CN109422749B - 一种抑制单羧酸转运蛋白的嘧啶二酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抑制单羧酸转运蛋白的嘧啶二酮衍生物,为式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物,该化合物具有抑制单羧酸转运蛋白活性,还包括含有式(I)化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及能抑制单羧酸转运蛋白(MCT1s)的活性的一类化合物和/或药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途,如癌症和自身免疫疾病。
背景技术
单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter proteins,MCTs)是人体细胞膜上广泛分布的一类跨膜转运蛋白,是运输乳酸和其它小单羧酸的蛋白家族,对于细胞的糖酵解代谢尤其是乳酸代谢非常重要。T淋巴细胞或癌细胞激活时,MCT1的表达迅速上调,以满足糖酵解率增加导致的乳酸流出的需求。MCT1抑制剂通过阻断乳酸盐转运,导致乳酸在细胞内累积,抑制糖酵解的反馈,最终使得快速细胞***不能维持。因此,这类抑制剂具有免疫抑制和抗癌的作用。
在当前的MCT1抑制剂中,阿斯利康有限公司研制开发了AZD-3965,作为MCT1的选择性抑制剂,已经进入淋巴瘤治疗临床一期试验阶段。其化学结构式如下。
MCT1抑制是一类具有吸引力的治法,亟需开发在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征或药代动力学特征至少一方面具有优势的MCT1抑制剂。因此,提供了一种新型MCT1抑制剂。
发明内容
本发明具有多个实施方式,本发明的一个实施方式提供至少一个式(I)所示的化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体,和/或其溶剂合物。
其中:
A选自芳基和杂芳基;
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个,W基团取代;
R2选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个,W基团取代;
每个R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基、-NRaRb、-S(CRaRb)rCRaRb、-S(CRaRb)rC(O)Ra、-S(CRaRb)rNRcRd、-S(CRaRb)rC(O)NRcRd、-S(O)r(CRaRb)rNRcRd、-S(O)rO(CRaRb)rNRcRd、-C(O) (CRaRb)r NRcRd、-(CRaRb)r NRcRd、-OC(O) NRcRd、-C(O)O(CRaRb)r NRcRd,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
每个R4各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
每个R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基,其中烷基和环烷基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个W基团取代;
或R5和R6连同它们相连的C原子一起形成3-7元环,该环含有0、1或2个独立选自O、S和N的杂原子,并可选地被0、1、2或3个W取代;
每个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中,每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
或者,每个“Ra和Rb”、“Rc和Rd”与它们相连的N原子一起构成4-12元环,该环还含有0、1或2个独立选自O、S和N的另一个杂原子,且可选地被1、2或3个W基团取代;
每个W各自独立地选自氢、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤素、氧代、硫代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-8烯基和C2-8炔基;
m选自1、2、3;
n选自1、2、3;
r选自0、1、2、3。
另一实施方式,提供一种药物组合物,其包含至少一个式(I)化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成的药物制剂,为药学上可接受的任一剂型。
另一实施方式,提供一种药学上可接受的剂型,其包含至少一个式(I)化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
另一实施方式,提供了一种免疫抑制的方法,包括对患者给予治疗有效量的至少一个式(I)化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物。
或者,提供至少一个式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物用于制造免疫抑制的药物的用途。
另一实施方式,提供了一种抑制癌细胞的方法,包括对患者给予治疗有效量的至少一个式(I)化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物。
或者,提供了至少一个式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物用于制造抑制癌细胞的药物的用途。
另一实施方式,提供了一种治疗病人阻塞性气道疾病和降低处于风险中病人的阻塞性气道疾病风险的方法,包括对患者给予治疗有效量的至少一个式(I)化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物。
或者,提供了至少一个式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物用于制造治疗阻塞性气道疾病和降低处于风险中病人的阻塞性气道疾病的药物的用途。
术语定义
为使实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
所述“烷基”指含有1-18个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基,其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、 异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基 丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三 甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基等。术语“C1-18烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1-18个、1-6个、1-4个、1-3个碳原子的具体实例。
所述的“烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链或环状的烯基,包括例如“C2-8烯基、“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等,实例包括但不限于:乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二 甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1,3-丁二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、1,5-庚二烯基、2,5-庚二烯基、2,6-辛二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基等。术语“C2-4烯基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
所述的“炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基,其中包括例如“C2-8炔基”、“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等,实例包括但不限于:乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、3-甲基-6-庚炔基等。术语“C2-4炔基”指上述实例中的含有2-4个碳原子的具体实例。
所述的“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基, 其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本发明所述的“C6-14芳基”是指碳原子数6至14的芳香族环式基团,具体而言,例如苯、并环戊二烯、茚、萘、环戊并环庚五烯、庚间三烯并庚间三烯、亚联苯基、苯并二茚、苊烯、芴、phenalene、菲、蒽等。
所述“C5-14杂芳基”是指环原子数为5至14,其构成环式基团的环的原子种类包括1个以上氮原子、硫原子和氧原子等杂原子的芳香族的环式基团。具体而言,例如吡咯环、吡啶环、吡啶酮环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、吡唑环、咪唑环、***环、四唑环、吲哚环、异吲哚环、中氮茚环、嘌呤环、吲唑环、喹啉环、异喹啉环、喹嗪环、酞嗪环、萘啶环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、蝶啶环、咪唑并吡啶环、咪唑并三嗪环、吡嗪并哒嗪环、吖啶环、菲啶环、咔唑环、六氢化咔唑环、萘嵌间二氮杂苯环、菲咯啉环、吩嗪环、噁二唑环、苯并咪唑、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环、吡啶并嘧啶环等含氮芳香族杂环;噻吩环、苯并噻吩环等含硫芳香族杂环;呋喃环、吡喃环、环戊二烯并吡喃环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环等含氧芳香族杂环;噻唑环、噻二唑环、异噻唑环、苯并唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、吩噻嗪环、异唑环、吩嗪环、吡唑并唑环、咪唑并噻唑环、噻吩并呋喃环、呋喃并吡咯环、吡啶并嗪环、呋喃并吡啶环、呋喃并嘧啶环、噻吩并嘧啶环、噁唑环等含有选自氮原子、硫原子和氧原子的2个以上杂原子的芳香族杂环。
所述“C4-14杂环基”是指构成环式基团的环的原子数为4至14,其构成环式基团的环的原子种类包括至少1个氮原子、硫原子和氧原子等杂原子的非芳香族的环式基团。具体而言,例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡啶酮环、2-吡咯烷酮环、亚乙基脲环、1,3-二氧戊环、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、邻苯二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等非芳香族杂环基团。
所述“杂原子”具体例如氧原子、硫原子、氮原子、磷、砷、锑、硅、锗、锡、铅、硼、汞等。
所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氧基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2NH-、C1-6烷基-NHSO2-、(C1-6烷基)2-NSO2-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-C(O)-O-方式形成的基团,其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C2-8烯基、羧基C2-8烯基、羟基C2-8炔基、羧基C2-8炔基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基氨基”是指一至多个,例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基分别取代C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的氢原子所形成的基团。
所述“C1-6烷氧基”是指上述“C1-6烷基”与氧原子结合得到的取代基,其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、sec-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、i-戊氧基、sec-戊氧基、t-戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、n-己氧基、i-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
所述“C1-6烷氧基羰基” 是指与上述“C1-6烷氧基”结合的羰基,其实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、sec-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、2-乙基丙氧基羰基等。
所述“卤代C1-6烷基”是指被至少一个卤素取代的C1-6烷基;特别是指单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基,其实例包括但不限于:氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
所述“卤代C1-6烷氧基”是指被至少一个被至少一个卤素取代的C1-6烷氧基;其实例包括但不限于氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
所述“羟基C1-6烷基”是指被至少一个羟基取代的烷基、其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丙基、羟丁基、二羟基丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2, 3-羟基丁基、3,4-羟基丁基和2-(羟甲基)羟基-丙基。
所述“C2-6烷酰基” 是从含有2至6个碳原子的脂族羧酸衍生的基团,其实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
所述“n-”是指正链型或伯取代基,“sec-”是指仲取代基,“t-”是指叔取代基,“i-”是指异链型取代基。
在药物组合物中使用的盐是可药用盐,但其它盐可以用于生产式(1)化 合物和其可药用盐。例如,本发明的可药用盐包括上文定义的式(1)化合物 的酸加成盐,该式(1)化合物的碱性足以形成所述的酸加成盐。这种酸加成 盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐,例如,与卤化 氢(尤其是盐酸或氢溴酸,其中特别优选盐酸)、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸 橼酸或马来酸形成的盐。合适的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、 马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、乳酸盐和酒石酸盐。另外,当式(I)化合物具有足够的酸性时,可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成可药 用盐。例如,这种与无机或有机碱形成的盐包括碱金属盐,如钠盐或钾盐, 碱土金属盐,如钙盐或镁盐,铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、 吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
优选的盐包括酸加成盐,例如,盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、 延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯 磺酸盐或碱金属盐,如钠盐或钾盐。
当本发明所指化合物是碱时,需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐,这些酸选自无机和有机酸。例如,选自醋酸,苯磺酸,苯甲酸,樟脑磺酸,柠檬酸,乙烷磺酸,富马酸,葡萄糖酸,谷氨酸,氢溴酸,盐酸,羟乙磺酸,乳酸,马来酸,苹果酸,扁桃酸,甲烷磺酸,粘酸,硝酸,扑酸,泛酸,磷酸,琥珀酸,硫酸,酒石酸,对甲苯磺酸。在一些实施例中,可选择这些酸,例如:柠檬酸,氢溴酸,盐酸,马来酸,磷酸,硫酸,富马酸,酒石酸。
“离去基团”是指在所属领域中众所周知,例如参看"高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry),“杰瑞马奇(Jerry March),第5版,第351-第357页,约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons),纽约(N. Y)。所述离去基团包括(但不限于)卤素、烷 氧基、磺酰氧基、任选经取代的烷基磺酰氧基、任选经取代的烯基磺酰氧基、任选经取代的 芳基磺酰氧基、酰基和重氮部分。适合的离去基团的实例包括氯、碘、溴、氟、乙酰氧基、甲烷 磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基_苯基磺酰氧基(硝基苯磺 酰氧基)和溴_苯基磺酰氧基(溴苯磺酰氧基)。
“保护基”(Pg) 是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如,“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟基,叔丁氧羰基(BOC),苄氧羰基(CBZ)和氯甲酸-9- 芴基甲酯(Fmoc)。同样,“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph,氰乙基,2-( 三甲硅基) 乙基,2-( 三甲硅基) 乙氧基甲基,2-( 对甲苯磺酰胺) 乙基,2-( 对硝基苯硫基) 乙基,2-( 二苯基膦)- 乙基,硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明,见参考文献:T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons,New York,1991。
“组合物”包括:包含特定量的特定成分的产品,以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物包含:包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品,以及任何两个或两个以上的成分直接或间接,通过组合、复合或聚集而制成的产品,或通过一个或更多的成分分解产生的产品,或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“给予”或“给药”至少一个化合物和/ 或其至少一个药学上可接受的盐是指为需要治疗的个体提供至少一个化合物和/ 或其至少一个药学上可接受的盐。
术语 “治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或去掉疾病和/或其附属症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其附属症状的发生(onset)的方法,或者防止受试者患有疾病的方法。如本文所用的,“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其附属症状的发生和降低受试者患有疾病的风险。
“有效剂量”是指至少一个化合物和/ 或其至少一个药学上可接受的盐能够引起细胞、组织、***、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容,并且对服用者无不可接受的毒害。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。本文使用的各种形式的“调节”包括与激酶相关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。激酶抑制剂是下述化合物,其,例如,部分或完全阻滞刺激,降低、防止、延缓活化,使信号转导失活、钝化或向下调节。激酶活化剂是下述化合物,其,例如,刺激、提高、打开、激活、促进、增加活化作用,使信号转导敏化或向上调节。
本文使用的术语“组合物”包括含有具体数量的具体组分的产品,以及直接或间接地得自于具体数量的具体组分的组合的任何产品。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分不矛盾,并且对其接受者不会造成有害影响。
本文所定义的“患者”包括动物,例如哺乳动物,包括但不限于:灵长类(例如,人),牛,羊,山羊,马,狗,猫,兔,大鼠,小鼠等等。在优选实施方案中,患者是人。
化合物
几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明的化合物可以含有以E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中,正如依据Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定的,所述术语“E”表示高级顺序的取代基在碳-碳或碳-氮双键的相反侧上,而所述术语“Z”表示高级顺序的取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同侧上。本发明的化合物还可以作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。在环烷基或杂环烷基周围的取代基还可以被称为是顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有以R或S构型的不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974对于 E部分,基础立体化学所推荐的,Pure Appl. Chem.(1976) 45,13-10中所定义。具有不对称取代的碳原子以及具有相同数量的R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一种构型过量的原子被称为以较高量存在的构型,优选以约85%-90%过量,更优选约95%-99%过量,以及还更优选大于约99%的过量的较高量存在的构型。因此,本发明包括外消旋混合物,相对的和绝对的立体异构体,以及相对的和绝对的立体异构体的混合物。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)化合物还可以作为各个立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式(I)化合物的各个立体异构体可以从可商购的包含不对称或手性中心的起始材料在合成上制备,或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分各个立体异构体来制备。拆分的实例为例如(i)将对映异构体混合物与手性辅助物连接,通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物,然后释放光学纯产物;或者(ii)在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。
