合成步驟可以參照化合物280之合成步驟,除了以3-胺基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯取代3-胺基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯,其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3) 8.06(d,J=3.76 Hz,1H),6.52-6.74(m,3H),4.62-4.75(m,1H),4.48-4.59(m,1H),4.33-4.47(m,1H),4.02-4.15(m,1H),3.71-3.79(m,2H),3.62-3.70(m,2H),3.54-3.62(m,1H),3.38-3.52(m,2H),2.80-2.91(m,1H),2.10-2.28(m,2H),1.82-2.02(m,3H),1.64-1.78(m,1H).EIM S(m/z): calcd. for C20H23Cl2FN6O2(M+)469,found 469。
(3'R,5'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5'-羥基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物284之合成步驟可以參照化合物279之合成步驟,除了以3-胺基-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯取代3-胺基-5-氟哌啶基-1-羧酸-(3R,5S)-第三丁酯,其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.93(s,1H),6.41-6.47(m,1H),6.39(s,1H),6.18-6.25(m,1H),4.79(br. s.,2H),4.42-4.58(m,2H),4.28-4.38(m,1H),3.88-3.98(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.30-3.47(m,2H),2.91-3.02(m,1H),2.64-2.73(m,1H),2.42-2.52(m,1H),2.15-2.26(m,1H),1.97(br. s.,2H),1.71-1.84(m,1H),1.56(br. s.,2H). EIMS(m/z): calcd. for C20H23ClF2N6O2(M+)469,found 469。
4-((3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-羥基-1,3'-二哌啶-1'-基)-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶基-5-甲腈:化合物285之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以4-氯-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶基-5-甲腈取代4-6-氯-5-氟嘧啶-4-胺,其分析結果為:1H NMR(400 MHz,CDCl3) 10.03(d,J=14.56 Hz,1H),8.20-8.33(m,1H),7.22(br. s.,1H),6.71(dd,J=1.63,14.68 Hz,1H),6.34-6.48(m,2H),6.22(d,J=11.04 Hz,1H),4.56(dd,J=.3.76,10.54 Hz,1H),4.08-4.18(m,2H),3.84(d,J=4.77 Hz,1H),3.26-3.56(m,3H),2.39-2.54(m,1H),1.88-2.04(m,5H),1.52-1.73(m,2H),1.26(t,J=7.15 Hz,1H).EIMS(m/z): calcd. for C24H24ClFN6O(M+H) 467,found 467。
(3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(5-氟-6-(甲基胺基)嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物286之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以6-氯-5-氟-N-甲基-嘧啶-4-胺取代6-氯-5-氟嘧啶-4-胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H25ClF2N6O(M+) 451,found 451. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.90(s,1 H),6.55(s,1 H),6.49-6.34(m,2 H),4.25(m,1 H),4.12(m,3 H),3.41-3.23(m,2 H),3.11-2.94(m,1 H),2.82(m,4 H),2.09(m,1 H),1.93-1.63(m,5 H),1.64-1.43(m,2 H)。
(3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(6-(乙基胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物287之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以6-氯-5-氟-N-乙基-嘧啶-4-胺取代6-氯-5-氟嘧啶-4-胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C22H27ClF2N6O(M+) 465,found 465. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.92(m,1 H),7.36-7.14(m,1 H),6.61-6.50(m,1 H),6.40(m,2 H),4.35-3.98(m,4 H),3.33(m,4 H),3.12-2.95(m,1 H),2.93-2.78(m,1 H),2.21-2.00(m,1H),1.80(m,7 H),1.11(t,3 H)。
(3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(5-氟-6-(丙基胺基)嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物288之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以6-氯-5-氟-N-丙基-嘧啶-4-胺取代6-氯-5-氟嘧啶-4-胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H29ClF2N6O(M+) 479,found 479. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.91(t,J=1.9 Hz,1 H),7.36-7.15(m,1 H),6.60-6.49(m,1 H),6.50-6.34(m,2 H),4.39-3.98(m,4 H),3.46-3.19(m,4 H),3.13-2.96(m,1 H),2.94-2.75(m,1 H),2.19-1.99(m,1 H),1.95-1.63(m,5 H),1.63-1.41(m,4 H),0.86(t,J=7.4 Hz,3 H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氯嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物289之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以5,6-二氯嘧啶-4-胺取代6-氯-5-氟嘧啶-4-胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. forC20H23Cl2FN6O(M+H) 454,found 454. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.03(d,J=2.0 Hz,1 H),6.54(s,1 H),6.49-6.29(m,2 H),4.43-4.23(m,1 H),4.15-3.98(m,2 H),3.91(m,1 H),3.34(m,2 H),3.47-3.24(m,2 H),3.01(m,1 H),2.77(m,1 H),2.11(m,1 H),1.85-1.76(m,3 H),1.94-1.39(m,7 H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(第三丁基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物290之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以2-甲基丙基-2-胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 365. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ7.73(s,1H),6.53(s,2H),4.23-4.12(m,3H),3.45-3.29(m,3H),2.99(t,J=11.6 Hz,1H),2.79(t,J=11.6 Hz,1H),1.77-1.55(m,8H),1.16(s,9H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(苯甲胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物291之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以苯基甲胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 399. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ7.746 and 7.741(2s,1H),7.32-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.54(s,2H),4.26-4.04(m,3H),3.78-3.68(m,2H),3.33-3.21(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.97(t,J=11.6 Hz,1H),2.78(t,J=11.6 Hz,1H),2.04-2.00(m,1H),1.90-1.43(m,8H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(新戊基胺基)-1,3'-二哌3基-2-酮:化合物292之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以2,2-二甲基丙基-1-胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 379 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.76(s,1H),5.49(s,2H),4.39-4.26(m,3H),3.43-3.35(m,2H),3.15-3.07(m,1H),2.88(t,J=12.0 Hz,1H),2.46-2.41(m,2H),2.22-2.19(m,1H),2.02-1.84(m,6H),1.74-1.59(m,2H),0.99 and 0.98(2s,9H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(環己基甲基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物293之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以環己基甲胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 405. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ7.74(s,1H),6.53(s,2H),4.23-4.05(m,3H),3.27-3.22(m,2H),3.06-2.96)m,2H),2.78(t,J=13.2 Hz,1H),2.41-2.33(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.78-1.52(m,10H),1.39-1.29(m,2H),1.23-1.10(m,4H),0.89-0.85(m,2H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(4,4-二氟環己基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物294之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以4,4-二氟環己基胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 427. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.02 and 8.00(2s,1H),4.63-4.53(m,2H),4.40-4.29(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.54-3.31(m,3H),3.32(t,J=12.8 Hz,1H),3.09(t,J=12.8 Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.20-1.70(m,15H)。
乙基-2-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)苯甲酸酯:化合物295之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以ethyl 2-胺基苯甲酸乙酯取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 457. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ7.74(s,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,2H),6.66 and 6.61(2d,J=8.4 Hz,2H),6.54(s,3H),4.26-4.14(m,6H),3.41-3.35(m,2H),3.01(t,J=11.6 Hz,1H),2.80(t,11.6 Hz,1H),2.15-2.10(m,1H),1.83-1.69(m,7H),1.26(t,J=7.2 Hz,3H)。
3-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯:化合物296之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以3-胺基苯甲酸乙酯取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 457. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ7.74(s,1H),7.22-7.10(m,3H),6.88(d,J=7.6 Hz,1H),6.53(s,2H),6.07 and 6.04(2d,J=7.2 Hz,1H),4.26(q,J=6.8 Hz,2H),4.18-4.02(m,4H),3.41-3.30(m,4H),3.01(t,J=11.6 Hz,1H),2.80(t,J=11.6 Hz,1H),2.14-2.09(m,1H),1.83-1.69(m,5H),1.61-1.52(m,2H),1.29(t,J=6.8 Hz,3H)。
2-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)苯甲酸:化合物297之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以2-胺基苯甲酸取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 429. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ7.75(s,1H),7.68(t,J=7.2 Hz,1H),7.39-7.25(m,1H),6.76(d,J=8.0 Hz,1H),6.61(s,1H),6.54(s,2H),5.40-5.34(m,1H),4.24-4.12(m,3H),3.39-3.25(m,3H,),3.04-2.98(m,1H),2.80(t,J=12.8 Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),1.95-1.86(m,3H),1.83-1.72(m,3H),1.56-1.53(m,2H)。
