ES2209124T3 - "3-cianoquinolinas sustituidas". - Google Patents
"3-cianoquinolinas sustituidas".Info
- Publication number
- ES2209124T3 ES2209124T3 ES98914417T ES98914417T ES2209124T3 ES 2209124 T3 ES2209124 T3 ES 2209124T3 ES 98914417 T ES98914417 T ES 98914417T ES 98914417 T ES98914417 T ES 98914417T ES 2209124 T3 ES2209124 T3 ES 2209124T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- amino
- cyano
- quinolinecarbonitrile
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Esta invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que: X es cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido, o es un anillo de piridinilo, pirimidilo o fenilo, este anillo de piridinilo, pirimidilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido; n es 0-1; Y es -NH- , -O-, -S- O -NR- ; R es un alquilo de 1-6 átomos de carbono; R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son, independientemente cada uno, hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, alcanoiloximetilo, alquenoiloximetilo, alquinoiloximetilo, alcoximetilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi, carboalquilo, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, N- alquilaminoalquilo, N,N-dialquilaminoalquilo, fenilamino, bencilamino, fórmulas (a,b,c,e,d,f,g,h,i,j,k,l,m,n,o,p,q o r); R{sub,5} es alquilo opcionalmente sustituido, o fenilo opcionalmente sustituido; R{sub,6} es hidrógeno, alquilo o alquenilo; R{sub,7} es cloro o bromo; R{sub,8} es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N,N- dialquilaminoalquilo, N-cicloalquilaminoalquilo, N-cicloalquil-N- alquilaminoalquilo, N,N-dicicloalquilaminoalquilo, morfolino-N-alquilo, piperidino-N-alquilo, N-alquilo-piperidino-N-alquilo, azacicloalquilo- N-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, carboalcoxi, fenilo, carboalquilo +, cloro, flúor o bromo; Z es amino, hidroxi, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, morfolino, piperacino, N-alquilpiperacino o pirrolidino: m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3; cualquiera de los sustituyentes R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} localizados sobre átomos de carbono contiguos pueden ser juntos el radical divalente -O- C(R{sub,8}){sub,2}-O-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con la condición de que cuando Y es -NH- , R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} son hidrógeno, y n es O, X no es 2-metilfenilo, que son inhibidores de la proteína tirosina quinasa.
Description
3-cianoquinolinas
sustituidas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de 3-cianoquinolina sustituida, así como
a las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico. Los compuestos de la presente invención inhiben la
acción de ciertos receptores de factores de crecimiento con
actividad proteína-tirosina-quinasa
(PTK), inhibiendo de este modo la proliferación anómala de ciertos
tipos celulares. Los compuestos de la presente invención son, por
consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que
sobrevienen como consecuencia de la desregulación de las PTKs. Los
compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos y
son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los
compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento
de la poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención
también se refiere a la fabricación de dichas
3-cianoquinolinas, a su utilización para el
tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las
preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.
Las
proteína-tirosina-quinasas son una
clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato
del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato proteico.
Está claro que las
proteína-tirosina-quinasas
desempeñan un papel en la proliferación celular normal. Muchas de
las proteínas que son receptores para factores de crecimiento
funcionan como tirosina-quinasas, y mediante este
proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de
factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario
en la regulación normal de la proliferación celular. Sin embargo, en
ciertas condiciones, como resultado de una mutación o de
sobreexpresión, estos receptores pueden desregularse; lo que se
traduce en una proliferación celular incontrolada, que puede dar
lugar al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la
enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer
Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J.,
Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B.
Lippincott Co., Phila, 3 (1993)]. Entre los receptores de factores
de crecimiento con actividad quinasa y sus protooncogenes
identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la
presente invención, se encuentran la quinasa del factor de
crecimiento epidérmico
(EGF-R-quinasa, la proteína que es
el producto del oncogén erbB) y el producto del oncogén
erbB-2 (también denominado neu o HER2). Dado que la
etapa de fosforilación es una señal necesaria para que tenga lugar
la división celular, y dado que las quinasas sobreexpresadas o
mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de esta etapa,
un inhibidor de la
proteína-tirosina-quinasa, tendrá
valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras
enfermedades caracterizadas por una proliferación celular
incontrolada o anómala. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto
del oncogén erbB-2, que es un receptor con
actividad quinasa, se ha asociado con cánceres humanos de mama y
ovario [Slamon, D. J., et. al., Science, 244,
707 (1989) y Science, 235, 1146 (1987)]. La
desregulación de la quinasa del EGF-R se ha asociado
con tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer
Res., 51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A.,
et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y
tumores que afectan a otros órganos importantes [Gullick, W. J.,
Brit Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Dada la importancia
del papel desempeñado por la desregulación de las quinasas de
receptores en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes
se han ocupado del desarrollo de inhibidores específicos de las PTK,
como posibles agentes terapéuticos antineoplásicos [algunas
revisiones recientes: Burke. T. R., Drugs Future, 17,
119 (1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod.,
55, 1529 (1992)].
También se sabe que la desregulación de los
receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes
epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du
J, Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487
(1995); Nauta J, et al., Pediatric Research,
37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al.,
Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P.
D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1),
131, (1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben
la función catalítica de los receptores del EGF, son, por
consiguiente, útiles para el tratamiento de esta enfermedad.
La ruta de la proteína-quinasa
activada por mitógenos (MAPK) es una de las principales rutas de la
cascada de transducción de señales celulares desde los factores de
crecimiento hasta el núcleo de la célula. Las quinasas están
involucradas en la ruta a dos niveles:
MAP-quinasa-quinasas (MAPKK) y sus
sustratos MAP-quinasas (MAPK). Existen diferentes
isoformas en la familia MAP-quinasa. (Para una
revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726,
Junio de 1995). Los compuestos de la presente invención pueden
inhibir la acción de dos de estas quinasas: MEK, una
MAP-quinasa-quinasa y su sustrato
ERK, una MAP-quinasa. MEK se activa por
fosforilación en dos residuos de serina, realizada por quinasas
situadas corriente arriba, tales como los miembros de la familia
raf. Cuando se activa, MEK cataliza la fosforilación de un
residuo de treonina y un residuo de tirosina de ERK. La ERK
activada fosforila a su vez, y activa, factores de transcripción en
el núcleo, tales como fos y jun, u otras dianas
celulares con secuencias PXT/SP. Se ha comprobado que la ERK, una
MAPK p42, es esencial para la proliferación y diferenciación
celular. Se ha comprobado que la sobreexpresión y/o sobreactivación
de Mek o de ERK está asociada con varios cánceres humanos (Por
ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard
J. Nuovo y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, nº 7, Abril de
1997). Se ha demostrado que la inhibición de MEK impide la
activación de ERK y la activación subsiguiente de los sustratos de
ERK en las células, lo que se traduce en la inhibición de la
estimulación de la proliferación celular y en la inversión del
fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley,
Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges y Alan R.
Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, Agosto de 1995). Dado que, como se
demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención
pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son útiles para el
tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, que se
caracterizan por una proliferación celular incontrolada, y que, al
menos en parte, dependen de la ruta MAPK.
La quinasa de las células epiteliales (ECK) es un
receptor con actividad
proteína-tirosina-quinasa (RPTK) que
pertenece a la familia EPH (Hepatoma productor de eritropoyetina).
Aunque se identificó originalmente como una
tirosina-quinasa específica de líneas celulares
epiteliales, se ha comprobado después que la ECK se expresa en
células del endotelio vascular, células del músculo liso y
fibroblastos. La ECK es una glucoproteína transmembranal de tipo I,
con un dominio extracelular de unión al ligando que consta de una
región rica en cisteína, seguido por tres repeticiones de
fibronectina de tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee
un dominio catalítico de tirosina-quinasa que
inicia una cascada de transducción de señales que refleja la función
de la ECK. La ECK se une, con su consiguiente activación, a su
contrarreceptor, el ligando de la quinasa relacionada con Eph
(LERK)-1, que es un producto génico de la respuesta
temprana inmediata que se induce fácilmente, de modo no limitado
por el linaje, con procitocinas inflamatorias tales como
IL-1 o TNF. Se ha comprobado que el
LERK-1 soluble estimula la angiogénesis, en parte
por estimulación de la ECK, en un modelo murino de angiogénesis de
la córnea. A diferencia de sus homólogas normales, las células
tumorales de varios linajes expresan de modo constitutivo
LERK-1, y esta expresión puede regularse
adicionalmente al alza por hipoxia y por procitocinas
inflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan
niveles de ECK más elevados que sus homólogas normales, creándose de
este modo una oportunidad para la estimulación autocrina por medio
de la interacción ECK: LERK-1. El aumento de la
expresión de tanto ECK como LERK-1 se ha
correlacionado con la transformación de melanomas de la fase de
crecimiento horizontal, no invasiva, a la fase de crecimiento
vertical, muy invasiva, de melanomas metastásicos. En conjunto, se
cree que la interacción ECK:LERK-1 estimula el
crecimiento de tumores mediante sus efectos angiogénicos
estimulantes del crecimiento de tumores. Así pues, la inhibición de
la actividad tirosina-quinasa de la ECK que
interviene en la cascada de señalización inducida por su unión y
entrecruzamiento con LERK-l puede tener beneficios
terapéuticos en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y los
trastornos hiperproliferativos. Como se demuestra más adelante, los
compuestos de la presente invención inhiben la actividad
tirosina-quinasa de la ECK y son, por consiguiente,
útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados
anteriormente.
El crecimiento de la mayoría de los tumores
sólidos depende de la angiogénesis, en la que participan la
activación, proliferación y migración de las células del endotelio
vascular y su posterior diferenciación en tubos capilares. La
angiogenización de tumores les permite tener acceso al oxígeno y
nutrientes de la sangre, y también les proporciona una perfusión
adecuada. Por tanto, la inhibición de la angiogénesis es una
importante estrategia terapéutica no sólo en el cáncer, sino
también en varias enfermedades crónicas, tales como artritis
reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular
asociada a la edad, y similares. Las células tumorales producen
varias moléculas angiogénicas. El factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF) es uno de dichos factores angiogénicos.
El VEGF, un miembro homodimérico, unido por puentes disulfuro, de la
familia PDGF, es un mitógeno específico de las células
endoteliales, y se sabe que causa un gran aumento de la
permeabilidad del endotelio vascular en los tejidos afectados. El
VEGF es un factor de supervivencia de las células endoteliales, que
previene su senescencia. Casi todos los tejidos nucleados del
cuerpo poseen la capacidad de expresar VEGF como respuesta a varios
estímulos, incluidos hipoxia, falta de glucosa, productos de
glucosilación avanzada, citocinas inflamatorias, etc. Los efectos
angiogénicos, estimulantes del crecimiento, del VEGF están mediados
principalmente por su receptor de señalización: el receptor que
contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR). La expresión
del KDR es baja en la mayoría de las células endoteliales; sin
embargo, la activación con agentes angiogénicos da como resultado
una significativa regulación al alza del KDR en las células
endoteliales. La mayoría de los vasos sanguíneos angiogenizados
expresan altos niveles del KDR. El KDR es un receptor con actividad
proteína-tirosina-quinasa, con un
dominio extracelular de unión a VEGF que consta de 7 dominios
similares a la inmunoglobulina y un dominio citoplásmico que
contiene el dominio catalítico de la
tirosina-quinasa, separados por una región de
inserción de la quinasa. Su unión al VEGF provoca la dimerización
del KDR, lo que se traduce en su autofosforilación y la iniciación
de una cascada de señalización. La actividad
tirosina-quinasa del KDR es esencial para la
realización de su función como receptor para el VEGF. La inhibición
de los efectos funcionales mediados por KDR por inhibición de la
actividad catalítica del KDR se considera una importante estrategia
en el tratamiento de los trastornos patológicos que cursan con
angiogénesis, incluido el cáncer. Como se muestra más adelante, los
compuestos de la presente invención inhiben la actividad
tirosina-quinasa del KDR y son, por consiguiente,
útiles para el tratamiento de los trastornos patológicos mencionados
anteriormente.
Aparte de su utilidad mencionada, algunos de los
compuestos de la presente invención son útiles para la preparación
de otros compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son
ciertas 3-cianoquinolinas sustituidas. En toda la
presente solicitud de patente, el sistema de anillos de quinolina se
numerará como se indica en la siguiente fórmula; también se muestra
la numeración del sistema de anillos de quinazolina:
\newpage
No se han descrito
3-cianoquinolinas con actividad biológica como
inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas. Se ha
descrito una 3-cianoquinolina con un sustituyente
4-(2-metilanilino), que presenta actividad
inhibidora de la (H^{+}/K^{+})-ATPasa gástrica
a altas concentraciones [Ife R. J., et al., J. Med.
Chem., 35(18), 3413 (1992)].
Existen quinolinas que no tienen el sustituyente
3-ciano y, a diferencia de los compuestos de la
presente invención, no están sustituidas en la posición 4, pero que
se han descrito como inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas [Gazit A,
et al., J. Med. Chem., 39(11), 2170
(1996)]. Se ha descrito una serie de quinolinas que tienen un
sustituyente 3-piridilo, y sin sustituyentes en la
posición 4, como inhibidores de la quinasa del receptor del factor
de crecimiento derivado de plaquetas [Dolle R. E, et al.,
J. Med. Chem., 372, 2627 (1994) y Maguire M. P, et
al., J. Med. Chem., 372, 129 (1994)]. La
solicitud de patente WO 96/09294 describe inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas que
incluyen 4-anilinoquinolinas con una gran variedad
de sustituyentes en las posiciones 5-8, pero que
deben tener asimismo un átomo de hidrógeno o de flúor en la
posición 3. La patente U.S. 5.480.883 describe derivados de
quinolina que son inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas, pero
estos derivados no presentan la combinación única de sustituyentes,
incluido el grupo 3-ciano, contenidos en los
compuestos de la presente invención.
Además de las quinolinas, se sabe que ciertos
derivados de quinazolina que son similares, en algunos aspectos, a
los compuestos de la presente invención son inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas. La
solicitud EP-92305703.8 describe
4-anilinoquinazolinas que contienen sustituyentes
simples, tales como grupos cloro, trifluorometilo o nitro, en las
posiciones 5 a 8. La solicitud EP-93300270.1 es
similar, pero con una variedad de sustituyentes mucho mayor en las
posiciones 5 a 8. La solicitud WO-9609294 describe
compuestos con sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con
el sustituyente en la posición 4 que consta de algunos sistemas de
anillos policíclicos. También se describen algunas quinazolinas con
sustituyentes simples en las solicitudes WO-9524190,
WO-9521613 y WO-9515758. Las
solicitudes EP-93309680.2 y
WO-9523141 cubren derivados de quinazolina
similares, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede
ser una de diversas estructuras de anillo heterocíclico. La
solicitud EP-94305195.3 describe ciertos derivados
de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino
entre los sustituyentes en la posición 6 y un átomo de halógeno en
la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe
compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las
posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos,
dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en
los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6
miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo
izquierdo. La solicitud
EP-682027-A1 describe ciertas
pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud
WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo
aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se
ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos
diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos.
La solicitud WO-94305194.6 describe quinazolinas en
las que un anillo heteroarílico adicional de 5 ó 6 miembros con
sustitución opcional está unido en las posiciones 5 y 6.
Además de las solicitudes de patentes mencionadas
anteriormente, varias publicaciones describen
4-anilinoquinazolinas: Fry, D. W., et. al.,
Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et.
al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) y Bridges, A.
J., et. al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). No
hay publicaciones que describan 3-cianoquinolinas
como inhibidores de PTK.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula 1:
en el
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
\newpage
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{3} es cloro, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es fenilo o 3-clorofenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico,
succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos
similares aceptables.
En un aspecto adicional de la invención se
proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la
salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es
2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que
cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4}
es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-,
R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0,
entonces X no es piridin-2-ilo; y un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En otro
aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de
fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de
que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo,
y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1},
R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es
R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5}
es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no
es piridin-2-ilo; para su
utilización como agente terapéutico. En otro aspecto adicional de
la invención se proporciona la utilización de un compuesto de
fórmula 1, como se ha definido anteriormente, con la salvedad de que
cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son
hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo,
y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1},
R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es
R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5}
es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no
es piridin-2-ilo; en la preparación
de un medicamento para el tratamiento, la inhibición del
crecimiento, o la erradicación de una neoplasia, en un mamífero que
lo necesite; o para inhibir los efectos biológicos de una
proteína-quinasa desregulada en un mamífero que lo
necesite. En otro aspecto de la invención se proporciona la
utilización de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido
anteriormente, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no
es 2-metilfenilo; en la preparación de un
medicamento para su utilización en el tratamiento, la inhibición de
la progresión, o la erradicación de la poliquistosis renal, en un
mamífero.
La porción alquilo de los sustituyentes alquilo,
alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi,
carboalquilo, alcanoilamino aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N,N-dicicloalquilaminoalquilo, hidroxialquilo y
alcoxialquilo incluye tanto cadenas carbonadas lineales como
ramificadas. Las porciones cicloalquilo de los sustituyentes
N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo
y N,N-dicicloalquilaminoalquilo incluyen tanto
carbociclos simples como carbociclos que contienen sustituyentes
alquilo. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo,
alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto
cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de
insaturación. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo,
alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto
cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de
insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H.
Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como
un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Carboalquilo se define como
un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como
un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define
como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se
define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se
define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo
de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define
como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido,
alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical
R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de
2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de
2-6 átomos de carbono, respectivamente.
N-alquilcarbamoílo se define como un radical
R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono.
N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical R''
R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6
átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6
átomos de carbono, y R' y R'' pueden ser iguales o distintos. Cuando
X está sustituido, es preferible que esté monosustituido,
disustituido o trisustituido, siendo monosustituido lo más
preferido. Es preferible que, de los sustituyentes R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno, y lo más
preferible es que dos o tres sean hidrógeno. Un sustituyente
azacicloalquil-N-alquilo se refiere
a un heterociclo monocíclico que contiene un átomo de nitrógeno
átomo de nitrógeno que está sustituido con un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada. Un sustituyente
morfolino-N-alquilo es un anillo de
morfolina sustituido en el átomo de nitrógeno con un radical
alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente
piperidino-N-alquilo es un anillo de
piperidina sustituido en uno de los átomos de nitrógeno con un
radical alquilo de cadena lineal o ramificada. Un sustituyente
N-alquilpiperidino-N-alquilo
sustituyente es un anillo de piperidina sustituido en uno de los
átomos de nitrógeno con un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada y en el otro átomo de nitrógeno con un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada.
Cuando cualquiera de los grupos contiene una
porción alquilo, la porción alquilo contiene preferiblemente
1-6 átomos de carbono, más preferiblemente
1-4 átomos de carbono, particularmente metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
ter-butilo. Cuando cualquiera de los grupos contiene
una porción alquenilo o alquinilo, la porción alquenilo o alquinilo
contiene preferiblemente 2-6 átomos de carbono, más
preferiblemente 2-4 átomos de carbono.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un átomo de carbono asimétrico; en tales casos, los
compuestos de la presente invención cubren el racemato y los
enantiómeros R y S individuales, y en el caso de que exista más de
un carbono asimétrico, los diastereómeros individuales, sus
racematos y los enantiómeros individuales.
Compuestos particularmente preferidos de la
presente invención son aquellos en los que X es fenilo
opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, aceptable desde el
punto de vista farmacéutico; en particular, X es un anillo fenilo
que puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o
trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo
formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de
carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono,
alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido,
hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono,
halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi
de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de
1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo,
ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de
carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de
1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12
átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de
1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de
3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de
3-8 átomos de carbono, y benzoilamino. Lo más
preferible es que X sea fenilo opcionalmente monosustituido,
disustituido o trisustituido con halógeno.
Y es preferiblemente el grupo -NH-. El grupo n es
preferiblemente 0. Los grupos R_{1} y R_{4} son preferiblemente
hidrógeno. El grupo R_{2} es preferiblemente
El grupo R_{3} es preferiblemente hidrógeno,
alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o
Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-. El grupo R_{6}
es preferiblemente hidrógeno o alquilo de 1-6
átomos de carbono. El grupo R_{8} es preferiblemente hidrógeno,
alquilo de 1-6 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12
átomos de carbono, o
morfolino-N-alquilo en el que el
grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono. El grupo
Z es preferiblemente dialquilamino en el que cada uno de los grupos
alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino. El
grupo q es preferiblemente 2, 3 ó 4.
Todos los grupos o radicales preferidos pueden
seleccionarse independientemente de cualquier otro grupo
preferido.
Un subgrupo preferido de los compuestos de la
presente invención está constituido por aquellos compuestos de
fórmula 1 en los que X es anillo fenilo que puede estar
opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un
sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno,
alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de
1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,
carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo
de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos
de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,
alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono,
alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y
benzoilamino; n es 0-1; Y es -NH-; R_{1} y
R_{4} son hidrógeno; R_{2} es
- R_{3} es hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-; R_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, o morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono;
- Z es dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino;
- q = 1-4, y p = 0-3; o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la fórmula 5 se describe más
adelante en el Diagrama de flujo A, en el que Y y n son como se ha
descrito anteriormente y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del
grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de
1-6 átomos de carbono, alquiltio de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano,
nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos
de carbono. R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de
27 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de
carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14
átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de
carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de
2-12 átomos de carbono. Cualquiera de los
sustituyentes R_{1}', R_{2}', R_{3}' o R'_{4} que están
situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el
radical divalente
-O-C(R_{8})_{2}-O-.
Según la secuencia de reacción presentada en el diagrama de flujo
A, un éster del ácido
quinolina-3-carboxílico de fórmula
2 se hidroliza con una base, para proporcionar un ácido
carboxílico de fórmula 3. El grupo de ácido carboxílico de
3 se convierte en un acilimidazol por calentamiento con
carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida (DMF), seguido por la adición de amoníaco, para dar
la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con
un agente deshidratante tal como anhídrido trifluoroacético en
piridina, pentóxido de fósforo en un disolvente inerte, o
similares, proporciona las 3-cianoquinolinas
5 de la presente invención. En aquellos casos en que
cualquiera de los intermediarios tenga un átomo de carbono
asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de
los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de
la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus
formas R y S ópticamente activas, respectivamente. Los ésteres del
ácido quinolina-3-carboxílico de
fórmula 2, los ácidos
quinolina-3-carboxílicos de fórmula
3 y las amidas del ácido
quinolina-3-carboxílico de fórmula
4, necesarios para preparar los compuestos de la presente
invención, ya se conocen en la materia o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en la materia, como se detallan en las
siguiente referencias:
Sarges, Reinhard; Gallagher,
Andrea; Chambers, Timothy J.; Yeh, Li An, J. Med.
Chem., 36, 2828 (1993); Savini, Luisa;
Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni,
Giancarlo, Farmaco, 48(6), 805 (1993);
Ife, Robert J.; Brown, Thomas H.; Keeling,
David J.; Leach, Colin, J. Med. Chem., 35, 3413
(1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary;
Cohen, Elliott, J. Med. Chem., 12(5),
1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald
E., J. Pharm. Sci., 73(8), 1141 (1984);
Pellerano, C.; Savini, L.; Massarelli, P.;
Bruni, G.; Fiaschi, A. I., Farmaco,
45(3), 269, (1990); Marecki, Paul E.;
Bambury, Ronald E., J. Pharm. Sci.,
73(8), 114 (1984); solicitud de patente WO
8908105; patente U.S. 4343804, patente U.S. 3470186.
Diagrama de flujo
A
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la fórmula 10 y la fórmula 11
se describe más adelante en el Diagrama de flujo B, en el que Y, p,
y n son como se ha descrito anteriormente. X'' se selecciona a
partir del grupo formado por cicloalquilo o fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del
grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
benzoílo, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6
átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de
carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y
benzoilamino. Cada grupo R_{9} es independientemente hidrógeno,
fenilo o alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los
grupos (R_{10})_{k} representan 1 a 3 sustituyentes en el
anillo aromático, que pueden ser iguales o distintos, y se
seleccionan independientemente a partir del grupo hidrógeno,
halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono,
trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono,
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14
átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de
carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de
2-12 átomos de carbono. R_{11} es a radical y se
selecciona a partir del grupo:
en el que q, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
son como se ha definido anteriormente. R''' es alquilo de
1-6 átomos de carbono, preferiblemente isobutilo.
Según la secuencia de reacciones presentada en el diagrama de flujo
B, la acilación de 6, bien con un cloruro de ácido de
fórmula 8 o con un anhídrido mixto de fórmula 9 (que
se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de
una base orgánica tal como piridina, trietilamina o
N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la
presente invención representados por la fórmula 11. En
aquellos casos en que 8 o 9 tienen un átomo de
carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en
forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los
compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas
o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. La
acilación de 6 con un anhídrido cíclico de fórmula 7
en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de
un catalizador básico, tal como piridina o trietilamina,
proporciona los compuestos de la invención de fórmula 10. Los
compuestos de fórmula 6 con p = 0 pueden prepararse a partir
de los compuestos aromáticos sustituidos con nitro, por reducción
del grupo nitro con un agente reductor tal como hierro y cloruro de
amonio en alcohol, hidrosulfito de sodio en una mezcla acuosa, o
similares.
Diagrama de flujo
B
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la fórmula 18 se describe más
adelante en el diagrama de flujo C, en el que X, Y, n, R_{1}',
R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son como se ha descrito anteriormente.
La anilina sustituida de fórmula 12 se calienta, con o sin
un disolvente, con el reactivo 13, para dar el intermediario
14 en forma de una mezcla de isómeros. La termólisis de
14 en un disolvente de alto punto de ebullición, tal como
éter difenílico a 200-350ºC da lugar a las
3-cianoquinolonas de fórmula 15; estos
intermediarios pueden existir también en la forma tautomérica de
4-hidroxiquinolina. En los casos en que R_{4}' es
un átomo de hidrógeno, los intermediarios 15 pueden formarse
como una mezcla de dos regioisómeros. Estos isómeros pueden
separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin
limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y
cromatográficos. Los isómeros separados pueden convertirse a
continuación, independientemente, en los compuestos de la invención.
Alternativamente, los isómeros pueden separarse en una etapa
posterior de la síntesis. El calentamiento de los compuestos
15, con o sin disolvente, con un agente de cloración tal como
oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, proporciona las
4-cloro-3-cianoquinolinas
de fórmula 16. La condensación de 16 con un reactivo
nucleófilo de amina, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol o alcohol
de fórmula 17 proporciona las
3-cianoquinolinas intermediarias de fórmula
18. Esta condensación puede acelerarse calentando la mezcla
de reacción o utilizando catalizadores básicos tales como
trialquilaminas, hidruro de sodio en un disolvente inerte,
alcóxidos de sodio o de potasio en disolventes alcohólicos, y
similares. En aquellos casos en los que los sustituyentes X,
R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten un átomo de carbono
asimétrico, los intermediarios pueden utilizarse en forma de
racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo
caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas
racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas,
respectivamente. En los casos en los que los sustituyentes X,
R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' aporten más de un átomo de
carbono asimétrico, pueden aparecer diastereómeros, que pueden
separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin
limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y
cromatográficos.
Diagrama de flujo
C
La preparación del intermediario 21
(idéntico al intermediario 15 del Diagrama de flujo C) puede
preparase también como se describe más adelante en el Diagrama de
flujo D. El calentamiento de la anilina sustituida de fórmula
19 con dimetilacetal de dimetilformamida, con o sin
disolvente, proporciona los intermediarios de fórmula 20. La
reacción de 20 con uno a diez equivalentes de acetonitrilo
utilizando una base tal como metóxido de sodio o similares en un
disolvente inerte proporciona las 3-cianoquinolonas
21, o los tautómeros
3-ciano-4-hidroxiquinolina
de las mismas, que pueden convertirse en los compuestos de la
presente invención utilizando los procedimientos presentados
anteriormente en el diagrama de flujo C.
Diagrama de flujo
D
A continuación se presenta la fórmula 22,
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n, y X' son como se
ha definido anteriormente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo nitro, puede
convertirse en el correspondiente grupo amino por reducción,
utilizando un agente reductor tal como hierro en ácido acético.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede
convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12
átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes de
un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, calentando en un
disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo metoxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un
agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un
disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio,
con o sin disolvente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede
convertirse en el correspondiente grupo alquilsulfonamido,
alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de
carbono, mediante la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo,
cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo,
respectivamente, en un disolvente inerte, utilizando un catalizador
básico tal como trietilamina o piridina. Alternativamente, en el
caso de que uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} de
fórmula 22 sea un grupo amino, puede convertirse en el
correspondiente grupo alquenilsulfonamido mediante la reacción con
un reactivo
Cl-C(R'_{6})_{2}-CHR'_{6}SO_{2}Cl,
en el que R'_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-4
átomos de carbono, en un disolvente inerte, utilizando un exceso de
una base orgánica tal como trietilamina.
En el caso de que dos de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sean grupos metoxi
contiguos, puede prepararse el correspondiente compuesto con grupos
hidroxi contiguos utilizando un agente de desmetilación tal como
tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con
cloruro de piridinio, con o sin disolvente.
En el caso de que dos de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sean grupos hidroxi
contiguos, pueden convertirse en el compuesto en el que dos grupos
R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} contiguos forman juntos el
radical divalente
-O-C(R_{8})_{2}-O-,
en el que R_{8} se ha definido anteriormente, mediante la
reacción con un reactivo,
J-C(R_{8})_{2}-J,
en el que J es cloro, bromo o yodo, y cada J pueden ser iguales o
distintos, utilizando una base tal como carbonato de cesio o
carbonato de potasio en un disolvente inerte y calentando, si es
necesario.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo amino, puede
convertirse en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos
de carbono por alquilación con al menos un equivalente de un haluro
de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por calentamiento en un
disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un
aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como
cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como agua o
alcohol, o mezclas de los mismos.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de
1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro
de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo alquenoiloxi de
1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro
de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea hidroxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de
1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro
de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo carboxi o
carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede
convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción
con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de
litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el
grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el
correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente
inerte con un reactivo halogenante, tal como tribromuro de fósforo,
para dar un grupo bromometilo, o con pentacloruro de fósforo, para
dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con
un cloruro de ácido, anhídrido o anhídrido mixto apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con
el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo halometilo,
puede convertirse en un grupo alcoximetilo de 2-7
átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con un
alcóxido de sodio en un disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo halometilo,
puede convertirse en un grupo aminometilo, grupo
N-alquilaminometilo de 2-7 átomos
de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de
3-14 átomos de carbono por sustitución del átomo de
halógeno con amonio, una amina primaria o secundaria,
respectivamente, en un disolvente inerte.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo
H_{2}N(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los
correspondientes grupos:
en los que R_{5} y p son como se ha definido
anteriormente por reacción con un fosgeno en un disolvente inerte
tal como tolueno en presencia de una base tal como piridina, para
dar un isocianato que, a su vez, se trata con un exceso del alcohol
R_{5}-OH o de las aminas
R_{5}-NH_{2} o (R_{5})_{2}NH
respectivamente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo
HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en los
correspondientes grupos:
en los que R_{5} y p son como se ha definido
anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando
un catalizador básico, tal como piridina, con un cloroformato de
alquilo o fenilo apropiado, R_{5}-OCOCl,
isocianato sustituido con alquilo o fenilo,
R_{5}-N=C=O, o cloruro de ácido carboxílico
sustituido con alquilo o fenilo, R_{5}-COCl,
respectivamente.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{2},
R_{3} o R_{4} de fórmula 22 sea un grupo
HO-(CH_{2})_{p-}, puede convertirse en el
correspondiente grupo:
en el que R_{5} y p son como se ha definido
anteriormente, mediante reacción en un disolvente inerte utilizando
un catalizador básico, tal como piridina, con un reactivo
(R_{5})_{2}NCOCl.
Los procedimientos para la preparación de
compuestos de fórmula 1 constituyen aspectos adicionales de la
presente invención.
Se evaluaron compuestos representativos de la
presente invención en varios procedimientos estándar de análisis
farmacológico que demostraron que los compuestos de la presente
invención poseen una significativa actividad como inhibidores de
proteína-tirosina-quinasas y son
agentes antiproliferativos. Sobre la base de la actividad
demostrada en los procedimientos estándar de análisis farmacológico,
los compuestos de la presente invención son, por consiguiente,
útiles como agentes antineoplásicos. A continuación se presentan
los procedimientos de análisis utilizados y los resultados
obtenidos.
Se evaluó la capacidad de compuestos
representativos de la invención de inhibir la fosforilación del
residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la
enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico en
el procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito más
adelante. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la
secuencia
arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly.
El enzima se obtuvo en forma de extracto de membranas de células
A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Se
cultivaron células A431 en matraces T175 hasta alcanzar un 80% de
confluencia. Las células se lavaron dos veces con solución salina
tamponada con fosfato (PBS) sin Ca^{2+}. Los matraces se hicieron
girar durante 1,5 horas en 20 ml de PBS con ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 1,0 mM a temperatura ambiente y se
centrifugaron a 600 x g durante 10 minutos. Las células se
solubilizaron en 1 ml, por cada 5 x 10^{6} células, de tampón de
lisis frío {ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) 10 mM, pH 7,6, NaCl 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, aprotinina 10 mg/ml, leupeptina 10
mg/ml, ortovanadato de sodio 0,1 mM) con diez golpes de un
homogeneizador de tipo Dounce, en hielo. El lisado se centrifugó
primero a 600 x g durante 10 minutos para eliminar los residuos de
células, y el sobrenadante se centrifugó después a 100.000 x g
durante 30 min a 4ºC. El sedimento de membranas se resuspendió en
1,5 ml de tampón HNG (HEPES 50 mM, pH 7,6, NaCl 125 mM, glicerol al
10%). El extracto de membranas se dividió en partes alícuotas, que
se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a
-70ºC.
Los compuestos que se iban a evaluar se
prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido
(DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones
de reserva hasta 500 \muM con tampón (HEPES 30 mM pH 7,4) y
después se prepararon diluciones seriadas hasta alcanzar la
concentración deseada.
Una parte alícuota del extracto de membranas de
células A431 (10 mg/ml) se diluyó en 30 mM HEPES (pH 7,4), para
obtener una concentración de proteínas de 50 \mug/ml. A 4 \mul
de la preparación de enzima, se le añadió EGF (1 \mul a 12
\mug/ml) y se incubó durante 10 min en hielo, seguido por 4
\mul del compuesto de prueba o tampón; esta mezcla se incubó en
hielo durante 30 min. Después se le añadió el
^{33}P-ATP (10 mCi/ml) diluido 1:10 en tampón de
ensayo, junto con el sustrato peptídico a una concentración de 0,5
mM (las reacciones testigo no reciben compuesto de prueba) y la
reacción se dejó transcurrir durante 30 min a 30ºC. La reacción se
paró con TCA al 10% y se dejó en hielo durante por lo menos 10 min,
y después se microcentrifugaron los tubos a la máxima velocidad
durante 15 min. Una porción de los sobrenadantes se transfirió a
discos de fosfocelulosa P81 y se lavó dos veces en ácido acético al
1%, después con agua, durante 5 min cada vez, seguido por recuento
de centelleo líquido. Los datos de inhibición para los compuestos
representativos de la invención se muestran más adelante en la TABLA
1. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba
necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato
fosforilado. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó
para al menos tres concentraciones diferentes, y el valor de
CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis.