式(I)化合物还可以包括各种几何异构体及其混合物,其由将取代基放置在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环烷基周围所导致。在碳-碳双键或碳-氮双键周围的取代基称为Z或E构型,并且在环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。
在本发明内,应当理解本文所公开的化合物可以表现出互变异构现象,并且所有的互变异构体都包括在本发明的范围内。
因此,在本说明书内的通式可仅表示可能的互变异构、几何或立体异构形式之一,应当理解的是,本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物,并且不应仅被限制于通式内所使用的任何一种互变异构、几何或立体异构形式。
同位素富集的或标记的化合物
本发明的化合物可以以同位素-标记或-富集的形式存在,其含有一个或多个所具有的原子质量或质量数不同于自然界中最丰富发现的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括,但不限于,2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
在另一实施方案中,所述同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可通过本领域普通技术人员公知的一般方法制备。可以便利地通过用易得的同位素标记的试剂取代未标记试剂来进行本文公开的实施例和方案(Schemes)中所公开的步骤,以制备这样的同位素标记的化合物。在一些情况下,可以用同位素标记的试剂处理化合物以将正常原子与其同位素交换,例如通过氘酸,如D2SO4/D2O的作用,可以将氢交换成氘。除上文这些外,例如在Lizondo,J等人,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J等人,J Med Chem,39(3),673(1996);Mallesham,B等人,Org Lett,5(7),963 (2003);PCT出版物WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;美国专利Nos. 7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;和美国专利申请出版物Nos. 20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;和20090082471中公开了相关步骤和中间体,这些方法并入本文作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可用作为在结合检测中测定BET 溴结构域抑制剂的效力的标准物。含同位素的化合物已经在药学研究中用于通过评估非同位素标记的母体化合物的作用机制和代谢途径来研究该化合物的体内代谢归宿(Blake等人,J. Pharm.Sci. 64,3,367-391(1975))。这样的代谢研究在安全有效的治疗药物的设计中是重要的,因为给药于患者的体内活性化合物或因为由母体化合物产生的代谢物经证实是有毒或致癌的(Foster等人,Advances in Drug Research Vol. 14,第2-36页,Academic press,London,1985;Kato等人,J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol.,77,79-88(1999))。
此外,含有非放射性同位素的药物,如被称作“重药”的氘化药物可用于治疗与BET溴结构域活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量提高到在其天然丰度以上被称作富集。富集量的实例包括从大约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至大约100摩尔%。在哺乳动物,包括啮齿动物和犬类中已实现用重同位素替代最多达大约15%的正常原子并保持数天至数周的期间,观察到了最低的副作用(Czajka D M和Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84:770;Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84:736;Czakja D M等人,Am. J.Physiol. 1961 201:357)。在人体体液中高达15%-23%的氘急性替换没有发现造成毒性(Blagojevic N等人,在 "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy"中,Zamenhof R,Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced MedicalPublishing,Madison Wis.第125-134页;Diabetes Metab. 23:251(1997))。
药物的稳定同位素标记可改变其物理化学性质,如pKa和脂溶性。如果同位素置换作用于配体-受体相互作用中牵涉的区域,则这些作用和变动可影响药物分子的药效学响应。尽管稳定同位素标记的分子的一些物理性质不同于未标记的那些,但化学和生物学性质是相同的,一个重要的例外是:由于重同位素的提高的质量,涉及重同位素和另一原子的任何键将比轻同位素与该原子之间的相同键更强。因此,在代谢或酶法转化的位点并入同位素将会减慢所述反应,与非同位素化合物相比潜在地改变药代动力学谱或效力。
具体实施方式
在一些实施方式中,提供至少一个通式(Ⅰ)所示的化合物,和/或、其药学上可接受的盐,和/或、其立体异构体和/或其溶剂合物:
其中:
A选自芳基和杂芳基;
R1选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个,W基团取代;
R2选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个,W基团取代;
每个R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基、-NRaRb、-S(CRaRb)rCRaRb、-S(CRaRb)rC(O)Ra、-S(CRaRb)rNRcRd、-S(CRaRb)rC(O)NRcRd、-S(O)r(CRaRb)rNRcRd、-S(O)rO(CRaRb)rNRcRd、-C(O) (CRaRb)r NRcRd、-(CRaRb)r NRcRd、-OC(O) NRcRd、-C(O)O(CRaRb)r NRcRd,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
每个R4各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基、芳基、杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
每个R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基,其中烷基和环烷基各自未被取代或被至少一个,如1、2或3个W基团取代。
或R5和R6连同它们相连的C原子一起形成3-7元环,该环含有0、1或2个独立选自O、S和N的杂原子,并可选地被0、1、2或3个W取代。
每个Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C4-14杂环基、C4-14杂环基C1-6烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C5-14杂芳基、C5-14杂芳基C1-6烷基,其中,每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷基氨基、环烷基氨基、杂环基、芳基和杂芳基各自未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个,W基团取代;
或者,每个“Ra和Rb”、“Rc和Rd”与它们相连的N原子一起构成4-12元环,该环还含有0、1或2个独立选自O、S和N的另一个杂原子,且可选地被1、2或3个W基团取代;
每个W各自独立地选自氢、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤素、氧代、硫代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-8烯基和C2-8炔基。
m选自1、2、3;
n选自1、2、3;
r独立地选自0、1、2、3。
在一些实施方式中,A是杂芳基。
在一些实施方式中,R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基,每个烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个,如1、2、3或4个,W取代。
在一些实施方式中,R1选自甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、异丙基和异戊基,每个基团未被取代或被至少一个羟基取代。
在一些实施方式中,R2独立选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-6烷基。
在一些实施方式中,R2选自甲基或异丁基。
在一些实施方式中,R3选自-C(O) (CRaRb)r NRcRd、-S(CRaRb)rCRaRb和-S(CRaRb)rC(O)Ra,它们各自未被取代或被至少一个W基团取代。
在一些实施方式中,R3选自-C(O) (CRaRb)r NRcRd、-S(CRaRb)rCRaRb和-S(CRaRb)rC(O)Ra,它们各自未被取代或被至少一个选自羟基、C1-6烷基、C3-8环烷基和羟基C1-6烷基的基团取代,其中烷基和环烷基是未被取代的或被至少一个W基团取代。
在一些实施方式中,R4选自C6-14芳基和C5-14杂芳基,其中芳基和杂芳基未被取代或被至少一个W基团取代。
在一些实施方式中,R4选自C6-14芳基和C5-14杂芳基,其中芳基和杂芳基未被取代或被至少一个选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和卤代C1-6烷基的基团取代,其中烷基、烷氧基和环烷基未被取代或被至少一个W基团取代。
在一些实施方式中,R4选自苯基、萘-1-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、和喹啉-5-基,其中苯基、萘基、吡啶基和喹啉基未被取代或被至少一个独立选自甲基、甲氧基、氰基、氟和三氟甲基的基团取代。
在一些实施方式中,R5和R6独立地选自氢和C1-6烷基,其中烷基未被取代或被至少一个,如1、2、3或4个W基团取代。
在一些实施方式中,R5和R6选自氢。
在一些实施方式中,m是1。
在一些实施方式中,n是1。
至少一个化合物,和/或其药学上可接受的盐,和/或其立体异构体,和/或其溶剂合物,选自:
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-环丙甲基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异戊基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3,5-二氟-2-甲氧苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)- 1,3-二异丁基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
N-((1-羟基环丙基)甲基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺;
5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮。
由于所提供的化合物在人类和非人类动物体内具有药学活性,因此本发明化合物是有用的。本发明化合物可以作为药物用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫介导的疾病,包括移植器官或组织排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述疾病的实例是:
(1)(呼吸道)气道疾病包括肺慢性阻塞性疾病(COPD);哮喘,如支气管、过敏性、内源性、外源性和粉尘性哮喘,特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘以及气道高反应性);支气管炎;急性、过敏性、萎缩性鼻炎以及慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎以及药物性鼻炎;膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎以及假腹性鼻炎以及结核性鼻炎;季节性鼻炎包括神经性鼻炎(干草热)以及血管运动性鼻炎;肉状瘤病(sarcoidosis)、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺以及特发性间质性肺炎。
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎,血清反应阴性脊推关节病(seronegativespondyloarthropathies)(包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、牛皮癣性关节炎和莱特(氏)病)、贝切特(氏)病、Sjogren氏综合征以及全身性硬化症。
(3)(皮肤)牛皮癣、过敏性皮炎、接触性皮炎以及其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(病)、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎。
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病,节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、具有远离肠的效应的食物相关的过敏症,如,偏头痛、鼻炎以及湿疹。
(5)(其他组织和全身性疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、胸腺增生、Ⅰ型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红血球增多筋膜炎、髙IgE综合征、瘤型麻风、塞泽里综合征以及先天性血小板减少紫癜。
(6)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列,例如,肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植;以及慢性移植物抗宿主病;以及
(7)癌症。
另一方面,涉及一种药物组合物,该组合物包括作为活性成分的任意一个上述实施例和变型的化合物。在一个特定的变型中,该组合物是适合于口服给药的固体制剂。在另一个特定的变型中,该组合物是适于口服给药的液体制剂。在另一个特定的变型中,该组合物是片剂。在又一个特定的变型中,组合物是适用于非肠道给药的液体制剂。
另一个方面,涉及一种药物组合物,该组合物包括任意一个上述实施例和变型的化合物,其中组合物适于不同的给药途径,包括口服,胃肠外,腹膜腔内,静脉内,动脉内,透皮,舌下,肌内,直肠,颊,鼻内,脂质体,经由吸入,***,眼内,经由局部递送( 例如通过导管或支架),皮下注射,脂肪内注射,关节内注射和鞘内注射。
另一个方面,涉及一种药盒(kit),该药盒包括任意一个上述实施例和变型的化合物,以及包括一个或多个成分信息的使用说明,包括适宜服用组合物的疾病状态介绍、组合物储存信息、给药信息以及如何使用该组合物的说明。在一个特定的变型中,该药盒包括化合物的多个剂量形式。
另一个方面,涉及一种制品,包括任何一个上述实施例和变型的化合物和包装材料。在一种变型中,包装材料包括容纳化合物的容器。在一种特定的变型中,容器包含标签,标签信息包括适宜服用组合物的疾病状态介绍、储存信息、给药信息以及如何使用该组合物的说明。在另一种变型中,制品包括化合物的多种剂量形式。
在另一个方面,涉及一种治疗方法,该方法包括给予受试者任意一个上述实施例和变型的化合物。
在另一个方面,涉及一种免疫抑制的方法,该方法包括任意一个上述实施例和变型的化合物与MCT1发生作用。
在另一个方面,涉及一种抑制癌细胞的方法,该方法包括给予患者任意一个上述实施例和变型的化合物。
在另一个方面,涉及一种治疗病人阻塞性气道疾病和降低处于风险中病人的阻塞性气道疾病风险的方法,该方法包括包括给予患者任意一个上述实施例和变型的化合物。
给药和药物组合
一般地,本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式,单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可以广泛变化,取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况,所用化合物的药效以及其他本领域已知的一般技能。例如,对于肿瘤性疾病和免疫***疾病的治疗,所需剂量将根据给药模式,待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地,每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果,具体来说,从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量,如人类,可从约0.5mg至约2000mg,或更具体来说,从0.5mg至100mg,以方便的形式给药,例如,以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药学组合物形式给药,通过任何常规途径给药;例如经肠,例如口服,例如以片剂或胶囊形式,肠胃外,例如以可注射溶液或混悬液形式;或局部给药,例如以洗剂,凝胶剂,软膏剂或乳膏剂,或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药学组合物,可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如,药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合,可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含,例如,从约0.1mg至约500mg活性物质。
在一个实施例中,药学组合物为活性成分的溶液,包含混悬剂或分散物,如等张水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下,分散体或悬浮液可在使用前进行补充。药学组合物可以被灭菌和/或含有佐剂,如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸,杀微生物剂,如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂,包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶,或增溶剂,例如吐温80 (聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油,合成或半合成的油,常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子,或在一些实施方案中,从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸酯。合适的液体脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和酸、例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸、如果需要、可以含有抗氧化剂、例如维生素E、3_胡萝卜素或3,5_二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子、并且 可以是单价或多价的、例如单、二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体,乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯,肉豆蔻酸异丙酯,棕榈酸异丙酯,LABRAFIL®M2375,(聚氧乙烯甘油),LABRAFIL⑩M1944 CS(通过醇解杏仁油的不饱和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯),的LABRAS0L™ (通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯;均可从法国GaKefosse公司获得),和/或 MI鉱Y0L_12 (德国Hills AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯),以及植物油如棉子油,杏仁油,橄榄油,蓖麻油,芝麻油,豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过,例如,通过将活性成分与一种或多种固体载体混合,如果需要,颗粒化所得的混合物,并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒,以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂,例如糖,例如乳糖,蔗糖,甘露醇或山梨醇,纤维素制剂和/或磷酸钙,例如磷酸三钙或磷酸氢钙,和还粘合剂,例如淀粉,例如玉米,小麦,大米或马铃薯淀粉,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,和/或,如果需要的话,崩解剂,如上述淀粉,羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,藻酸或其盐,如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂,例如硅酸,滑石粉,硬脂酸或其盐,如硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇,或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的,可选肠溶的包衣,通过使用特别是,浓缩的糖溶液,其可包括***树胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液,或者,对于肠溶衣,合适的纤维素制品,如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液的制备。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中,例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊,包括明胶或含有明胶和增塑剂,如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式,例如与填充剂如玉米淀粉,粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁,和任选的稳定剂混合。在软胶囊中,活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油,石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中,向其中稳定剂和洗涤剂,例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型,也可加入。