4-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)苯甲酸:化合物298之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以4-胺基苯甲酸取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 429. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.79-7.75(m,3H),6.65-6.62(m,2H),5.41-5.36(m,1H),4.36-4.30(m,3H),3.50-3.37(m,2H),3.14(t,J=11.2 Hz,1H),2.89(t,J=11.2 Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),2.04-1.84(m,7H),1.79-1.68(m,1H)。
3-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)苯甲酸:化合物299之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以3-胺基苯甲酸取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 429. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ9.70(bs,1H),7.75(s,1H),7.20-7.08(m,3H),6.81-6.79(m,1H),6.54(s,2H),5.40-5.32(m,2H),4.24-4.11(m,3H),3.10-2.99(m,6H),2.80(t,J=11.6 Hz,1H),2.19-2.11(m,1H),1.92-1.83(m,3H),1.75-1.63(m,3H),1.61-1.52(m,2H)。
(3'R)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物300之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,除了以3-氯-5-(三氟甲基)苯胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 493. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.74 and 10.64(2s,1H),8.33(d,J=5.2 Hz,1H),7.09 and 7.03(2s,1H),6.92(s,1H),6.72(d,J=8.8 Hz,2H),6.56(d,J=13.2 Hz,1H),5.42 and 5.38(2s,1H),4.79-4.64(m,2H),4.51-4.48(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.20(q,J=7.6 Hz,1H),3.11-3.05(m,1H),2.48-2.45(m,1H),1.97-1.81(m,7H),1.61-1.52(m,1H)。
(3'R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物301之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,除了以3,5-二氯-4-氟苯胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 477. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.12-8.10(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.71-6.64(m,3H),4.74-4.62(m,2H),4.49-4.39(m,1H),4.09-3.09(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.23-2.21(m,1H),2.01-1.89(m,4H),1.78-1.69(m,2H)。
(3'R)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物302之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,除了以3,5-雙(三氟甲基)苯胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 527. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),8.33(d,J=6.0 Hz,1H),7.17(s,1H),7.08-7.07(dd,J=2.3,7.2Hz,1H),6.97(s,2H),6.57(dd,J=2.3,13.2 Hz,1H),6.51(dd,J=2.3,13.2 Hz,1H),4.80-4.69(m,2H),4.58-4.47(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.51-3.79(m,2H),3.20(q,J=11.6 Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.01-1.82(m,4H),1.75-1.61(m,4H)。
(3'R)-3-(環丙基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物303之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,除了以環丙基胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 383. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),7.33(d,J=2.8 Hz,1H),6.99(d,J=2.8 Hz,1H),4.69 and 4.66(2s,1H),4.52-4.41(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.61-3.45(m,4H),2.41-2.38(m,1H),2.17-1.98(m,8H),1.83-1.67(m,6H),1.38-1.33(m,1H),1.23-1.19(m,1H)。
(3'R)-3-(環己基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物304之合成步驟可以參照化合物276之合成步驟,除了以環己基胺取代3,5-二氯苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 397. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.11(s,1H),7.16(d,J=5.2 Hz,1H),6.62(d,J=5.2 Hz,1H),4.70-4.55(m,2H),4.42-4.35(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.09-2.91(m,1H),2.20-2.16(m,1H),2.02-1.83(m,6H),1.75-1.55(m,5H),1.38-1.10(m,6H)。
(3'R)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1'-(1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物305之合成步驟可以參照化合物300之合成步驟,除了以4-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶取代4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶,此具SEM保護之產物可以自胺化步驟得到,接著加入鹽酸(3當量)之乙醇(20當量)溶液,加熱至迴流反應2小時後,減壓移除溶劑,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物305,其分析結果為:LCMS[M+1]: 494. 1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ8.25-8.21(m,2H),6.98-6.94(m,2H),6.80(s,1H),4.31-4.19(m,2H),3.46-3.36(m,4H),3.11-3.08(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.92-1.75(m,4H),1.62-1.47(m,4H)。
(3'R)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基胺基)-1'-(1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物306之合成步驟可以參照化合物305之合成步驟,除了以3,5-二氯-4-氟苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 478. 1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ8.83(s,1H),8.46(s,1H),6.73-6.70(m,2H),4.51-4.41(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.51-3.42(m,3H),2.59-2.41(m,1H),2.15-2.02(m,6H),1.84-1.69(m,2H)。
(3'R)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基胺基)-1'-(1H-吡唑基[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物307之合成步驟可以參照化合物305之合成步驟,除了以3,5-雙(三氟甲基)苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 528 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.21 and 8.19(2s,1H),8.15 and 8.09(2s,1H),7.20(s,1H),6.99(s,1H),6.98(s,1H),4.41-4.31(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.53-3.38(m,4H),3.22-3.19(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.11-1.95(m,4H),1.82-1.42(m,4H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物308之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以3-氯-5-(三氟甲基)苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 487. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),6.92(s,1H),6.72(s,1H),6.70(s,1H),5.32(s,1H),4.84(s,2H),4.38(t,J=2.5 Hz,3H),3.83(s,1H),3.42-3.37(m,2H),3.04-3.03(m,1H),2.84(t,J=3.5 Hz,1H),2.50-2.41(m,1H),2.04-1.57(m,8H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物309之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以3,5-二氯-4-氟苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 471. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.75(s,1H),6.70(s,1H),6.68(s,1H),4.39-4.28(m,3H),4.03-3.95(m,1H),3.46-3.39(m,2H),3.10(t,J=11.6 Hz,1H),2.88(t,J=11.6 Hz,1H),2.28-2.01(m,1H),1.99-1.81(m,5H),1.73-1.62(m,2H)。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物310之合成步驟可以參照化合物277之合成步驟,除了以3,5-雙(三氟甲基)苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 521. 1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.75(s,1H),7.14(s,1H),7.04(s,1H0,4.36-4.19(m,3H),3.50-3.34(m,3H),3.12(t,J=11.6 Hz,1H),2.89(t,J=11.6 Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.78-1.62(m,3H)。
(3R,3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物311係自(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物308)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(3 x 15公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz):=7.92(s,1 H),6.92(s,1 H),6.71(d,J=10.5 Hz,2 H),5.32(d,J=3.3 Hz,1 H),4.69(br. s.,2 H),4.28-4.52(m,3 H),3.77-3.91(m,1 H),3.29-3.53(m,2 H),3.03(t,J=11.5 Hz,1 H),2.84(br. s.,1 H),2.48(dd,J=13.2,5.6 Hz,1 H),1.91-2.07(m,2 H),1.70-1.91(m,2 H),1.48-1.67(m,2 H). EIMS(m/z): calcd. for C21H23ClF4N6O(M+) 487,found 487。
(3S,3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物312係自(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物308)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(3 x 15公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz):=7.93(s,1 H),6.92(s,1 H),6.72(d,J=10.3 Hz,2 H),5.33(d,J=3.0 Hz,1 H),4.76(br. s.,2 H),4.29-4.49(m,3 H),3.80-3.91(m,1 H),3.30-3.48(m,2 H),3.05(t,J=11.9 Hz,1 H),2.84(t,J=12.3 Hz,1 H),2.47(dd,J=13.1,5.8 Hz,1 H),1.50-2.04(m,6 H). EIMS(m/z): calcd. for C21H23ClF4N6O(M+) 487,found 487。
