JP2017509336A - ホスホリパーゼcガンマ2及び耐性に関連した変異 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年3月20日出願の米国仮特許出願第61/968,315号;及び2014年5月23日出願の第62/002,743号の利益を主張するものであり;それらはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を包含しており、それは、EFS−Webを介してASCIIフォーマットでコンピューター読み取り可能な文書ファイルとして提出されており、本明細書における参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。2014年5月23日に作成された文書ファイルは、25922_307_610 SEQ.txtと命名され、サイズは16,991バイトである。
性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍はCLLである。幾つかの実施形態において、患者は、再発性又は難治性の癌の1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、二重適合びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DH−DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、患者は、リヒタートランスフォーメーションの1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、サンプルは、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤の最初の投与後、1週間、2週間、3週間、1か月、2か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、14か月、16か月、18か月、20か月、22か月、又は24か月で得られたサンプルである。幾つかの実施形態において、サンプルは、不可逆BTK阻害剤による処置の期間にわたり、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回得られる。幾つかの実施形態において、被験体は、不可逆BTK阻害剤が最初に投与される場合に不可逆BTK阻害剤による処置に反応する。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって、一般に理解されるものと同じ意味を有する。前述の一般的な記述及び次の詳細な記述は、典型的且つ例示的なものだけであり、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書には、変異体PLCγ2ポリペプチドが提供される。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2ポリペプチドは、単離された変異体PLCγ2ポリペプチドである。幾つかの実施形態において、単離された変異体PLCγ2ポリペプチドは、非天然の変異体PLCγ2ポリペプチドである。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2ポリペプチドは組み換え型タンパク質である。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2ポリペプチドは宿主細胞から精製される。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2ポリペプチドは1以上の変異(例えば置換、欠失、又は追加)を含む。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2ポリペプチドにおける1以上の変異は、結果としてBTK阻害剤による処置に対する患者の耐性をもたらす。幾つかの実施形態において、1以上の変異はPLCγ2における機能獲得型変異である。幾つかの実施形態において、1以上の変異はPLCγ2の構成的な活性化を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、PLCγ2の構成的な活性化は、細胞内カルシウムの可動化、細胞外シグナルにより調節されたキナーゼ(ERK)の活性化、及びc−Jun NH2末端キナーゼ(JNK)マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)経路を結果としてもたらす。
本明細書には、変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸が提供される。本明細書には、本明細書に記載される変異体PLCγ2ポリペプチドの何れかをコード化する核酸が提供される。特定のポリペプチドをコード化する核酸を推定する方法は当該技術分野で既知であり、標準の分子生物学技術を含む。本明細書で提供される変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する例示的な核酸が提供される。遺伝コード多重変異体の縮重により、同じポリペプチドをコード化する核酸が存在することが理解される。本明細書で提供される変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸は、そのような変異体を包含する。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸は合成核酸である。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸はcDNA分子である。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸はゲノムDNAを含まない。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸はメチル化されない。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸はPLCγ2のゲノムのイントロン配列を含まない。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸は、PLCγ2ゲノム配列の2以上のエキソンからヌクレオチドの配列を含み、それは、PLCγ2ポリペプチドの位置742、845、又は1140をコード化するコドン配列を含む核酸を含む。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸は、野生型PLCγ2ポリペプチドの位置742に対応する位置でプロリンをコード化するヌクレオチドの配列を含む。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸は、野生型PLCγ2ポリペプチドの位置845に対応する位置でフェニルアラニンをコード化するヌクレオチドの配列を含む。幾つかの実施形態において、変異体PLCγ2核酸は、野生型PLCγ2ポリペプチドの位置1140に対応する位置でグリシンをコード化するヌクレオチドの配列を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、被験体における変異体PLCγ2ポリペプチド、又は被験体における変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸の検出を含む、診断法が記載される。幾つかの実施形態において、被験体はBTK媒介性疾患又は疾病を患っている。幾つかの実施形態において、BTK媒介性疾患又は疾病はB細胞癌である。幾つかの実施形態において、診断法は、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による治療に耐性のあるB細胞癌を患う被験体のスクリーニング、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による処置のための被験体の識別、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による処置に反応する可能性がある又はその可能性の無いものとしての被験体の識別、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による処置に対する耐性を被験体が発達させる可能性があるかどうかの予測、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による処置を受ける被験体の治療のモニタリング、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤を受ける被験体の治療の最適化、及びそれらの任意の組み合わせのために、利用される。幾つかの実施形態において、診断法は変異体PLCγ2ポリペプチドの検出を含む。幾つかの実施形態において、診断法はPLCγ2の阻害剤による治療のために被験体を選択する工程を含む。幾つかの実施形態において、診断法は更に、変異体PLCγ2を阻害するPLCγ2の阻害剤を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、PLCγ2修飾は、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤による処置に対する癌細胞の耐性を付与する。幾つかの実施形態において、患者は、再発性又は難治性の癌の1以上の症状を示す。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、再発性又は難治性の癌は、再発性又は難治性の慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、二重適合びまん性大細胞型B細胞リンパ腫B細胞リンパ腫(DH−DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。幾つかの実施形態において、患者は、リヒタートランスフォーメーションの1以上の症状を示す。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は増幅方法を利用する。幾つかの例において、増幅はPCR方法である。幾つかの例において、本明細書に記載される方法は高スループットの方法である。幾つかの例において、方法は次世代の配列決定方法である。幾つかの例において、次世代の配列決定方法は、限定されないが、半導体配列決定(Ion Torrent; Personal Genome Machine);Helicos True Single Molecule配列決定(tSMS)(Harris T.D. et al. (2008) Science 320:106−109);454配列決定(Roche)(Margulies, M. et al. 2005, Nature, 437, 376−380);SOLiD技術(Applied Biosystems);SOLEXA配列決定(Illumina);Pacific Biosciencesの単分子リアルタイム(SMRT(商標))技術;ナノ細孔配列決定(Soni GV and Meller A. (2007) Clin Chem 53: 1996−2001);DNAナノボール配列決定;Dover Systemsの技術を使用する配列決定(Polonator)、及び、ナノ細孔ベースの戦略(例えば、Oxford Nanopore, Genia Technologies, and Nabsys)などの、増幅を必要としない又は他に配列決定前の天然DNAを形質転換する技術(例えば、Pacific Biosciences and Helicos)を含む。