适用于直肠给药的药物组合物,例如栓剂,其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是,例如,天然或合成的甘油三酯,石蜡烃,聚乙二醇或高级链烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分,例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液,例如羧甲基纤维素钠,山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖,和,如果需要,稳定剂。将活性成分,任选地与赋形剂,也可以是在一个冷冻干燥的形式,并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案,例如,用于胃肠外给药,也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下,填充进,例如,安瓿或小瓶,和密封的容器中。
组合治疗
本发明进一步提供了本发明的化合物或组合物与一或多种其它活性剂组合的使用的方法。
当与下列一起使用时,预期式(I)化合物是有效的。
烷基化剂,血管生成抑制剂,抗体,代谢拮抗剂,抗有丝***剂,抗增殖剂,其它细胞程序死亡启动子(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1)抑制剂,Bcr-Abl激酶抑制剂,BiTE(双特异性T细胞Engager)抗体,极光激酶抑制剂,生物反应调节剂,依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂,细胞周期抑制剂,环加氧酶-2抑制剂,DVD's,白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂,生长因子抑制剂,热休克蛋白(HSP)-90抑制剂,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,激素治疗,免疫,嵌入式抗生素的细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAP's),激酶抑制剂,雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶向,小RNA的丝裂原-激活的胞外信号调节激酶抑制剂,多价结合蛋白,非甾体抗炎症药物(NSAIDs),聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,铂化疗药物,polo样激酶(Plk)抑制剂,蛋白体抑制剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,受体酪氨酸激酶抑制剂,类视黄醇/三角生物碱(Deltoids)植物生物碱,小抑制性核醣核酸(siRNA's),拓扑异构酶抑制剂,其组合物等等。
BiTE抗体是引导T细胞附着癌细胞、同时使两个细胞结合的双特异性抗体。然后T细胞攻击靶向癌细胞。示范性的BiTE抗体包括:阿德木单抗(adecatumumab)(MicrometMT201),blinatumomab(Micromet MT103)等等。
SiRNA's是具有内源RNA碱基或化学上调节的核苷酸的分子。该修饰不能消除细胞活性,但可以提高稳定性和/或提高细胞效能。化学修饰的例子包括硫代磷酯基团,2'-脱氧核苷酸,包含2'-OCH3-的核糖核苷酸,2'-F-核糖核苷酸,2'-甲氧基乙基核糖核苷酸或其组合物。siRNA可以具有变化长度(例如,10-200bps)和结构(例如,发夹形,单/双链,凸形,凹形/缺口,不重合),并且在细胞中被加工,提供活性基因沉默。在某些实施方案中,双链siRNA(dsRNA)在每个链(钝端)上或非对称端(突出端)具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上,以及存在于所得到链的5'-和/或3'-端。
多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可以优选设计多价结合蛋白,使其具有三个或更多个抗原结合位点,并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量区域(DVD)结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这种DVDs可以是单特异性的(即,能够结合一个抗原)或多特异性的(即,能够结合两个或多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变域和轻链可变域,每个抗原结合位点具有总共6个涉及抗原结合的CDRs。
烷基化剂包括:六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE@(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、环磷酰胺、去氯羟嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、环己亚硝脲(CCNU)、马磷酰胺(mafosfamide)、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、嘧啶亚硝脲、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(Ranimustine)、替莫唑胺、硫替派、TREANDA@(苯达莫司汀)、曲奥舒凡(treosulfan)、rofosfamide等等。
血管生成抑制剂包括:内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂,血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂,凝血栓蛋白类似物,血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
代谢拮抗剂包括:ALIMTA@(培美曲塞(metrexed)二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA@(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT@(克拉屈滨)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独的5-氟尿嘧啶或与亚叶酸的组合物、GEMZAR@(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN@(苯丙氨酸氮芥)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、氨甲喋呤、霉酚酸、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸钠、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋啉、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等等。
极光激酶抑制剂包括:AZD-1152,MLN-8054,VX-680,ABT-348等等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括:AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE@(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括:DASATINIB@(BMS-354825),GLEEVEC@(伊马替尼)等等。
CDK抑制剂包括:AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等等。
COX-2抑制剂包括:ABT-963、ARCOXIA@(默沙东)、BEXTRA@(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX@(西乐葆)、COX-189(罗美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX@(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(默沙东)、NS-398、帕瑞考营、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX@ (罗非考昔)等等。
EGFR抑制剂包括:ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX@(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA@(吉非替尼)、TARCEVA@(埃洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB@ (拉帕替尼(lapatinib))等等。
ErbB2受体抑制剂包括:CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN@(曲妥珠单抗)、TYKERB@(拉帕替尼(lapatinib))、OMNITARG@(2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括:缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等等。
HSP-90抑制剂包括:17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB@(对HSP-90的人重组体抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等等。
细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括:ApoMab(完全人亲合性-成熟型IgG1单克隆抗体)、靶向TRAIL或死亡受体的抗体(例如、前凋亡受体激动剂DR4和DR5)、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和物曲妥珠单抗(tratuzumab)。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司(temsirolimus)等等。
非甾体抗炎症药物包括:AMIGESIC@(双水杨酯)、DOLOBID@(二氟尼柳)、MOTRIN@(ibuprofen), ORUDIS@(ketoprofen), RELAFEN@(萘丁美酮)、FELDENE@(吡罗昔康)、布洛芬乳膏剂、ALEVE@(萘普生)和NAPROSYN@(萘普生)、VOLTAREN@(双氯芬酸)、INDOCIN@(消炎痛)、CLINORIL@(舒林酸)、TOLECTIN@(甲苯酰吡酸)、LODINE@(依托度酸)、TORADOL@(酮咯酸)、DAYPRO@(奥沙普秦)等等。
PDGFR 抑制剂包括 C-451, CP-673, CP-868596等等。
铂化疗药物包括:顺铂、ELOXATIN@(奥沙利铂)依他铂、乐铂、奈达铂、PARAPLATIN@(卡铂)、沙铂(satraplatin)等等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、TSP-1等等。
VEGFR抑制剂包括:AVASTIN@(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)和Chiron,(Emeryville,CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR@(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT@(舒尼替尼(Sunitinib)、SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)等等。
抗生素包括:嵌入式抗肿瘤(intercalating)抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、多柔比星、BLENOXANE@(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX@或MYOCET@(脂质体多柔比星)、依沙芦星、表阿霉素(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS@(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、硫酸培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、净司他丁(stimalamer)、链脲霉素、VALSTAR@(戊柔比星(valrubicin))、新制癌菌素等等。
拓扑异构酶抑制剂包括:阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR@(盐酸依立替康)、喜树碱、CARDIOXANE@(右旋丙亚胺(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、伊朵堤卡林(edotecarin)、ELLENCE@或PHARMORUBICIN@(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、卢比替康(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、pixantrone、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等等。
抗体包括:AVASTIN@(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、ERBITUX@(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4@(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX@(依决洛单抗)、RENCAREX@(WX G250)、RITUXAN@(美罗华)、ticilimumab、trastuzimab等等。
激素治疗包括:ARIMIDEX@ (阿那曲唑)、AROMASIN@(依西美坦)、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX@(比卡鲁胺)、CETROTIDE@(西曲瑞克)、地盖瑞利(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN@(曲洛司坦)、***、DROGENIL@、(氟他胺)、EVISTA@(雷诺昔酚)、AFEMATM(法屈唑)、FARESTON@(枸橼酸托瑞米芬)、FASLODEX@(氟维司群)、FEMARA@(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL@(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL@(碳酸司维拉姆(sevelamer))、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE@(甲地孕酮)、MIFEPREX@(美服培酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX@(枸橼酸它莫西芬)、PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))、脱氢可的松、PROPECIA@(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT@(布舍瑞林)、TRELSTAR@(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS@(组氨瑞林(Histrelin)植入物)、VETORYL@(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX@(fosrelin、戈舍瑞林)等等。
三角生物碱(Deltoids)和类视黄醇包括:西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺(fenretinide)、PANRETIN@(aliretinoin)、ATRAGEN@(脂质体维甲酸)、TARGRETIN@(贝沙罗汀(bexarotene))、LGD-1550等等。
PARP抑制剂包括:ABT-888、olaparib、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等等。
植物生物碱包括但不局限于:长春花新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞宾等等。
蛋白酶体抑制剂包括:VELCADE@(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171等等。
免疫的例子包括干扰素及其它免疫提高药剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE@(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n1、其组合物等等。其它药剂包括:ALFAFERONE@、(IFN-α)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、BEROMUN@(他索纳明(tasonermin))、BEXXAR@(托西莫单抗(tositumomab))、CAMPATH@(阿仑单抗(alemtuzumab))、CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、去氯羟嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗、GRANOCYTE@(来格司亭)、蘑菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN@(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX@(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE@(sipuleucel-T)、sargaramostim、sizofilan、替西白介素(teceleukin)、THERACYS@(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN@(免疫治疗剂、LorusPharmaceuticals)、Z-100(Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO))、PROLEUKIN@(阿地白介素)、ZADAXIN@(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX@(达(克)珠单抗)、ZEVALIN@(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan))等等。
生物反应调节剂是调节生物机体的防卫机制或生物反应(例如,组织细胞的存活、生长或分化)、从而使它们具有抗肿瘤活性的药剂,包括云芝多糖K(krestin),蘑菇多糖,西佐喃,溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954),乌苯美司等等。
嘧啶类似物包括:阿糖胞苷(ara C或***糖苷C)、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、FLUDARA@(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷、GEMZAR@(吉西他滨)、TOMUDEX@(ratitrexed)、TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))等等。
嘌呤类似物包括:LANVIS@(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL@(巯基嘌呤)。
抗有丝***剂包括:巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇、TAXOTERE@(多西他赛)、PNU100940(109881)、伊沙匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等等。
本发明的化合物还可以用作提高放疗效果的辐射增敏剂。放疗的例子包括:外束放疗、远距离治疗、近距疗法和密封、非密封源放疗等等。
另外、式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合、例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100
(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN@(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR@或MEVACOR@(洛伐他汀)、
AMPLIGEN@(poly I:poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN@(依昔舒林(exisulind))、AREDIA@(帕
米膦酸)、arglabin、L-门冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯)、AVAGE@
(维生素A酸(tazarotene))、AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫单抗
(mitumomab))、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC@(癌疫苗)、
CELEUK@(西莫白介素)、CEPLENE@(二盐酸组按)、CERVARIX@(人***瘤病毒疫苗)、CHOP@(C:
CYTOXAN@(环磷酰胺);H: ADRIAMYCIN@(羟基多柔比星);O:长春花新碱(ONCOVIN@);P:脱氢
可的松)、CYPATTM(乙酸赛普龙)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人
表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移区域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴
嗪、放线菌素、5,6-二甲基吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺
(squalamine))、DIMERICINE@(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f(甲磺酸依沙
替康(exatecan))、enzastaurin、EPO906(epithilone B)、GARDASIL@(四价人***瘤病毒
(6、11、16、18类型)重组体疫苗)、GASTRIMMUNE@、GENASENSE@、GMK(神经节糖苷共轭物疫苗)、
GVAX@(***癌疫苗)、卤夫酮(halofuginone)、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、依班膦
酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒
素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼
(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米特福辛(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT@(AE-
941)、NEUTREXIN@(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、NIPENT@(喷司他丁)、ONCONASE@(核糖核酸酶)、
ONCOPHAGE@(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX@(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(鲁比替康)、OSIDEM@(基
于抗体的细胞药物)、OVAREX@ MAb(鼠的单克隆抗体)、紫杉醇(paditaxel)、PANDIMEXTM(得
自于人参的糖苷配基皂草苷、包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇
(aPPT))、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAC@-VF(调查研究的癌疫苗)、培加帕酶、PEG干扰素
A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、普鲁苄肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB@(catumaxomab)、
REVLIMID@(来那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、SOMATULINE@ LA
(兰瑞肽)、SORIATANE@(阿维A)、星孢菌素(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、
TARGRETIN@(贝沙罗汀(bexarotene))、TAXOPREXIN@(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA@
(canfosfamide、TLK286)、temilifene、TEMODAR@(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、反
应停、THERATOPE@(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫
基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM(腺病毒载体∶含有肿瘤坏死因子的基因-α的DNA载体)、
TRACLEER@或ZAVESCA@(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、汉防己碱、TRISENOX@(三氧化二砷)、
VIRULIZIN@、ukrain(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物)、vitaxin(抗alphavbeta3抗
体)、XCYTRIN@(莫特沙芬(motexafin)钆)、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚
谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS@(曲贝替定(trabectedin))、ZD-
6126, ZINECARD@(右雷佐生)、ZOMETA@ (唑来膦酸)、佐柔吡星等等。
实施例
至少一个式(I)所示的化合物或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种。在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而,需要指出的是,至少一个式(I)的化合物或其至少一个药学可接受的盐也可能通过其它合成路线合成得到。
式(I)所示的某化合物中,原子与原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成至少一个式(I)的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体,非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型,所列举的化合物均包括了其所有可能存在的立体异构体。
至少一个式(I)所示的化合物可以制成其药学上可接受的酸加成盐,例如,通过将本发明化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应。或者将本发明式(I)所示的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应,将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外,式(I)所示的化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)所示的化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。例如,将一个式(I)所示的化合物的酸加成盐形式通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液,氢氧化钠等)处理能将其转化成相应的游离碱。将一个式(Ⅰ)所示的化合物的碱加成盐形式通过用合适的酸(如盐酸等)处理能将其转化为相应的游离酸。
至少一个式(I)所示的化合物或其至少一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的常规方法制得。例如,N-氧化物可以通过一个式(I)所示的化合物的非氧化形式在接近0~80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸,过氧马来酸,过氧苯甲酸,过氧乙酸,间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。此外,化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
式(I)所示的化合物的非氧化形式可通过将其N-氧化物与还原剂(如硫,二氧化硫,三苯基磷,硼氢化锂,硼氢化钠,三氯化磷,三溴化物等)在0~80℃的条件下在相应的惰性有机溶剂(如乙腈,乙醇,二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(Ⅰ)所示的化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见Wuts, Peter G. M., Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc.2014。
这些反应中所使用的标志和常识,图表与案例均与现行的科学文献相一致,例如,美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明,在L-构造中标准的单字母或三字母的缩写通常指氨基酸残基。除非另有说明,所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到,使用时并未进一步纯化。例如,在实例及整个说明书中都会用到以下缩写:g(克),mg(毫克),L(升),mL(毫升),μL(微升),psi(磅每平方英寸),M(摩尔),mM(毫摩尔),i.v.(静脉注射),Hz(赫兹),MHz(兆赫),mol(摩尔),mmol(毫摩尔),RT(室温),min(分钟),h(小时),mp(熔点),TLC(薄层色谱法),Rt(保留时间),RP(反相),MeOH(甲醇),NEt3(三乙胺),TFA(三氟乙酸),THF(四氢呋喃),DMSO(二甲基亚砜),EtOAc(乙酸乙酯),DCM(二氯甲烷),MeCN(乙腈),DMF(N,N-二甲基甲酰胺),AcOH(乙酸),BOC(叔丁氧羰基),Ac(乙酰基),atm(大气压),TIPS(三异丙基硅烷),TBS(叔丁基二甲基硅基),DMAP(4-二甲基氨基吡啶),Me(甲基),OMe(甲氧基),Et(乙基),t-Bu(叔丁基),HPLC(高效液相色谱法),TBAF(四丁基氟化铵),TosMIC(对甲基苯磺酰甲基异腈),TIPSCl(三异丙基氯硅烷),TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸),NBS(N-溴代琥珀酰亚胺),n-BuLi(正丁基锂),DIPEA(二异丙基乙胺),LDA(二异丙基氨基锂),NosCl(间硝基苯磺酰氯),NHP(N-羟基邻苯二甲酰亚胺),Con.HCl(浓盐酸)。
醚或Et2O均是指***;盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明,所有的温度均是指℃温度(摄氏度),所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker-AM 600(600 MHz)核磁共振光谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以分割模式描述表观多样性,并定为s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),quin(五重峰),sex(六重峰),sept(七重峰),m(多重峰),br(泛峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Shimadzu液质联用色谱(LCMS-2020)的单级四极杆***。
合成路线
本发明所述化合物的制备方法如以下路线和实施例加以说明,起始原料均为商业来源或可按照已知方法或此处示例的方法制备。
某些情况下为保证反应得以进行或避免发生副反应,上述路线所示反应的实施顺序会有所调整。以下实施例用于充分理解本发明,不能被视为对本发明的任何限制。
中间体制备
1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体A)。
步骤A
3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛(A-1)。
称取N-甲基脲(20g, 270mmol)于500ml圆底烧瓶中,加入二乙烯酮(29ml,380mmol)和冰醋酸200ml,90℃油浴中搅拌3小时,然后110℃搅拌1小时,反应液减压浓缩,残留物用乙酸乙酯和环己烷结晶,得到类白色固体即3,6-二甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮和1,6-二甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮的混合物14.2g。
将产物(14.2g, 91mmol)加入37%甲醛(24.8ml, 320mmol),1N氢氧化钠水溶液(143ml, 143mmol),室温搅拌过夜。
将反应液用2M盐酸和2%碳酸钾调至中性,然后分批加入60g硝酸铈铵,待红色变淡消失后,用二氯甲烷多次提取,直至有机层TLC监测很少为止,然后无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品干法上样,柱色谱分离,用洗脱剂(环己烷:乙酸乙酯先2:1,然后1.5:1,最后1:1)洗脱,得到淡黄色固体即3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛(3.9g,23mmol)(A-1)。MS-ESI(m/z):169.0[M+H]+。
步骤B
3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(A-2)。
称取3,6-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲醛(A-1) (2.0g,11.9mmol)溶于120ml三氯甲烷中,内温升至50℃,缓慢滴加1M的溴素-三氯甲烷溶液12ml,继续反应0.5小时,然后补滴加1M的溴素-三氯甲烷溶液1ml,滴毕,缓慢冷至室温。
然后,反应液冰浴冷却,加入三乙胺(4ml, 28.9mmol)和萘甲胺三氟乙酸盐(3.23g, 11.9mmol),室温搅拌过夜。反应液加入硅胶浓缩,产品干法上样,柱色谱分离,用洗脱剂(二氯甲烷:异丙醇=150:1至100:1)洗脱,得到类白色固体即3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(A-2)(3.1g, 10.1mmol)。MS-ESI(m/z):306.0[M+H]+。
步骤C
1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体A)。
称取中间体3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(A-2) (500mg, 1.6mmol)和碳酸钾(875mg,6.3mmol)加入二甲亚砜5ml,搅拌均匀,然后加入碘乙烷(500μl, 5.9mmol),60℃条件下反应过夜。反应液加水稀释,乙酸乙酯提取三次,有机层无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,柱色谱分离(洗脱剂二氯甲烷:乙酸乙酯=20:1),得到棕黄色产品即1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体A)(210mg, 收率38%)。MS-ESI(m/z):334.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体B)。
参照中间体A的合成方法,将其步骤C中碘乙烷替换为碘代异丁烷,制备得到中间体B。MS-ESI(m/z):362.0[M+H]+。
1-环丙甲基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体C)。
参照中间体A的合成方法,将其步骤C中碘乙烷替换为溴甲基环丙烷,制备得到中间体C。MS-ESI(m/z):360.0[M+H]+。
1-异戊基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体D)。
参照中间体A的合成方法,将其步骤C中碘乙烷替换为1-溴代异戊烷,制备得到中间体D。MS-ESI(m/z):376.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体E)。
参照中间体A的合成方法,将其步骤B中萘甲胺三氟乙酸盐换为2-三氟甲基苯甲胺,步骤C中碘乙烷替换为碘代异丁烷,制备得到中间体E。MS-ESI(m/z):380.0[M+H]+。
1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体F)。
步骤A
3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-1)。
称取6-氯-3-甲基尿嘧啶(20g, 125mmol)于500ml圆底烧瓶中,加入10%Pd/C(5.1g)、无水甲醇300ml和三乙胺18ml,N2置换2次通H2室温搅拌8小时,TLC监测原料反应完全,然后过滤,反应液减压浓缩,残留物用柱色谱分离(洗脱剂为纯乙酸乙酯),得到淡黄色固体即3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-1)(15g, 119mmol)。MS-ESI(m/z):127.0[M+H]+。
步骤B
1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-2)。
称取3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-1)(11.9g, 94.36mmol)和异丙基碘(24g,141.2mmol)溶于120ml二甲基亚砜中,加入碳酸钾(26g, 188mmol)于60℃搅拌反应过夜。TLC监测原料反应完全,然后加入240ml水,用乙酸乙酯提取6次,每次250ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品干法上样,柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯先10:1,然后5:1,最后1:1)洗脱,得到淡黄色固体(15.4g, 91.56mmol),即1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-2)。MS-ESI(m/z):169.0[M+H]+。
步骤C
1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(F-3)。
于250ml单口瓶中加入50ml四氢呋喃,冰水浴中冷却,分批次加入60%NaH(4g,100mmol)低温搅拌。称取1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(F-2) (5g,29.73mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(8.8g, 45mmol)溶于80ml四氢呋喃,冰水浴中缓慢滴加至前面的60%NaH四氢呋喃体系中,滴完后移去冰水浴,室温搅拌反应4小时。滴管吸取5ml水缓慢滴加萃灭,然后加入120ml的饱和碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯提取3次,每次150ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品用乙酸乙酯30ml打浆30分钟,过滤得到1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(F-3)。MS-ESI(m/z):208.0[M+H]+。
步骤D
1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体F)。
称取1-异丙基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(F-3)(1g, 4.83mmol)和碳酸钾(2g, 14.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺10ml中,加入2,6-二甲基溴化苄(1.15g, 5.8mmol),室温搅拌过夜,TLC监测原料反应完全,然后加入水15ml,用乙酸乙酯提取2次,每次20ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯先15:1,然后10:1,最后5:1)洗脱,得到淡黄色固体(1.25g,3.84mmol),即1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体F)。MS-ESI(m/z):326.0 [M+H]+。
1-异丙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体G)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为萘甲基溴,制备得到中间体G。MS-ESI(m/z):348.0[M+H]+。
1-异丙基-3-甲基-6-(3,5-二氟-2-甲氧苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体H)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为3,5-二氟-2-甲氧基苄溴,制备得到中间体H。MS-ESI(m/z):364.0[M+H]+。
1-异丙基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体I)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为2,3-二甲基溴化苄,制备得到中间体I。MS-ESI(m/z):326.0[M+H]+。
1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体J)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为2-(三氟甲基)苄基溴,制备得到中间体J。MS-ESI(m/z):366.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体K)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤B中异丙基碘替换为碘代异丁烷,步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为2,4,5-三氟苄基溴,制备得到中间体K。MS-ESI(m/z):366.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体L)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤B中异丙基碘替换为碘代异丁烷,步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为2,3-二甲基苄基溴,制备得到中间体L。MS-ESI(m/z):340.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体M)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤B中异丙基碘替换为碘代异丁烷,制备得到中间体M。MS-ESI(m/z):340.0[M+H]+。
1,3-二异丁基嘧啶-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体N)
步骤A
6-氯-1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(N-1)。
称取6-氯尿嘧啶(2.0g, 13.7mmol)和碘代异丁烷(7.5g, 41.0mmol)溶于30ml二甲基亚砜中,加入碳酸钾(5.6g, 41.0mmol)于60℃搅拌反应过夜。TLC监测原料反应完全,然后加水稀释,用乙酸乙酯提取6次,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品柱色谱分离,得到淡黄色固体(1.8g, 7.0mmol),即6-氯-1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮。
步骤B
1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(N-2)。
将6-氯-1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(N-1) (1.8g, 7.0mmol)加入10%Pd/C(360mg)、无水乙醇9ml、无水四氢呋喃9ml和三乙胺710mg,N2置换2次通H2室温搅拌4小时,TLC监测原料反应完全,然后过滤,反应液减压浓缩,残留物用柱色谱分离,得到淡黄色固体即1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(1.5g, 7.0mmol)。MS-ESI(m/z):225.0[M+H]+。
步骤C和D
1,3-二异丁基嘧啶-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体N)。
参照中间体F的合成方法步骤C和D,将其步骤C中1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(F-2)替换为1,3-二异丁基嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(N-2),步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为萘甲基溴,制备得到中间体N。MS-ESI(m/z):404.0[M+H]+。
1-(1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体O)。
步骤A
(2-溴丙氧基)三异丙基硅烷(O-1)。
将1,2-丙二醇(1.0g, 13.6mmol)、咪唑(1.0g, 14.9mmol)溶于乙腈(10ml)中,然后加入三异丙基氯硅烷(2.6g, 13.6mmol)室温反应2小时。反应液减压浓缩,然后加水稀释,用乙酸乙酯提取2次,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,得到1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇粗品3.35g。
将1-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇粗品3.35g加入三苯基膦(4.3g,16.3mmol),溶于二氯甲烷50ml中,分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.9g, 16.3mmol),然后室温搅拌2小时。反应液直接浓缩,柱色谱分离(洗脱剂为纯石油醚),得到(2-溴丙氧基)三异丙基硅烷(O-1)产品3.5g。
1-(1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体O)。
参照中间体F的合成方法,将其步骤B中异丙基碘替换为(2-溴丙氧基)三异丙基硅烷(O-1),步骤D中2,6-二甲基溴化苄替换为萘甲基溴,制备得到中间体O。MS-ESI(m/z):520.0[M+H]+。
实施例1
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(1)。
步骤A
1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(1a)。
将中间体A(210mg, 0.63mmol)溶于无水四氢呋喃(2.5ml)中,液氮丙酮浴低温冷却至-78度,然后滴入2.5M正丁基锂溶液(378μl, 0.95mmol),活化10分钟后,加入无水二甲基甲酰胺400μl,然后缓慢升至室温,加水稀释,乙酸乙酯提取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,柱色谱分离(洗脱剂环己烷:乙酸乙酯=10:1至8:1然后7:1),得到黄色产品(155.1mg, 收率68%),即1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(1a)。MS-ESI(m/z):362.0[M+H]+。
步骤B
1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(1b)。
将1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(1a)(155mg)中加入乙醇(6.0ml)搅拌均匀,再加入1N氢氧化钠(1.5ml)和30%双氧水(1.5ml),40度反应1小时,然后每隔一小时补加30%双氧水,补加4次(1.5ml×4),最后加入1N氢氧化钠(1.5ml)40度搅拌1小时。反应液减压浓缩除去乙醇,经2M盐酸酸化后,乙酸乙酯提取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,柱色谱分离(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=8:1至5:1然后1:1),得到黄色固体(54mg, 收率33%),即1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(1b)。MS-ESI(m/z):378.0[M+H]+。
步骤C
(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(1c)。
称取N-羟基邻苯二甲酰亚胺(15g, 92mmol)和环氧氯丙烷(7.5ml)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,加入三乙胺(15ml),然后升温至50度搅拌反应30小时,TLC监测原料反应完全,然后加入无水甲醇(70ml)和三乙胺(15ml),继续50度反应20小时,稍冷直接减压浓缩,然后用饱和碳酸氢钠(100ml)溶解,乙酸乙酯提取5次,每次100ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品用乙酸乙酯10ml打浆30分钟,过滤得到(S)-2-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯(3g, 11.94mmol)。
将(S)-2-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯(3g, 11.94mmol)加入4M 盐酸(25ml),升温至95度回流7小时,然后冷至室温,过滤,滤液减压浓缩。粗品用异丙醇(10ml)重结晶得到白色固体(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(1c)(1.1g, 8.8mmol)。
步骤D
将1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(1b)(54mg, 0.14mmol)、(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(1c)(36mg,0.29mmol),O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(92mg, 0.29mmol)中加入二氯甲烷(1ml),搅拌均匀后,加入二异丙基乙胺(125μl),室温搅拌3小时。反应液用二氯甲烷稀释,再用2%碳酸钾水溶液洗涤三次,2%磷酸水溶液洗涤一次,有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,薄层色谱分离(展开剂乙酸乙酯:二氯甲烷=2:1),得到类白色固体(30mg, 收率46%)。即(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(1)。MS-ESI(m/z):449.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 2H),7.53 (ddd, J=2.2, 4.0, 6.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H),6.27 (br s, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.19(br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.58 - 3.50(m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 3H)。
实施例2
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(2)。
实施例2是按照实施例1的方法,将其步骤A的中间体A替换为中间体B从而制备得到标题化合物(2)。MS-ESI(m/z):477.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96 (br s, 1H), 7.92 - 7.88 (m,1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m,1H), 6.25 (br s, 1H), 5.74 (br d, J=16.5 Hz, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.57 -4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 3H),3.37 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 6H)。
实施例3
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-环丙甲基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(3)。
实施例3是按照实施例1的方法,将其步骤A的中间体A替换为中间体C从而制备得到标题化合物(3)。MS-ESI(m/z):475.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.92 - 7.84(m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), , 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20 (br d, J=6.6 Hz,1H), 6.24 (br s, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 4.72 (br s,1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.19 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H),3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.60(br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 3H)。
实施例4
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异戊基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(4)。
实施例4是按照实施例1的方法,将其步骤A的中间体A替换为中间体D从而制备得到标题化合物(4)。MS-ESI(m/z):491.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97 (br s, 1H), 7.92 - 7.88 (m,1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (brd, J=5.9 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.74 (br s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.48 (brd, J=7.0 Hz, 1H), 4.17 (br s, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 3H), 3.57- 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 3H), 0.84 (br d, J=4.0Hz, 6H)。
实施例5
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(5)。
实施例5是按照实施例1的方法,将其步骤A的中间体A替换为中间体E从而制备得到标题化合物(5)。MS-ESI(m/z):495.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.62 - 5.51 (m,1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 4.73 (br s, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 4.15(m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.39(s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 0.93 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。
实施例6
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(6)。
步骤A
1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(6a)。
按照实施例1步骤A的方法,将中间体A替换为中间体F从而制备得到1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(6a)。MS-ESI(m/z):354.0[M+H]+。
步骤B
1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(6b)。
称取1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡
咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(6a)(0.4g, 1.13mmol)溶于无水甲醇20ml,于35搅拌中加入新
制氧化银(2.08g, 8.98mmol),然后滴加3.75N的氢氧化钠(4.4ml, 16.5mmol),35℃搅拌反
应3小时,TLC监测未反应完全,补加氧化银(1.6g, 6.9mmol)和3.75N的氢氧化钠(2ml,
7.5mmol),继续保持35度反应2小时。过滤,母液减压浓缩后用乙酸乙酯提取3次,每次10ml,
合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸
乙酯先10:1,然后5:1,最后3:1)洗脱,得到淡黄色固体(108mg, 0.29mmol),即1-异丙基-3-
甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸
(6b)。MS-ESI(m/z): 370.0[M+H]+。
步骤C
(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐(6c)。
将4Å分子筛(100g)加入到二氯甲烷(400ml)中后氮气保护,内温冷却至-30~-35
后将称取的D-(-)-酒石酸二乙酯(24.7g, 0.6mol)和钛酸异丙酯(24.3ml, 0.207mol)加入
到反应瓶中,维持温度继续搅拌,然后加入甲基丙烯醇(15.0g, 207mmol),再缓慢滴加叔苯
丙过氧化氢(67ml, 0.454mol),加毕后先维持温度搅拌1小时,然后升温至-20搅拌过夜。
TLC检测反应完全。滴加亚磷酸三乙酯(60.2g, 0.362mol)淬灭反应,再加入DMAP(3.0g,
0.024mol)及三乙胺(43.8ml, 0.31mol),最后滴加间硝基苯磺酰氯(40.5g, 0.182mol)的
二氯甲烷溶液(400ml),整个过程保持-25~-20℃,滴加完毕后升温至-13~-10℃反应过夜。
TLC检测反应完全,混合液先后用10%酒石酸水溶液(500ml),饱和碳酸氢钠溶液(300ml),饱
和食盐水(300ml)洗涤,分离有机层并用无水硫酸钠干燥。粗品柱层析纯化(洗脱液二氯甲
烷:石油醚=2:1~4:1)收集得到浅黄色油状物34.3g,即(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基3-
硝基苯磺酸酯。
将(S)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基3-硝基苯磺酸酯(15.0g, 0.055mol)溶解于二氯甲烷(50ml)中,后依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(11.7g, 0.071mol)及三乙胺(24ml, 0.17mol),后在30℃下搅拌过夜,TLC检测反应完全。反应液先用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)洗涤,有机层直接减压浓缩后柱层析纯化(洗脱液为二氯甲烷:石油醚=1:1~5:1)收集产品,共收集得到类白色固体产物7.0g,即(S)-2-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮。
将(S)-2-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(7.0g,0.03mol)溶于浓盐酸(30ml)中,30℃下迅速溶解并搅拌2h,TLC检测反应完全。后缓慢加入水(60ml)稀释并淬灭反应,后加入二氯甲烷(80ml)萃取,分离有机层并用无水硫酸钠干燥后柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯:二氯甲烷=1:20)收集得到浅黄色油状化合物共2.7g,即(S)-2-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮。
将(S)-2-(3-氯-2-羟基-2-甲基丙氧基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.7g, 0.1mol)溶解于甲醇(20ml)中,后加入三乙胺(2.6ml),升温至75℃回流反应2小时,TLC检测反应完全。反应液浓缩后直接用乙腈重结晶2次,每次用量约8ml,共收集得到白色固体产物2.01g,即(S)-2-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯。
将(S)-2-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)苯甲酸甲酯(2.01g, 0.007mol)加入2N HCl (15ml),升温至105℃回流反应5h,LC-MS检测基本反应完全。反应液冷却至室温后过滤,弃去固体,水层减压浓缩至干并用乙腈:甲基叔丁基醚=1:5重结晶,最终得到白色固体产物,称重得940mg,即(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐(6c)。
步骤D
按照实施例1步骤D的方法,将化合物1b替换为化合物6b,化合物1c替换为化合物6c从而制备得到标题化合物(6)。MS-ESI(m/z):455.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 2H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 4.68- 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m,1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 1.54 (br s, 3H), 1.33(br d, J=6.6 Hz, 6H)。
实施例7
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(7)。
实施例7是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体G从而制备得到标题化合物(7)。MS-ESI(m/z):477.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.88(m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.54 (br s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 5.74 (br d, J=19.1 Hz, 2H), 4.73 - 4.59 (m,1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.11 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.82 (br d, J=7.7 Hz,1H), 3.35 (s, 4H), 1.50 (br s, 3H), 1.35 (br d, J=4.8 Hz, 6H)。
实施例8
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3,5-二氟-2-甲氧苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(8)。
实施例8是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体H从而制备得到标题化合物(8)。MS-ESI(m/z):493.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.00 (br s, 1H), 6.89 (br t, J=9.9Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.35 (br d, J=15.0 Hz, 1H), 5.12 (br d, J=14.7 Hz,1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.44 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=7.7 Hz,1H), 3.90 - 3.78 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.53 (br s, 3H),1.46 (br d, J=6.2 Hz, 6H)。
实施例9
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(9)。
实施例9是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体I从而制备得到标题化合物(9)。MS-ESI(m/z):455.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.15 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 -7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.26- 5.17 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m,1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),1.50 (br s, 3H), 1.41 (br s, 6H)。
实施例10
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(10)。
步骤A
1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(10a)。
称取中间体J(284mg, 0.78mmol)溶于四氢呋喃4ml,液氮冷却至-78度,滴加2.5M正丁基锂(600ul, 1.5mmol),然后搅拌20分钟,不间断通入二氧化碳,反应自然升温(-78度至室温)反应3小时。加入水5ml萃灭反应,用2M盐酸调pH至3,然后用乙酸乙酯萃取2次,每次10ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得粗品(90mg),即1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(10a)。MS-ESI(m/z):410.0[M+H]+。
步骤B
按照实施例1步骤D的方法,将化合物1b替换为化合物10a,化合物1c替换为化合物6c从而制备得到标题化合物(10)。MS-ESI(m/z):495.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.47(m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.62 - 5.50(m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.16- 4.08 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 4H), 1.51 (br s, 3H),1.43 (br d, J=5.9 Hz, 6H)。
实施例11
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(11)。
步骤A
1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(11a)
按照实施例1步骤A的方法,将中间体A替换为中间体K,正丁基锂替换为二异丙基氨基锂从而制备得到1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲醛(11a)。MS-ESI(m/z):394.0[M+H]+。
步骤B
1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(11b)
将化合物11a(250mg, 0.65mmol)溶于乙腈(12ml)中,冰水浴冷却,后加入亚氯酸钠(3.9ml, 3.91mmol)及磷酸二氢钠(78.3mg, 0.65mmol),保持0~3℃反应3小时,TLC检测基本反应完全。反应液加入饱和Na2S2O3水溶液(3ml)淬灭反应,后用乙酸乙酯提取二次,每次10ml,合并有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后,粗品柱层析纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚=1:5)收集得到浅黄色固体产物54mg,即1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(11b)。MS-ESI(m/z):410.0[M+H]+。
步骤C
按照实施例1步骤D的方法,将化合物1b替换为化合物11b,化合物1c替换为化合物6c从而制备得到标题化合物(11)。MS-ESI(m/z):495.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.09 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 -6.92 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.39 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 5.12 (br d, J=15.4Hz, 1H), 4.40 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.65 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m,1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.53 (br s, 3H), 0.95 (br d, J=5.9Hz, 6H)。
实施例12
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(12)。
实施例12是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体L从而制备得到标题化合物(12)。MS-ESI(m/z):469.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.15 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08 (brd, J=7.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 2H),4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.56(m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.54- 1.44 (m, 3H), 0.91 (br d, J=5.1 Hz, 6H)。
实施例13
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(13)。
实施例13是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体M从而制备得到标题化合物(13)。MS-ESI(m/z):469.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H),4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.59 - 3.32(m, 6H), 2.28 (br s, 6H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.54 (br s, 3H), 0.91 - 0.78(m, 6H)。
实施例14
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(14)。
实施例14是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B从而制备得到标题化合物(14)。MS-ESI(m/z):491.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.88(m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.18- 7.12 (m, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 2H), 4.45 - 4.34 (m,1H), 4.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m,1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.08 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 1.50 (brs, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 6H)。
实施例15
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)- 1,3-二异丁基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(15)。
实施例15是按照实施例10的方法,将其步骤A的中间体J替换为中间体N从而制备得到标题化合物(15)。MS-ESI(m/z):533.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.88(m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20- 7.13 (m, 1H), 6.25 - 6.19 (m, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m,1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.48 -3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 0.98 -0.78 (m, 12H)。
实施例16
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-(1-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(16)。
步骤A
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-(1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(16a)。
化合物16a是按照实施例10的方法,将其步骤A的中间体J替换为中间体O从而制备得到化合物16a。MS-ESI(m/z):649.0[M+H]+。
步骤B
将化合物16a(177mg. 0.27mmol)溶于无水四氢呋喃(11ml)中,加入四丁基氟化铵(430mg, 1.64mmol),室温搅拌过夜。反应液直接浓缩,柱色谱分离,再经薄层色谱分离,得到产品73mg,即(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-(1-羟基丙烷-2-基)-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(16)。MS-ESI(m/z):493.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 2H),7.57 – 7.50 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.21 – 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.86– 3.76 (m, 2H), 3.48 – 3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s,3H)。
实施例17
(R)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(17)。
实施例17是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为R-脯氨醇从而制备得到标题化合物(17)。MS-ESI(m/z):489.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 – 7.92 (m, 1H), 7.91 – 7.84 (m,2H), 7.52 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 15.1 Hz,1H), 4.36 – 4.31 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 13.8, 7.7Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23 – 2.16 (m, 1H), 2.00 – 1.92(m, 1H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 0.98 – 0.93 (m, 6H)。
实施例18
(S)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(18)。
实施例18是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为S-脯氨醇从而制备得到标题化合物(18)。MS-ESI(m/z):489.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.98 – 7.93 (m, 1H), 7.92 – 7.84 (m,2H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 5.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J =11.5, 2.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H),3.57 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 3.25 – 3.19 (m, 2H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 2.02 –1.92 (m, 1H), 1.83 – 1.74 (m, 1H), 1.66 – 1.59 (m, 1H), 0.98 – 0.92 (m, 6H)。
实施例19
(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(19)。
实施例19是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐从而制备得到标题化合物(19)。MS-ESI(m/z):475.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 – 7.82 (m, 3H), 7.56 – 7.49 (m,2H), 7.47 – 7.41 (m, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.88 – 5.78 (m,1H), 5.63 – 5.56 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10 – 3.38 (m, 6H),3.34 (s, 3H), 2.23 – 2.16 (m, 1H), 2.06 – 1.75 (m, 2H), 0.94 (dd, J = 6.5,2.9 Hz, 6H)。
实施例20
N-((1-羟基环丙基)甲基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺(20)。
实施例20是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为1-(氨基甲基)环丙醇从而制备得到标题化合物(20)。MS-ESI(m/z):475.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 11.10 (s, 1H), 7.94 – 7.87 (m, 2H),7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H),3.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.08 – 1.96 (m, 1H), 0.85 (s, 2H),0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.65 (s, 2H)。
实施例21
5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(21)。
实施例21是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为4-羟基哌啶盐酸盐从而制备得到标题化合物(21)。MS-ESI(m/z):489.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.93 – 7.82 (m,2H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 5.89 – 5.79 (m, 1H), 5.54 – 5.47 (m, 1H), 4.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H),3.96 – 3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.28 – 3.11 (m, 2H), 2.27 – 2.13 (m, 1H),1.67 – 1.44 (m, 4H), 0.95 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 6H)。
实施例22
(R)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(22)。
实施例22是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为(R)-2-羟甲基氮杂环丁烷从而制备得到标题化合物(22)。MS-ESI(m/z):475.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 – 7.87 (m, 3H), 7.57 – 7.50 (m,2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.85 –5.64 (m, 2H), 4.50 – 3.49 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.25 – 1.99 (m, 3H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例23
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(23)。
实施例23是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐从而制备得到标题化合物(23)。MS-ESI(m/z):461.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 – 7.85 (m, 3H), 7.56 – 7.50 (m,2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.73(s, 2H), 4.46 – 3.68 (m, 5H), 3.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.22 –2.13 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例24
(S)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(24)。
实施例24是按照实施例6的方法,将其步骤A的中间体F替换为中间体B,化合物6c替换为(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷从而制备得到标题化合物(24)。MS-ESI(m/z):475.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 – 7.87 (m, 3H), 7.57 – 7.50 (m,2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.85 –5.64 (m, 2H), 4.50 – 3.49 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.25 – 1.99 (m, 3H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例25
(S)-6-([1,1'-联苯] -4-基甲基)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(25)。
步骤A
1-异丁基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(P-1)。
参照中间体F步骤A、B和C的合成方法,将其步骤B中异丙基碘替换为碘代异丁烷,制备得到P-1。MS-ESI(m/z):222.0[M+H]+。
1-异丁基-3-甲基-6-(苯基磺酰基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(中间体P)。
称取中间体P-1(12.4g, 56mmol)于N,N-二甲基甲酰胺120ml中,冰水冷至0℃,分批加入60% NaH(3.5g, 84mmol),搅拌10min,然后0℃滴加苯磺酰氯(12.0g,67mmol),移至室温搅拌1小时,加入水500ml萃灭反应,用乙酸乙酯提取3次,每次300ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。粗品柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯先5:1,然后二氯甲烷,最后石油醚:乙酸乙酯1:1)洗脱,得到淡黄色固体(15.9g, 44mmol),即中间体P。MS-ESI(m/z):362.0[M+H]+。