(3R,3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物313係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物277)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2 x 20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz):=7.93(s,1H),6.35-6.45(m,2H),6.21(d,J=11.0 Hz,1 H),5.24(br. s.,1 H),4.77(br. s.,2 H),4.38(d,J=10.8 Hz,3 H),3.79(br. s.,1 H),3.38(d,J=11.5 Hz,2 H),3.03(br. s.,1 H),2.84(br. s.,1 H),2.45(br. s.,1 H),1.67-2.00(m,7 H),1.55 ppm(br. s.,1 H). EIMS(m/z): calcd. for C20H23ClF2N6O(M+H) 437,found 437。
(3S,3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物314係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物277)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2 x 20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz):=7.89(s,1H),6.45(d,J=8.5 Hz,1 H),6.40(s,1 H),6.22(d,J=11.0 Hz,1 H),4.60(d,J=12.3 Hz,2 H),4.28-4.39(m,1 H),3.82(d,J=5.5 Hz,1 H),3.30-3.49(m,2 H),3.17(s,1 H),2.97(br. s.,1 H),2.42-2.56(m,1 H),1.99(d,J=5.5 Hz,5 H),1.69-1.81(m,1 H),1.50-1.63 ppm(m,1 H). EIMS(m/z): calcd. for C20H23ClF2N6O(M+H) 437,found 437。
(3R,3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物315係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物278)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2 x 20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz): =7.93(d,J=1.3 Hz,1 H),6.69(s,1 H),6.49(d,J=1.3 Hz,2 H),5.20(d,J=3.0 Hz,1 H),4.72(br. s.,2 H),4.38(d,J=12.3 Hz,3 H),3.73-3.84(m,1 H),3.39(dt,J=12.0,6.3 Hz,2 H),3.04(s,1 H),2.75-2.90(m,1 H),2.39-2.54(m,1 H),1.68-2.03(m,6 H),1.48-1.64(m,8 H). calcd. for C22H24Cl2N6O(M++1) 453,found 453。
(3R,3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物316係自3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物275)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2 x 20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz):=8.23-8.39(m,1H),7.11(d,J=3.3 Hz,1 H),6.56-6.68(m,1 H),6.32-6.49(m,2 H),6.15-6.30(m,1 H),5.19-5.33(m,1 H),4.67-4.86(m,2 H),4.35-4.52(m,1 H),3.75-3.90(m,1 H),3.33-3.52(m,2 H),3.17-3.32(m,1 H),2.99-3.15(m,1 H),2.40-2.56(m,1 H),1.89-2.11(m,4 H),1.70-1.86(m,1 H). calcd. for C22H24ClFN6O(M++1) 443.9,found 443.9。
(3S,3'R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物317係自3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物275)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2 x 20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:Calcd. for C22H24ClFN6O(M++1) 443.9,found 443.9 1H NMR(CDCl3,400MHz):=8.28(br. s.,1 H),7.10(d,J=3.0 Hz,1 H),6.60(br. s.,1 H),6.36-6.49(m,2 H),6.23(d,J=10.8 Hz,1 H),5.20(br. s.,1 H),4.80(d,J=12.8 Hz,2 H),4.46(br. s.,1 H),3.78-3.89(m,1 H),3.34-3.53(m,3 H),3.24(s,1 H),3.09(br. s.,1 H),2.15-2.58(m,3 H),1.99(d,J=5.5 Hz,2 H),1.72-1.86(m,1 H).Calcd. for C22H24ClFN6O(M++1) 443.9,found 443.9。
實驗例34
合成方法34
3-疊氮基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R)-第三丁酯:將化合物34.1(1.0當量)溶於無水甲苯(70當量),在0℃、氮氣環境下依序加入TMEDA(3.0當量)及TMSCl(2.0當量),經過0.5小時後,小心地緩慢加入碘(1.4當量),然後在室溫下攪拌反應16小時,接著以乙酸乙酯(10毫升)稀釋、以飽和Na2S2O3(10毫升x2)及食鹽水(10毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到粗產物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;接著將此粗產物溶於DMF(27毫升),加入疊氮化鈉(3當量),在80℃下反應過夜後,將反應溶液減壓濃縮,然後以水稀釋殘留物、並以乙酸乙酯萃取數次,結合有機層、以食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化油狀殘留物,可以得到化合物34.2(產率65%)。3-重氮-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R)-第三丁酯:將化合物34.2(1當量)溶於乙醇(100當量),加入鈀/碳(5% wt)、並在氫氣環境下反應12小時,接著以Celite過濾反應溶液、以乙醇沖洗(3X10毫升)、減壓濃縮,可以得到油狀之胺類化合物,其不需進一步純化便可用於後續步驟;接著將此胺類化合物溶於三氯甲烷(50當量),加入乙酸(0.1當量)及亞硝酸戊酯(1.2當量),加熱至迴流反應3小時後,冷卻至0℃、並以飽和NaHCO3溶液(10毫升)稀釋,接著將有機層分離、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮,可以得到黃色油狀之產物,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400 MHz): =4.16-4.36(m,2 H),3.90-4.17(m,4 H),3.38-3.57(m,2 H),3.16-3.36(m,6 H),2.80(br. s.,10 H),2.49-2.70(m,4 H),2.19-2.32(m,1 H),1.89-2.01(m,1 H),1.54-1.87(m,6 H),1.45(s,9 H)。(3'R)-3-(2-(哌啶-1-基磺醯基)苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:將3-重氮-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-(3'R)-第三丁酯(1當量)溶於三氯甲烷(50當量),加入醋酸銠(II)(0.1當量)及2-(哌啶-1-基磺醯基)苯胺(1.2當量),在室溫下攪拌反應2小時,減壓移除溶劑、並以矽膠管柱層析(己烷-乙酸乙酯)純化油狀殘留物可以得到化合物X;接著將此具Boc保護之哌啶化合物34.4溶於1,4-二氧己烷(10當量),加入4N之鹽酸之二氧己烷溶液(10當量),攪拌反應2小時後,加入NaHCO3溶液以中止反應、並以乙酸乙酯萃取,然後分離有機層、乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物;將此胺類粗產物溶於1-丁醇(30當量),加入三乙胺(2.5當量)及4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(1當量),加熱至80℃反應12小時,然後將反應溶液冷卻至室溫、以水稀釋、並以乙酸乙酯萃取,接著以硫酸鈉乾燥有機層、並減壓濃縮後,可以得到油狀殘留物,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物318,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C27H35N7O3S(M++1) 538.3,found 538.30. 1H NMR(CD3OD 400 MHz):=8.14-8.27(m,1 H),7.46-7.54(m,1 H),7.22(m,1H),7.38(m,1 H),6.76(m,1H),6.96(m,1 H),6.59-6.69(m,1 H),4.34-4.62(m,3 H),4.07-4.19(m,1 H),3.35-3.52(m,3 H),2.92-3.05(m,4 H),2.29-2.43(m,1 H),1.85-2.06(m,6 H),1.63-1.81(m,1 H),1.44-1.60(m,6 H),1.29-1.41(m,3 H)。
1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-(苯基磺醯基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物319之合成步驟可以參照化合物318之合成步驟,除了以2-(苯基磺醯基)苯胺取代2-(哌啶-1-基磺醯基)苯胺,其分析結果為:1H NMR(CDCl3,400MHz): =7.96(d,J=7.8 Hz,2 H),7.83-7.93(m,2 H),7.41-7.56(m,3 H),7.34(br. s.,1 H),6.74(d,J=6.8 Hz,1 H),6.66(d,J=3.3 Hz,1 H),4.51-4.69(m,2 H),4.21-4.42(m,1 H),3.95-4.04(m,1 H),3.37-3.46(m,1 H),3.33(d,J=5.8 Hz,2 H),3.14-3.25(m,0 H),2.92-3.07(m,1 H),2.21-2.39(m,1 H),1.86-2.03(m,5 H),1.66-1.83(m,1 H),1.46-1.62(m,1 H). Calcd. for C26H29FN6O3S(M+H) 526,found 526。
(3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(2-(環己基磺醯基)苯基胺基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物320之合成步驟可以參照化合物318之合成步驟,除了以2-(環己基磺醯基)苯胺取代2-(哌啶-1-基磺醯基)苯胺,其分析結果為:1H NMR(CH3OH-d4,400MHz): =7.86-7.98(m,1 H),7.45-7.56(m,1 H),7.33-7.42(m,1 H),6.76-6.87(m,1 H),6.61-6.75(m,1 H),4.40-4.53(m,2 H),4.22-4.36(m,1 H),4.05-4.18(m,1 H),3.28-3.47(m,3 H),2.90-3.14(m,2 H),2.24-2.42(m,1 H),1.78-1.95(m,8 H),1.69-1.78(m,2 H),1.47-1.69(m,3 H),1.29-1.39(m,2 H),1.05-1.24(m,4 H). Calcd. for C26H35FN6O3S(M+H) 530,found 530。
2-((3'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-2-羰基-1,3'-二哌啶-3-基胺基)-N,N-二甲基苯甲磺醯胺:化合物321之合成步驟可以參照化合物318之合成步驟,除了以2-胺基-N,N-二甲基苯甲磺醯胺取代2-(哌啶-1-基磺醯基)苯胺,其分析結果為:LCMS[M+1]: 492. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),7.49-7.27(m,2H),7.12-6.88(m,2H),6.52(s,2H),4.27-3.94(m,3H),3.66-3.31(m,3H),3.03(t,J=11.6 Hz,1H),2.81(t,J=11.6 Hz,1H),2.64(s,3H),2.63(s,3H),2.20-2.09(m,1H),1.81-1.65(m,3H),1.59-1.46(m,3H),1.41-1.37(m,2H)。
實驗例35
合成方法35
(R)-(3-羧基-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)丙基)二甲基碘化硫:將D-蛋氨酸A(2.50克、16.8毫莫爾)、1,3-二氯-5-碘-苯B(4.6克、17毫莫爾)、碘化亞銅(I)(0.80克、4.2毫莫爾)及Cs2CO3(6.6克、20毫莫爾),溶於DMSO(20毫升),加熱至90℃反應23小時後,加入5%之檸檬酸調整酸鹼值至pH4,然後以乙酸乙酯萃取(3x50毫升),以管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化粗產物,可以得到油狀之預期產物(2.59克、產率54%);將此蛋氨酸化合物C與甲基碘(15毫升、240毫莫爾)混合,在25℃下攪拌反應18小時,然後加入TBME以生成沈澱物,過濾後可以得到棕色固體之化合物D(3.1克、產率42%),其分析結果為:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=6.72(d,J=2.0 Hz,1 H),6.65(d,J=2.0 Hz,2 H),4.33-4.15(m,1 H),3.43-3.35(m,2 H),2.89(s,3 H),2.85(s,3 H);m/z 308(M-128)。
trans 1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶基-3-羧酸:將消旋化合物4-(三氟甲基)哌啶基-3-羧酸-trans-甲酯E(1.00克、4.74毫莫爾)、4-氯吡咯基[2,3-d]嘧啶(0.873克、5.68毫莫爾)及吡啶(0.766毫升、9.47毫莫爾),溶於DMF(5毫升),加熱至80℃反應24小時後,以食鹽水稀釋反應溶液、並以乙酸乙酯萃取,接著將有機層減壓濃縮,將殘留物加入氫氧化鋰(0.9克、37.8毫莫爾)及水(40毫升),攪拌反應68小時後,過濾取得沈澱物可以得到固體產物G(782毫克、產率52.5%),其分析結果為:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.63(br. s.,1 H),8.11(s,1 H),7.15(dd,J=2.5,3.5 Hz,1 H),6.60(dd,J=1.9,3.6 Hz,1 H),4.48(m,2 H),3.46-3.34(m,1 H),3.25-3.12(m,1 H),2.18(m,1 H),1.88(m,1 H),1.51(m,1 H);m/z 315[M+1]。
trans 1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶基-3-胺:將酸類化合物G(0.78克、2.5毫莫爾)、苯甲醇(2.57毫升、24.9毫莫爾)、疊氮磷酸二苯酯(1.61毫升、7.47毫莫爾)及三乙胺(1.04毫升、7.46毫莫爾),溶於DMF(7.9毫升),加熱至80℃反應40小時後,加入水、並以乙酸乙酯萃取,接著將有機層減壓濃縮,以管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到白色固體產物;接著將具Cbz保護之胺類化合物H及鈀(370毫克、0.1742毫莫爾)溶於DMF(10毫升)及乙醇(4毫升、70毫莫爾),在氫氣環境(60psi)下攪拌反應17小時,接著以管柱層析(己烷/甲醇)純化粗產物,可以得到白色固體之胺類化合物i(185毫克、產率26%),其分析結果為:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.80-11.60(m,1 H),8.19-8.07(m,1 H),7.26-7.13(m,1 H),6.73-6.56(m,1 H),4.78-4.54(m,2 H),3.15-2.99(m,1 H),2.92-2.76(m,2 H),2.02-1.91(m,1 H),1.91-1.70(m,1 H),1.44(m,1 H);m/z 286[M+1]。