El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición =
100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x
100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de
cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP
radiomarcado (-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico
RR-SRC por la enzima tras 30 minutos a 30ºC en
presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo
líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto
y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado
(-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico
RR-SRC por la enzima tras 30 minutos a 30ºC en
ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo
líquido. Los valores de CPM se corrigieron para tener en cuenta las
cuentas de fondo producidas por el ATP en ausencia de la reacción
enzimática. Los valores de CI_{50} presentados en la tabla 1 son
promedios del número de pruebas
realizadas.
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Número de pruebas |
| Ejemplo 31 | 1,5 x10^{-3} | 6 |
| Ejemplo 35 | 0,20 | 4 |
| Ejemplo 8 | 0,15 | 3 |
| Ejemplo 15 | 6 x 10^{-4} | 1 |
| Ejemplo 16 | 1,5 x10^{-3} | 2 |
| Ejemplo 17 | 9,0 | 2 |
| Ejemplo 19 | 9,2 x 10^{-2} | 3 |
| Ejemplo 18 | 2,1 x 10^{-5} | 3 |
| Ejemplo 41 | 0,20 | 1 |
| Ejemplo 42 | 1,5 | 3 |
| Ejemplo 43 | 8,0 | 1 |
| Ejemplo 45 | 1,67 | 3 |
| Ejemplo 46 | 8,83 | 3 |
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Número de pruebas |
| Ejemplo 47 | 0,13 | 5 |
| Ejemplo 22 | 3,0 | 1 |
| Ejemplo 50 | 5,0 | 1 |
| Ejemplo 51 | 5 x 10^{-5} | 1 |
| Ejemplo 52 | 1 x 10^{-2} | 1 |
| Ejemplo 53 | 7 x10^{-3} | 1 |
| Ejemplo 54 | 7 x10^{-3} | 1 |
| Ejemplo 57 | 8 x10^{-3} | 1 |
| Ejemplo 58 | 2 x 10^{-3} | 1 |
| Ejemplo 59 | 1 x 10^{-4} | 1 |
Como demuestran los datos presentados en la TABLA
1, los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces
de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y
son, como tales, útiles para el tratamiento de enfermedades tales
como cáncer y poliquistosis renal, en las que la desregulación de la
quinasa es un componente de la enfermedad.
Se evaluó la capacidad de compuestos
representativos de la invención de inhibir la fosforilación del
residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la
enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. El
sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia
arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly.
La enzima utilizada en este ensayo es el dominio citoplásmico,
marcado con His, del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante
(vHcEGFR52) que contenía el ADNc del EGFR, que codifica los
aminoácidos 645-1186, precedido por
\hbox{met-Ala-(His) _{6} .} Se
infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10
ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección.
Se preparó un extracto citoplásmico utilizando
Triton-X-100 al 1% y aplicándolo a
una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con
imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en
Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones
recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM,
glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina y Pefabloc
SC 0,1 mM. Las proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se
almacenaron a -70ºC.
Los compuestos que se iban a evaluar se
prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido
(DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones
de reserva hasta 500 \muM con DMSO al 100% y después se prepararon
diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada con
tampón HEPES (HEPES 30 mM pH 7,4).
Para la reacción enzimática, se añadieron 10
\mul de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pocillo
de una placa de 96 pocillos. Después se añadieron 3 \mul de
enzima (dilución 1:10 en HEPES 10 mM, pH 7,4, para una concentración
final de 1:120). Se dejó reposar la mezcla durante 10 min en hielo,
seguido por la adición de 5 \mul de péptido (concentración final
de 80 \muM), 10 \mul de tampón 4 x (Tabla A), 0,25 \mul de
^{33}P-ATP y 12 \mul de H_{2}O. Se dejó
transcurrir la reacción durante 90 min a temperatura ambiente y
después se transfirió todo el volumen a papeles de filtro P81
previamente cortados. Los discos de papel de filtro se lavaron 2
veces con ácido fosfórico al 0,5% y se midió la radiactividad
utilizando un contador de centelleo líquido.
| Reactivo | Final | 100 Reacciones |
| HEPES (pH 7,4) 1 M | \hskip-4mm 12,5 mM | 50 \mul |
| Na_{3}VO_{4} 10 mM | 50 \muM | 20 \mul |
| MnCl_{2} 1 M | 10 mM | 40 \mul |
| ATP 1 mM | 20 \muM | 80 \mul |
| ^{33}P-ATP | \hskip-2mm 2,5 \muCi | 25 \mul |
Los datos de inhibición para los compuestos
representativos de la invención se muestran más adelante en la
TABLA 2. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba
necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato
fosforilado. El % de inhibición del compuesto de prueba se
determinó para al menos tres concentraciones diferentes y el valor
de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la
dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición =
100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x
100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de
cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP
radiomarcado (g-^{33}P) incorporado en el sustrato
peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a
temperatura ambiente en presencia del compuesto de prueba, medida
por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en
unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la
cantidad de ATP radiomarcado (g-^{33}P)
incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la
enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en ausencia del
compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. Los
valores de CPM se corrigieron para tener en cuenta las cuentas de
fondo producidas por el ATP en ausencia de la reacción enzimática.
Los valores de CI_{50} presentados en la TABLA 2 son promedios
del número de pruebas
realizadas.
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Número de pruebas |
| Ejemplo 88 | 0,08 | 1 |
| Ejemplo 89 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 99 | 0,03 | 1 |
| Ejemplo 100 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 101 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 105 | 0,001 | 1 |
| Ejemplo 126 | 0,4 | 1 |
| Ejemplo 129 | 0,04 | 1 |
| Ejemplo 130 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 132 | 0,6 | 1 |
| Ejemplo 133 | 0,006 | 1 |
| Ejemplo 135 | 0,01 | 1 |
| Ejemplo 138 | 0,0035 | 2 |
| Ejemplo 139 | 0,5 | 1 |
| Ejemplo 140 | 0,0006 | 2 |
| Ejemplo 143 | 0,03 | 1 |
| Ejemplo 144 | 0,065 | 2 |
| Ejemplo 145 | 0,06 | 1 |
| Ejemplo 146 | 0,03 | 1 |
| Ejemplo 147 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 148 | 0,001 | 2 |
| Ejemplo 151 | 0,5 | 1 |
| Ejemplo 152 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 154 | 0,15 | 2 |
| Ejemplo 156 | 0,5 | 1 |
| Ejemplo 157 | 0,045 | 2 |
| Ejemplo 160 | 0,002 | 1 |
| Ejemplo 161 | 0,00035 | 2 |
| Ejemplo 164 | 0,09 | 1 |
| Ejemplo 165 | 0,0005 | 2 |
| Ejemplo 166 | 0,02 | 1 |
| Ejemplo 169 | 0,005 | 1 |
| Ejemplo 170 | 0,06 | 1 |
| Ejemplo 171 | 0,0065 | 2 |
| Ejemplo 172 | 0,005 | 2 |
| Ejemplo 173 | 0,03 | 1 |
| Ejemplo 174 | 0,2 | 1 |
| Ejemplo 175 | 0,3 | 1 |
| Ejemplo 184 | 1,7 | 1 |
| Ejemplo 185 | 10 | 1 |
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Número de pruebas |
| Ejemplo 186 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 187 | 0,0007 | 2 |
| Ejemplo 188 | 0,001 | 4 |
| Ejemplo 189 | 0,002 | 2 |
| Ejemplo 190 | 0,04 | 1 |
| Ejemplo 191 | 0,006 | 1 |
| Ejemplo 192 | 0,0006 | 1 |
| Ejemplo 193 | 0,0019 | 2 |
| Ejemplo 194 | 0,0017 | 3 |
| Ejemplo 197 | 0,002 | 1 |
| Ejemplo 198 | 0,000008 | 2 |
| Ejemplo 199 | 0,0005 | 2 |
| Ejemplo 200 | 0,02 | 1 |
| Ejemplo 203 | 0,0007 | 2 |
| Ejemplo 204 | 0,01 | 1 |
| Ejemplo 205 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 208 | 0,0015 | 2 |
| Ejemplo 209 | 0,005 | 3 |
| Ejemplo 216 | 0,0006 | 2 |
| Ejemplo 217 | 0,002 | 2 |
| Ejemplo 218 | 0,017 | 2 |
| Ejemplo 224 | 1, | 1 |
| Ejemplo 227 | 0,01 | 1 |
| Ejemplo 255 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 256 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 262 | 0,05 | 1 |
| Ejemplo 264 | 0,5 | 1 |
| Ejemplo 270 | 0,01 | 1 |
| Ejemplo 311 | 0,5 | 2 |
| Ejemplo 62 | 0,4 | 1 |
| Ejemplo 63 | 10 | 1 |
| Ejemplo 64 | 10 | 1 |
| Ejemplo 312 | 0,05 | 1 |
| Ejemplo 318 | 0,08 | 1 |
| Ejemplo 313 | 0,4 | 1 |
| Ejemplo 326 | 0,00005 | 1 |
| Ejemplo 327 | 0,01 | 1 |
| Ejemplo 328 | 0,0045 | 2 |
| Ejemplo 329 | 0,00045 | 2 |
| Ejemplo 330 | 0,00028 | 3 |
| Ejemplo 331 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 332 | 0,0009 | 1 |
| Ejemplo 347 | 0,04 | 2 |
| Ejemplo 358 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 363 | 0,1 | 1 |
| Ejemplo 360 | 0,5 | 1 |
| Ejemplo 347 | 0,04 | 2 |
| Ejemplo 383 | 0,007 | 1 |
| Ejemplo 380 | 0,007 | 1 |
| Ejemplo 395 | 0,5 | 1 |
Se evaluó la capacidad de compuestos
representativos de la presente invención de inhibir el crecimiento
in vitro de las líneas celulares descritas más adelante. La
inhibición se cuantifica midiendo el descenso en la incorporación de
timidina radiomarcada cuando se cultivan las células en presencia
del inhibidor. Las líneas celulares A431 y SKBR3 se obtuvieron de
la American Type Culture Collection, Rockville, MD. Las células
Neu-3T3 se obtuvieron transfectando fibroblastos de
ratón NIH 3T3 con un oncogén Neu de rata activado. Las células NHEK
se obtuvieron de Clonetics (San Diego, CA). Las células se
cultivaron de forma sistemática en un incubador humidificado con un
5% de CO_{2} en aire. Estas líneas celulares son dependientes de
factores de crecimiento que son ligandos de
tirosina-quinasas de receptores que son las dianas
de los compuestos de la presente invención, y tienen las siguientes
características:
- A431:
- Células de carcinoma epidermoide humano que sobreexpresan EGFR.
- Neu-3T3:
- Células NIH 3T3 con el oncogén Neu activado.
- NHEK:
- Queratinocitos epidérmicos humanos normales dependientes de EGF.
- SKBR3:
- Células de cáncer de mama humano que sobreexpresan el gen ErbB2.
Las líneas celulares se cultivaron en los medios
apropiados, que se describen a continuación:
- A431:
- Medio de Eagle modificado por Dulbecco, alta concentración de glucosa, BRL/Gibco (Suero bovino fetal al 10% (FBS), glutamina, penicilina-estreptomicina) Dulbecco, R., Freeman, G. Virology 8, 396 (1959).
- Neu-3T3:
- Medio de Eagle modificado por Dulbecco, alta concentración de glucosa (10 Suero bovino fetal al 10% (FBS), glutamina, penicilina-estreptomicina).
- SKBR3:
- Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU (FBS al 10%, GLU, PS) Moore, G. E., Gerner, R. E. and Franklin, H. A. A.M.A., 199, 516 (1967).
- NHEK:
- Medio de cultivo de queratinocitos, Clonetics Boyce, S.T. y Ham, R. G. In Vitro 17, 239 (Resumen nº 159) (1981).
Las células se sembraron a una densidad de 10.000
células/pocillo en placas de 96 pocillos en medio completo y se
cultivaron hasta la fase logarítmica. En esta fase se sustituyó el
medio completo con medio que contenía FBS al 0,5% (en el caso de
células cultivadas en FBS al 10%) o con medio exento de factor de
crecimiento epidérmico (EGF) (en el caso de células cultivadas en
medio exento de suero). Tras una incubación durante toda la noche
en medio bajo en suero (o exento de EGF), se añadieron los
compuestos que se iban a evaluar y las células permanecieron en
presencia de los compuestos durante 48 a 72 horas. Después se
retiró el medio con el compuesto de prueba y se añadió medio
completo. Las células se cultivaron durante 18 horas, seguido por
incubación con [^{3}H]timidina (1 mCi/ml en medio con
suero/EGF) durante 4 horas. Las células se lisaron en NaOH 0,5 M
durante por lo menos 30 min a 37ºC y se analizó la
radiactividad.
Los datos de inhibición de la proliferación
celular se presentan más adelante en la TABLA 3. La CI_{50} es la
concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir en un
50% la cantidad de incorporación de [^{3}H]timidina. El %
de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos
tres concentraciones diferentes, y el valor de CI_{50} se calculó
a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se
calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición =
100-[CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x
100
en la que CPM(fármaco) está en unidades de
cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad
[^{3}H]timidina incorporada en el ADN cuando las células
se cultivan en presencia del compuesto de prueba, medida por
recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades
de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de
[^{3}H]timidina incorporada en el ADN cuando las células se
cultivan en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento
de centelleo
líquido.
Como ilustran los datos presentados en la TABLA
3, los compuestos de la presente invención son inhibidores eficaces
de la proliferación de células neoplásicas y son, por tanto, útiles
como agentes antineoplásicos.
Se sembraron líneas celulares tumorales humanas
en placas de 96 pocillos (250 ml/pocillo, 1-6 x
10^{4} células/ml) en medio RPMI 1640, que contenía FBS (suero
bovino fetal) al 5%. Veinticuatro horas después de la siembra, se
añadieron los compuestos de prueba a cinco concentraciones en
intervalos logarítmicos (0,01-100 mg/ml) o a
concentraciones más bajas para los compuestos más potentes. Tras 48
horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se
fijaron con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforrodamina
B, según los métodos de Skehan et. al, J. Natl. Canc.
Inst., 1990, 82, 1107-1112 (1990).
Tras lavar con ácido tricloroacético, el colorante unido se
solubilizó en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica
utilizando un lector de placas. En las condiciones del ensayo, la
densidad óptica es proporcional al número de células en el pocillo.
Las CI_{50} (concentraciones que causan un 50% de inhibición de la
proliferación celular) se determinaron a partir de las curvas de
inhibición de la proliferación. Estos datos se muestran más
adelante en las Tablas 4-8. Las líneas celulares se
escogieron porque sobreexpresaban el factor de crecimiento
epidérmico receptor (EGFR) (es decir, A431) o HER2/neu (SKBR3), o
presentaban escasa expresión, o expresión nula, de estos receptores
(SW620, LOX, MCF7). Los niveles de expresión de estos receptores se
determinaron por métodos de tinción con anticuerpos, utilizando
anticuerpos dirigidos contra EGFR o HER/neu, y resultaron similares
a los datos publicados previamente (Lewis et al., Cancer
Immunol. Immunother.,1993 37: 255-262). Puede
obtenerse información adicional acerca de las líneas celulares
utilizadas en estos procedimientos de prueba de la American Type
Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide,
8ª Edición. En las Tablas siguientes puede haber entradas separadas
para el mismo compuesto; lo que indica que el compuesto se analizó
más de una vez. En las tablas siguientes, si no se señalan valores
de un compuesto para una línea celular determinada, se debe a que el
compuesto no se analizó en dicha línea celular.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación de células
neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50}
\mug/ml)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación de células
neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50}
\mug/ml)
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación de células
neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50}
\mug/ml)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación de células
neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50}
\mug/ml)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación de células
neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50}
\mug/ml)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron compuestos representativos de la
presente invención (presentados más adelante) en un procedimiento
estándar de análisis farmacológico in vivo que medía su
capacidad para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides
humanos. Se cultivaron células de carcinoma epidermoide humano
A-431 (American Type Culture Collection, Rockville,
Maryland # CRL-155) in vitro como se ha
descrito anteriormente. Se utilizaron ratones hembras BALB/c nu/nu
(Charles River, Wilmington, MA) en este procedimiento estándar de
análisis farmacológico in vivo. Se inyectó, por vía
subcutánea, una unidad de 5 x 10^{6} células en ratones. Cuando
los tumores alcanzaron una masa de entre 100 y 150 mg, los ratones
se asignaron de forma aleatoria a grupos de tratamiento (día cero).
Los ratones se trataron por vía intravenosa una vez al día en los
días 1, 5 y 9; o en los días 1 a 10 tras la estadificación con
dosis de 80, 40 ó 20 mg/kg/dosis del compuesto que se iba a
evaluar, en Klucel al 0,2%. Los animales testigo no recibieron
fármaco. Se determinó la masa del tumor cada 7 días [(longitud x
anchura^{2})/2] durante 28 días tras la estadificación. El
crecimiento relativo del tumor (media de la masa del tumor en los
días 7, 14, 21 y 28, dividida por la media de la masa del tumor en
el día cero) se determinó para cada grupo de tratamiento.
Cuando se evaluó en este procedimiento de prueba,
el compuesto del Ejemplo 18 (80 mg/kg administrados en los días 1,
5 y 9) redujo el tamaño tumoral en un 29% en el día 7 y en un 45%
(p <0,01) en el día 14. El crecimiento tumoral no se redujo, en
comparación con el testigo, cuando los ratones tratados con el
compuesto del Ejemplo 18 se evaluaron en los días 21 y 28.
Se evaluó de modo similar el compuesto del
Ejemplo 47 para determinar su capacidad de inhibir el crecimiento
de tumores epidermides humanos in vivo, utilizando el
procedimiento estándar de análisis farmacológico descrito
anteriormente. Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla
9.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo del crecimiento de
tumores epidermoides humanos (A431) en ratones por el compuesto del
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Fármacos administrados los días 1 a 20, por vía intravenosa, a excepción del testigo con placebo, que se administró por vía oral los días 1 a 10.
- b)
- Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
- c)
- % de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
- d)
- Estadísticamente significativo (p <0,05) según la prueba de la t de Student.
- Reducción significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
- e)
- S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la Tabla 9, el compuesto del
Ejemplo 47 inhibió el crecimiento tumoral; por ejemplo a 100 mg/kg
(administrado por vía i.p. durante los días 1-10),
el crecimiento tumoral se inhibió en un 66% en el día 7, en un 63%
en el 14 y en un 14,49% en el día 21 y en un 57% en el día 28. La
inhibición del crecimiento tumoral también pareció ser dependiente
de la dosis.
Se evaluaron de modo similar los compuestos de
los Ejemplos 203, 204, y 205 para determinar su capacidad de
inhibir el crecimiento de tumores epidermides humanos in
vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis
farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se
presentan en la Tabla 10.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo del crecimiento de
tumores epidermides humanos (A431) en ratones por los compuestos de
los Ejemplo 203, 204 y
205
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Todas las dosis 80 v.o. administradas los días 1 a 10. Todas las dosis 80 i.p. administradas los días 1, 5, 9.
- b)
- Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
- c)
- % de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
- d)
- Análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor. Todos los datos presentaron una p =0,05, lo que indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
- e)
- S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la tabla 10, los compuestos de
los Ejemplos 203, 204, y 205 inhibieron de modo significativo el
crecimiento tumoral en animales que habían sido tratados con
cualquiera de los fármacos, en comparación con los animales que no
recibieron ningún fármaco.
Se evaluaron de modo similar los compuestos de
los Ejemplos 208, 216, y 217 para determinar su capacidad de
inhibir el crecimiento de tumores epidermides humanos in
vivo, utilizando el procedimiento estándar de análisis
farmacológico descrito anteriormente. Los resultados obtenidos se
presentan en la Tabla 11.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición in vivo del crecimiento de
tumores epidermides humanos (A431) en ratones por los compuestos de
los Ejemplo 208, 216 y
217
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Todos los compuestos administrados por vía i.p. se aplicaron los días 1, 5 y 9. Todos los compuestos administrados por v.o. se aplicaron los días 1 a 10.
- b)
- Crecimiento relativo del tumor =\frac{\text{Medida de la masa tumoral en los dias 7, 14, 21, 28}}{\text{Medida de la masa tumoral en el día 0}}
- c)
- % de T/C =\frac{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor del grupo placebo}} X100
- d)
- Análisis estadístico (prueba de la t de Student) del logaritmo del crecimiento relativo del tumor. Todos los datos presentaron una p < 0,05, lo que indica una reducción estadísticamente significativa en el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado, en comparación con el testigo con placebo.
- e)
- S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como se muestra en la Tabla 11, los compuestos de
los Ejemplos 208, 216 y 217 inhibieron de modo significativo el
crecimiento tumoral en animales que habían sido tratados con
cualquiera de los fármacos, en comparación con los animales que no
recibieron ningún fármaco.
En este procedimiento estándar de análisis
farmacológico, un sustrato peptídico biotinilado se inmoviliza
primero en placas de microvaloración recubiertas de neutravidina. A
continuación se añaden el fármaco de prueba, la quinasa de células
epiteliales (ECK), Mg^{++}, vanadato de sodio (un inhibidor de la
proteína-tirosina-fosfatasa) y un
tampón apropiado para mantener el pH (7,2), a los pocillos de la
placa de microvaloración que contiene el sustrato inmovilizado.
Después se añade ATP para iniciar la fosforilación. Tras la
incubación, se lavan las placas de ensayo con un tampón adecuado,
dejando que permanezca el péptido fosforilado, que se expone a un
anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina conjugado
con peroxidasa de rábano (HRP). Las placas tratadas con anticuerpo
se lavan otra vez y se cuantifica la actividad HRP en los pocillos,
que refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este
formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad
tirosina-quinasa de ECK, en el que CI_{50} es la
concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato
en un 50%.
En este procedimiento estándar de análisis
farmacológico, se mezcla la proteína KDR, en presencia o ausencia
de un compuesto inhibidor, con un sustrato peptídico que se va a
fosforilar (un copolímero de ácido glutámico y tirosina, E:Y :: 4:1)
y otros cofactores tales como Mg^{++} y vanadato de sodio (un
inhibidor de la proteína-tirosina fosfatasa) en un
tampón apropiado para mantener el pH (7,2). A continuación se añaden
ATP y una marcador radiactivo (ATP marcado con P^{32} o con
P^{33}), para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, el
fosfato radiactivo asociado a la fracción insoluble en ácido de la
mezcla de ensayo se cuantifica, y refleja el grado de fosforilación
del sustrato. Se utilizó este formato radiactivo para identificar
inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del
KDR, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe
la fosforilación del sustrato en un 50%.
| Ejemplo nº | KDR CI_{50} (\muM) | Ejemplo nº | KDR CI_{50} (\muM) |
| 9 >30 | 241 | >30 | |
| 18 >30 | 242 | >30 | |
| 49 >30 | 243 | >30 | |
| 760,7 | 244 | >30 | |
| 82 3 | 246 | >10 | |
| 840,3 | 248 | 10 | |
| 850,3 | 249 | >10 | |
| 86 3 | 250 | >10 | |
| 87 3 | 275 | >30 | |
| 970,1 | 276 | >30 | |
| 12710 | 277 | >30 | |
| 1288 | 278 | >30 | |
| 145>30 | 279 | >30 | |
| 54>30 | 280 | >30 | |
| 16030 | 281 | 3 | |
| 1763 | 282 | 2 | |
| 1770,05 | 283 | 30 | |
| 20810 | 284 | 30 | |
| 20930 | 288 | 10 | |
| 21630 | 290 | 10 | |
| 21730 | 291 | 10 | |
| 218>30 | 292 | 10 | |
| 2290,2 | 293 | 10 | |
| 232>30 | 294 | 6 | |
| 233>30 | 295 | 10 | |
| 234>30 | 305 | 30 | |
| 238>30 | 307 | 30 | |
| 239>30 | 308 | 30 | |
| 240>30 | 319 | 0,5 |
Para evaluar inhibidores de la
MAP-quinasa (proteína-quinasa
activada por mitógenos) se utilizó una procedimiento estándar de
análisis farmacológico acoplado de dos componentes, que mide la
fosforilación de un residuo de serina/treonina en una secuencia
apropiada del sustrato en presencia y ausencia de un posible
inhibidor. Se utilizó primero la MEK 1 (MAPKK) para activar la ERK2
(MAPK) recombinante humana y la MAPK (ERK) activada se incubó con
sustrato (péptido MBP o péptido MYC) en presencia de ATP, Mg^{+2}
y ATP radiomarcado con ^{33}P. El péptido fosforilado se capturó
en un filtro de fosfocelulosa P 81 (filtro de papel, o incluido en
la placa de microvaloración), se lavó y se hizo el recuento con
métodos de centelleo.
Los sustratos peptídicos utilizados en el ensayo
son MBP, sustrato peptídico (APRTPGGRR) o sustrato Myc sintético
(KKFELLPTPPLSPSRR\bullet5 TFA. Las enzimas recombinantes
utilizadas se prepararon en forma de proteínas de fusión con GST de
la ERK 2 humana y la MEK 1 humana. Las muestras de inhibidor se
prepararon en forma de reservas 10 x en DMSO al 10% y se utilizó
una parte alícuota apropiada para suministrar bien 10 \mug/ml
para una dosis única de análisis, o una concentración final de 100,
10, 1 y 0,1 \muM, para obtener una curva de respuesta a la dosis.
Las concentraciones finales de DMSO fueron menores o iguales a
1%.
La reacción se llevó a cabo de la siguiente
manera, en tampón para la quinasa, tris 50 mM, pH 7,4, en un
volumen de reacción de 50 \mul. Se añadió al tubo el volumen
apropiado de tampón para la quinasa y la muestra de inhibidor. Se
añadió la dilución apropiada de enzima, para proporcionar
2-5 \mug de MAPK (Erk) recombinante por tubo. El
inhibidor se incubó con MAPK (Erk) durante 30 min a 0ºC. Se añadió
Mek (MAPKK) recombinante (0,5-2,5 \mug) o Mek
completamente activada (0,05-0,1 unidades), para
activar la Erk, y se incubó durante 30 min a 30ºC. Después se
añadieron el sustrato y gamma ^{33}P ATP, para obtener una
concentración final de 0,5-1 mM de MBPP o
250-500 \muM de Myc; 0,2-0,5 Ci
de gamma P 33 ATP/tubo, y una concentración final de ATP de 50
\muM. Las muestras se incubaron a 30ºC durante 30 minutos y la
reacción se paró añadiendo 25 \mul de TCA al 10% enfriado con
hielo. Tras enfriar las muestras en hielo durante 30 min, se
transfirieron 20 \mul a un papel de filtro de fosfocelulosa P 81 o
a un MTP apropiado con filtro P 81 incluido. Los papeles de filtro
o MTP se lavaron 2 veces con un gran volumen de ácido acético al
1%, después 2 veces con agua. Los filtros o MTP se secaron
brevemente al aire antes de la adición de líquido de centelleo, y
las muestras se contaron en un contador de centelleo apropiado
ajustado para leer el isótopo ^{33}P. Las muestras incluían un
testigo positivo (enzima activada más sustrato); un testigo sin
enzima; un testigo sin sustrato; muestras con diferentes
concentraciones del posible inhibidor; y muestras con inhibidores
de referencia (otros compuestos activos o inhibidores no
específicos, tales como estaurosporina o K252 B).
Los datos en bruto se registraron como cpm. Los
replicados de muestras se promediaron y se corrigieron con respecto
a las cuentas de fondo. Las medias de los datos de cpm se tabularon
por grupos y se calculó el % de inhibición por un compuesto de
prueba según la fórmula (cpm corregidas del
testigo-cpm corregidas de la muestra/ testigo) x
100 = % de inhibición. En el caso de análisis de varias
concentraciones de inhibidor, los valores de CI_{50} (la
concentración que proporciona el 50% de la inhibición) se
determinaron gráficamente a partir de la curva de respuesta a la
dosis para el % de inhibición, o mediante un programa de ordenador
apropiado. En la Tabla siguiente puede haber entradas separadas
para el mismo compuesto, que indican que el compuesto se evaluó en
más de una ocasión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la proteína-quinasa
activada por mitógenos
(MAPK)
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre la base de los resultados obtenidos con
compuestos representativos de la presente invención, los compuestos
de la presente invención son agentes antineoplásicos que son útiles
en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de neoplasias, o
su erradicación. En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del
crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias que expresan
EGFR, tales como las de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago,
estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición
del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias de la mama
que expresan la proteína del receptor producida por el oncogén
erbB2 (Her2).
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para su
administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y
pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos,
cápsulas, polvos dispersables, granulados o suspensiones que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente
dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente
10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía
parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que
contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un
medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener,
por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del
principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente
entre aproximadamente 5% y 60% en peso. Las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula 1 o una sal del
mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico
constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
La dosis concreta utilizada del principio activo
puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la
forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a
tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran
en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000
mg/kg de peso corporal del animal, administrados opcionalmente en
dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de
liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la
dosis diaria total prevista es de aproximadamente 1 a 1000 mg,
preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas
farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de
aproximadamente 0,5 a 1000 mg del compuesto activo mezclado a fondo
con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de
vista farmacéutico. Esta pauta posológica puede ajustarse para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden
administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la
dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la
situación terapéutica.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen
almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina,
sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen
agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y
aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de
sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la
forma particular de administración deseada. También pueden
incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la
preparación de composiciones farmacéuticas, tales como
saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo,
vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración,
son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las
cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la
administración oral de los compuestos.
En algunos casos puede ser deseable administrar
los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de
aerosol.
Los compuestos de la presente invención también
pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las
soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de
base libre o de sal farmacológicamente aceptable, pueden preparase
en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas aceptables para su uso
en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles
y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse
fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de
los mismos, y aceites vegetales.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de
la presente invención pueden administrarse en combinación con otras
sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con
otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo
tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los
compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas
pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la
eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol
o vinblastina, agentes alquilantes tales como
cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales
como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de
intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o
bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o
camptotecina, y antiestrógenos tales como tamoxifeno.
A continuación se describe la preparación de
ejemplos representativos de los compuestos de la presente
invención.
Una mezcla de 30,2 g (245,2 mmol) de
3-metoxianilina y 41,5 g (245,2 mmol) de
(etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en ausencia
de disolvente hasta 140ºC durante 30 minutos. Al aceite resultante
se le añadieron 1200 ml de Dowtherm. La solución se sometió a
reflujo con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 22 horas.
La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se
recogió y se lavó con hexanos. El sólido se recristalizó en ácido
acético, para dar 17 g de
1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 200,9.
Una mezcla de 4,0 g (20 mmol) de
1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
y 8,3 g (40 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC
durante 3 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se
recogió. El sólido se mezcló con salmuera y solución diluida de
hidróxido de sodio y se extrajo varias veces con una mezcla de
tetrahidrofurano y acetato de etilo. La solución se secó con sulfato
de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice, para dar lugar a 3,7 g de
4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización,
m/e):M+H 218,9.
Una solución de 2,97 g (13,6 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 4,67 g (27,2 mmol) de 3-bromoanilina en 76 ml de
metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante
5 horas. La solución se enfrió y se diluyó con éter. El sólido se
recogió y se lavó con éter. El sólido se agitó con una mezcla
caliente de acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio. La
capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en una mezcla de
cloroformo-acetato de etilo, para dar lugar a 1,6 g
de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido blanco: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 354,1, 356,1.
A una suspensión de 10 g (49,6 mmol) de
1,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
en 160 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 6 g (74,9
mmol) de nitrato de amonio durante un período de 3 horas. La mezcla
se agitó otras dos horas. Se eliminó el exceso de anhídrido a baja
presión a 45ºC. El residuo se agitó con 500 ml de agua. El sólido
se recogió y se lavó con agua. El sólido se disolvió en 1000 ml de
ácido acético hirviendo y la solución se trató con carbón
descolorante. La mezcla se filtró y se concentró hasta un volumen
de 300 ml. El enfriamiento dio lugar a un sólido, que se recogió,
para dar lugar a 5,4 g de
1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 246.
Una mezcla de 5,3 g (21,6 mmol) de
1,4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
y 9 g (43,2 mmol) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165ºC
durante 2 horas. La mezcla se diluyó con hexanos y el sólido se
recogió. El sólido se disolvió en 700 ml de acetato de etilo y se
lavó con solución diluida fría de hidróxido de sodio. La solución
se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice, para dar lugar a 5,2 g de
4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de sólido de color canela.
Una solución de 5,2 g (19,7 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 3,7 g (21,7 mmol) de 3-bromoanilina en 130 ml de
metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante
4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución diluida de
bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se lavó con agua y se
secó con aire. El sólido se cromatografió en gel de sílice,
eluyendo con cloroformo-acetato de etilo 9:1. El
disolvente se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar
a 1,2 g de
4-[(bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 399,0, 402,0.
Una mezcla de 2,05 g (5,1 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
1,37 g (25,7 mmol) de cloruro de amonio, y 0,86 g (15,4 mmol) de
hierro en polvo se agitó en condiciones de reflujo en 26 ml de agua
y 26 ml de metanol, durante 2 horas. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y la mezcla caliente se filtró. La capa orgánica
se separó del filtrado y se secó con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con mezclas de cloroformo y acetato de etilo. Las
fracciones del producto se combinaron, para dar 1,3 g de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 369,1, 371,1.
A una solución de 1,44 g (17,14 mmol) de ácido
2-butinoico y 2,26 g (16,5 mmol) de cloroformato de
isobutilo en 30 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le
añadieron 3,1 g (3,4 mmol) de N-metilmorfolina. Esta
solución del anhídrido mixto se añadió a una solución agitada de
1,13 g (3,06 mmol) de
6-amino-4-[(bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 30 ml de tetrahidrofurano en tres porciones durante un período
de 24 horas. El disolvente se eliminó. El residuo se agitó con
solución diluida de bicarbonato de sodio. El sólido se recogió y se
lavó con agua y éter, y se recristalizó en
1-butanol. El sólido resultante se recogió en
tetrahidrofurano caliente y se filtró a través de gel de sílice. El
filtrado se concentró y se diluyó con hexanos, para dar 0,71 g de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida,
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 437,1,438,1.
A una solución de 1,5 g (4,06 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,45 ml de N-metilmorfolina en 30 ml de
tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno,
con agitación, 0,42 g (4,7 mmol) de cloruro de acriloílo durante un
período de 15 minutos. Después de 1 hora a 0ºC, la solución se
diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con
solución de bicarbonato de sodio saturado y después se secó con
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de
cloroformo-acetato de etilo, para dar 0,5 g del
compuesto del título, en forma de sólido en polvo de color amarillo
claro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 423,1,
425,1.
Se mezclaron 4-nitroanilina (60,0
g, 0,435 mol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (73,5
g, 0,435 mol) mecánicamente en un matraz. La mezcla se calentó a
100ºC durante 0,5 h, después de haberse fundido y resolidificado.
Una porción de 114 g del producto crudo se recristalizó en
dimetilformamida, para dar 44,2 g de cristales amarillos; p.f.
227-228,5ºC.
Una suspensión espesa de 25,0 g (95,8 mmol) del
éster etílico del ácido
2-ciano-3-(4-nitrofenilamino)acrílico
en 1,0 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 12,5 h. La reacción enfriada se vertió en 1,5 l de hexano.
El producto se recogió, se lavó con hexano y etanol caliente y se
secó en vacío. Se obtuvieron 18,7 g de un sólido de color marrón.
Se obtuvo una muestra analítica mediante recristalización en
dimetilformamida/etanol: espectro de masas
(electronebulización,m/e): M+H 216.
Una mezcla de 31,3 g (0,147 mol) de
6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
y 160 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5,5
h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y el residuo se
vertió en hielo y se neutralizó con bicarbonato de sodio. El
producto se recogió, se lavó con agua y se secó en vacío (50ºC). Se
obtuvieron 33,5 g de un sólido de color canela; sólido: espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 234.