称取中间体P (3g, 8.3mmol)溶于四氢呋喃33ml,液氮冷却至-78度,滴加二异丙基胺基锂(6.5ml,13mmol),然后搅拌50分钟,不间断通入二氧化碳,反应自然升温(-78度至室温)反应4小时。加入水40ml萃灭反应,用2N盐酸调pH至3,然后用乙酸乙酯萃取2次,每次50ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。
残留物溶于无水甲醇130ml,加入碳酸钾(2.2g,15.9mmol),室温搅拌3小时,反应液直接浓缩,加入水40ml,用2N盐酸调pH至3,用乙酸乙酯萃取2次,每次50ml,合并有机层,用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得粗品1.5g,即1-异丁基-3-甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酸(25b)。MS-ESI(m/z):266.0[M+H]+。
步骤B
将化合物25b (520mg, 2.0mmol)、(S)-异噁唑烷-4-甲基-4-醇盐酸盐(360mg,2.6mmol),O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(945mg, 2.9mmol)中加入二氯甲烷(25ml),搅拌均匀后,加入二异丙基乙胺(2.7ml),室温搅拌3小时。反应液直接浓缩,残留物柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯先5:1,然后石油醚:乙酸乙酯1:1,最后乙酸乙酯:甲醇10:1)洗脱,得到棕褐色油状物(630mg,1.8mmol),即(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(25c)。MS-ESI(m/z):351.0[M+H]+。
步骤C
称取步骤B中的化合物(25c) (100mg, 0.29mmol)和碳酸钾(119mg, 0.86mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中,加入4-溴甲基联苯(106mg, 0.43mmol),室温搅拌过夜,TLC监测原料反应完全,然后加入水20ml,用二氯甲烷提取3次,每次8ml,合并有机层,用水8ml萃取1次,有机层干燥、过滤、减压浓缩。粗品柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:二氯甲烷先10:1,然后二氯甲烷,最后二氯甲烷:甲醇20:1)洗脱,得到棕褐色油状物130mg,然后用薄层色谱分离(展开剂为二氯甲烷:乙酸乙酯=2:1)2次,得到淡黄色固体44mg,即(S)-6 –([1,1'-联苯] -4-基甲基)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(25)。MS-ESI(m/z):517.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 7.44 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.41 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 – 3.64 (m, 1H), 3.58 –3.53 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 – 2.15 (m, 1H),1.52 – 1.45 (m, 3H), 0.94 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 6H)。
实施例26
(S)-6-(环己基甲基)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(26)。
实施例26是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为溴甲基环己烷从而制备得到标题化合物(26)。MS-ESI(m/z):447.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 6.35 (s, 1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz,1H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 3.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 2H), 3.62– 3.52 (m, 1H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.25 – 2.17 (m, 1H),1.81 – 1.57 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 1.29 – 1.12 (m, 4H), 0.97 (dd, J = 6.7,3.2 Hz, 6H), 0.95 – 0.81 (m, 2H)。
实施例27
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮 (27)。
实施例27是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为4-(溴甲基)吡啶溴酸盐从而制备得到标题化合物(27)。MS-ESI(m/z):442.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.39 (s,1H), 5.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.3Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.71 – 3.64 (m,1H), 3.61 – 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.24 –2.14 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 6H)。
实施例28
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(喹啉-8-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(28)。
实施例28是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为8-溴甲基喹啉从而制备得到标题化合物(28)。MS-ESI(m/z):492.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H),5.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.8 Hz,1H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.63 – 3.59 (m, 1H), 3.58 – 3.54 (m, 1H), 3.45– 3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H),0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
实施例29
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮 (29)。
实施例29是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为2-(溴甲基)吡啶溴酸盐从而制备得到标题化合物(29)。MS-ESI(m/z):442.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.19 – 7.15 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.37 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.06 – 4.02 (m, 1H), 3.78 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.60 – 3.56 (m, 1H), 3.54 – 3.49 (m, 1H), 3.35 (d, J = 11.2 Hz,1H), 3.30 (s, 3H), 2.16 – 2.07 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz,6H)。
实施例30
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-氟-2-腈基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(30)。
实施例30是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为4-氟-2-腈基苄溴从而制备得到标题化合物(30)。MS-ESI(m/z):484.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.40 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 7.37– 7.32 (m, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.2, 5.2Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J =11.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.18 (dq, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H),0.95 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 6H)。
实施例31
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(31)。
实施例31是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为2-(溴甲基)苯并噻唑从而制备得到标题化合物(31)。MS-ESI(m/z):498.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s,1H), 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.1Hz, 1H), 4.16 – 4.12 (m, 1H), 3.93 – 3.88 (m, 1H), 3.68 – 3.60 (m, 2H), 3.51– 3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.21 – 2.14 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.94 (d, J =6.7 Hz, 6H)。
实施例32
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2-氟-3-甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(32)。
实施例32是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为2-氟-3-甲基苄溴从而制备得到标题化合物(32)。MS-ESI(m/z):473.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.15 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.0 Hz,2H), 6.42 (s, 1H), 5.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.39(d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H),3.67 (s, 1H), 3.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.36 (s,3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
实施例33
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(3,5-二氟-2-甲氧苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(33)。
实施例33是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为3,5-二氟-2-甲氧苄基溴从而制备得到标题化合物(33)。MS-ESI(m/z):507.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 15.3Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J =32.9 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s,3H), 2.17 (dp, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
实施例34
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,6-二氟苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮(34)。
实施例34是按照实施例25的方法,将其步骤C的4-溴甲基联苯替换为2,6-二氟苄基溴从而制备得到标题化合物(34)。MS-ESI(m/z):477.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 –6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.9 Hz,1H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.1Hz, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 3.53 – 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.15 (dq, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.95 – 0.91 (m, 6H)。
实施例35
(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(35)。
步骤A
6-氯-1-异丙基-3-甲基尿嘧啶(35a)。
称取6-氯-3-甲基尿嘧啶(30g, 187mmol)于500ml圆底烧瓶中,加入碳酸钾(52g,374mmol)、异丙基碘(64g,374mmol)和二甲基亚砜300ml,60℃油浴中搅拌过夜,反应液加入冰水800ml萃灭,用乙酸乙酯提取3次,每次400ml,合并有机层直接减压浓缩,残留物加入2NHCl 150ml和1,4-二氧六环120ml,60℃油浴中搅拌过夜,反应液直接浓缩约一半体积,用乙酸乙酯提取3次,每次200ml,合并有机层,用2%碳酸钾洗涤2次,每次300ml,然后有机层再用饱和食盐水300ml洗涤一次,最后有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到淡黄色固体即6-氯-1-异丙基-3-甲基尿嘧啶(35a) (9.6g, 47.4mmol)。MS-ESI(m/z):203.0[M+H]+。
步骤B
1-异丙基-3-甲基-6-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(35b)。
称取步骤A的6-氯-1-异丙基-3-甲基尿嘧啶 (4.0g, 19.7mmol)溶于20ml无水乙醇中,然后加入水合肼2.8ml,升温至75℃回流5小时。
然后反应液冷却至室温,直接减压浓缩,残留物溶于温甲醇220ml中,然后加入1-萘甲醛4ml,室温搅拌2小时,将析出的固体过滤,用甲苯打浆2次,每次30ml,过滤得到淡黄色固体即1-异丙基-3-甲基-6-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(35b)(2.3g,6.84mmol)。MS-ESI(m/z):337.0[M+H]+。
步骤C
7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯(35c)。
称取步骤B中1-异丙基-3-甲基-6-(2-(萘-1-基亚甲基)肼基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.9g, 5.65mmol)和乙醛酸乙酯(713mg,7.0mmol),加入N,N-二甲基甲酰胺100ml,升温至100℃搅拌16小时,然后冷却至室温,加入乙酸乙酯200ml,然后用0.5 N的盐酸洗涤两次,每次100ml,合并有机层,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,每次150ml,有机层最后用饱和食盐水150ml洗涤一次。有机层无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,柱色谱分离(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到淡黄色产品即7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯(35c) (1.4g, 收率59%)。MS-ESI(m/z):421.0[M+H]+。
步骤D
7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(35d)
将步骤C的7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.4g, 3.33mmol)溶于四氢呋喃30ml和水30ml中,加入氢氧化锂(280mg,6.67mmol),然后室温搅拌过夜,用2N HCl调pH=3,有固体析出,直接过滤,滤饼用异丙醇冲洗得到白色固体(1.04g,收率79.6%)即7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(35d)。MS-ESI(m/z):393.0[M+H]+。
步骤E
(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(35)。
将步骤D的7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(48mg, 0.12mmol)、(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(23mg,0.18mmol),O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(59mg, 0.18mmol)中加入二氯甲烷(2ml),搅拌均匀后,加入二异丙基乙胺(148μl),室温搅拌3小时。反应液用二氯甲烷稀释,再用2%碳酸钾水溶液洗涤三次,2%磷酸水溶液洗涤一次,有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,薄层色谱分离(展开剂乙酸乙酯:二氯甲烷=2:1),得到类白色固体(23mg, 收率40%)。即(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(35)。MS-ESI(m/z):464.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.91 - 7.79(m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 5.92(q, J=15.5 Hz, 2H), 5.13 (td, J=6.6, 13.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.37(br d, J=12.1 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.69 (br d, J=5.9 Hz, 1H),3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 6H)。
实施例36
(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丁基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(36)。
实施例36是按照实施例35的方法,将其步骤A的异丙基碘替换成碘代异丁烷从而制备得到标题化合物(36)。MS-ESI(m/z):478.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.13 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 -7.79 (m, 2H), 7.51 (quin, J=6.7 Hz, 2H), 7.40 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (brd, J=5.9 Hz, 1H), 5.92 (q, J=15.3 Hz, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.33 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 4.00 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 3.65 (brs, 1H), 3.40 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.07 -0.91 (m, 6H)。
实施例37
(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(37)。
实施例37是按照实施例35的方法,将其步骤B的1-萘甲醛替换为邻三氟苯甲醛,从而制备得到标题化合物(37)。MS-ESI(m/z):482.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 -7.45 (m, 1H), 7.42 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.73 (brd, J=16.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H),4.48 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.56 - 3.46(m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.50 (br d, J=6.6 Hz, 6H)。
实施例38
(S)-3-(4-羟基异恶唑烷-2-羰基)-7-异丁基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(38)。
实施例38是按照实施例35的方法,将其步骤A的异丙基碘替换为碘代异丁烷,将其步骤B的1-萘甲醛替换为邻三氟苯甲醛,从而制备得到标题化合物(38)。MS-ESI(m/z):496.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.41 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 5.65 - 5.47 (m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.22(br s, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H),3.39 (s, 3H), 2.25 (qt, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
实施例39
(S)-3-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(39)。
实施例39是按照实施例35的方法,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐,从而制备得到标题化合物(39)。MS-ESI(m/z):478.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 –7.81 (m, 2H), 7.57 – 7.48 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J =15.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33 (s,3H), 3.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.56 – 1.51 (m, 6H), 1.44 (s, 3H)。
实施例40
(S)-3-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-7-异丁基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(40)。
实施例40是按照实施例35的方法,将其步骤A的异丙基碘替换为碘代异丁烷,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐,从而制备得到标题化合物(40)。MS-ESI(m/z):492.0[M+H]+。
1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.84(m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.24- 7.19 (m, 1H), 5.96 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 4.26 (br d,J=11.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.43(m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.28 (td, J=6.7, 13.3 Hz, 1H),1.44 (s, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 6H)。
实施例41
(S)-3-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(41)。
实施例41是按照实施例35的方法,将其步骤B的1-萘甲醛替换为邻三氟苯甲醛,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐,从而制备得到标题化合物(41)。MS-ESI(m/z):496.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.37(s, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例42
(S)-3-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-7-异丁基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(42)。
实施例42是按照实施例35的方法,将其步骤A的异丙基碘替换为碘代异丁烷,将其步骤B的1-萘甲醛替换为邻三氟苯甲醛,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐,从而制备得到标题化合物(42)。MS-ESI(m/z):510.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 –7.43 (m, 1H), 7.43 – 7.38 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J =16.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.40 – 4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 1H),3.88 – 3.81 (m, 3H), 3.42 – 3.35 (m, 4H), 2.25 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H),1.52 (s, 3H), 0.94 – 0.88 (m, 6H)。
实施例43
(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(43)。
实施例43是按照实施例35的方法,将其步骤B的1-萘甲醛替换为邻三氟苯甲醛,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 3-羟基吡咯烷,从而制备得到标题化合物(43)。MS-ESI(m/z):480.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 –7.48 (m, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 1H), 5.78 – 5.69 (m, 1H),5.56 – 5.47 (m, 1H), 5.13 – 5.08 (m, 1H), 4.46 – 3.42 (m, 5H), 3.36 (s, 3H),2.23 – 1.75 (m, 2H), 1.56 – 1.45 (m, 6H)。
实施例44
(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-7-异丙基-5-甲基-2-(萘-1-基甲基)-2,7-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H)-二酮(44)。
实施例44是按照实施例35的方法,将其步骤E的(S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐替换为(S)- 3-羟基吡咯烷,从而制备得到标题化合物(44)MS-ESI(m/z):462.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m,2H), 7.55 – 7.39 (m, 4H), 5.99 – 5.82 (m, 2H), 5.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45– 3.36 (m, 4H), 3.31 – 3.22 (m, 4H), 2.02 – 1.72 (m, 2H), 1.69 – 1.60 (m,6H)。
实施例45
5-((3-羟基丙基)硫基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(45)。
步骤A
称取6-氯-3-甲基尿嘧啶(40g, 249mmol)和异丙基碘(68g, 399mmol)溶于350ml二甲基亚砜中,加入碳酸钾(70g, 498mmol)于60℃搅拌反应过夜。TLC监测原料反应完全,然后加入1000ml水,用乙酸乙酯提取4次,合并有机层,再用水700ml、饱和氯化钠水溶液600ml各洗涤一次,有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,得到粗品油状物25.1g。再将粗品25.1g加入1,4-二氧六环200ml和2N 盐酸水溶液250ml,60℃搅拌反应过夜。减压浓缩除去1,4-二氧六环,然后乙酸乙酯提取4次,每次200ml。合并有机层,经2%碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩,得到粗品油状物12.4g。粗品柱色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯先200:7,然后20:1,最后10:1)洗脱,得到淡黄色固体(12.3g, 60.7mmol),即6-氯-1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H) -二酮。
称取6-氯-1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H) -二酮(3.6g, 17.8mmol)于封管中,加入乙腈10ml和28%氨水20ml,密封80℃反应2小时后,再补加28%氨水20ml,密封反应过夜,然后减压浓缩反应液,甲醇-甲基叔丁基醚重结晶、过滤,滤饼真空干燥,得到浅粉色固体3.6g,即6-氨基-1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H) -二酮。MS-ESI(m/z):184.0[M+H]+。
步骤B
将三乙胺27ml冰浴冷却,然后滴入甲酸18.5ml,再加入邻三氟甲基苯甲醛(10.5g,60.3mmol)和2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(10.0g, 69.4mmol),反应于100℃回流2.5小时。然后将反应冷至室温,加水100ml,用2N盐酸将pH值调至3,二氯甲烷提取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、真空干燥,得到固体14.3g,即邻三氟甲基苯丙酸。
将邻三氟甲基苯丙酸14.3g加入二氯甲烷37ml,冰浴冷却,加入二氯亚砜33.3ml,再滴入1滴二甲基甲酰胺,然后回流1小时,反应液减压浓缩至体积不再减少,得到粗品。即邻三氟甲基苯丙酰氯。
将6-氨基-1-异丙基-3-甲基嘧啶-2,4(1H, 3H) -二酮3.6g溶于吡啶15ml,再加入邻三氟甲基苯丙酰氯6.0g,90℃搅拌反应2小时。反应液用2N 盐酸水溶液100ml稀释后,乙酸乙酯提取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、真空干燥,得到黄色固体3.0g,即6-氨基-1-异丙基-3-甲基-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酰基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮。MS-ESI(m/z):384.0[M+H]+。
步骤C
将6-氨基-1-异丙基-3-甲基-5-(3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.7g, 4.44mmol)溶于二甲基甲酰胺20ml中,加入N-二甲基甲酰胺二甲缩醛0.8ml,100℃反应过夜。反应液冷至室温,加入饱和氯化钠溶液,然后乙酸乙酯提取,有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品,然后色谱分离,用洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯6:1)洗脱,得到产品1.6g,即5-羟基-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮。MS-ESI(m/z):394.0[M+H]+。
步骤D
将5-羟基-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮加入三氯氧磷5ml,100℃反应24小时,反应液减压浓缩至小体积,然后缓慢滴入碳酸钾水溶液中,再用乙酸乙酯提取两次,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品780mg,即5-氯-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮。ESI(m/z):412.0, 414.0[M+H]+。
步骤E
将5-氯-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮60mg溶于二甲基甲酰胺5ml中,加入碳酸钾50mg,再加入0.575M的3-巯基-1-丙醇,100℃反应2小时。反应液冷至室温,加入水稀释,然后乙酸乙酯提取两次,有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品,然后薄层色谱分离,得到产品29.4mg,即5-((3-羟基丙基)硫基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮。ESI(m/z):412.0, 468.0[M+H]+。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1, 1H),7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.81– 5.72 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76 – 3.68 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.10 –3.05 (m, 2H), 1.82 – 1.77 (m, 2H), 1.59 – 1.53 (m, 6H)。
生物活性检测
1. 对K562细胞增殖的抑制
材料和试剂
MTS检测试剂盒(Promega)、RPMI-1640培养基(GIBCO)、胎牛血清(BI)、青霉素(Sigma)、链霉素(Sigma)、二甲亚砜(Sigma)。
细胞增殖抑制活性
通过测定化合物对K562细胞增殖的抑制,检测其对MCT1的抑制作用。K562细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。收集细胞并计数后,用2%血清培养基制备60000个/ml的细胞悬液,混匀后,按50μL/孔接种于96孔板(即铺板细胞数为3000个/孔),于37℃,5% CO2培养箱孵育2 h后,加入用无血清培养基配制的不同浓度的化合物(终浓度分别为:0.3、3、30、300、3000、30000 nM),置37℃,5% CO2培养箱孵育72 h后,每孔加入10 μLMTS孵育2 h,490 nm波长下测定OD值。用GraphPad Prism 5.0计算EC50值。
化合物的生物学数据
根据本发明实施例中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如下表所示。
2.对DOHH-2细胞增殖的抑制
材料和试剂
MTS检测试剂盒(Promega)、RPMI-1640培养基(GIBCO)、胎牛血清(BI)、青霉素(Sigma)、链霉素(Sigma)、DMSO(Sigma)、丙酮酸钠(VWR)。
细胞增殖抑制活性
通过测定化合物对DOHH-2细胞增殖的抑制,检测其对MCT1的抑制作用。DOHH-2细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。收集细胞并计数后,用10%血清培养基制备80000个/ml的细胞悬液,混匀后,按100 μL/孔接种于96孔板(即铺板细胞数为8000个/孔),再加入用10%血清培养基配制的不同浓度的化合物溶液100 μL/孔(终浓度分别为:0、0.08、0.4、1.9、9.6、48、240、1200、6000、30000 nM),置37℃,5% CO2培养箱孵育120 h后,每孔加入10 μL MTS孵育2 h,490 nm波长下测定OD值。GraphPad Prism 5.0计算EC50值。
化合物的生物学数据
根据本发明实施例中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如下表所示。
3.对Raji细胞增殖的抑制
材料和试剂
MTS检测试剂盒(Promega)、RPMI-1640培养基(GIBCO)、胎牛血清(BI)、青霉素(Sigma)、链霉素(Sigma)、DMSO(Sigma)、丙酮酸钠(VWR)。
细胞增殖抑制活性
通过测定化合物对Raji细胞增殖的抑制,检测其对MCT1的抑制作用。Raji细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中。收集细胞并计数后,用10%血清培养基制备30000个/ml的细胞悬液,混匀后,按100 μL/孔接种于96孔板(即铺板细胞数为3000个/孔),再加入用10%血清培养基配制的不同浓度的化合物溶液100 μL/孔(终浓度分别为:0、0.08、0.4、1.9、9.6、48、240、1200、6000、30000 nM),置37℃,5% CO2培养箱孵育72 h后,每孔加入10 μL MTS孵育2 h,490 nm波长下测定OD值。GraphPad Prism 5.0计算EC50值。
化合物的生物学数据
根据本发明实施例中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如下表所示。
Claims (8)
1.式(I)所示的化合物和/或其药学上可接受的盐,
其中:
R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基,其中每个烷基、环烷基各自未被取代或被至少一个W基团取代;
R2选自C1-6烷基;
每个R4各自独立地选自苯基、萘-1-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、和喹啉-5-基,其中苯基、萘基、吡啶基和喹啉基未被取代或被至少一个独立选自甲基、甲氧基、氰基、氟和三氟甲基的基团取代;
每个R5和R6独立地选自氢;
每个W各自独立地选自氢、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤素、氧代、硫代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、C3-8环烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C2-8烯基和C2-8炔基;
m选自1、2、3;
n选自1、2、3;
r独立地选自0、1、2、3。
2.权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐,其中R1选自甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、异丙基或异戊基,每个基团未被取代或被至少一个羟基取代。
3.权利要求2所述的化合物和/或其药学上可接受的盐,其中R2选自甲基或异丁基。
4.权利要求1-3任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐,其中m是1。
5.权利要求1-3任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐,具体选自下述化合物:
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-乙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-环丙甲基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异戊基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3,5-二氟-2-甲氧苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(2-(三氟甲基)苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,4,5-三氟苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,3-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(2,6-二甲基苄基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(4-羟基-4-甲基异噁唑烷-2-羰基)- 1,3-二异丁基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
N-((1-羟基环丙基)甲基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-甲酰胺;
5-(4-羟基哌啶-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(R)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮;
(S)-5-(2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-3-甲基-6-(萘-1-基甲基)-1,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮。
6.一种药物组合物,包含权利要求1-5任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的载体。
7.权利要求1-5任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成的药物制剂,为药学上可接受的任一剂型。
8.权利要求1-5任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞增殖药物中的用途。
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