trans((R)-4-((1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-3-基胺基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4-氧代丁基)二甲基鋶:將胺類化合物i(100毫克、0.4毫莫爾)及化合物D(127毫克、0.29毫莫爾)溶於THF(1.9毫升),加入1-羥基苯並***(39毫克、0.29毫莫爾)、EDCI(56毫克、0.29212毫莫爾)及4-甲基嗎啉(96uL、0.87637毫莫爾),在25℃下攪拌反應70分鐘後,移除THF以得到殘留之粗產物,接著將此胺類粗產物及Cs2CO3(500毫克、1毫莫爾)溶於DMSO(0.97毫升),加熱至50℃反應2小時後,以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物322,其分析結果為:LCMS m/z 513[M]1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.19(s,1 H),7.22-7.08(m,1 H),6.77-6.48(m,4H),4.78-4.65(m,1 H),4.37-4.09(m,2 H),3.70-3.35(m,3 H),2.69-2.53(m,1 H),2.26-2.09(m,1 H),2.03-1.80(m,1 H),1.72(dd,J=3.1,12.9 Hz,1 H),0.90(d,1 H)。
(R)-1-((R)-1-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)吡咯啶基-2-酮:化合物323之合成步驟可以參照化合物322之合成步驟,除了以哌啶-3-基胺基甲酸-(R)-苯甲酯取代4-(三氟甲基)哌啶基-3-羧酸-trans-甲酯,其分析結果為:LCMS m/z 445(M). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) d=8.36-8.20(m,1H),7.35(m.,1 H),6.84(m,1 H),6.75-6.66(m,2 H),6.66-6.59(m,1 H),4.58(m,2 H),4.28(m,1 H),3.95(m,1 H),3.34(m,2H),3.19(m,1 H),2.01-1.51(m,6 H)。
實驗例36
合成方法36
5,6-二氫吡啶基-1(2H)-羧酸苯甲酯:將1,2,3,6-四氫吡啶36.1(1當量)、碳酸鈉(1.5當量)及水(45當量)混合後以冰水浴冷卻,以滴入方式、並以超過1小時的時間緩慢加入氯甲酸苯甲酯(1.1當量),維持在5℃下反應2小時後回溫至室溫再反應16小時,接著以食鹽水稀釋反應溶液、並以乙酸乙酯萃取,以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到無色油狀之化合物36.2(產率99%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C13H15NO2(M++1) 218.26.,found 218.10。
7-噁-3-吖二環[4.1.0]庚烷基-2-羧酸苯甲酯:將化合物36.2(1當量)溶於二氯甲烷(150毫升),以冰浴冷卻後加入M-氯過氧苯甲酸(1.2當量),溶於二氯甲烷(14當量),維持在5℃下反應2小時後回溫至室溫再反應16小時,將反應溶液移至分液漏斗中、並以5%之K2CO3溶液沖洗,接著以硫酸鈉乾燥、濃縮後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到無色油狀之化合物36.3(產率73%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C13H15NO3(M++1) 234.26.,found 234.00。
3-(第三丁氧基羧基胺基)-4-羥基哌啶基-1-羧酸-trans-苯甲酯:在一密封管中加入化合物36.3(1當量)、氫氧化銨(22當量)及乙醇(60當量),加熱至80℃反應16小時後,將反應溶液冷卻至室溫,減壓移除溶劑後,可以得到產物,其係為區域異構物之混合物;接著將此油狀產物溶於THF(100毫升)及乙醇(100毫升),加入二碳酸二第三丁酯(1.2當量),在室溫下攪拌反應16小時後,減壓移除溶劑,接著以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到白色固體之化合物36.4(產率39%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C18H26N2O5(M++1) 351.41.,found 350.90。
3-胺基-4-羥基哌啶基-1-羧酸-trans-苯甲酯:將化合物36.4(1當量)與4M之鹽酸之二氧己烷溶液(7.5當量)混合,在室溫下攪拌反應6小時後,減壓移除溶劑,加入飽和NaHCO3溶液、以乙酸乙酯萃取、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,可以得到油狀之化合物36.5(產率97%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C13H18N2O3(M++1) 251.29,found 251.00。
4’-羥基-2-羰基-1,3’-二哌啶基-1’-羧酸-trans-苯甲酯:將化合物36.5(1當量)溶於THF(26當量),以冰水浴冷卻,以滴入方式加入5-溴-戊醯氯(1當量)及三乙胺(2當量),將反應溶液回溫至室溫後攪拌反應2小時,接著以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液(200毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(50%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化此油狀殘留物,可以得到去環化之中間產物;接著將此中間產物溶於THF(30當量)及氫化鈉(60%、溶於油中、3當量),加熱至65℃反應16小時,然後以冰水浴冷卻反應溶液、並以滴入方式加入甲醇,接著以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(乙酸乙酯至5%之甲醇/乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到無色油狀之化合物36.6(產率65%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C18H24N2O4(M++1) 333.39,found 333.00。
3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-羥基-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸-trans-第三丁酯:將化合物36.6(4.1毫莫爾)溶於THF(73當量)及乙醇(100當量),加入Boc酸酐(1.2當量)及10%之鈀/碳(5當量),進行氫化反應直到氫氣反應完全,將反應溶液過濾、減壓濃縮後,可以得到白色固體之化合物36.7(產率96%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C15H26N2O4(M++Na) 321.38,found 321.23。
trans 1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-羥基-1,3'-二哌啶基-2-酮:將化合物36.7(1當量)溶於甲苯(50當量),以冰水浴冷卻後,加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(4當量)及三甲基氯矽烷(3當量),回溫至室溫攪拌反應30分鐘,在10℃下緩慢加入碘(1.1當量),在室溫下攪拌反應3小時,接著以乙酸乙酯稀釋、以Na2S2O4水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮以得到碘粗產物;接著將此碘中間產物溶於THF(19當量),加入3-氯-5-氟苯胺(1當量)之THF(40當量)溶液及氫化鈉(60%、溶於油中、1.2當量),在室溫下攪拌反應2小時後,以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到白色泡沫狀之化合物36.8(產率39%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H29ClFN3O4(M++Na) 463.92,found 463.90。
trans-1’-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4’-羥基-1,3’-二哌啶基-2-酮:將化合物36.8(0.05克、0.11毫莫爾)及4N之鹽酸之二氧己烷溶液(40當量)混合後,在室溫下攪拌反應2小時、並以減壓移除溶劑,將殘留物溶於1-丁醇(2毫升),置於微波管中,加入6-氯-5-氟嘧啶-4-基胺(1.7當量)及三乙胺(3.5當量),以微波加熱至180℃反應90分鐘後,以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到白色泡沫狀之化合物324(產率30%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C20H23ClF2N6O2(M++1) 452.89,found 452.90. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.76(s,1 H),6.56(br. s.,3 H),6.49-6.30(m,3 H),5.76(s,1 H),4.91-4.81(m,1 H),4.18(d,J=13.3 Hz,1 H),4.13-3.93(m,3 H),3.82(ddd,J=5.0,10.1,15.2 Hz,1 H),3.05-2.78(m,2 H),2.21-2.05(m,1 H),2.03-1.68(m,4 H),1.63-1.35(m,3 H)。
trans 1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4’-羥基-1,3’-二哌啶基-2-酮:化合物325之合成步驟可以參照化合物324之合成步驟,除了以3,5-二氯苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:1H NMR(CD3OD,400MHz):=7.78(d,J=1.0 Hz,1 H),6.62(d,J=1.8 Hz,2 H),6.58(t,J=1.6 Hz,1 H),4.26-4.42(m,2 H),4.08(dd,J=10.3,6.0 Hz,2 H),3.40-3.58(m,2 H),3.18(t,J=11.9 Hz,1 H),2.96(t,J=12.3 Hz,1 H),2.24(dd,J=12.5,5.8 Hz,1H),1.90-2.13(m,3 H),1.69-1.81(m,1 H),1.56-1.68(m,1 H),1.30(s,2 H),0.91 ppm(s,1 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-羥基-1,3’-二哌啶基-2-酮:化合物326係自3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物325)進行對掌異構物分離而得,其係利用OJ-H(2x25公分)CL-005之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(CD3OD,400 MHz): =7.63-7.71(m,1 H),6.51(d,J=1.8 Hz,3 H),4.15-4.32(m,2 H),3.87-4.08(m,3 H),3.29-3.47(m,2 H),2.98-3.07(m,1 H),2.90-2.98(m,0 H),2.80-2.90(m,1 H),2.08-2.22(m,1 H),1.95-2.03(m,1 H),1.78-1.94(m,2 H),1.45-1.68(m,2 H),1.16-1.24 ppm(m,1 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-羥基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物327係自3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物325)進行對掌異構物分離而得,其係利用OJ-H(2x25公分)CL-005之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(METHANOL-d4,400MHz):=7.78(s,1 H),6.56-6.64(m,3 H),4.27-4.42(m,2 H),3.98-4.18(m,3 H),3.40-3.58(m,2 H),3.13(t,J=11.8 Hz,1 H),2.91-3.02(m,1 H),2.27(dd,J=12.8,6.3 Hz,1 H),2.09(dt,J=12.7,2.3 Hz,1 H),1.89-2.05(m,2 H),1.57-1.78(m,2 H)。
trans(3S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-羥基-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物328係自3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物324)進行對掌異構物分離而得,其係利用OJ-H(2x25公分)CL-005之管柱進行SFC分離,其分析結果為:1H NMR(METHANOL-d4,400MHz):=7.78(s,1 H),6.62(d,J=1.5 Hz,2 H),6.55-6.60(m,1 H),4.26-4.43(m,2 H),4.08(dd,J=10.3,6.0 Hz,2 H),3.40-3.58(m,2 H),3.18(t,J=12.2 Hz,1 H),2.90-3.02(m,1 H),2.24(dd,J=12.8,5.8 Hz,1 H),1.90-2.12(m,3 H),1.69-1.80(m,1 H),1.62 ppm(dd,J=10.7,3.9 Hz,1 H)。
trans 1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物329之合成步驟可以參照化合物324之合成步驟,除了以3-胺基-4-(三氟甲基)哌啶基-1-羧酸-trans-苯甲酯取代3-胺基-4-羥基哌啶基-1-羧酸-trans-苯甲酯,其分析結果為:ESI-MS m/z 505(M). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) d=7.92(dd,J=1.6,2.6 Hz,1 H),7.26-6.93(m,1 H),6.62-6.50(m,1 H),6.50-6.33(m,2 H),4.39-3.97(m,3 H),3.53-3.14(m,4 H),3.12-2.93(m,1 H),2.23-1.94(m,2 H),1.95-1.67(m,2 H),1.68-1.32(m,2 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物330係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物329)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 505(M). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.84-7.74(m,1 H),6.54-6.45(m,1 H),6.41-6.25(m,2 H),4.49-4.26(m,2 H),4.07-3.92(m,1 H),3.60-3.35(m,3 H),3.08-2.94(m,1 H),2.33-2.15(m,1 H),2.13-1.87(m,3 H),1.80-1.56(m,2 H),1.41-1.22(m,1 H)。
-2.19(m,1 H),2.13-1.86(m,3 H),1.66(m,2 H).