Una mezcla de 17,0 g (73,1 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 15,1 g (87,7 mmol) de 3-bromoanilina en 425 ml de
etanol se sometió a reflujo durante 5 h. Se añadió bicarbonato de
sodio saturado y después se eliminó todo el material volátil en
vacío. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano y el
producto se recogió y se lavó con hexano. El producto crudo se lavó
con agua y se secó en vacío (60ºC). Se obtuvieron 22,5 g de un
sólido amarillo. Se obtuvo una muestra analítica mediante
recristalización en acetato de etilo; p.f.
258-259ºC.
Una mezcla de 4,00 g (10,8 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 12,2 g (54,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 160 ml de etanol se
sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,3 h. Tras
enfriar hasta 25ºC, se añadieron agua con hielo y bicarbonato de
sodio y la mezcla se agitó durante 2 h. La extracción con
cloroformo, el tratamiento con Darco, el secado (sulfato de
magnesio) y la eliminación del disolvente dieron lugar a 3,9 g de
cristales de color marrón: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 339.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,788 g,
5,75 mmol) y N-metilmorfolina (0,58 1 g, 5,75 mmol)
a una solución, enfriada con hielo, de 0,485 g (5,75 mmol) de ácido
2-butinoico en 20 ml de tetrahidrofurano en
atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 10 min, se añadió una
solución de 1,50 g (4,42 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante toda la
noche a 25ºC. Después se añadió un segundo equivalente del anhídrido
mixto preformado. Después de 6 h, la reacción se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y
se lavó con acetato de etilo caliente y etanol, y se secó en vacío,
para dar 0,638 g de un sólido amarillo; p.f.
283-285ºC (descompuesto).
\newpage
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y
cloruro de acetilo (0,277 mg, 3,55 mmol) a una solución, enfriada
con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 8 ml de cloruro de metileno y 6 ml de tetrahidrofurano en
atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC,
el material volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del
residuo con agua, y se recogió. La recristalización en etanol dio
lugar a 0,543 g de un sólido de color marrón; p.f.
258-261ºC (descompuesto).
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y
cloruro de butirilo (0,380 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada
con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se
formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. El
residuo se lavó con metanol hirviendo y se secó en vacío, para dar
0,773 g de polvo de color marrón; p.f. 276-277ºC
(descompuesto).
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y
cloruro de acriloílo (0,321 g, 3,55 mmol) a una solución, enfriada
con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de
6-amino-4-[(3bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se
formó una suspensión espesa del residuo con agua, y se recogió. La
recristalización en etanol dio lugar a 0,580 g de un sólido de color
marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 393,
395.
Se añadieron trietilamina (0,359 g, 3,55 mmol) y
cloruro de cloroacetilo (0,402 g, 3,55 mmol) a una solución,
enfriada con hielo, de 1,00 g (2,96 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante toda la noche a 25ºC, el material volátil se eliminó y se
formó una suspensión espesa del residuo en agua, y se recogió. La
recristalización en metanol dio lugar a 0,540 g de un sólido de
color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415,
417.
Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml
de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5
h. Se le añadió bicarbonato de sodio saturado y el material volátil
se eliminó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano,
se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó. El material
insoluble se extrajo repetidamente con acetato de etilo hirviendo y
la solución se filtró después a través de gel de sílice. El
disolvente se eliminó, para dar 3,80 g de un sólido verde: espectro
de masas (electronebulización, m/e): M+H 449.
Una mezcla de 4,90 g (10,9 mmol) de
4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 12,4 g (54,7 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 200 ml de etanol se
sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. Tras
enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se
neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h.
Después, esta solución se extrajo con cloroformo, se trató con
Darco, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. Después del
secado en vacío (40ºC), se obtuvieron 1,25 g de un sólido de color
marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 417, 419,
421.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,984
g,7,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,725 g, 7,18 mmol)
a una solución, enfriada con hielo, de 0,604 g (7,18 mmol) de ácido
2-butinoico en 25 ml de tetrahidrofurano. Después de
10 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,20 g (2,87 mmol)
de
6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar durante toda la noche a
25ºC, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión
espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó
con EtOAC hirviendo y etanol, y se secó en vacío (50ºC), para dar
0,651 g de un sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 485.
Una mezcla de 10,6 g (45,7 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 8,82 g (54,8 mmol) de 3-(trifluoro-
metil)anilina en 270 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La reacción se diluyó con etanol, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se evaporó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó en vacío (60ºC), para dar 10,9 g de un sólido amarillo. Una muestra de 2,00 g se recristalizó en etanol, para dar 1,20 g de un sólido amarillo brillante; p.f. 260-261ºC.
metil)anilina en 270 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La reacción se diluyó con etanol, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y se evaporó. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió, se lavó con hexano y agua, y se secó en vacío (60ºC), para dar 10,9 g de un sólido amarillo. Una muestra de 2,00 g se recristalizó en etanol, para dar 1,20 g de un sólido amarillo brillante; p.f. 260-261ºC.
Una suspensión espesa de 6,00 g (16,8 mmol) de
6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 18,9 g (83,3 mmol) de SnCl_{2} dihidrato en 240 ml de etanol se
sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después
de enfriar hasta 25ºC, la reacción se diluyó con agua con hielo, se
neutralizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 h. El
producto se extrajo con cloroformo, se trató con Darco, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se filtró a través de
gel de sílice (metanol al 10% en cloroformo), se evaporó y se secó
en vacío (40ºC), para dar 4,87 g de un sólido de color marrón:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 329.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (1,56 g,
11,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,15 g, 11,4 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,961 g (11,4 mmol) de ácido
2-butinoico en 40 ml de tetrahidrofurano en
atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 10 min, se añadió, gota
a gota, una solución de 1,50 g (4,57 mmol) de
6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a 25ºC durante toda la
noche, el material volátil se eliminó y se formó una suspensión
espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto crudo se lavó
3 veces con pequeñas porciones de acetato de etilo caliente y
después se secó en vacío (45ºC), para dar 0,831 g de un sólido
amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 395.
Una mezcla de 30,6 g de
4-aminoveratrol y 43,2 g de etoximetilenomalonato
de dietilo se calentó a 100ºC durante 2 h y a 165ºC durante 0,75 h.
El intermediario así obtenido se disolvió en 600 ml de éter
difenílico y la solución resultante se calentó a la temperatura de
reflujo durante 2 h, se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido
resultante se filtró, se lavó con hexano, seguido por éter, y se
secó, para dar el compuesto del título en forma de sólido de color
marrón, p.f. 275-285ºC.
Una mezcla de 28,8 g de
3-carbetoxi-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina
y 16,6 ml de oxicloruro de fósforo se agitó a 110ºC durante 30 min,
se enfrió hasta 0ºC y se trató con una mezcla de hielo e hidróxido
de amonio. El sólido gris resultante se filtró, se lavó con agua y
éter, y se secó, p.f. 147-150ºC.
Una mezcla de 14,8 g de
3-carbetoxi-4-cloro-6,7-dimetoxilquinolina,
9,46 g de 3-bromoanilina, 4,05 ml de piridina y 150
ml de etanol se sometió a reflujo durante 30 min, se evaporó para
eliminar el etanol, y se repartió entre
diclorometano-bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se
recristalizó en etanol, para dar un sólido blanco, p.f.
155-158ºC.
Una mezcla de 13 g del éster etílico del ácido
4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarboxílico,
15 ml de hidróxido de sodio 10 N y 300 ml de etanol se sometió a
reflujo durante 2 h. Tras evaporar la mayor parte del etanol, el
residuo se diluyó con agua y se acidificó con dihidrogenofosfato de
sodio hasta pH 7. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó
con agua, y se secó, p.f. 282-285ºC.
Una mezcla de 4,03 g de ácido
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxílico,
3,24 g de carbonildiimiazol y 100 ml de dimetilformamida se calentó
a 55 durante 30 min, se enfrió hasta 0ºC y se saturó con amoníaco
gaseoso. Tras calentar hasta 25, la solución resultante se agitó
durante 45 min, se calentó a 50, y se evaporó para eliminar la
dimetilformamida. El residuo se agitó con agua, y el sólido
resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La
recristalización en acetona dio lugar a un sólido gris, p.f.
239-242ºC.
A una mezcla agitada de 3,02 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarboxamida,
2,43 ml de piridina y 22,5 ml de diclorometano a 0ºC se le
añadieron 3,18 ml de anhídrido trifluoroacético durante 3 min. La
mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 60 min y
se concentró. El residuo se disolvió en 38 ml de metanol. La
solución resultante se trató con 15 ml de NaOH 5 N a 25ºC. Después
de 5 min, la solución se acidificó con dióxido de carbono y se
evaporó hasta quedar exenta de metanol. El residuo se repartió
entre diclorometano-agua. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó y se evaporó, para dar un sólido blanco. La
recristalización en acetato de etilo-hexano dio
lugar a p.f. 224-228ºC.
Una mezcla de 7,66 g de
4-aminoveratrol, 8,49 g de
etoximetilenocianoacetato de etilo y 20 ml de tolueno se calentó a
100ºC durante 90 min. El tolueno se evaporó, para dar un sólido,
p.f. 150-155ºC.
Una mezcla de 40 g de
2-ciano-3-(3,4-dimetoxifenilamino)acrilato
de etilo y 1,2 l de Dowtherm A se sometió a reflujo durante 10 h,
se enfrió y se diluyó con hexano. El sólido resultante se filtró,
se lavó con hexano, seguido por diclorometano, y se secó; p.f.
330-350ºC (descompuesto).
Una mezcla agitada de 20 g de
1,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
y 87 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2 h,
se enfrió y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El
residuo se agitó a 0ºC con diclorometano-agua
mientras se añadía carbonato de sodio sólido hasta que la capa
acuosa alcanzó pH 8. La capa orgánica se separó, se lavó con agua,
se secó y se concentró. La recristalización en diclorometano dio
lugar a un sólido, p.f. 220-223ºC.
Una mezcla de 1,00 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,89 g de 3-fluoroanilina, 0,32 ml de piridina y 12
ml de etoxietanol se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 h.
La mezcla se enfrió y se repartió entre diclorometano y bicarbonato
de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se
evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, para dar
un sólido, p.f. 226-230ºC.
A una solución agitada de 7,56 g de antranilato
de metilo en 50 ml de dimetilformamida a 0ºC se le añadieron 5,6 ml
de oxicloruro de fósforo durante 15 min. La mezcla se calentó a 55
durante 45 min, se enfrió hasta 0, y se diluyó con diclorometano.
La mezcla se alcalinizó a 0ºC añadiendo lentamente NaOH 1 N frío
hasta pH 9. La capa de diclorometano se separó, se lavó con agua,
se secó y se concentró hasta obtener un aceite.
Una mezcla agitada de 1,03 g de
2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato de metilo, 0,54 g de
metóxido de sodio, 1,04 ml de acetonitrilo y 10 ml de tolueno se
sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió, se trató con
agua y se ajustó a pH 3 añadiendo HCl diluido. El sólido resultante
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se
secó y se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol, para dar un
sólido, p.f. 290-300ºC.
Una solución de 1,24 g (5 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
1,14 ml (0,99 g; 10 mmol) de ciclohexilamina y 0,4 ml (0,39 g) de
piridina en 10 ml de metil-Cellosolve se sometió a
reflujo en un baño de aceite a 148ºC durante 3 horas. La reacción
se vertió en 25 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el
sólido resultante se filtró. Este sólido se disolvió en cloruro de
metileno y la solución se hizo pasar a través de Magnesol. Se
añadieron hexanos al filtrado, y esta solución se evaporó en una
placa calefactora hasta que se formaron cristales. El enfriamiento
dio lugar a 1,54 g de
(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
que fundía a 193-195ºC: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 312,1.
Se mezclaron a conciencia 5,11 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 30,74 g de clorhidrato de piridina y después se calentaron en
atmósfera de nitrógeno a 207ºC durante una hora. Tras enfriar, la
reacción se trató con aproximadamente 100 ml de agua y el sólido se
filtró. Este sólido se digirió con metil-Cellosolve
y se lavó con éter, para dar 3,00 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.
Una mezcla de 2, 17 g (6,09 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,59 ml (1,18 g; 9,14 mmol) de bromoclorometano y 2,98 g (9,14
mmol) de carbonato de cesio en 20 ml de
N,N-dimetilformamida se calentó y se agitó durante
2 horas en un baño de aceite a 111ºC. La reacción se vertió en 75 ml
de agua y se extrajo con cuatro porciones de 50 ml de cloruro de
metileno. Los extractos combinados de cloruro de metileno se
lavaron con varias porciones de agua. Esta solución se transformó
en un aceite en vacío, y se disolvió en acetato de etilo. Esta
solución se lavó repetidamente con agua, después con salmuera. La
solución se secó con sulfato de magnesio anhidro y se transformó en
un sólido en vacío, para dar 0,95 g de
8-[(bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7-carbonitrilo,
p.f. 201-205ºC: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 368,1, 370,1.
Una mezcla de 0,5 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,51 g de 3-cloroanilina, 0,16 ml de piridina y 6
ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno, a la
temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar
0,37 g de
4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 214-217ºC.
\newpage
Una mezcla de 1,24 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
1,61 g de 3-trifluorometilanilina, 0,4 ml de
piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno
a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar
1,34 g de
4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 190-193ºC.
Una mezcla de 1,0 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
1,22 g de 3,4-dimetoxianilina, 0,32 ml de piridina
y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,96 g de
4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 230-240ºC.
Una mezcla de 0,86 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,86 g de N-metilanilina, 0,32 ml de piridina y 12
ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar
0,54 g de
4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 137-141ºC.
Una mezcla de 0,5 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,47 g de 3-aminobenzonitrilo, 0,16 ml de piridina
y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 22 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo-hexanos, para dar
0,59 g de
4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 285-288ºC.
Una mezcla de 0,5 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,44 g de 4-fluoroanilina, 0,16 ml de piridina y 6
ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se
recristalizó en acetato de etilo, para dar 0,59 g de
4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 282-285ºC.
Una mezcla de 0,36 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,32 ml de yoduro de etilo y 0,55 g de carbonato de potasio en 4 ml
de dimetilsulfóxido se agitó durante 3 horas en un baño de aceite,
con calentamiento. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja
presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó, para dar 0,23 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
que, tras la recristalización en acetato de etilo, dio lugar a p.f.
= 173-175ºC.
Una mezcla de 1,0 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,98 g de alcohol 3-aminobencílico, 0,32 ml de
piridina y 12 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno
a la temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió y se
repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se lavó
con metanol caliente, para dar 1,16 g de
4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 250-255ºC.
Una mezcla de 0,16 g de KOH al 88% y 1,73 g de
3-bromofenol a 50ºC se trató con 0,50 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo.
La mezcla resultante se calentó hasta 170ºC durante 30 min, se
enfrió y se trató a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El sólido
resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en cloruro de
metileno. La solución se lavó con 0,5 N NaOH y agua, se secó y se
concentró. El sólido resultante se recristalizó en cloruro de
metileno-hexano, para dar
4-(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de sólido blanco, p.f. 187-190ºC.
A 1,89 g de 4-bromotiofenol a 25
en atmósfera de argón se le añadieron 0,16 g de KOH al 88%. La
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 15 minutos, se trató
con 0,50 g de
cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y se calentó a 140ºC durante 1 hora y a 160ºC durante 15 minutos.
La mezcla se enfrió y se agitó a 0ºC con 40 ml de NaOH 0,1 N. El
sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se disolvió en
cloruro de metileno. La solución se lavó con NaOH 0,2 N y agua, se
secó y se concentró. El residuo resultante se recristalizó en
acetato de etilo, para dar
4-[(3-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
en forma de un sólido blancuzco, p.f.
173-175ºC.
y
Una mezcla de 3 g (28,2 mmol) de ácido
cis-3-cloroacrílico y 3,3 ml (37,5 mmol) de
cloruro de oxalilo en 30 ml de cloruro de metileno que contenía una
gota de dimetilformamida se agitó durante 2,5 horas. El disolvente
se eliminó, para dar el cloruro de ácido en forma de mezcla de
isómeros cis y trans. A una solución de 0,5 g (1,5
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,24 g (1,8 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en
5 ml de tetrahidrofurano se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno, con agitación, 0,21 g (1,7 mmol) de una mezcla de
isómeros de cloruro de 3-cloroacriloílo durante un
período de 4 minutos. Después de 40 min a 0ºC, la solución se diluyó
con éter. El sólido se recogió y se disolvió en una mezcla de
tetrahidrofurano y acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera
y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se
eliminó. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con
cloroformo-acetato de etilo. Se obtuvieron dos
productos. El producto menos polar es la
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0. El
producto más polar es la
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.
A una solución de 0,5 g (1,48 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,194 g (1,92 mmol) de trietilamina en 6 ml de tetrahidrofurano
se le añadieron, a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, con agitación,
0,21 g (1,92 mmol) de cloruro de 2-metilacriloílo
durante un período de 10 minutos. La solución se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en
agua. El sólido se recogió y se secó con aire. El sólido se lavó
con acetato de etilo hirviendo y se secó con aire, para dar lugar a
0,32 g de N-[4
[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida;
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 407, 409.
A una solución de 0,75 g (1,79 mmol) de
6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,22 g (2,15 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano
se le añadieron, gota a gota, 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de
acriloílo. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC, el material
volátil se eliminó y se formó una suspensión espesa del residuo en
agua y el sólido se recogió. El producto crudo se lavó con acetato
de etilo hirviendo y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de
un sólido de color marrón: espectro de masas de alta resolución
(m/e): 470,9457.
Una mezcla de 249 mg (1 mmol) de
3-ciano-4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina,
346 mg (2 mmol) de
3-amino-5-bromopiridina
y 20 mg (aproximadamente 0,1 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato en 5 ml de
2-metoxietanol se agitó y se sometió a reflujo en
un baño de aceite a 153ºC durante 7 horas. Tras enfriar durante toda
la noche hasta la temperatura ambiente, el sólido se filtró y se
lavó con etanol, después con éter, para dar 287 mg (74,5%) de
N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
que se fundió a 272-275ºC; espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H = 384,9, 386,8.
Una mezcla de 0,36 g de
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,30 ml de éter 2-clorometilmetílico y 0,55 g de
carbonato de potasio en 4 ml de dimetilformamida se agitó durante 6
horas a 0ºC. La mayor parte del disolvente se eliminó a baja
presión. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y agua y el pH se
ajustó a 8 con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó
con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se
eliminó, para dar
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo,
que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 356, 358.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,214 g,
1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,190 g, 1,88 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,336 g (1,57 mmol) de ácido
4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinoico
en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se transfirió a otro embudo taponado con lana de
vidrio y se añadió, gota a gota, a una solución de 0,4 g (1,18
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina. La mezcla se
agitó a 25ºC durante 1 h. La solución de reacción se vertió en
acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera. El producto se recogió y se purificó por cromatografía
rápida en columna (acetato de etilo al 60% en hexano), para dar
0,220 g de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinamida,
en forma de sólido amarillo (35%); EM con electronebulización m/z
535,1 (M+H^{+}); p.f. ºC (descompuesto).
Se disolvió
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2-butinamida
(0,120 g, 0,224 mmol) en una solución de 25 ml (ácido
acético:tetrahidrofurano:agua = 3:1:1) y se agitó durante toda la
noche a 25ºC. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó
con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se
recogió, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar
0,085 g de un sólido amarillo (90%); EM con electronebulización m/z
421,2 (M+H^{+}); p.f. 253-254ºC.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,161 g,
1,18 mmol) y N-metilmorfolina (0,150 g, 1,48 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,250 g (1,48 mmol) de ácido
4-morfolino-2-butinoico
en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,250 g (0,74 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se
lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,096 g
(27%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 490,1
(M+H^{+}); p.f. 112-115ºC.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,260 g,
1,91 mmol) y N-metilmorfolina (0,594 g, 5,88 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,370 g (2,94 mmol) de ácido
4-dimetilamino-2-butinoico
en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió, se
lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,144 g
(21%) de un sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 448,0
(M+H^{+}); p.f. 114-118ºC.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,410 g,
3,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,910 g, 9,0 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,680 g (6,0 mmol) de 4-ácido
metoxi-2-butinoico en 20 ml de
tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante 30
min se añadió una solución de 0,500 g (01,47 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo y después se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió,
se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío, para dar 0,200 g
(35%) de sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 435,1
(M+H^{+}); p.f. 198-202ºC.
Una mezcla agitada de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,69 g, 2,5 mmol), 3-bromobencilamina (0,78 g, 3,5
mmol), diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,0 mmol) y 7,5 ml de
etoxietanol se sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió y se agitó
durante 3 h con una mezcla de hexano y agua que contenía 0,4 g de
carbonato de potasio. El sólido resultante se filtró, se lavó con
agua y se secó. La recristalización en
acetona-hexano proporcionó 0,73 g de un sólido
blancuzco, p.f. 156-159ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con bencilamina proporcionó el compuesto del título en forma de
sólido blancuzco, p.f. 150-153ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 3,4-dimetoxibencilamina proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido de color canela, p.f.
200-204ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 61, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 3,4-diclorobencilamina proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido de color canela, p.f.
163-165ºC.
A una solución de 1,0 g (2,95 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,57 g (4,42 mmol) de diisopropiletilamina a 0ºC se le añadieron,
con agitación, 0,43 g (3,24 mmol) de cloruro de
4-metoxicrotonilo. Tras 1,5 h a 0ºC, la mezcla se
vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con
sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se
recristalizó en 1-butanol, para dar lugar a 1,3 g de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-enoico,
en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 436,4, 438,9.
Una mezcla de 102,4 g (411,7 mmol) de
p-toluenosulfonato de
3-cloropropilo, 75 g (411,7 mmol) de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-5-metoxibenzoico,
75,7 g (547,5 mmol) de carbonato de potasio y 1,66 g (4,1 mmol) de
cloruro de metiltricaprilo y amonio en 900 ml de acetona se agitó
rápidamente en condiciones de reflujo durante 18 h. La mezcla se
filtró y el disolvente se eliminó, para dar lugar a 106 g del
compuesto del título, tras la recristalización en una mezcla de
cloroformo-hexano.
Utilizando un método idéntico al anterior, 77 g
del éster metílico del ácido
4-hidroxi-5-metoxibenzoico,
99,2 g de p-toluenosulfonato de
2-cloroetilo, 77,7 g de carbonato de potasio y 1,7
g (4,1 mmol) de cloruro de metiltricaprilo y amonio se convirtieron
en 91,6 g del compuesto del título: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 245,0.
A una solución de 100 g (386,5 mmol) del éster
metílico del ácido
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxibenzoico
en 300 ml de ácido acético se le añadieron, gota a gota, 100 ml de
ácido nítrico al 70%. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 1 h y
después se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con
cloroformo. La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio
diluido y después se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se
eliminó. Se añadió éter y la mezcla se agitó hasta que precipitó un
sólido. El sólido se recogió por filtración, para dar lugar a 98 g
del éster metílico del ácido
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico
en forma de cristales blancos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 303,8; 2M+NH_{4} 623,9.
Utilizando un método idéntico al anterior se
nitraron 85 g del éster metílico del ácido
4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico,
para dar 72 g del compuesto del título: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 2M+NH_{4} 595,89.
Una mezcla de 91 g (299,6 mmol) del éster
metílico del ácido
4-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico
y 55,2 g (988,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en
condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 60,1 g cloruro de
amonio, 500 ml de agua y 1300 ml de metanol durante 5,5 h. La
mezcla se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución
orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La
solución se secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una
columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el
residuo se mezcló con 300 ml de éter-hexano 2:1.
Tras dejar reposar, se obtuvieron 73,9 g del compuesto del título
en forma de sólido rosado: espectro de masas (electronebulización,
m/e): 2M-HCl+H 511,0; M+H 273,8.
Una mezcla de 68,2 g (235,4 mmol) del éster
metílico del ácido
4-(2-cloroetoxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoico
y 52,6 g (941,8 mmol) de hierro se agitó mecánicamente en
condiciones de reflujo en una mezcla que contenía 62,9 g cloruro de
amonio, 393 ml de agua y 1021 ml de metanol durante 15 h. La mezcla
se concentró y se mezcló con acetato de etilo. La solución orgánica
se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado. La solución se
secó con sulfato de magnesio y se filtró a través de una columna
corta de gel de sílice. La solución se concentró hasta 200 ml y se
diluyó con 250 de hexano caliente. Tras dejar reposar, se
obtuvieron 47,7 g del compuesto del título en forma de sólido:
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 259,8.
Una mezcla de 25 g (96,3 mmol) del éster metílico
del ácido
2-amino-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibenzoico
y 17,2 g (144,4 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida se
calentó hasta reflujo durante 1,5 h. Se eliminó el exceso de
reactivos a baja presión, dejando 30,3 g de un residuo, que se
disolvió en 350 ml de tetrahidrofurano. En un matraz separado se
añadieron, gota a gota, a una solución agitada de 80,9 ml de
n-butil-litio 2,5 M en hexano en
300 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, 8,3 g (202,1 mmol) de
acetonitrilo durante 40 min. Tras 30 min, la solución de amidina
anterior se añadió gota a gota durante 45 min a -78ºC. Tras 1 h, se
añadieron 27,5 ml de ácido acético y la mezcla se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y se añadió
agua. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y
éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 18,5 g del compuesto del
título en forma de polvo de color canela: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 278,8.
Utilizando el método anterior, y partiendo de
6,01 g de la correspondiente amidina, 1,58 g de acetonitrilo y
15,35 ml de solución de
n-butil-litio, se obtuvieron 3,7 g
del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro
de masas (electronebulización, m/e) M+H 292,8; 2M+H 584,2.
Una mezcla de 3,5 g (12 mmol) de
7-(3-cloropropoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 28 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 1,5
h. El exceso de reactivos se eliminó a baja presión. El residuo se
mezcló con hidróxido de sodio diluido, enfriado con hielo, y
acetato de etilo. La mezcla se extrajo con una combinación de
acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos combinados se
lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se
secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una
columna corta de gel de sílice. Los disolventes se eliminaron, para
dar lugar a 3,2 g del compuesto del título en forma de sólido
rosado, que se utilizó tras purificación adicional.
Una solución de 8 g (28,7 mmol) de
7-(3-cloroetoxi)-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 18,2 g (143,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 80 ml de cloruro de
metileno que contenía 0,26 g de dimetilformamida se agitó en
condiciones de reflujo durante 2,5 h. El disolvente se eliminó. El
residuo se mezcló con hidróxido de sodio diluido frío y se extrajo
varias veces con acetato de etilo y tetrahidrofurano. Los extractos
combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución se hizo
pasar a través de una columna corta de gel de sílice. Los
disolventes se eliminaron, para dar lugar a 6,0 g del compuesto del
título en forma de sólido blancuzco, que se utilizó sin purificación
ulterior.
Una mezcla de 3,1 g (9,96 mmol) de
7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
1,6 g (10,96 mmol) de
4-cloro-2-fluoro-anilina
y 1,2 g (10 mmol) de clorhidrato de piridina en 31 ml de
2-etoxietanol se agitó en condiciones de reflujo
durante 1,5 h. La mezcla se vertió en solución saturada de
bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La solución
orgánica se secó y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó
en una columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de
cloroformo-éter, para dar 2,88 g del compuesto del título en forma
de sólido blancuzco en polvo: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 419,7.
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g
de
7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
1,37 g de
3-hidroxi-4-metilanilina
y 1,2 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de
2-etoxietanol, se obtuvieron 2,6 g del compuesto del
título en forma de sólido cristalino: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 383,9.
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g
de
7-(3-cloropropoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
2,35 g de metilcarbonato de
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina
y 1,1 g de clorhidrato de piridina en 30 ml de
2-etoxietanol, se obtuvieron 1,7 g del compuesto
del título en forma de sólido cristalino: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 435,8, 437,8.
Utilizando el método anterior, y partiendo de 3 g
de
7-(2-cloroetoxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
2,46 g de metilcarbonato de
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina,
y 1,18 g de clorhidrato de piridina en 31 ml de
2-etoxietanol, se obtuvieron 2,2 g del compuesto
del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 421,9.
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,07 g de yoduro de sodio en 17,85 ml de dimetilamina 2 M en
tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta
125ºC durante 3,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se
mezcló con acetato de etilo caliente y solución saturada de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se secó con
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se añadió éter. Tras
dejar reposar, los cristales precipitaron, para dar lugar a 0,93 g
del compuesto del título en forma de sólido blanco: espectro de
masas (electronebulización, m/e) M+H 428,9.
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
3,1 g (35,7 mmol) de morfolina y 0,07 g de yoduro de sodio en 20 ml
de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7 h.
El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de
etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente
se eliminó y se añadió éter-hexano. Tras dejar
reposar, precipitaron los cristales, para dar lugar a 1,1 g del
compuesto del título en forma de sólido blancuzco: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 470,9.
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de
7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,078 g de yoduro de sodio en 19,5 ml de dimetilamina 2 M en
tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta
125ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló
con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en
gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-metanol-trietilamina
70:30:2,5, para dar lugar a 0,89 g del compuesto del título en
forma de sólido amarillo claro: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 393,0; (M+2H)^{+2}
196,9.
Una mezcla de 1 g (2,38 mmol) de
7-(2-cloroetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
3,4 g (39 mmol) de morfolina y 0,08 g de yoduro de sodio en 22 ml de
éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 34 h.
El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de
etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente
se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo
con acetato de
etilo-metanol-trietilamina
70:30:2,5, para dar lugar a 1,05 del compuesto del título en forma
de sólido de color anaranjado claro: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 435,0; (M+2H)^{+2}
218,0.
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,055 g de yoduro de sodio en 15,6 ml de dimetilamina 2 M en
tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta
125ºC durante 2,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló
con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se trató con
acetato de etilo-éter, con lo que precipitó un sólido, para dar
lugar a 0,51 g del compuesto del título en forma de sólido
blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 445,0;
(M+2H)^{+2} 243,4.
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml
de éter dimetílico de etilenglicol se sometió a reflujo durante 7
h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló con acetato de
etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa
orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente
se eliminó y el residuo se recristalizó en acetato de
etilo-tetracloruro de carbono, para dar lugar a 0,63
del compuesto del título en forma de sólido de color canela claro:
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 487,0;
(M+2H)^{+2} 243,9.
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,11 g de yoduro de sodio en 16,1 ml de dimetilamina 2 M en
tetrahidrofurano se colocó en un tubo sellado y se calentó hasta
135ºC durante 14 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló
con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en
gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-metanol-trietilamina 60:40:3,
para dar lugar a 0,41 g del compuesto del título en forma de sólido
de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H
430,9; (M+2H)^{+2} 216,0.
Una mezcla de 0,8 g (1,83 mmol) de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
2,4 g (27,5 mmol) de morfolina y 0,11 g de yoduro de sodio en 15 ml
de éter dimetílico de etilenglicol se calentó en un tubo sellado a
135ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó y el residuo se mezcló
con acetato de etilo caliente y solución saturada de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en
gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo-metanol-trietilamina 70:30:1,
para dar lugar a 0,43 g del compuesto del título en forma de sólido
de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H
470,0; (M+2H)^{+2} 237,0.
Una solución de 1,00 g (3,60 mmol) de
6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
en 12 ml de THF en atmósfera de nitrógeno se enfrió en hielo. Se
añadió trietilamina (0,436 g, 4,32 mmol), seguido por 0,393 g (4,32
mmol) de cloruro de acriloílo, y la reacción se agitó a 25ºC
durante toda la noche. El disolvente se eliminó y se formó una
suspensión espesa del residuo con agua, y se filtró. El producto
crudo se lavó con agua, se secó, se lavó con acetato de etilo
caliente y se secó en vacío (50ºC). Así se obtuvieron 0,862 g de
N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida
en forma de sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 333,1.
Una solución de 0,500 g (2,00 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,332 g (2,41 mmol) de 3-nitroanilina en 6 ml de
metil-Cellosolve se sometió a reflujo en atmósfera
de nitrógeno durante 8 h. Se añadió metanol, seguido por NaHCO_{3}
saturado (pH 8) y el material volátil se eliminó. Se formó una
suspensión espesa del residuo con agua, se recogió por filtración y
se secó. La recristalización en etanol proporcionó 0,480 g de
6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
en forma de cristales amarillos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 351,0.
Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de
4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,788 g (4,58 mmol) de 3-bromoanilina en 20 ml de
etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 7 h.
Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se eliminó y el
residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó
una suspensión espesa del producto crudo con hexano, se filtró, se
lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó
1,31 g de
4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de cristales de color canela: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 397,9, 399,8.
Una mezcla de 7,95 g (32,6 mmol) de
6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
y 50 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 h
40 min. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se formó una
suspensión espesa del residuo con agua con hielo. Se añadió
NaHCO_{3} sólido (pH 8) y el producto se recogió por filtración,
se lavó bien con agua y se secó en vacío (40ºC). El rendimiento fue
7,75 g de
4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido de color canela: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 262,8, 264,8.
Una solución de 10,2 g (45,3 mmol) de
2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato
de metilo y 10,8 g (90,7 mmol) de dimetilacetal de dimetilformamida
en 50 ml de dimetilformamida se sometió a reflujo durante 3 h. El
material volátil se eliminó y el residuo se sometió a tratamiento
azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar la formamidina
en forma de jarabe de color morado. Se diluyó
n-butil-litio (100 mmol) en hexano
con 60 ml de tetrahidrofurano a -78ºC. Se añadió una solución de
4,18 g (102 mmol) de acetonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano
durante 15 min y la solución se agitó durante 20 min. La
formamidina cruda se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano y se
añadió gota a gota a la solución fría durante 0,5 h. Tras agitar
durante 2 h, la reacción se desactivó a -78ºC con 13 ml de ácido
acético. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y el
material volátil se eliminó en vacío. Se formó una suspensión espesa
del residuo con agua y el producto crudo se recogió por filtración,
se lavó con agua y se secó. Este material se lavó después con
cloroformo y se secó, para dar 7,95 g de
6-etoxi-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
en forma de cristales amarillos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M-H 243,2.
Una mezcla de 17,0 g (66,7 mmol) de
5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo, 13,1 g (233 mmol) de hierro en polvo y 17,7 g (334 mmol)
de cloruro de amonio en 95 ml de agua y 245 ml de metanol se
sometió a reflujo durante 4,5 h. Se añadieron otros 13,1 g de
hierro, seguido por tratamiento a reflujo durante 2,5 h. Después se
añadieron otros 13,1 g de hierro y 17,7 g de cloruro de amonio y se
continuó el tratamiento a reflujo durante 12 h. La reacción se
filtró a través de Celite y el metanol se eliminó del filtrado. El
filtrado se extrajo con cloroformo y los extractos se trataron con
Darco, se evaporaron y se secaron en vacío (50ºC). El rendimiento
fue 11,0 g de
2-amino-5-etoxi-4-metoxibenzoato
de metilo en forma de cristales de color canela: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 225,9.
Una mezcla de 15,0 g (74,1 mmol) de
3-etoxi-4-metoxibenzoato
de metilo en 45 ml de ácido acético se trató con 15 ml de ácido
nítrico concentrado, añadido gota a gota durante 12 min. La
reacción se mantuvo a 55ºC durante 45 min, se enfrió hasta 25ºC y se
vertió en agua con hielo. El producto se extrajo en cloruro de
metileno y los extractos se lavaron con agua e hidróxido de sodio
diluido, se secaron y se evaporaron. El rendimiento fue 17,8 g de
5-etoxi-4-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo en forma de cristales amarillos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 256,0.
