CN111303158A - 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法 - Google Patents

一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111303158A
CN111303158A CN202010273953.0A CN202010273953A CN111303158A CN 111303158 A CN111303158 A CN 111303158A CN 202010273953 A CN202010273953 A CN 202010273953A CN 111303158 A CN111303158 A CN 111303158A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
aryl
pyrazoline
pyrimidine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202010273953.0A
Other languages
English (en)
Inventor
仵清春
姜志成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Chempartner Co ltd
Original Assignee
Chengdu Chempartner Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Chempartner Co ltd filed Critical Chengdu Chempartner Co ltd
Priority to CN202010273953.0A priority Critical patent/CN111303158A/zh
Publication of CN111303158A publication Critical patent/CN111303158A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮的制备方法，以3‑溴‑4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶为原料，经与酰氯化合物一步缩合制备得到本发明的目标产品化合物(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮(式A)；本发明的(4‑氯‑1H‑吡唑啉[3,4‑d]嘧啶‑3‑基)芳基甲酮的制备方法，反应路线短，副反应少，产物易纯化，提高了整个合成路线的收率，有利于放大生产和产业化推广。

Description

一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备 方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，更具体地讲，涉及一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法。
背景技术
(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮，活性核心嘧啶环和吡唑啉环，包含有多个氮杂原子，是合成多种含氮杂原子或者含嘧啶环和吡唑啉环的医药新药化合物的重要中间体化合物。(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式所示：
Figure BDA0002443076660000011
经现有技术检索，未见有公开上述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法报道；现有技术公开合成吡唑啉并嘧啶稠环类化合物一般采用关环方法制备，存在制备方法路线长，选择性差副反应多，导致产品极难分离纯化，收率低；反应条件苛刻，安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
因此，本领域技术人员致力于开发一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，旨在解决现有技术中此类化合物上述制备方法的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法存在反应路线长，选择性差副反应多，产品极难分离纯化，收率低，反应条件苛刻安全性差，不适合工业化放大生产和工业化应用。
为实现上述目的，本发明提供了一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式A所示，
Figure BDA0002443076660000021
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，路线如下路线I所示：
路线I：
Figure BDA0002443076660000022
其中，R、R’各自独立地选自氢、卤素、C1～C10烷基、C5～C15芳基、C1～C10烷氧基、C5～C15芳基氧基；
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，具体操作步骤为：将化合物A-1溶于含氧非极性溶剂中，惰性气体环境下降温至-78℃后加入烷基锂试剂，搅拌30～60分钟，加入化合物A-2，反应液维持-78℃反应搅拌30～60分钟后升至室温继续搅拌反应2～3小时；反应液加水淬灭，加入有机溶剂萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，柱层析纯化得到目标产品(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮化合物(式A)；
进一步地，所述卤素为氟、氯、溴；
进一步地，所述烷基为直链或带支链或环状；
进一步地，所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
进一步地，所述烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基；
进一步地，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基；
进一步地，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***、甲基叔丁基醚；优选为四氢呋喃；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述烷基锂试剂为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；优选为正丁基锂；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚；优选为乙酸乙酯；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:1.5；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10～1:20；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:4～1:8；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.1；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.5；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:10；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:15；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:20；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:4；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:6；
根据本发明(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法的优选实施方式，所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比(克/毫升)为1:8；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在本发明的较佳实施方式中，所述淬灭是指向反应液中加入淬灭剂使反应停止向右进行的过程；
所述淬灭剂为水、冰水；
在本发明的较佳实施方式中，所述过滤是指将反应液中固体和液体分离的过程，或者后处理操作时固体和液体分离的过程；所述过滤包括普通过滤分离、离心分离；其中，所述普通过滤分离包括但不限于使用滤纸过滤、滤布过滤，滤膜过滤、硅藻土过滤；
在本发明的较佳实施方式中，所述干燥包括滤液的无水硫酸钠干燥、真空干燥；
在本发明的较佳实施方式中，所述浓缩是指除去液体溶剂的过程，包括减压浓缩，常压浓缩，低温旋干等；
在本发明的较佳实施方式中，所述惰性气体环境为氮气气体环境或氩气气体环境；
本发明上述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法中的所述步骤、溶剂、试剂、过滤、干燥、浓缩、萃取、分离等可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
本申请所述室温为15～30℃。
本发明的(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，以3-溴-4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶为原料，经与酰氯化合物一步缩合制备得到本发明的目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮(式A)，反应路线短，副反应少，产物易纯化，提高了整个合成路线的收率；路线步骤重复性好，转化率和收率高，可应用于多种取代基结构的(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备，通用性好，适于放大车间操作，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，这些实施例为示例性描述，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
如若有未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如相关说明书或者手册进行实施。
实施例1、4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(邻甲苯基)甲酮的合成
Figure BDA0002443076660000051
将A-1(2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液在氮气保护下搅拌降温至-78℃,缓慢滴加入正丁基锂(8mL)，搅拌30分钟后滴加入化合物A-2a(1.6g)的四氢呋喃(10mL)溶液，维持-78℃反应搅拌30分钟后自然升至室温继续搅拌反应2小时；待反应完毕后，反应体系加入水(50mL)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到白色固体目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(邻甲苯基)甲酮(式A-a)(1.87g，收率80％)；
将上述得到的化合物A-a进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.91(s,1H),7.62-7.60(d,1H),7.47-7.43(t,1H),7.35-7.32(m,2H),2.51(s,3H)；
检测结果表明合成得到的化合物A-a结构正确。
实施例2、(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮的合成
Figure BDA0002443076660000052
将A-1(2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液在氮气保护下搅拌降温至-78℃,缓慢滴加入正丁基锂(8mL)，搅拌30分钟后滴加入化合物A-2b(2.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液，维持-78℃反应搅拌60分钟后自然升至室温继续搅拌反应3小时；待反应完毕后，反应体系加入水(50mL)萃灭并用乙酸乙酯萃取，收集有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，残渣柱层析分离纯化得到白色固体目标产品化合物(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(式A-b)(2.54g，收率81％)；
将上述得到的化合物A-b进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.92(s,1H),7.68-7.66(d,1H),7.48-7.44(m,2H),7.28-7.24(t,1H),7.12-6.99(m,4H)；
检测结果表明合成得到的化合物A-b结构正确。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (6)