trans(3S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物331係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物329)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 505(M). 1H NMR(400 MHz,MeOD)δ=7.86-7.68(m,1 H),6.58-6.38(m,1 H),6.39-6.19(m,2 H),4.49-4.24(m,2 H),4.06-3.92(m,1 H),3.59-3.38(m,2 H),3.07-2.92(m,1 H),2.37-2.19(m,1 H),2.13-1.86(m,3 H),1.66(m,2 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物332係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物329)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 505(M). 1H NMR(400 MHz,MeOD)δ=7.83-7.73(m,1 H),6.54-6.43(m,1 H),6.39-6.26(m,2 H),4.48-4.25(m,2 H),4.07-3.91(m,1 H),3.58-3.40(m,2 H),3.07-2.93(m,1 H),2.36-2.17(m,1 H),2.13-1.87(m,3 H),1.76-1.53(m,2 H),1.31(m,1 H)。
trans(3S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物333係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物329)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 505(M). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.84-7.73(m,1 H),6.54-6.43(m,1 H),6.39-6.26(m,2 H),4.47-4.27(m,2 H),4.05-3.90(m,1 H),3.62-3.36(m,3 H),3.08-2.93(m,1 H),2.32-2.15(m,1 H),2.13-1.84(m,3 H),1.78-1.52(m,2 H)。
trans 1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物334之合成步驟可以參照化合物329之合成步驟,除了以3,5-二氯苯胺取代3-氯-5-氟苯胺,其分析結果為:ESI-MS m/z m/z 521(M) 1H NMR(METHANOL-d4,400MHz): =7.79(d,J=1.8 Hz,1 H),6.48-6.66(m,3 H),4.26-4.47(m,2 H),3.92-4.05(m,1 H),3.35-3.58(m,3 H),2.90-3.08(m,1 H),2.12-2.36(m,1 H),1.90-2.10(m,3 H),1.56-1.75 ppm(m,2 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物335係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物334)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z m/z 521(M). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.78(s,1 H),6.67-6.50(m,3 H),4.49-4.27(m,2 H),4.08-3.91(m,1 H),3.61-3.35(m,4 H),3.08-2.95(m,1 H),2.34-2.14(m,1 H),2.13-1.84(m,3 H),1.77-1.52(m,2 H)。
trans(3S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物336係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物334)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 521(M). 1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.78(s,1 H),6.64-6.49(m,3 H),4.48-4.20(m,2 H),4.07-3.88(m,1 H),3.59-3.36(m,2 H),3.08-2.94(m,1 H),2.36-2.18(m,1 H),1.90(m,3 H),1.76-1.53(m,2 H)。
trans(3R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物337係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物334)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 521(M). 1H NMR(400MHz,MeOD)d=7.86-7.73(m,1 H),6.67-6.48(m,3 H),4.48-4.25(m,2 H),4.08-3.90(m,1 H),3.58-3.37(m,2 H),3.06-2.93(m,1 H),2.37-2.15(m,1 H),2.15-1.85(m,3 H)1.77-1.56(m,2 H)。
trans(3S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物338係自1'-(6-胺基-5-氟嘧2-4-基)-3-(3,5-二氯苯基胺基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物334)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:ESI-MS m/z 521(M)1H NMR(400MHz,MeOD)δ=7.85-7.70(m,1 H),6.67-6.51(m,3 H),4.48-4.25(m,2 H),4.09-3.92(m,1 H),3.60-3.35(m,3 H),3.08-2.93(m,1 H),2.32-2.12(m,1 H),2.11-1.88(m,3 H),1.63(m,2 H)。
trans-3-(3,5-二氯苯基胺基)-1'-(7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)-4'-(三氟甲基)-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物339之合成步驟可以參照化合物334之合成步驟,除了以4-氯-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶取代6-氯-5-氟嘧啶基-4-胺,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C23H23Cl2F3N6O(M+) 527,found 527. 1H NMR(CDCl3,400MHz):=9.52-9.68(m,1 H),8.35(d,J=2.5 Hz,1 H),7.11(br. s.,1 H),6.71(d,J=1.8 Hz,1 H),6.44-6.57(m,2 H),4.96-5.11(m,1 H),4.69-4.87(m,2 H),3.71-3.86(m,2 H),3.59-3.71(m,1 H),3.34-3.59(m,3 H),3.10-3.30(m,1 H),2.37-2.54(m,1 H),2.11-2.24(m,1 H),1.93-2.11(m,2 H),1.63-1.82 ppm(m,2 H)。
實驗例37
4'-氟-2-羰基-1,3'-二吡啶基-1'-羧酸苯甲酯:將3-胺基-4-氟-吡啶基-1-羧酸苯甲酯37.1(1.0當量)溶於THF(40當量),以冰水浴冷卻後,以滴入方式加入5-溴-戊醯氯(1當量)及三乙胺(2當量),將反應溶液回溫至室溫後攪拌反應2小時,接著以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液(500毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化此油狀殘留物,可以得到去胺類之中間產物;將此胺類之中間產物溶於THF(30毫升)、加入氫化鈉(60%、溶於礦物油中、5當量),加熱至65℃反應16小時,然後以冰水浴冷卻反應溶液、並以滴入方式加入甲醇,接著以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以管柱層析(乙酸乙酯至5%之甲醇/乙酸乙酯)純化油狀殘留物,可以得到無色油狀之化合物37.2(產率62%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C18H22FN2O3(M++1) 335.39,found 335.00。
4'-氟-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸第三丁酯:將化合物37.2(1當量)溶於THF(100當量)及乙醇(100當量),加入Boc酸酐(1.2當量)及10%之鈀/碳(0.2當量),進行氫化反應直到氫氣反應完全,將反應溶液過濾、減壓濃縮後,可以得到白色固體之化合物37.3(產率92%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C15H25FN2O3(M++Na) 323.37,found 323.00。
3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-2-羰基-1,3'-二哌啶基-1'-羧酸第三丁酯:將化合物37.3(1當量)溶於甲苯(37當量),以冰水浴冷卻後,加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(3當量)及三甲基氯矽烷(4當量),回溫至室溫攪拌反應30分鐘,在10℃下緩慢加入碘(1.2當量),在室溫下攪拌反應3小時,接著以乙酸乙酯稀釋、以Na2S2O4水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮以得到粗產物;於3-氯-5-氟苯胺(2當量)之THF(40當量)溶液中加入氫化鈉(60%、溶於礦物油中、3當量),在室溫下攪拌反應15分鐘後,將此粗產物溶於THF(10毫升),與上述溶液混合,在室溫下攪拌反應2小時後,以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到白色泡沫狀之化合物37.4(產率48%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C21H28ClF2N3O3(M++Na) 466.92,found 466.00。
1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:將化合物37.4(1當量)及4M之鹽酸之二氧己烷溶液(15當量)混合後,在室溫下攪拌反應2小時、並以減壓移除溶劑,將殘留物溶於1-丁醇(30當量),置於微波管中,加入6-氯-5-氟嘧啶-4-基胺(1.1當量)及三乙胺(2當量),以微波加熱至180℃反應90分鐘後,以乙酸乙酯稀釋、以5%之檸檬酸水溶液沖洗、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(10%之乙酸乙酯/己烷至100%之乙酸乙酯)純化殘留物,可以得到白色泡沫狀之化合物340(產率45%),其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C20H22ClF3N6O(M++1) 455.88,found 455.90. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.79(d,J=2.0 Hz,1 H),6.64(s,2 H),6.56(d,J=1.5 Hz,1 H),6.49-6.31(m,3 H),5.12-4.85(m,1 H),4.64-4.32(m,1 H),4.27-3.96(m,3 H),3.58-3.35(m,3 H),3.17(t,J=13.1 Hz,1 H),2.13(quind,J=5.8,11.8 Hz,1 H),2.02-1.72(m,5 H),1.67-1.43(m,1 H)。
(3R,3'S,4'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物341係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物340)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C20H22ClF3N6O(M++1) 455.88,found 455.90. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.79(d,J=2.0 Hz,1 H),6.63(s,2 H),6.56(s,1 H),6.49-6.32(m,3 H),5.12-4.86(m,1 H),4.63-4.37(m,1 H),4.26-3.98(m,3 H),3.59-3.44(m,2 H),3.39(td,J=6.2,12.5 Hz,1 H),3.25-3.09(m,1 H),2.19-2.05(m,1 H),2.03-1.68(m,4 H),1.64-1.42(m,1 H)。