Una mezcla de 24,3 g (134 mmol) de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo, 36,8 g (267 mmol) de carbonato de potasio anhidro y 31,4
g (201 mmol) de yoduro de etilo en 500 ml de dimetilformamida se
agitó a 100ºC durante 5,5 h. Se añadió una cantidad adicional de
yoduro de etilo (31,4 g) y carbonato de potasio (18,4 g) y se
continuó el calentamiento durante 2 h más. La reacción se filtró y
el material volátil se eliminó del filtrado en vacío. Se formó una
suspensión espesa del residuo con agua y se filtró, para recoger el
producto, que se lavó con agua y se secó. La recristalización en
heptano proporcionó 15,6 g de
3-etoxi-4-metoxibenzoato
de metilo en forma de cristales blancos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 210,9.
Una solución de 30,8 g (183 mmol) de ácido
3-hidroxi-4-metoxibenzoico
y 6 ml de ácido sulfúrico concentrado en 600 ml de metanol se
sometió a reflujo durante toda la noche. La mayor parte del
disolvente se eliminó y el resto de la solución se vertió en 600 ml
de agua que contenía 25 g de bicarbonato de sodio. El producto se
extrajo en éter, se trató con Darco, se secó y se evaporó. El
rendimiento fue 31,8 g de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo en forma de cristales de color amarillo pálido.
Una mezcla de 1,00 g (3,82 mmol) de
4-cloro-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 0,563 g (4,58 mmol) de
3-hidroxi-4-metilanilina
en 20 ml de etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 8 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado, el material volátil se
eliminó y el residuo se sometió a tratamiento azeotrópico con
etanol. Se formó una suspensión espesa del producto crudo con
hexano, se filtró, se lavó con agua y etanol frío, y se secó. La
recristalización en etanol proporcionó 0,632 g de
6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de cristales de color amarillo claro: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Una solución de 1,65 gramos (0,01 moles) de ácido
4-bromocrotónico (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52,
3167 1930) en 15 ml de diclorometano se trató con 1,74 ml
(0,02 moles) de cloruro de oxalilo y 1 gota de
N,N-dimetilformamida. Después de una hora, los
disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El aceite
residual se recogió en 25 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron,
gota a gota, 3,39 gramos de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en 25 ml de tetrahidrofurano. Después se añadieron, gota a gota,
1,92 ml (0,011 moles) de diisopropiletilamina. Tras la adición de
25 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, las capas se separaron.
La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se
transformó en un sólido en vacío. Este sólido se digirió durante
una hora con acetato de etilo en condiciones de reflujo, y después
se filtró del acetato de etilo mientras permanecía caliente. Así se
obtuvieron 3,31 gramos (68%) de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico.
Se enfriaron quince mililitros de una solución 2
molar de dimetilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se
añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico
en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la
agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron
25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y
la capa orgánica se extrajo añadiendo 25 ml de agua. Las capas
acuosas combinadas se extrajeron con porciones de
2-25 ml de tetrahidrofurano-acetato
de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas se absorbieron en gel
de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice. La columna se
eluyó con un gradiente de metanol-cloruro de
metileno 1:19 a 1:4. Se obtuvieron 381 mg (56%) de
[4-(3-[bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
que fundía a 209-211ºC: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 225,5, 226,2.
Una solución de 3,15 ml (30 mmol) de dietilamina
en 15 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo y se le
añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico
en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la
agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron
25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml
de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas
orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se
cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un
gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a
1:4, para dar 367 mg (51%) de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico.
El compuesto fundía a 141-145ºC: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 478,0, 480,0.
Se enfriaron quince mililitros de una solución 2
molar de metilamina en tetrahidrofurano en un baño de hielo y se le
añadió, gota a gota, una solución de 729 mg (1,5 mmol) de
[4-(3-[bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico
en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se continuó la
agitación y la refrigeración durante 2 horas. Después se añadieron
25 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con porciones de 2-15 ml
de tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas
orgánicas combinadas se absorbieron en gel de sílice y se
cromatografiaron en gel de sílice. La columna se eluyó con un
gradiente de metanol-cloruro de metileno 1:19 a
1:1. Se obtuvieron 210 mg (32%) de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-metilaminobut-2-enoico,
que se transformó lentamente en un alquitrán en el intervalo de
194-202ºC: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 437,9; M+2H 219,5.
Una mezcla de
2-metil-4-nitroanilina
(38,0 g, 250 mmol), (etoximetileno)cianoacetato de etilo
(50,8 g, 300 mmol) y 200 ml de tolueno se sometió a reflujo durante
24 h, se enfrió, se diluyó con éter-hexano 1:1, y
se filtró. EL sólido blanco resultante se lavó con hexano-éter y se
secó, para dar 63,9 g, p.f. 180-210ºC.
Una mezcla agitada de 64 g (230 mmol) de éster
etílico del ácido
2-ciano-3-(2-metil-4-nitrofenil)acrílico
y 1,5 l de Dowtherm A se calentó a 260ºC durante 12 h, se enfrió,
se diluyó con hexano y se filtró. El sólido gris así obtenido se
lavó con hexano y se secó, para dar 51,5 g, p.f.
295-305ºC.
Una mezcla agitada de
1,4-dihidroquinolina-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo
(47 g, 200 mmol) y 200 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a
reflujo durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y
el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC y se trató con
una suspensión espesa de hielo y carbonato de sodio. La capa
orgánica se separó y se lavó con agua. La solución se secó y se
concentró hasta un volumen de 700 ml. El producto se precipitó
añadiendo hexano y enfriando hasta 0ºC. El sólido blanco se separó
por filtración y se secó, para dar 41,6 g, p.f.
210-212ºC.
Una mezcla agitada de
4-cloro-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
(14,8 g, 60 mmol), 3-bromoanilina (12,4 g, 72
mmol), clorhidrato de piridina (6,93 g, 60 mmol) y 180 ml de
etoxietanol se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se vertió
en una mezcla agitada de agua y una cantidad de carbonato de sodio,
para obtener un pH de 8-9. El sólido amarillo
resultante se filtró, se lavó con agua, se secó, se digirió en éter
hirviendo, se filtró y se secó, para dar 22,6 g, p.f.
263-267ºC.
Una mezcla agitada de
4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
(15,3 g, 40 mmol), 0,37 g (3 mmol) de dimetilaminopiridina, 40 ml de
anhídrido acético y 80 ml de piridina se sometió a reflujo durante
3 h y se concentró a 50ºC en vacío. El residuo se agitó con cloruro
de metileno y HCl 0,1 N. Tras la filtración a través de Celite, la
capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo
se sometió a cromatografía en gel de sílice con ácido acético al 1%
en cloruro de metileno, para dar 11,2 g de un cristal de color
ámbar, RMN (CDCl_{3}) 2,29 (grupo N-acetilo).
Una mezcla agitada de
4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
(10,6 g, 25
mmol), N-bromosuccinimida (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y 200 ml de tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 h, se trató con otros 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y se sometió a reflujo durante otras 2,5 h, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se agitó con bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. La solución se secó y se evaporó, para dar 15 g de una espuma blanca, RMN (CDCl_{3}) 5,19 (dd, CH_{2}Br).
mmol), N-bromosuccinimida (6,68 g, 37,5 mmol), 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y 200 ml de tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 h, se trató con otros 0,30 g de peróxido de dibenzoílo y se sometió a reflujo durante otras 2,5 h, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se agitó con bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. La solución se secó y se evaporó, para dar 15 g de una espuma blanca, RMN (CDCl_{3}) 5,19 (dd, CH_{2}Br).
A una solución agitada de dimetilamina en THF
(2,0 M; 115 ml; 230 mmol) a 0ºC se le añadió una solución de
8-bromometil-4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
(11,6 g, 23 mmol) en 115 ml de THF durante 15 min. Tras calentar
hasta 25ºC la mezcla se agitó durante 2 h. El THF se eliminó por
evaporación y el residuo se sometió a reflujo en 230 ml de metanol
con 12,7 g (92 mmol) de carbonato de potasio durante 1 h. La mezcla
se enfrió, se saturó con CO_{2} y se concentró. El residuo se
repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno-acetato de
etilo-metanol-trietilamina, para dar
6,0 g de un sólido amarillo, p.f. 223-226ºC.
Una mezcla agitada de
4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
(5,98 g, 14,1 mmol), hierro en polvo (2,76 g, 49 mg-átomos), ácido
acético (5,67 ml, 99 mmol) y 70 ml de metanol se sometió a reflujo
durante 2 h y después se evaporó para eliminar el metanol. El
residuo se agitó con agua durante 10 min y el sólido anaranjado se
separó por filtración y se lavó con ácido acético al 2%. El
filtrado total se alcalinizó hasta pH 10 con hidróxido de sodio 5 N.
El precipitado resultante se extrajo con cloruro de metileno. El
extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo-metanol-trietilamina, para dar
3,34 g de un sólido de color ámbar; espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 396,2, 398,1.
A una mezcla agitada de ácido
2-butinoico (0,42 g, 5,0 mmol) y
N-metilmorfolina (0,66 ml, 6,0 mmol) en 4,0 ml de
THF a 0ºC se le añadió cloroformato de i-butilo
(0,52 ml, 4,0 mmol) durante 10 min. Tras 10 min, se le añadió una
solución de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo
(0,79 g, 2,0 mmol) en 4,0 ml de THF durante 60 s. La mezcla se
calentó hasta 25ºC, se agitó durante 2 h y se diluyó con agua. El
pH se ajustó a 9-10 con carbonato de potasio, y el
sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se
agitó con cloruro de metileno y se filtró. Éste último filtrado se
concentró, para dar un sólido que se sometió a cromatografía en gel
de sílice con cloruro de metileno-acetato de
etilo-metanol-trietilamina, para dar
un sólido de color ámbar; espectro de masas (electronebulización,
m/e) M+H 462, 464.
A una solución agitada de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo
(0,20 g, 0,50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,13 ml, 0,75 mmol) en 3,4 ml de THF a 0ºC se le añadió cloruro de
acriloílo (0,045 ml, 0,55 mmol) durante 5 min. Tras agitar durante
3 h a 0ºC la mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de sodio.
El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se
secó y se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno-acetato de
etilo-metanol-trietilamina, para dar
un sólido amarillo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H
449,9, 452,0.
A una mezcla agitada de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo
(0,20 g, 0,50 mmol) y 1,5 ml de ácido acético a 25ºC se le
añadieron 0,14 ml de (1,5 mmol) de anhídrido acético. Tras 60 min,
el material volátil se eliminó por evaporación en vacío. El residuo
se agitó con solución de bicarbonato de sodio. El sólido resultante
se separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se
recristalizó en isopropanol-hexano, para dar un
sólido amarillo claro, p.f. 162-167ºC.
A una solución agitada de 15,7 g (50 mmol) de
2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)-benzoato
de etilo (Patente WO 96130347, concedida a Pfizer) en 50 ml de DMF
a 0ºC se le añadió oxicloruro de fósforo (5,6 ml, 60 mmol) durante
15 min. La solución resultante se calentó a 55ºC durante 45 min, se
enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se trató a 0ºC con 200
ml de hidróxido de sodio N/1 durante 2 min. La capa orgánica se
separó y se lavó a 0ºC con agua. La solución se secó y se evaporó,
en presencia de tolueno añadido, para dar 18,4 g de un aceite de
color ámbar; RMN (CDCl_{3}) 3,02 (s, Me_{2}N).
A una solución agitada de
n-butil-litio (44 ml de 2,5 M en
hexano; 110 mmol) en 65 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución
de acetonitrilo (5,85 ml, 112 mmol) en 110 ml de THF durante 10
min. Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una
solución de
N'-[2-carbetoxi-4,5-bis(2-metoxietoxi)fenil]-N,N-dimetilformamidina
en 75 ml de THF durante 20 min. Tras 30 min a -78ºC la mezcla
agitada se trató con ácido acético (14,3 ml, 250 mmol). La mezcla
se calentó hasta 25ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó
hasta sequedad y se diluyó con agua. El sólido blanco resultante se
filtró, se lavó con agua y se secó, para dar 10,7 g; espectro de
masas (electronebulización, m/e) M+H 319,2.
Una mezcla agitada de
1,4-dihidroquinolina-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-carbonitrilo
(9,68 g, 30,4 mmol) y 30 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a
reflujo durante 1,5 h. La solución resultante se concentró en vacío
y el residuo se agitó con cloruro de metileno a 0ºC mientras se
añadían agua con hielo y carbonato de sodio hasta que el pH de la
mezcla alcanzó 8-9. La capa orgánica se separó, se
lavó con agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color
canela; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 337,1,
339,1.
Una mezcla agitada de
4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(2,52 g, 7,5 mmol), clorhidrato de piridina (0,87 g, 9,0 mmol),
3-etinilanilina (1,06 g, 9,0 mmol) y etoxietanol
(22 ml) se sometió a reflujo durante 1,5 h, se enfrió, se diluyó con
agua que contenía carbonato de potasio, para dar
pH-9, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó bien con agua, se secó y se concentró. El sólido
resultante se recristalizó en acetato de etilo, para dar un sólido
blancuzco, p.f. 150-153ºC.
Una mezcla agitada de
4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
(0,67 g, 2,0 mmol), piridina (0,39 ml, 4,8 mmol), diclorhidrato de
3-dimetilaminoanilina (0,50 g, 2,4 mmol) y
etoxietanol (6,0 ml) se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió, y
se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía carbonato de
potasio, para dar pH \sim 9-10. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno-acetato de etilo-metanol,
para dar un cristal de color ámbar; espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 437,0.
Del modo descrito en el Ejemplo 116, se hizo
reaccionar
4-cloro-5,6-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
con 3-aminoacetofenona, para dar el compuesto del
título; se recristalizó en etanol, para dar un sólido blancuzco,
p.f. 250-253 (descompuesto).
Una mezcla agitada de isovainillato de metilo
(22,6 g, 124 mmol),
N-(3-cloropropil)-morfolina (25,4 g,
155 mmol), carbonato de potasio (18,8 g, 136 mmol), yoduro de
tetrabutilamonio (0,92 g, 2,5 mmol) y 248 ml de
2-butanona se sometió a reflujo durante 20 h. La
2-butanona se eliminó por evaporación y el residuo
se agitó con agua a 0ºC. El sólido blanco resultante se separó por
filtración, se lavó sucesivamente con agua y hexano, y se secó;
p.f. 90-94ºC.
A una solución agitada de
4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato
de metilo (30,9 g, 100 mmol) en 100 ml de ácido acético a 25ºC se
le añadieron 50 ml de ácido nítrico al 70% durante 30 min. La
solución se calentó hasta 45ºC y en ese momento comenzó la
reacción, que se autoalimentó a dicha temperatura. Tras un total de
1,5 h a 45-50ºC la mezcla se enfrió hasta 0ºC, se
trató con agua con hielo y 240 g (1,75 mol) de carbonato de
potasio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua, se secó y se concentró, para dar un sólido amarillo, p.f.
78-82ºC.
Una solución de
4-metoxi-3-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-2-nitrobenzoato
de metilo (32,5 g, 91,7 mmol) en 110 ml de metanol y 220 ml de
acetato de etilo se hidrogenó a 55 psi en presencia de 2,0 g de
catalizador de Pd al 10% en carbono a 25ºC. Tras 4 h, la mezcla se
filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se
recristalizó en acetona-hexano, para dar un sólido
de color canela, p.f. 78-82ºC.
Una mezcla de
2-amino-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato
de metilo (6,49 g, 20 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida
(4,25 ml, 30 mmol) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. Se eliminaron
todos los materiales volátiles por evaporación directa a 70ºC, para
dar un jarabe; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H
380,5.
A una solución agitada de
n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en
hexano; 44 mmol) en 26 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución
de acetonitrilo (1,85 ml, 45 mmol) en 4 ml de THF durante 10 min.
Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una
solución de
2-(dimetilaminometilenoamino)-4-metoxi-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi))benzoato
de etilo (7,6 g, 20 mmol) en 30 ml de THF durante 20 min. Tras 90
min a -78ºC, la mezcla se trató con dióxido de carbono, mientras se
calentaba lentamente hasta 25ºC, y después se evaporó hasta
sequedad. El residuo se repartió entre n-butanol
(200 ml) y solución semisaturada de NaCl (40 ml). La capa orgánica
se separó, se lavó con solución saturada de NaCl y se evaporó hasta
sequedad. El sólido resultante se trituró sucesivamente con acetona
hirviendo y metanol, se filtró y se secó, para dar un sólido de
color canela, p.f. 255-260ºC.
Una mezcla agitada de
1,4-dihidroquinolina-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-4-oxo-3-carbonitrilo
(4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml de DMF y 55 ml de cloruro de tionilo
se sometió a reflujo durante 3 h. El material volátil se eliminó por
evaporación a 30ºC y el residuo se agitó a 0ºC con una mezcla de
cloruro de metileno y agua que contenía carbonato de potasio, para
dar pH 9-10. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, se secó y se concentró, para dar un sólido de color marrón;
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 362,4, 364,4.
Una mezcla agitada de
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
(1,8 g, 5,0 mmol),
3-cloro-4-fluoroanilina
(0,87 g, 6,0 mmol), clorhidrato de piridina (1,15 g, 10 mmol) y 15
ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió y se
agitó con hexano y agua que contenía carbonato de potasio, para dar
pH 10. El sólido de color marrón resultante se separó por
filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó. La
recristalización en etanol proporcionó un sólido blancuzco, p.f.
240-244ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo
reaccionar
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
con 3-bromoanilina, para dar el compuesto del
título; se recristalizó en metanol, para dar un sólido blancuzco,
p.f. 208-212ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo
reaccionar
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
con
4-cloro-2-fluoroanilina,
para dar el compuesto del título; se recristalizó en metanol, para
dar un sólido blancuzco, p.f. 207-212ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 125, se hizo
reaccionar
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo
con
3-hidroxi-4-metilanilina,
para dar el compuesto del título; se recristalizó en acetato de
etilo, para dar un sólido de color ámbar, p.f.
222-227ºC (descompuesto).
Se disolvieron 500 mg (1,29 mmol) de
6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 1,0 ml de DMF y se añadió 6 ml de THF. Se enfrió hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno y se añadieron 200 \mul (1,43 mmol) de
trietilamina y 120 \mul (1,44 mmol) de cloruro de acriloílo. Se
retiró el baño de hielo a los 15 minutos. Depués de 1,5 horas se
eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del residuo
con agua y bicarbonato de sodio diluido. Se recogió, se lavó con
agua, se secó con aire. Los sólidos se hirvieron en acetato de
etilo. Los sólidos se separaron por filtración, el disolvente se
eliminó del filtrado y se secó en vacío, para dar lugar a 391 mg de
un sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 441,1.
Una mezcla de 6,70 g (16,1 mmol) de
4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
300 ml de etanol y 18,2 g (80,5 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 2 horas, se añadió agua con hielo. Se añadió
bicarbonato de sodio hasta alcanzar un pH básico, para formar una
mezcla espesa de color amarillo. Se agitó durante 2,5 horas. Se
extrajo con cloroformo, se agitó la porción orgánica con Darco y se
filtró a través de sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y
se secó en vacío, para dar lugar a 3,48 g de un sólido de color
marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H
= 387,0.
Una mezcla de 3,10 ml de (25,7 mmol) de
3-yodoanilina, 200 ml de etanol y 5,00 g (21,4
mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3,5
horas. Se enfrió y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado.
Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento
azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo
con hexano, y se recogió. Se secó con aire, los sólidos se lavaron
con agua y se secaron en vacío. Los sólidos se disolvieron en 400 ml
de acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró y el disolvente
se eliminó. Los sólidos se secaron en vacío, para dar 7,38 g de un
sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
417,0.
Se disolvieron 597 mg (7,10 mmol) de ácido
2-butinoico en 25 ml de THF en atmósfera de
nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 950 \mul (7,30
mmol) de cloroformato de isobutilo y 780 \mul (7,10 mmol) de
N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió gota a gota una solución de 778 mg (2,84 mmol) de
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la
noche. El disolvente se eliminó y se formó una suspensión espesa
del residuo con agua, secando el sólido gomoso brevemente en vacío.
El sólido se hirvió en acetato de etilo y se recogió. Se
recristalizó en DMF, utilizando etanol para triturar el producto, y
se secó en vacío, para dar lugar a 401 mg de un sólido de color
marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 341,2.
Se añadieron 253 mg de paladio al 10% en carbono
a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se
cubrió el catalizador con 140 ml de etanol. Después se añadieron
2,49 g (8,18 mmol) de
6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 640 \mul (20,4 mmol) de hidracina anhidra. La mezcla se calentó
hasta reflujo durante 2 horas y 15 minutos y se filtró en caliente
a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó en vacío,
para dar lugar a 2,455 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 275,2.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 2,75 ml (25,7 mmol) de
3-toluidina se calentó hasta reflujo durante 4,5
horas. Se enfrió y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta
alcanzar un pH básico. Los disolventes se eliminaron y se sometió a
tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa
con hexano, se recogió, y se secó con aire. Se lavó con agua y se
secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se agitó con Darco y
se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar
4,82 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 305,2.
Se disolvieron 430 mg (1,46 mmol) de
6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 4 ml de DMF, se añadieron 10 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 224 \mul (1,60 mmol) de
trietilamina y 133 \mul (1,60 mmol) de cloruro de acriloílo. Se
retiró el baño de hielo a los 15 minutos, habiéndose completado la
reacción en ese momento, pero se agitó durante toda la noche a
25ºC. El disolvente se eliminó, se añadió bicarbonato de sodio
diluido al residuo y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y
se secó en vacío. Se hirvió en acetato de etilo, se recogieron los
sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 200 mg de un sólido
anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
349,0, 351,0.
Una mezcla de 6,30 g (19,4 mmol) de
4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
300 ml de etanol y 21,9 g (97 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 2,5 horas, se añadió agua con hielo y se
alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se
extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de
sodio, se filtró; el disolvente se eliminó y el residuo se secó en
vacío, para dar lugar a 5,74 g de un sólido de color marrón
amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
295,1, 297,1.
Una mezcla de 10,0 g (42,9 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
260 ml de etanol y 5,40 ml de 3-cloroanilina se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 4 horas, se enfrió hasta 25ºC y se añadió
bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzar un pH básico. Los
disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico
con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano,
se recogió el sólido, y se secó con aire. Los sólidos se lavaron con
agua y se secaron en vacío. Se disolvió en acetato de etilo
hirviendo, se agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó
y el residuo se secó en vacío, para dar lugar a 6,5 g de un sólido
amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 325,0,
327,0.
Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de
6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta
0ºC. Se añadieron 264 \mul (1,90 mmol) de trietilamina y 158
\mul (1,90 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño de
hielo a los 15 minutos. El disolvente se eliminó a las 2 horas. Se
lavó el residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron el
sólidos, se lavaron con agua, y se secaron con aire. Los sólidos se
hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío,
para dar lugar a 288 mg de un sólido amarillo anaranjado: espectro
de masas (electronebulización m/e): M+H = 345,2.
Se disolvieron 362 mg (4,31 mmol) de ácido en 20
ml de THF en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se
añadieron 560 \mul (4,30 mmol) de cloroformato de isobutilo y 475
\mul (4,31 mmol) de N-metilmorfolina y se agitó
durante 10 minutos. Se disolvieron 500 mg (1,72 mmol) de
6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF caliente y se añadieron 10 ml de THF. Se añadió esta
solución al anhídrido mixto, gota a gota, se agitó durante 15
minutos a 0ºC y a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se
eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se
recogieron los sólidos, y se secaron con aire. Se recristalizó en
acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 270 mg de un
sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
357,1.
Se disolvieron parcialmente 1,21 (7,22 mmol) de
ácido
4-piperidino-2-butinoico
en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 955 \mul (8,67 mmol) de
N-metilmorfolina y 750 \mul (5,78 mmol) de
cloroformato de isobutilo. Se agitó durante 40 minutos y se añadió
una solución de 840 mg (2,89 mmol) de
6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
disueltos en 10 ml de piridina caliente. A las 2 horas, se vertió
en agua con hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado.
Se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se
concentró hasta un pequeño volumen, que se cargó en una columna de
gel de sílice. Se eluyó con metanol al 10% /acetato de etilo, el
disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en
vacío, para dar lugar a 970 mg de sólido de color verde: espectro
de masas (electronebulización m/e): M+H = 440,1.
Se añadieron 325 mg de paladio al 10% en carbono
a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se
cubrió con 165 ml de etanol. Se añadieron 3,29 g (10,3 mmol) de
4-[(3-metoxifenil)-amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 800 \mul de hidracina anhidra y se calentó la mezcla hasta
reflujo. A las 1,5 horas, se filtró en caliente a través de Celite,
el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 2,876
g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización
m/e): M+H = 291,2.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,0 ml (26,0 mmol) de m-anisidina
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió
el calentamiento a las 4,5 horas y se alcalinizó con bicarbonato de
sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se sometió a
tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa
con hexano y se recogieron los cristales. Se lavó con agua, se secó
en vacío. Se disolvieron 5,94 g del producto crudo en 320 ml de
acetato de etilo hirviendo, se agitó con Darco, se filtró, el
disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a
aproximadamente 5 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de
masas (electronebulización m/e): M+H = 291,1.
Se disolvieron 336 mg (4,00 mmol) de ácido
2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 520 \mul (4,00 mmol) de
cloroformato de isobutilo y 440 \mul (4,00 mmol) de
N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió una solución de 500 mg (1,60 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después a 25ºC durante toda la
noche. El disolvente se eliminó, se lavó con agua, se recogió y se
secó en vacío. Se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar
a 148 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 379,1, 381,1.
Se disolvió 1,00 g (3,20 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 490 \mul (3,52
mmol) de trietilamina y 295 \mul (3,52 mmol) de cloruro de
acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y se eliminó
el disolvente a las 1,5 horas. Se formó una suspensión espesa del
residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos
y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo, para
dar lugar a 215 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 367,1, 369,1.
Se disolvieron 1,50 g (4,80 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 50 ml de THF, se añadieron 836 \mul (4,80 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y se enfrió hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de
cloruro de
4-bromobut-2-enoílo
y, después de 1 hora, se añadió la mezcla, gota a gota, a 10 ml de
una solución 2 M (19 mmol) de dimetilamina en THF enfriada hasta
-78ºC. A las 2 horas, se añadieron otros 5 ml (9,5 mmol) de solución
de dimetilamina y se calentó hasta 25ºC. Tras 1 hora, se vertió en
una solución fría de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato
de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio,
se redujo a un pequeño volumen y se cargó en una columna de gel de
sílice. Se eluyó con metanol al 70% /acetato de etilo; el disolvente
se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar
lugar a 427 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 424,0, 426,0.
Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de
4-bromobut-2-enoílo
a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se
añadió la mezcla, gota a gota, a 1,26 ml (24 mmol) de dietilamina
en 11 ml de THF enfriado hasta -78ºC. Se retiró el baño de hielo
seco tras completarse la adición, y a las 2 horas y 45 minutos se
vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se
extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera
y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó. Se cargó el
compuesto en una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al
35% /acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones
deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 292 mg de un sólido
amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 452,4, 454,4.
Se añadieron 500 \mul (4,80 mmol) de cloruro de
4-bromobut-2-enoílo
a una solución de 1,50 g (4,80 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 836 \mul (4,80 mmol) de N,N-diisopropiletilamina
en 50 ml de THF a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora se
añadió la mezcla, gota a gota, a 2,09 ml (24 mmol) de morfolina en
10 ml de THF a 0ºC. Se retiró el baño de hielo tras completarse la
adición, y a las 3 horas se vertió la reacción en una mezcla de
hielo y bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de
etilo, se secó la capa orgánica con salmuera y sulfato de sodio, y
el disolvente se eliminó. Se cargó el compuesto en una columna de
gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el
disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se secó en
vacío, para dar lugar a 798 mg de un sólido amarillo: espectro de
masas (electronebulización m/e): M+H = 466,4, 468,4.
Se disolvieron parcialmente 1,37 g (8,00 mmol) de
ácido
2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico
en 50 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 1,06 ml (9,6 mmol) de N-metilmorfolina y
833 \mul (6,4 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó a 0ºC
durante 1 hora y se le añadió una solución de 1,00 g (3,20 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 5 ml de piridina. Se agitó durante toda la noche a 25ºC. Se
vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se
extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con salmuera
y sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó hasta obtener un
pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de sílice, se eluyó
con metanol al 1%/acetato de etilo; el disolvente se eliminó de las
fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 139 mg de
un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H =465,8, 468,0.
Una mezcla de 5,360 g (15,6 mmol) de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 17,67 g (78,2 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 1,5 horas y se añadió agua con hielo. Se
alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se
extrajo con cloroformo. Se añadió salmuera al embudo de separación
para facilitar la separación de las capas. Se agitó la capa
orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el
disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,460 g
de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 312,9, 315,0.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,75 g (25,8 mmol) de
3-cloro-4-fluoroanilina
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió
el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió una solución de
bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la mezcla. Los
disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento azeotrópico
con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano,
se recogieron los sólidos, se lavó con agua y se secó en vacío. Se
disolvieron los sólidos en 250 ml de acetato de etilo hirviendo, se
agitó con Darco y se filtró. El disolvente se eliminó y se secó en
vacío, para dar lugar a 6,036 g de un sólido amarillo: espectro de
masas (electronebulización m/e): M+H = 343,1, 345,1.
Se disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de
6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 1 ml de DMF caliente, se añadieron 6 ml de THF y se enfrió hasta
0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 226 \mul (1,62 mmol)
de trietilamina y 135 \mul (1,62 mmol) de cloruro de acriloílo. Se
retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 1,5 horas, el
disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo
con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos y se
secaron en vacío. Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se
recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 194 mg de un
sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización
m/e): M+H = 393,1, 395,1.
Una mezcla de 3,10 g (8,40 mmol) de
4-[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
155 ml de etanol y 9,47 g (42,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Tras 4 horas, se
interrumpió el calentamiento y se añadió agua con hielo. Se
alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas.
Siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con cloroformo, se
agitó la capa orgánica con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se
filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar
lugar a 2,265 g de un sólido amarillo-marrón:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 339,0,
341,0.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 4,42 g (25,8 mmol) de
p-bromoanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se interrumpió el
calentamiento y se añadió bicarbonato de sodio saturado hasta
alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se
sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una
suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos
y se secaron con aire. Se lavaron con agua y se secaron en vacío.
Se hirvieron en 1,4 litros de acetato de etilo y, sin disolverse
completamente todos los sólidos, se agitaron con Darco y se
filtraron. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar
lugar a 3,524 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 369, 370,9.
Se disolvió 1,00 g (3,37 mmol) de
6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 517 \mul (3,71 mmol) de
trietilamina y 310 \mul (3,72 mmol) de cloruro de acriloílo. Se
retiró el baño de hielo a los 15 minutos. A las 3,5 horas se
eliminó el disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo
con bicarbonato de sodio diluido. Se recogieron los sólidos, se
lavaron con agua y se secaron con aire. Se hirvió en acetato de
etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar
lugar a 332 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 351,1.
Una mezcla de 4,53 g (13,9 mmol) de
4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 15,72 g ( 69,4 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 1,5 horas, se añadió agua con hielo y se
alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se
extrajo con cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó
con sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se eliminó y se
secó en vacío, para dar lugar a 3,660 g de sólido amarillo verdoso:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 297,1.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 2,55 ml (25,8 mmol) de
3,4-difluoroanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5
horas y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Los
disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento azeotrópico
con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano,
se recogieron los sólidos y se secó con aire. Se lavó con agua y se
secó en vacío. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco,
se filtró, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar
lugar a 5,02 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 327,1.
Se disolvieron 314 mg (3,72 mmol) de ácido
2-butinoico en 40 ml de THF en atmósfera de
nitrógeno, se enfrió hasta 0º y se añadieron 409 \mul (3,72 mmol)
de N-metilmorfolina y 485 \mul (3,72 mmol) de
cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió,
gota a gota, una solución preparada disolviendo 1,00 g (2,48 mmol)
de
6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,0 ml de DMF caliente y añadiendo 20 ml de THF. Se agitó la
mezcla durante 15 minutos a 0º y durante toda la noche a 25ºC. Para
completar la reacción se añadieron 1,24 mmol del anhídrido mixto
(104 mg de ácido, 136 \mul de NMM y 161 \mul de cloroformato de
isobutilo) en 15 ml de THF. Se agitó durante toda la noche. El
disolvente se eliminó, se secó en vacío. Se recristalizó en acetato
de etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 284 mg de un sólido
amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 469,2, 471,2.
Una mezcla de 6,753 g (15,6 mmol) de
4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 17,66 g (78,0 mmol) de SnCl_{2} dihidrato se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el
calentamiento a las 2 horas, se añadió un gran volumen de agua con
hielo y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2
horas y, siendo la mezcla todavía alcalina, se extrajo con
cloroformo. Se agitó la capa orgánica con Darco, se secó con
sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en
vacío, para dar lugar a 5,996 g de un sólido de color marrón
amarillento: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
403,1, 405,1.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 6,07 g (25,6 mmol) de
3-cloro-4-tiofenoxianilina
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió
el calentamiento aproximadamente a las 8 horas, se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado, los disolventes se eliminaron y se
sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una
suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los
sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió casi
completamente en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco y se
filtró. El disolvente se eliminó y se hirvió en hexano para
eliminar el exceso restante de anilina. Se secó en vacío, para dar
lugar a 6,90 g de un sólido rojo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 433,1, 435,1.
Se disolvieron 729 mg (2,56 mmol) de
6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 392 \mul (2,81
mmol) de trietilamina y 234 \mul (2,81 mmol) de cloruro de
acriloílo. Se retiró el baño de hielo tras 15 minutos y el
disolvente se eliminó a las 2 horas. Se lavó el residuo con agua y
se recogieron los sólidos. Se recristalizó en acetato de etilo y se
secó en vacío, para dar lugar a 318 mg de un sólido amarillo:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 340,1.
Se disolvieron parcialmente 1,46 g (8,75 mmol) de
ácido
4-piperidino-2-butinoico
en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 1,16 ml (10,5 mmol) de N-metilmorfolina y
911 \mul (7,00 mmol) de cloroformato de isobutilo y se agitó
durante 30 minutos. Se añadió una solución de 1,00 g (3,50 mmol) de
6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 8 ml de piridina. A las 3,5 horas se vertió en un baño de hielo
y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con
acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas con sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente se redujo a un pequeño volumen.
Se cargó el compuesto en una columna de gel de sílice y se eluyó
con metanol al 7% /acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las
fracciones deseadas, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,008 g
de un sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización
m/e): 435,0.
Se añadieron 100 mg de paladio al 10% en carbono
a un matraz de fondo redondo, en atmósfera de nitrógeno, y se
cubrió con 50 ml de etanol. Se añadió 1,00 g (3,17 mmol) de
4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 250 \mul (7,39 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta
reflujo. Se interrumpió el calentamiento a las 2 horas y se filtró
en caliente a través de Celite. El disolvente se eliminó y se secó
en vacío, para dar lugar a 887 mg de un sólido amarillo: espectro
de masas (electronebulización m/e): M+H = 286,2.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,04 g (25,8 mmol) de
3-aminobenzonitrilo se calentó hasta reflujo. Se
interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se
secó con aire. Se formó una suspensión espesa del residuo con
hexano y se recogieron los sólidos. Se lavó con agua y se secó en
vacío. Se hirvió en un gran volumen de acetato de etilo, se
recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar lugar a 5,15
g de un sólido de color marrón amarillento: espectro de masas
(electronebulización m/e): 316,0.