1.一种(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，其特征在于，所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮结构如下式A所示，
Figure FDA0002443076650000011
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，路线如下路线I所示：
路线I：
Figure FDA0002443076650000012
其中，R、R’各自独立地选自氢、卤素、C1～C10烷基、C5～C15芳基、C1～C10烷氧基、C5～C15芳基氧基；
所述(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮的制备方法，具体操作步骤为：将化合物A-1溶于含氧非极性溶剂中，惰性气体环境下降温至-78℃后加入烷基锂试剂，搅拌30～60分钟，加入化合物A-2，反应液维持-78℃反应搅拌30～60分钟后升至室温继续搅拌反应2～3小时；反应液加水淬灭，加入有机溶剂萃取，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩除去有机溶剂，柱层析纯化得到目标产品(4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基)芳基甲酮化合物。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述卤素为氟、氯、溴；
所述烷基为直链或带支链或环状；
所述芳基为C5～C15的脂肪芳基、包含1～10个碳原子的杂环芳基；
所述烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羰基、巯基、烃硫基、酰基氨基、脂肪烃基、芳基。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基；其中，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、甲氧基、乙氧基、苯氧基未被取代或被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基、卤素、芳基。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述R、R’各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述含氧非极性溶剂为四氢呋喃、二氧六环、***、甲基叔丁基醚；
所述烷基锂试剂为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:1.5；
所述化合物A-1与含氧非极性溶剂的重量体积比为1:10～1:20；
所述化合物A-1与烷基锂试剂的体积比为1:4～1:8。
CN202010273953.0A 2020-04-09 2020-04-09 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法 Withdrawn CN111303158A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010273953.0A CN111303158A (zh) 2020-04-09 2020-04-09 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010273953.0A CN111303158A (zh) 2020-04-09 2020-04-09 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111303158A true CN111303158A (zh) 2020-06-19

Family

ID=71154024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010273953.0A Withdrawn CN111303158A (zh) 2020-04-09 2020-04-09 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111303158A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013069907A1 (ko) * 2011-11-08 2013-05-16 주식회사 엘지화학 대전방지성 보호필름용 점착제 조성물 및 이의 제조방법
CN103857396A (zh) * 2011-07-13 2014-06-11 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN109952306A (zh) * 2016-04-19 2019-06-28 加利福尼亚大学董事会 ErbB抑制剂及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103857396A (zh) * 2011-07-13 2014-06-11 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2013069907A1 (ko) * 2011-11-08 2013-05-16 주식회사 엘지화학 대전방지성 보호필름용 점착제 조성물 및 이의 제조방법
CN109952306A (zh) * 2016-04-19 2019-06-28 加利福尼亚大学董事会 ErbB抑制剂及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107235923B (zh) 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN111116676B (zh) 一种具有蝶烯结构的n-杂环卡宾钯配合物及其应用
CN112574163A (zh) 巴西苏木素类天然产物(+)-Brazilin的合成方法
CN107032972B (zh) 具有2’-羟基查尔酮结构Diels-Alder产物的制备方法
CN115197153B (zh) 一种1，4-二氮杂环烷类化合物的制备方法
CN111303158A (zh) 一种（4-氯-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-3-基）芳基甲酮的制备方法
CN115108937B (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
EP2330107A2 (en) Improved production method for adefovir dipivoxil
CN107652206B (zh) 一种苊基骨架大位阻α-二亚胺化合物及其合成方法
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN110437277B (zh) 一种磷酸烯基酯类化合物的合成方法
CN111138355A (zh) 一种甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法
CN114539460A (zh) 一种高分子负载的不对称催化剂的合成方法
CN102382051A (zh) 异喹啉酮及其衍生物的制备方法
CN109053800B (zh) 季鏻盐支载手性氨基-硫脲及其制备方法和用途
CN111362948B (zh) 一种合成吡咯[3,4-c]吡唑-4,6(1H,5H)二酮衍生物的方法
CN112724042B (zh) 一种一锅法多取代萘烷衍生物的合成方法
CN115260181A (zh) 一种合成5-亚甲基取代的噻唑-2-胺衍生物的新方法
CN112778203B (zh) 1h-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法
CN114057717B (zh) 一种喹啉取代的双噁唑啉配体、其合成方法及其应用
CN113845550B (zh) 一种含有卤代苯环的柔性大位阻n-杂环卡宾钯配合物和制备方法及其应用
CN105646154B (zh) 一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法
CN111269183A (zh) 一种4-溴-1-甲基-1h-咪唑-5-羧酸酰胺衍生物的合成方法
CN116143713A (zh) 1,4-二氮杂环庚烷系列衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20200619