(3R,3'R,4'R)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物342係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物340)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C20H22ClF3N6O(M++1) 455.88,found 455.90. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)=7,79(d,J=2.0 Hz,1 H),6.63(s,2 H),6.56(s,1 H),6.50-6.33(m,3 H),5.14-4.81(m,1 H),4.65-4.37(m,1 H),4.26-3.97(m,3 H),3.60-3.44(m,2 H),3.39(td,J=6.1,12.6 Hz,1 H),3.23-3.09(m,1 H),2.19-2.04(m,1 H),2.04-1.69(m,4 H),1.64-1.46(m,1 H)
(3S,3'R,4'S)-1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮:化合物343係自1'-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4'-氟-1,3'-二哌啶基-2-酮(化合物340)進行對掌異構物分離而得,其係利用Chiralcel OD-H(2x20公分)之管柱進行SFC分離,其分析結果為:EIMS(m/z): calcd. for C20H22ClF3N6O(M++1) 455.88,found 455.90. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.79(d,J=2.0 Hz,1 H),6.64(s,2 H),6.58-6.52(m,1 H),6.49-6.32(m,3 H),5.10-4.84(m,1 H),4.56-4.34(m,1 H),4.24-4.00(m,3 H),3.56-3.36(m,3 H),3.25-3.08(m,1 H),2.21-2.05(m,1 H),2.03-1.72(m,4 H),1.68-1.49(m,1 H)。
實驗例38
第三丁基-6-亞甲基-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸:將2-羥基乙基胺基甲酸第三丁酯38.1(9.00毫升、58.2毫莫爾)溶於DMF(50.0毫升),以冰水浴冷卻後,緩慢加入氫化鈉(60%、溶於礦物油中、5.12克、128毫莫爾),在冰浴下攪拌15分鐘後,加入3-氯-2-(氯甲基)-1-丙烯(7.07毫升、61.1毫莫爾),移除冰浴、並在室溫下攪拌反應過夜,接著以水稀釋、以***萃取,結合有機層後以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮後,然後以管柱層析(乙酸乙酯/己烷為5%-40%)純化油狀殘留物,可以得到清澈油狀之預期產物(4.6、產率37%),其分析結果為:LCMS 114.10[M-tBuCO2]+。
6-(羥基亞胺基)-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯:將6-亞甲基-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯38.2(1.23克、5.74毫莫爾)溶於1,4-二氧己烷(20毫升)及水(20毫升),加入過碘酸鈉(2.46克、11.49毫莫爾)及含2.5%之OsO4之t-BuOH溶液(0.36毫升、0.028毫莫爾),在室溫下攪拌反應18小時後,產生黃白色之懸浮物,接著以水稀釋、並以乙酸乙酯萃取(2×50毫升),結合有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到棕色油狀產物(1.30克),其不需進一步純化便可用於後續步驟;接著將此6-羰基-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯(4.4克、20.4毫莫爾)溶於THF(100毫升),加入三乙胺(11.4毫升、81.8毫莫爾)及鹽酸羥胺(3.1克、45.0毫莫爾),在室溫下攪拌反應一個週末,接著減壓濃縮至乾燥、並溶於乙酸乙酯及水,再以乙酸乙酯萃取水層,以食鹽水沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到半固態之化合物38.3(4.8克),其分析結果為:LCMS m/z=253.1[M+Na],461.3[2M],其具有二個等量的波峰(推測其具有立體異構混合物)。且此化合物38.3不需進一步純化便可用於後續步驟。
6-胺基-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯:將6-(羥基亞胺基)-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯38.3(1.0克、4.4毫莫爾)溶於甲醇(17.8毫升、438.6毫莫爾),加入藍尼-鎳(1:9之鎳:睡、0.38毫升、5.8毫莫爾)及6M之溴化氫之水溶液(0.073毫升、0.44毫莫爾),在室溫、62psi氫氣環境下劇烈攪拌反應6天,將反應溶液過濾、減壓濃縮移除溶劑後,可以得到預期化合物38.4,其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:LCMS m/z 217.15[M+1]+。
6-(5-溴戊醯胺基)-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯:在冰浴下,攪拌混合6-胺基-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯38.4(1.01克、4.67毫莫爾)及三乙胺(1.95毫升、14.0毫莫爾),加入5-溴-戊醯氯(0.62毫升、4.7毫莫爾),移除冰浴後攪拌反應1小時,接著以水稀釋、並以二氯甲烷萃取,以稀釋檸檬酸、水、飽和NaHCO3溶液沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物,可以得到預期產物,其分析結果為:LCMS m/z 324.1 & 325.1[M-tBu]+。
6-(2-羰基哌啶-1-基)-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯:在冰浴下,將6-(5-溴-戊醯胺基)-過氫-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯(1.0克、2.7毫莫爾)溶於THF(15毫升),緩慢加入氫化鈉(60%、溶於礦物油中、1.1克、26.9毫莫爾),加熱至65℃攪拌反應7小時後,冷卻至室溫後置於冰浴中,以滴入方式加入甲醇以中止反應,接著以NaHCO3沖洗、並以***萃取,以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(二氯甲烷-甲醇)純化油狀殘留物,可以得到預期產物38.5(310毫克、產率38%),其分析結果為:LCMS=[M-tBu]+[m/z=242]。
6-(3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-羰基哌啶-1-基)-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯:將6-(2-羰基-哌啶-1-基)-過氫-1,4-氧氮雜環庚基-4-羧酸第三丁酯38.5(0.31克、1.0毫莫爾)溶於THF(10毫升),在-78℃、氮氣環境下以滴入方式加入2.0M之LDA之庚烷/THF/乙基苯(0.7毫升、1.5毫莫爾),回溫至-30℃反應1小時後,再冷卻至-78℃後加入PhSO2Cl(0.15毫升、1.1毫莫爾),緩慢升溫至10℃、並加入NaHCO3以中止反應、再以乙酸乙酯萃取,接著以NaHCO3及食鹽水沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,可以得到固體產物;將此氯化之中間產物溶於THF(8.4毫升),加入3-氯-5-氟-苯基胺(0.15克、1.04毫莫爾)及氫化鈉(60%、溶於礦物油中、80毫克、2.1毫莫爾)之THF(16毫升)溶液,將反應溶液加熱至迴流反應90分鐘後,冷卻至室溫、並加入甲醇、水、NaHCO3及乙酸乙酯以中止反應,分離有機層、以食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化油狀殘留物,可以得到預期產物(204毫克、產率59%),其分析結果為:LCMS,m/z 386.1[M-tBu]+。
1-(4-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-1,4-氧氮雜環庚-6-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)哌啶基-2-酮:取具Boc保護之哌啶化合物38.6(204毫克、0.46毫莫爾),加入4M之鹽酸之1,4-二氧己烷溶液(4.9毫升),在室溫下反應2小時後,減壓移除溶劑後之殘留物溶於甲醇/二氯甲烷(1:1、10毫升),並加入聚合載體碳酸鹽(充填2.74 mmol/g、0.50克、1.370毫莫爾),將反應溶液過濾、減壓濃縮移除溶劑後,將殘留物溶於1-丁醇(3.0毫升),加入6-氯-5-氟-嘧啶-4-基胺(75毫克、0.5毫莫爾)及三乙胺(0.3毫升、2.3毫莫爾),加熱至90℃反應72小時後,將反應溶液冷卻至室溫、並以減壓濃縮移除溶劑,接著以反相C18管柱層析(10%之乙腈/水、含0.1%之TFA)純化殘留物,可以得到化合物345,其分析結果為:LCMS m/z 453.10[M+1]+,1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) 1.37-1.55(m,1 H)1.70-1.86(m,2 H)1.98-2.12(m,1 H)3.25(s,3 H)3.35-3.49(m,3 H)3.54(dd,J=13.43,4.89 Hz,1 H) 3.79-3.93(m,2 H)3.99(td,J=7.40,3.51 Hz,1 H)4.06-4.16(m,1 H)4.22(d,J=14.56 Hz,1 H)6.21-6.41(m,3 H)6.48(br. s.,3 H)7.68(d,J=2.01 Hz,1 H)。實驗例39
3-(丙烯胺基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯:將3-胺基哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯檸檬酸39.1(20克、51毫莫爾)溶於二氯甲烷(50毫升),加入氫氧化鈉(5M、50毫升),攪拌10分鐘後以二氯甲烷萃取(50毫升X3),結合有機層、以食鹽水(30毫升)沖洗、以硫酸鈉乾燥、濃縮後,可以得到無色油狀產物;將此無色油狀產物溶於CH3CN(60毫升),在冰浴下加入K2CO3(4.2克、30.6毫莫爾、0.6當量),接著以滴入方式加入烯丙基溴(2.9毫升、34.2毫莫爾、0.67當量)之CH3CN溶液(15毫升),然後回溫至室溫並攪拌反應12小時,加入水(10毫升)、並以乙酸乙酯萃取(15毫升x3),結合有機層、以硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇為30:1)純化殘留物,可以得到淡黃色油狀之化合物39.2(5.5克、產率45%),其分析結果為:LCMS:(M+H)+: 241.1。
3-((R)-N-丙烯基-2-(苯甲氧基羧基胺基)-4-戊醯胺基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯:將(R)-2-苯甲氧基羧基胺基-4-戊酸39.3(2.75克、11.0毫莫爾)、HATU(4.2克、11.02毫莫爾)、HOBt(1.5克、11.0毫莫爾)及DIEA(5.7毫升、33.1毫莫爾),溶於DMF(20毫升),在室溫下加入3-(丙烯胺基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯39.2(2.7克、11.0毫莫爾),在室溫下攪拌反應48小時後,以冰食鹽水(400毫升)稀釋反應溶液以形成產物之沈澱物,將沈澱物溶於乙酸乙酯並以碳酸氫鈉沖洗,接著以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(己烷/乙酸乙酯為0%-40%)純化殘留固體,可以得到預期化合物(3.51克、產率64%),其分析結果為:LCMS,m/z=372[M-tBuCO2]+。
3-((R,Z)-3-(苯甲氧基羧基胺基)-2-羥基-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯:將(R)-3-[丙烯基-((R)-2-苯甲氧基羧基胺基-4-戊醯基)-胺基]-哌啶基-1-羧酸第三丁酯39.4(3.5克、7.4毫莫爾)溶於DCM(150毫升),在氬氣環境下加入格魯布斯第二代催化劑(0.59克、0.7毫莫爾),加熱至迴流反應3.5小時後,減壓移除溶劑,將殘留物溶於乙酸乙酯、以NaHCO3及食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(乙酸乙酯/己烷為0%-50%)純化殘留物,可以得到預期化合物39.5(2.8克、產率81%),其分析結果為:LCMS m/z 343.0[M-tBuCO2]+。
3-((R)-3-胺基-2-氧氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯:將3-((R,Z)-3-(苯甲氧基羧基胺基)-2-羥基-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯39.5(0.9克、2.1毫莫爾)溶於甲醇(20.0毫升),加入含10%之鈀之碳(1:9、鈀/碳、350毫克、0.32毫莫爾),在室溫、1大氣壓之氫氣環境下攪拌反應3.5小時後,將反應溶液過濾、並減壓移除溶劑,可以得到化合物39.6(0.6克、產率91.5%),其分析結果為:LCMS,m/z 312.0[M+1]+,1H NMR(400 MHz,CDCl3-d).1.46(s,9 H) 1.58(d,J=8.28 Hz,3 H) 1.73(d,J=9.04 Hz,3 H) 1.92(d,J=11.04 Hz,3 H) 2.59(br. s.,1 H) 2.74(br. s.,1 H) 3.22-3.39(m,2 H) 3.50(s,2 H) 3.68(d,J=10.29 Hz,1 H) 4.48(br. s.,3 H)。