Se disolvieron 370 mg (4,40 mmol) de ácido
2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de
nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 484 \mul (4,40
mmol) de N-metilmorfolina y 572 \mul (4,40 mmol)
de cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió una solución de 500 mg (1,76 mmol) de
6-amino-4-[(3-
etinilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo
en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15
minutos y se agitó durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se
eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se
recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se hirvió en acetato
de etilo, se recogieron los sólidos y se secaron en vacío, para dar
lugar a 494 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 350,9.
Se disolvió 1,00 g (3,52 mmol) de
6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 539 \mul (3,87
mmol) de trietilamina y 322 \mul (3,87 mmol) de cloruro de
acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y el
disolvente se eliminó a las 1,5 horas. Se formó una suspensión
espesa del residuo en agua, se recogieron los sólidos y se secaron
con aire durante toda la noche. Se recristalizó en acetato de
etilo, se secó en vacío, para dar lugar a 302 mg de un sólido
anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): 339,1.
Se disolvieron parcialmente 1,03 g (6,16 mmol) de
ácido
4-piperidino-2-butinoico
en 70 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 812 \mul (7,38 mmol) de
N-metilmorfolina y 640 \mul (4,92 mmol) de
cloroformato de isobutilo. Tras 0,5 horas de agitación, se añadió
una solución de 700 mg (2,46 mmol) de
6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino)-3-quinolinacarbonitrilo
disuelto en 5 ml de piridina. Tras 1 hora, se vertió en baño de
hielo y se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de
sodio. Se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó
con sulfato de sodio, se redujo hasta obtener un pequeño volumen y
se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con metanol al
8% en acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones
deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 641 mg de un sólido
amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 434,2.
Una mezcla de 2,00 g (6,36 mmol) de
4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolina
carbonitrilo, 100 ml de etanol y 7,19 g (31,8 mmol) de SnCl_{2}
dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. Se
interrumpió el calentamiento a las 3,5 horas y se añadió agua con
hielo. Se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2
horas. Se extrajo con cloroformo, se agitó la capa orgánica con
Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, el disolvente se
eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 1,737 g de un sólido
de color marrón amarillento: espectro de masas (electronebulización
m/e): M+H = 285,2.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,82 g (32,6 mmol) de
3-etinilanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. Se interrumpió el calentamiento a las 3,5
horas y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado
hasta alcalinizar la solución. Los disolventes se eliminaron, y se
sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una
suspensión espesa del residuo con hexano y se recogieron los
sólidos. Se lavó con agua y se secó en vacío. Se disolvió en
acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el disolvente se
eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,544 g de un sólido
amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
315,1.
Se disolvieron parcialmente 1,23 g (7,37 mmol) de
ácido
4-piperidino-2-butinoico
en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 973 \mul (8,4 mmol) de N-metilmorfolina
y 768 \mul (5,9 mmol) de cloroformato de isobutilo. Se agitó
durante 10 minutos y se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15
minutos y a las 5 horas se añadieron otros 2,95 mmol de anhídrido
mixto (0,493 g de ácido, 487 \mul de NMM, y 384 \mul de
cloroformato de isobutilo), se agitó durante toda la noche a 25ºC.
El disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del
residuo con agua y se recogieron los sólidos. Se hirvió en acetato
de etilo y se recogió. Se disolvió en metanol al 20% /cloroformo y
se absorbió en 5 g de gel de sílice. Se sometió a cromatografía
rápida con metanol al 20% /acetato de etilo, el disolvente se
eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar
lugar a 122 mg de un sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 488,0, 489,9.
Se disolvieron parcialmente 1,28 g (7,0 mmol) de
ácido
4-dipropilamino-2-butinoico
en 100 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 974 \mul (8,85 mmol) de
N-metilmorfolina 768 \mul (5,90 mmol) de
cloroformato de isobutilo y se agitó durante 30 minutos. Se añadió
una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 8 ml de piridina. A las dos horas, se desactivó con agua con
hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
con sulfato de magnesio, el disolvente se redujo a un pequeño
volumen y se cargó en una columna de gel de sílice. Se eluyó con
acetato de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones
deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 764 mg de un sólido
amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 504,
506,4.
Se disolvieron parcialmente 1,26 g (7,37 mmol) de
ácido
2-morfolin-4-ilmetil-2-propenoico
en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se
añadieron 810 \mul (7,37 mmol) de N-metilmorfolina
y 950 \mul (7,37 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras agitar
durante 10 minutos, se añadió una solución de 1,00 g (2,95 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,5 ml de DMF y 20 ml de THF. El disolvente se eliminó a las 2
horas, se formó una suspensión espesa del residuo con agua, se
recogieron los sólidos y se secaron en vacío. Se recristalizó en
acetato de etilo y se secó en vacío, para dar lugar a 334 mg de un
sólido amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización
m/e): M+H = 492, 494,3.
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de
5-bromobut-2-enoílo
mezclando 386 \mul (2,25 mmol)
4-bromobut-2-enoato
de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38
mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la
formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en
10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una
solución de 5,62 ml de dimetilamina 2,0 M en THF (11,2 mmol) a
-78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición.
Tras 2 horas, se vertió en una solución fría de bicarbonato de
sodio, se extrajo con acetato de etilo, se secó la capa orgánica con
sulfato de sodio y el disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se
cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 50%
/acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones
deseadas y se secó en vacío, para dar lugar a 386 mg de un sólido
amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 467,9,
469,9.
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de
5-bromobut-2-enoílo
mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de
4-bromobut-2-enoato
de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38
mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la
formación de burbujas, el disolvente se eliminó y se disolvió en 10
ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
50 ml de THF, 3 ml de DMF (no se disolvió en amina) y 392 \mul
(2,25 mmol) de N,N-diisopropiletilamina enfriada
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo a
los 20 minutos. Tras 1 hora, se añadió gota a gota a una solución de
1,2 ml (11,2 mmol) de dietilamina en 4,4 ml de THF enfriada hasta
-78ºC. Se retiró el baño de hielo seco tras completarse la adición,
y se agitó durante 3 horas. Se vertió en una mezcla de hielo y
bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo, se
secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se
redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en una columna
de gel de sílice, se eluyó con metanol al 30% /acetato de etilo, el
disolvente se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío,
para dar lugar a 321 mg de un sólido de color marrón amarillento:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 496,0,
497,9.
Se prepararon 2,25 mmol de cloruro de
5-bromobut-2-enoílo
mezclando 386 \mul (2,25 mmol) de
4-bromobut-2-enoato
de trimetilsililo, 10 ml de cloruro de metileno, 294 \mul (3,38
mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. Tras cesar la
formación de burbujas, el disolvente se eliminó, y se disolvió en
10 ml de THF. Esta solución se añadió a una mezcla de 800 mg (2,25
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo,
50 ml de THF y 392 \mul (2,25 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Tras 1 hora, se añadió la mezcla, gota a
gota, a una solución de 1 ml (11,2 mmol) de morfolina en 4,5 ml de
THF enfriada hasta 0ºC. Tras completarse la adición, se retiró el
baño de hielo y a las 2 horas se vertió en una mezcla de hielo y
bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo con acetato de etilo, se
secó la capa orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se
redujo a un pequeño volumen. Se cargó en una columna de gel de
sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato de etilo, el disolvente
se eliminó de las fracciones deseadas y se secó en vacío, para dar
lugar a 369 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 509,9, 511,9.
Se prepararon 2,07 mmol de cloruro de
5-bromobut-2-enoílo
mezclando 363 \mul (2,07 mmol) de
4-bromobut-2-enoato
de trimetilsililo, 8 ml de cloruro de metileno, 270 \mul (3,10
mmol) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF. El disolvente se
eliminó al cesar la formación de burbujas, y se disolvió en 10 ml
de THF. La solución cloruro de ácido se añadió a una mezcla de 800
mg (2,07 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
50 ml de THF y 721 \mul (4,14 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina enfriada hasta 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. A las 1,5 horas se añadió esta mezcla a una
solución de 900 \mul (10,4 mmol) de morfolina en 4,3 ml de THF a
0ºC. Se calentó hasta 25ºC tras completarse la adición, y a las 2
horas se añadieron otros 900 \mul de morfolina. A las 3 horas, se
vertió en una mezcla de hielo y bicarbonato de sodio saturado, se
extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio, y el
disolvente se redujo a un pequeño volumen. Se cargó el compuesto en
una columna de gel de sílice, se eluyó con metanol al 12% /acetato
de etilo, el disolvente se eliminó de las fracciones deseadas, y se
secó en vacío, para dar lugar a 287 mg de un sólido de color marrón
anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
539,9, 541,9.
Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de
4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
20 ml de etanol y 250 \mul (2,28 mmol) de
3-bromoanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. A las 3 horas, se le añadieron 103 \mul
(0,95 mmol) y 10 ml de etanol y se sometió a reflujo durante toda
la noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado. El disolvente se eliminó, se formó
una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los
sólidos, y se secaron. Se lavó con agua y se secó en vacío, para
dar lugar a 554 mg de un sólido de color canela: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 398, 399,8.
Una mezcla de 500 mg (1,90 mmol) de
4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
30 ml de etanol y 281 mg (2,28 mmol) de
3-hidroxi-4-metilanilina
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno durante toda la
noche. Se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron y se
formó una suspensión espesa del residuo en hexano. Se recogieron
los sólidos, se lavaron con agua y se secaron en vacío, para dar
lugar a 364 mg de un sólido blancuzco: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 349,9.
Se mezclaron 122 mg (0,50 mmol)
7-etoxi-1,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
y 2,0 ml de cloruro de metileno en atmósfera de nitrógeno y se
mantuvo la temperatura cerca de 25ºC. Se añadieron 218 \mul (2,5
mmol) de cloruro de oxalilo y 10 \mul (0,125 mmol) de DMF. Se
agitó durante toda la noche, se diluyó con cloroformo y se agitó en
bicarbonato de sodio saturado hasta alcalinizar la solución. Se
separaron las capas y se secó la capa orgánica con sulfato de
magnesio, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar
lugar a 117 mg de un sólido de color canela: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 262,8, 264,8.
Se añadieron 54,0 ml (135 mmol) de
n-butil-litio a 150 ml de THF y se
enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a
gota, durante 20 minutos, 7,05 ml (135 mmol) de acetonitrilo en 200
ml de THF. Se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de
17,99 g (64,2 mmol) de
4-etoxi-5-metoxi-2-(dimetilaminometilenoamino)benzoato
de metilo en 150 ml de THF, gota a gota, durante 20 minutos. Se dejó
agitándose durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadieron 11,0 ml (193
mmol) de ácido acético y se calentó gradualmente hasta 25ºC. Tras
2,5 horas, el disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa
del residuo con agua, se recogieron los sólidos y se secaron en
vacío, para dar lugar a 13,025 g de un sólido amarillo: espectro de
masas (electronebulización m/e): M+H = 245,2.
Una mezcla de 15,056 g ( 66,9 mmol) de
2-amino-4-etoxi-5-metoxibenzoato
de metilo y 14,1 ml (100 mmol) de dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida se calentó hasta 100ºC en
atmósfera de nitrógeno. A las 4,5 horas se añadieron otros 4,7 ml
(33,3 mmol) de DMF/DMA y se interrumpió el calentamiento a las 5
horas. El disolvente se eliminó, se sometió a tratamiento
azeotrópico con tolueno y se secó en vacío, para dar lugar a 18,211
g de un sólido de color marrón grisáceo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 281,3.
Una mezcla de 24,110 g (94,5 mmol) de
4-etoxi-5-metoxi-2-nitrobenzoato
de metilo, 15,81 g (283 mmol) de hierro en polvo, 25,28 g (472
mmol) de cloruro de amonio, 135 ml de agua y 350 ml de metanol se
calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3 y 5,5
horas se le añadió la misma cantidad de hierro y cloruro de amonio.
Se interrumpió el calentamiento a las 6,5 horas, se añadió acetato
de etilo y bicarbonato de sodio saturado, se filtró a través de
Celite y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con
bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de magnesio, el
disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 17,594
g de un sólido rosado: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 226,2.
Se disolvieron 5,00 g (23,7 mmol) de
4-etoxi-3-metoxibenzoato
de metilo en 25 ml de ácido acético en atmósfera de nitrógeno y se
añadieron 6,1 ml (95,1 mmol) de ácido nítrico al 69%, gota a gota,
durante 30 minutos. Se calentó hasta 50ºC durante 1,5 horas y se
vertió en un baño de hielo. Se extrajo con cloroformo, se lavó con
solución diluida de hidróxido de sodio y se filtró a través de
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío,
para dar lugar a 5,268 de un sólido blancuzco: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 255,8.
Una mezcla de 25,0 g (137 mmol) de vainillato de
metilo, 38,87 g (274 mmol) de carbonato de potasio, 500 ml de DMF y
16,5 ml (206 mmol) de yoduro de etilo se calentó hasta 100ºC en
atmósfera de nitrógeno. A las 2,5 horas, se enfrió y se eliminaron
los sólidos. El disolvente se eliminó, y se repartió entre agua y
cloruro de metileno. El disolvente se eliminó, y se secó en vacío,
para dar lugar a 25,85 g de un sólido blanco: espectro de masas (EI
m/e): M = 210,0.
Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de
N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida
y 6 mg de catalizador Lindlar en 10 ml de metanol se hidrogenó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a
través de una almohadilla de Celite. Tras eliminar el disolvente, el
residuo se purificó por cromatografía en capa fina, se eluyó con
metanol al 30% en acetato de etilo. El producto se secó, para dar
0,018 g (36%) de un sólido amarillo pálido; EM de alta resolución
m/z 423,1270 (M^{+}).
Una mezcla de 0,05 g (0,118 mmol) de
N-[4[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida
y 6 mg de catalizador Lindlar en 15 ml de metanol se hidrogenó a
temperatura ambiente durante 5,5 h. La mezcla se filtró a través de
una almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó, para dar 0,05 g
(99,7%) de un sólido amarillo; EM de alta resolución m/z 410,0928
(M^{+}).
Se añadió anhídrido itacónico (0,14 g, 1,25 mmol)
en porciones a una solución de 0,1 g (0,30 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
a temperatura ambiente durante toda la noche, la solución de
reacción se añadió a agua con hielo y hexano. El producto se
recogió, se lavó con agua, éter y hexano, y se secó en vacío, para
dar 0,09 g (68%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con
electronebulización m/z 451,2 (M+H^{+}).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,261 g,
1,91 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-dietilamino-2-butinoico
(0,456 g, 2,94 mmol) y N-metilmorfolina (0,294 g,
2,94 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min se añadió, gota a gota, una solución de
0,5 g (1,47 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 3 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía
en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El
producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,2 g (28,5%) de
un sólido de color amarillo verdoso pálido; EM con
electronebulización m/z 476,2, 478,2 (M+H^{+}); p.f.
133-135ºC.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g,
5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-(N-etilpiperazino)-2-butinoico
(1,75 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,3453 g,
13,3 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de
1,5 g (4,42 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía
rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se
secaron en vacío, para dar 1,07 g (46%) de un sólido de color
marrón claro; EM con electronebulización m/z 517,1, 519,1
(M+H^{+}); p.f. 161ºC (descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,061 g,
0,448 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de
ácido
4-dietilamino-2-butinoico
(0,104 g, 0,672 mmol) y N-metilmorfolina (0,068 g,
0,672 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de
0,1 g (0,32 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 1,5 ml de piridina, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía
en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El
producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,046 g (32%) de
un sólido de color marrón claro; EM con electronebulización m/z
450,2, (M+H^{+}); p.f. 117-120ºC.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g,
5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-(N-metilpiperazino)-2-butinoico
(1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (1,36 g,
13,3 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de
1,5 g (4,42 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía
en capa fina, se eluyó con metanol al 15% en acetato de etilo. El
producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,37 (16%) de un
sólido amarillo; EM con electronebulización m/z 503, 505,
(M+H^{+}); p.f. 190ºC (descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g,
5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-(N-isopropil-N-metilamino)-2-butinoico
(1,4 g, 8,84 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3
mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g
(4,42 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se
recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,65 (31%) de sólido de
color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 476,0, 478,0
(M+H^{+}); p.f. 124-126ºC.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,785 g,
5,75 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-diisopropilamino)-2-butinoico
(1,65 g, 8,85 mmol) y N-metilmorfolina (0,94 g, 9,3
mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 1,5 g
(4,42 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía
rápida en columna. Las fracciones del producto se recogieron y se
secaron en vacío, para dar 1,08 (48%) de sólido de color marrón
claro; EM con electronebulización (m/z) 504,1, 506,1 (M+H^{+});
p.f. 130ºC (descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2
mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-dimetilamino-2-butinoico
(1,85 g, 14,4 mmol) y N-metilmorfolina (1,5 g, 14,8
mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5 g
(4,79 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se
recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,47 (23%) de sólido de
color marrón rojizo; EM con electronebulización m/z 422,0
(M+H^{+}); p.f. 225ºC (descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,85 g, 6,2
mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-metoxi-2-butinoico
(1,1 g, 9,6 mmol) y N-metilmorfolina (1,02 g, 10
mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 1,5
g (4,79 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se
recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,73 (37%) de sólido de
color marrón amarillento claro; EM con electronebulización m/z
409(M+H^{+}); p.f. 170-171).
Una mezcla de 3,8 g (16,33 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 3,7 g (20 mmol) de
3-bromo-4-fluoroanilina
en 200 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 h. Tras eliminar
el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó
con bicarbonato de sodio. El producto se recogió en forma de sólido
amarillo pálido, 6,5 g (71%); EM con electronebulización m/z 387,3,
389,2, p.f. 269-270ºC (descompuesto).
Una mezcla de 8 g (20,67 mmol) de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
4 g (72,35 mmol) de hierro en polvo y 8,9 g (165,36 mmol) de
cloruro de amonio en 240 ml de metanol y agua (relación 2:1) se
sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla se filtró en caliente y se
lavó con metanol y agua. El producto precipitó del filtrado al
enfriar. El sólido se recogió y se secó en vacío, para dar 5,8 g
(79%) de un sólido de color marrón amarillento; EM con
electronebulización m/z 356,8, 358,8, p.f.
210-212ºC.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,373 g,
2,73 mmol) gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de
4-ácido dimetilamino-2-butinoico
(0,8 g, 6,3 mmol) y N-metilmorfolina (0,658 g, 6,5
mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 10,65 g
(2,1 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)-amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía rápida en columna. Las fracciones del producto se
recogieron y se secaron en vacío, para dar 0,33 (33%) de sólido
amarillo; EM con electronebulización m/z 465,9,
467,9(M+H^{+}); p.f. 228-231ºC.
A una mezcla de 1,9 g (5,1 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 5,3 ml (31 mmol) de base de Hunig en 110 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF que
contenía 5,7 g (31 mmol) de cloruro de
4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras
0,5 horas tras la adición. Se añadieron a la mezcla de reacción 100
ml de solución saturada de cloruro de sodio, después se extrajo con
acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó con
sulfato de sodio y después se añadió a 40 ml de solución de
dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se
agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió en solución
diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se
secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 1,4 g de un
sólido de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e):
M+H 480,0 y 481,9.
A una mezcla de 0,5 g (1,36 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,48 ml de (2,7 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a
0ºC, con agitación, se le añadió, gota a gota, una solución de THF
que contenía 0,50 g (2,7 mmol) de cloruro de
4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otras
0,5 horas tras la adición y después se añadió a una solución de 4,2
ml (40,8 mmol) de dietilamina en 50 ml de THF a 0ºC, gota a gota.
La solución se agitó durante otras 0,5 horas. La mezcla se vertió
en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se
separó y se secó con sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó
0,2 g de un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 508,1 y 510,8.
A una mezcla de 0,69 g (1,87 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,98 ml (5,6 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 0,86 g
(5 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a
gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas y después se
añadió gota a gota a una solución de 4,89 ml (56 mmol) de morfolina
en 50 ml de THF a 0ºC. La solución se agitó durante otras 0,5 horas
y después la mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio.
El residuo se cromatografió, para dar 0,38 g de un sólido gris:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 521,9 y
523,8.
Una mezcla de 4,4 g (16,7 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 2,67 g (18,3 mmol) de
3-cloro-4-fluoroanilina
en 110 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y
solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato
de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de
etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de
masas (electronebulización, m/e): 372,9.
Una mezcla de 4,88 g (13 mmol) de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
5,2 g (97,5 mmol) de cloruro de amonio y 3,3 g (58,5 mmol) de
hierro se agitó en condiciones de reflujo en 60 ml de agua y 60 ml
de metanol durante 4,5 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de
acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El
filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después
la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. El disolvente se
eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo
con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar 3,38 g de un
sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
343,4.
A una mezcla de 1,08 g (3,1 mmol) de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo
y 1,7 ml de (9,7 mmol) de base de Hunig en 30 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 1,99 g
(9,3 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a
gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de
sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se separó y se secó con
sulfato de sodio y después se añadió a 31 ml de solución de
dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. Tras la adición, la
solución se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La
mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La
capa orgánica se separó y el residuo se cromatografió, para dar
0,86 gramos de sólido blanco: espectro de masas
(electronebulización, m/e):
A una mezcla de 1,1 g (3,2 mmol) de
4-[3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 2,24 ml (12,8 mmol) de base de Hunig en 40 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,34 g
(12,8 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo gota a
gota. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 0ºC. Se
añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla
de reacción y después se extrajo con acetato de etilo. La solución
de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y se añadió a una
solución de 6,6 ml (64 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC,
gota a gota. La solución se agitó durante otra hora a 0ºC. La
mezcla se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. La
capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio. El residuo
se cromatografió y después se recristalizó, para dar 0,62 gramos de
un sólido blanco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
482,0.
A una mezcla de 1,2 g (3,5 mmol) de
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo
y 2,44 ml (14 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que
contenía 2,57 g (14 mmol) de cloruro de
4-bromocrotonilo. La mezcla se agitó durante otra
hora a 0ºC. Se añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de
sodio a la mezcla de reacción, después se extrajo con acetato de
etilo. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio
y después se añadió a una solución de 4,58 ml (52,5 mmol) de
morfolina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La solución se agitó
durante toda la noche a 0ºC. La mezcla se vertió en solución
diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con
sulfato de sodio. La cromatografía proporcionó 0,83 gramos de un
sólido blancuzco: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
496,0.
Una mezcla de 3,52 g (9,7 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 2,0 g (10,7 mmol) de
3-bromo-4-fluoroanilina
en 150 ml de metoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y
solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato
de sodio y después el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezcla de acetato de
etilo y metanol, para dar 3 g de un sólido amarillo: espectro de
masas (electronebulización, m/e): 416,8 y 418,8.
Una mezcla de 2,9 g (6,95 mmol) de
4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
6,5 g (121,6 mmol) de cloruro de amonio y 4,05 g (73 mmol) de
hierro en 50 ml de agua y 50 ml de metanol durante 6 horas. La
mezcla se diluyó con acetato de etilo caliente y la mezcla caliente
se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de
sodio, después se secó la capa orgánica con sulfato de sodio. El
disolvente se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de
sílice, eluyendo con mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar
2,11 g de sólido amarillo claro: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 386,7 y 388,8.
A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de
4-(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo
y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF seco a 0ºC, con
agitación, se le añadió gota a gota una solución de THF que contenía
2,2 g (12 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo. La
mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a la
mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio,
después se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se secó con sulfato de sodio y después se añadió a 15 ml de
dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC, gota a gota. La solución se
agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió
en solución diluida de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se
secó con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en vacío. El
residuo se cromatografió, y se obtuvieron 0,55 g de un sólido de
color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 498,0
y 500,0.
A una mezcla de 0,77 g (1,98 mmol) de
4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo
y 3,5 ml (20 mmol) de base de Hunig en 35 ml de THF a 0ºC, con
agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 2,2 g (12
mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a gota.
La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se añadieron a
la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de NaCl, después
se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se
secó con sulfato de sodio y después se añadió a una solución de 3,1
ml (30 mmol) de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC, gota a gota. La
solución se agitó durante otra hora a 0ºC y durante 30 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en solución diluida de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio
y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió,
para dar 0,4 g de un sólido blancuzco: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 525,9 y 527,9.
Una mezcla de 10 g (73 mmol) de
3-etoxianilina y 12,3 g (73 mmol) de
(etoximetileno)cianoacetato de etilo se calentó en 90 ml de
Dowther a 140ºC durante 7 horas. A esta mezcla se le añadieron 250
ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en
atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, con eliminación periódica
del etanol por destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
ambiente y el sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido
crudo se trató con etanol hirviendo y después se filtró, para dar
9,86 g de un sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 214,7.
A una suspensión de 5 g (23 mmol) de
7-etoxi-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se le añadieron 5,5 g (69
mmol) de nitrato de amonio durante un período de 6 horas a
temperatura ambiente. El exceso de anhídrido se eliminó a baja
presión a 45ºC. El residuo se agitó con 300 ml de agua. El sólido se
recogió y se trató con etanol hirviendo, para dar 3,68 g de un
sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización,
m/e) M+H 259,8.
Una mezcla de 3,45 g (13 mmol) de
7-etoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
5,55 g (26 mmol) de pentacloruro de fósforo y 10 ml de oxicloruro de
fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó
con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml
de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de
hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y se
filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente
se eliminó, para dar lugar a 2,1 g de un sólido de color beige:
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 277,7.
Una mezcla de 2,1 g (7,6 mmol) de
4-cloro-7-etoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,91 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 100 ml de
etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4,5
horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de
bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó
con sulfato de sodio. La solución se concentró y el sólido se
recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,6
g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e) M+H 412,8 y 414,9.
Una mezcla de 2,5 g (6 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
2,4 g (45 mmol) de cloruro de amonio y 1,5 g (27 mmol) de hierro se
agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol
durante 4 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo
caliente y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se lavó con
solución saturada de cloruro de sodio y después la capa orgánica se
secó con sulfato de sodio. La solución se concentró y se recogieron
1,5 de un sólido de color beige: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 382,8 y 384,8.
A una mezcla de 1,34 g (3,5 mmol) de
4-[3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 3,66 ml (21 mmol) de base de Hunig en 80 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 3,85 g
(21 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a
gota. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. Se
añadieron 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla
de reacción, después se extrajo con acetato de etilo. La solución
de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después se
separó el agente de secado por filtración. Esta solución se utilizó
sin caracterización ulterior.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 18, gota a gota, a 8,75 ml (17,5 mmol) de dimetilamina
a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla
se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y después la capa
orgánica se separó y se secó. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de acetato de etilo y metanol, para dar lugar a 0,32 g de un sólido
de color beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H,
494,0 y 496,0.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,81 ml (17,5 mmol)
de dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante
otros 30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de
bicarbonato de sodio y después la capa orgánica se separó y se
secó. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato
de etilo y metanol, para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color
beige: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y
524,0.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 18, gota a gota, a una solución de 1,57 ml (18 mmol) de
morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30
minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de
sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente
se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar
lugar a 0,37 g de un sólido blanco: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H, 535,9 y 538,0.
Una mezcla de 12,6 g (75 mmol) de
2-metoxi-4-nitroanilina
y 12,7 g (75 mmol) de (etoximetileno)cianoacetato de etilo
se calentó en 100 ml de Dowther a 120ºC durante toda la noche y a
180ºC durante 20 horas. A esta mezcla se le añadieron 300 ml de
Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 12 horas con eliminación periódica del etanol por
destilación. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
sólido se recogió y se lavó con hexano. El sólido crudo se trató
con etanol hirviendo y después se filtró, para dar 12 g de un sólido
de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
245,8.
Una mezcla de 4 g (16 mmol) de
8-metoxi-4-hidroxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
6,66 g (32 mmol) de pentacloruro de fósforo y 15 ml de oxicloruro de
fósforo se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó
con hexano y el sólido se recogió. El sólido se disolvió en 500 ml
de acetato de etilo y se lavó con solución diluida, fría, de
hidróxido de sodio. La solución se secó con sulfato de magnesio y
se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El
disolvente se eliminó, para dar lugar a 2,05 g de un sólido de color
canela: espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 263,7.
Una mezcla de 1,9 g (7,6 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 0,86 ml (8,3 mmol) de 3-bromoanilina en 95 ml de
etanol se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5
horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de
bicarbonato de sodio. El etanol se eliminó en vacío. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó
con cloruro de sodio. La solución se concentró y el sólido se
recogió y después se lavó con hexano. Tras secar, se obtuvieron 2,3
g de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e) M+H 398,8 y 400,8.
Una mezcla de 2,15 g (5 mmol) de
4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
1,95 g (37,5 mmol) de cloruro de amonio y 1,26 g (22,5 mmol) de
hierro se agitó en condiciones de reflujo en 40 ml de agua y 40 ml
de metanol durante 3 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de
acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtró. El
filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y después
la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución se
concentró y se recogieron 0,43 de un sólido de color amarillo
oscuro: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 368,9 y
370,9.
A una mezcla de 1,05 g (2,8 mmol) de
4-[3-bromofenil)amino]-8-metoxi-6-amino-3-quinolinacarbonitrilo
y 3,9 ml (22,4 mmol) de base de Hunig en 50 ml de THF seco a 0ºC,
con agitación, se le añadió una solución de THF que contenía 4,11 g
(22,4 mmol) de cloruro de 4-bromocrotonilo, gota a
gota. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0ºC. Se
añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de solución saturada de
cloruro de sodio, después se extrajo con acetato de etilo. La
solución de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y después
se separó el agente de secado por filtración. Esta solución se
utilizó sin caracterización ulterior.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 7 ml (14 mmol) de
dimetilamina (2,0 M en THF) a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros
30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato
de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol,
para dar lugar a 0,22 g de un sólido de color estaño: espectro de
masas (electronebulización, m/e) M+H, 480,0 y 482,0.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,4 ml (14 mmol) de
dietilamina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros
30 minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato
de sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol,
para dar lugar a 95 mg de un sólido de color estaño: espectro de
masas (electronebulización, m/e) M+H, 509,9 y 511,0.
Se añadió una porción de un tercio de la solución
del ejemplo 26, gota a gota, a una solución de 1,2 ml (14 mmol) de
morfolina en 5 ml de THF a 0ºC. La mezcla se agitó durante otros 30
minutos a 0ºC. La mezcla se diluyó con solución de bicarbonato de
sodio y después la capa orgánica se separó y se secó. El disolvente
se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol, para dar
lugar a 0,21 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H, 522,0 y 524,0.
Se añadieron 6,9 ml (5,4 mmol) de cloroformato de
isobutilo y 1,19 ml (10,8 mmol) de N-metilmorfolina
a una solución, enfriada con hielo, de 1,37 g (10,8 mmol) de ácido
4-dimetilamino-2-butinoico
en 60 ml de THF. Tras agitar durante 10 minutos, se le añadió una
solución de 1 g (2,7 mmol) de
4-[(-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-aminoquinolina-3-carbonitrilo
en 10 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante toda la
noche a 0ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se agitó en
bicarbonato de sodio diluido. La solución se extrajo después con
acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó y se
eliminó en vacío. El residuo se cromatografió, para dar 0,18 g de un
sólido de color estaño: espectro de masas (electronebulización,
m/e) 478,0 y 480,0.
Una mezcla de 2,0 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
1,46 g de
4-cloro-2-fluoroanilina,
0,925 g de clorhidrato de piridina y 125 ml de etoxietanol se agitó
en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h.
La mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se
le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 2,61 g de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 139-141ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 357,9.
Una mezcla de 2,98 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
1,85 g de 5-amino-o-cresol, 1,39 g de
clorhidrato de piridina y 200 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La
mezcla se enfrió y se añadió a 1000 ml de agua. A esta mezcla se le
añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 3,27 g de
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 222-224ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 335,1269.
Una mezcla de 4,82 g de
3,4,5-trimetoxiantranilato de metilo en 20 ml de
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a
reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. El producto crudo
de amidina se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
ulterior. A 25 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron 17,6
ml de n-butil-litio 2,5 M en
hexanos. Después se añadieron 2,35 ml de acetonitrilo en 45 ml de
tetrahidrofurano, gota a gota. La mezcla se agitó a -78ºC durante
15 minutos. Después se añadió, gota a gota, una solución de la
amidina cruda en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 30 minutos, después se le añadieron 5,7 ml de ácido
acético. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se le
añadieron 100 ml de agua. El producto se recogió, se lavó con agua
y se secó, para dar 4,14 g de
4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 280ºC (descompuesto); espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 261,2.
Una mezcla agitada de 1,30 g de
4-hidroxi-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
10 ml de oxicloruro de fósforo y 1 gota de
N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante
10 minutos y se evaporó para eliminar el material volátil. El
residuo se agitó con 20 ml de alcohol metílico al 5% en acetato de
etilo. El producto se recogió y se secó, para dar 1,12 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 161-163ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 278,0452.
Una mezcla de 0,279 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,23 g de diclorhidrato de
N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina,
0,2 ml de piridina y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de
nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla
se enfrió y se añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió
carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con
agua y se secó, para dar 0,251 g de
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 142-144ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 378,1685.
Una mezcla de 0,279 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,148 g de 5-amino-o-cresol y 10 ml de
etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de
reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 100 ml
de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9.
El producto se recogió, se lavó con agua, y se secó, para dar 0,279
g de
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 200ºC (descompuesto); espectro de masas
(EI, m/e): M 365,1356.
Una mezcla de 0,279 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,177 g de
4-cloro-2-fluoroanilina
y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se
añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de
sodio hasta pH 9. El producto se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó y se concentró en vacío. El sólido así
obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con
hexanos-acetato de etilo, 9:1 a 2:1. El disolvente
se eliminó de las fracciones del producto, para dar lugar a 0,261 g
de
4-4-(cloro-2-fluorofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido amarillo: p.f. 166-168ºC;
espectro de masas (EI, m/e): M 387,0777.
Una mezcla de 3,46 g de ácido
2-amino-3,6-dimetoxibenzoico
(Manouchehr Azadi-Ardakani y Timoti W. Wallace,
Tetrahedron, Vol. 44, nº 18, págs. 5939 a 5952, 1988) en 20 ml de
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida se sometió a
reflujo durante 18 horas y se concentró en vacío. Al residuo se le
añadieron 180 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró y se
añadieron 200 ml de hexanos al filtrado. La mezcla se concentró
después hasta 100 ml. El producto se recogió y se secó, para dar
3,25 g del éster metílico del ácido
2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico
en forma de sólido, p.f. 81-83ºC; espectro de masas
(EI, m/e): M 266,1263.
A 12,5 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le
añadieron 8,8 ml de n-butil- litio 2,5 Men hexanos.
Después se añadieron, gota a gota, 1,18 ml de acetonitrilo en 25 ml
de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos.
Después se añadió, gota a gota, una solución del éster metílico del
ácido
2-(dimetilaminometilenoamino)-3,6-dimetoxibenzoico
en 62 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10
minutos, después se calentó hasta la temperatura ambiente en 15
minutos. Se añadió ácido acético (3 ml), seguido por 200 ml de
agua. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar
1,57 g de
4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 300-305ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 230,0685.
