CN103965201A - 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 - Google Patents

一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103965201A
CN103965201A CN201410194883.4A CN201410194883A CN103965201A CN 103965201 A CN103965201 A CN 103965201A CN 201410194883 A CN201410194883 A CN 201410194883A CN 103965201 A CN103965201 A CN 103965201A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrimidine
pyrazolo
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410194883.4A
Other languages
English (en)
Inventor
程青芳
周菲菲
林敏�
王启发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaihai Institute of Techology
Original Assignee
Huaihai Institute of Techology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaihai Institute of Techology filed Critical Huaihai Institute of Techology
Priority to CN201410194883.4A priority Critical patent/CN103965201A/zh
Publication of CN103965201A publication Critical patent/CN103965201A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种合成依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，包括下列步骤：步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。本发明提供的依鲁替尼重要中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，适于工业化生产，为制备依鲁替尼及中间体提供了一条新的途径。

Description

一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法
技术领域
本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(式A)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，系Pharmacyclics公司和强生公司联合研制开发，2013年11月经美国食品药品管理局加速批准首次上市，商品名为Imbruvica。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，主要用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)。该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基选择性地共价结合不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶是合成依鲁替尼的关键中间体，对于依鲁替尼的合成具有重要意义。专利US7514444报道了式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成。该工艺是以对苯氧基苯甲酸为原料，与丙二腈缩合后再通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化，然后与水合肼缩合成吡唑环，再与甲酰胺缩合即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
合成路线为：
该工艺中除了需使用较昂贵的起始原料外，还需使用不易买到的昂贵的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，该试剂对空气和水比较敏感，因此，甲基化反应需在无水、无氧条件下进行。因此，工艺操作复杂，生产成本高，不利于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶报道的技术中原料不易得、生产成本高、操作复杂、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种有效的制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、生产成本较低，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑，步骤(2)，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合得到式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(3)，式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤(4)，式(III)化合物在金属钯催化剂作用下与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
合成路线为：
步骤(1)中的反应以丙二腈为起始原料，与原甲酸三乙酯和醋酐反应后不经分离纯化，直接与水合肼一锅环合制得5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。
步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价溴素。
步骤(4)中的催化剂为金属钯合物，可以是Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、Pd(dba)2、(MeCN)4PdCl2、Pd[P(o-To1)]2等，其中优选Pd(PPh3)4。
金属钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2～5％。
所述的步骤(4)中的式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡很容易制备，通过4-溴二苯醚与六甲基锡反应即可制得。
所述的步骤(4)中的反应对空气和水都不那么敏感，反应条件温和，操作简单。
所述的步骤(4)中的最合适的反应温度为60℃～80℃。
所述的步骤(4)中的溶剂为弱极性溶剂，2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、DMF等都比较适合作为本反应的溶剂，其中优先二氯乙烷。
本工艺的优点：所用的试剂价廉、易得，操作简单，总收率较高。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例15-氨基-4-氰基吡唑的制备
将100mmol丙二腈和200mmol醋酐加入三口烧瓶中，于100℃～105℃下搅拌1h后将100mmol原甲酸三乙酯加入，维持100℃～105℃继续搅拌0.5h。蒸除低沸点的原料，得油状残留物。将15mL85％的水合肼加入，将体系温度升至90～95℃，并在此温度下回流2h。停止加热，向反应瓶中加入20mL水，搅拌，析出固体。抽滤，用冰水洗涤2～3次，干燥，得固体，收率90％。
实施例2式(II)化合物4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol5-氨基-4-氰基吡唑、50mmol甲酰胺、2mL无水四氯化锡和100mL甲苯加入反应瓶中，加热回流4h，冷却至室温，加入50mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌至不再有气泡逸出。分出有机层，用甲苯(100mL×3)萃取水相，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得式(II)化合物，收率83％。
实施例3式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺、3滴DMF和50mL二氯亚砜加入反应瓶中，室温搅拌反应1h后将65mmol溴素滴入，滴完后将体系温度升至60～70℃，并在此温度下搅拌反应3h。停止加热，向反应瓶中加入150mL甲苯，搅拌后减压蒸去甲苯和未反应的二氯亚砜及溴素，再加入100mL甲苯搅拌后加入150mL蒸馏水，分出有机层，并用蒸馏水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得式(III)化合物，收率80％。
实施例4式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的制备
将50mmol式(III)化合物、55mmol式(IV)化合物、1.5mmol Pd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入三颈瓶中。将体系温度升至70～80℃，并在此温度下搅拌反应24h。减压蒸去溶剂，向残留物中加入30mLKF的甲醇饱和溶液，室温搅拌4h。过滤，向滤液中加入30mL蒸馏水，搅拌30min，分出有机相，用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得粗固体，将粗固体用异丙醇重结晶，减压干燥得式(I)化合物，收率88％。

Claims (6)