3-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-氧氮雜環庚-1-基)環己基羧酸-(3R)-第三丁酯:將(R)-3-((R)-3-胺基-2-羰基-過氫-氮雜環庚-1-基)-哌啶基-1-羧酸第三丁酯39.6(0.6克、1.9毫莫爾)溶於甲苯(40毫升),脫氣後加入第三丁醇鈉(0.34克、3.69毫莫爾)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基磷)-1,1'-二萘基(0.20克、0.33毫莫爾)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.11克、0.12毫莫爾)、及1-溴-3-氯-5-氟-苯(0.5克、2.4毫莫爾),充氬氣後加熱至迴流反應2.5小時,然後將反應溶液冷卻至室溫、以celite濾餅過濾、以***稀釋、以NaHCO3溶液及食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮移除溶劑後,以管柱層析(二氯甲烷/甲醇為0%-5%)純化殘留物,可以得到預期化合物(0.4克、產率48.2%),其分析結果為:LCMS m/z 385.4[M-tBu]+。
(R)-1-((R)-1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)氮雜環庚基-2-酮:將3-((R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-氧氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯39.7(0.4克、0.9毫莫爾)溶於二氧己烷(8.0毫升),加入4M之鹽酸之二氧己烷溶液(8.0毫升、32.00毫莫爾),在室溫下攪拌反應90分鐘後,減壓移除溶劑,將殘留物溶於1:1之二氯甲烷/甲醇混合溶液(16毫升),加入聚合載體碳酸鹽(3.5當量/克),過濾並減壓濃縮。
將(R)-3-(3-氯-5-氟-苯基胺基)-1-(R)-哌啶-3-基-過氫-氮雜環庚基-2-酮及6-氯-5-氟-氟嘧啶-4-基胺(0.15克、1.0毫莫爾)溶於1-丁醇(2毫升),加入三乙胺(0.38毫升、2.7毫莫爾),以微波加熱至180℃反應45分鐘後,減壓移除溶劑、並將殘留物溶於乙酸乙酯,接著以NaHCO3溶液及食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥有機層、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯0-100%、及乙酸乙酯/甲醇0-5%),可以得到預期化合物346,其分析結果為:LCMS,m/2z 226[M/2+1]+,1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ1.16-1.67(m,3H)1.82(br. s.,8 H)2.91(t,J=12.30 Hz,1 H)3.08(t,J=11.92 Hz,1 H)3.41-3.66(m,2 H)4.11(d,J=9.54 Hz,1 H)4.26(d,J=12.55 Hz,1 H)4.38(d,J=10.54 Hz,2 H) 6.37-6.46(m,2 H) 6.54(s,1 H) 7.13(br. s.,1 H) 7.91(s,1 H)。實驗例40
3-((R)-N-烯丙基-2-(3-氯-5-氟苯基胺基)-4-戊醯胺基)環己基羧酸-(3R)-第三丁酯:將(R)-2-(3-氯-5-氟-苯基胺基)-4-戊烯酸(0.98克、4.1毫莫爾)、HOBt(0.6209克、4.055毫莫爾)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-偶氮苯並三氮唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(1.542克、4.055毫莫爾)及DIEA(1.8毫升、10.1毫莫爾),溶於DMF(5毫升),在冰浴下攪拌5分鐘後,加入3-(丙烯胺基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯(0.97克、4.1毫莫爾),在室溫下攪拌反應過夜,加入食鹽冰水、並以乙酸乙酯萃取,接著分離有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,以管柱層析(80克之矽膠、二氯甲烷/甲醇為0-5%)純化殘留物,可以得到預期產物(0.65克、產率34%),其分析結果為:LCMS mz 409.9[M-tBu]+。
3-((R,Z)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-羰基-2,3,4,7-四氫-1H-氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯:將(R)-3-{烯丙基-[(R)-2-(3-氯-5-氟-苯基胺基)-4-戊醯基]-胺基}-哌啶基-1-羧酸第三丁酯(0.65克、1.4毫莫爾)溶於DCM(50毫升),脫氣後充氬氣,加入格魯布斯第二代催化劑(0.12克、0.13毫莫爾),加熱至迴流反應90分鐘後,冷卻至室溫、減壓移除溶劑,將殘留物溶於乙酸乙酯、以食鹽水及NaHCO3溶液沖洗有機層、以硫酸鎂乾燥、過濾、減壓濃縮後,以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯為0%-70%)純化殘留物,可以得到預期產物,其分析結果為:LCMS,m/z 381.9[M-tBu]+。
(R,Z)-1-((R)-1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-3,4-二氫-1H-氮雜環庚基-2(7H)-酮:取(R)-3-[(R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-2-羰基-2,3,4,7-四氫-氮雜環庚-1-基]-哌啶基-1-羧酸第三丁酯(0.1克、0.24毫莫爾),加入4M之鹽酸之1,4-二氧己烷溶液(2.0毫升、8.0毫莫爾),在室溫下攪拌反應2小時後,減壓移除溶劑,將殘留物溶於1:1之二氯甲烷/甲醇混合溶液(16毫升),加入聚合載體碳酸鹽(3.5當量/克),過濾並減壓濃縮;將此胺類化合物溶於1-丁醇(2毫升),加入6-氯-5-氟-嘧啶-4-基胺(35毫克、0.24毫莫爾)及三乙胺(100uL、0.72毫莫爾),以微波加熱至180℃反應45分鐘後,減壓移除溶劑、並以反相HPLC純化殘留物,可以得到化合物347,其分析結果為:LCMS,m/z 449.9[M+1]+,1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.61(m,9 H),1.75(d,J=14.81 Hz,9 H),2.01-2.17(m,5 H),2.86(t,J=12.30 Hz,4H),2.96(t,J=11.92 Hz,4H),3.64(dd,J=17.57,7.78 Hz,4 H),4.06(d,J=9.79 Hz,4 H),4.19(d,J=12.55 Hz,4 H),4.30-4.40(m,5 H),4.45(d,J=17.57 Hz,4 H),4.86(dd,J=12.30,4.02 Hz,4H),5.65-5.74(m,5H),5.79(d,J=7.53 Hz,5 H),6.32-6.41(m,9 H),6.48(s,5 H),7.89(s,1 H)。
3-((3R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5,6-二羥基-2-氧氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(3R)-第三丁酯:將(R)-3-[(R)-3-(3-氯-5-氟-苯基胺基)-2-羰基-2,3,4,7-四氫-氮雜環庚-1-基]-哌啶基-1-羧酸第三丁酯(250.0毫克、0.5709毫莫爾)、碳酸鉀(236.7毫克、1.712毫莫爾)、鐵氰化鉀(III)(563.8毫克、1.712毫莫爾)及甲基磺醯胺(109.4毫克、1.150毫莫爾)溶於第三丁醇(3.003毫升、31.40毫莫爾)/水(2.9905毫升、166.00毫莫爾),脫氣並充氬氣後,在冰浴下加入二水合鋨酸鉀(15.0毫克、0.0407毫莫爾),回溫至室溫、並在氬氣環境下攪拌反應48小時後,以冰浴冷卻、並加入亞硫酸氫鈉(178.21毫克、1.7126毫莫爾),回溫至室溫、並攪拌反應2小時,接著加入乙酸乙酯、分離有機層、並以乙酸乙酯再萃取水層2次,結合有機層後以2N之氫氧化鉀沖洗、以硫酸鎂乾燥、減壓濃縮後,可以得到預期產物(0.210克、產率78%),其不需進一步純化便可用於後續步驟,其分析結果為:LCMS m/z 415.9[M-tBu]+。
(3R)-1-((R)-1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5,6-二羥基氮雜環庚基-2-酮:將取3-((3R)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-5,6-二羥基-2-氧氮雜環庚-1-基)哌啶基-1-羧酸-(3R)-第三丁酯(190毫克、0.40毫莫爾),加入4M之鹽酸之二氧己烷溶液(3.00毫升、12.0毫莫爾),在室溫下攪拌反應2小時,減壓移除溶劑,將殘留物溶於二氯甲烷/甲醇混合溶液,加入聚合載體碳酸鹽(3.5毫莫爾/克)反應20分鐘,過濾並將濾液減壓濃縮;接著將此中間產物溶於1-丁醇(2.50毫升、27.4毫莫爾),移至微波管中、並加入三乙胺(168uL、1.21毫莫爾),將微波管密封並以微波加熱至180℃反應45分鐘後,減壓移除溶劑、將殘留物溶於乙酸乙酯、並以水沖洗,然後將有機層減壓濃縮、並溶於DMSO,再以反相HPLC純化之,可以得到化合物248(8.0毫克、7.4),其分析結果為:LCMS m/z 483.9[M+1]+,LCMS m/z 482.91[M+1]+;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.67(m,4 H)1.75(d,J=11.55 Hz,2 H) 1.85(dd,J=13.93,4.89 Hz,1 H) 2.85(t,J=12.55 Hz,1 H) 2.95(d,J=15.06 Hz,1 H) 3.07(t,J=11.92 Hz,1 H) 3.23(d,J=10.29 Hz,1 H) 3.81(dd,J=15.18,10.16 Hz,1 H) 4.14-4.25(m,2 H)4.34(br. s.,1 H) 4.49(d,J=10.79 Hz,1 H) 6.35(d,J=8.78 Hz,1 H) 6.52(d,J=12.30 Hz,1 H) 6.64(s,1 H) 7.12(br. s.,1 H) 7.88(d,J=1.00 Hz,1 H)。
trans(R,Z)-1-(-1-(6-胺基-5-氟嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)哌啶-3-基)-3-(3-氯-5-氟苯基胺基)-3,4-二氫-1H-氮雜環庚基-2(7H)-酮:化合物249之合成步驟可以參照實驗例39之合成步驟,除了以3-胺基-4-(三氟甲基)哌啶基-1-羧酸-2-trans-第三丁酯取代3-胺基哌啶基-1-羧酸-(R)-第三丁酯,其分析結果為:LCMS m/z 516.9[M+1]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3-d)δppm 1.75(d,J=10.79 Hz,1 H) 2.17-2.27(m,2 H) 2.29(d,J=9.79 Hz,1 H) 2.66-2.77(m,1 H) 3.10(t,J=12.93 Hz,1 H) 3.49(d,J=7.53 Hz,1 H) 3.54(d,J=7.53 Hz,1 H) 4.49(d,J=17.07 Hz,1 H) 4.55-4.67(m,3 H) 4.72(d,J=13.05 Hz,1 H) 5.85(d,J=7.28 Hz,1 H) 5.88-5.95(m,1 H) 6.17(d,J=11.04 Hz,1 H) 6.34(s,1 H) 6.44(d,J=8.53 Hz,1 H) 7.97(s,1 H)。
實驗例41
活體外BTK激酶分析:BTK-POLYGAT-LS ASSAY。活體外BTK激酶分析之目的為藉由測量半數抑制濃度(IC50)以決定化合物抑制BTK激酶活性的潛力。其中,藉由具活性的BTK酵素(Upstate 14-552)、三磷酸腺苷以及抑制劑三者都存在的環境下,觀察經螢光標記之磷酸化polyGAT胜肽鏈(Invitrogen PV3611)的量以判斷化合物抑制BTK酵素活性的能力。BTK激酶反應於黑色96孔盤(costar 3694)中進行。為進行標準的分析試驗,將激酶緩衝液(含有酸鹼值為pH7.5且濃度為10 mM的三烴甲基氨基甲烷鹽酸塩、濃度為10 mM的氯化鎂、濃度為200μM的磷酸鈉、濃度為5 mM的二硫蘇糖醇、濃度為0.01%的聚乙二醇辛基苯基醚以及濃度為0.2 mg/mL的酪蛋白)中每等分為24 μL的三酸磷腺苷/胜肽混合液(最終濃度為三酸磷腺苷的濃度為10 μM,而polyGAT的濃度為100 nM)分別加入每一孔槽中。其後,以濃度為100%之二甲基亞碸為溶劑四倍40 X化合物1 μL滴定,接著,加入含BTK酵素混合液之1X激酶緩衝液15μL(最終濃度為0.25 nM)。反應持續進行至30分鐘,再加入濃度50 mM乙烯二胺四乙酸溶液28 μL,以中止反應。將每等分為5μL的激酶反應液移入小體積之白色384孔盤中(Corning 3674),而後加入2X檢測緩衝液5μL(Invitrogen PV3574,其中檢測緩衝液含有4 nM Tb-PY20抗體,Invitrogen PV3552)。將孔槽盤蓋上,且在室溫下持續進行反應置45分鐘。透過Molecular Devices M5機器(激發波長為332 nm,散射波長為488 nm,螢光散射波長為518 nm)測量時差性螢光(time resolved fluorescence,TRF)。利用四種參數,加上由二甲基亞碸控制組所測得的100%酵素活性與由乙烯二胺四乙酸控制組所測得的0%酵素活性共同計算出半數抑制濃度(IC50)。
實驗例42