Una mezcla agitada de 1,30 g de
4-hidroxi-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
10 ml de oxicloruro de fósforo y 2 gotas de
N,N-dimetilformamida se sometió a reflujo durante
10 minutos y se evaporó hasta quedar exenta de material volátil. El
residuo se agitó con 50 ml de agua. El producto se recogió y se
secó, para dar 1,74 g de
4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 165-167ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 248,0346.
Una mezcla de 0,148 g de
4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,102 g de
4-cloro-2-fluoroanilina
y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se
añadió a 50 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de
sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua, se secó
y se lavó con 10 ml de hexanos-acetato de etilo
(4:1), para dar 0,168 g de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 197-199ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 329,7609.
Una mezcla de 0,148 g de
4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,087 g de 5-amino-o-cresol y 5 ml de
etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de
reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml
de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9.
El producto se recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10
ml de hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,168
g de
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 240-242ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 335,1260.
Una mezcla de 0,148 g de
4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta
mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se
recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de
hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,213 g de
4-(3-bromofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 72-74ºC; espectro de masas
(EI, m/e): M 383,0265.
Una mezcla de 0,167 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,12 g de m-bromoanilina y 5 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 50 ml de agua. A esta
mezcla se le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se
recogió, se lavó con agua, se secó y se lavó con 10 ml de
hexanos-acetato de etilo (4:1), para dar 0,212 g de
4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 211-213ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 413,0377.
Una mezcla de 0,148 g de
4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,146 g de diclorhidrato
N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina,
0,2 ml de piridina y 5 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de
nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después
la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de
cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró en vacío.
El residuo así obtenido se cromatografió en gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo. El disolvente se eliminó de las fracciones del
producto, para dar lugar a 0,160 g de
4-(3-dimetilaminofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 103-105ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 348,1588.
\newpage
Una mezcla de 0,223 g de
4-cloro-5,8-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,22 g de carbonato de metilo y
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina
y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se
añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de
sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se
secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30
ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le
añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al
28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30
minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato
de etilo y se secó, para dar 0,237 g de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 373,9.
Una mezcla de 0,279 g de
4-cloro-6,7,8-trimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,22 g de carbonato de metilo y
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina
y 15 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a la
temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se
añadió a 100 ml de agua. A esta mezcla se le añadió carbonato de
sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se lavó con agua y se
secó. Los sólidos así obtenidos se disolvieron en una mezcla de 30
ml de alcohol metílico y 20 ml de acetona. A esta mezcla se le
añadieron 1,5 ml de solución de hidróxido de amonio al
28-30%. La mezcla se calentó a 50ºC durante 30
minutos y se concentró. El producto se recogió, se lavó con acetato
de etilo y se secó, para dar 0,162 g de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 223-225ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 403,0731.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de
clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta
mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno
concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,174 g de
4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 255-257ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,123 g de 2-amino-m-cresol, 20 mg de
clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta
mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno
concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,216 g de
4-(2-hidroxi-6-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 245-247ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 336,1363.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,136 g de 3-aminobenzamida, 20 mg de clorhidrato
de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de
nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla
se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron
carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar
el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó,
para dar 0,321 g de
3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-benzamida
en forma de sólido, p.f. 253-255ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M 349,1301.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,186 g de
3-bromo-4-metilanilina,
20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta
mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno
concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,286 g de
4-(3-bromo-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 292-294ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 397,0446.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,144 g de
4-amino-2-clorofenol,
20 mg de clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta
mezcla se le añadieron carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno
concentrado, para ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,256 g de
4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 230-232ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 355,0719.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,139 g de 2-(metilmercapto)anilina, 20 mg de clorhidrato de
piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno
a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió
y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadieron carbonato
de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado, para ajustar el pH
hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para
dar 0,184 g de
6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 245-247ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 351,1051.
A una solución agitada de
2-amino-4,5-dietoxibenzoato
de metilo (4,79 g, 20 mmol) en 20 ml de DMF a 0ºC se le añadió
oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24 mmol) durante 15 min. La mezcla
se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 45 min. La solución
resultante se diluyó con cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC y
se trató con 80 ml de hidróxido de sodio N/1, previamente enfriado,
durante 5 min. La capa orgánica se separó y se lavó a 0ºC con agua.
La solución se secó y se concentró, para dar un aceite de color
ámbar; RMN (CDCl_{3}) 3,00(S, Me_{2}N).
A una solución agitada de
n-butil-litio (17,6 ml de 2,5 M en
hexano; 44 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC se le añadió una solución
de acetonitrilo (2,35 ml, 45 mmol) en 44 ml de THF durante 10 min.
Tras agitar a -78ºC durante 15 min, la mezcla se trató con una
solución de
2-(dimetilaminometilenoamino)-4,5-dietoxibenzoato
de etilo (5,83 g, 19,8 mmol) en 30 ml de THF durante 30 min. Tras
30 min a -78ºC la mezcla se trató con 5,7 ml (100 mmol) de ácido
acético y se evaporó hasta sequedad. El residuo se agitó en agua y
el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua
y se secó, para dar 4,01 g de un sólido blancuzco; RMN
(DMSO-d_{6}) d 8,58(s, 2-H).
Del modo descrito en el Ejemplo 115, el
tratamiento de
1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo
con oxicloruro de fósforo proporcionó el compuesto del título en
forma de sólido rosado, p.f. 170-175ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con
3-cloro-4-(feniltio)anilina
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color
canela, p.f. 88-94ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con
3-cloro-4-(feniltio)anilina
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color
canela, p.f. 124-130ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con
3-cloro-4-fluoroanilina
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blancuzco,
p.f. 194-198ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 3-aminoacetofenona proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido blancuzco, p.f.
191-194ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con N-metilanilina proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido de color canela, p.f.
153-155ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con anilina proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
de color canela, p.f. 168-170ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de4-cloro-6,7-dietoxi-3-
quinolinacarbonitrilo con 4-fluoroanilina
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color
canela, 177-181ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con
4-fluoro-3-metilanilina
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color
canela, p.f. 105-108ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido de color canela, p.f.
188-190ºC.
Del modo descrito en el Ejemplo 105, la reacción
de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 4-fluoroanilina proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido de color canela, p.f.
188-190ºC.
Una mezcla agitada de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(3,73 g, 15 mmol), 1,3-diaminobenceno (4,86 g, 45
mmol), piridina (1,21 ml, 15 mmol) y 45 ml de etoxietanol se
sometió a reflujo durante 30 min, se enfrió, y se agitó con
bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se
lavó con agua y se secó. La recristalización en etanol proporcionó
un sólido de color marrón, p.f. 222-228ºC.
A una solución agitada de
4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,96 g, 3,0 mmol) en 9,0 ml de ácido acético a 25ºC se le añadieron
0,85 ml (9,0 mmol) de anhídrido acético. Tras 2 h, la solución se
evaporó hasta sequedad y el residuo se agitó con metanol. Esta
solución se evaporó y el residuo se recristalizó en etanol, para
dar 0,50 g de un sólido de color ámbar, p.f.
147-150ºC.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,26 ml,
2,0 mmol) y N-metilmorfolina (0,22 ml, 2,0 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de ácido
2-butinoico (0,21 g, 2,5 mmol) en 8,5 ml de THF.
Tras 10 min, se añadió una suspensión de
4-(3-aminofenilamino)-
6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,32 g, 1,0 mmol) en 6,5 ml de THF y la mezcla resultante se agitó
a 25ºC durante 16 h y se diluyó con agua. El sólido resultante se
separó por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó
en metanol, para dar 0,12 g de un sólido blancuzco, p.f.
193-196ºC.
Una mezcla agitada de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(7,46 g, 30 mmol), alcohol 3-aminobencílico (7,39
g, 60 mmol), piridina (2,43 ml, 30 mmol) y 90 ml de etoxietanol se
sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió y se agitó con bicarbonato
de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y
se secó. La recristalización en metanol proporcionó un sólido de
color marrón, p.f. 250-255ºC
A 14 ml de DMF se le añadió tricloruro de fósforo
(0,70 ml, 8,0 mmol), con agitación, a 25-30ºC. Tras
60 min, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se le añadió una suspensión
de
4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(1,34 g, 4,0 mmol) en 6 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta 25ºC,
se agitó 15 min, volvió a enfriarse en un baño de hielo, y se
repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, para dar
1,15 g de un sólido de color ámbar; RMN (CDCl_{3}) 4,79(s,
CH_{2}Cl).
A una solución agitada de
4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,97 g, 2,7 mmol) en 5,4 ml de DMF se le añadió tioacetato de
potasio (0,93 g, 8,1 mmol) a 25ºC. Tras 30 min, la mezcla se
repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó y se concentró. El residuo se recristalizó en
acetato de etilo, para dar 0,43 g de un sólido amarillo, p.f.
172-177ºC.
Una mezcla agitada de
4-[3-(acetiltiometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(1,23 g, 3,13 mmol), 12,5 ml de hidróxido de amonio concentrado, 63
ml de etanol y 32 ml de DMF se calentó a 85ºC durante 2,5 h y
después se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre
cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel
de sílice con cloruro de metileno-acetato de
etilo-metanol, para dar un sólido blancuzco;
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 352,1.
Una mezcla de reacción de 5,0 g (29,9 mmol) de
ácido
2-amino-3-metoxibenzoico
en 25,0 ml de DMF-DMA se calentó a
100-105ºC durante 2,5 h, y después el disolvente se
eliminó, para dar un aceite viscoso de color morado. Tras dejar
reposar en un refrigerador el aceite solidificó, para dar 5,8 g del
producto en forma de sólido de color rojo morado, con un
rendimiento del 82,8%, espectro de masas (electronebulización, m/e):
M+H 236,9.
A 35,0 ml de THF se le añadieron 26,6 ml (66,4
mmol) de solución de n-BuLi durante 5 min a -78ºC.
A la solución agitada se le añadió una solución de 3,55 ml (67,9
mmol) de CH_{3}CN en 65 ml de THF durante 10 min, momento en el
que la solución se convirtió en una suspensión blanca, y después se
continuó la agitación durante 15 min a -78ºC. A la suspensión se le
añadió una solución de 5,8 g (24,5 mmol) del éster metílico del
ácido
2-(dimetilaminometilenoamino)-3-metoxibenzoico
en 45 ml de THF durante 30 min, y después se continuó la agitación
durante 30 min a -78ºC, período durante el cual la mezcla se volvió
gradualmente transparente. La solución se desactivó con 8,5 ml de
HOAc. La suspensión espesa resultante se agitó y se calentó hasta
la temperatura ambiente. Tras evaporar la mayor parte del
disolvente, el residuo se diluyó con agua fría. El sólido
precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Tras secar
en vacío, se obtuvieron 3,8 g del producto en forma de sólido
blancuzco, con un rendimiento del 77,6%; p.f. 270ºC (descompuesto),
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 201,1.
Una mezcla de 3,8 g (19 mmol) de
1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarbonitrilo
y 40 ml de oxocloruro de fósforo y 5 gotas de DMF se sometió a
reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se
diluyó con hexanos. El sólido se recogió y se mezcló con solución
diluida, fría, de carbonato de sodio, y se extrajo varias veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se
filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La eliminación
del disolvente proporcionó 3,8 g de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en forma de sólido blancuzco, con un rendimiento del 91%, espectro
de masas (electronebulización, m/e): M+H 219,1.
Una solución de 328,0 mg (1,5 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
309,7 mg (1,8 mmol) de 3-bromoanilina y 173,3 mg
(1,5 mmol) de clorhidrato de piridina en 15 ml de
2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 0,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo
se diluyó con agua, seguido por neutralización hasta pH
7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El
precipitado se recogió y se lavó con éter y se secó en vacío, para
dar 476,1 mg (89,6%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f.
210-212ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 353,8, 355,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 240,0 mg (1,7
mmol) de
2-fluoro-4-cloroanilina
en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante
2 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 431,3 mg (87,9%) del
producto en forma de sólido blancuzco, p.f. 127ºC (descompuesto),
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 327,8, 329,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 328,0 mg (1,5 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
173,3 mg (1,5 mmol) de clorhidrato de piridina y 203,2 mg (1,7
mmol) de
3-hidroxi-4-metilanilina
en 15 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante
1,5 h. Tras el tratamiento, se obtuvieron 407,7 mg (89,4%) del
producto en forma de sólido amarillo, p.f.
148-150ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 306,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
273,3 mg (3,0 mmol) de piridina y 261,4 mg (1,25 mmol) de
clorhidrato de 3-dimetilaminoanilina en 10 ml de
2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 1,5 h. El
tratamiento proporcionó 294,8 mg (73,4%) del producto en forma de
sólido de color amarillo-verdoso intenso, p.f.
222-225ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 319,0.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 250,0 mg (1,1 mmol) de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
131,7 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de piridina y 286,7 mg (1,3
mmol) de
4-bromo-3-hidroxianilina
en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante
1,5 h. El tratamiento proporcionó 374,1 mg (88,6%) del producto en
forma de sólido rosado, p.f. 146ºC (descompuesto), espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 369,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol)
de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 140,6 mg (1,0
mmol) de
5-amino-2-metoxifenol
en 10 ml de 2-etoxietanol se calentó a 100ºC
durante 2 h. El tratamiento proporcionó 261,6 mg (89,0%) del
producto en forma de sólido de color amarillo intenso, p.f.
138-140ºC (descompuesto), espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 321,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 274, una mezcla de reacción de 200,0 mg (0,92 mmol)
de
4-cloro-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
105,7 mg (0,92 mmol) de clorhidrato de piridina y 148,6 mg (1,0
mmol) de 2,4,6-trifluoroanilina en 10 ml de
2-etoxietanol se calentó a 100ºC durante 2 h. El
tratamiento proporcionó 112,6 mg (37,4%) del producto en forma de
sólido amarillo, p.f. 297ºC (descompuesto), espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 330,0.
A una suspensión de 200 mg (0,91 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 135,5 mg (1,10 mmol) de
5-amino-o-cresol en
10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 105,6 mg
(0,91 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción
resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el
disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le
añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH
7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de
sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua
y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 277 mg (99%) del producto
en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 305,9.
Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg
(1,0 mmol) de 4-cloro-7
metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina y 115,6 mg (1,0 mmol) de
clorhidrato de piridina en 10 ml de 2-etoxietanol.
Se obtuvo un residuo oleaginoso rojo. Al residuo se le añadieron 10
ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH (28-30%). La
mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 30 min, y después el
disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le añadió
agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con
agua y éter/acetato de etilo (1:1). Tras el secado en vacío, se
obtuvieron 142,1 mg (41,4%) del producto en forma de sólido de
color marrón, p.f. 240ºC (descompuesto); espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 343,9, 345,8.
Se utilizó el método del Ejemplo 281 con 218,6 mg
(1 mmol) de 4-cloro-6
metoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
174,7 mg (1,2 mmol) de
4-cloro-2-fluoranilina
y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de
2-etoxietanol. Se obtuvieron 319,8 mg del producto
en forma de sólido amarillo, p.f. > 250ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 325,9, 327,9.
\newpage
A una suspensión de 218,6 mg (1,0 mmol) de
4-cloro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 147,8 mg (1,20 mmol) de
5-amino-o-cresol en
10 ml de 2-etoxietanol se le añadieron 115,6 mg
(1,0 mmol) de clorhidrato de piridina. La mezcla de reacción
resultante se sometió a reflujo durante 1 h, y después el
disolvente se eliminó, para dar un residuo. Al residuo se le
añadieron aproximadamente 30 ml de agua y se neutralizó hasta pH
7-8 añadiendo solución diluida de carbonato de
sodio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua
y éter. Tras secar en vacío, se obtuvieron 278,3 mg (91%) del
producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC
(descompuesto), espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
305,9.
Se utilizó el método del Ejemplo 282 con 218,6 mg
(1,0 mmol) de 4-cloro-6
metoxi-3-quinolinacarbonitrilo y
263,5 mg (1,2 mmol) de la anilina (cat 800906) en 10 ml de
2-etoxietanol y se le añadieron 115,6 mg (1,0 mmol)
de clorhidrato de piridina. Se obtuvo un residuo oleaginoso oscuro.
Al residuo se le añadieron 10 ml de metanol y 1 ml de NH_{4}OH
(28-30%). La mezcla resultante se calentó a 50ºC
durante 30 min y después el disolvente se eliminó y el residuo se
trituró con agua y éter en un baño de hielo. El sólido precipitado
se separó por filtración y se lavó con agua y éter. Tras secar en
vacío, se obtuvieron 83,2 mg (24,2%) del producto en forma de
sólido de color marrón claro, p.f. 228-230ºC,
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 343,8, 345,8.
Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
213,6 mg (1,2 mmol) de
4-amino-2,6-diclorofenol
y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de
2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 1 h. Tras la eliminación del disolvente, el
residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH
7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El
precipitado se filtró y se lavó con agua y éter/acetato de etilo
(1:1). Tras secar en vacío se obtuvieron 346,7 mg (88,8%) del
producto en forma de sólido amarillo, p.f. >250ºC, espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 389,8, 391,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de
6-amino-m-cresol,
para dar 287,5 mg (85,8%) del producto en forma de sólido de color
marrón claro, p.f. >250ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 164,6 mg (1,2 mmol) de
4-amino-2,5-dimetilfenol,
para dar 232,9 mg (66,7%) del producto en forma de sólido de color
marrón claro, p.f. 234-236ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 163,4 mg (1,2 mmol) de
4-aminobenzamida, para dar 255,7 mg (73,4%) del
producto en forma de sólido amarillo claro, p.f. >250ºC,
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-
quinolinacarbonitrilo en 15 ml de 2-etoxietanol, y
en presencia de 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con
172,3 mg (1,2 mmol) de 2-aminoclorofenol, para dar
326,4 mg (91,9%) del producto en forma de sólido amarillo, p.f.
>250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
355,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 320,3 mg (1,2 mmol) de
4-amino-2,6-dibromofenol,
para dar 427,1 mg (89,2%) del producto en forma de sólido gris,
p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
479,7, 481,6.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de
4-amino-m-cresol,
para dar 304,6 mg (90,9%) del producto en forma de sólido de color
salmón, p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 335,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 112,9 mg (1,2 mmol) de
3-aminopiridina, para dar 60,6 mg (19,8%) del
producto en forma de sólido anaranjado, p.f.
231-233ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 306,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,1 mg (1,2 mmol) de
3-(metiltio)anilina, para dar 134,1 mg (38,2%) del producto
en forma de sólido blancuzco, p.f. >250ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 351,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 147,8 mg (1,2 mmol) de
2-amino-p-cresol,
para dar 315,0 mg (94,0%) del producto en forma de sólido amarillo,
p.f.198-200ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 335,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 15 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 270,1 mg (1,5 mmol) de
4-amino-3-clorofenol,
para dar 299,2 mg (84,3%) del producto en forma de sólido de color
marrón claro, p.f. >250ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 355,8, 357,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 177,0 mg (1,3 mmol) de
antranilamida, para dar 292,4 mg (84,0%) del producto en forma de
sólido de color amarillo intenso, p.f. 238-240,5ºC,
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 348,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 181,0 mg (1,3 mmol) de
4-(metilmercapto)-anilina, para dar 334,1 mg (95,2%)
del producto en forma de sólido amarillo, p.f.
235-237ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 351,9, 352,9, 353,8, 354,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de
alcohol 4-aminofenetílico, para dar 327,8 mg (93,9%)
del producto en forma de sólido de color amarillo blancuzco, p.f.
208-210ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 349,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 210,0 mg (1,3 mmol) de
4-aminoresorcinol, para dar 330,4 mg (98,0%) del
producto en forma de sólido de color morado intenso, p.f.
>250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
337,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 286, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 178,3 mg (1,3 mmol) de
alcohol 2-aminofenetílico, para dar 218,4 mg (64,4%)
del producto en forma de sólido rosado, p.f.
159-162ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 349,9.
Una mezcla agitada de
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
(15,4 g, 40 mmol) y 100 g de clorhidrato de piridina se calentó a
210ºC durante 20 min, se enfrió hasta 0ºC, se trató con 100 ml de
hidróxido de amonio concentrado y se concentró hasta sequedad. El
residuo se agitó con 1 l de agua, y el sólido de color ámbar
resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó;
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 356,1, 358,1.
A una mezcla agitada de
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
(1,07 g, 3,0 mmol), carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) y 12 ml
de DMF a 0ºC se le añadió 1-yodopropano (1,17 ml,
12,0 mmol). La mezcla se calentó hasta 25ºC, se agitó durante 5 h y
después se repartió, a 0ºC, entre acetato de etilo y agua que
contenía HCl, para dar pH-8. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno-
acetato de etilo-ácido acético, para dar un sólido amorfo; espectro
de masas (electronebulización, m/e) M+H 440,2, 442,2.
Una solución de
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
(1,78 g, 5,0 mmol), dimetilaminopiridina (60 mg, 0,50 mmol), 5,0 ml
de anhídrido acético y 10 ml de piridina se agitó a la temperatura
de reflujo durante 1,5 h y se concentró hasta sequedad. El residuo
se agitó con 50 ml de metanol, 5 ml de agua y bicarbonato de sodio
(2,1 g, 25 mmol) a 25ºC durante 16 h y se concentró hasta sequedad.
El residuo se agitó con agua que contenía ácido acético, para dar
pH \sim 4-5 y el sólido resultante se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó. Se hizo pasar una solución
del sólido resultante en THF a través de una almohadilla de gel de
sílice; el filtrado se concentró, para dar un sólido de color
canela; espectro de masas (electronebulización, m/e)
M-H 396,3, 398,3.
Una mezcla agitada de
4-[(3-bromofenil)-N-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
(0,40 g, 1,0 mmol), 1-bromobutano (0,41 g, 3,0
mmol), carbonato de potasio (0,30 g, 2,2 mmol) y 2,0 ml de DMF se
agitó a 65-70ºC durante 5 h, se concentró hasta
sequedad y se repartió entre acetato de etilo y agua que contenía
ácido acético, para dar pH-6. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se agitó con
carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmol) y 10 ml de metanol a la
temperatura de reflujo durante 60 min y después se evaporó hasta
sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua
saturada con dióxido de carbono
(pH-8-9). La capa orgánica se
separó y se lavó con agua, se secó y se concentró. Una solución del
residuo en heptano-acetato de
etilo-acético 60:30:1 se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice. El filtrado se evaporó, para dar un
sólido amorfo; espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H
467,9, 469,9.
De la manera descrita en el Ejemplo 115, el
tratamiento de
1,4-dihidroquinolin-7-metoxi-4-oxo-3-carbonitrilo
con oxicloruro de fósforo dio lugar al compuesto del título, en
forma de sólido de color canela; espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 219,2, 221,2.
De la manera descrita en el Ejemplo 274, la
reacción de
4-cloro-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con
4-cloro-2-fluoroanilina
dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color
ámbar, p.f. 208-210ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 302, la
reacción de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con clorhidrato de piridina a 210ºC dio lugar al compuesto del
título, p.f. 295-305ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 304, la
peracetilación de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
con anhídrido acético en presencia de dimetilaminopiridina, seguido
por la des-O-acetilación con
bicarbonato de sodio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido de color ámbar, p.f.
182-191ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 305, la
alquilación de
4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-N-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
con yoduro de etilo en presencia de carbonato de potasio en DMF,
seguido por la des-N-acetilación con
carbonato de potasio en metanol acuoso dio lugar al compuesto del
título, en forma de sólido blanco, p.f.
221-224ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 305, la
alquilación de
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
con éter 2-bromoetilmetílico en presencia de
carbonato de potasio en DMF dio lugar al compuesto del título, en
forma de sólido amarillo claro, p.f. 135-138ºC.
Una mezcla de 0,3 g del derivado
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
0,12 g de
4-amino-m-cresol,
0,1 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de
2-etoxietanol se agitó en atmósfera de nitrógeno a
la temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se
añadió a una mezcla de acetato de etilo y solución saturada de
bicarbonato de sodio, se agitó durante 15 minutos. Tras la
separación de las capas, la capa orgánica se secó con sulfato de
sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó, para dar lugar a
un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía rápida en
gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de
metileno/metanol (95:5 a 90:10), para dar 0,23 g del compuesto del
título, en forma de sólido de color canela, p.f.
120-126ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 449.
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como
0,3 g de
4-cloro-6-metoxi-7-(morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
0,12 ml de 3-bromoanilina, 0,1 g de clorhidrato de
piridinay 4,0 ml de 2-etoxietanol. Así se obtuvo un
aceite, que se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice
utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a
92:8), para dar 0,22 g del compuesto del título en forma de sólido
blancuzco, p.f. 115-118ºC; espectro de masas (ES,
m/e): M+H 499.
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como
0,3 g de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
0,14 ml de 2-(metilmercapto)-anilina, 0,1 g de
clorhidrato de piridina y 4,0 ml de 2-etoxietanol.
Así se obtuvo un aceite, que se purificó por cromatografía rápida
en gel de sílice [cloruro de metileno/metanol (96:4)], para dar
0,16 g del compuesto del título en forma de sólido blancuzco, p.f.
179-180ºC; espectro de masas (ES, m/e): M+H
465.
Se utilizó el método del Ejemplo 312, así como
0,25 g de
4-cloro-6-metoxi-7-(3morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo,
0,12 ml de
4-amino-2,5-dimetilfenol,
0,1 g de clorhidrato de piridina y 4,0 ml de
2-etoxietanol. Así se obtuvo un aceite, que se
purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando un
gradiente de cloruro de metileno/metanol (96:4 a 92:8), para dar
0,20 g del compuesto del título, en forma de espuma de color
canela, p.f. 122-125ºC; espectro de masas (ES, m/e):
M+H 481.
De la manera descrita en el Ejemplo 61, la
reacción de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 2-aminobencilamina dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido blancuzco, p.f.
173-177ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 61, la
reacción de
4-cloro-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 3,4-difluorobencilamina dio lugar al compuesto
del título en forma de sólido de color canela, p.f.
167-169ºC.
A una solución de 1 g (3,17 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,6 g de disopropiletilamina en 21 ml de tetrahidrofurano se le
añadieron 0,47 g (3,5 mmol) de cloruro de
4-metoxicrotonoílo a 0ºC con agitación. Después de
1,5 h a 0ºC, se añadieron otros 0,15 g de cloruro de ácido. La
mezcla se diluyó con 75 ml de tetrahidrofurano y se agitó con una
mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio saturado. Se añadieron 50
ml de acetato de etilo y la capa orgánica se separó y se secó con
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice. La recristalización en
1-butanol dio lugar a 1,25 g de un polvo amarillo:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 415,0 y 415,9.
Una mezcla de 0,25 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,195 g de
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina,
0,116 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó
en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h.
La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se
le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,327 g de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, descompuesto >260ºC; espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 373,9.
A una solución agitada de 26,9 ml de
n-butil-litio (2,5 M en hexano) en
50 ml de THF a -78ºC se le añadieron 3,51 ml de acetonitrilo en 20
ml de THF durante 10 min. Tras agitar a -78ºC durante 30 min, la
mezcla se trató con 10 g de L17741-150 (B. Floyd)
en 20 ml de THF durante 5 min. Después de 15 min a -78ºC la mezcla
agitada se calentó hasta 0ºC durante otros 30 min. Después se trató
con 5 ml de ácido acético, se calentó hasta 25ºC y se agitó durante
30 min. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se diluyó con
bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blancuzco resultante se
filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y éter. Tras secar, se
obtuvieron 4,5 g de
7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido blancuzco, descompuesto >255ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e) M+H 307.
A una suspensión agitada de 1 g de
7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 5 ml de cloruro de
oxalilo (2 M en cloruro de metileno) y 2 gotas de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a
reflujo durante 20 min y se le añadió lentamente bicarbonato de
sodio acuoso hasta que cesó la formación de burbujas. Tras la
separación de las capas, la capa orgánica se evaporó hasta obtener
un pequeño volumen, después se hizo pasar a través de un tapón de
Magnesol. La elución con 50 ml de cloruro de metileno, seguido por
la evaporación, dio lugar a 0,6 g de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido amarillo pálido, p.f. 282-284ºC;
espectro de masas (electronebulización, m/e) M+H 325.
Una mezcla de 0,200 g de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,108 g de
4-cloro-2-fluoroanilina,
0,071 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol se agitó
en atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h.
La mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se
le añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,150 g de clorhidrato de
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 241-243ºC ; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 433,9.
Una mezcla de 0,35 g de
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi))-3-quinolinacarbonitrilo,
0,188 g de
4-cloro-2-fluoro-5-hidroxianilina,
0,112 g de clorhidrato de piridina y 4 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 1 h. La
mezcla se enfrió y se añadió a 10 ml de agua. A esta mezcla se le
añadió carbonato de sodio hasta pH 9. El producto se recogió, se
lavó con agua y se secó, para dar 0,210 g de
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxi-fenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxilquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 125-128ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 487,0.
De la manera descrita en el Ejemplo 274, la
reacción de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
con 3-aminoacetofenona dio lugar al compuesto del
título, en forma de sólido de color canela, p.f.
204-206ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 305, el
tratamiento de
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
con carbonato de potasio y éter clorometílico en dimetilformamida
dio lugar al compuesto del título, en forma de sólido amarillo:
p.f. = 113-116ºC.
y
A una solución de 0,5 g (1,47 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,24 g (1,8 mmol) de diisopropiletilamina en 3 ml de
tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 0,21 g (1,7
mmol) de cloruro de 3-cloroacriloílo (mezcla
cis/trans) en 2 ml de tetrahidrofurano. Después de 40 min a 0ºC, la
mezcla se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y
después se extrajo éter. La solución orgánica se secó con sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó. El residuo se cromatografió
en gel de sílice, para dar lugar a 0,16 g de
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(E)-acrilamida:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 424,9, 427,0; y
0,12 g de
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(Z)-acrilamida:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 425,0, 427,0.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,161 g,
1,18 mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de
ácido
4-morfolino-2-butinoico
(0,25 g, 1,48 mmol) y N-metilmorfolina (0,15 g,1,48
mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 025 g
(0,74 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 6 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato
de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,096
g (27%) de un sólido amarillo; espectro de masas
(electronebulización, m/e) 490,1, 492,1 (M+H^{+}); p.f.
145-148ºC.
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,342 g,2,5
mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de 4-ácido
dimetilamino-2-butinoico (0,9 g, 3,8
mmol) y N-metilmorfolina (0,384 g, 3,8 mmol) en 50
ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de 0,644 g (1,9
mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 15% en acetato
de etilo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,144
g (21%) de un sólido amarillo; espectro de masas
(electronebulización, m/e): 447,9, 450,2 (M+H^{+}); p.f. 180ºC
(descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,432 g, 3,2
mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-metoxi-2-butinoico
(0,72 g, 6,32 mmol) y N-metilmorfolina (0,959 g,
9,78 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min, se añadió, gota a gota, una solución de
0,5 g (1,58 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió en bicarbonato
de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por
cromatografía en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en
cloroformo. El producto se recogió y se secó en vacío, para dar 0,27
g (41%) de un sólido amarillo; espectro de masas
(electronebulización, m/e): 435,1, 437,0 (M+H^{+}); p.f. 197ºC
(descompuesto).
Se añadió cloroformato de isobutilo (0,214 g,1,57
mmol), gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de ácido
4-t-butildimetilsiloxi-2-butinoico
(0,336 g, 1,57 mmol) y N-metilmorfolina (0,19 g,
1,88 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se añadió, gota a
gota, a una solución de 0,4 g (1,18 mmol) de
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 3 ml de tetrahidrofurano y 1,5 ml de piridina y se agitó a 0ºC
durante 1 h. La reacción se desactivó con agua con hielo, se vertió
en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se
purificó por cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo al 60% en hexano. El producto se recogió, y se secó en vacío,
para dar 0,22 g (35%) de un sólido amarillo; espectro de masas
(electronebulización, m/e): 535,1189 (M^{+}).
Se disolvió
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida
(60 mg, 0,122 mmol) en una solución de ácido acético,
tetrahidrofurano y agua (3:1:1) y se agitó durante toda la noche a
temperatura ambiente. La solución se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El acetato de
etilo se concentró, para dar 42,2 mg (90%) de un sólido amarillo;
espectro de masas (electronebulización, m/e): 421,0311
(M^{+}).
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,151 g (1,1 mmol) de alcohol
3-amino-2-metilbencílico,
0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 6 horas; siguiendo el transcurso
de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del
material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío
hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml
de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8.
El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter
dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,32 g (91,5%) del
producto deseado en forma de cristales de color canela claro. P.f.
123-125ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): 349,9(M+H)^{+}.
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,410 g (3,0 mmol) de
4,5-dimetil-1,2-difenilenodiamina,
0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso
de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del
material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío
hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml
de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3}1 M, aproximadamente pH 8.
El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter
dietílico, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,587 g del producto
deseado (impuro). El producto impuro se digirió con 50 ml de
cloroformo y 50 ml de acetato de etilo durante 0,5 horas, se
recogió, se lavó con cloroformo y se secó, para dar 0,307 g (88%)
del producto puro deseado, en forma de cristales amarillos. P.f.
260-262ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): 348,1582 (HR).
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,14 ml (1,1 mmol) de 4-etilanilina, 0,116 g (1
mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 1 hora; siguiendo el transcurso
de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del
material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío
hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml
de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8.
El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter
dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,325 g (97,5%) del
producto deseado en forma de cristales de color crema claro. P.f.
248-250ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): 333,1462.
\newpage
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,156 g (1,1 mmol) de
4-cloro-2-metilanilina,
0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 24 horas, siguiendo el transcurso
de la reacción por TLC. Después de 24 horas se le añadieron otros
0,156 g de
4-cloro-2-metilanilina
y se continuó la agitación durante 24 horas. Cuando la TLC indicó
la desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se
concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se
le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M,
aproximadamente pH 8. El sólido gomoso se disolvió en cloroformo y
se hizo pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio
hidratado. El líquido se concentró en vacío y el residuo se trituró
5 veces con hexano. El precipitado resultante se recogió, se lavó
con hexano, y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,250 g (71%) del
producto deseado en forma de cristales de color marrón. P.f.
227-229ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): 353,8 (M+H)^{+}.
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,204 g (1,1 mmol) de 3-fenoxianilina, 0,116 g (1
mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 3 horas; siguiendo el transcurso
de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la desaparición del
material de partida, la reacción se enfrió y se concentró en vacío
hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se le añadieron 50 ml
de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M, aproximadamente pH 8.
El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y éter
dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,309 g (78%) del
producto deseado en forma de cristales de color crema. P.f.
253-254ºC; espectro de masas (electronebulización,
m/e): 397,0 (M+H)^{+}.
Una mezcla de 0,248 g (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
0,215 g de
4-cloro-3-trifluorometilanilina,
0,116 g (1 mmol) de clorhidrato de piridina y 12 ml de
2-etoxietanol se calentó en un baño de aceite a
138-140ºC durante 1,5 horas; siguiendo el
transcurso de la reacción por TLC. Cuando la TLC indicó la
desaparición del material de partida, la reacción se enfrió y se
concentró en vacío hasta obtener un aceite espeso. A este aceite se
le añadieron 50 ml de agua, seguido por 5 ml de NaHCO_{3} 1 M,
aproximadamente pH 8. El precipitado resultante se recogió, se lavó
con agua y éter dietílico y se secó en vacío a 65ºC, para dar 0,266
g (65,5%) del producto deseado en forma de cristales de color
crema. P.f. 265-267ºC; espectro de masas
(electronebulización, m/e): 408,2 (M+H)^{+}.
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105,
0,7 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,38 g de 3-aminofenol se convirtieron en 0,83 g
del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización,
m/e): 321,9, 322,8 (M+H)^{+}.
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105,
0,7 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,317 g de 4-metilfenol se convirtieron en 0,79 g
del compuesto del título: P.f. = 128-130ºC.