本明細書には、B細胞増殖性障害を患う被験体の維持療法の方法が例供される。幾つかの実施形態において、B細胞増殖性障害は癌である。幾つかの実施形態において、癌は血液癌である。幾つかの実施形態において、維持療法の方法は、初期治療期間、その後維持療法レジメンの間、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤により血液癌を処置する工程を含む。幾つかの実施形態において、維持療法の方法は、6か月以上の期間、例えば、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、13か月、14か月、15か月、16か月、17か月、18か月、19か月、20か月、21か月、22か月、23か月、24か月、25か月、26か月、27か月、28か月、29か月、30か月、31か月、32か月、33か月、34か月、35か月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年以上の間、共有結合性及び/又は不可逆BTK阻害剤により血液癌を処置する工程を含む。幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害剤は野生型BTKのシステイン481に共有結合する。幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI45292、PCI−45466、AVL−101/CC−101(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−263/CC−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292/CC−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291/CC−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、CNX 774(Avila Therapeutics)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CGI−560(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、HM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)、LFM−A13、BGB−3111(Beigene)、KBP−7536(KBP BioSciences)、ACP−196(Acerta Pharma)、JTE−051(Japan Tobacco Inc)、PRN1008(Principia)、CTP−730(Concert Pharmaceuticals)、又はGDC−0853(Genentech)の中から選択される。幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、ONO−WG37、又は(R)−6−アミノ−9−(1−but−2−イノイルピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オンの中から選択される。幾つかの実施形態において、不荷逆BTK阻害剤はイブルチニブである。幾つかの実施形態において、不可逆BTK阻害剤は、(R)−6−アミノ−9−(1−but−2−イノイルピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オンである。
本明細書には、修飾されたPLCγ2を阻害する化合物をスクリーニングする方法が提供され、該方法は:(a)SEQ ID NO:2において述べられたアミノ酸配列のアミノ酸位置742、845、又は1140に対応するアミノ酸位置で修飾される、修飾されたPLCγ2を提供する工程;(b)試験化合物に修飾されたPLCγ2を接触させる工程;及び(c)PLCγ2活性のレベルを検出する工程を含み、ここで、活性の減少は、化合物が修飾されたPLCγ2を阻害することを示す。幾つかの実施形態において、修飾は、PLCγ2ポリペプチドの位置742、845、又は1140における、アミノ酸の置換、付加、又は欠失である。幾つかの実施形態において、PLCγ2活性のレベルの検出は、インビトロのアッセイ(例えば、カルシウム流出アッセイ、共局在アッセイ、又はキナーゼアッセイ)によりが評価される。幾つかの実施形態において、PLCγ2活性のレベルの検出は細胞内のカルシウムのレベルの測定により評価される。幾つかの実施形態において、細胞は、Bリンパ球、単核細胞、又はマクロファージである。幾つかの実施形態において、細胞は、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫の細胞株などの癌細胞株である。幾つかの実施形態において、細胞株は、MCL、DBCL、又は濾胞性リンパ腫の細胞株である。幾つかの実施形態において、細胞株は、DT40 BTKノックアウト細胞株などのBTKノックアウトBリンパ腫細胞株である。幾つかの実施形態において、特定のPLCγ2標的のレベルと位置を検出するために、抗体が使用される。幾つかの実施形態において、細胞は、試験化合物への曝露の前、間、又は後に、BCRシグナル経路を活性化するために最初に刺激される。幾つかの実施形態において、細胞は、試験化合物への曝露の前、間、又は後に、BCRシグナル経路を活性化するために抗IgM又は抗IgGにより最初に刺激される。
本明細書に記載される診断及び治療の用途における使用のために、キット及び製造品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアルやチューブなどの1以上の容器を受けるように仕切られるキャリヤ、パッケージ、又は容器であり、容器の各々は、本明細書に記載される方法に使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容可能な材料から形成される。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する、単離された核酸分子は、標準の組み換え方法により生成される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する、単離された核酸分子は、ゲノムDNAからの変異体PLCγ2配列の増幅により生成される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される変異体PLCγ2ポリペプチドをコード化する、単離された核酸分子は、PLCγ2配列に特異的なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応により生成される。
本明細書には、修飾されたPLCγ2ポリペプチドに結合する、単離された抗体が提供される。幾つかの実施形態において、抗体は、野生型PLCγ2ポリペプチドに結合しない、又はそれに低親和性で結合する。幾つかの実施形態において、修飾されたPLCγ2ポリペプチドは、アミノ酸位置742、845、又は1140において修飾を有する。
pRetro−X Tet−On(Clontech,Mountainview,CA)又はpBABEのベクターを使用して、レトロウィルス感染を介して導入されたPLCγ2のDNA構築物を生成した。R665W又はL845Fの変異PLCγ2を、部位特異的突然変異誘発により導き出す(QuikChange II, Stratagene−Agilent Technologies, Santa Clara, CA)。両方の構成物はピューロマイシン選択マーカーを有している。野生型又は変異体PLCγ2の発現を、pRetro−X tet−OnにおけるCMV又はpBABEベクターにおけるSV40プロモータの何れかのプロモータにより、制御した。ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質を加えた2mMのL−グルタミン及び10%のウシ胎仔血清を備えたRPMI 1640(Life Technologies, Grand Island, NY)の中で細胞を維持した。安定的に感染された細胞を選択し、細胞培養培地にピューロマイシン(1.0μg/mL)を加えることにより維持した。
初期のCLL細胞実験のために、Ficoll密度勾配遠心分離を使用して末梢血単核細胞を得た。B細胞は特異的に選択されなかったが、血液獲得の時間に、臨床的なフローサイトメトリーが合計の血液リンパ球のパーセンテージとして85−98%のB細胞を示した。
<DNA配列決定>
施設内治験審査委員会に承認されたイブルチニブの試験に登録された患者から血液を得た。AllPrep DNA/RNA Miniキット(Qiagen)を使用して、血中単核細胞から腫瘍DNAを単離した。Agilent SureSelect Human All Exon V4及びIllumina HiSeq2000の技術を使用したサンプル調製及び全エキソーム配列決定を、Expression Analysis(Durham,NC)により実行した。
VarScan 2.3.6及びBioConductor package DNAcopyを使用して、エキソーム配列のデータのコピー数分析を行った。初期及び再発のサンプルの配列の位置合わせのファイルを対としてVarScanに提供した。独特にマッピングされた読み取りの比率を、初期サンプルと再発サンプルとの間の潜在的なバイアスを補正するために提供した。VarScanは、潜在的なコピー数の変更により再発の特異的な候補領域を生成した。コピー数の変更により一体になった領域を識別するための環状バイナリ分節化(circular binary segmentation)(CBS)のアルゴリズムを適用するために、DNAcopyライブラリを使用した。これにより、染色体領域、及び被覆率の再発対初期の対数2の比率のリストが作成された。0.59のカットオフは対数2の比率の絶対値に適用され、少なくともコピーの獲得又は損失を示唆する。コピー数の変更により影響を受けた遺伝子を識別するために、RefGeneのアノテーション上でBedtoolsの交差機能を使用した。
QIAmp DNA Miniキット(Qiagen;Hilden,Germany)を使用して、凍結保存細胞からDNAを抽出した。Life TechnologiesのIon Torrentプラットフォーム(Carlsbad, CA)を使用してPLCγ2遺伝子を分析した。遺伝子とIonExpressバーコードアダプター(kit#4471250)の両方のために全体のコード配列、イントロン性スプライスアクセプター、及びドナー部位を覆う、AmpliSeqプライマーのカスタム設計されたパネルを備えた、Ion AmpliSeq Libraryキット2.0(4475345)により、ライブラリを調製した。DNAを、Applied BiosystemsからのGeneAmp OCRシステムの9700 Dual 96ウェルのサーマルサイクラー上で増幅した。PCR生成物を、Agencourt AMPure XPキット(A63881 Beckman Coulter, Indianapolis, Indiana)で精製した。器具上のIon Library TAQMAN Quantitiationキット44688022(Applied Biosystems ViiA7 Real Time PCR System)を持つリアルタイムPCRを使用してライブラリを定量化し、Ion One Touch 200Template Kit v2DL(4480285)を持つOne Touch DLバージョンの器具上でのテンプレート調製のためのライブラリの最適な最終的な希釈を可能にする。ISPの濃縮及び精製を、One Touch 200Templateキットv2DL(4480285)を使用するOne Touch ESの上で実行した。精製されたISPを、IonPGM 200 Sequencingキット(4474004)及び316chips (4466616)を使用するIon Torrent personal Genome Machineの上で分析した。データを集め、Torrent Suite 3.6.2を備えたTorrent Server (4462616)を使用して分析した。配列データの最終分析を、以下のソフトウェア:Variant Caller v.3.6.63335、IonTorrent IGV3.6.033、及びIonReporterUploader v.3.6.2−r62834の組み合わせを使用して行った。以下の参照配列を分析に使用した;PLCG2 NM002661.3(SEQ ID NO:2)。このようなプログラムを用いて配列の全長を手作業で確認し、参照配列からの偏差を評価し、そして配列の性質と被覆率の深さを評価した
HEK293T細胞を示された発現構築物により一時的にトランスフェクトし、1時間イブルチニブで処置し、そしてパラホルムアルデヒドで固定し、又は新鮮培地の中で洗浄してから固定した細胞を透過性にし、染色して、BD FACS Canto IIの上で分析した。
野生型又は変異したPLCγ2の何れかを安定して発現するDT40細胞を、30分間37℃で、DMSO又は1μMのイブルチニブで処置した。細胞内カルシウム濃度をCalcium Assay Kit(BD Biosciences, San Diego, CA)により検出し、Beckman Coulter DTX880のマイクロプレートリーダにより測定した。ベースラインを判定するための獲得の195秒後、3μg/mlの抗ニワトリIgM(SouthernBiotech, Birmingham, AL)を加えて、細胞を刺激した。
固定され且つ無作為な効果を備えた線形混合モデルを、異なる実験の全データのモデルを作るために使用した。自己リン酸化が変異した細胞対野生型細胞において阻害されたかどうか、及び、この阻害がイブルチニブ又はダサチニブによる処置の下で異なっていたかどうかを判定するように設計された実験において、対象の各濃度での相互作用の対比を、このような対比に関連した無作為な効果を含む阻害的な仮説を直接試験するために使用した。経時的なカルシウム流入及びその後の刺激が、イブルチニブ又は対照ビヒクルで処置される変異細胞株において異なっていたかどうかを試験する実験において、モデルは固定された効果として処置と時間に適合し、各条件及び複製のための無作為な妨害と勾配を可能にした。刺激の効果が観察された時点からのデータのみが含まれていた(即ち、時間>39秒)。統計的有意差をα=.05.で明言した。全ての解析をSAS 9.3(SAS Institute, Cary NC)を使用して実行した。
末梢血サンプルは、ベースライン及び再発の時間で進行性CLLを患う患者から利用可能となった。全体のエキソーム配列決定(WES)を各サンプル上で実行した。図1と表1は、一致したサンプルを持つ患者において再発時に識別される、臨床的特徴及び新規な変異を示す。表2は位置合わせの統計を示す。平均9900万の読み取りが各サンプルのために生成された。98%が参照ゲノムにマッピングされた一方で、それらの平均78%が独特な染色体の位置にマッピングされ、更なる分析に使用された。これらの読み取りは、エキソン領域の約60倍の被覆率をもたらす。コピー数分析を実行し、識別された変異体が潜在的なコピー数の変更の結果ではないことを確認した(表3、図3)。全ての患者は、del(q22.3)、del(17p13.1)、又は複雑な核型を含む高リスクの細胞遺伝学的特徴を持つ。試験された患者集団において、再発性サンプルは、位置845においてロイシンからフェニルアラニンへの変異を含む、異なるPLCγ2変異を示した(L845F;図4)。この患者において、PLCγ2 L845Fの変異をWESにより見出した。このクローンを確認するために、Ion Torret配列決定を再発の1カ月後にサンプルにおいて再度行い、変異はまだ存在していた(表4)。WESにより識別された変異を、Sanger配列決定及び/又はIon Torrentの深い配列決定により確認した。ベースラインにおいて、患者は、WESによるPLCγ2における変異の証拠を有していなかった。患者5において、Ion Torrent配列決定を行い、変異は読み取りの>0.5%ではなかった(表5)。他の高い信頼度の反復突然変異は、診断から再発まで試験された患者の何れにおいても注目されなかった。
WT PLCγ2及びL845F PLCγ2を、内因性のPLCγ2発現を欠く293の細胞及びDT40細胞へと安定してトランスフェクトした(図5A乃至D)。WT又は変異体PLCγ2の存在下での抗IgMの刺激の後、カルシウム流出をDT40細胞において調べた。PLCγ2変異体は、イブルチニブにより阻害されなかったIgM媒介性のカルシウム流出の増加を示した(図5A)。これにより、変異がBTKに依存しないBCR媒介性シグナル伝達を可能にしたことが示された。同様に、抗IgMによる刺激後、L845F変異を持つ細胞は、ERK及びAKTのリン酸化により測定されるように、WT細胞ほどイブルチニブの存在下で阻害をあまり示さなかった(図5B−5D)。このようなデータは、L845F PLCγ2が潜在的にBCR刺激の存在下で機能獲得型変異であり、患者におけるイブルチニブに対する適切な耐性変異であり得ることを実証した。PLCγ2における付加的な変異が試験され、BCR刺激の存在下で別の潜在的な機能獲得型変異であると示された。
CLL細胞がリンパ節及び脾臓から動員されるため、イブルチニブで処置された患者は特徴的なリンパ球増多症を進行させる。大抵の患者が8か月以内に自身のリンパ球増多症を解消する一方、患者の亜群は、イブルチニブに対する継続的な反応の存在下で12か月より長く持続するリンパ球増多症を患っている。このような患者がPLCγ2において新たな変異を発達させ、それ故再発の危険性があるかどうかを判定するために、イブルチニブの開始の12か月後に少なくとも12か月間リンパ球増多症を患う9人の患者に対しIon Torrent技術を使用して、PLCγ2遺伝子を配列決定した。L845でのPLCγ2に関する配列決定の深さは、>100倍であった。患者は、PLCγ2の任意の変異の証拠を有していなかった。このことは、既知の耐性変異が持続的なリンパ球増多症を患う患者には存在しないことを示唆する。
施設内治験審査委員会に承認されたイブルチニブの3つの試験に参加するOhio State University Comprehensive Cancer Centerの267人の患者は、単一薬剤としてイブルチニブを受けた196人の患者、及びイブルチニブとオファツムマブを受けた71人の患者を含んでいた。PDを患う患者の亜群は、ベースライン及び再発時に末梢血上でIon Torrentの深い配列決定を行われた。
20.2か月(2.6−46か月の範囲)の中間のフォローアップにおいて、研究の中断に関係する要因は、進行性疾患(n=29)、感染症(n=25)、毒性(n=8)、又は他の合併症(n=7)、或いは他の場所で治療を受けること(n=7)含んでいた。図7は、進行性疾患を患う患者の中の慢性リンパ性白血病進行、リヒタートランスフォーメーション、又は他の事象の累積発現率を要約する。図8は、進行性疾患(例えば、CLL、リヒター)を患う患者における研究中止、又は、非進行性の疾患(例えば、感染症、毒性、又は他のもの)を理由とする中止に関連した、ベースライン特徴を要約する。両方のモデルを、治療のタイプ:組み合わせ対イブルチニブによる単独療法のために調整した。図9は、イブルチニブ治療時に再発を経験した患者におけるBTK及びPLCγ2の変異の識別を示す。
Claims (20)
- 血液癌を患う被験体が、BTK阻害剤による治療に対する反応をあまり示さない、或いは反応をあまり示さなくなる可能性があるかどうかを評価する方法であって、該方法は:
a.被験体からの、PLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプルを試験する工程;
b.コード化されたPLCγ2ポリペプチドが、SEQ ID NO:2において述べられたアミノ酸配列のアミノ酸位置742、845、又は1140に対応するアミノ酸位置で修飾されるかどうかを判定する工程;及び
c.被験体がアミノ酸位置742、845、又は1140において修飾を有する場合に、BTK阻害剤による治療に耐性があるもの、又は耐性を持つようになる可能性があるものとして、被験体を特徴付ける工程
を含む方法。 - 被験体は、血液癌の処置のためにBTK阻害剤を投与される、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 血液癌を患う被験体における維持療法の方法であって、該方法は:
a.被験体に治療上有効な用量のBTK阻害剤を投与することを含む、維持療法レジメンを被験体に施す工程;及び
b.SEQ ID NO:2において述べられるアミノ酸配列のアミノ酸位置742、845、又は1140に対応するアミノ酸位置における修飾を結果としてもたらすPLCγ2をコード化する内因性遺伝子において被験体が変異を有するかどうかを判定するために、維持療法レジメンの期間にわたり予め定めた時間間隔で被験体をモニタリングする工程
を含む方法。 - 修飾は、PLCγ2ポリペプチドにおけるアミノ酸位置742、845、又は1140において、アミノ酸の置換、付加、又は欠失を含む、ことを特徴とする請求項1乃至3の何れか1つに記載の方法。
- 修飾は:
a.PLCγ2ポリペプチドのアミノ酸位置742における、ロイシン、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、アスパラギンの置換;
b.PLCγ2ポリペプチドのアミノ酸位置845における、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、ロイシンの置換;及び
c.PLCγ2ポリペプチドのアミノ酸位置1140における、ロイシン、システイン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸の中から選択されたアミノ酸への、アスパラギン酸の置換
である、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - PLCγ2ポリペプチドにおける修飾は、R742P、L845F、及びD1140Gの中から選択される、ことを特徴とする請求項4又は5に記載の方法。
- 修飾されるPLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸は、SEQ ID NO:1において述べられるヌクレオチドの配列における核酸位置2535に対応する核酸位置において、アデニンのチミジンへの変異を有する、ことを特徴とする請求項1乃至3の何れか1つに記載の方法。
- PLCγ2ポリペプチドは付加的なアミノ酸位置において修飾を更に含む、ことを特徴とする請求項1乃至7の何れか1つに記載の方法。
- 被験体が、PLCγ2ポリペプチドにおけるアミノ酸位置742、845、又は1140において少なくとも1つの修飾と共に1以上の修飾を有する場合、BTK阻害剤による処置を中止する工程を更に含む、請求項1乃至8の何れか1つに記載の方法。