人類B細胞刺激反應之流程。由血液150 mL中純化出人類B細胞。簡而言之,以磷酸鹽緩衝液將血液稀釋一半,再以費柯密度梯度(Ficoll density gradient)將其離心。其後,利用米蘭耶(Milenyi)(奧爾本(Auburn),加州(CA))生產的B細胞分離套組II,以負篩選方法(negative selection)將B細胞從單核細胞中分離。於96孔槽盤中,以濃度為10 g/ml之羊F(ab’)2抗人類之IgM抗體(傑克森免疫研究實驗中心(Jackson ImmunoResearch Laboratories),西格夫(West Grove),賓夕法尼亞州(PA))刺激位於孔槽中的細胞,其中每一孔槽平均含有50,000個B細胞。以二甲基亞碸稀釋化合物,並加入至細胞中。二甲基亞碸最終濃度為0.5%。待反應進行三天後,以勁因科技(Promega)(麥迪森(Madison),威斯康辛(WI))生產的CellTiter-Glo螢光細胞活性檢測儀測量細胞增生。其中,觀察到化學式I中的部分化合物具有活性。
表格1顯示活體外BTK激酶分析中,本發明選定化合物的活性。以標記A表示活性的化合物意指其半數抑制濃度不大於100 nM。以標記B表示活性的化合物意指其半數抑制濃度介於100至999 nM。以標記C表示活性的化合物意指其半數抑制濃度介於1000至10,000 nM。以及以標記D表示活性的化合物意指其半數抑制濃度大於10,000 nM。
Claims (76)
- 一種化合物,具有下列化學式(I):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L為二價之C1-5之直鏈或支鏈之碳氫鏈,其中L之一個、二個、或三個亞甲基單元係可分別獨立被-Cy-、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、或-SO2-所替換,其中L可係選擇性經-OH取代。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L之一個亞甲基單元係被-N(R)-所替換,且R為氫。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L之一個亞甲基單元係被-C(O)-所替換。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L係為-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-。
- 如申請專利範圍第5項所述之化合物,其中L係為-NH-C(O)-NH-、或-NH-。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L係為:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L係經-OH 所取代。
- 如申請專利範圍第8項所述之化合物,其中L係為:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L之至少一個亞甲基單元係被-O-所替換。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L係為:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中L係為:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其係具有下列化學式(I-a-i )或化學式(I-a-ii ):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其係具有下列 化學式(I-b-i )或化學式(I-b-ii ):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R3及R4係與介於其間的數個原子共同形成一具選擇性取代之吡咯或吡唑。
- 如申請專利範圍第15項所述之化合物,其中R3及R4係共同形成一未取代之吡咯或吡唑。
- 如申請專利範圍第16項所述之化合物,其具有下列化學式(V-a):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R4為氫。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R3為鹵素 或-CN。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中R1為鹵素或經選擇性取代之C1-6之脂肪族,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經氫或羥基取代。
- 如申請專利範圍第20項所述之化合物,其中R1為C1-4之未取代之烷基、或具鹵素取代基之C1-4之烷基。
- 如申請專利範圍第21項所述之化合物,其中R1為甲基、或-CF3。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中p為1。
- 如申請專利範圍第23項所述之化合物,其中p為0。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中z係為1。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中X1係為-CR5R6-。
- 如申請專利範圍第26項所述之化合物,其中至少R5及R6其中之一係為具取代或未取代之C1-6之烷基。
- 如申請專利範圍第27項所述之化合物,其中至少R5及R6其中之一係為C1-5之烷基,且其具有一羥基之取代基。
- 如申請專利範圍第26項所述之化合物,其中X1係為-CH2-。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中X1係為-NR7-。
- 如申請專利範圍第30項所述之化合物,其中R7係為氫或選擇性經羥基取代之C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第30項所述之化合物,其中R7係為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或C1-4之羥基烷基。
- 如申請專利範圍第30項所述之化合物,其中R7係為羥基乙基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中z係為2。
- 如申請專利範圍第34項所述之化合物,其係具有下列化學式(I-a-iii ):
- 如申請專利範圍第34項所述之化合物,其係具有下列化學式(I-b-iii ):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中y係為0。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中環A1係 選自亞苯基、5-7元之飽和或部分未飽和之單環之雜亞環,其具有1個選自氮之雜原子、或5-6元之亞雜芳香基,其具有1-2個獨立選自氮或硫之雜原子,其中環A1係選擇性經-ORo或=O取代,其中Ro係選自氫或經鹵素取代的C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第38項所述之化合物,其中環A1係為未取代之亞苯基、或未取代之亞雜芳香基。
- 如申請專利範圍第38項所述之化合物,其中環A1係為:
- 如申請專利範圍第40項所述之化合物,其中環A1係為:
- 如申請專利範圍第41項所述之化合物,其中環A1係為未取代之亞苯基。
- 如申請專利範圍第38項所述之化合物,其中環A1係為:
- 如申請專利範圍第43項所述之化合物,其中環A1係為:
- 如申請專利範圍第44項所述之化合物,其中q係為1。
- 如申請專利範圍第44項所述之化合物,其中q係為2。
- 如申請專利範圍第44項所述之化合物,其中q係為3。
- 如申請專利範圍第44項所述之化合物,其係具有下列化學式(XI):
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中環A2係選自苯基、9元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或9元之雙環之雜芳香環,其具有1個選自氮之雜原子,其中環A2係選擇性經鹵素、-N(Ro)2、-ORo、-CH2N(Ro)2、-SO2Ro、=O、CO2Ro、SO2N(Ro)2或C1-6之脂肪族取代,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經鹵素或-OH取代,且其中Ro係選自氫、C(O)Me或C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第49項所述之化合物,其中環A2係9元之雙環之芳香環、5-6元之雜芳香環,其具有1-2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子、或9元之雙環之雜芳香環,其具有1個選自氮之雜原子,其中環A2係選擇性經鹵素、-N(Ro)2、-ORo、-CH2N(Ro)2、-SO2Ro、=O、CO2Ro、SO2N(Ro)2或C1-6之脂肪族取代,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經鹵素或-OH取代,且其中Ro係選自氫、C(O)Me或C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第49項所述之化合物,其中環A2係苯基,其係選擇性經鹵素、-N(Ro)2、-ORo、 -CH2N(Ro)2、-SO2Ro、=O、CO2Ro、SO2N(Ro)2或C1-6之脂肪族取代,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經鹵素或-OH取代,且其中Ro係選自氫、C(O)Me或C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第51項所述之化合物,其中環A2之取代基係選自鹵素、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-SO2Ro、SO2N(Ro)2或C1-6之脂肪族,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經-OH取代。
- 如申請專利範圍第52項所述之化合物,其中環A2具有下列化學式:
- 如申請專利範圍第51項所述之化合物,其中環A2之鄰位之碳係分別獨立經氫、鹵素、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、或C1-6之脂肪族取代,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經-OH取代。
- 如申請專利範圍第54項所述之化合物,其中環A2之鄰位之碳係分別獨立經氫、鹵素、或具選擇性取代之C1-6之脂肪族,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經鹵素或-OH取代。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中環A2係經選擇性取代之1-吡咯啶部分,其中該1-吡咯啶部分 係選擇性經鹵素、-N(Ro)2、-ORo、-CH2N(Ro)2、-SO2Ro、=O、CO2Ro、SO2N(Ro)2或C1-6之脂肪族取代,其中該C1-6之脂肪族係選擇性經鹵素或-OH取代,且其中Ro係選自氫、C(O)Me或C1-6之脂肪族。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中環A2或-L-環A2係選自:
- 如申請專利範圍第57項所述之化合物,其中環A2或-L-環A2係為:
- 一種如下表所示之任一化合物或其醫藥上可接受之鹽類:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其係具有下列化學式(II-b):
- 一種醫藥配方,包括如申請專利範圍第1至58及60項中任一項所述之化合物以及一醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種如申請專利範圍第1至58及60項中任一項之化合物或如申請專利範圍第61項之醫藥配方的用途,其係用於製造降低個體之布魯頓氏酪胺酸激酶之酵素活性的藥物。
- 一種如申請專利範圍第1至58及60項中任一項之化合物或如申請專利範圍第61項之醫藥配方的用途,其係用於製造治療個體之失調症的藥物,該失調症係對布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制作用產生反應。
- 一種如申請專利範圍第1至58及60項中任一項之化合物或如申請專利範圍第61項之醫藥配方的用途,其係用於製造治療個體之失調症的藥物,該失調症係選自由自體免疫失調症、發炎性失調症以及癌症所組成之群組。
- 如申請專利範圍第64項所述之用途,其中該失調症係為類風濕性關節炎。
- 如申請專利範圍第64項所述之用途,其中該失調症係為狼瘡。
- 如申請專利範圍第64項所述之用途,其中該失調症係為白血病或淋巴癌。
- 一種降低布魯頓氏酪胺酸激酶之酵素活性的活體外方法,包括以一有效劑量之如申請專利範圍第1至58及60項中任一項之化合物接觸布魯頓氏酪胺酸激酶。
- 一種醫藥配方,包括如申請專利範圍第59項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
- 一種如申請專利範圍第59項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途,其係用於製造降低個體之布魯頓氏酪胺酸激酶之酵素活性的藥物。
- 一種如申請專利範圍第59項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途,其係用於製造治療個體之失調症的藥物,該失調症係對布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制作用產生反應。
- 一種如申請專利範圍第59項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的用途,其係用於製造治療個體之失調症的藥物,該失調症係選自由自體免疫失調症、發炎性失調症以及癌症所組成之群組。
- 如申請專利範圍第72項所述之用途,其中該失調症係為類風濕性關節炎。
- 如申請專利範圍第72項所述之用途,其中該失調症係為狼瘡。
- 如申請專利範圍第72項所述之用途,其中該失調症係為白血病或淋巴癌。
- 一種降低布魯頓氏酪胺酸激酶之酵素活性的活體外方法,包括以一有效劑量之如申請專利範圍第59項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類接觸布魯頓氏酪胺酸激酶。
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