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105,
0,5 g de
4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,28 g de
3-hidroxi-4-metilfenol
se convirtieron en 0,3 g del compuesto del título: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 350,9, 351,9 (M+H)^{+}.
\newpage
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105,
0,5 g de
4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,25 ml de
4-cloro-2-fluorofenol
se convirtieron en 0,08 g del compuesto del título: espectro de
masas (electronebulización, m/e): 372,8, 374,8
(M+H)^{+}.
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 105,
0,5 g de
4-cloro-8-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 0,31 g de
3-hidroxi-4-metoxifenol
se convirtieron en 0,21 g delcompuesto del título: espectro de
masas (electronebulización, m/e): 366,9, 367,9
(M+H)^{+}.
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196,
0,2 g de
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 0,1 g de hierro se convirtieron en 0,14 g del compuesto del
título: P.f. = 227ºC (descompuesto).
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 196,
0,1 g de
4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 0,09 g de hierro se convirtieron en el compuesto del título: P.f.
= 215ºC (descompuesto).
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 172,
y sin hacer reaccionar con dimetilamina, una porción de
6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)--metoxiquinolina-3-carbonitrilo
se convirtió en el compuesto del título: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 532,8, 534,8, 536,8
(M+H)^{+}.
En el método descrito en el Ejemplo 198 se aisló
un producto secundario que resultó ser el compuesto del título:
espectro de masas (electronebulización, m/e): 471,25, 473,3
(M+H)^{+}.
Se disolvieron 275 mg (3,27 mmol) de ácido
2-butinoico en 20 ml de THF en atmósfera de
nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 420 \mul (3,23
mmol) de cloroformato de isobutilo y 355 \mul (3,24 mmol) de
N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,30 mmol) de
6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
y, después de 15 minutos, se retiró el baño de hielo y se agitó
durante toda la noche a 25ºC. El disolvente se eliminó, se lavó con
agua y los sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo,
se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 228 mg de
sólido de color marrón anaranjado: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 453,1.
Se disolvieron 500 mg (1,82 mmol) de
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 1,0 ml de DMF y 6 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. Se añadieron 280 \mul (2,00 mmol) de trietilamina y
166 \mul (2,00 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño
de hielo a los 15 minutos y, tras 1 hora, el disolvente se eliminó
y se formó una suspensión espesa del residuo con bicarbonato de
sodio diluido. Los cristales se recogieron y se lavaron con agua.
Los sólidos se hirvieron en acetato de etilo, se recogieron y se
secaron en vacío, para dar lugar a 238 mg de un sólido amarillo
anaranjado: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
329,1.
Se disolvieron 310 mg (3,68 mmol) de ácido
2-butinoico en 20 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 480 \mul (3,68 mmol) de
cloroformato de isobutilo y 410 \mul (3,72 mmol) de
N-metilmorfolina. Se agitó durante 20 minutos y se
añadió, gota a gota, una solución de 500 mg (1,47 mmol) de
6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 1 ml de DMF y 10 ml de THF. Se retiró el baño de hielo después
de 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente
se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y
los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en acetato de
etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 341 mg
de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 405,1, 407,1.
Se disolvió 1,00 g (2,48 mmol) de
6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,0 ml de DMF y 12 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. Se añadieron 380 \mul (2,73 mmol) de trietilamina y
227 \mul (2,73 mmol) de cloruro de acriloílo. Se retiró el baño
de hielo a los 15 minutos y, a las 1,5 horas, se eliminó el
disolvente y se formó una suspensión espesa del residuo con
bicarbonato de sodio diluido. Los sólidos se recogieron y se
lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en
vacío, para dar lugar a 293 mg de un sólido amarillo anaranjado:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 457,3,
459,3.
Se disolvieron 425 mg (5,06 mmol) de ácido
2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 556 \mul (5,06 mmol) de
N-metilmorfolina y 658 \mul (5,06 mmol) de
cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió,
gota a gota, una solución de 1,00 g (3,37 mmol) de
6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,0 ml de DMF caliente y 20 ml de THF. Se retiró el baño de
hielo a los 15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El
disolvente se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo
con agua, y los sólidos se recogieron. Los sólidos se hirvieron en
acetato de etilo, se recogieron y se secaron en vacío, para dar
lugar a 735 mg de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 363,3.
Se disolvieron 428 mg (5,09 mmol) de ácido
2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 560 \mul (5,09 mmol) de
N-metilmorfolina y 662 \mul (5,09 mmol) de
cloroformato de isobutilo y se agitó durante 10 minutos. Se añadió,
gota a gota, una solución de 1,00 g (3,39 mmol) de
6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2 ml de DMF y 20 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los 15
minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente se
eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y los
sólidos se recogieron. Se hirvieron en acetato de etilo, se
recogieron y se secaron en vacío, para dar lugar a 975 mg de un
sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
361,1, 363,2.
Se disolvieron 695 mg (8,27 mmol) de ácido
2-butinoico en 40 ml de THF y se enfrió hasta 0ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 1,08 ml (8,30 mmol) de
cloroformato de isobutilo y 910 \mul (8,27 mmol) de
N-metilmorfolina y se agitó durante 10 minutos. Se
añadió, gota a gota, una solución de 1,00 g (3,31 mmol) de
6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,0 ml de DMF y 15 ml de THF. Se retiró el baño de hielo a los
15 minutos y se agitó a 25ºC durante toda la noche. El disolvente
se eliminó, se formó una suspensión espesa del residuo con agua y se
recogió el sólido. Se recristalizó en acetato de etilo y se secó en
vacío, para dar lugar a 329 mg de un sólido amarillo verdoso:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 369,2.
Se disolvió 1,00 g (3,31 mmol) de
6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
en 2,0 ml de DMF caliente, se añadieron 12 ml de THF y se enfrió
hasta 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 507 \mul (3,64
mmol) de trietilamina y 303 \mul (3,64 mmol) de cloruro de
acriloílo. Se retiró el baño de hielo a los 15 minutos y después de
1 hora se eliminó el disolvente. Se formó una suspensión espesa del
residuo con bicarbonato de sodio diluido, se recogieron los sólidos
y se lavaron con agua. Se recristalizó en acetato de etilo y se
secó en vacío, para dar lugar a 366 mg de un sólido anaranjado:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =357,1.
Se añadieron 0,5 g de paladio al 10% en carbono a
un matraz, en atmósfera de nitrógeno, y se cubrió con 250 ml de
etanol. Después se añadieron 4,818 g (14,5 mmol) de
4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo
y 1,14 ml (36,2 mmol) de hidracina anhidra y se calentó hasta
reflujo. Desués de 1,5 horas, se filtró la mezcla caliente a través
de Celite, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar
lugar a 4,30 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 303,1.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol)
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,48 g (25,8 mmol) de
3-isopropilanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. A las 4 horas, se interrumpió el
calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado.
Los disolventes se eliminaron y se sometió a tratamiento
azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo
con hexano y los sólidos se recogieron. Se disolvió en acetato de
etilo, se agitó con Darco, se filtró a través de Celite, el
disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 5,289 g
de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 333,1.
Se disolvieron 0,64 g (3,69 mmol) de
dimetilacetal de
3-(pirrolidin-1-il)propionaldehído
en 10 ml de agua y se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado. Se
calentó hasta 40ºC durante 90 minutos, se interrumpió el
calentamiento y se neutralizó con bicarbonato de sodio. Se
disolvieron 500 mg (1,47 mmol) de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en 100 ml de etanol y se añadió ácido acético hasta que el pH fue 3
a 4. Se añadió el aldehído desprotegido a la solución de amina y se
agitó a 25ºC durante 0,5 horas. Se añadieron gradualmente 94 mg
(1,47 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agitó durante toda la
noche. El disolvente se eliminó, se repartió entre cloroformo y
agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó con sulfato
de sodio. El disolvente se eliminó y se filtró a través de una
almohadilla de gel de sílice, primero con metanol al 10%
/cloroformo, después con metanol al 20% /cloroformo/hidróxido de
amonio al 1%. El disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar
lugar a 143 mg de un sólido de color marrón amarillento: espectro
de masas (electronebulización m/e): M+H = 450, 452,1.
Se disolvieron 643 mg (2,00 mmol) de
4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en 25 ml de ácido acético al 80% en agua. Se enfrió hasta 0ºC y se
añadieron 152 mg (2,21 mmol) de nitrito de sodio en 2,2 ml de agua.
Después de 10 minutos, se añadieron 144 mg (2,21 mmol) de azida de
sodio en 2,2 ml de agua. A las 1,5 horas se eliminó el disolvente y
se disolvió el residuo en acetato de etilo caliente. Se lavó con
bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, y se secó con
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y volvió a disolverse en
acetato de etilo al 60% /cloruro de metileno, y se filtró a través
de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se eliminó y se
secó en vacío, para dar lugar a 526 mg de un sólido de color
marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
347,1.
Una mezcla de 500 mg (1,34 mmol) de
4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
20 ml de etanol y 1,52 ml (6,71 mmol) de cloruro de estaño
dihidrato se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las
3 horas, se interrumpió el calentamiento, se añadió agua con hielo
y se alcalinizó con bicarbonato de sodio. Se agitó durante varias
horas y se extrajo con cloroformo. Se secó la capa orgánica con
sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para
dar lugar a 350 mg de un sólido verde: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 342,9, 344,8.
\newpage
Una mezcla de 5,017 g (19,0 mmol) de
4-cloro-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 2,55 ml 22,8 mmol) de
4-cloro-2-fluoroanilina
se calentó hasta reflujo en atmósfera de nitrógeno. A las 3,5
horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, y se
sometió a tratamiento azeotrópico con etanol. Se formó una
suspensión espesa del residuo con hexano, se recogieron los sólidos
y se lavaron con agua. Se disolvieron en acetato de etilo, se
agitaron con Darco, se filtraron, el disolvente se eliminó, y se
secó en vacío, para dar lugar a 6,54 g de un sólido amarillo:
espectro de masas (electronebulización m/e): M+H = 372,8,
374,8.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol y 4,17 g (25,6 mmol) de
3,4-dicloroanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. A las 3,5 horas, se interrumpió el
calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado.
Los disolventes se eliminaron, y se sometió a tratamiento
azeotrópico con etanol. Se formó una suspensión espesa del residuo
con hexano, los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Se
disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco, se
filtraron, el disolvente se eliminó y se secó en vacío, para dar
lugar a 2,106 g de un sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 359,1, 361,0.
Una mezcla de 4,55 g (13,5 mmol) de
4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
250 ml de etanol, 0,46 g paladio al 10% en carbono y 1,06 ml (33,8
mmol) de hidracina anhidra se calentó hasta reflujo. A las 4 horas,
se añadieron 0,5 equivalentes de hidracina, y a las 5 horas se
filtró la mezcla caliente a través de Celite. El disolvente se
eliminó y se secó en vacío, para dar lugar a 4,068 g de un sólido
de color marrón: espectro de masas (electronebulización m/e): M+H =
307,1.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,18 ml (25,8 mmol) de
3-metilsulfanilanilina se calentó hasta reflujo en
atmósfera de nitrógeno. A las 2 horas se interrumpió el
calentamiento y se alcalinizó con bicarbonato de sodio saturado.
Los disolventes se eliminaron, y se secó con aire. Se lavó el
residuo con hexano, se recogieron los sólidos y se lavaron con agua.
Se disolvieron en acetato de etilo, se agitaron con Darco y el
disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar lugar a 4,848 g
de un sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización m/e):
M+H = 337,1.
Una mezcla de 5,00 g (21,5 mmol) de
4-cloro-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo,
200 ml de etanol y 3,4 ml (25,3 mmol) de
3-trifluorometoxianilina se calentó hasta reflujo.
A las 5 horas, se interrumpió el calentamiento y se alcalinizó con
bicarbonato de sodio saturado. Los disolventes se eliminaron, se
formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió y se
lavó con agua. Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco,
se filtró, el disolvente se eliminó, y se secó en vacío, para dar
lugar a 4,537 g de un sólido amarillo anaranjado: espectro de masas
(electronebulización m/e): M+H = 374,8.
Una porción de 1,25 gramos (5 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
y una porción de 1,05 gramos (5 mmol) de
N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina
en 10 ml de 2-metoxietanol se sometieron a reflujo
durante 2 horas en un baño de aceite a 154ºC. El enfriamiento dio
lugar a un sólido, que se recristalizó en agua, para dar 0,4 gramos
(19%) de
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo,
que fundía a 246-249ºC: espectro de masas
(electronebulización m/e):.(M+H)=349,2, (M+2H)^{+2}
=174,9.
Una mezcla de reacción de 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
164,6 mg (1,2 mmol) de
4-metoxi-2-metilanilina
y 115,6 mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina en 10 ml de
2-etoxietanol se sometió a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 3 h. Tras la eliminación del disolvente, el
residuo se diluyó con agua y se neutralizó hasta pH
7-8 con solución diluida de carbonato de sodio. El
precipitado se filtró y se lavó con agua y éter. Tras secar en vacío
se obtuvieron 250,2 mg (71,7%) del producto en forma de sólido
rojizo, p.f. >131ºC (descompuesto), espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 349,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 196,5 mg (1,3 mmol) de
ácido
3-amino-2-metilbenzoico,
para dar 89,6 mg (24,7%) del producto en forma de sólido de color
gris, p.f. 242-245ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 364,0.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 167,0 mg (1,2 mmol) de
5-amino-2-metoxifenol,
para dar 313,3 mg (89,3%) del producto en forma de sólido de color
gris, p.f. 254-256ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 351,2.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 10 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 170,0 mg (1,2 mmol) de
2-cloro-4-aminotolueno,
para dar 350,9 mg (99,4%) del producto en forma de sólido amarillo,
p.f. >250ºC, espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H
353,9, 355,8.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 222,3 mg (1,2 mmol) de
4-fenoxianilina, para dar 283,0 mg (71,3%) del
producto en forma de sólido amarillo claro, p.f.
239-241ºC, espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 397,9.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 367, se hicieron reaccionar 248,7 mg (1 mmol) de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo
en 12 ml de 2-etoxietanol, y en presencia de 115,6
mg (1 mmol) de clorhidrato de piridina, con 189,1 mg (1,2 mmol) de
5-cloro-o-anisidina,
para dar 240,5 mg (65,0%) del producto en forma de sólido de color
crema, p.f. 200-202ºC, espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 369,9, 371,8.
Una mezcla de 0,358 g de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
y 3 g de clorhidrato de piridina se agitó en atmósfera de nitrógeno
a 210-220ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió
y se añadió a 50 ml de solución de hidróxido de amonio al 3%. El
producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para dar 0,302 g
de
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dihidroxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 270-272ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 329,0363.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,123 g de 3-amino-o-cresol, 20 mg de
clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera
de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La
mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le
añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para
ajustar el pH hasta 7. El producto se recogió, se lavó con agua y
se secó, para dar 0,174 g de
4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 255-257ºC; espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 335,9.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,158 g de 3-cloro-p-anisidina, 20 mg de
clorhidrato de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30
minutos. La mezcla se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta
mezcla se le añadió carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno
concentrado para ajustar el pH a 7. El producto se recogió, se lavó
con agua y se secó, para dar 0,324 g de
4-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-6-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 278-280ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 369,0860.
Una mezcla de 0,249 g de
4-cloro-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
0,322 g de 4-(trifluorometil)anilina, 20 mg de clorhidrato
de piridina y 10 ml de etoxietanol se agitó en atmósfera de
nitrógeno a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La mezcla
se enfrió y se añadió a 40 ml de agua. A esta mezcla se le añadió
carbonato de sodio y cloruro de hidrógeno concentrado para ajustar
el pH a 7. El producto se recogió, se lavó con agua y se secó, para
dar 0,268 g de
6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en forma de sólido, p.f. 116-118ºC; espectro de
masas (EI, m/e): M 373,1031.
Una mezcla de 6,20 g (26,6 mmol) de
4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 8,00 g (31,9 mmol) de 3,4-dibromoanilina en 160 ml
de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 h.
Se le añadió NaHCO_{3} saturado y el material volátil se eliminó.
Se formó una suspensión espesa del residuo con hexano, se recogió,
se lavó con hexano y H_{2}O, y se secó. El material insoluble se
extrajo repetidamente con EtOAc hirviendo y la solución se filtró
después a través de gel de sílice. El disolvente se eliminó, para
dar 3,80 g de
4-(3,4dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido de color verde: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 448,9.
Una mezcla de 6,0 g (16,8 mmol) de
6-nitro-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
y 18,9 g (83,8 mmol) de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O en 240 ml de
EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se
le añadió agua con hielo, seguido por NaHCO_{3} hasta pH 8. La
mezcla se agitó durante 2 h y después se extrajo con CHCl_{3}. Se
añadió Darco y los extractos se filtraron a través de MgSO_{4}
anhidro y se evaporaron. El residuo se filtró a través de gel de
sílice con MeOH al 10% en CHCl_{3}. La evaporación del disolvente
y el secado en vacío (40ºC) dio lugar a 4,87 g de
6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 329,1.
Preparado a partir de 4,90 g de
4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 12,4 g de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O, de la misma manera
descrita en el Ejemplo 378. Se obtuvieron 1,25 g de
6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 416,9, 418,9.
Se trató
6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
(0,750 g, 1,79 mmol) en 10 ml de THF con 0,217 g (2,15 mmol) de
Et_{3}N y 0,195 g (2,15 mmol) de cloruro de acriloílo a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante toda la noche a 25ºC,
el disolvente se evaporó y se formó una suspensión espesa del
residuo con agua, y se recogió. El residuo se hirvió dos veces con
EtOAc y después se secó en vacío (50ºC), para dar 0,609 g de
N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida,
en forma de sólido de color marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 470,9, 472,9.
Preparado a partir de 1,00 g de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
0,359 g de Et_{3}N y 0,328 g de cloruro de propionilo, de la misma
manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida
fue 0,722 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 395,1, 397,0.
Una solución de 0,637 g (7,40 mmol) de ácido
E-but-2-enoico en 25
ml de THF en atmósfera de nitrógeno se enfrió en hielo. Se le
añadieron cloroformato de isobutilo (1,01 g, 7,40 mmol) y
N-metilmorfolina (0,747 g, 7,40 mmol) y la solución
se agitó en frío durante 10 min. Se le añadió una suspensión espesa
de 1,00 g (2,96 mmol) de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
en 15 ml de THF y la mezcla se agitó a 25ºC durante toda la noche.
La mezcla se evaporó y se formó una suspensión espesa del residuo
en agua, se recogió y se secó. El residuo se hirvió dos veces con
EtOAc y se secó en vacío (50ºC), para dar 0,965 g de
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida
del ácido
(E)-but-2-enoico, en
forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e): M+H 406,9, 408,9.
Preparado a partir de 0,500 g de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
0,194 g de Et_{3}N y 0,202 g de cloruro de metacriloílo, de la
misma manera descrita en el Ejemplo 380. Se obtuvieron 0,317 g de
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida,
en forma de sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 406,8, 408,8.
Preparado a partir de 5,00 g de
4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
y 2,86 g de 3-fluoroanilina, de la misma manera
descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se disolvió en un
gran volumen de EtOAc, se trató con Darco y se filtró a través de
Celite. La eliminación del disolvente y el secado en vacío (50ºC)
dieron lugar a 5,77 g de
4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido amarillo anaranjado: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 309,2.
Preparado a partir de 5,04 g de
4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-6-carbonitrilo
y 18,5 g de SnCl_{2}\bullet2H_{2}O, de la misma manera
descrita en el Ejemplo 378. No fue necesaria la filtración a través
de sílice. Se obtuvieron 4,30 g de
6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
en forma de cristales de color marrón amarillento: espectro de
masas (electronebulización, m/e): M+H 279,1.
Preparado a partir de 5,00 g de
4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
5,38 g de diclorhidrato de 3-dimetilaminoanilina y
5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo
377. El producto crudo se recogió en EtOAc, se trató con Darco, se
filtró a través de Celite, se evaporó y se secó en vacío (50ºC). El
rendimiento de
4-(3-dimetilaminofenilamino)-nitroquinolina-3-carbonitrilo
fue 5,62 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro
de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.
Preparado a partir de 5,00 g de
4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
5,38 g de diclorhidrato de 4-dimetilaminoanilina y
5,17 g de trietilamina, de la misma manera descrita en el Ejemplo
386. El rendimiento de
4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
fue 5,58 g, en forma de cristales de color rojo ladrillo: espectro
de masas (electronebulización, m/e): M+H 334,2.
Una mezcla de 5,00 g (15,0 mmol) de
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo,
1,20 g (37,5 mmol) de hidracina anhidra y 0,5 g de Pd al 10% /C en
250 ml de EtOH se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno
durante 1,3 h. La reacción se filtró a través de Celite, el Celite
se lavó con EtOH y el filtrado y los lavados se combinaron. La
evaporación del disolvente y el secado en vacío (50ºC) dieron lugar
a
6-amino-4-(3dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
en forma de sólido de color marrón rojizo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 303,9.
Preparado a partir de
4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo
(5,00 g), 1,20 g de hidracina anhidra y 0,500 g de Pd al 10% /C, de
la misma manera descrita en el Ejemplo 388 155179, Tras lavar
primero con MeOH (desechado), el producto se eluyó con DMF. Este
último disolvente se recogió de modo independiente, se evaporó y el
residuo se secó en vacío (50ºC). El rendimiento de
6-amino-4-(4-dimetilaminofenil-amino)quinolina-3-carbonitrilo
fue 4,00 g, en forma de sólido amarillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 303,9.
Preparado a partir de 0,756 g de ácido
but-2-inoico, 1,23 g de
cloroformato de isobutilo, 0,908 g de
N-metilmorfolina y 1,00 g de
6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de
4-(fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]amida
del ácido but-2-inoico fue 1,07 g,
en forma de sólido amarillo: espectro de masas (electronebulización,
m/e): 345,1.
Preparado a partir de 1,00 g de
6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la
misma manera descrita en el Ejemplo 88. El rendimiento de
N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida
fue 0,880 g en forma de sólido anaranjado: espectro de masas
(electronebulización, m/e): 358,1.
Preparado a partir de 1,00 g de
6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
0,400 g de trietilamina y 0,360 g de cloruro de acriloílo, de la
misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de
N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)-quinolin-6-il]acrilamida
fue 0,990 g de sólido marrón-anaranjado: espectro
de masas (electronebulización, m/e): 358,2.
Preparado a partir de 0,694 g de ácido
but-2-inoico, 1,13 g de
cloroformato de isobutilo, 0,833 g de
N-metilmorfolina y 1,00 g de
6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo,
de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de
3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida
del ácido but-2-inoico fue 0,967 g
en forma de sólido anaranjado: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 370,2.
Preparado a partir de 0,694 g de ácido
but-2-inoico, 1,13 g de
cloroformato de isobutilo, 0,833 g de
N-metilmorfolina y 1,00 g de
4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
de la misma manera descrita en el Ejemplo 382. El rendimiento de
3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida
del ácido but-2-inoico fue 1,13 g,
en forma de sólido de color rojo ladrillo: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 370,2.
Preparado a partir de 0,400 g de
4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo
y 3-bromoanilina, de la misma manera descrita en el
Ejemplo 377. El producto crudo se hirvió dos veces con EtOAc y se
secó en vacío (50ºC). El rendimiento de clorhidrato de
4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo
fue 0,621 g, en forma de polvo marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e) M+H 366, 368,9.
Preparado a partir de 0,400 g de
4-cloro-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo
y 0,256 g de 3-metoxianilina, de la misma manera
descrita en el Ejemplo 395. El rendimiento de
6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
fue 0,532 g de polvo marrón: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 318,9.
Preparado a partir de 1,50 g de
6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo,
0,538 g de trietilamina y 1,08 g de bromuro de bromoacetilo, de la
misma manera descrita en el Ejemplo 380. El rendimiento de
2-bromo-N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida
fue 1,55 g, en forma de sólido de color marrón amarillento:
espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 458,9, 460,9.
Preparado a partir de 1,00 g de
4-cloro-6-yodoquinolina-3-carbonitrilo
y 0,469 g de 3-metoxianilina, de la misma manera
descrita en el Ejemplo 377. El producto crudo se filtró a través de
gel de sílice con EtOAc al 20% en CH_{2}Cl_{2}, se evaporó y se
secó en vacío (50ºC). El rendimiento de
6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo
fue 1,09 g, en forma de cristales amarillos: espectro de masas
(electronebulización, m/e): M+H 401,9.
Claims (39)
1. Compuesto de fórmula
en la
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{3} es cloro, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es fenilo o 3-clorofenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
Y es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
X es fenilo opcionalmente sustituido, o una sal del mismo,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{1} y R_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es el
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo,
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
b)
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
c)
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
d)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-butinamida;
e)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil]-2-propenamida;
f)
4-[(3-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
g)
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
h)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
i)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]acetamida;
j)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]butanamida;
k)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;
l)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-cloroacetamida;
m)
4-[(3,4-dibromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
n)
6-amino-4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
o)
N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
p)
6-nitro-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
q)
6-amino-4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
r)
N-[4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-butinamida;
s)
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
t)
4-[(3-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
u)
4-(ciclohexilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
v)
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
w)
8-[(3-bromofenil)amino]-[1,3]-dioxolo[4,5-g]quinolina-7carbonitrilo;
x)
4-[(3-clorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
y)
4-[(3-trifluorometilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
z)
4-[(3,4-dimetoxifenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
aa)
4-[(metilfenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
bb)
4-[(3-cianofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
cc)
4-[(4-fluorofenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
dd)
4-[(3-(hidroximetil)fenil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ee)
4-[(3-bromofenoxi)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ff)
4-[(4-bromofenil)sulfanil]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
gg)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida;
hh)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-3(Z)-cloro-2-propenamida;
ii)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-metil-2-propenamida;
jj)
N-[4-[(3,4-dibromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-2-propenamida;
kk)
N-[4-[(5-bromo-3-piridinil)amino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ll)
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(metoximetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
mm)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;
nn)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;
oo)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
pp)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;
qq)
4-(3-bromofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
rr)
4-(3-fenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ss)
4-(3,4-dimetoxifenilmetilamino-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
tt)
4-(3,4-diclorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
uu)
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-enoico;
w)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-(3-cloro-propoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ww)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
xx)
7-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
o
zz)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(3-dimetilaminopropoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
16. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
b)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-(2-dimetilaminoetoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxi-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
d)
N-[3-ciano-4-(3-fluorofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
e)
6,7-dimetoxi-4-(3-nitrofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
f)
4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g)
6-etoxi-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
h)
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico;
i)
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico;
j)
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-metilaminobut-2-enoico;
k)
4-[(3-bromofenil)amino]-8-metil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
l)
4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
m)
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-8-dimetilaminometil-3-quinolinacarbonitrilo;
n)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-butinamida;
o)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}-2-propenamida;
p)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-8-dimetilaminometil-6-quinolinil}acetamida;
q)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
r)
4-[(3-bromofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
s)
4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
t)
4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-(morfolinopropoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
u)
N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
v)
6-amino-4-[(3-yodofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
w)
4-[(3-yodofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
x)
N-{3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
y)
6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
z)
6-nitro-4-[(3-metilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
aa)
N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
bb)
6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
cc)
4-[(3-clorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
dd)
N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
ee)
N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
ff)
N-{3-ciano-4-[(3-metoxifenil)
amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
gg)
6-amino-4-[(3-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
hh)
4-[(3-metoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ii)
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
jj)
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
kk)
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;
ll)
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
mm)
N-{4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;
nn)
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
oo)
4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
pp)
N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-propenamida;
qq)
6-amino-4-[(4-bromofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
rr)
[(4-bromofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ss)
N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil]-2-propenamida;
tt)
6-amino-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
uu)
4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
ww)
N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
xx)
6-amino-4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
yy)
4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
o
zz)
N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
b)
6-amino-4-[(3-cianofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
c)
4-[(3-cianofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
d)
N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
e)
N-{3-ciano-4-[(3-cianofenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
f)
N-{3-ciano-4-[(3-etinilfenil)amino]-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
g)
6-amino-4-[(3-etinilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
h)
4-[(3-etinilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
i)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-piperidino-2-butinamida;
j)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dipropilamino-2-butinamida;
k)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-morfolin-4-ilmetil-2-propenamida;
l)
N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dimetilamino-2-butenamida;
m)
N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-dietilamino-2-butenamida;
n)
N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
o)
N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-morfolino-2-butenamida;
p)
4-[(3-bromofenil)amino]-7-etoxi-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q)
7-etoxi-4-[(3-hidroxi-4-metilfenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r)
N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-(z)-2-butenamida;
s)
N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-(z)-2-butenamida;
t) Ácido
4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]amino]-2-metileno-4-oxobutanoico;
u)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;
v)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(etilpiperazino)-2-butinamida;
w)
N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dietilamino-2-butinamida;
x)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-metilpiperazino)-2-butinamida;
y)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-(n-isopropil-n-metilamino)-2-butinamida;
z)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-diisopropilamino-2-butinamida;
aa)
N-[4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
bb)
N-[4-[-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-metoxi-2-butinamida;
cc)
4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
dd)
6-amino-4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
ee)
N-[4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
ff)
[4-[(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico;
gg)
[4-[(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
hh)
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
ii)
6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
jj)
4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
kk)
6-amino-4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ll)
[4-(3-bromo-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico;
mm)
4-(3-bromofenilamino)-7-etoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
nn)
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-7-etoxiquinolina-3-carbonitrilo;
oo)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico;
pp)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
qq)
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
rr)
6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ss)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico;
tt)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico;
uu)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico;
vv)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-8-metoxiquinolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-enoico;
ww)
[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-7-metoxiquinol-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-inoico;
xx)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
o
zz)
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
18. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
d)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
e)
4-(3-bromofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
f)
4-(3-bromofenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g)
4-(3-dimetilaminofenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
h)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-5,8-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
i)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6,7,8-trimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
j)
4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
k)
4-(2-hidroxi-6-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
l)
4-(3-bromo-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
m)
4-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
n)
6,7-dimetoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o)
1,4-dihidroquinolina-6,7-dietoxi-4-oxo-3-carbonitrilo;
p)
4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q)
4-[3-cloro-4-(feniltio)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r)
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
s)
4-(3-acetilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
t)
4-(n-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
u)
4-(fenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
v)
4-(4-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
w)
4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
x)
4-(3-clorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
y)
4-(3-fluorofenilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
z)
4-(3-aminofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
aa)
4-(3-acetamidofenilamino)-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
bb)
4-[3-(2-butinoilamino)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
cc)
4-[3-(hidroximetil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
dd)
4-[3-(clorometil)fenilamino]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ee)
4-[3-(acetiltiometil)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
ff)
4-[3-(tiometil)fenilamino)]-6,7-dimetoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
gg)
4-[(3-bromofenil)amino]-8-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
hh)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ii)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
jj)
4-(3-dimetilaminofenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
kk)
4-(4-bromo-3-hidroxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ll)
4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
mm)
8-metoxi-4-(2,4,6-trifluorofenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
nn)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
oo)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
pp)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
qq)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
rr)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ss)
4-(3,5-dicloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
tt)
4-(2-hidroxi-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
uu)
4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
w)
4-(5-cloro-2-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ww)
4-(3,5-dibromo-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
xx)
4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
yy)
6,7-dimetoxi-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o
zz)
6,7-dimetoxi-4-(3-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
4-(2-hidroxi-5-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b)
4-(2-cloro-4-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
c)
6,7-dimetoxi-4-(4-metilsulfanilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
d)
4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
e)
4-(2,4-dihidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
f)
4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
g)
4-(3-bromofenilamino)-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
h)
4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-propoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
i)
4-[(3-bromofenil)-n-acetilamino]-6,7-dihidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
j)
4-(3-bromofenilamino)-6,7-di-n-butoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
k)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
i)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
m)
4-[(4-cloro-2-fluorofenilamino)-n-acetilamino]-7-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo;
n)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-7-etoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
o)
4-[(3-bromofenil)amino]-6,7-bis(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
p)
4-(2-aminofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
q)
4-(3,4-difluorofenilmetilamino)-6,7-dietoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
r)
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-enoico;
s)
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
t)
4-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenilamino)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il)-propoxilquinolina-3-carbonitrilo;
u)
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(e)-acrilamida;
v)
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-3-cloro-(z)-acrilamida;
w)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-morfolino-2-butinamida;
x)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-dimetilamino-2-butinamida;
y)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-t-butildimetilsiloxi-2-butinamida;
z)
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil]-4-hidroxi-2-butinamida;
aa)
4-(3-hidroximetil-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
bb)
4-(2-amino-4,5-dimetilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
cc)
4-(4-etilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
dd)
4-(4-cloro-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ee)
6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ff)
4-(4-cloro-3-trifluorometilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolinacarbonitrilo;
gg)
4-(3-hidroxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
hh)
4-(4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
ii)
4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
jj)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
kk)
4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
II)
6-amino-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
mm)
6-amino-4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-8-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
nn)
N-{4-[(3-bromo-4-fluorofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-bromo-2-butenamida;
oo)
N-{4-[(3-bromofenil)amino]-3-ciano-7-metoxi-6-quinolinil}-4-cloro-2-butenamida;
pp)
N-{3-ciano-4-[(3-yodofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
qq)
N-(3-ciano-4-[(3-metilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
rr)
N-{4-[(4-bromofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
ss)
N-{4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-
propenamida;
tt)
N-{3-ciano-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
uu)
N-{4-[(3-clorofenil)amino]-3-ciano-6-quinolinil}-2-butinamida;
vv)
N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-butinamida;
ww)
N-{3-ciano-4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-quinolinil}-2-propenamida;
xx)
6-amino-4-[(3-isopropilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
yy)
4-[(3-isopropilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
o
zz)
4-(3-bromofenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-ilpropilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
20. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
a)
4-(3-azidofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
b)
6-amino-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
c)
4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
d)
4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
e)
6-amino-4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
f)
4-[(3-metilsulfanilfenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
g)
4-[(3-trifluorometoxifenil)amino]-6-nitro-3-quinolinacarbonitrilo;
h)
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
i)
6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
j)
4-(3-hidroxi-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
k)
4-(3-cloro-4-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
l)
6,7-dimetoxi-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
m)
4-(5-cloro-2-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
n) Ácido
3-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino)-2-metilbenzoico;
o)
4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6,7-dihidroxiquinolina-3-carbonitrilo;
p)
4-(3-hidroxi-2-metilfenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
q)
4-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo;
r)
6,7-dimetoxi-4-(4-trifluorometilfenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
s)
4-(3,4-dibromofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
t)
6-amino-4-(3-trifluorometilfenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
u)
6-amino-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
v)
N-[3-ciano-4-(3,4-dibromofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
w)
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]propionamida;
x)
[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido
(e)-but-2-enoico;
y)
N-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-2-metilacrilamida;
z)
4-(3-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
aa)
6-amino-4-(3-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
bb)
4-(3-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
cc)
4-(4-dimetilaminofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo;
dd)
6-amino-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ee)
6-amino-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
ff)
[4-(3-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]-amida
del ácido but-2-inoico;
gg)
N-[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
hh)
N-[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]acrilamida;
ii)
[3-ciano-4-(3-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida
del ácido but-2-inoico;
jj)
[3-ciano-4-(4-dimetilaminofenilamino)quinolin-6-il]amida
del ácido but-2-inoico;
kk) Clorhidrato de
4-(3-bromofenilamino)-6-dimetilaminoquinolina-3-carbonitrilo;
ll) Clorhidrato de
6-dimetilamino-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
mm)
2-bromo-n-[4-(3-bromofenilamino)-3-cianoquinolin-6-il]acetamida;
nn)
6-yodo-4-(3-metoxifenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
oo)
4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
pp)
4-(3-bromofenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
qq)
6-metoxi-4-(2-metilsulfanilfenilamino)-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
o
rr)
4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto
de vista
farmacéutico.