- 被験体が、PLCγ2ポリペプチドにおけるアミノ酸位置742、845、又は1140において少なくとも1つの修飾と共に1以上の修飾を有する場合、PLCγ2の阻害剤を投与する工程を更に含む、請求項1乃至9の何れか1つに記載の方法。
- 被験体は高リスクの細胞遺伝学的特徴を持つ、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法。
- 高リスクの細胞遺伝学的特徴は、del(11q22.3)、del(17p13.1)、又は複雑な核型を含む、ことを特徴とする請求項11に記載の方法。
- PLCγ2ポリペプチド及び付加的なポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプルを試験する工程、及び、付加的なポリペプチドが変異を含んでいるかどうかを判定する工程を更に含む、請求項1乃至12の何れか1つに記載の方法。
- 付加的なポリペプチドはBTKポリペプチドである、ことを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 試験する工程は、等温増幅又はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により行われる、ことを特徴とする請求項13又は14に記載の方法。
- BTK阻害剤はイブルチニブである、ことを特徴と請求項1乃至15の何れか1つに記載の方法。
- 血液癌はB細胞悪性腫瘍である、ことを特徴とする請求項1乃至16の何れか1つに記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、二重適合びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DH−DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯B細胞リンパ腫、結節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である、ことを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 被験体における不可逆BTK阻害剤による阻害に対する耐性を付与する、修飾されたPLCγ2を検出するシステムであって、該システムは:
a.被験体からの、PLCγ2ポリペプチドをコード化する核酸分子を包含するサンプル;及び
b.SEQ ID NO:2において述べられたアミノ酸配列のアミノ酸位置742、845、又は1140に対応するアミノ酸位置で修飾される、修飾されたPLCγ2ポリペプチド又はその一部をコード化する核酸を含むマイクロアレイ
を含むシステム。 - マイクロアレイは、付加的なアミノ酸位置で修飾される、修飾されたPLCγ2ポリペプチド又はその一部をコード化する核酸を更に含む、ことを特徴とする請求項19に記載のシステム。
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US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090010911A1 (en) * | 2007-04-06 | 2009-01-08 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities |
WO2014018567A1 (en) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
Family Cites Families (234)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3547119A (en) | 1967-12-08 | 1970-12-15 | Baxter Laboratories Inc | Catheter assembly |
US4360019A (en) | 1979-02-28 | 1982-11-23 | Andros Incorporated | Implantable infusion device |
US4692147A (en) | 1980-04-02 | 1987-09-08 | Medtronic, Inc. | Drug administration device |
US4311137A (en) | 1980-04-30 | 1982-01-19 | Sherwood Medical Industries Inc. | Infusion device |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4531937A (en) | 1983-01-24 | 1985-07-30 | Pacesetter Systems, Inc. | Introducer catheter apparatus and method of use |
US4725852A (en) | 1985-05-09 | 1988-02-16 | Burlington Industries, Inc. | Random artificially perturbed liquid apparatus and method |
US4755173A (en) | 1986-02-25 | 1988-07-05 | Pacesetter Infusion, Ltd. | Soft cannula subcutaneous injection set |
US4843155A (en) | 1987-11-19 | 1989-06-27 | Piotr Chomczynski | Product and process for isolating RNA |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
JPH01167840A (ja) | 1987-12-24 | 1989-07-03 | Konica Corp | 新規な写真用シアンカプラー |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
AU669489B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
DE69233331T3 (de) | 1991-11-22 | 2007-08-30 | Affymetrix, Inc., Santa Clara | Kombinatorische Strategien zur Polymersynthese |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
ATE230402T1 (de) | 1992-12-29 | 2003-01-15 | Abbott Lab | Hemmer der retroviralen protease |
US5545143A (en) | 1993-01-21 | 1996-08-13 | T. S. I. Medical | Device for subcutaneous medication delivery |
US6326469B1 (en) | 1994-04-22 | 2001-12-04 | Sugen, Inc. | Megakaryocytic protein tyrosine kinases |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US5643207A (en) | 1995-04-28 | 1997-07-01 | Medtronic, Inc. | Implantable techniques for infusing a therapeutic agent with endogenous bodily fluid |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US6113898A (en) | 1995-06-07 | 2000-09-05 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
JP3416147B2 (ja) | 1996-01-23 | 2003-06-16 | アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 活性化tリンパ球におけるリバビリン及びリバビリン類似体によるth1型/th2型サイトカインの発現の調節 |
EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
CN1515248A (zh) | 1996-04-23 | 2004-07-28 | ��̩��˹ҩ��ɷ�����˾ | 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 |
US5820589A (en) | 1996-04-30 | 1998-10-13 | Medtronic, Inc. | Implantable non-invasive rate-adjustable pump |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
EP1302474A1 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-16 | Ribapharm, Inc. | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof |
PT966465E (pt) | 1997-03-14 | 2003-11-28 | Vertex Pharma | Inibidores do enzima imfdh |
CA2283961A1 (en) | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors |
EP1027456B1 (en) | 1997-10-31 | 2005-03-16 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) | Expression profiles in adult and fetal organs |
GB2332325A (en) | 1997-12-10 | 1999-06-16 | Snell & Wilcox Ltd | Video signal spatial interpolation for de-interlacing processing |
US7390619B1 (en) | 1998-02-11 | 2008-06-24 | Maxygen, Inc. | Optimization of immunomodulatory properties of genetic vaccines |
US6020135A (en) | 1998-03-27 | 2000-02-01 | Affymetrix, Inc. | P53-regulated genes |
EP1071658B1 (en) | 1998-04-17 | 2004-06-16 | Parker Hughes Institute | Btk inhibitors and methods for their identification and use |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
US6998233B2 (en) | 1998-06-26 | 2006-02-14 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for ligand discovery |
US20050287596A9 (en) | 1998-06-26 | 2005-12-29 | Braisted Andrew C | Novel ligands and libraries of ligands |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
US7087236B1 (en) | 1998-09-01 | 2006-08-08 | Merrion Research I Limited | Method for inducing a cell-mediated immune response and improved parenteral vaccine formulations thereof |
EP1118000A1 (en) | 1998-09-28 | 2001-07-25 | Diacrin, Inc. | Determining resistance to treatment for hepatitis c virus |
US6824768B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
US6198966B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-03-06 | Medtronic, Inc. | Recirculating implantable drug delivery system |
AP1498A (en) | 1999-03-19 | 2005-11-21 | Vertex Pharma | Inhibitors of impdh enzyme. |
US6306897B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-10-23 | Parker Hughes Institute | Calanolides for inhibiting BTK |
CA2306039A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-19 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
SK3812002A3 (en) | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
EP1222187B1 (en) | 1999-10-06 | 2004-09-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
WO2001029058A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | University Of Massachusetts | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
EP1227844A2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-07 | Pharmacyclics, Inc. | Compositions for treating atheroma and neoplastic tissue |
AU4508601A (en) | 1999-11-30 | 2001-06-18 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation |
JP2003532632A (ja) | 1999-12-17 | 2003-11-05 | アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 新規の複素環 |
US7835970B1 (en) | 2000-02-02 | 2010-11-16 | Cmvt, Llc | Method and system for automated auction and tender of complex multi-variable commodities |
GB0005345D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Mathilda & Terence Kennedy Ins | Methods of treating sepsis septic shock and inflammation |
HUP0300354A3 (en) | 2000-03-09 | 2005-07-28 | Schering Corp | Hiv immune adjuvant therapy |
US20040241651A1 (en) * | 2000-04-07 | 2004-12-02 | Alexander Olek | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
US6673333B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Functional MRI agents for cancer imaging |
JP2004518615A (ja) | 2000-08-09 | 2004-06-24 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア | 癌の処置に有用なインドール化合物 |
CN1516599A (zh) | 2000-10-18 | 2004-07-28 | ���鹫˾ | 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法 |
HUP0303656A3 (en) | 2000-10-23 | 2006-03-28 | Bristol Myers Squibb Co | Modulators of bruton's tyrosine kinase, their identification and use |
US20020094545A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-07-18 | Harris Paul E. | Growth of human dendritic cells for cancer immunotherapy in closed system using microcarrier beads |
US20030035833A1 (en) | 2000-12-06 | 2003-02-20 | Xiaorong He | Rapidly dispersing pharmaceutical composition |
JP4336498B2 (ja) | 2000-12-12 | 2009-09-30 | メディミューン,エルエルシー | 延長した半減期を有する分子ならびにその組成物および用途 |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
US8306897B2 (en) | 2001-05-04 | 2012-11-06 | Stockshield, Inc. | Method and system for insuring against investment loss |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
GB0116249D0 (en) | 2001-07-05 | 2001-08-29 | Imp College Innovations Ltd | Methods |
CA2810339A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Novartis Ag | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia |
WO2003016338A1 (en) | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Parker Hughes Institute | Crystal structure of the btk kinase domain |
US7622260B2 (en) | 2001-09-05 | 2009-11-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Diagnostic and prognostic tests |
MXPA04004814A (es) | 2001-11-21 | 2004-08-11 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Metodos para descubrir ligandos. |
US20050084905A1 (en) | 2002-03-21 | 2005-04-21 | Prescott John C. | Identification of kinase inhibitors |
GB2388594A (en) | 2002-05-16 | 2003-11-19 | Bayer Ag | Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors |
CA2491320A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Wyeth | Methods and compositions for modulating t helper (th) cell development and function |
CA2494942A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2005000197A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
US20050008640A1 (en) | 2003-04-23 | 2005-01-13 | Wendy Waegell | Method of treating transplant rejection |
EP1473039A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis |
WO2004110245A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Intermune, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US6950493B2 (en) | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Besson Guy M | Dynamic multi-spectral CT imaging |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US8131475B2 (en) | 2003-09-03 | 2012-03-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas |
JP2005089352A (ja) | 2003-09-16 | 2005-04-07 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
EP1670503A4 (en) | 2003-09-30 | 2008-09-24 | Telethon Inst For Child Health | IMMUNOTHERAPY PROCESS |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
AU2004282219C1 (en) | 2003-10-15 | 2009-12-17 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors |
AU2003297904A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
US20070281907A1 (en) | 2003-12-22 | 2007-12-06 | Watkins William J | Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates |
EP1716151A1 (en) | 2004-01-26 | 2006-11-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
US20060025383A1 (en) | 2004-02-03 | 2006-02-02 | Neil Wishart | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
EP2298292A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-10 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
ITMI20041314A1 (it) | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Nuvera Fuel Cells Europ Srl | Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana |
EP1773408A2 (en) | 2004-07-08 | 2007-04-18 | Cellectar, Llc | Virtual colonoscopy with radiolabeled phospholipid ether analogs |
TW200613306A (en) | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
BRPI0515581A (pt) | 2004-09-22 | 2008-07-29 | Tripath Imaging Inc | métodos e produtos de programa de computador para análise e otimização de candidatos marcadores para prognóstico de cáncer |
EP1794137A4 (en) | 2004-09-27 | 2009-12-02 | Kosan Biosciences Inc | SPECIFIC KINASE INHIBITORS |
CA2582225A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Mingde Xia | Substituted dipiperdine ccr2 antagonists |
MX2007005643A (es) | 2004-11-10 | 2008-03-13 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas. |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100735639B1 (ko) | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
NZ556673A (en) | 2005-02-03 | 2010-03-26 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor |
BRPI0608252A2 (pt) | 2005-03-10 | 2010-04-06 | Cgi Pharmaceuticals Inc | entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas |
US7599542B2 (en) | 2005-04-08 | 2009-10-06 | John Philip Brockway | System and method for detection and display of diseases and abnormalities using confidence imaging |
KR20080025039A (ko) | 2005-05-13 | 2008-03-19 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
SI2395004T1 (sl) | 2005-06-22 | 2016-05-31 | Plexxikon Inc. | Derivati piro (2,3-b) piridina kot inhibitorji proteinske kinaze |
EP1907424B1 (en) | 2005-07-01 | 2015-07-29 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
US20070065449A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Claire Verschraegen | Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab) |
AU2006310340B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-02-10 | Novartis Ag | Changing TH1/TH2 balance in split influenza vaccines with adjuvants |
JP2009515879A (ja) | 2005-11-12 | 2009-04-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Tecキナーゼ阻害剤 |
US20090197853A1 (en) | 2005-11-16 | 2009-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Methods and compositions of treating cancer |
CN101421269A (zh) | 2006-01-13 | 2009-04-29 | 环状药物公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
WO2007089911A2 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-09 | The Scripps Research Institute | Methods for detection of circulating tumor cells and methods of diagnosis of cancer in a mammalian subject |
US7908091B2 (en) | 2006-03-17 | 2011-03-15 | Prometheus Laboratories Inc. | Methods of predicting and monitoring tyrosine kinase inhibitor therapy |
GB0605521D0 (en) | 2006-03-18 | 2006-04-26 | Isis Innovation | Adjuvant |
EP2557080A1 (en) | 2006-04-04 | 2013-02-13 | The Regents of The University of California | Method for identifying pI3-kinase antagonists |
US20090098137A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
EP2865381A1 (en) | 2006-05-18 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | ITK inhibitors for treating blood cell malignancies |
WO2008063727A2 (en) | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
DK2526933T3 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-18 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
CA2668286C (en) | 2006-11-03 | 2014-09-16 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
CA2668831A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-06-12 | Source Precision Medicine, Inc. | Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of melanoma |
WO2008082856A1 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Pharmacyclics, Inc. | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
AR065335A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer |
NL2000640C2 (nl) | 2007-03-05 | 2008-09-08 | Stichting Wetsus Ct Of Excelle | Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof. |
US8232085B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-07-31 | Bionsil S.R.L. | Isoform of bruton's tyrosine kinase (BTK) protein |
CN101674834B (zh) | 2007-03-28 | 2013-06-12 | 环状药物公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂 |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US8809273B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-08-19 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2008124138A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Aureon Laboratories, Inc. | Systems and methods for treating, diagnosing and predicting the occurrence of a medical condition |
WO2008127659A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | University Of Texas Southwestern Medical Center | Combination therapy for cancer |
JP5703466B2 (ja) | 2007-08-07 | 2015-04-22 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | キナーゼ阻害薬およびその使用 |
JP5376780B2 (ja) | 2007-08-08 | 2013-12-25 | 株式会社東芝 | 圧電モータおよびカメラ装置 |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP5600063B2 (ja) | 2007-10-19 | 2014-10-01 | セルジーン アビロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
EP2426109B1 (en) | 2007-10-23 | 2013-12-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel kinase inhibitors |
AU2008321016B2 (en) | 2007-11-12 | 2013-03-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
US8426441B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-04-23 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20150152115A1 (en) | 2007-12-27 | 2015-06-04 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN101475632B (zh) | 2008-01-03 | 2012-01-04 | 张喜田 | 具有抗肿瘤作用的重组灵芝免疫调节蛋白及其药物制剂 |
GB0805356D0 (en) | 2008-03-25 | 2008-04-30 | Isis Innovation | Vaccine adjuvant composition |
WO2009140853A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Hong Kong | Combination therapy for the treatment of influenza |
EP2318031A4 (en) | 2008-06-03 | 2012-09-12 | Aethlon Medical Inc | IMPROVED METHODS AND DEVICES FOR ANTIVIRAL THERAPY |
CA2986640C (en) | 2008-06-27 | 2019-03-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US20110224235A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-09-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
CA2733001A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-02-04 | Frontier Scientific Inc. | Of tetrakis (n-alkylpyridinium) -porphyrin derivatives for killing microbes or preventing growth |
KR101341876B1 (ko) | 2008-09-05 | 2013-12-20 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘 |
JP2012503619A (ja) | 2008-09-26 | 2012-02-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Hcv感染に対する抗ウイルス治療のための標的としての宿主細胞キナーゼ |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
EA201170821A1 (ru) | 2008-12-15 | 2011-12-30 | Эли Лилли Энд Компани | Энзастаурин для лечения рака |
WO2010069809A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for hcv treatment response |
JP2012517478A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、hcv組合せ治療剤 |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
MX2011010955A (es) | 2009-04-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Terapia complementaria contra el cancer. |
EP2424368B1 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-31 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
LU91583B1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-04 | Wurth Paul Sa | Sealing valve arrangement for a shaft furnace charging installation |
EP2478361A4 (en) | 2009-09-16 | 2014-05-21 | Celgene Avilomics Res Inc | CONJUGATES AND INHIBITORS OF PROTEIN KINASE |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EA023838B1 (ru) | 2009-10-14 | 2016-07-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
US8299070B2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-30 | Japan Tobacco Inc. | Indole compounds and pharmaceutical use thereof |
US20130184223A1 (en) | 2010-05-20 | 2013-07-18 | University Of Rochester | Methods and compositions related to modulating autophagy |
WO2011152351A1 (ja) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | 小野薬品工業株式会社 | プリノン誘導体 |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
NZ772688A (en) | 2010-06-03 | 2022-09-30 | Pharmacyclics Llc | The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk) |
NZ605988A (en) | 2010-06-23 | 2014-11-28 | Hanmi Science Co Ltd | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
US20130102477A1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-25 | Ryan D. Morin | Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof |
GB2481611A (en) | 2010-06-30 | 2012-01-04 | Statoil Asa | Test cell for well fluid assessment |
KR20130099040A (ko) | 2010-08-10 | 2013-09-05 | 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 | Btk 억제제의 베실레이트 염 |
NZ708508A (en) | 2010-11-23 | 2016-06-24 | Abbvie Bahamas Ltd | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
US9133162B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-09-15 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinoline compounds and methods of use |
MX347040B (es) | 2011-05-17 | 2017-04-10 | Principia Biopharma Inc | Inhibidores de tirosina-cinasas. |
AU2012275841A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-01-16 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
CN103946226A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-23 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其应用 |
WO2013036994A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Compounds for the treatment of hcv |
EA032463B1 (ru) | 2011-10-19 | 2019-05-31 | Фармасайкликс Элэлси | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (втк) |
CA2853138A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
BR112014017021A8 (pt) | 2012-01-10 | 2017-07-04 | Nimbus Iris Inc | inibidores de irak e usos dos mesmos |
US8501724B1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
US20150072988A1 (en) | 2012-03-30 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer |
JP5514256B2 (ja) | 2012-05-18 | 2014-06-04 | 株式会社東芝 | 磁気記憶素子及びその製造方法 |
NZ702548A (en) | 2012-06-04 | 2015-11-27 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor |
SG11201408679XA (en) | 2012-06-26 | 2015-01-29 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
US20150140085A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-05-21 | Principia Biopharma Inc. | Formulations comprising ibrutinib |
JP2015525757A (ja) | 2012-07-10 | 2015-09-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 麻酔を誘発する方法 |
US8684552B2 (en) | 2012-07-11 | 2014-04-01 | Agio International Company, Ltd | Lighted furniture assembly |
KR20150080592A (ko) | 2012-11-02 | 2015-07-09 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | Tec 패밀리 키나제 억제제 애쥬번트 요법 |
JP2015537033A (ja) | 2012-11-15 | 2015-12-24 | ファーマサイクリックス,インク. | キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
BR112015014034A2 (pt) | 2013-01-10 | 2017-07-11 | Nimbus Iris Inc | inibidores de irak e usos dos mesmos |
TW201441234A (zh) | 2013-01-23 | 2014-11-01 | Merck Sharp & Dohme | Btk抑制劑 |
FR3002733B1 (fr) | 2013-03-04 | 2015-08-14 | Servier Lab | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2964781B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-01-10 | Roche Diagnostics GmbH | Egfr mutation blood testing |
BR112015021995A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Pharmacyclics Llc | combinações de inibidores de tirosina quinase de bruton e inibidores de cyp3a4 |
AU2014251028A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ibrutinib combination therapy |
US20140377258A1 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators |
US9974774B2 (en) | 2013-07-26 | 2018-05-22 | Race Oncology Ltd. | Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof |
TWI649081B (zh) | 2013-08-02 | 2019-02-01 | 製藥公司 | 治療固態腫瘤之方法 |
WO2015018522A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Oncoethix Sa | Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) |
CA2920534A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmacyclics Llc | Methods for the treatment of her2 amplified cancer |
AU2014324532A1 (en) | 2013-09-30 | 2016-04-21 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
JP2016536354A (ja) | 2013-10-10 | 2016-11-24 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との組み合わせ |
WO2015061752A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pharmacyclics, Inc. | Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy |
US20150140036A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. | Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
CN105949197A (zh) | 2014-01-29 | 2016-09-21 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 依鲁替尼的新晶型及其制备方法 |
WO2015127234A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of ibrutinib to treat egfr mutant cancer |
WO2015127261A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Pharmacyclics, Inc. | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib |
CA2942528A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2016054627A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Ohio State Innovation Foundation | Biomarkers of bruton tyrosine kinase inhibitor resistance |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
WO2016161347A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Pharmacyclics Llc | Combinations for generating tumor-specific immunological memory |
US20170071962A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor |
-
2015
- 2015-03-20 CA CA2942528A patent/CA2942528A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-20 JP JP2016556021A patent/JP2017509336A/ja active Pending
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- 2015-03-20 EP EP15764524.3A patent/EP3119910A4/en not_active Withdrawn
- 2015-03-20 US US14/664,663 patent/US9885086B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-12-18 US US15/844,751 patent/US20190203297A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090010911A1 (en) * | 2007-04-06 | 2009-01-08 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities |
WO2014018567A1 (en) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHANG B. Y., ET AL.: "Use of tumor genomic profiling to reveal mechanisms of resistance to the BTK inhibitor ibrutinib in", J. CLIN. ONCOL., vol. Vol. 31, No. 15 suppl., JPN6019002287, May 2013 (2013-05-01), pages 7014, ISSN: 0004103590 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150267261A1 (en) | 2015-09-24 |
EP3119910A1 (en) | 2017-01-25 |
CA2942528A1 (en) | 2015-09-24 |
WO2015143400A1 (en) | 2015-09-24 |
WO2015143400A8 (en) | 2017-01-05 |
EP3119910A4 (en) | 2018-02-21 |
US20190203297A1 (en) | 2019-07-04 |
US9885086B2 (en) | 2018-02-06 |
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