1.一种如式(I)所示的依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法，其特征是：步骤1，将丙二腈与原甲酸三乙酯缩合后与水合肼一锅反应制得5-氨基-4-氰基吡唑；步骤2，将5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺缩合制得式(II)化合物4-氨基1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤3，将式(II)化合物与溴化剂发生溴代反应得式(III)化合物4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；步骤4，将式(III)化合物与式(IV)化合物三甲基对苯氧基苯基锡在金属钯催化剂作用下发生Stille反应即制得式(I)化合物4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。所述反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的反应以较廉价的丙二腈为起始原料，通过一锅反应合成了5-氨基-4-氰基吡唑，操作非常简单，收率高。
3.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(3)中的溴化剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺等含溴的试剂，其中优选价格低廉的溴素。
4.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(4)中的催化剂为金属钯合物，如Pd(PPh3)4、(PPh3)2PdCl2、Pd(dba)2、(MeCN)4PdCl2、Pd[P(o-Tol)]2等，其中优选Pd(PPh3)4。
5.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：步骤(4)中的钯催化剂催化效率很高，其用量只为式(III)化合物摩尔质量的2～5％。
6.根据权利要求1所述的一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的方法，其特征在于：所述的步骤(4)的反应条件温和，操作简单，最合适的反应温度为60℃～80℃。
CN201410194883.4A 2014-04-30 2014-04-30 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 Pending CN103965201A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410194883.4A CN103965201A (zh) 2014-04-30 2014-04-30 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410194883.4A CN103965201A (zh) 2014-04-30 2014-04-30 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103965201A true CN103965201A (zh) 2014-08-06

Family

ID=51235251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410194883.4A Pending CN103965201A (zh) 2014-04-30 2014-04-30 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103965201A (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105198887A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 上海泰坦科技股份有限公司 具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺
CN105859728A (zh) * 2016-05-26 2016-08-17 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN106153797A (zh) * 2015-04-20 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法
CN106608877A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
CN108349980A (zh) * 2015-10-28 2018-07-31 台湾神隆股份有限公司 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法
CN110511225A (zh) * 2019-08-19 2019-11-29 杭州中美华东制药有限公司 一种伊布替尼中间体的合成方法
CN111606907A (zh) * 2019-02-25 2020-09-01 兰州大学 依鲁替尼关键中间体的制备
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN113200987A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 湖南华腾制药有限公司 一种伊布替尼的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535271A (zh) * 2006-11-10 2009-09-16 富士胶片株式会社 5-氨基吡唑衍生物的制备方法和偶氮染料
WO2012003544A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2013010136A2 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2879400A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated ibrutinib

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535271A (zh) * 2006-11-10 2009-09-16 富士胶片株式会社 5-氨基吡唑衍生物的制备方法和偶氮染料
WO2012003544A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2013010136A2 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2879400A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated ibrutinib

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陆慧等: "1-甲基-5-氨基-4-氰基吡唑的合成", 《江苏化工》, vol. 33, no. 3, 30 June 2005 (2005-06-30), pages 35 - 36 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106153797A (zh) * 2015-04-20 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法
CN106153797B (zh) * 2015-04-20 2017-08-29 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法
CN105198887A (zh) * 2015-09-23 2015-12-30 上海泰坦科技股份有限公司 具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶类试剂的合成工艺
CN106608877B (zh) * 2015-10-21 2018-11-13 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
CN106608877A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
CN108349980A (zh) * 2015-10-28 2018-07-31 台湾神隆股份有限公司 用于制备依鲁替尼及其中间体的方法
CN105859728B (zh) * 2016-05-26 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN105859728A (zh) * 2016-05-26 2016-08-17 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN111606907A (zh) * 2019-02-25 2020-09-01 兰州大学 依鲁替尼关键中间体的制备
CN111606907B (zh) * 2019-02-25 2023-03-03 兰州大学 依鲁替尼关键中间体的制备
CN110511225A (zh) * 2019-08-19 2019-11-29 杭州中美华东制药有限公司 一种伊布替尼中间体的合成方法
CN110511225B (zh) * 2019-08-19 2023-07-18 杭州中美华东制药有限公司 一种伊布替尼中间体的合成方法
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN113200987A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 湖南华腾制药有限公司 一种伊布替尼的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103965201A (zh) 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法
CN104262344B (zh) 艾德拉尼的制备方法
CN104045637B (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN103420918B (zh) 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法
CN104557945A (zh) 依鲁替尼合成方法
CN102659726A (zh) 一种决奈达隆的合成方法
CN106188062A (zh) 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法
CN104478790A (zh) 一种s型阿普斯特的制备方法
CN107540678B (zh) 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法
CN105294583A (zh) 5-甲基-2-(2h-1,2,3-***-2-基)苯甲酸的合成方法
CN104529896A (zh) 一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法
CN104130188A (zh) 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法
Lo et al. Synthesis of PS‐supported NHC‐Pd Catalyst Derived from Theobromine and its Applications in Suzuki‐Miyaura Reaction
CN106831768A (zh) 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法
CN107986970B (zh) 一种多取代芳烃类衍生物及其制备方法
CN104447336B (zh) 一种三碟烯衍生物及其制备方法
CN103073606B (zh) 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法
CN103772412B (zh) 一种帕珠沙星中间体的制备方法
Prateeptongkum et al. Facile iron (III) chloride hexahydrate catalyzed synthesis of coumarins
CN102702175B (zh) 一种吲哚-3-琥珀酰亚胺的制备方法
CN102993088A (zh) 一种4-羟基-2-吡啶酮的制备方法
CN103755706B (zh) 一种合成叶酸的环保制备方法
CN103804373A (zh) 一种盐酸阿扎司琼的合成工艺
Tang et al. Recent Advances on Benzofuranones: Synthesis and Transformation via C–H Functionalization
CN105541607A (zh) 依鲁替尼重要中间体4-苯氧基苯甲酰氯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140806