CN107383015B - 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用 - Google Patents

烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用 Download PDF

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Abstract

烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4‑d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用。本发明公开了式(Ⅰ)所示的吡唑并[3,4‑d]嘧啶衍生物。本发明提供的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制增长作用，可以用于预防和/或***相关疾病，具有广泛的应用前景。

Description

烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非 小细胞肺癌的应用
技术领域
本发明属于化合物药物领域，具体涉及吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其应用。
背景技术
恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，最终造成患者死亡，对人群健康和生命有巨大的威胁。
手术治疗根治性切除仍是目前最基本和常用的癌症治疗方法，但是通常切除手术创伤性较大、术后会造成机体组织的损伤及气血的亏损，所以不适合老年人、自身身体素质较差以及合并有心、肺、肝等重要脏器疾病者选用，因此需要开发新的化学药物治疗。此外，化学药物治疗也是目前***及某些自身免疫性疾病的主要手段之一。尽管市场上已经存在多种治疗癌症的药物，但是都存在着各种缺陷，例如生物利用度不高、专属性不强、毒副作用大等问题。而这些缺陷，往往是由于化合物本身的结构特点及其作用靶标所带来的，难以在进一步的研究开发中克服。
因此，本领域人员都希望合成出结构各异的多种化合物以及探索到新的作用靶标以克服前述缺陷。
发明内容
本发明目的在于提供一种全新结构的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物。
式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物：
其中，
R1表示-NH2、-NH(C1-C4烷基)或者-N(C1-C4烷基)2；
R2表示氢或C1-C6烷基；
R3表示氢或C1-C6烷基；
R4表示苯环上的一个取代基，其中取代基选自-(OR5)n-X-R6；
n表示0～10的整数；
R5选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基；
R6选自0～2取代的苯基，其中的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基或异丙基
X表示杂原子。
进一步地，R1为-NH2。
进一步地，R2为氢。
进一步地，R3为C1-C6烷基。
进一步地，R3为叔丁基。
进一步地，R1为-NH2，且R2为氢，且R3为叔丁基。
进一步地，n为0、1、2、3或4。
进一步地，R5为亚乙基。
进一步地，所述杂原子为O或S，
优选地，所述杂原子为S。
进一步地，R6为烷基取代的苯基，其中的烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
进一步地，R6为甲苯基。
进一步地，上述化合物结构为：
本发明公开了上述化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
本发明公开了一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～13任一项所述的化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
所述“预防”包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况和/或其伴发症状的发作；防止对象染上病症、疾病或病况；或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/ 或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
试验结果显示，本发明的化合物对肺癌细胞株A549有抑制细胞增殖的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
下述附图中，编号Huaxi03-12对应本发明化合物4，编号Huaxi03-11对应本发明化合物6；PP1为Src抑制剂阳性对照药。
图1：在48h和72h，Huaxi03-12、Huaxi03-11及PP1为不同浓度(12.5um、25um、50um、80um、100um)时，A549的存活率。
图2：在48h和72h，Huaxi03-12、Huaxi03-11及PP1对A549在不同高浓度(50um，80um，100um)的抑制率。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述实施例中，关键中间体产物可通过自制得到，其余所有参与合成的试剂均可从国药、长征公司购买得到。
实施例1化合物4的制备
化合物1(269mg,1mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(4:1)150ml溶液中，并转移到250ml的圆底烧瓶中，再向反应液中加入(1.38g,10mol)碳酸钾，在室温下搅拌三分钟以后，加入催化剂双二苯膦基二茂铁合氯化钯(73.1mg，0.1mol)，将反应混合物加热到100℃, 通过TLC检测反应，待反应结束以后，首先，待反应液冷却，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:2.5)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物2(200mg，70％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-6d)δ9.83(s,1H,HOAr),8.28(s,1H,CH),6.97-7.83(m， 4H，Ar)，5.83(s,1H),1.80(m，9H，t-Bu)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C15H17N5O]:284.1433 [M+H]+；Found 284.1513[M+H]+。
化合物2(283mg，1mol)溶解在20ml的无水乙腈中，然后通过滴液漏斗加入到(68mg，0.5mol)碳酸铯和二对甲苯磺酸三乙二醇酯的乙腈溶液中，回流反应3小时，通过TLC监测反应的进行，待反应结束，反应液冷却以后，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物3(400mg，76％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.79-7.06(m,8H,Ar),4.51–3.50(t,8H),4.10–4.05(m,6H),2.36(s,3H),1.72(s,9H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C26H31N5O5S]:526.2046[M+H]+；Found 526.1277[M+H]+。
化合物4的合成：(Huaxi03-12)
化合物3(525mg，1mol)溶解在20ml的无水乙腈中，然后通过滴液漏斗加入到(68mg， 0.5mol)碳酸铯和苯硫醇的乙腈溶液中，回流反应3小时，通过TLC监测反应的进行，，待反应结束，反应液冷却以后，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物5(400mg，83％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.57–7.08(m,8H),4.13–3.09(m,8H),2.24(s,3H),1.73(s,9H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C20H27N5O3]:478.2198[M+H]+； Found478.2271[M+H]+。
实施例2
化合物2的合成：
化合物1(269mg,1mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(4:1)150ml溶液中，并转移到250ml的圆底烧瓶中，再向反应液中加入(1.38g,10mol)碳酸钾，在室温下搅拌三分钟以后，加入催化剂双二苯膦基二茂铁合氯化钯(73.1mg，0.1mol)，将反应混合物加热到100℃, 通过TLC检测反应，待反应结束以后，首先，待反应液冷却，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:2.5)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物2(200mg，70％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-6d)δ9.83(s,1H,HO Ar),8.28(s,1H,CH),6.97-7.83(m，4H，Ar)，5.83(s,1H),1.80(m，9H，t-Bu)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C15H17N5O]:284.1433 [M+H]+；Found 284.1513[M+H]+。
化合物5的合成：
化合物2(283mg，1mol)溶解在20ml的无水乙腈中，然后通过滴液漏斗加入到(68mg，0.5mol)碳酸铯和四乙二醇双(对甲苯磺酸酯)的乙腈溶液中，回流反应5小时，通过TLC监测反应的进行，待反应结束，反应液冷却以后，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物5(500mg，81.6％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.79-7.06(m,8H,Ar),4.51–3.50(t,8H),4.10–4.05(m,6H),2.36(s,3H),1.72(s,9H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C26H31N5O5S]:526.2046[M+H]+；Found 526.1277[M+H]+。
化合物6的合成：
化合物5(613mg，1mol)溶解在20ml的无水乙腈中，然后通过滴液漏斗加入到(68mg， 0.5mol)碳酸铯和苯硫醇的乙腈溶液中，回流反应6小时，通过TLC监测反应的进行，，待反应结束，反应液冷却以后，加入50ml的蒸馏水，然后转移到分液漏斗中，加入100ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，旋干有机溶剂，以二氯甲烷/甲醇(100:1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离纯化得到中间化合物6(500mg，88.5％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.55–7.07(m,8H),4.14–3.03(m,16H),2.21(s,3H),1.72(s,9H)；HR-MS(ESI+)：Calc.for[C20H27N5O3]:566.2723[M+H]+； Found566.2797[M+H]+。
以下通过试验说明本发明的有益效果
试验1.细胞抑制作用
采用MTT检测法，其为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸。
肺癌细胞株：A549链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formanzan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比，还原生成的formanzan结晶可在二甲亚砜(DMSO)中溶解，利用酶标仪测定490nm处的光密度值(OD) 值，即可反应出活细胞数量。
HuaXi03-12药物为本发明化合物4，HuaXi03-11药物为本发明化合物6。
(1)实验用品：肺癌细胞株、细胞培养所需工具、MTT以及化合物母液为10mmol/L，阳性对照药Src抑制剂PP1。
(2)实验步骤：
a复苏A549，待状态良好时，即传代一次后细胞长到80％左右(即对数生长期)进行铺板(96孔板)。
b收集细胞，通过计数板调整细胞悬液浓度，以每孔1000—10000个细胞接种到96孔板，具体每孔的细胞数依据不同细胞的生长速度和药物作用时间来确定，549铺5000 和1299铺5000，每孔200ul(100ul的细胞悬液+100ul的不同浓度梯度的药物稀释液)，边孔(36个)加200ul的双无培养基，(为了防止边缘效应)。
c铺板加药后，根据48h、72h处理，然后呈色，每孔加含20ulMTT溶液(5mg/mL) 的培养液200ul，继续培养1-4h,终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内的培养上清液。每孔加150ulDMSO，在摇床上震荡15～20min，使结晶物充分溶解。
d比色：在酶标仪上测定，选择490或者570nm波长，从而测定各孔的光吸收值，记录结果。
e计算
抑制率＝(对照-给药)/对照×100％
IC50(半数抑制浓度)时可根据不同浓度的抑制率用spass软件求算。
(2)实验结果：
A549细胞作用48h和72h，药物剂量分为12.5um、25um、50um、80um、100um，分别铺板6000和5000细胞进行实验，结果如下表1～3以及图1～2所示：
表1本发明化合物4(Huaxi03-12)对A549的抑制作用(48h、72h)
表2本发明化合物6(Huaxi03-11)对A549的抑制作用(48h、72h)
表3对照药PP1对A549的抑制作用(48h、72h)
图1、图2和表1～3结果表明，本发明化合物4和化合物6均对A549细胞增殖具有明显的抑制作用。
综上所述，本发明提供的化合物对肿瘤细胞，尤其是非小细胞肺癌细胞，具有显著的抑制增殖作用，可以用于预防和/或***相关疾病，尤其是肺癌，具有广泛的应用前景。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1表示-NH2、-NH(C1-C4烷基)或者-N(C1-C4烷基)2；
R2表示氢或C1-C6烷基；
R3表示氢或C1-C6烷基；
R4表示苯环上的一个取代基，其中所述的取代基选自-(OR5)n-X-R6；
n表示1～10的整数；
R5选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基；
R6选自0～2取代的苯基，其中的取代基选自卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基或异丙基；
X表示杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为-NH2；和/或，R2为氢；和/或，R3为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R3为叔丁基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R1为-NH2，且R2为氢，且R3为叔丁基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：n为1～4的整数；和/或，R5为亚乙基；和/或，所述杂原子为O或S；和/或，R6为烷基取代的苯基，其中的烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述杂原子为S，和/或，R6为甲苯基。
7.根据权利要求6所述化合物，其特征在于：所述化合物结构为：
8.权利要求1～7任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求8所述用途，其特征在于：所述肿瘤为非小细胞肺癌。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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CN107383015B (zh) * 2017-07-03 2019-11-08 四川大学华西医院 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9376438B2 (en) * 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2013010136A2 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN104844609B (zh) * 2015-05-12 2016-07-13 杭州和正医药有限公司 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106008527B (zh) * 2016-06-29 2018-05-15 四川大学华西医院 吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物
CN106831790B (zh) * 2017-02-17 2019-07-26 四川大学华西医院 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN107383015B (zh) * 2017-07-03 2019-11-08 四川大学华西医院 烷硫端基寡PEG修饰的氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及抗非小细胞肺癌的应用

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