21. Compuesto de fórmula
en el
que:
- X es anillo fenilo que puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-;
- R_{1} y R_{4} son hidrógeno;
- R_{2} es
- R_{3} es hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, o Z-(C(R_{6})_{2})_{q}Y-;
- R_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, o morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono;
- Z es dialquilamino en el quecada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o morfolino;
- q = 1-4, y p = 0-3;
o una sal de los mismos, aceptable desde el
punto de vista
farmacéutico.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el
que X es fenilo opcionalmente monosustituido, disustituido o
trisustituido con halógeno, y q es 2-4.
23. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula
en la
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo;
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; y un excipiente, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
24. Compuesto de fórmula
en la
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que los grupos alquilo tienen 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; para su utilización como agente terapéutico.
25. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 24, para su utilización en la inhibición de los
efectos biológicos de una proteína-quinasa
desregulada en un mamífero que lo necesite.
26. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 24, para su utilización en el tratamiento, la
inhibición del crecimiento, o la erradicación de una neoplasia en
un mamífero que lo necesite.
27. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa EGFR.
28. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa MAPK.
29. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa ECK.
30. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 26, en el que la neoplasia expresa KDR.
31. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 26, en el que la neoplasia se selecciona a partir
del grupo formado por neoplasias de mama, riñón, vejiga, boca,
laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.
32. Compuesto de fórmula 1 según la
reivindicación 24, para su utilización en el tratamiento, la
inhibición de la progresión, o la erradicación de la poliquistosis
renal en un mamífero.
33. Utilización de un compuesto de fórmula
en la
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo;
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N- dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo, y con la salvedad adicional de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, R_{4} es R_{5}-CONH(CH_{2})_{p}-, R_{5} es 2,6-diclorofenilo, n es 1 y p es 0, entonces X no es piridin-2-ilo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición del crecimiento, o la erradicación de una neoplasia en un mamífero que lo necesite; o para la inhibición de los efectos biológicos de una proteína-quinasa desregulada en un mamífero que lo necesite.
34. Utilización de un compuesto de fórmula
en la
que:
- X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo; en el que el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, y benzoilamino;
- n es 0-1;
- Y es -NH-, -O-, -S- o -NR-;
- R es alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
- R_{5} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, nitro, ciano o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o alquenilo de 2-6 átomos de carbono;
- R_{7} es cloro o bromo;
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-12 átomos de carbono, N-cicloalquilaminoalquilo de 4-12 átomos de carbono, N-cicloalquil-N-alquilaminoalquilo de 5-18 átomos de carbono, N,N-dicicloalquilaminoalquilo de 7-18 átomos de carbono, morfolino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, piperidino-N-alquilo en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, N-alquilpiperidino-N-alquilo en el que cualquiera de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, azacicloalquil-N-alquilo de 3-11 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, cloro, fluoro, o bromo;
- Z es amino, hidroxi, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquilamino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, dialquilamino en el que cada uno de los grupos alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, morfolino, piperazino, N-alquilpiperazino en el que el grupo alquilo tiene 1-6 átomos de carbono, o pirrolidino;
- m = 1-4, q = 1-3 y p = 0-3;
- cualquiera de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} que están situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el radical divalente -O-C(R_{8})_{2}-O-;
- o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo; en la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento, la inhibición de la progresión, o la erradicación de la poliquistosis renal en un mamífero.
35. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula
en los que Y y n son como se ha definido en la
reivindicación 1, y X' es cicloalquilo o fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del
grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoxi de
1-6 átomos de carbono, alquiltio de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano,
nitro, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, dialquilamino de 2 a 12 átomos
de carbono; R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} son, cada uno
independientemente, hidrógeno, halogeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de
2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo de 16 átomos de carbono, alquilsulfonilo de
1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano,
nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de
1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de
3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de
carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de
2-12 átomos de carbono; o cualquiera de los
sustituyentes R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R'_{4} que están
situados en átomos de carbono contiguos pueden formar juntos el
radical divalente
-O-C(R_{8})_{2}-O-;
con la salvedad de que cuando Y es -NH-, R_{1}', R_{2}',
R_{3}' y R'_{4} son hidrógeno, y n es 0, entonces X' no es
2-metilfenilo; que comprende hidrolizar un éster
ácido de fórmula
2
en la que R' es un radical alquilo que contienen
1-6 átomos de carbono, con una base, para formar el
compuesto de fórmula
3,
convirtiendo después el grupo de ácido
carboxílico de fórmula 3 en un acilimidazol por calentamiento con
carbonilimidazol en un disolvente inerte, seguido por la adición de
amoníaco, para dar la amida de fórmula
4,
y haciéndola reaccionar, además, con un agente
deshidratante, para proporcionar el compuesto de fórmula 5
anterior; y después formar, opcionalmente, una sal del mismo,
aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
36. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula 10 o fórmula 11
en los que Y, p y n son como se ha definido en la
reivindicación 1, y X'' se selecciona a partir del grupo formado
por cicloalquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de
carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono,
alquinilo de 2-6 átomos de carbono, halometilo,
alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi
de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano,
nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de
carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de
1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de
3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de
3-8 átomos de carbono, y benzoilamino, R_{9} es
independientemente hidrógeno, fenilo, o alquilo de
1-6 átomos de carbono, los grupos
(R_{10})_{k} representan 1 a 3 sustituyentes en el anillo
aromático que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan
independientemente a partir del grupo hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 26 átomos de
carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de
carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio
de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de
1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano,
nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de
1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12
átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de
3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,
N-alquilcarbamoílo de 1-6 átomos de
carbono, N,N-dialquilcarbamoílo de
2-12 átomos de carbono. R_{11} es un radical y se
selecciona a partir del
grupo:
en el que q, m, R_{5}, R_{6}, R_{7} y
R_{8} son como se ha definido en la reivindicación 1; que
comprende la acilación del compuesto de fórmula
6
bien con un cloruro de ácido de fórmula 8 o con
un anhídrido mixto de fórmula 9, en el que R''' es alquilo de 1 a 6
átomos de
carbono
en presencia de una base orgánica, para dar el
compuesto de fórmula 11: o alternativamente, la acilación del
compuesto de fórmula 6 con un anhídrido cíclico de fórmula
7
en presencia de un catalizador básico, para
proporcionar el compuesto de fórmula 10; y después formar,
opcionalmente, una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
37. Procedimiento de preparación de compuestos
fórmula 18
X, Y, n son como se ha definido en la
reivindicación 1, y R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son
como se ha definido en la reivindicación 35, con la salvedad de que
cuando Y es -NH-, R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}' son
hidrógeno, y n es 0, entonces X no es 2-metilfenilo;
que comprende calentar una anilina sustituida de fórmula
12
con un reactivo de fórmula
13
para dar un compuesto de fórmula
14
que a continuación se somete a termólisis en un
disolvente de alto punto de ebullición, para dar un compuesto de
fórmula
15;
\newpage
a continuación se calienta el compuesto de
fórmula 15 con un agente de cloración, para dar un compuesto de
fórmula
16
que se condensa con un compuesto de fórmula
17
17H-Y-
(CH_{2})_{n}-X
para proporcionar los compuestos de fórmula 18; y
a continuación formar, opcionalmente, una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
38. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula 15
en el que R_{1}', R_{2}', R_{3}' y R_{4}'
son como se ha definido en la reivindicación 35, que comprende
calentar el compuesto de fórmula
19
con dimetilacetal de dimetilformamida, para dar
un compuesto de fórmula
20
que se hace reaccionar a continuación con
acetonitrilo en presencia de una base, para dar los compuestos de
fórmula
15.
39. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula 22, en los que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son
como se ha definido en la reivindicación 1, y X' se ha definido en
la reivindicación 35:
que
comprende:
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo nitro, convertirlo en el correspondiente grupo
amino utilizando un agente reductor;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo
dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con un
haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo metoxi, convertirlo en el correspondiente grupo
hidroxi por reacción con un agente de desmetilación o cloruro de
piridinio;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo
alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, o alquinilsulfonamido de 2 a
6 átomos de carbono por reacción con un cloruro de alquilsulfonilo,
cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo,
respectivamente, utilizando un catalizador básico;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo
alquenilsulfonamido por reacción con un reactivo
Cl-C(R'_{6})_{2}-CHR'_{6}SO_{2}Cl,
en el que R'_{6} es hidrógeno o alquilo de 1-4
átomos de carbono, utilizando un exceso de una base orgánica;
cuando dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}
son grupos metoxi contiguos, convertirlo en el compuesto con grupos
hidroxi contiguos por reacción con un agente de desmetilación o por
calentamiento con cloruro de piridinio;
cuando dos de R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4}
son grupos metoxi contiguos, convertirlo en el compuesto en el que
dos grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} contiguos forman
juntos el radical divalente
-O-C(R_{8})_{2}-O-,
en el que R_{8} se ha definido en la reivindicación 1 por reacción
con
J-C(R_{8})_{2}-J,
en el que J es cloro, bromo o yodo, y cada J pueden ser iguales o
distintos, utilizando una base;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo amino, convertirlo en el correspondiente grupo
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con haluro de
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por alquilación reductiva
utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente
reductor;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es hidroxi, convertirlo en el correspondiente grupo
alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción
con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto
apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es hidroxi, convertirlo en el correspondiente grupo
alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción
con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto
apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo
alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción
con un cloruro de ácido carboxílico, anhídrido o anhídrido mixto
apropiado en un disolvente inerte con un catalizador;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7
átomos de carbono, convertirlo en el correspondiente grupo
hidroximetilo por reducción con un agente reductor; opcionalmente
convirtiendo el grupo hidroximetilo en el correspondiente grupo
halometilo por reacción con un reactivo de halogenación; o acilando
opcionalmente el grupo hidroximetilo con un cloruro de ácido,
anhídrido o anhídrido mixto en un disolvente inerte con un
catalizador, para dar el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, o grupo alquinoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo halometilo, convertirlo en un grupo
alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por
desplazamiento del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un
disolvente inerte;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo halometilo, convertirlo en un grupo
aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de
2-7 átomos de carbono o grupo
N,N-dialquilaminometilo de 3-14
átomos de carbono por desplazamiento del átomo de halógeno con
amoníaco, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un
disolvente inerte;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo H_{2}N(CH_{2})_{p}-,
convertirlo en los correspondientes grupos:
en los que R_{5} y p son como se ha definido en
la reivindicación 1, por reacción con un fosgeno en un disolvente
inerte en presencia de una base, para dar un isocianato que se
trata con un exceso del alcohol R_{5}-OH o las
aminas R_{5}-NH_{2} o (R_{5})_{2}NH,
respectivamente;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo HO-(CH_{2})_{p}-, convertirlo en los
correspondientes grupos:
en los que R_{5} y p son como se ha definido
anteriormente, por reacción en un disolvente inerte utilizando un
catalizador básico con un cloroformato de alquilo o de fenilo
apropiado, R_{5}-OCOCl, isocianato sustituido con
alquilo o fenilo, R_{5}-N=C=O, o cloruro de ácido
carboxílico sustituido con alquilo o fenilo,
R_{5}-COCl,
respectivamente;
cuando uno o más de R_{1}, R_{2}, R_{3} o
R_{4} es un grupo HO- (CH_{2})_{p}-, convertirlo en el
correspondiente grupo:
en el que R_{5} y p son como se ha definido
anteriormente por reacción, en un disolvente inerte utilizando un
catalizador básico con un reactivo (R_{5})_{2}NCOCl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82660497A | 1997-04-03 | 1997-04-03 | |
| US826604 | 2001-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2209124T3 true ES2209124T3 (es) | 2004-06-16 |
Family
ID=25247041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98914417T Expired - Lifetime ES2209124T3 (es) | 1997-04-03 | 1998-04-02 | "3-cianoquinolinas sustituidas". |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0973746B1 (es) |
| JP (2) | JP4537500B2 (es) |
| KR (1) | KR100531969B1 (es) |
| CN (1) | CN1121391C (es) |
| AR (1) | AR012313A1 (es) |
| AT (1) | ATE250583T1 (es) |
| AU (1) | AU750906B2 (es) |
| BR (1) | BR9808478A (es) |
| CA (1) | CA2285241C (es) |
| CZ (1) | CZ299136B6 (es) |
| DE (1) | DE69818442T2 (es) |
| DK (1) | DK0973746T3 (es) |
| ES (1) | ES2209124T3 (es) |
| HK (1) | HK1024917A1 (es) |
| HU (1) | HU229549B1 (es) |
| IL (1) | IL132192A0 (es) |
| NO (1) | NO313827B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337782A (es) |
| PL (1) | PL196471B1 (es) |
| PT (1) | PT973746E (es) |
| RU (1) | RU2202551C2 (es) |
| SK (1) | SK284922B6 (es) |
| TR (1) | TR199902946T2 (es) |
| TW (1) | TWI228492B (es) |
| UA (1) | UA73073C2 (es) |
| WO (1) | WO1998043960A1 (es) |
| ZA (1) | ZA982771B (es) |
Families Citing this family (357)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0929526B1 (en) | 1996-09-25 | 2005-07-27 | AstraZeneca AB | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf |
| DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
| AU760766B2 (en) | 1998-08-18 | 2003-05-22 | Regents Of The University Of California, The | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
| AU2004200300A1 (en) * | 1998-09-29 | 2004-02-19 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| EP2896612A1 (en) | 1998-09-29 | 2015-07-22 | Wyeth Holdings LLC | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| EA004436B1 (ru) * | 1998-09-29 | 2004-04-29 | Уайт Холдингз Корпорейшн | Замещенные 3-цианохинолины в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ |
| GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
| PL351619A1 (en) * | 1999-02-27 | 2003-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
| US6548496B2 (en) | 1999-04-21 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
| US6355636B1 (en) | 1999-04-21 | 2002-03-12 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8] naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
| CZ20013660A3 (cs) * | 1999-04-21 | 2002-01-16 | American Cyanamid Company | Substituované 3-kyano-(1,7),(1,5) a (1,8)-naftyridinové inhibitory tyrosinových kináz |
| GB9910577D0 (en) * | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9910579D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EA004981B1 (ru) * | 1999-06-21 | 2004-10-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| US6927203B1 (en) | 1999-08-17 | 2005-08-09 | Purdue Research Foundation | Treatment of metastatic disease |
| US7192698B1 (en) | 1999-08-17 | 2007-03-20 | Purdue Research Foundation | EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer |
| DK1676845T3 (da) | 1999-11-05 | 2008-09-15 | Astrazeneca Ab | Nye quinazolinderivater |
| US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| DK1242382T3 (da) * | 1999-12-29 | 2007-05-07 | Wyeth Corp | Tricycliske proteinkinaseinhibitorer |
| KR20080009294A (ko) * | 2000-03-13 | 2008-01-28 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 시아노퀴놀린을 포함하는 결장 폴립의 치료 또는 억제를위한 약제학적 조성물 |
| US6384051B1 (en) | 2000-03-13 | 2002-05-07 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| AR035851A1 (es) * | 2000-03-28 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas |
| US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| ES2280375T3 (es) * | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
| AU2002216758A1 (en) * | 2000-07-03 | 2002-01-14 | Astrazeneca Ab | Quinazolines with therapeutic use |
| US6576644B2 (en) * | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US7101976B1 (en) | 2000-09-12 | 2006-09-05 | Purdue Research Foundation | EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same |
| EP1337524A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | Substituted quinolines as antitumor agents |
| AU2001295791A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Astrazeneca Ab | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100457719C (zh) | 2000-12-29 | 2009-02-04 | 惠氏公司 | 区域选择性制备取代的苯并[g]喹啉-3-腈和苯并[g]喹唑啉的方法 |
| SE0101675D0 (sv) * | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| WO2003000705A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| WO2003000266A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| DE60215178T2 (de) | 2001-07-16 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase |
| UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
| CN1659145A (zh) * | 2001-11-27 | 2005-08-24 | 惠氏控股公司 | 作为egf－r和her2激酶抑制剂的3－氰基喹啉 |
| GB0129099D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2002347336A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| AU2002365664A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives as antitumour agents |
| WO2003047584A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| US8367824B2 (en) | 2002-01-28 | 2013-02-05 | Ube Industries Ltd. | Process for producing quinazolin-4-one derivative |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| EP2130536B1 (en) | 2002-03-13 | 2013-05-08 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
| US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
| US7009053B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Yungjin Pharmaceuticals Co., Ltd. | Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| JP5069843B2 (ja) | 2002-07-15 | 2012-11-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法 |
| US7576074B2 (en) | 2002-07-15 | 2009-08-18 | Rice Kenneth D | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| BRPI0314814C1 (pt) | 2002-09-27 | 2021-07-27 | Xencor Inc | anticorpo compreendendo uma variante de fc |
| GB0225579D0 (en) * | 2002-11-02 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Mitsubishi Pharma Corp | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
| CL2004000016A1 (es) * | 2003-01-21 | 2005-04-15 | Wyeth Corp | Compuesto derivado de cloruro de 4-amino-2-butenoilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; procedimiento para preparar dicho compuesto, util como intermediario en la sintesis de compuestos inhibidores de proteina quinasa tirosina. |
| WO2004069249A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004069250A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | 3-cyano-quinoline derivatives as non-receptor tyrosine kinase inhibitors |
| WO2004069827A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
| US7381410B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| US7862816B2 (en) | 2003-03-12 | 2011-01-04 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| UA80607C2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-10-10 | White Holdings Corp | Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines |
| WO2004108703A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours |
| WO2004108704A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pyrimidin-4-yl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2005009969A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Sanofi-Aventis | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
| MXPA06001590A (es) * | 2003-08-19 | 2006-05-19 | Wyeth Corp | Proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos. |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| US7538120B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
| US7399865B2 (en) * | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
| US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| WO2005030140A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| ZA200603619B (en) | 2003-11-06 | 2008-10-29 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| AU2003291245A1 (en) * | 2003-11-06 | 2004-06-06 | Wyeth | 4-anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic myelogenous leukemia (cml) |
| US7517994B2 (en) | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| BRPI0416692A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-30 | Array Biopharma Inc | inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes |
| US7732616B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| EP1684694A2 (en) | 2003-11-21 | 2006-08-02 | Array Biopharma, Inc. | Akt protein kinase inhibitors |
| NZ547795A (en) | 2003-12-18 | 2009-07-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-Cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity |
| MXPA06007017A (es) | 2003-12-18 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos. |
| US7432377B2 (en) * | 2004-01-16 | 2008-10-07 | Wyeth | Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof |
| SE0400284D0 (sv) * | 2004-02-10 | 2004-02-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200529846A (en) | 2004-02-20 | 2005-09-16 | Wyeth Corp | 3-quinolinecarbonitrile protein kinase inhibitors |
| CN102746401A (zh) | 2004-03-12 | 2012-10-24 | 瓦斯基因治疗公司 | 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体 |
| CN101072797B (zh) | 2004-03-12 | 2012-05-09 | 瓦斯基因治疗公司 | 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体 |
| CN104774931B (zh) | 2004-03-31 | 2017-11-10 | 综合医院公司 | 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法 |
| ES2374553T3 (es) | 2004-05-06 | 2012-02-17 | Warner-Lambert Company Llc | 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas. |
| KR20120064120A (ko) | 2004-06-01 | 2012-06-18 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
| BRPI0510674A (pt) | 2004-07-15 | 2007-12-26 | Xencor Inc | variantes fc otimizadas |
| AU2005286662B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-10-06 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
| NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
| JP5214971B2 (ja) | 2004-10-20 | 2013-06-19 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | ３−アリルアミノピペリジン誘導体 |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| DK2325207T3 (en) | 2004-11-12 | 2017-06-06 | Xencor Inc | Fc variants with altered binding to FcRn |
| NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
| ZA200706804B (en) | 2005-02-03 | 2008-10-29 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib resistant cancer |
| CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
| BRPI0610139A2 (pt) | 2005-05-18 | 2010-06-01 | Array Biopharma Inc | inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos |
| EP1888529A2 (en) * | 2005-05-18 | 2008-02-20 | Wyeth | 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same |
| AU2006249600A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Wyeth | Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof |
| CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
| AU2006306991A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof |
| PE20070763A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272 |
| EP1948179A1 (en) | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| PL1981851T3 (pl) | 2006-01-31 | 2012-07-31 | Array Biopharma Inc | Inhibitory kinazy i sposoby ich stosowania |
| ATE532789T1 (de) | 2006-07-06 | 2011-11-15 | Array Biopharma Inc | Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren |
| US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| US8003651B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-08-23 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| EP2049546B1 (en) | 2006-07-06 | 2010-12-29 | Array Biopharma, Inc. | Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
| MX2009000456A (es) | 2006-07-13 | 2009-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina mtki. |
| ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
| EP2061906B1 (en) | 2006-09-12 | 2011-08-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker |
| RU2492864C2 (ru) | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| WO2008109440A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
| DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
| ES2583377T3 (es) | 2007-06-08 | 2016-09-20 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
| CA2692502C (en) | 2007-07-05 | 2016-03-01 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| WO2009006569A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
| US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
| ES2562218T3 (es) | 2007-07-27 | 2016-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| BRPI0815399A2 (pt) | 2007-08-13 | 2019-09-24 | Vasgene Therapeutics Inc | tratamento de câncer usando anticorpos humanizados que se ligam ephb4 |
| CN101148439B (zh) * | 2007-09-14 | 2011-06-22 | 东南大学 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
| NZ586720A (en) | 2008-01-09 | 2012-11-30 | Array Biopharma Inc | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor |
| EP2247578B1 (en) | 2008-01-09 | 2013-05-22 | Array Biopharma, Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
| DE102008009609A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-20 | Freie Universität Berlin | Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung |
| EP2288727B1 (en) | 2008-05-14 | 2013-07-10 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors |
| ES2531322T3 (es) | 2008-06-17 | 2015-03-13 | Wyeth Llc | Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina |
| MX2011001127A (es) | 2008-08-04 | 2011-03-21 | Merck Patent Gmbh | Compuestos novedosos de fenilamino-isonicotinamida. |
| PL2326329T3 (pl) | 2008-08-04 | 2017-07-31 | Wyeth Llc | Przeciwnowotworowe połączenia 4-anilino-3-cyjanochinolin i kapecytabiny |
| US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| ES2399384T3 (es) | 2008-11-10 | 2013-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas |
| CA2743449C (en) | 2008-11-12 | 2016-10-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors |
| EP2387563B2 (en) | 2009-01-16 | 2022-04-27 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer |
| WO2010117633A1 (en) | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| HUE044629T2 (hu) | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| CN102020639A (zh) * | 2009-09-14 | 2011-04-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102656142A (zh) | 2009-10-21 | 2012-09-05 | 拜耳制药股份公司 | 取代的苯磺酰胺 |
| EP2491014A1 (en) | 2009-10-21 | 2012-08-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted halophenoxybenzamide derivatives |
| EP2491016A1 (en) | 2009-10-21 | 2012-08-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzosulphonamides |
| EP2507381A4 (en) | 2009-12-04 | 2016-07-20 | Hoffmann La Roche | PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS |
| RU2012132278A (ru) | 2010-01-12 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения |
| CA2800230A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
| MX2012010265A (es) | 2010-03-17 | 2012-10-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. |
| CA2794745A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
| BR112012026470A2 (pt) | 2010-04-16 | 2016-08-09 | Genentech Inc | método para prever a sensibilidade de crescimento de células tumorais e para tratar um tumor em um paciente |
| ES2552977T3 (es) * | 2010-05-07 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| ES2639407T3 (es) * | 2010-06-09 | 2017-10-26 | Tianjin Hemay Oncology Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de cianoquinolina |
| SG187064A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-02-28 | Zhejiang Beta Pharma Inc | NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS |
| UY33549A (es) * | 2010-08-10 | 2012-01-31 | Glaxo Group Ltd | Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas |
| TW201217387A (en) | 2010-09-15 | 2012-05-01 | Hoffmann La Roche | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
| JP2013542214A (ja) | 2010-10-29 | 2013-11-21 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換フェノキシピリジン類 |
| WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
| CN103313987A (zh) | 2010-11-19 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途 |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| EA023998B1 (ru) | 2011-03-04 | 2016-08-31 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ |
| JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成 |
| CN102675287A (zh) * | 2011-03-11 | 2012-09-19 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 |
| AU2012236166A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Combinations of AKT inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| ES2688809T3 (es) | 2011-04-01 | 2018-11-07 | Genentech, Inc. | Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y MEK para tratar el cáncer |
| ES2597052T3 (es) | 2011-05-25 | 2017-01-13 | Université Paris Descartes | Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗ｆｚｄ１０モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
| EP2742040B1 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indazole compounds, compositions and methods of use |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| MX2014002949A (es) | 2011-09-20 | 2014-04-30 | Hoffmann La Roche | Compuesto de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. |
| ES2609773T3 (es) | 2011-11-04 | 2017-04-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de arilquinolina |
| CN103204825B (zh) | 2012-01-17 | 2015-03-04 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途 |
| KR20170036142A (ko) | 2012-03-08 | 2017-03-31 | 할로자임, 아이엔씨 | 조건부 활성 항-표피 성장 인자 수용체 항체 및 이의 사용 방법 |
| AU2013240261A1 (en) | 2012-03-27 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to HER3 inhibitors |
| CN103539783A (zh) * | 2012-07-12 | 2014-01-29 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 |
| AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
| TWI592417B (zh) | 2012-09-13 | 2017-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥 |
| US9650364B2 (en) | 2013-02-21 | 2017-05-16 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limted | Quinazolines as kinase inhibitors |
| RU2015143517A (ru) | 2013-03-13 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Пиразолсодержащие соединения и их применения |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| CN103275001B (zh) * | 2013-06-14 | 2015-02-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 4-氨基-3-喹啉甲腈衍生物的制备方法 |
| CA2922925A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
| WO2015038704A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Compositions for preparing cardiomyocytes |
| AU2014318545A1 (en) | 2013-09-12 | 2016-03-24 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| WO2015049325A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| AU2014364601A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies |
| US20150190506A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-09 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| EP3126386A1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
| KR20160145624A (ko) | 2014-03-31 | 2016-12-20 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 사용 방법 |
| EP3189046B1 (en) | 2014-09-05 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
| US20170248603A1 (en) | 2014-10-06 | 2017-08-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
| WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
| US20160160290A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
| CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
| SG11201703376QA (en) | 2014-11-06 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| JP6639497B2 (ja) | 2014-11-10 | 2020-02-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| CN106999583A (zh) | 2014-11-17 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
| US9763922B2 (en) | 2014-11-27 | 2017-09-19 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| CN107109491A (zh) | 2014-12-23 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法 |
| CN107208138A (zh) | 2014-12-30 | 2017-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症预后和治疗的方法和组合物 |
| CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
| CN107406429B (zh) | 2015-01-09 | 2021-07-06 | 基因泰克公司 | 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途 |
| CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
| CN107531692B (zh) | 2015-01-29 | 2020-12-25 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
| WO2016123387A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| MA41866A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Massachusetts Gen Hospital | Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments |
| CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
| EA201792214A1 (ru) * | 2015-04-10 | 2018-01-31 | Араксис Фарма Ллк | Соединения замещенного хиназолина |
| IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
| KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
| KR20180025888A (ko) | 2015-06-08 | 2018-03-09 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
| PL3191470T3 (pl) * | 2015-07-06 | 2019-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory Cot i sposoby ich zastosowania |
| WO2017007694A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators |
| CN108026110B (zh) | 2015-08-26 | 2022-02-08 | 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) | 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物 |
| WO2017041027A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Obi Pharma, Inc. | Glycan arrays and method of use |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| BR112018006873A2 (pt) | 2015-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias |
| AU2016355433C1 (en) | 2015-11-16 | 2021-12-16 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| DK3389662T3 (da) | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer |
| EP3862365A1 (en) | 2016-01-08 | 2021-08-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
| AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
| WO2017180581A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
| AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
| KR20180128496A (ko) | 2016-04-22 | 2018-12-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 |
| WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| EP4067347A1 (en) | 2016-05-24 | 2022-10-05 | Genentech, Inc. | Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer |
| CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
| JP7148504B2 (ja) | 2016-06-08 | 2022-10-05 | ゼンコー，インコーポレイティド | ＣＤ３２Ｂに交差結合した抗ＣＤ１９抗体を用いたＩｇＧ４関連疾患の治療 |
| WO2017214373A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| US10059695B2 (en) | 2016-06-30 | 2018-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
| CN110072545A (zh) | 2016-07-27 | 2019-07-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途 |
| JP7121724B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-08-18 | オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド | ヒト抗体、医薬組成物及び方法 |
| JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
| WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
| CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
| CN110382482A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| EP3573954A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| CA3052670A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| MX2019012187A (es) | 2017-04-13 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Un inmunoconjugado de interleuquina-2, un agonista de cd40 y opcionalmente un antagonista de union al eje pd-1 para uso en metodos para tratar cancer. |
| TW201906832A (zh) | 2017-05-25 | 2019-02-16 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | 用於癌症治療之化合物及其使用方法 |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
| TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
| CA3070297A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Genentech, Inc. | Anti-cd8 antibodies and uses thereof |
| JP2020532982A (ja) | 2017-09-08 | 2020-11-19 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの診断及び治療方法 |
| AU2018359967A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| EP3743417A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
| KR20200124678A (ko) | 2018-01-26 | 2020-11-03 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물 |
| TW202000702A (zh) | 2018-02-26 | 2020-01-01 | 美商建南德克公司 | 用於抗ｔｉｇｉｔ拮抗劑抗體及抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體治療之投藥 |
| US20210363590A1 (en) | 2018-05-21 | 2021-11-25 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
| US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| TW202035444A (zh) | 2018-06-27 | 2020-10-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
| CN108752248A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-06 | 常州大学 | 一种合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法 |
| KR20210034622A (ko) | 2018-07-18 | 2021-03-30 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 항 대사제, 및 백금 제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
| TW202024023A (zh) | 2018-09-03 | 2020-07-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
| ES2955032T3 (es) | 2018-09-21 | 2023-11-28 | Hoffmann La Roche | Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo |
| WO2020081767A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
| WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2020172712A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| MX2021010313A (es) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech Inc | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38. |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| WO2020226986A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
| TWI770527B (zh) | 2019-06-14 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Cot 調節劑及其使用方法 |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| CR20220095A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos |
| CA3155924A1 (en) | 2019-09-26 | 2021-04-01 | Exelixis, Inc. | PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE IN MODULATING A PROTEIN KINASE |
| JP2022548978A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-22 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬 |
| US20230024096A1 (en) | 2019-10-29 | 2023-01-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
| IL292458A (en) | 2019-11-06 | 2022-06-01 | Genentech Inc | Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer |
| CN114728905A (zh) | 2019-11-13 | 2022-07-08 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及使用方法 |
| AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
| AU2020408562A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| JP2023511595A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法 |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| AU2021249010A1 (en) | 2020-03-30 | 2022-10-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (S)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound |
| US11845737B2 (en) | 2020-04-02 | 2023-12-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing a Cot inhibitor compound |
| WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
| KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
| KR20230024368A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료 |
| CN115997123A (zh) | 2020-06-30 | 2023-04-21 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法 |
| CN115843335A (zh) | 2020-06-30 | 2023-03-24 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法 |
| US20230265098A1 (en) * | 2020-07-02 | 2023-08-24 | Enliven Therapeutics, Inc. | Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| JP2023536602A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-28 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | リンパ腫のための診断及び治療方法 |
| KR20230049708A (ko) | 2020-08-10 | 2023-04-13 | 아비스코 테라퓨틱스 컴퍼니 리미티드 | Egfr 억제제 및 이의 제조방법 및 응용 |
| WO2022036146A1 (en) | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| KR20230078657A (ko) | 2020-08-27 | 2023-06-02 | 에노시 테라퓨틱스 코퍼레이션 | 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| WO2022066805A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
| WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| PE20231505A1 (es) | 2021-02-12 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer |
| JP2024507794A (ja) | 2021-02-19 | 2024-02-21 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | ピリドン化合物および使用方法 |
| AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
| TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性ｋｒａｓ抑制劑 |
| TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| TW202342018A (zh) | 2022-03-04 | 2023-11-01 | 美商奇奈特生物製藥公司 | Mek激酶抑制劑 |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| CN115057776B (zh) * | 2022-06-15 | 2023-08-22 | 必维申瓯质量技术服务温州有限公司 | 2-萘甲酸乙酯衍生物的合成方法 |
| WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
| WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9004483D0 (en) * | 1990-02-28 | 1990-04-25 | Erba Carlo Spa | New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation |
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| AU7228896A (en) * | 1995-10-16 | 1997-05-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as h+-atpases |
| US6008230A (en) * | 1995-10-16 | 1999-12-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline compounds as H+ -ATPases |
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99116029A patent/UA73073C2/uk unknown
- 1998-04-01 ZA ZA9802771A patent/ZA982771B/xx unknown
- 1998-04-02 JP JP54198198A patent/JP4537500B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 KR KR10-1999-7009125A patent/KR100531969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 DK DK98914417T patent/DK0973746T3/da active
- 1998-04-02 DE DE69818442T patent/DE69818442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 BR BR9808478-0A patent/BR9808478A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 RU RU99123060/04A patent/RU2202551C2/ru active
- 1998-04-02 CN CN98805734A patent/CN1121391C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 WO PCT/US1998/006480 patent/WO1998043960A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-02 CZ CZ0351799A patent/CZ299136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PT PT98914417T patent/PT973746E/pt unknown
- 1998-04-02 IL IL13219298A patent/IL132192A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 CA CA2285241A patent/CA2285241C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 TW TW087104964A patent/TWI228492B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 NZ NZ337782A patent/NZ337782A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TR TR1999/02946T patent/TR199902946T2/xx unknown
- 1998-04-02 AR ARP980101506A patent/AR012313A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-02 AU AU68777/98A patent/AU750906B2/en not_active Expired
- 1998-04-02 PL PL335999A patent/PL196471B1/pl unknown
- 1998-04-02 SK SK1357-99A patent/SK284922B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 EP EP98914417A patent/EP0973746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 HU HU0002112A patent/HU229549B1/hu unknown
- 1998-04-02 ES ES98914417T patent/ES2209124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 AT AT98914417T patent/ATE250583T1/de active
-
1999
- 1999-10-01 NO NO19994798A patent/NO313827B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-07 HK HK00104179A patent/HK1024917A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-28 JP JP2009109693A patent/JP5086301B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2209124T3 (es) | "3-cianoquinolinas sustituidas". | |
| US6002008A (en) | Substituted 3-cyano quinolines | |
| ES2211175T3 (es) | Inhibidores de proteinas de tipo tirosina quinasas a base de 3-cianoquinolinas sustituidas. | |
| ES2457396T3 (es) | 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas | |
| ES2248302T3 (es) | Utilizacion de cianoquinolinas para el tratamiento o la inhibicion de polipos colonicos. | |
| US6288082B1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines | |
| USRE42376E1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines | |
| ES2216884T3 (es) | 3-ciano-(1.7),(1.5) y (1.8)-naftiridina sustituidas que son inhibidores de tirosina-quinasas. | |
| JP2003528880A (ja) | 三環系タンパクキナーゼ阻害薬 | |
| AU2010227057B2 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors | |
| MXPA01003230A (es) | 3-cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de proteina tirosina cinasas | |
| BRPI9917841B1 (pt) | compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos |