EA023998B1 - Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA023998B1
EA023998B1 EA201391274A EA201391274A EA023998B1 EA 023998 B1 EA023998 B1 EA 023998B1 EA 201391274 A EA201391274 A EA 201391274A EA 201391274 A EA201391274 A EA 201391274A EA 023998 B1 EA023998 B1 EA 023998B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amine
sulfonyl
pyrazol
quinolin
pyran
Prior art date
Application number
EA201391274A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391274A1 (ru
Inventor
Майкл Джонатан Бэри
Линда Н. Касиллас
Адам Кеннет Чарнли
Памела А. Хейл
Роберт В. мл. Марквис
Джон Ф. Мелманн
Джозеф Дж. Романо
Роберт Р. мл. Сингхаус
Грен З. Ван
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201391274A1 publication Critical patent/EA201391274A1/ru
Publication of EA023998B1 publication Critical patent/EA023998B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Раскрыты соединения формулыв которой R, R, Rи Z определены в настоящем описании, а также способы их получения и применения.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к 4-аминохинолинам, которые ингибируют киназу ΕΙΡ2, а также к фармацевтическим композициям их включающих. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным 4-аминохинолинам в качестве ингибиторов ΚΙΡ2 киназы.
Уровень техники
Киназа рецептор-взаимодействующего протеина-2 (ΚΙΡ2), которую также называют САКО3, К1СК, САКО1ЛК или ΚΙΡΚ2, является протеинкиназой из семейства ТКЬ серин/треониновых протеинкиназ, участвующей в естественной иммунной сигнализации. Киназа ΚΙΡ2 состоит из Ν-концевого киназного домена и С-концевого домена рекрутинга каспазы (САКЭ), связанные через промежуточную (ΙΜ) область ((1998) 1. Βΐοΐ. Сйет. 273, 12296-12300; (1998) Сиггей Вю1оду, 8, 885-889 и (1998) 1. Βΐοΐ. Сйет. 273, 16968-16975). Домен САКО киназы ΚΙΡ2 опосредует взаимодействие с другими
САКО-содержащими белками, такими как ΝΘΏ1 и ΝΘΏ2 ((2000) 1. Βίο1. Сйет. 275, 27823-27831 и (2001) ΕΜΒΟ герогй 2, 736-742). ΝΘΏ1 и ΝΘΏ2 являются цитоплазматическими рецепторами, которые играют ключевую роль в естественном иммунном надзоре. Они распознают грамположительные и грамотрицательные бактериальные патогены и активируются специфическими пептидогликановыми мотивами, диаминопимелиновой кислотой (т.е. ОАБ) и мурамилдипептидом (ΜΟΡ), соответственно ((2007) 1. ]ттипо1. 178, 2380-2386).
После активации киназа ΚΙΡ2 связывается с ΝΟΏ1 или ΝΟΏ2 и, по-видимому, функционирует преимущественно как молекулярный каркас, собирая другие киназы (ТАК1, ΙΚΚα/β/γ), участвующие в ΝΕ-κΒ и митоген-активированной активации протеинкиназ ((2006), №-'1иге Ве\1е\У8 йпишпокду. 6, 9-20). Киназа ΚΙΡ2 подвергается К63-связанному полиубиквитинилированию по лизину-209, что облегчает рекрутинг ТАК1 ((2008) ΕΜΒΟ 1оигпа1, 27, 373-383). Данная посттрансляционная модификация требуется для сигнализации, поскольку мутация этого остатка препятствует ΝΟΏ1/2 опосредованной активации ΝΕ-κΒ. Киназа ΚΙΡ2 также подвергается аутофосфорилированию по серину-176 и, возможно, другим остаткам ((2006) Се11и1аг §1§па1йп§, 18, 2223-2229). Исследования с использованием мутантов с неактивной киназой (К47А) и неселективных низкомолекулярных ингибиторов продемонстрировали, что активность киназы ΚΙΡ2 важна для регуляции стабильности экспрессии и сигнализации киназы ΚΙΡ2 ((2007) ΒκκΉίιι. 1. 404, 179-190 и (2009) 1. Βΐοΐ. Сйет. 284, 19183-19188).
Дисрегуляция К1й2-зависимой сигнализации была связана с аутовоспалительными заболеваниями. Мутации с приобретением функции в NЛСΗТ-домене ΝΟΏ2 вызывают синдром Блау, ювенильный саркоидоз, педиатрическую гранулематозную болезнь, характеризующуюся увеитом, дерматитом и артритом ((2001), №щ.1ге Оепейск, 29, 19-20; (2005) Ιοιιπκ'ΐ οί Кйеитаккду, 32, 373-375; (2005) Сиггей Кйеитаккду ^ροήδ, 7, 427-433; (2005) Β1οο6, 105, 1195-1197; (2005) Еигореап Ιοιιπκ'ΐ οί Нитап Оепейск, 13, 742-747; (2006) Атепсап .кита! οί ΟρΗΗπ^ο1ο^, 142, 1089-1092; (2006) Аййпйз & Кйеитайзт, 54, 3337-3344; (2009) Аййпйз & Кйеитайзт, 60, 1797-1803 и (2010) Кйеитаккду, 49, 194196). Мутации в ЬКК-домене ΝΟΏ2 были связаны с восприимчивостью к болезни Крона ((2002). Ат. 1. Нит. Оепе1. 70, 845-857; (2004) Еигореап Ιοιιπκ'ΐ οί Нитап Оепейсз, 12, 206-212; (2008) Μисο8а1 1ттипο1ο§у (2008), 1 (8ирр1 1), 85-89; (2008) Шйттакгу Βο\\ό1 О18еа8е8, 14, 295-302; (2008) Ехрептейа1 Оегтаккду, 17, 1057-1053; (2008) ΒπΙί8ΐι Μеб^са1 Βώ^Επ, 87, 17-30; (2009) йШаттаЮгу Βο\\υ1 О18еа8е8, 15, 1145-1154 и (2009) ΜΚγο^8 апб Шейтои, 11, 912-918). Мутации в ΝΟΏ1 были связаны с астмой ((2005) Нит. Μο1. Оепе1. 14, 935-918), а также ювенильной и внешнекишечной воспалительной болезнью кишечника ((2005) Нит. Μο1. Оепе1. 14, 1245-1250). Генетические и функциональные исследования также предположили роль К^-зависимой сигнализации в ряде других гранулематозных нарушений, таких как саркоидоз ((2009) киггей οί Сййса1 1ттиηο1ο§у, 29, 78-89 и (2006) δ'π:οί6ο8ί8 Уа8сийЙ8 апб ОгГГше Ьипд О18еа8е8, 23, 23-29) и гранулематоз Вегенера ((2009) Οί'8ΐ·ιο8ΐΚ Ρаίйο1ο§у, 4, 23).
Мощный селективный низкомолекулярный ингибитор активности киназы ΚΙΡ2 смог бы блокировать КIΡ2-зависимую провоспалительную сигнализацию и, таким образом, обеспечил бы благоприятный терапевтический эффект при аутовоспалительных заболеваниях, характеризуемых увеличенной и/или нарушенной активностью киназы ΚΙΡ2.
Сущность изобретения
Изобретение направлено на 6,7-двузамещенные-4-аминохинолины. В частности, изобретение направлено на соединение формулы (Ι)
в которой К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -δΟΒ'1 или -δΟ^', где Ка является (С1-С6)алкильной или 4-7-членной гетероциклоалкильной группой, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен замещен заместителем, выбранным из
- 1 023998 гидроксила, (С1-С6)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С2-Сб)алкокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С] -С4-алкил)-(С1 -С4-алкил)амино-, указанный 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, и указанный 4-7-членный гетероциклоалкил содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил-, (С1-С3)алкокси-, галоген(С1-С2)алкил-, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил-, (С1-С3)алкокси(С2-С3)алкокси-, гидрокси(С1-С3)алкил- или гидрокси(С2-С3)алкокси-;
где ΚΖ1 представляет собой Н, галоген, -СР3, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
ΚΖ2 представляет собой Н, галоген, -СР3, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
ΚΖ3 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил- или аминокарбонил, где фенильная группа указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси- необязательно замещена 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; и
ΚΖ4 представляет собой гидроксигруппу, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, -СР3 и (С1-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой пиразолил формулы
в которой К12 и К13 независимо выбраны из группы, состоящей из метила или трифторметила; и
К14 представляет собой Н или метил; или
Ζ представляет собой индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси;
при условии, что соединение не представляет собой ^(4-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-[(2метоксиэтил)сульфинил]-4-хинолинамин и 3-[[7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинил]амино]-4метилфенол, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами киназы К1Р2 и пригодны для ингибирования киназы К1Р2 путем контактирования клетки с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Соединения настоящего изобретения также могут быть пригодны для лечения опосредованного К1Р2 киназой заболевания или нарушения путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли пациенту (человеку или другому млекопитающему, в особенности человеку), нуждающемуся в этом. Примеры опосредованных К1Р2 киназой заболеваний или нарушений включают увеит, болезнь Крона, язвенный колит, ювенильную и внекишечную воспалительную болезнь кишечника, а также гранулематозные нарушения, такие как саркоидоз, синдром Блау, ювенильный саркоидоз и гранулематоз Вегенера.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частности, настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для лечения опосредованного КГР2 киназой заболевания или нарушения, где композиция включает соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 2 023998
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан комбинированный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крысы, полученных после предварительного введения крысам дозы соединения примера 1 с последующим введением дозы Ь18-МОР.
На фиг. 2 показан комбинированный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крысы, полученных после предварительного введения крысам дозы соединения примера 5 с последующим введением дозы Ь18-МОР.
На фиг. 3 показан цитокиновый ответ 1Ь-8 в образцах цельной крови крысы, полученных после предварительного введения крысам дозы соединения примера 23 с последующим введением дозы Ь18-МОР.
На фиг. 4 показан цитокиновый ответ 1Ь-8 в образцах цельной крови крысы, полученных после предварительного введения крысам дозы соединения примера 31 с последующим введением дозы Ь18-МОР.
Подробное описание изобретения
Альтернативные определения различных групп и замещающих групп формулы (I), представленные по всему тексту описания, предназначены для конкретного описания каждого индивидуального соединения, раскрытого в настоящем описании, в отдельности, а также групп из одного или нескольких индивидуальных соединений. Объем настоящего изобретения включают любую комбинацию таких определений групп и замещающих групп. Соединениями изобретения являются только те соединения, которые считаются химически стабильными, как будет очевидно квалифицированным специалистам.
Специалистам, квалифицированным в данной области, также будет очевидно, что в тех случаях, когда Ζ представляет собой пиразолил, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде пиразольных изомеров, представленных формулой (Ι-А) и формулой (Ι-Β):
В случае, когда К14 представляет собой Н, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров (Ι-А) и (Ι-Β) и могут быть представлены в виде формулы (Ι-С):
В случае, когда К14 представляет собой метил, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде одного из региоизомеров, представленных формулой (Ι-А) или формулой (Ι-Β) или в виде их смеси.
Кроме того, квалифицированным специалистам будет очевидно, что соединения настоящего изобретения, в зависимости от последующего замещения, могут существовать в других таутомерных формах. Необходимо понимать, что любая ссылка на названное соединение настоящего изобретения охватывает все таутомеры названного соединения и любые смеси таутомеров названного соединения.
Используемый в настоящем описании термин алкил представляет собой насыщенную, нормальную или разветвленную углеводородную группу. Примеры алкилов включают, без ограничения, метил (Ме), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Термин С1-С4-алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Когда термин алкил используется в комбинации с другими замещающими группами, такими как галогеналкил, или гидроксиалкил, или арилалкил, термин алкил охватывает двухвалентный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью. Например, арилалкил означает радикал алкиларил, в котором его алкильная группа является двухвалентным углеродным радикалом с нормальной или разветвленной цепью, а его арильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и представлена связывающей конфигурацией, присутствующей в бензильной группе (-СН2-фенил); галоген(С1-С4)алкил или (С1-С4)галогеналкил означают радикал, содержащий один или большее количество атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, на одном или нескольких атомах углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, которая является углеродным радикалом с нормальной или разветвленной цепью, и представлены трифторметильной группой (-СРз).
- 3 023998
Алкокси относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода. Термин (СщСДалкокси относится к углеводородному радикалу с нормальной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и до 4 атомов углерода, присоединенных через связывающий атом кислорода. Примеры (С1-С4)алкокси групп, применимые в настоящем изобретении, включают, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Арил представляет собой фенил.
Г етероциклические группы могут быть гетероарильными или гетероциклоалкильными группами.
Гетероциклоалкил представляет собой группу, включающую неароматический, одновалентный моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным и содержит 4-7 атомов в кольце, если не определено иное, и который включает 1 гетероатом, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероциклоалкилов включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил, пирролидил (или пирролидинил), пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил и 1,5,9-триазациклододецил.
В некоторых из соединений настоящего изобретения гетероциклоалкильные группы включают
4- членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом, такие как оксетанил, тиетанил и азетидинил.
В других соединениях настоящего изобретения гетероциклоалкильные группы включают
5- членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащие один или два дополнительных атома азота или необязательно содержащие один дополнительный атом кислорода или серы, такие как пирролидил (или пирролидинил), тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), тетрагидротиенил, дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил, имидазолинил, пиразолинил, 1,3-диоксоланил и 1,3-оксатиолан-2-онил.
В других соединениях настоящего изобретения гетероциклоалкильные группы являются
6- членными гетероциклоалкильными группами, содержащими один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащими один или два дополнительных атома азота или один дополнительный атом кислорода или серы, такими как пиперидил (или пиперидинил), пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксоидотиоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил и 1,3-дитианил.
Следует понимать, что термины гетероцикл, гетероциклический, гетероарил, гетероциклоалкил охватывают стабильные гетероциклические группы, в которых гетероатом азота в кольце необязательно окислен (например, гетероциклические группы, содержащие Ν-оксид, такие как пиридин-Νоксид) или в которых гетероатом серы в кольце необязательно окислен (например, гетероциклические группы, содержащие сульфоны или сульфоксидные группы, такие как тетрагидротиенил-1-оксид (тетрагидротиенилсульфоксид) или тетрагидротиенил-1,1-диоксид (тетрагидротиенилсульфон)).
Термины галоген и галоген обозначают заместители, включающие хлор, фтор, бром или йод. Гидрокси или гидроксил означают радикал -ОН.
Используемые в настоящем описании термины соединение(я) изобретения или соединение(я) настоящего изобретения означают соединение формулы (I), как определено выше, в любой форме, т.е. в его любой солевой или несолевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания, или в виде соли, в особенности фармацевтически приемлемой соли) и его любой физической форме (например, включающей нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, определенные полиморфные формы, сольватные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди-и геми-гидраты)), а также смеси различных форм.
Используемый в настоящем описании термин необязательно замещенный означает незамещенные группы или кольца (например, циклоалкильные, гетероциклоалкильные и гетероарильные кольца) и группы или кольца, замещенные одним или более указанными заместителями.
Изобретение также направлено на соединение формулы (I), в которой в еще одном варианте осуществления К2 представляет собой -8О2Ка;
в другом варианте осуществления Ка представляет собой (С1-С6)алкил, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила и (С;-С2)алкокси; или
Ка представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (СщСДалкильных групп; где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
в выбранных вариантах осуществления Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил;
в другом варианте осуществления К3 представляет собой галоген, гидрокси, (СщС3)алкил-, гидрокси(С1-С3)алкил- или гидрокси(С2-С3)алкокси-;
- 4 023998 в одном варианте изобретения Ζ представляет собой бензотиазол-6-ил, который необязательно замещен хлором, фтором, -СР3, метилом или метокси. В определенном варианте осуществления Ζ представляет собой бензотиазол-6-ил;
в другом варианте осуществления Ζ представляет собой пиразолил, К12 представляет собой метил, К13 представляет собой метил или трифторметил и К14 представляет собой Н.
Конкретными соединениями настоящего изобретения являются:
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,5-диметил-1Н~пиразол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
И- (4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро2Н-пиран-4-илсульфинил)-4-хинолинамин;
б-[ (1,1-диметилэтил)сульфинил]-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
2-((4-((4,5 -диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метоксихинолин6- ил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ол;
И-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрадидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метилхинолин-бил)сульфонил)этанол;
Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б-((2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-7-метоксихинолин-4-амин;
Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-б-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((2метоксиэтил)сульфонил)хиН0лин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-б-(((ЗК,4К)-3метилтетрагидро-2И-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б-(((2К,63)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-7-метоксихинолин-4амин ;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5-фтор-1Н-лиразоло[3,4-Ъ]пиридин3- ил)-7-метоксихинолин-4-амин;
Ν-[4-хлор-З-(метилокси)фенил]-б-[(1,1диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-[4-хлор-З-(метилокси)фенил]-7-(метилокси)-б-(тетрагидро2Н-пиран-4 -илсульфо нил)-4 -хинолинамин;
Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран4- илсульфонил)-4-хинолинамин;
2-{[4-{[4-хлор-З-(метилокси)фенил]амино]-7-(метилокси)-6хинолинил]сульфонил}этанол;
Н-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-(метилокси)-б-(тетрагидро-2Нпиран-4-илсульфонил)-4 -хинолинамин;
2- {[4-[(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-7-(метилокси)-бхинолинил]сульфонил}этанол,·
Ν- [4 -хлор-3 -(метилокси)фенил]- б-[(1-метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин;
Ы-1,З-бензотиазол-5-ил-б-[(1-метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б-[(1-метилэтил)сульфонил]7- (метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-б-[(1-метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин;
2-{[4-(1,З-бензотиазол-5-иламино)-7-(метилокси)-бхинолинил]сульфонил)этанол;
- 5 023998
6-(изопропилсульфонил)-7-метокси-И-(4-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)- 7-метокси-Ν-(4-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин;
-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7этоксихинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-7-этокси-И-(5-фтор-1Н-индазол-3ил)хинолин-4-амин;
7- хлор-И-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-хлор-И-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4 ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метил-б-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил) сульфонил) хинолин-4-амин ,Ν- (5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)-7-(трифторметил)хинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7(трифторметил)хинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4 -амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
б -(трет-бутилсульфонил)-7-хлор-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3ил)хин олин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-7-этил-И-(5-фтор-1Н-индазол-3ил)хинолин-4-амин;
Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-(изопропилсульфонил)-7метилхинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б-(изопропилсульфонил)-7метилхинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7- 6 023998 этилхинолин-4-амин;
7-этил-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-б-((тетрагидро-2Н-пиран-4 ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы- (4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-этил-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
(3 -((6-(трет-бутилсульфонил)- 7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4 метилфенил)метанол;
7-этокси-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6(изопропилсульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5,7 -дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7 метоксихинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-7-метокси-Ы-(5-метокси-1Н-индазол-3 ил)хинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(5,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
б-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(б,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-И-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин;
7- метокси-Ы-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразОл-3-ил)-б((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы- (5,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
- 7 023998
Ы-(4-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(б-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-метокси-Ы-(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(5-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-б-((4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-б-(трет-бутилсульфонил)-И-(4,5 -диметил-1Н-пиразол-3ил)хинолин-4 -амин;
7-бром-Ы-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-б((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б(изопропилсульфонил)хинолин - 4 -амин;
7-бром-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-б(изопропилсульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин;
б-(трет-бутилсульфонил)-4 -((4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)амино)хинолин-7-ол;
2-((б-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)амино)хинолин-7-ил)окси)этанол;
6- (трет-бутилсульфонил)-7 -(дифторметокси)-Ы-(4,5 -диметил-1Нпиразол-3-ил)хинолин-4-амин;
7- (дифторметокси)-Ν-(4,5 -диметил-1Н-пиразол-3-ил)-б{(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
2-((4-(бензо[ά]тиазол-5-иламино)-б-(третбутилсульфонил) хинолин-7-ил)окси)этанол;
(3-((6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4 метил-1Н-пиразол-5-ил)метанол;
Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-б-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метил-б-((4-метилтетрагидро-2Н пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-Этил-6-((4метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
7-этил-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-б-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метил-б-((4-метилтетрагидро-2Н пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Выбранными соединениями настоящего изобретения являются:
- 8 023998
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,Ξ-диметил-ΙΗ-пиразол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин; .
6-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
2-((6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)амино)хинолин-7-ил)окси)этанол;
Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]7-(метилокси)-4-хинолинамин;
Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
или их соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли.
Конкретными соединениями настоящего изобретения являются:
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]7-(метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-б-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин; в частности, 6-(третбутилсульфонил) -Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин; или их фармацевтически приемлемые соли.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения представлены в примерах 1-83.
Соединения настоящего изобретения пригодны для ингибирования киназы ΚΙΡ2 путем контактирования клетки с соединением изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения опосредованного ΚΣΡ2 киназой заболевания или нарушения путем введения терапевтически эффективного количества соединения изобретения человеку, нуждающемуся в этом. Соединения формулы (I) могут содержать один или большее количество асимметричных центров (также называемых хиральными центрами) и поэтому могут существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральный углерод или, в частности, хиральная группа -80-, также могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении настоящего изобретения или в любой химической структуре, представленной в настоящем описании, не определена, то предполагается, что структура охватывает все индивидуальные стереоизомеры и все их смеси. Например, каждый из (К)-6-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4хинолинамина и (§)-6-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4хинолинамина включены в 6-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]-М-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7(метилокси)-4-хинолинамин. Таким образом, соединения формулы (I), содержащие один или более хиральных центров, могут применяться в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединения формулы (I), которые содержат один или более асимметричных центров, могут быть разделены методами, известными квалифицированным специалистам. Например, такое разделение может быть выполнено с помощью (1) формирования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакции со стереоизомер-специфичным реагентом, например посредством ферментативного окисления или восстановления; или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральной подложке, такой как диоксид кремния со связанным хиральный лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Квалифицированный специалист сумеет оценить, что, когда требуемый стереоизомер превращается в другую химическую структуру с помощью одной из методик разделения, описанных выше, требуется дополнительная стадия для выделения нужной формы. В альтернативе, определенные стереоизомеры могут быть синтезированы с помощью асимметричного синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или посредством конверсии одного энантиомера в другой с помощью асимметричного превращения.
- 9 023998
Следует понимать, что твердая форма соединения изобретения может существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в виде их смесей. Такие кристаллические формы могут также демонстрировать полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических формах). Такие различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются упаковкой, геометрической конфигурацией и другими характерными свойствами кристаллического твердого тела. Полиморфы, таким образом, могут обладать различными физическими свойствами, такими как формой, плотностью, твердостью, деформируемостью, стабильностью и характеристиками растворения. Полиморфы обычно демонстрируют различные температуры плавления, ИК-спектры и порошковые дифрактограммы, которые могут использоваться для идентификации. Средний специалист в данной области сумеет оценить, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или регулирования условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения.
Вследствие их потенциального применения в медицине соли соединений формулы (I) предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в Вегде, В1дЬ1еу апб МоикЬоике Т РЬагт. δοί (1977), 66, р. 1-19. Соли, включенные в рамки термина фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений настоящего изобретения.
В случае, когда соединение изобретения является основанием (содержит основную группу), требуемая форма соли может быть получена любым подходящим методом, известным в уровне техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота и т.п., или пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, или альфа-оксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, или аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, или ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, или сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобное.
Подходящие соли присоединения сформированы из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и примеры включают ацетат, п-аминобензоат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисметиленсалицилат, бисульфат, битартрат, борат, кальция эдетат, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, циклогексилсульфамат, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этандисульфонат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликолиларсенилат, гексилрезоцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидрофумарат, гидрофосфат, гидройодид, гидромалеат, гидросукцинат, гидроксинафтоат, изетионат, итаконат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалия малеат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, оксалоацетат, памоат (эмбонат), пальмат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пируват, полигалактуронат, пропионат, сахарат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид, трифторацетат и валерат.
Другие примеры солей присоединения кислот включают пиросульфат, сульфит, бисульфит, деканоат, каприлат, акрилат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, суберат, себацинат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, лактат, γ-гидроксибутират, манделат и сульфонаты, такие как ксиленсульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат и нафталин-2сульфонат.
Если основное соединение изобретения выделено в виде соли, соответствующая форма свободного основания данного соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в уровне техники, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, предпочтительно неорганическим или органическим основанием, имеющим более высокий рКа, чем форма свободного основания данного соединения.
В случае, когда соединение изобретения является кислотой (содержит кислотную группу), требуемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в уровне техники, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла или подобное. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как Ν-метил-Э-глюкамин, диэтиламин, изопропиламин, триметиламин, этилендиамин, дициклогексиламин, этаноламин, пиперидин, морфолин и пиперазин, а также неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Некоторые из соединений изобретения могут образовывать соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты (если соединение содержит основную группу) или основания (если соединение содержит кислотную группу). Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометриче- 10 023998 ские и нестехиометрические формы солей.
Соединения изобретения, имеющие и основную, и кислотную группу, могут находиться в форме цвиттерионов, соли присоединения кислоты по основной группе или солей основания по кислотной группе.
Настоящее изобретение также предусматривает превращение одной фармацевтически приемлемой соли соединения настоящего изобретения, например гидрохлоридной соли, в другую фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения, например сульфатную соль.
В отношении сольватов соединений формулы (I), включая сольваты солей соединений формулы (I), которые находятся в кристаллической форме, квалифицированный специалист оценит, что могут быть получены фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусную кислоту, этаноламин и ЕЮАс. или они могут включать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, включаемым в кристаллическую решетку, является вода, обычно называются гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды.
Поскольку соединения формулы (I) предназначены для применения в фармацевтических композициях, будет очевидно, что каждое из них предпочтительно получают, по существу, в чистой форме, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более соответственно с чистотой по меньшей мере 75% и предпочтительно по меньшей мере 85%, в особенности с чистотой по меньшей мере 98% (% указаны по весу в весовом отношении). Неочищенные препараты соединений могут применяться для получения более чистых форм, применяемых в фармацевтических композициях.
Общие способы синтеза
Соединения формулы (I) могут быть получены при использовании процедур синтеза, представленных на схемах ниже, или используя знания квалифицированного химика-органика. Синтезы, представленные на данных схемах, могут применяться для получения соединений изобретения, имеющих ряд различных замещающих групп, с использованием соответствующих соединений-предшественников, которые надлежащим образом защищены, при необходимости, для обеспечения совместимости с реакциями, приведенными в настоящем описании. После снятия защитных групп, в случае необходимости, получают соединения с раскрытыми в целом свойствами. Хотя на схемах показаны только соединения формулы (I), на них представлены примеры способов, которые могут применяться для получения соединений изобретения.
Промежуточные соединения (соединения, используемые при получении соединений изобретения) также могут присутствовать в форме солей. Таким образом, в ссылке на промежуточные соединения, фраза соединение(я) формулы (число) означает соединение, имеющее данную структурную формулу, или его фармацевтически приемлемую соль.
Схема 1. 6-Бром-4-хлор-7-метоксихинолины могут быть синтезированы путем конденсации анилина с кислотой Мельдрума, с последующей циклизацией в гидроксихинолин. Превращение гидроксихинолина в хлорхинолин может быть выполнено с использованием РОС13.
Схема 2. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол может быть получен посредством образовании эпоксида из дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она с последующим превращением в тииран и последующим восстановлением до тиола.
Схема 3. β-замещенный тетрагидропиранилтиол может быть синтезирован из дигидро-2Н-пиран4(3Н)-она. Алкилирование по β-положению может сопровождаться восстановлением до спирта. После разделения диастереомеров цис-изомер может быть подвергнут мезилированию и обработке тиолятом калия. Удаление ацетата в восстанавливающих условиях дает тиол.
- 11 023998
Схема 4. Дополнительные замещенные тетрагидропиранилтиолы могут быть синтезированы из коммерчески доступных пиранонов согласно способу, аналогичному схеме 3.
Схема 5. Алкилирование этилдисксилата пропионитрилом с последующей конденсацией с гидразином может привести к этил-3-амино-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилату.
1) ША, -73°С ΐ 2] Гидразин, бензол.
\ уксусная кислота,
О нагревание с обратные + ''''ΌΝ холодильником
Схема 6. Синтез 5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амина может быть начат с амидирования 2-хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоновой кислоты. Восстановление амида в нитрил с последующим взаимодействием с гидрозоном приводит к азаиндазолу.
Схема 7. Замещающие группы Ζ могут быть присоединены к ядру хинолина при обработке 4-хлорхинолина соответствующим амином в условиях облучения микроволнами или при нагревании в присутствии кислоты. Сульфид затем может быть образован в условиях катализа палладием. Обработка сульфида Ре(Ш)С1 и 1 экв. йодной кислоты или при осторожном добавлении оксона дает сульфоксид. Дальнейшее взаимодействие с избытком оксона дает сульфон.
- 12 023998
Схема 8. В альтернативе, группа Ζ может быть присоединена после катализируемого палладием образования сульфида и перед окислением сульфида.
Схема 9. В другом способе группа Ζ может быть присоединена на последней стадии после катализируемого палладием образования сульфида и окисления сульфида. Однако окисление после присоединения группы Ζ, как на схемах 3 и 4, может привести к образованию меньшего количества побочного Ν-оксида.
✓I С1 РеСЦ
’РсГ нгы периодная кислота или оксон да
ΗΝ
Х0
СВЧ или Δ с НС1
Схема 10. 3-Бром-4-сульфониланилины могут быть синтезированы из 2-бром-1-фтор-4нитробензола. Замещение фторгруппы арила тиолом с последующим окислением в сульфон приводит к сульфонилнитробензолу. Нитробензол может быть восстановлен до анилина с использованием §и(П)С1, как на данной схеме, или с использованием железа/уксусной кислоты, как на схеме 7.
Схема 11. 7-Бромхинолины могут быть синтезированы через соответствующий нитробензол. Восстановление нитробензола в анилин с последующим взаимодействием с кислотой Мельдрума дает имин, который может быть циклизован в ядро гидроксихинолина. Функционализация в хлорид может быть проведена при взаимодействии с РОС13. Группа Ζ может быть затем присоединена на последней стадии.
Схема 12. 4,7-Дихлор-6-йодхинолины могут быть синтезированы при конденсации анилина с диэтил[(этилокси)метилиден]пропандиоатом с последующей циклизацией в ариловый сложный эфир. После гидролиза сложного эфира и декарбоксилирования превращение гидроксихинолина в хлорхинолин может быть выполнено с использованием РОС13.
- 13 023998
Схема 13. Диметилирование 7-метоксихинолинов может быть выполнено при обработке хинолина изопропилтиолятом натрия.
Ма+
Схема 14. Гидроксиэтилзамещенный хинолин может быть синтезирован при алкилировании гидроксихинолинов схемы 13.
Схема 15. В альтернативе, алкилирование для присоединения гидроксиэтильного заместителя может быть выполнено перед присоединением группы Ζ или сульфона.
Схема 16. 7-Дифторметоксихинолины могут быть образованы путем деметилирования метоксихинолина с последующей процедурой алкилирования/декарбоксилирования в одном реакционном сосуде, с присоединением дифторметоксигруппы.
Схема 17. Гидроксиметилзамещенные пиразолсодержащие соединения могут быть синтезированы путем присоединения сначала этил-3-амино-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата к хинолиновому ядру с последующим восстановлением до спирта.
Схема 18. Гидроксилированные сульфоны могут быть подвергнуты внутренней циклизации с образованием циклических сульфонов при деметилировании 7-метоксизаместителя.
- 14 023998
Схема 19. 6-Тетрагидропиранилсульфонилсодержащие хинолины могут быть непосредственно алкилированы с присоединением α-метильной группы, в особенности, когда группа К3 является алкильной группой (Ме или Εΐ).
Соединения настоящего изобретения могут, в частности, применяться для лечения опосредованных киназой К1Р2 заболеваний или нарушений, в особенности увеита, лихорадочного синдрома, ассоциированного с интерлейкин-1 превращающим ферментом (1СЕ, также известным как Каспаза-1), дерматита, острого поражения легкого, сахарного диабета 2-го типа, артрита (в частности ревматоидного артрита), воспалительных нарушений кишечника (таких как язвенный колит и болезнь Крона), ювенильной и внекишечной воспалительной болезни кишечника, предотвращении реперфузионного ишемического повреждения в паренхиматозных органах (в частности, почке) в результате ишемии, вызванной операцией на сердце, пересадкой органа, сепсисом и другими повреждениями, болезней печени (неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита и аутоиммунного гепатита), аллергических заболеваний (таких как астма), реакций при трансплантации (таких как реакция трансплантат против хозяина), аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка и рассеянный склероз) и гранулематозных нарушений (таких как саркоидоз, синдром Блау, ювенильный саркоидоз, гранулематоз Вегенера и интерстициальная болезнь легких).
Соединения настоящего изобретения могут быть особенно полезными при лечении увеита, 1СЕ-лихорадки, синдрома Блау, ювенильного саркоидоза, язвенного колита, болезни Крона, гранулематоза Вегенера и саркоидоза.
Лечение опосредованных киназой К1Р2 заболеваний или нарушений, или более широко, лечение иммуноопосредованных заболеваний, включающих, без ограничения, аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, предотвращение отторжения трансплантата и т.п., может быть выполнено с применение соединения настоящего изобретения при монотерапии или двойной или множественной комбинированной терапии, в особенности в случае лечения рефракторных случаев, в комбинации с другими противовоспалительными средствами и/или анти-ΤΝΕ средствами, которые можно вводить в терапевтически эффективных количествах, известных в уровне техники.
Например, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с кортикостероидами и/или анти-ΤΝΕ средствами для лечения синдрома Блау, ювенильного саркоидоза; или в комбинации с анти-ΤΝΕ биопрепаратами или другими противовоспалительными биопрепаратами для лечения болезни Крона; или в комбинации с 5-Λ8Λ (месаламином) или сульфасалазином для лечения язвенного колита; или в комбинации с кортикостероидами в низких дозах и/или метотрексатом для лечения гранулематоза Вегенера или саркоидоза или интерстициальной болезни легких; или в комбинации с биопрепаратом (например, антителом против ΤΝΕ, против 1Ь-6 и т.д.) для лечения ревматоидного артрита; или в комбинации с антителом к 1Ь6 и/или метотрексатом для лечения 1СЕ-лихорадки.
Примеры подходящих противовоспалительных средств включают кортикостероиды, в особенности кортикостероиды в низких дозах (такие как Дельтазон® (преднизон)) и противовоспалительные биопрепараты (такие как Актемра® (тАЬ против 1Ь6К) и Ритуксимаб® (тЛЬ против СЭ20)). Примеры подходящих анти-ΤΝΕ средств включают анти-ΤΝΕ биопрепараты (такие как Энбрел® (этанерцепт)), Хумира® (адалимумаб), Ремикейд® (инфликсимаб) и Симпони® (голимумаб)).
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии, в частности для применения в лечении опосредованного К1Р2 киназой заболевания или нарушения, например заболеваний и нарушений, указанных в настоящем описании.
Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его соли, в особенности фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для применения в лечении опосредованного ЫР2 киназой заболевания или нарушения, например заболеваний и нарушений, указанных в настоящем описании.
Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении пациенту, испытывающему потребность в таком лечении, является достаточным, чтобы осуществить такое лечение, как определено в настоящей заявке. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли является количеством средства согласно изобретению, которое при введении человеку, нуждающемуся в этом, явля- 15 023998 ется достаточным, чтобы модулировать или ингибировать активность киназы ΚΙΡ2 таким образом, что патологическое состояние, которое опосредовано указанной активностью, уменьшается, облегчается или предотвращается. Количество данного соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет изменяться в зависимости от таких факторов, как свойства конкретного соединения (например, активность (р1С50), эффективность (ЕС50) и полупериод существования конкретного соединения), патологического состояния и его тяжести, отличительных признаков (например, возраста, размера и веса) пациента, испытывающего потребность в лечении, но при этом может быть с помощью стандартного способа определено специалистом, квалифицированным в данной области. Аналогичным образом, продолжительность лечения и периода введения (период между введением доз и подбор времени введения доз, например, до/с/после приема пищи) соединения будет изменяться в соответствии с отличительными признаками млекопитающего, испытывающего потребность в лечении (например, вес), конкретным соединением и его свойствами (например, фармацевтическими характеристиками), заболеванием или нарушением и его тяжестью, а также определенной композицией и применяемым способом, но при этом может быть определена специалистом в данной области.
Лечение означает, по меньшей мере, уменьшение тяжести патологического состояния у пациента. Способы лечения для уменьшения тяжести патологического состояния включают применение соединений в настоящем изобретении любым стандартно применяемым способом, например, для предотвращения, замедления, профилактики, терапии или лечения опосредуемого заболевания или нарушения. Определенные заболевания и нарушения, которые могут в особенности поддаваться лечению с применением соединения настоящего изобретения, описаны в настоящей заявке.
Соединения изобретения можно вводить любым подходящим путем введения, включая системное введение и наружное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и введение ингаляцией. Парентеральное введение относится к путям введения, кроме энтерального, трансдермального или ингаляционного, и обычно осуществляется с помощью инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента при вдохе либо через рот, либо через носовые проходы. Наружное введение включает нанесение на кожу.
Соединения изобретения можно вводить однократно или согласно режиму дозирования, в котором множество доз вводят через переменные интервалы времени в течение данного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до тех пор, пока не будет достигнут требуемый терапевтический эффект, или неопределенно долго, чтобы поддерживать требуемый терапевтический эффект. Подходящие режимы дозирования для соединения изобретения зависят от фармакокинетических свойств соответствующего соединения, таких как абсорбция, распределение и полупериод существования, которые могут быть определены квалифицированным специалистом. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов, для соединения изобретения назначают в зависимости от заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, тяжести заболевания или нарушения, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния проходящего лечение пациента, анамнеза проходящего лечение пациента, природы сопутствующей терапии, требуемого терапевтического эффекта и подобных факторов в рамках знаний и опыта квалифицированного специалиста.
Квалифицированным специалистам также будет понятно, что подходящие режимы дозирования могут требовать коррекции с учетом реакции индивидуального пациента на режим дозирования или в течение длительного времени при необходимости изменений для индивидуального пациента.
Для применения в терапии соединения изобретения обычно, но не обязательно, будут включены в фармацевтическую композицию перед введением пациенту таким образом, изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие соединение изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены и упакованы в недозированной форме, где эффективное количество соединения изобретения может быть извлечено и затем дано пациенту, как в случае порошков, сиропов и растворов для инъекции. В альтернативе, фармацевтические композиции изобретения могут быть приготовлены и упакованы в единичной дозированной форме. В случае перорального применения, например, можно принимать одну или несколько таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения (т.е. соединения формулы (I) или его соли, в особенности фармацевтически приемлемой соли). В случае, когда фармацевтические композиции приготовлены в единичной дозированной форме, они могут содержать от 1 до 1000 мг соединения настоящего изобретения.
Фармацевтические композиции изобретения обычно содержат одно соединение изобретения. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции изобретения содержат больше одного соединения изобретения. Кроме того, фармацевтические композиции изобретения необязательно могут также включать одно или большее количество дополнительных фармацевтически активных соединений.
- 16 023998
В настоящем описании фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество означает материал, композицию или среду, участвующие в придании формы или консистенции композиции. Каждое вспомогательное вещество должно быть совместимым с другими компонентами фармацевтической композиции при смешивании, чтобы исключить взаимодействия, которые могут существенно уменьшить эффективность соединения изобретения при введении пациенту, и взаимодействия, которые могут привести к получению фармацевтических композиций, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждое вспомогательное вещество конечно должно обладать достаточно высокой чистотой, чтобы оно могло быть фармацевтически приемлемым.
Соединения изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или вспомогательные вещества обычно будут включать в лекарственную форму, приспособленную для введения пациенту требуемым путем введения. Обычные лекарственные формы включают лекарственные формы, приспособленные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пакетики и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для восстановления; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) наружного применения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны в зависимости от конкретной функции, которую они могут иметь в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны благодаря своей способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны благодаря своей способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны благодаря своей способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений изобретения, введенных пациенту, из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны благодаря своей способности увеличивать соблюдение пациентом схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие типы вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие добавки, вещества для нанесения покрытия, смачивающие вещества, растворители, вспомогательные растворители, суспендирующие добавки, эмульгаторы, подсластители, вкусовые добавки, маскирующие вкус добавки, красители, ингибиторы слеживания, влагоудерживающие вещества, хелатирующие вещества, пластификаторы, загустители, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Квалифицированный специалист сумеет оценить, что некоторые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут иметь больше одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько вспомогательного вещества присутствует в лекарственной форме и какие еще компоненты присутствуют в лекарственной форме.
Квалифицированные специалисты обладают знанием и навыками в данной области, которые позволяют им выбирать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в подходящих количествах для применения в изобретении. Кроме того, существует множество ресурсов, доступных квалифицированному специалисту, которые описывают фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и могут быть полезными при выборе подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают Кет1п§1оп'к Рйагтасеибса1 Заепсек (Маск РиЬйкНпд Сотрапу), Тке НапбЬоок о£ Ркагтасеибса1 ЛббФуек (Со\уег РиЬЬкЫпд Птбеб) и Тке НапбЬоок о£ РЬагтасеибса1 Е\с1р1еп15 (1ке Лтепсап РЬагтасеибса1 Лккоаабоп апб 1ке РЬагтасеибса1 Ргекк).
Фармацевтические композиции изобретения приготавливают с использованием методик и методов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые из методов, стандартно применяемых в уровне техники, описаны в РеттдЮп'к РЬагтасеибса1 Заепсек (Маск РиЬйкЫпд Сотрапу).
В одном аспекте изобретение направлено на твердую лекарственную форму для перорального применения, такую как таблетка или капсула, включающие эффективное количество соединения изобретения и разбавителя или наполнителя. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая лекарственная форма для перорального применения может дополнительно включать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, повидон, а также целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая лекарственная форма для перорального применения может дополнительно включать раз- 17 023998 рыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрий-крахмалгликолят, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Твердая лекарственная форма для перорального применения может дополнительно включать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Данные примеры не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения, а скорее как руководство для квалифицированного специалиста по получению и применению соединений, композиций и способов настоящего изобретения. Хотя описываются конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированному специалисту будет очевидно, что могут быть внесены различные изменения и модификации без отступления от сущности и объема изобретения.
Названия промежуточных и конечных соединений, описанных в настоящем изобретении, были получены с использованием программы, генерирующей названия соединений. Специалисту в данной области будет очевидно, что в некоторых случаях данная программа дает название структурно изображенному соединению как таутомеру данного соединения. Следует понимать, что любая ссылка на названное соединение или структурно изображенное соединение должна охватывать все таутомеры таких соединений и любые смеси соответствующих таутомеров.
В следующих экспериментальных описаниях могут использоваться следующие сокращения:
Сокращение Значение
АсОН уксусная кислота
водн. водный
рассол насыщенный водный раствор ЫаС1
СН2С12, дхм метиленхлорид
СН3СЫ или МеСЫ ацетонитрил
СН3ЫН2 метиламин
ά день
ДХЭ 1,2-дихлорэтан
ДМА диме тил аце т амид
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ЕБС 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭКВ . эквиваленты
ЕД этил
Εί3Ν триэтиламин
Εί2Ο или ДЭЗ диэтиловый эфир
ЕДОАс этилацетат
ЕДОН этанол
ч час
НАти гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1ил)-Ν,Н,Ы',Ы'-тетраметилурония
НС1 хлороводородная кислота
НМРА гексаметилфосфорамид
ΙΡΑ изопропиловый спирт
1-Рг2ЫЕД Ν',Ы'-диизопропилэтиламин
КОД-Ви трет-бутилат калия
ЬБА дииэопропиламид лития
ЖХ/МС жидкостная хроматография-массспектро скопия
ьнэмг гексаметилдисилазан лития
Ме метил
Ме1 метилйодид
МеОН или СНаОН метанол
МдЗО4 сульфат магния
- 18 023998
МИН минута
смола МР- сагЬопабе полимер-связанный карбонат тетраалкиламмония
мс масс-спектр
СВЧ микроволное излучение
ЫаВН4 борогидрид натрия
Ца2СО3 карбонат натрия
ЫаНСОз бикарбонат натрия
ЫаОН гидроксид натрия
ЫагЗО·! сульфат натрия
ЫН4С1 хлорид аммония
Ч1С12 · 6Н2О гексагидрат хлорида никеля(II)
ΝΜΡ Ы-метил-2-пирролидон
Ρή фенил
КВГ круглодонная колба
КТ комнатная температура
нас. насыщенный
5СХ сильный катионный обмен
ЭРЕ твердофазная экстракция
ТСХ тонкослойная хроматография
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
время удержания
Получение 1. 6-Бром-4-хлор-7-(метилокси)хинолин
Стадия 1. 5-({[4-Бром-3-(метилокси)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион.
2,2-Диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (8,5 г, 58 ммоль) в триметилортоформиате (50 мл, 450 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 105°С в течение 1 ч, затем добавляли 4-бром-3-метоксианилин (10,5 г, 50,4 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжали еще 1 ч. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали МеОН и сушили в вакууме, получая 5-({[4-бром-3-(метилокси)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (17 г, 49 ммоль, выход 96%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) δ м.д.: 1,68 (с, 6Н), 3,90 (с, 3Н), 7,11 (дд, 1=8,6, 2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 11,23 (шир.с, 1Н).
Стадия 2. 6-Бром-7-(метилокси)-4-хинолинол.
К дифениловому эфиру (68 мл, 420 ммоль) при 230°С добавляли 5-(({4-бром-3-(метилокси)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (15 г, 42 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в гексан после охлаждения до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали гексаном. Коричневое твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи, получая 6-бром-7-(метилокси)-4-хинолинол (10 г, 33 ммоль, выход 79%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) δ м.д.: 3,94 (с, 3Н), 5,99 (дд, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=7,4, 5,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 11,68 (шир.с, 1Н).
МС (т/ζ) 254, 256 (М+Н+).
Стадия 3. 6-Бром-4-хлор-7-(метилокси)хинолин.
6-Бром-7-(метилокси)-4-хинолинол (4,17 г, 16,41 ммоль) в оксихлориде фосфора (7,73 мл, 82 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и медленно вливали в насыщенный раствор карбоната натрия со льдом при перемешивании. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи, получая 6-бром-4-хлор-7(метилокси)хинолин (4,6 г, 16 ммоль, выход 97%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а) δ м.д.: 4,05 (с, 3Н), 7,61 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).
МС (т/ζ) 272, 274 (М+Н+).
- 19 023998
Следующие промежуточные соединения могут быть получены аналогичным способом:
Получение 2. 6-Бром-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин
Смесь 6-бром-4-хлор-7-(метилокси)хинолина (0,42 г, 1,5 ммоль) и 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-амина (0,17 г, 1,5 ммоль) нагревали в ЕЮН (3 мл) при 80°С в закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ЕьО (10 мл). Осадок 6-бром-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7(метилокси)-4-хинолинамина отфильтровывали и сушили, получая коричневое твердое вещество.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д.: 12,63 (шир.с, 1Н), 10,42 (шир.с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 347, 349 (М+Н+).
Следующие соединения получали аналогичным способом. Изопропиловый спирт может использоваться в качестве растворителя в дополнение к этанолу.
Получение 3. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол
Стадия 1. 1,6-Диоксаспиро[2.5]октан.
К суспензии йодида триметилсульфоксония (28,6 г, 130 ммоль) в ДМСО (200 мл) в двугорлой КБР (500 мл) порциями добавляли №-)Н (5,19 г, 130 ммоль, 60% в минеральном масле) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем в течение 5 мин по каплям добавляли раствор дигидро-2Н-пиран-4 (3Н)-она (10 г, 100 ммоль) в ДМСО (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем вливали в воду со льдом (300 мл) и экстрагировали Е12О (2x200 мл). Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали, получая 1,6-диоксаспиро[2.5]октан (4,9 г, 42,9 ммоль, выход 43,0%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 1,52-1,59 (м, 2Н), 1,89 (ддд, 1=13,20, 8,40, 4,67 Гц, 2Н), 2,71 (с, 2Н), 3,79-3,95 (м, 4Н).
Стадия 2 6-Окса-1-тиаспиро[2.5]октан.
К раствору 1,6-диоксаспиро[2.5]октана (200 мг, 1,752 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли тиомочевину (133 мг, 1,75 ммоль), реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Осадок, который образовался в ходе реакции, отфильтровывали. Фильтрат разбавляли Е12О (100 мл), промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали, получая бесцветное масло 6-окса-1-тиаспиро[2.5]октана (216 мг, 1,659 ммоль, выход 95%).
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 3,97 (дт, 1=11,3, 4,1 Гц, 2Н), 3,76 (ддд, 1=11,5, 9,2, 2,8 Гц, 2Н), 2,49 (с, 2Н), 2,22 (ддд, 1=13,4, 9,5, 3,9 Гц, 2Н), 1,55 (д, 1=13,4 Гц, 2Н).
Стадия 3. 4-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол.
К кипящему под обратным холодильником раствору 6-окса-1-тиаспиро[2.5]октана (200 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли ЫА1Н4 в ТГФ (0,40 мл, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С и приливали воду (1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и экстрагировали Е12О (2x10 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (10 г) и элюировали 10%
- 20 023998
ЕЮАс в гексане, получая требуемый продукт (94 мг, 46%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 3,78 (дд, 1=6,8, 3,3 Гц, 4Н), 1,73-1,84 (м, 2Н), 1,64-1,73 (м, 3Н), 1,51 (с,
3Н).
Получение 4. Транс-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол
Стадия 1. 3-Метилтетрагидро-4Н-пиран-4-он.
К раствору ЬЭЛ (2,0 М в гептане/ТГФ/этилбензоле, 12,0 мл, 24,0 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли раствор дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2 г, 20,0 ммоль) и НМРА (3,5 мл, 20,0 ммоль) в ТГФ (70 мл). После перемешивания в течение 5 мин к вышеуказанному раствору добавляли МеI (6,25 мл, 100 ммоль) в ТГФ (30 мл), реакционную смесь нагревали до 0°С и выдерживали в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин, а затем снова охлаждали до 0°С. В реакционную смесь вливали ΝΗ4Ο (нас.) и экстрагировали ЕьО (2x200 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенную смесь очищали с помощью колонки с силикагелем (100 г), используя 10-20% ЕьО в ДХМ, получая оранжевое масло 3-метилдигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2,2 г, 19,30 ммоль, выход 96%).
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 4,12-4,32 (м, 2Н), 3,67-3,81 (м, 2Н), 2,60-2,74 (м, 1Н), 2,54 (дт, 6=17, 6,1 Гц, 1Н), 2,41 (дт, 1=14, 2,7 Гц, 1Н), 1,01 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).
Стадия 2. Транс-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
К раствору 3-метилдигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (2,28 г, 20,0 ммоль) в ДХЭ (50 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (8,47 г, 40,0 ммоль), а затем уксусную кислоту (3,4 мл, 59,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь вливали воду и экстрагировали Εΐ2Ο (3x20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали бикарбонатом натрия (нас.) и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали. Реакционную смесь очищали на колонке с силикагелем (100 г) с использованием 50-60% ЕЮАс в гексане, получая два продукта (структуры подтверждали экспериментами пОе):
транс-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (206 мг, выход 9%):
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 0,97 (д, 1=13,39 Гц, 3Н), 1,63-1,87 (м, 3Н), 3,10 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 3,43-3,58 (м, 3Н), 3,90-3,99 (м, 1Н);
цис-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (790 мг, выход 34%):
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 0,96 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,58-1,66 (м, 1Н), 1,92 (м, 1=12,66, 4,64, 2,46, 2,46 Гц, 2Н), 2,96-3,07 (м, 1Н), 3,35 (тд, 1=9,85, 4,55 Гц, 1Н), 3,44 (тд, 1=11,87, 2,27 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=12,25, 3,66 Гц, 1Н), 3,97-4,03 (м, 1Н).
Стадия 3. цис-3-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил-метансульфонат.
К раствору цис-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (780 мг, 6,71 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,63 мл, 8,06 ммоль) с последующим добавлением триметиламина (1,87 мл, 13,43 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем вливали воду и экстрагировали ДХМ (2x30 мл). Органическую фазу промывали бикарбонатом натрия (нас.) и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получая бесцветное масло цис-3-метилтетрагидро-2Нпиран-4-илметансульфоната (1,4 г, 7,21 ммоль, выход 107%), который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: Транс-3-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этантиоат.
Тиоацетат калия (882 мг, 7,72 ммоль) добавляли к раствору цис-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4илметансульфоната (500 мг, 2,57 ммоль) в ДМА (8 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЕьО (3x30 мл). Экстракты объединяли и промывали водой (2x20 мл) и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали, получая красное масло (одиночное пятно на ТСХ) требуемого продукта транс-8-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этантиоата (445 мг, 2,55 ммоль, выход 99%), который использовали на следующей стадии без очистки.
- 21 023998
Стадия 5. Транс-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол.
Аммиак (2,0 М в МеОН, 10,400 мл, 20,80 ммоль) добавляли к транс-8-3-метилтетрагидро-2Н-пиран4-ил)этантиоату (440 мг, 2,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 12 ч. По окончании смесь выпаривали в вакууме, получая оранжевое твердое вещество. Твердое вещество очищали на колонке 18СО с силикагелем (25 г), используя 10-20% ЕЮАс в гексане, получая требуемый продукт транс-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол (71 мг, 0,54 ммоль, выход 21,27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 1,02-1,08 (м, 3Н), 1,76-1,95 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 3,13 (м, 1=9,00, 4,28, 4,28, 2,40 Гц, 1Н), 3,42-3,58 (м, 2Н), 3,64 (дт, 1=11,49, 4,48 Гц, 1Н), 3,88-3,96 (м, 1Н).
Получение 5. (2К,6§)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол
Стадия 1. 2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол.
К раствору 2,6-диметилдигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (3 г, 23,41 ммоль) в ДХЭ (60 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (14,88 г, 70,2 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (8,1 мл, 140 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В реакционную смесь вливали воду и экстрагировали Е12О (3x50 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали, получая требуемый продукт 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол в виде бесцветного масла (3 г, 23,04 ммоль, выход 98%).
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 1,19-1,26 (м, 6Н), 1,83 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,93 (дд, 1=12,00, 4,67 Гц, 2Н), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,75-3, 85 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н).
Стадия 2. 2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфонат.
К раствору 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (3 г, 23,04 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли мезилхлорид (2,16 мл, 27,7 ммоль), а затем Εΐ3Ν (6,42 мл, 46,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и останавливали реакцию, приливая воду. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (2x50 мл) и промывали органическую фазу бикарбонатом натрия (нас.) и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали, выпаривали. Неочищенную смесь очищали на колонке 18СО с силикагелем (40 г) с использованием 50% ЕЮАс в гексане, получая белое твердое вещество 2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-илметансульфонат (2,17 г, 10,42 ммоль, выход 45,2%).
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 1,26 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,40-1,51 (м, 2Н), 2,12 (дд, 1=12,13, 4,80 Гц, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,42-3,59 (м, 2Н), 4,82 (с, 1Н).
Стадия 3. §-(2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этантиоат.
К раствору 2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфоната (2,17 г, 10,42 ммоль) в ДМА (25 мл) добавляли тиоацетат калия (2,380 г, 20,84 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 65°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е12О (100 мл) и промывали органическую фазу водой (2x20 мл) и рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Неочищенную смесь очищали на силикагеле (50 г) с использованием 10-20% ЕЮАс в гексане, получая требуемый продукт §-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этантиоат (1,93 г, 10,25 ммоль, выход 98%).
Ή-ЯМР (хлороформ-ά) δ: 4,03-4,09 (м, 1Н), 3,65 (дд, 1=6,6, 2,3 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,65-1,71 (м, 4Н), 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
МС (т/ζ) 189 (М+Н+).
Стадия 4. (2К,6§)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол.
Аммиак (2,0 М в МеОН, 6,37 мл, 12,75 ммоль) добавляли к §-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)этантиоату (500 мг, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 20 ч. Реакция протекала медленно, и реакционную смесь нагревали при 40°С еще в течение 4 ч с последующим выпариванием в вакууме и очисткой на 18СО (колонка с силикагелем 25 г) с использованием 0-10% ЕЮАс в гексане, получая (2К,6§)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-тиол (308 мг, выход 79%). Структуру подтверждали экспериментом пОе.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 1,20 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,58-1,77 (м, 5Н), 3,56-3,68 (м, 1Н), 3,884,04 (м, 2Н).
- 22 023998
Следующее промежуточное соединение синтезировали аналогичным способом с использованием на стадии 2 п-толуолсульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида.
5Н
Получение 6. ^(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илтио)-4хинолинамин
Способ А.
Смесь 6-бром-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамина (250 мг, 0,60 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-тиола (70 мг, 0,60 ммоль), трет-бутилата калия (200 мг, 1,8 ммоль), (оксиди-2,1-фенилен)-бис-(дифенилфосфина) (32 мг, 0,060 ммоль) и бис-(дибензилиденацетон)палладия (55 мг, 0,06 ммоль) в 3,9 мл ДМФА нагревали при 100°С в закрытой, продутой азотом, виале в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и разделяли слои. Органические фазы выпаривали и очищали неочищенный продукт с помощью колоночной хроматографии (ΙδΟ'Ό ^тЫР^й, 0-10% 2н. NНз/ΜеΟН в ДХМ), получая ^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4илтио)-4-хинолинамин (80 мг, 35%).
МС (т/ζ) 385 (М+Н+).
В качестве растворителя также может использоваться 1,4-диоксан. В тех случаях, когда исходный хинолин является солью НС1, также может быть добавлен эквивалент триэтиламина.
Способ В.
В альтернативном варианте, реакции конденсации могут быть проведены следующим образом.
К раствору хинолина (1 экв) в диксане (0,1 М) добавляли (оксидибензол-2,1-диил)-бис(дифенилфосфан) (0,1 экв), трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (0,1 экв), трет-бутилат калия (1-2 экв), тиол (1,2 экв) и триэтиламин (1-3 экв). Колбу продували азотом и нагревали в атмосфере азота в течение 3 ч при 90°С перед приливанием в ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой промывали 25% ЕЮН в метиленхлориде, затем метиленхлоридом. Органические фракции объединяли, сушили над Μ§δΟ4 и упаривали до коричневого масла. Остаток очищали с помощью ΙδίΌ ΟοΑ0ίΡ1'8Η.
Следующие аналоги получали аналогичным способом.
- 23 023998
Получение 7.
Стадия 1. 2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоксамид.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоновую кислоту (20 г, 110 ммоль) растворяли в ДХМ (400 мл) и затем добавляли ДМФА (88 мкл, 1,1 ммоль) при 0°С. После добавления ДМФА по каплям при 0°С добавляли оксалилхлорид (26 мл, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и упаривали в вакууме. Полученную желтую жидкость растворяли в 1,4-диоксане (400 мл), охлаждали до 0°С и пропускали через раствор ΝΗ3 (газ) (19,4 г, 1140 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную белую смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (18 г, выход 89%). МС (т/ζ) 175 (М+Н+).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 8,53 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
Стадия 2. 2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбонитрил.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоксамид (18 г, 102 ммоль) суспендировали в ДХМ (500 мл) и затем при 0°С добавляли триэтиламин (31 мл, 220 ммоль). К реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (ТФУА) (16 мл, 110 ммоль). Белый карбоксамид, используемый в качестве исходного материала, исчезал через 20 мин при 0°С, что указывало на завершение реакции. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, а затем промывали насыщенным NаΗСО3 (водн.). Органический слой промывали рассолом, сушили над М§§О4, фильтровали и фильтрат выпаривали до коричневого остатка. Остаток очищали с помощью Ιδί'Ό СотЫИазЬ (8-20% ЕЮАс/гексан; колонка 330 г). Собранные фракции объединяли и выпаривали, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (15 г, выход 96%).
МС (т/ζ) 157 (М+Н+).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 8,68 (дд, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
Стадия 3. 5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбонитрил(15,3 г, 98 ммоль) растворяли в 1-бутаноле (300 мл), а затем добавляли гидразин-моногидрат (16,82 мл, 293 ммоль) с последующим добавлением хлористоводородной кислоты (4н. в диксане) (0,244 мл, 0,977 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 70°С в течение 4 ч и полученное желтое кристаллическое твердое вещество собирали фильтрацией (12,5 г, выход 84%).
МС (т/ζ) 153 (М+Н+).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 5,56 (с, 2Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 12,07 (с, 1Н).
Стадия 1. 2-Бром-1-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-нитробензол.
В круглодонную колбу, содержащую 2-бром-1-фтор-4-нитробензол (15 г, 68 ммоль) и 2-метил-2-пропантиол (8,4 мл, 75 ммоль) в ДМФА (45 мл), добавляли карбонат калия (10,37 г, 75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 дней и делили между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические экстракты промывали водой (3х) и рассолом (1 х) и выпаривали досуха с получением 2-бром-1-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-нитробензола (19 г, 66 ммоль, выход 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 8,47 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
- 24 023998
Стадия 2. 2-Бром-4-нитрофенил-1,1-диметилэтилсульфон.
В круглодонную колбу, содержащую 2-бром-4-нитрофенил-1,1-диметилэтилсульфид (15 г, 53 ммоль) в МеОН (89 мл) и воду (89 мл), добавляли оксон (49 г, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли дополнительное количество оксона (25 г), МеОН (30 мл) и воды (30 мл). Через 24 ч добавляли дополнительную порцию оксона (25 г) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию нейтрализовывали 1н. ΝαΟΗ и добавляли ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ (1 х) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (1 х), сушили над сульфатом магния и очищали с помощью колоночной хроматографии в 2 приема (ΙδΟΟ-Ρί, 120 г, 0-30% ЕЮАс/гексан), получая 2-бром-4-нитрофенил-1,1диметилэтилсульфон (9,6 г, 30 ммоль, выход 56%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8,61 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,43 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 1,35 (с, 9Н).
Стадия 3. 3-Бром-4-(трет-бутилсульфонил)анилин.
Раствор дигидрата хлорида олова(11) (17 г, 73 ммоль) и конц. НС1 (24 мл) в МеОН (49 мл) охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли 2-бром-1-(трет-бутилсульфонил)-4-нитробензол (4,7 г, 15 ммоль). Через 5 ч реакцию охлаждали до 0°С и тщательно нейтрализовали 6н. ΝαΟΗ (приблизительно 75 мл). Добавляли этилацетат (350 мл) и порциями фильтровали смесь (белый осадок забивал фильтровальную бумагу). Слои фильтрата отделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха, получая 3-бром-4-(третбутилсульфонил) анилин (3,8 г, 13 ммоль, выход 90%).
МС (т/ζ) 236, 238 (М-трет-бутил+Н+).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 1,25 (с, 9Н).
Следующее промежуточное соединение синтезировали аналогичным способом.
Получение 9.
3-Бром-4-(метилсульфонил)анилин.
К суспензии 2-бром-1-(метилсульфонил)-4-нитробензола (18,6 г, 66,4 ммоль) в уксусной кислоте (221 мл) порциями добавляли железо (11,13 г, 199 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи и затем медленно вливали в воду (150 мл), ЕЮАс (600 мл) и 2н. ΝαΟΗ (450 мл) при перемешивании. Твердый карбонат натрия (приблизительно 300 г) медленно добавляли к коричневому раствору до прекращения образования пузырей, при этом рН раствора достигал приблизительно 10. Раствор переносили в делительную воронку, слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (1х). Объединенные органические экстракты выпаривали досуха, получая 3-бром-4-(метилсульфонил)анилин (10,5 г, 42,0 ммоль, выход 63,2%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7,66 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,36 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 250, 252 (М+Н).
Получение 10.
Стадия 1. Диэтил{[(3-хлор-4-йодфенил)амино]метилиден}пропандиоат: 3-хлор-4-йоданилин (15 г, 59 ммоль) растворяли в диэтил[(этилокси)метилиден]пропандиоате (19 мл, 95 ммоль) и нагревали до 160°С в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем холодильник удаляли для выпаривания ЕЮН. Через 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, при этом смесь твердела, разбивали и суспендировали твердое вещество в смеси гексанов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре несколько раз промывали смесью гексанов, получая серое твердое вещество (23 г, 91%).
МС (т/ζ) 424,0 (М+Н)+.
- 25 023998
Стадия 2. Этил-7-хлор-4-гидрокси-6-йод-3-хинолинкарбоксилат.
К дифениловому эфиру (100 мл, 630 ммоль) при 240°С частями добавляли диэтил{[(3-хлор-4йодфенил)амино]метилиден}пропандиоат (18 г, 43 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч прежде, чем охладить ее до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры реакционную смесь разбавляли смесью гексанов (150 мл) и фильтровали суспензию. Осадок на фильтре промывали смесью гексанов (2х 100 мл), а затем сушили в вакууме (6,7 г, 41%).
Стадия 3. 7-Хлор-4-гидрокси-6-йод-3-хинолинкарбоновая кислота.
Этил-7-хлор-4-гидрокси-6-йод-3-хинолинкарбоксилат (6,7 г, 18 ммоль) и ΝαΟΗ (3,5 г, 89 ммоль) суспендировали в ТГФ (50 мл) и воде (50 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, при этом ее частично упаривали для удаления ТГФ. Затем водный раствор подкисляли, используя конц. НС1. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (2х 100 мл), а затем сушили в вакууме в течение ночи, получая требуемый продукт (6,4 г, 93%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 14,78 (с, 1Н), 13,47 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н).
Стадия 4. 7-Хлор-6-йод-4-хинолинол.
К дифениловому эфиру (44 мл, 276 ммоль) при 240°С по частям добавляли 7-хлор-4-гидрокси-6йод-3-хинолинкарбоновую кислоту (6,4 г, 18 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч прежде, чем ее охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смесью гексанов (200 мл) и обрабатывали ультразвуком. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали смесью гексанов (2х 100 мл) и сушили в вакууме, получая требуемый продукт (4,9 г, 71%).
МС (т/ζ) 306,0 (М+Н)+.
Стадия 5. 4,7-Дихлор-6-йодхинолин.
7-Хлор-6-йод-4-хинолинол (4,9 г, 16 ммоль) суспендировали в РОС13 (50 мл, 536 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем смесь выпаривали, а остаток охлаждали до 0°С и тщательно нейтрализовали добавлением нас. водн. раствора №-ьСО3. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (2х50 мл). После сушки материала в вакууме, его растворяли в ДХМ и концентрировали на силикагеле. Сухой материал очищали с помощью флэш-хроматографии (20^50% ЕЮАс в смеси гексанов). После выпаривания фракций требуемый продукт получали в виде белого твердого вещества (3,4 г, 63%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,90 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).
МС (т/ζ) 323,9 (М+Н)+.
Получение 11.
Этил-3 -амино-4-метил-1Н-пиразол-5 -карбоксилат
К перемешиваемому раствору пропионитрила (1 г, 18,16 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до 78°С, по каплям добавляли ЬПА в гептане/ТГФ/этилбензоле (10,89 мл, 21,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли к раствору диэтилоксалата (2,65 г, 18,16 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч, позволяли нагреться до 0°С, после чего добавляли водный ΝΗ4Ο. Затем добавляли 3н. НС1 до рН 5. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х 100 мл). Экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Желтый осадок, образовавшийся после частичного упаривания, отфильтровывали. Оставшийся растворитель удаляли, получая коричневое масло. Оставшееся масло и гидразин (1,140 мл, 36,3 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (3 мл) и бензоле (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч при использовании ловушки Дина-Старка. Собирали 1,5 мл воды. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и раствор снимали с осадка на дне колбы. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли рассол (20 мл) и затем экстрагировали ЕЮАс (3х70 мл). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали, получая бесцветное масло. Осадок из реакции делили между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и разделяли слои. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали, объединяли с полученным выше маслом и удаляли растворитель в вакууме, получая белый твердый этил-3-амино-4-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,92 г, 11,35 ммоль, выход 62,5%) в качестве требуемого продукта).
Ή-ЯМР (хлороформ-а) δ: 4,37 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (т/ζ) 170 (М+Н+).
- 26 023998
Пример 1. 6-(трет-Бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин
Стадия 1. 6-(трет-Бутилтио)-4-хлор-7-метоксихинолин.
Смесь 6-бром-4-хлор-7-метоксихинолина (50 г, 183 ммоль), Рб(РЬ3Р)4 (5,30 г, 4,59 ммоль), карбоната натрия (48,6 г, 459 ммоль) и 1,4-диоксана (895 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Добавляли 2-метил-2-пропантиол (1Ви8Н; 22,75 мл, 202 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через слой силикагеля, который был предварительно пропитан ЕЮАс, используя 100% ЕЮАс в качестве элюента. Содержащие продукт фракции растирали с МеОН и объединяли, получая 6-(трет-бутилтио)-4-хлор-7-метоксихинолин (37,5 г, 128 ммоль, выход 69,6%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8,79 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 282.
Стадия 2. 6-(трет-Бутилсульфонил)-4-хлор-7-метоксихинолин.
К раствору 6-(трет-бутилтио)-4-хлор-7-метоксихинолина (18,5 г, 63,0 ммоль) в ЕЮАс (315 мл) и воде (315 мл) добавляли оксон (44,6 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические экстракты выпаривали досуха, растворяли в минимальном количестве 10% МеОН/ДХМ, наносили на колонку ВЫаде с силикагелем 340 г и очищали с помощью колоночной хроматографии (ВЮаде 8Р-1, 340 г, 100% ЕЮАс в течение 20 мин, затем 0-20% МеОН/ЕЮАс). Наиболее чистые фракции выпаривали досуха и растирали с ЕЮАс, получая 6-(трет-бутилсульфонил)-4-хлор-7-метоксихинолин (15,2 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8,95 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,71-7,79 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 1,31 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 314.
Стадия 3. 6-(трет-Бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин.
К раствору 6-(трет-бутилсульфонил)-4-хлор-7-метоксихинолина (4,7 г, 14,98 ммоль) и 4,5-диметил1Н-пиразол-3-амина (1,998 г, 17,97 ммоль) в ЕЮН (74,9 мл) добавляли конц. НС1 (2 капли). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 42 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и делили между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ДХМ (1х) и объединенные органические экстракты промывали рассолом (1х) и выпаривали досуха. Материал растирали с ацетонитрилом/водой 1:1 (60 мл) (2х) и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин (4,3 г,
11,07 ммоль, выход 73,9%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,26 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,41 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,24-1,38 (м, 9Н).
МС (т/ζ) 389.
Пример 2.
М-(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфинил)-4хинолинамин
К раствору хлорида железа(111) (1 мг, 6 цмоль) и Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-илтио)-4-хинолинамина (80 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (1 мл), перемешиваемому в течение 5 мин, добавляли перйодную кислоту (52 мг, 0,23 ммоль). Через 4 ч в реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор Ыа282О3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой выпа- 27 023998 ривали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% 2н. NНз/ΜеΟН в ДХМ). Очищенный материал содержал некоторый избыток окисленного сульфона и его повторно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая ^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-илсульфинил)-4-хинолинамин (10 мг, 12%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ м.д.: 12,29 (шир.с, 1Н), 9,43-9,62 (шир.с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,93 (д, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,81 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,20-3,41 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,63-1,73 (м, 4Н).
МС (т/ζ) 401 (М+Н+).
Пример 3.
6-[(1,1 -Диметилэтил)сульфинил] -Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин
Стадия 1. 4-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолин.
6-Бром-4-хлор-7-(метилокси)хинолин (700 мг, 2,6 ммоль), карбонат натрия (1,1 г, 6,4 ммоль), 1,4-диоксан (25,5 мл), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (300 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутилтиол (0,29 мл, 2,6 ммоль) добавляли в пробирку для СВЧ-реактора и продували азотом в течение 10 мин. После нагревания при 80°С в течение ночи реакция прошла только приблизительно на 50%, и добавляли дополнительную порцию тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (150 мг). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 10 мин, добавляли тиол (290 мкл) и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь делили между ЕЮАс и водным раствором тиосульфата натрия/бикарбоната натрия (5:1, 2 М). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (1х) и объединенные органические экстракты в сухую наносили на силикагель. Неочищенной продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (ΙδίΌ-ΒΓ (0-100% ЕЮАс/гексан)), получая 4-хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолин (260 мг, 0,91 ммоль, выход 36%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 8,79 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 282 (М+Н).
Стадия 2. 6-[(1,1-Диметилэтил)тио]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4хинолинамин.
Смесь 4-хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолина (250 мг, 0,89 ммоль), 4,5-диметил1Н-пиразол-3-амина (99 мг, 0,89 ммоль) и ЕЮН (8,9 мл) обрабатывали 2 каплями концентрированной НС1 и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха, суспендировали в ДХМ и фильтровали, получая 6-[(1,1-диметилэтил)тио]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4хинолинамин (175 мг, 0,45 ммоль, выход 50%) в виде соли НС1.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 14,05 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 12,67 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,44 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=7 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 357 (М+Н).
Стадия 3. 6-[(1,1 -Диметилэтил)сульфинил] -Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-7-(метилокси)-4хинолинамин.
Смесь 6-[(1,1-диметилэтил)тио]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамина (184 мг, 0,52 ммоль), ТГФ (4,9 мл), воды (246 мкл) и оксона (159 мг, 0,258 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь делили между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (1х) и объединенные органические экстракты наносили всухую на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии (ΙδΡΟ-Βί, 12 г, 0-20% МеОН/ДХМ), получая 96 мг требуемого продукта и 65 мг 1:1 8Μ/Ρ61. 65 мг 1:1 8Μ/Ρ61 обрабатывали ТГФ (2 мл), водой (0,2 мл) и оксоном (30 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь делили между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (1 х) и объединенные органические экстракты объединяли с 96 мг чистого на 92% материала, наносили всухую на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии (1δСΟ-КΓ, 4 г, 0-20% МеОН/ДХМ), получая 6-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7- 28 023998 (метилокси)-4-хинолинамина (90 мг, 0,24 ммоль, выход 47%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д.: 12,21 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=5,6 Гц, 1Н),
7,32 (с, 1Н), 6,40 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,86-3,98 (м, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,17 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 373 (М+Н).
Сульфон может быть получен в три стадии при добавлении полного эквивалента оксона.
Следующие примеры получали аналогичным способом, начиная с соответствующего хинолина из
Получений выше и/или коммерческих источников.
Пример Структура Название МС (М+Н) + ЯМР
4 Μ-ΝΗ 1 2 - ((4-((4, 5-диметил-1Н-пиразол3-ил)амино)-7-метоксихинолин-бил)сульфонил)-2-метилпропан-1-ол 405 ГН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае) Сдвиг: 12,27 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н) , 8,91 (с, 1Н) , 8,40 (д, 0=5,3 Гц, 1Н) , 7,39 (с, 1Н) , 6,40 (д, 0=5,3 Гц, 1Н) , 4,88 (т, 0=6,1 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН) , 3,59 (д, 0=6,1 Гц, 2Н) , 2,20 (с, ЗН), 1,79 (с, ЗН), 1,28 (с, 6Н)
Пример 5.
Ы-(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин
Ы-(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илтио)-4-хинолинамин (150 мг, 0,39 ммоль) и оксон (240 мг, 0,39 ммоль) суспендировали в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре. После подтверждения завершения реакции согласно ЖХ/МС, реакционную смесь выпаривали, растворяли в МеОН и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Требуемые фракции нейтрализовали с использованием смолы МР-сагЬопа!е, которую затем удаляли фильтрованием и промывали МеОН. Фильтрат выпаривали, а остаток растворяли в 2 мл воды и 2 мл МеСЫ. Раствор обрабатывали ультразвуком, полученную суспензию фильтровали и сушили в вакууме, получая соединение, указанное в заголовке (29 мг, 17%).
Ή-ЯМР (ДМСО-ά,,) δ: 12,25 (шир.с, 1Н), 9,29 (шир.с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,46 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,88-3,98 (м, 2Н), 3,74-3,88 (м, 1Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,69 (м, 4Н).
МС (т/ζ) 417 (М+Н+).
В альтернативе, ЕЮАс или МеОН могут использоваться в качестве органического компонента в смеси растворителей в отношениях, изменяющихся от 4:1 до 1:1 (органическая фаза:водная фаза).
Следующие примеры получали аналогичным способом, начиная с соответствующего хинолина из Получений выше или коммерческих источников.
Пример Структура Название МС (М+Н) + ЯМР
6 Ν-ΝΗ о о Ν0='·=+|ί='!Α 2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол3-ил)амино)-7-метилхинолин-бил)сульфонил) этанол 361 ^-ЯМР (ДМС0-с1б) Сдвиг: 12,36 (шир.с, 1Н), 9,62 (шир.с, 1Н), 9,07 (с, 1Н) , 8,47 (д, 0=5,8 Гц, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 6,56 (д, 0=5,3 Гц, 1Н) , 4,86 (шир.с, 1Н) , 3,77 (м, 2Н), 3,58 (т, 0=6,1 Гц, 2Н) , 2,77 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН)
7 Ν-МН ОС Ν-(4,5-диметил-1Н-лиразол-3-ил)6-((2,2-ди метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)-7ме т оксихинолин-4-амин 445 1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) Сдвиг: 8,95 (с, 1Н) , 8,39 (д, Л=5, 8 Гц, 1Н) , 7,44 (с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 4,02-4,09 (м, 1Н), 3, 67-3,88 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н)
8 Ν-(4,5-диметил-1Н-лиразол-3-ил)7-метокси-6-((4-метилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин4-амин 431 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёб) δ 1,41 (с, ЗН) 1,42-1,50 (м, 2Н) 1,79 (с, ЗН) 2,09-2,19 (м, 2Н) 2,20 (с, ЗН) 3,41-3,52 (м, 2Н) 3,80-3,89 (м, 2Н) 3,96 (с, ЗН) 6, 37-6, 46 (м, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 8,37-8,47 (м, 1Н) 8,93 (с, 1Н) 9,37 (шир.с, 1Н) 12,28 (шир.с, 1Н)
- 29 023998
9 0 Ν- (4, 5-диметил-1Н-лиразол-3-ил) - 7-метокси-б-((2- метоксизтил)сульфонил)хинолин-4- амин 391 ^-ЯМР (400 МГц, дмсо-аб) δ 1,80 (с, ЗН) 2,20 (с, ЗН) 3,09 (с, ЗН) 3,67 (τ, 1=5,31 Гц, 2Н) 3,74 (τ, 1=5,56 Гц, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 6,47 (д, 1=5,31 Гц, 1Н) 7,42 (с, 1Н> 8,40 (д, 1=5,56 Гц, 1Н) 8,96 (с, 1Н) 9,26 (шир.с, 1Н) 12,25 (шир.с, 1Н)
10 00 Ν- (4, 5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)7-метокси-б-(((ЗК, 4К)-3ме тилт е тр агидро-2 Н-пиран-4 ил)сульфонил)хинолин-4-амин 431 ^-ЯМР (400 МГц, метанол—сЦ) δ 1,25 (Д, 1=7,33 ГЦ, ЗН) 1,59-1,68 (м, 1Н) 1,89 ίο, ЗН) 2,15-2,26 (м, 2Н) 2,29 (с, ЗН) 3,03 (с, ЗН) 3,38-3,47 (м, 1Н) 3,55-3,62 (м, 1Н) 3,72-3,80 (м, 1Н) 3,97-4,08 (м, 2Н) 6,48 (д, 1=5,81 Гц, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 8,39 (д, 1=5,81 Гц, 1Н) 8,96 (с, 1Н)
11 „„ΤΉ- Ό0 Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)- 6-(((2К,63)-2, б—ди ме тилт е тр агидро-2 Н-пиран-4ил)сульфонил)-7-метоксихинолин4-амин 445 ^Н-ЯМР (500 МГц, ДМС0-а6) (1,05 (Д, 1=6,23 Гц, 6Н) 1,50-1, 63 (м, 2Н) 1,78 (с, ЗН) 1,98 (д, 1=14,62 Гц, 2Н) 2,19 (с, ЗН) 3,89-3,95 (м, 1Н) 3,96-4,06 (м, 5Н) 6,42 (шир.с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 8,41 (шир.о, 1Н) 8,99 (с, 1Н) 9,33 (шир.с, 1Н) 12,26 (шир.с, 1Н)
Пример 12.
6-(трет-Бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ол
Раствор 6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амина (170 мг, 0,44 ммоль) и пропан-2-тиолята натрия (260 мг, 2,6 ммоль) нагревали при 150°С в ДМФА в течение 3 ч. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (6-75% 0,1% ТФУ в МеСЫ в 0,1% ТФУ в воде; колонка Аа1ет8 §иийте 5 мкм 30x150 мм). Фракции собирали и выпаривали до получения масла. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ТСХ (элюция 10% ΝΗ4ΟΗ в ίΡτΘΗ). Требуемое пятно соскабливали, продукт растворяли в МеОН, фильтровали и выделяли продукт в виде желтого твердого 6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ола (23 мг, выход 14%) при выпаривании растворителя.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ: 8,86 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,27 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Η), 1,44 (с, 9Н), 1,93 (с, 3Η).
МС (т/ζ) 375 (М+Н+).
Пример 13.
6-(трет-Бутилсульфонил)-Ы-(5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин
1Ви5Н
Стадия 1. 4-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолин.
Способ А.
6-Бром-4-хлор-7-(метилокси)хинолин (1,87 г, 5,42 ммоль), карбонат натрия (1,44 г, 13,55 ммоль) и Ρύ(ΡΡ1ι3,).·ι (0,31 г, 0,27 ммоль) в ДМФА (30 мл) деоксигенировали в течение 10 мин в запаянной пробирке. Добавляли 2-метил-2-пропантиол (0,62 мл, 5,42 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь делили между ЕЮАс и насыщенным раствором тиосульфата натрия и бикарбоната натрия (об./об. 5:1). Водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс и объединенные ЕЮАс экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-35% ЕЮАс/гексан), получая соединение, указанное в заголовке (1,51 г, 85%).
МС (т/ζ) 282 (М+Н)+.
В альтернативе, данную реакцию можно провести с использованием ЫаНСО3 в качестве основания
- 30 023998 или с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя. Температуры реакции изменяются от 50 до 100°С в зависимости от субстрата.
Способ В.
В альтернативном варианте, реакции конденсации могут быть проведены следующим образом.
К раствору хинолина (1 экв) в диксане (0,1 М) добавляли (оксидибензол-2,1-диил)-бис(дифенилфосфан) (0,1 экв), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,1 экв), трет-бутилат калия (1,25 экв), тиол (1,2 экв) и триэтиламин (3 экв). Колбу продували азотом и нагревали в атмосфере азота в течение 3 ч при 90°С перед вливанием в ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой промывали 25% ЕЮН в метиленхлориде, затем метиленхлоридом. Органические экстракты объединяли, сушили над Мд§О4 и выпаривали до получения коричневого масла. Остаток очищали с помощью КСО СотЫИакЬ.
Стадия 2. 4-Хлор-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)хинолин.
4-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолин (1,03 г, 3,66 ммоль) и оксон (3,37 г, 5,48 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре МеОН. Фильтрат выпаривали, растворяли в ЕЮАс, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс/гексан), получая соединение, указанное в заголовке (0,46 г, выход 39%).
МС (т/ζ) 314 (М+Н)+.
В альтернативе данная реакция может быть проведена при использовании системы растворителей ТГФ:вода или ЕЮАс:вода (4:1, 2:1 или 1:1).
Стадия 3. 6-(трет-Бутилсульфонил)^-(5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин.
4-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)хинолин (200 мг, 0,64 ммоль), 5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин (97 мг, 0,64 ммоль) и ЕЮН (1.5 мл) соединяли с 2 каплями концентрированной НС1 и нагревали до 80°С в течении ночи. Смесь разбавляли МсОН:ЕьО и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ЕьО. Затем собранное твердое вещество растворяли в МеОН и переводили в свободное основание при использовании смолы МР-сагЬопа1с. Смолу удаляли фильтрованием и промывали МеОН. Фильтрат выпаривали, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (93 мг, 32%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 13,54 (шир.с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 8,57 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 430 (М+Н)+.
В альтернативе, данная реакция может быть проведена с использованием NМР или изопропилового спирта в качестве растворителя и/или при нагревании до 150°С в микроволновом реакторе. При использовании NМР в качестве растворителя, реакционную смесь вводят непосредственно в обращеннофазовую ВЭЖХ для очистки.
Следующие примеры получали аналогичным способом, начиная с соответствующего хинолина из вышеуказанных Получений и/или коммерческих источников.
Пример Структура Название МС (М+Н) + ЯМР Стадия 1 Способ
14 XXе' СН, НоССнЦ! -Д. X СГ Ν С Но Ν-[4-хлор-З- (метилокси)фенил]-б-[(1,1диметил-этил) сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин 435 ^-ЯМР (400 МГц, ДМС0-06) δ м.д. 1,31 (с, 9Н) , 3,86 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН) , 6,95 (д, 0=5,3 Гц, 1Н) , 6,97 (дд, 0=8,7 Гц, 1,9 Гц, 1Н) , 7,12 (Д, 0=2,1 ГЦ, 1Н) , 7,44 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н) , 8, 51 (д, 0=5,6 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н) А
15 ,, ОуСф ' 1 Ν-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)7-метокси-б-((4ме тилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 487 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,42 (с, ЗН) 1,49 (с, 2Н) 2, 09-2,23 (м, 2Н) 3,47 (с, 2Н) 3,79-3,89 (м, 2Н) 3,99 (с, ЗН) 7,07-7,20 (м, 2Н) 7, 47-7,57 (м, 2Н) 7,76 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) 8,55 (д, 0=5,05 Гц, 1Н) 9,07 (с, 1Н) 10,05 (с, 1Н) 13,36 (шир.с, 1Н) В
16 ХХО1сн сдоЗ Ν-[4-хлор-З(метилокси)фенил]-7(метилокси)-б-(тетрагидро2Н-пиран-4-илсульфонил)-4- хинолинамин 463 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а$) δ м.д. 9,56 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н), 8,53 (д, 0=5,3 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 0=8,3 Гц, 1Н) , 7,13 (д, 0=2,3 Гц, 1Н), 6,95-7,02 (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,93 (д, 0=10,9 Гц, 2Н) , 3,86 (с, 4Н), 3,36 (шир.с, 2Н), 1,69 (д, 4Н) А
- 31 023998
17 Ν-1,3-бензотиазол-5-ил-7(метилокси)-6-(тетрагидро2Н-пиран-4-илсульфонил)-4- хинолинамин 456 2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д, 9.72 (о, 1Н) , 9.44 (о, 1Н) , 8.95 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 8,21 (д, 1=8,6 Гц, 1Н) , 8,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н) , 6,94 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 4,07 (с, ЗН) , 3,94 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 3, 80-3, 89 (м, 1Н) , 3,35-3,41 (м, 2Н), 1,67-1,73 (м, 4Н) А
18 -χού сн3 2-{ [4-{ [4-хлор-З(метилокси)фенил]амино}-7(метилокси)-6хинолинил]сульфонил}этанол 423 2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 9,54 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н) , 8, 53 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 7,48 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,3 Гц, 1Н) , 6,95-7, 03 (м, 2Н) , 4,83 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН) , 3,86 (с, ЗН), 3,62-3,75 (м, 4Н) А
19 I снг Ν- (5-фтор-1Н-индазол-3-ил)7-(метилокси)-б-(тетрагидро2Н-пиран-4-илсульфонил)-4- хинолинамин 457 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д, 12,91 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Ή) , 9,08 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,54-7,65 (м, 2Ή) , 7,52 (с, 1Н), 7,31 (тд, 1Н) , 7, 21 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,94 (д, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,80-3,89 (Μ, 1Н), 3,37 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,65-1,75 (м, 4Н) А
20 ф СН} д 30 2-{ [4-[(4,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)амино]-7(метилокси)-6хинолинил]сульфонил]этанол 377 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д. 12,23 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н) , 8, 95 (с, 1Н) , 8, 40 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 7, 42 (с, 1Н) , 6,47 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 4,83 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН) , 3,59-3,77 (м, 4Н), 2,20 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН) А
21 Изс/дСх- I ίί СН} Ιί О-^~ СН} ХС-. ϊ%ίΤΧΊ Ν-[4-хлор-З(метилокси)фенил]-6-[(1метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин 421 ГН-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,55 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,53 (д, 1=5,6 Гц, 1Н) , 7,50 (С, 1Н), 7,43 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н) , 7,13 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,94-7, 03 (м, 2Н) , 4,05 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 3,743,83 (м, 1Н), 1,21 (д, 1=6,8 ГЦ, 6Н) А
22 №сЛ сн5 Д о СНз ух? Ν-1,3-бензотиазол-5-ил-6[(1-метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин 414 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 9,71 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н) , 8,51 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,46-7,61 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,71-3,89 (м, 1Н), 1,23 (д, 6Н> А
23 1 II сн3 1· сн3 4- н Ν-Ν ΗΝ Д 1 СН} Ч, -СНз Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-6-[(1- метилэтил)сульфонил]-7(метилокси)-4-хинолинамин 375 ^-ЯМР (4 00 МГц, м.д. 12,23 (с, 1Н 1Н), 8,96 (с, 1Н 1=5,3 Гц, 1Н), 7, 6, 47 (д, 1=5, 6 Гц (с, ЗН) , 3, 72-3, £ 2,20 (с, ЗН), 1, 1,22 (д, 1=6,8 Гц дмсо-а6) δ ), 9,26 (с, , 8,40 (д, 43 (с, 1Н) , , 1Н), 4,03 2 (м, 1Н) , 50 (с, ЗН) , 6Н) А
1Н-ЯМР (4 00 МГц, дмсо-а6) δ
Н м.д. 12,90 (с, 1Н), 9,87 (с,
Г/ 1Н), 9,09 (с, 1Н , 8,54 (д.
Λ Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)- 1=5,6 Гц, 1Н) , 7, 55-7,63 (м,
24 6-[(1-метилэтил)сульфонил]- 415 2Н), 7,52 (С, 1Н) , 7,28-7,36 А
9 Р 7-(метилокси)-4-хинолинамин (м, 1Н) , 7,22 (д 1=5, 6 Гц,
чг 1Н), 4,06 (с, ЗН) , 3,76-3,85
СНэ (м, 1Н) , 1,23 (д 6Н) 1=6,8 Гц,
1Н-ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-йб) δ
.ХУ ό м.д. 9,70 (шир.с 1Н), 9,43
25 уГУ Ί О I 0 2-{ [ 4-(1,З-бензотиазсл-5иламино)-7-(метилокси)-6хинолинил]сульфонил]этанол 416 (с, 1Н) , 8,94 (с (шир.с, 1Н), 8, 1Н), 8,03 (шир.с (шир.с, 2Н), 6, 1Н), 8,50 19 (шир.с, 1Н), 7,48 94 (шир.с, А
1Н) , 4,86 (шир.с 1Н), 4,06
(с, ЗН), 3,61-3,78 (м, 4Н)
- 32 023998
26 л/ЗТН ТСО б-(изопропил-сульфонил)-7метокси-Ν-(4-мотил-5(трифторметил) -1Н-пиразол3-ил)хинолин-4-амин 429 ^Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 13,65 (шир.с, 1Н), 9,41-9,80 (м, 1Н), 8,85-9,10 (м, 1Н), 8,34-8,61 (м, 1Н) , 7,37-7,68 (м, 1Н) , 6,24 (шир.с, 1Н) , 4,05 (с, ЗН) , 3,81 (м, 1Н), 1,87-2,05 (м, ЗН), 1,22 (д, 7=6,82 Гц, 6Н) Ά
27 XX··,/ б-(трет-бутилсульфонил)-7метокси-Ν-(4-метил-5(трифторметил) -1Н-пиразол3-ил)хинолин-4-амин 443 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б.$) δ 13,97 (шир.с, 1Н) , 9,00-9,24 (м, 1Н), 8,37-8, 62 (м, 1Н), 7,51-7,65 (м, 1Н), 6,42 (шир.с, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 1,99 (с, ЗН) , 1,34 (с, 9Н) А
28 Н'й ОСО 0 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-этоксихинолин-4-амин 403 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 11,53 (шир.с, 1Н), 10,71 (шир.с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,35 (д, 7=6,8 Гц, 1Н) , 8, 15 Со, 1Н) , 6,50 (д, 3=6,8 Гц, 1Н), 4,44 (кв., 3=7,1 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,83 (с, ЗН) , 1,57 (τ, σ=7,1 Гц, ЗН), 1,42 (о, 9Н) В
29 н □ о ЦОС1 А 3 6-(трет-бутилсульфонил)-7этокси-Ν-(5-фтор-1Н-индазол3-ил)хинолин-4-амин 443 ^Н-ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 9,03 (с, 1Н) , 8,46 (д, 3=5,7 Гц, 1Н), 7,58 (тд, 3=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н) , 7,38 (дд, 3=9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (тд, Л=9,1, 2,4 Гц, 1Н) , 6,98 (д, σ=5,7 Гц, 1Н), 4,28 (ке., σ=7,0 Гц, 2Н), 1,58 (т, 3=7,0 Гц, ЗН), 1,46 (с, 9Н) В
30 Ν-ΝΗ о ^Л--. •Л 7-хлор-Ы-(4,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)-6((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 421 1Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,32 (Ьг, с, 1Н) , 9,56 (с, 1Н) , 9,16 (с, 1Н), 8,52 (д, 3=5,6 Гц, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 6,62 (д, 3=4,0 Гц, 1Н), 3,81-4,01 (м, 2Н) , 3,71-3,83 (м, 1Н), 3,35-3, 42 (м, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН), 1,65-1,78 (м, 4Н) А
31 Ν-ΝΗ с·-!'. αχό Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-метил-б-((тетрагидро2Н-пиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 401 ГН-ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,52 (шир.с, 1Н) , 9,15 (с, 1Н), 8,52 (д, 3=6,3 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н) , 6,68 (д, 3=6,3 Гц, 1Н) , 3,93 (м, 2Н), 3,63-3,77 (м, 1Н) , 3,26-3, 43 (м, 2Н), 2.82 (с, ЗН) , 2,23 (с, ЗН) , 1.83 (с, ЗН), 1,65-1,78 (м, 4Н) А
32 м-ΝΗ СЛ,XX,/ р 7-хлор-Ы-(5-фтор-1Н-индазол3-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 461 ^Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ 9,28 (с, 1Н) , 8,56 (с, 1Н) , 8,03-8,14 (м, 1Н) , 7,50-7,61 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н) , 3,87-4,00 (м, ЗН), 3,35-3,43 (м, 2Н), 1,70-1,81 См, 4Н) А
33 Ν-ΝΗ 0 X0 ' Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)7-м.етил-б- ( (тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 441 1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ 13,03 (с, 1Н) , 9, 15 (о, 1Н) , 8,57 (д, 7=5, 5 Гц, 1Н) , 7, 92 (с, 1Н) , 7,60 (дд, 7=9,0, 4,3 Гц, 1Н), 7,56 (дд, σ=9,0, 1,8 Гц, 1Н) , 7,33 (тд, σ=9,ο, 2,3 Гц, 1Н) , 7,23 Сд, σ=5, 8 Гц, 1Н), 3,93 (м, 2Н) , 3,69 (тт, 7=10,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,29-3,43 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 1,63-1,82 (м, 4Н) А
34 Ы-ЫН оу нгЛОЧ суха р Р Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)-7(трифторме тил)хинолин-4-амин 495 1Н-ЯМР (ДМСО-ёб) δ 9,33 (с, 1Н) , 7, 47-7,58 (м, 2Н) , 7,38-7,45 (м, 4Н) , 7,31-7,36 См, 1Н), 7,20-7,29 См, 1Н), 3,88-3,99 (м, 2Н) , 3,51-3,64 См, 1Н> , 3,26-3,32 (м, 2Н), 1,69-1,84 (м, 4Н) А
- 33 023998
35 Ν'ΝΗ ;Хкф7 3<С0 ' 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7(трифторметил)хинолин-4-амин 467 1Н-ЯМР (ДМСО-0б) δ 13x43 (с, ΙΕ) , 9, 50 (с, 1Н) , 3, 78 (д, 3=6, 3 Гц, 1Н) , 8, 58 (с, 1Н) , 7,69 (дд, 3=9,2, 4,1 Гц, ΙΕ), 7,51 (дд, σ=δ,9, 1,9 Гц, ΙΕ), 7,39 (тд, Л=9,1, 2,4 Гц, 1Н) , 7,28 (д, Ц=6,5 Гц, ΙΕ), 1,38 (о, 9Н) А
36 Ν-ΝΗ 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-метилхинолин-4-амин 373 Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 12,27 (шир.с, 1Н), 9,37 (шир.с, 1Н) , 8,98 (с, 1Н), 8,46 (д, 3=5, 1 Гц, ΙΕ) , 7, 81 (с, 1Н) , 6,49 (д, 3=5,1 Гц, 1Н) , 2,75 (С, ЗН), 2,20 (С, ЗН) , 1,78 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н) А
37 Ν-ΝΗ уДЧ) 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин 413 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ 13,00 (С, 1Н) , 9, 96 (с, 1Н) , 9, 12 (с, 1Н), 8,57 (д, 3=5,3 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н) , 7,60 (дд, 3=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 3=9,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (тд, 3=9,1, 2,3 Гц, 1Н) , 7,12 (д, σ=5,3 Гц, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н) А
38 н мА ν ГР 1 6- (трет-бутилсульфонил)-Ν(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин 429 'н-ЯМР (ДМСО-άί.) δ 12,96 (шир.с, 1Н), 9,91 (шир.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,47-8,58 (м, 1Н), 7,58 (дд, 3=9,0, 4,2 Гц, 1Н) , 7, 45-7, 54 (м, 2Н), 7,31 (ТД, 3=9,0, 2,1 Гц, 1Н) , 7,06 (д, 3=5, 3 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН) , 1,34 (с, 9Н) А
39 Ν'ΝΗ б- (трет-бутилсульфонил)-7хлор-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3ил)хинолин-4-амин 433 1Н-ЯМР (ДМСС-36) Сдвиг: 9,28 (с, 1Н) , 8,54 (шир.с, 1Н) , 8,05 (шир.с, 1Н) , 7,59 (дд, 3=8,5, 4,0 Гц, 1Н) , 7,417,51 (м, 1Н), 7,27-7, 36 (м, 1Н) , 7,17 (д, 3=5,3 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н) А
40 Ν'ΝΗ V А V 6- (трет-бутилсульфонил)-7этил-Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3ил)хинолин-4-амин 427 Н-ЯМР (ДМСО-сД) Сдвиг: 12,98 (шир.с, 1Н) , 9,12 (с, 1Н) , 8,54 (шир.с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,59 (дд, σ=9,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,427,51 (м, 1Н) , 7,31 (тд, σ=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 3=5,6 Гц, 1Н), 3,19 (кв., 3=7,3 Гц, 2Н) , 1,26-1,37 (м, 12Н) А
41 Μ-ΝΗ О.,О ηνΎ) Γχό ’ Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)6-(изопропил-сульфонил)-7ме тилхинолин-4-амин 399 1Н-ЯМР (ДМСО-0б) Сдвиг: 9,51 (с, 1Н) , 9,06 (д, 3=6,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н) , 7,91 (д, 3=5,8 Гц, 1Н), 7,83-7,90 (м, 2Н), 7,49 (тд, 3=9,1, 2,5 Гц, 1Н) , 3,63 (квин., 3=6,8 Гц, 1Н) , 2,85 (с, ЗН), 1,21 (д, 3=6,8 Гц, 6Н> А
42 Ν-ΝΗ Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-6-(изопропил-сульфонил)7-ме тилхинолин-4-амин 359 Н-ЯМР (ДМСО-άβ) Сдвиг: 12,40 (шир.с, 1Н) , 9,09 (с, 1Н) , 8,49 (д, σ=6,1 Гц, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 6, 52-6, 68 (м, 1Н) , 3,59 (квин., 3=6,8 Гц, 1Н) , 2,77 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН) , 1,81 (с, ЗН), 1,23 (д, 3=6,8 Гц, 6Н) А
43 ν-νη ο ο 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-этилхинолин-4-амин 387 ^-ЯМР (ДМСО-*15) Сдвиг: 12,45 (шир.с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н) , 8, 50 (Д, σ=6,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н) , 6,56 (д, 3=5,5 Гц, 1Н), 3,18 (кв., 3=7,3 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН) , 1,80 (с, ЗН), 1,22-1,42 (м, 12Н) А
- 34 023998
44 I \_/ ΖΛ Оч /\ Сот '— °ъ '—О 7-οτππ-Ν- (5-фтор-1Н-индазол3-ил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 455 ^Н-ЯМР (ДМС0-б6) Сдвиг: 9,29 (с, 1Н), 8,63 (д, 3=6,6 Гц, 1Н) , 8, 01 (с, 1Н) , 7, бб (дд, 3=9,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 3=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (тд, σ=9,0, 2,2 ГЦ, 1Е), 7,19 (д, 3=6,6 Гц, 1Н), 3,89-3,99 (м, 2Н) , 3,64-3,77 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 2Н), 3,24 (кв. 3=7,2 Гц, 2Н) , 1,65-1,79 (м, 4Н> , 1,37 (т, ЗЕ) А
45 Ν'ΝΗ о о 14-(4, 5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-этил-6-((тетрагидро2Н-пиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 415 λΗ-ΗΜΡ (ДМСО-άβ) Сдвиг: 12,29 (шир.с, 1Н) , 9,35 (шир.с, 1Е) , 8,99 (с, 1Н) , 8,48 (д, 3=5, 3 Гц, 1Н) , 7, 87 (с, 1Н) , 6,53 (д, 3=4,5 Гц, 1Н) , 3,86-4,01 (м, 2Е) , 3,54-3,68 (м, 1Н), 3,28-3,34 (м, 2Н), 3,15 (кв., 3=7,3 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗЕ) , 1,80 (с, ЗН) , 1,65-1,76 (м, 4Н), 1,34 (т, ЗН) А
46 .. У1 ..· Хсб 1 (3- ( (б- (третбутилсульфонил) -7метоксихинолин-4-ил)амино)4-метилфенил)метанол 415 1Н-ЯМР (ДМС0-б6) Сдвиг: 9,38 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н) , 8,37 (д, 3=5,3 Гц, 1Е), 7,42 (с, 1Н) , 7, 33 (д, 3=8, 1 Гц, 1Н) , 7,18-7,23 (м, 2Н), 6,00 (д, 3=5,6 Гц, 1Н) , 5,20 (т, 3=5,7 Гц, 1Н), 4,50 (д, 3=5,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н) А
47 О/ Ν-ΝΗ ηνΑ/Ή Ν-(5-хлор-1Н-индавол-3-ил)7-метокси-6-((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 473 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) Сдвиг: 13,04 (с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,56 (д, 3=5,56 Гц, 1Н) , 7,99 (д, Д=1,52 Гц, 1Н), 7,59 (д, σ=8,84 Гц, 1Н) , 7,52 (с, 1Н), 7,44 (д, σ=1,77 Гц, 1Н) , 7,42 (д, 3=2,02 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 3=5,81 Гц, 1Н), 4,09 (с, ЗН) , 3, 92-3, 97 (м, 2Н), 3,81-3,90 (м, 1Н) , 3,30-3,41 (м, 2Н), 1, 64-1,79 (м, 4Н) В
со С1
48 н ΝΛ АуС ΗΝ Ύ Λ 7-этокси-У-(5-фтор-1Ниндазол-3-ил)-6-(изопропил- 429 1Н-ЯМР (ДМСО-с16) Сдвиг: 12,86 (с, 1Н) , 9,86 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н) , 8,49 (д, σ=5,3 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, 3=11,9, 2,0 Гц, 1Н) , 7,53-7, 58 (м, 1Н) , 7,31 (тд, σ=9,1, 2,3 Гц, в
у Ар Р сульфонил)хинолин-4-амин 1Н), 7,20 (д, 3=5,6 Гц, 1Н), 4, 36 (кв., 3=6,8 Гц, 2Н) , 3,83 (м, 1Н), 1,45 (т, 3=6,8 Гц, ЗН) , 1,24 (д, 3=6,8 Гц, 6Н)
49 .. уу сУоЗ' 1 Ν-(7-Хлор-1Н-индазол-3-ил)7-метокси-6-((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 473 ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 1,67-1,75 (м, 4Н) 3,34-3,42 (м, 2Н) 3,79-3, 89 (м, 1Н) 3, 90-3, 98 (м, 2Н) 4,07 (с, ЗН) 7,14 (Т, 3=7,83 Гц, 1Н) 7,29 (д, 3=5,56 Гц, 1Н) 7,51 (с, 1Н) 7,53 (с, 1Н) 7,83 (д, 3=8,08 Гц, 1Н) 8,56 (д, 3=5,31 Гц, 1Н) 9,10 (с, 1Н) 10,02 (с, 1Н) 13,30 (с, 1Н) В
50 уТ/ О ρ ην'ΉΉ 4сФ' 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин 429 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) Сдвиг: 13,47 (шир.с, 1Н), 10,05 (шир.с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,43-8,56 (м, 1Н), 7,56 (д, σ=8,08 Гц, 1Н), 7,46 (шир.с, 1Н), 7,25 (дд, 3=7,71, 11,49 Гц, 1Н) , 7,017,14 (м, 2Н) , 3,98 (с, ЗН) , 1,33 (с, 9Н) А
51 Ν-ΝΗ Р УСф - 6-(трет-бутилсульфонил)-Ν- (5,7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метоксихинолин-4-амин 447 1Н-ЯМР (400 МГц, дмсо-ад Сдвиг: 13, 08-13, 89 (м, 1Н) , 9,96 (шир.с, 1Н) , 9,04 (с, 1Н) , 8,52 (шир.с, 1Н) , 7,47 (шир.с, 1Н) , 7,31-7,43 (М, 2Н) , 7,07 (д, 3=4,55 Гц, 1Н) , 3,98 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н) А
- 35 023998 °ο'ΐ!
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(6,7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метоксихинолин-4-амин
447
1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-Фб)
Сдвиг: 13,50 (с, 1Н), 10,02
(с, 1Н) , 9,06 (с, 1Н) , 8,57
(Д, 3=5,56 Гц, 1Н), 7, 64
(дд, 3=3,92, 8,72 Гц , 1Н) ,
7,50 (с, 1Н) 32 (м,
2Н), 3,99 (с ЗН) , 1, 33 (с,
9Н)
б-(трет-бутилсульфонил)-Ν(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7метоксихинолин-4-амин ΧΗ-ΜΜΡ (400 МГц, ДМСО-Фб) Сдвиг: 13,35 (с, 1Н) , 10,04 (с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,54 (Д, 3=5,31 Гц, 1Н) , 7,75 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,41-7,58 (м, 2Н) , 7, 07-7,20 (м, 2Н) ,
3,99 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н) >к
Ν-ΝΗ
У?
А.
Ν-ΝΗ р р
ОсфГ
Ν-ΝΗ
АА4?
А.
су
-ГТ Р б-(трет-бутилсульфонил)-7метокси-Ν-(5-метокси-1Ниндазол-3-ил)хинолин-4-амин б-(трет-бутилсульфонил)-Ν(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин б-(трет-бутилсульфонил)-Ν(5,7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метилхинолин-4-амин
6-(трет-бутилсульфонил)-Ν(5-метокси-1Н-индазол-3-ил) 7-метилхинолин-4-амин б-(трет-бутилсульфонил)-Ν(б,7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метилхинолин-4-амин б- (трет-бутилсульфонил)-Ν(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7метилхинолин-4-амин
7-метокси-Ы-(4-метил-5(трифторметил) -1Н-пиразол3-ил)-б-((тетрагидро-2Нпиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин
471
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б)
Сдвиг: 12,75 (с, 1Н) , 9, 97
(шир.с, 1Н) , 9, 07 (С, 1Н) ,
8, 47 (шир.с, 1Н), 7, 42 -7,50
(м, 2Н) , 6, 99 -7, 11 (м, 2Н) ,
6,83 (д , 3=6 , 56 Гц, 1Н) ,
3,98 (с, ЗН) , 3,74 (с, ЗН) ,
1,34 (с, 9Н)
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6)
Сдвиг: 13,43 (с, 1Н) , 10,08 (с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н), 8,59 (д, 3=5, 56 Гц,
1Н), 7,55 (д
1Н), 7,27 (дд,
Гц, 1Н), 7,17 1Н) , 7,10 (тд,
Гц, 1Н) , 2, 79 (с, 9Н)
1Н) , 7,91 (с, , 3=8,08 Гц,
3=7,58, 11,37 (д, 3=5,56 Гц, 1=4,55, 7,83 (с, ЗН), 1,34
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-^е)
Сдвиг: 13 ,58 (шир.с, 1Н)
10,00 (с, 1Н), 9, 11 (с, 1Н)
8, 60 (д, 3=5,31 Гц, 1Н)
7, 91 (с, 1Н) , 7, 40 (д
3=7,83 Гц , 2Н) , 7, 15 (Д
3=5,05 Гц , 1Н) , 2, 79 (с
ЗН) , 1 , 34 (с, 9Н)
’н- ЯМР (400 МГц, ДМСС-с1б)
Сдвиг: 12,78 (с, 1Н) , 9,96
(с, 1Н) , 9,13 (с, 1Н) , 8,53
(д, 3=5,56 Гц, 1Н) , 7,88 (с,
1Н) , 7,48 (д , ί =9,09 Гц,
1Н) , 7,08 (дд 3=2,40, 8,97
Гц, 1Н), 6,99 (Д, 3=2,02 Гц,
1Н) , 6,89 (д , 3 = 5,56 Гц,
1Н) , 3,73 (о, ЗН) , 2,79 (с,
ЗН) , 1,35 (с, ЭН)
ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСОСдвиг: 9,12 (с, 1Н) , 8 (шир.с, 1Н), 7,85 (шир
1Н), 7,58 (дд, 3=3,92, 8
Гц, 1Н), 7,27 (д, 3=5,56
Фе) , 52 • с, , 72
Гц, 69, ,78
1Н), 7,16 (ДДД, 3=6,
8,91, 10,67 Гц, 1Н), 2 (с, ЗН), 1,33 (с, 9Н)
Ή-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-бб)
Сдвиг: 9, 13 с, 1Н) , 8,54
(шир.с, 1Н), 7, 87 (шир.с,
1Н) 7 ,70 (д , 3=8 ,08 Гц,
1Н) 7 , 50 (д , з=~ ,07 Гц,
1Н) 7 ,19 (д , 1=6 ,31 Гц,
1Н) 7 , 12 (т , з= ,83 Гц,
1Н), 2, 78 (с, ЗН) , 1,34 (с,
9Н)
1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-06)
Сдвиг: 13,70 (шир. С, 1Н) ,
8, 98 (шир.с, 1Н) , 8,46
(шир.С, 1Н) , 7, 39- 7,57 (м,
1Н) , 6,19 (шир.с, 1Н), 4,07 (с, ЗН) , 3, 90-3,99 (м, 2Н) ,
3,79-3,90 (м, 1Н), 3,36 (м,
2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,61-1,77 (м, 4Н)
- 36 023998
61 м-мн ,, ххЪ СоР Ν- (5/7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метокси-б((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 475 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Зб) Сдвиг: 13,40 (шир.с, 1Н), 9,97 (шир.с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н), 8,52 (шир.с, 1Н) , 7,457,55 (м, 2Н) , 7,33-7,43 (м, 1Н), 7,21 (д, 3=5,31 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,89-4,00 (м, 2Н) , 3, 77-3, 89 (м, 1Н) , 3,28-3,43 (м, 2Н), 1,65-1,76 (Μ, 4Н) В
62 Ν-ΝΗ О о ηνΉ/Ή СО® Ν-(4-хлор-1Н-индазол-3-ил)7-метокси-б-((тетрагидро-2Нпиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 473 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСЮ-йе) Сдвиг: 13,26 (шир.с, 1Н), 9,72 (шир.с, 1Н) , 9,01 (с, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н), 7,55 (д, σ=8,34 Гц, 1Н) , 7,49 (шир.с, 1Н), 7.38 (т, 3=7,96 Гц, 1Н) , 7, 16 (д, Д=7, 33 Гц, 1Н), 6,40 (д, 3=5,05 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,89-3,98 <М, 2Н) , 3, 75-3, 88 (Μ, 1Н) , 3,37 (д, 3=3,03 Гц, 2Н), 1,63-1,77 (м, 4Н) В
63 Ν-ΝΗ сйб Ν-(6-хлср-1Н-индазол-3-ил)7-метокси-б-((тетрагидро-2Н- пиран-4- ил)сульфонил)хинолин-4-амин 473 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) Сдвиг: 12,89 (шир.с, 1Н), 10,00 (шир.с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н) , 7,88 (д, σ=8,84 Гц, 1Н), 7,597,61 (м, 1Н) , 7,52 (шир.с, 1Н), 7,35 (д, 3=4,80 Гц, 1Н), 7,15 (дд, Л=1,64, 8,72 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,903,97 (м, 2Н) , 3,79-3,88 (м, 1Н), 3,33-3,41 (м, 2Н) , 1,62-1,75 (м, 4Н) В
64 Ν-ΝΗ г Ν- (6,7-дифтор-1Н-индазол-3ил)-7-метокси-б( (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 475 ^-ЯМР (400 МГц, ДМС0-а6) Сдвиг: 12,79-13,69 (м, 1Н), 9,92 (шир.с, 1Н) , 9,08 (с, 1Н), 8,55 (шир.с, 1Н), 7,617,75 (м, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н) , 7,28-7,39 (Μ, 1Н), 7,05-7,23 (м, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,94 (д, 3=10,86 Гц, 2Н), 3, 77-3,89 (Μ, 1Н) , 3,29-3,40 (м, 2Н), 1,62-1,76 (м, 4Н) В
65 М-\Н СцгУр 7-ΜοτοκοΗ-Ν-(5-метокси-1Ниндазол-3-ил)-6( (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 469 ΝΑ В
Пример 66.
Ы-1,3-Бензотиазол-5-ил-6-(метилсульфонил)-4-хинолинамин
Стадия 1. 5-({[3-Бром-4-(метилсульфонил)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6дион.
Смесь 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (1,7 г, 12 ммоль) и триметилортоформиата (24 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2ч и за это время добавляли 3-бром-4-(метилсульфонил)анилин (3 г, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали МеОН и сушили, получая 5-({ [3-бром-4-(метилсульфонил)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6дион (3,5 г, 8,66 ммоль, выход 72,2%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 11,31 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,05 (д,
- 37 023998
1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 1,69 (с, 6Н).
МС (т/ζ) 404, 406 (М+Н).
Стадия 2. 7-Бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинол.
В 3-горлую колбу, содержащую дифениловый эфир (17 мл), при 240°С добавляли 5-({ [3-бром-4-(метилсульфонил)фенил]амино}метилиден)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (3,5 г, 8,6 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, разбавляли смесью гексанов и фильтровали. Неочищенной продукт растворяли в ДХМ, всухую наносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии (В|о1аде. 0-20% МеОН, ЕЮАс). Требуемые фракции выпаривали, получая 7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинол (800 мг, 2,7 ммоль, выход 31%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,09 (шир.с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,92-8,10 (м, 2Н), 6,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 302, 304 (М+Н).
- 38 023998
Стадия 3. 7-Бром-4-хлор-6-(метилсульфонил)хинолин.
Смесь 7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинола (800 мг, 2,65 ммоль) и оксихлорида фосфора (12,300 мл, 132 ммоль) нагревали при 110°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до полной нейтрализации остаточного РОС13. Смесь фильтровали, а осадок сушили и выделяли, получая 7-бром-4-хлор-6-(метилсульфонил)хинолин (690 мг, 2,1 ммоль, выход 81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 9,07 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,53 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 320, 322 (М+Н).
Стадия 4. ^1,3-Бензотиазол-5-ил-7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинамин.
7-Бром-4-хлор-6-(метилсульфонил)хинолин (500 мг, 1,6 ммоль), 1,3-бензотиазол-5-амин (234 мг, 1,56 ммоль) и ЕЮН (3,1 мл) объединяли и нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха с получением ^1,3-бензотиазол-5-ил-7-бром-6(метилсульфонил)-4-хинолинамина в виде соли НС1 с количественным выходом.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 11,69 (шир.с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 8,54-8,63 (м, 2Н), 8,40 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,54 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 434, 436 (М+Н).
Следующие примеры синтезировали таким же способом, как и вышеуказанный пример, при использовании соответствующего хинолина из вышеуказанных Получений и/или коммерчески доступных материалов.
Пример 73.
N-1,3 -Бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4-хинолинамин
Стадия 1. ^1,3-Бензотиазол-5-ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)тио] -7-(метилокси)-4-хинолинамин.
4-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)хинолин (0,20 г, 0,66 ммоль) и 1,3-бензотиазол-5амин (0,10 г, 0,66 ммоль) в изопропаноле (2 мл) облучали микроволнами при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выпаривали, очищали с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс/гексан, 0-5%
- 39 023998
МеОН/ДХМ), получая Ы-1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)тио] -7-(метилокси)-4-хинолинамин (0,26 г, 0,67 ммоль, выход 94%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б) δ м.д.: 1,28 (с, 9Н), 3,93 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,6 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н).
МС (т/ζ) 396 (М+Н+).
Стадия 2. Ы-1,3-Бензотиазол-5-ил-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4-хинолинамин.
Ы-1,3-Бензотиазол-5-ил-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-(метилокси)-4-хинолинамин (0,14 г, 0,34 ммоль) и оксон (0,32 г, 0,52 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре МеОН. Фильтрат выпаривали, растворяли в диметилсульфоксиде, очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка ^а1ег8 ЗипИге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм, 30x100 мм, 20-30% ацетонитрил/вода 0,1% ТФУ, 40 мл/мин, 10 мин), получая соль трифторуксусной кислоты. Соль подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс. Слой ЕЮАс сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили в вакууме, получая Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4-хинолинамин (0,040 г, 0,091 ммоль, выход 26,6%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б) δ м.д.: 1,32 (с, 9Н), 3,98 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,6 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
МС (т/ζ) 428 (М+Н+).
Пример 74.
2-((6-(трет-Бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ил)окси)этанол
Суспензию 6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ола (50,0 мг, 0,134 ммоль) и карбоната калия (55,4 мг, 0,401 ммоль) в ДМФА (0,65 мл) перемешивали 2 мин перед добавлением 2-бромэтанола (47,3 мкл, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали остаток с помощью обращенно-фазовой хроматографии ОЛкоп (6-75% 0,1% ТФУ в МеСЫ в 0,1% ТФУ в воде; колонка ^а1ег8 §ипйге 5 мкм 30x150 мм). Собранные фракции выпаривали досуха, получая 2-((6-(третбутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ил)окси)этанол (15,6 мг, выход 22%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (метанол-б4) δ м.д.: 9,23 (шир.с, 1Н), 8,38 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,04 (дд, 1=5, 4,3 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н).
МС (т/ζ) 418, 419 (М+Н+).
Пример 75.
6-(трет-Бутилсульфонил)-7-(дифторметокси)-Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин
Стадия 1. 6-Бром-4-хлорхинолин-7-ол.
6-Бром-4-хлор-7-метоксихинолин (5 г, 18,4 ммоль) суспендировали в ДХЭ (15 мл) перед добавлением ВВг3 (5,20 мл, 55,0 ммоль) по каплям. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С микроволнами в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно пипетировали в перемешиваемый МеОН. Затем суспензию выпаривали. После этого ее суспендировали в 50 мл МеОН и фильтровали. Осадок на фильтре один раз промывали МеОН и сушили в вакууме, получая соединение, указанное в заголовке (4,82 г, 99%).
МС (т/ζ): 258, 260 (М+Н+).
- 40 023998
Стадия 2. 6-Бром-4-хлор-7-(дифторметокси)хинолин.
К раствору 6-бром-4-хлорхинолин-7-ола (3 г, 11,6 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли карбонат цезия (11,34 г, 34,8 ммоль). Через 30 мин добавляли метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (2,5 мл, 23,2 ммоль) и оставляли реакционную смесь с нагреванием до 80°С на ночь. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток суспендировали в ДХМ и фильтровали. Фильтрат выпаривали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии, получая продукт в виде светлокоричневого твердого вещества (750 мг, 20%).
МС (т/ζ): 308, 310 (М+Н+).
Стадия 3. 6-Бром-7-(дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин.
6-Бром-4-хлор-7-(дифторметокси)хинолин (750 мг, 2,4 ммоль) и 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-амин (270 мг, 2,4 ммоль) суспендировали в ΝΜΡ (5 мл) перед добавлением 2 капель конц. НС1. Реакционную смесь оставляли с нагреванием до 80°С на ночь перед выпариванием. Затем остаток суспендировали в 5 мл ДХМ, обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Твердое вещество промывали ДХМ и получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (820 мг, 84%).
МС (т/ζ): 383, 385 (М+Н+).
Стадия 4. 6-(трет-Бутилтио)-7-(дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин.
В виалу добавляли 6-бром-7-(дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин (410 мг, 1,07 ммоль), Рб2бЬа3 (98 мг, 0,11 ммоль), Ксантфос (61,9 мг, 0,11 ммоль) и карбонат натрия (284 мг, 2,67 ммоль) перед вакуумированием и наполнением виалы азотом. Затем добавляли 1,4-диоксан (5000 мкл) с последующим добавлением трет-бутилтиола (133 мкл, 1,18 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакцию завершали дополнительным нагреванием в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии, получая продукт в виде желто-коричневого твердого вещества (430 мг, 97%).
МС (т/ζ): 393 (М+Н+).
Стадия 5. 6-(трет-Бутилсульфонил)-7-(дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин4-амин.
6-(трет-Бутилтио)-7-(дифторметокси)^-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин (430 мг, 1,10 ммоль) суспендировали в ЕЮАс (6 мл) и воде (6 мл) перед добавлением оксона (775 мг, 1,26 ммоль), после чего реакционную смесь оставляли на выходные с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали. Затем остаток растворяли в ДМСО:МеОН (5 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очищенный материал растворяли в МеОН и переводили в свободное основание при использовании смолы МР-сагЬоиа1е. Смесь оставляли на смоле на ночь, после чего смолу отфильтровывали и промывали МеОН. Затем фильтрат выпаривали с получением продукта, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (164 мг, 32%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 12,51 (шир.с, 1Н), 10,44 (шир.с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,49 (т, 1=73 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=6 Гц, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
МС (т/ζ): 425 (М+Н+).
Следующие примеры синтезировали таким же способом, как и вышеуказанный пример.
Пример Структура Название МС (М+Н)4 ЯМР
76 Ν'ΝΗ αχό гА 7-(дифторметокси)-Ν-(4, 5- диметил-1Н-пира.зол-3-ил) -6((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин 453 1Н-ЯМР (ДМСО-сЦ) Сдвиг: 12,30 (шир.с, 1Н), 9,53 (шир.с, 1Н) , 9,10 (с, 1Н) , 3,50 (д, σ=5, 6 Гц, 1Н) , 7,68 (с, 1Н) , 7,56 (т, 6=72,8 Гц, 1Н) , 6,59 (д, 6=4,8 Гц, 1Н) , 3,90- 4,00 (м, 2Н) , 3, 62-3, 76 (м, 1Н) , 3,28-3,40 (м, 2Н) , 2,21 (с, ЗН) , 1,80 (с, ЗН), 1,66-1,78 (м, 4Н)
Пример 77.
2-((4-(Бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хинолин-7-ил)окси)этанол
- 41 023998
Стадия 1. 2-((6-Бром-4-хлорхинолин-7-ил)окси)этанол.
К раствору 6-бром-4-хлорхинолин-7-ола (1000 мг, 3,87 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ΝαΗ (232 мг, 5,80 ммоль, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин перед добавлением 2-бромэтанола (0,33 мл, 4,64 ммоль) и оставляли реакционную смесь при нагревании до 80°С на ночь. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии, получая продукт в виде желтого твердого вещества (970 мг, 83%).
МС (т/ζ): 302, 304 (М+Н+).
Стадия 2. 2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-бромхинолин-7-ил)окси)этанол.
2-((6-Бром-4-хлорхинолин-7-ил)окси)этанол (0,97 г, 3,21 ммоль), бензо[й]тиазол-5-амин (0,58 г, 3,85 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и 2 капли конц. НС1 соединяли и нагревали до 150°С в течение 30 мин с помощью микроволнового реактора. Затем смесь концентрировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде желтого твердого вещества (560 мг, 40%).
МС (т/ζ): 416, 418 (М+Н+).
Стадия 3. 2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилтио)хинолин-7-ил)окси)этанол.
В виалу добавляли 2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-бромхинолин-7-ил)окси)этанол (100 мг, 0,24 ммоль), Ра2аЬа3 (22 мг, 0,02 ммоль), Ксантфос (14 мг, 0,02 ммоль) и карбонат натрия (64 мг, 0,60 ммоль). Виалу вакуумировали и наполняли азотом три раза перед добавлением 1,4-диоксана (1 мл), а затем трет-бутилтиола (30 мкл, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и вливали 2 мл насыщенного водного раствора ΝΠ·|Ο. Смесь экстрагировали с использованием ЕЮАс (3x5 мл), после чего объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Затем неочищенный материал очищали с помощью флэш-хроматографии, получая продукт в виде желтой пленки (90 мг, 84).
МС (т/ζ): 426,1 (М+Н+).
Стадия 4. 2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хинолин-7-ил)окси)этанол.
2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилтио)хинолин-7-ил)окси) этанол (90 мг, 0,21 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл) перед добавлением воды (3 мл) и затем оксона (130 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Затем ее выпаривали, а остаток суспендировали в 2 мл 1:1 ДМСО:МеОН, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая соединение, указанное в заголовке (42 мг, 43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 9,83 (шир.с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 4,25 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
МС (т/ζ): 458 (М+Н+).
Пример 78.
(3-((6-(трет-Бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанол
Стадия 1. Этил-3-{ [6-[(1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4-хинолинил]амино}-4-метил1Н-пиразол-5 -карбоксилат, гидрохлорид.
6-(трет-Бутилсульфонил)-4-хлор-7-метоксихинолин (420 мг, 1,338 ммоль) и этил-3-амино-4-метил1Н-пиразол-5-карбоксилат (249 мг, 1,472 ммоль) растворяли в ЕЮН с добавлением двух капель НС1 (4 М в диксане) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН и сушили на воздухе, получая гидрохлорид этил-3-((6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метил-1Н-пиразол-5карбоксилата (586 мг, 1,213 ммоль, выход 91%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 1,31-1,38 (м, 12Н), 2,13 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 4,37 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 6,62 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 9,24 (шир.с, 1Н), 11,33 (шир.с, 1Н), 14,10 (шир.с, 1Н), 14,76 (шир.с, 1Н).
- 42 023998
МС (т/ζ) 447 (М+Н+).
Стадия 2. (3-((6-(трет-Бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метил-1Н-пиразол-5ил)метанол.
Г идрохлорид этил-3 -((6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метил-1Нпиразол-5-карбоксилата (100 мг, 0,207 ммоль) суспендировали в ТГФ (2 мл) и по каплям добавляли алюмогидрид лития (1,0 М в ТГФ, 0,518 мл, 0,518 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч перед последовательным вливанием воды (0,1 мл), NаΟН (2 М, 0,1 мл) и ΝΉ4Ο (нас., 0,4 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (2х50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали перед очисткой на ΙδίΌ (колонка с силикагелем, 10 г) с использованием 10-20% (10% гидрооксид аммония в ГГА) в ЕЮАс, получая требуемый продукт (3 -((6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метил-1Н-пиразол-5 -ил)метанол в виде грязновато-белого твердого вещества (16 мг, 0,040 ммоль, выход 19,11%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,32 (с, 9Н), 1,84 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,48 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 5,21 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,36 (шир.с, 1Н), 12,48 (шир.с, 1Н).
МС (т/ζ) 405 (М+Н+).
Пример 79.
^(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-6-((4-метилгетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин
Стадия 1. 4-Хлор-7-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин.
В высушенную в сушильном шкафу ΒΒΡ добавляли 4-хлор-7-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин (450 мг, 1,381 ммоль) и ТГФ (18 мл). Раствор охлаждали до -78°С и добавляли ίΜΜΩδ (4,14 мл, 4,14 ммоль). Через 15 мин добавляли метилйодид (0,345 мл, 5,52 ммоль) и оставляли реакционную смесь при комнатной температуре на 2 ч для нагрева. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали реакционную смесь ДХМ (2х ), промывали рассолом (1х ) и всухую наносили на силикагель. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (Βίοΐ'^ δΡ-10-15% ΜеΟН/ΕΐΟЛс, колонка 50 г), получая 4-хлор-7-метил-6-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)сульфонил)хинолин (125 мг, 0,305 ммоль, выход 22,10%), который имел чистоту только 83%, но его использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 9,02 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,72-3,86 (м, 2Н), 3,45 (тд, 1=11,9, 1,8 Гц, 2Н), 2,77-2,91 (м, 3Н), 1,90-2,11 (м, 2Н), 1,51 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 3Н).
МС (т/ζ) 340.
Стадия 2. ^(4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин.
Смесь 4-хлор-7-метил-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-хинолина (50 мг, 0,122 ммоль) и 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-амина (16,29 мг, 0,147 ммоль) в ЕЮН (1221 мкл) обрабатывали 1 каплей конц. НС1 (0,122 ммоль) и нагревали до 70°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и ДМСО, фильтровали, выпаривали фильтрат и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-60% ацетонитрил/вода \ν/0,1% ТФУ). Содержащие продукт фракции выпаривали досуха и полученное масло обрабатывали ЕЮАс/гексаном и выпаривали досуха, получая ^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-метил-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин, 2 соль трифторуксусной кислоты (10 мг, 0,016 ммоль, выход 12,74%), в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 14,25 (шир.с, 1Н), 12,71 (шир.с, 1Н), 11,28 (шир.с, 1Н), 9,23 (шир.с, 1Н), 8,56 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=7 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=11,6, 4,3 Гц, 2Н), 3,44-3,53 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,36-1,56 (м, 5Н).
МС (т/ζ) 415.
- 43 023998
Следующие примеры синтезировали таким же способом, как и вышеуказанный пример.
Пример Структура Название МС (М+Н) + ЯМР
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Фб) Сдвиг: 13,00 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н) ,
Ν'ΝΗ Ν- (5-фтор-1Н-индазол-3-ил)- 8,58 (д, 3=5,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н) , 7,60 (дд, Д=9,2, 4,2 Гц, 1Н) , 7,48
ео О О 7-метил-б-((4- 455
(ДД, 0=9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (тд,
( Т ¥ У Ί ρ метилтетрагидро-2Н-пиран-4- 3=9,1, 2,3 Гц, 1Н) , 7,11 (д, 3=5,3
Ή ил)сульфонил)хинолин-4-амин Гц, 1Н) , 3,84 (дд, 3=11,5, 4,2 Гц, 2Н), 3,39-3,53 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,12 (шир.с, 2Н), 1,38-1,55 (м, 5Н)
Ν-ΝΗ ηνΛΉ Υί-ΗΜΡ (400 МГц, ДМСО-а6) Сдвиг: 12,30 (с, 1Н) , 9,41 (с, 1Н) , 8,96 (с, 1Н) ,
81 0 О Ν-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)-7-этил-6-((4- 429 8,47 (д, Я=5,3 Гц, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) , 6,50 (д, 3=5, б Гц, 1Н) , 3,82 (дд, 3=11,7, 4,4 Гц, 2Н), 3,44 (т, Гц
СУ 1 ме тилте трагидро-2 Н-пиран-4- 3=11,4, 2Н), 3,15 (кв., Гц 3=7,3,
ил)сульфонил)хинолин-4-амин 2Н) , 2,21 (с, ЗН), 2,08 (тд, σ=12,7, 4,9 Гц, 2Н) , 1,78 (с, ЗН), 1,38-1,50
(м, 5Н) , 1,30 (т, Гц 3=7,3, ЗН)
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) Сдвиг: 13,00
ν-νη 7-этил-Ы-(5-фтор-1Н-индазол3-ил)-6-((4- (с, 1Н) , 9,98 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н) , 8,58 (д, Д=5,6 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н) ,
82 0 /° χ'ΛΧχ' ΗΝΙί'£Λ 469 7,60 (дд, Д=9,1, 4,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, Гц 3=9,1, 1Н), 7,28-7,37 (м, 1Н) ,
СУ X Ρ метилтетрагидро-2Н-пиран-4- 7,11 (д, Л=5,3 Гц, 1Н), 3,83 (д, Гц
ДТ ил)сульфонил)хинолин-4-амин 3=12,1, 2Н) , 3,39-3,51 (м, 2Н) , 3,19 (д, Гц 3=7,3, 2Н) , 2,08 (шир.с, 2Н), 1,43 (с, 5Н), 1,32 (т, Гц 3=7,3, ЗН)
Ν-(7-хлор-1Н-индазол-3-ил)7-метил-б-((4- 'н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сК) Сдвиг: 13,40 (шир.с, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н), 9,10
83 о,о ΗΝ 471 (с, 1Н), 8,60 (шир.с, 1Н), 7,92
\ V метилтетрагидро-2Н-пиран-4- (шир.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,52 (с,
Τί Г п 1Н), 7,08-7,26 (м, 2Н), 3,77-3,91 (м,
Ή ил)сульфонил)хинолин-4-амин 2Н), 3,40-3,53 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,08-2,17 (м, 2Н), 1,39-1,53 (м, 5Н)
Фармацевтические композиции
Пример А.
Таблетки были изготовлены с использованием стандартных методов и имели следующий состав:
Компонент Количество в одной таблетке
Соединение примера 1
Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза
Натрий-крахмалгликолят Стеарат магния Общее количество мг
100 мг
100 мг мг мг
37 мг
Пример В.
Капсулы были изготовлены с использованием стандартных методов и имели следующий состав:
Компонент Количество в одной таблетке
Соединение примера 3 Сухой крахмал Стеарат магния
Общее количество
Биологический анализ.
мг
178 мг мг
195 мг
Анализ связывания на основе флуоресцентной поляризации разработали для количественной оценки взаимодействия новых тестируемых соединений в АТФ-связывающем кармане К1РК2 при конкуренции с флуоресцентно меченым АТФ-конкурирующим лигандом. Полноразмерную К1РК2 с меткой РЬАС Ηΐδ очищали из бакуловирусной системы экспрессии и использовали при конечной концентрации анализа, соответствующей двойной кажущейся КО. Флуоресцентно меченый лиганд (5-({[2-({[3-({4-[(5гидрокси-2-метилфенил)амино]-2-пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9-ил)бензойная кислота, полученная, как описано в ^02011/120025) использовали при конечной концентрации анализа 5 нМ. И фермент, и лиганд были приготовлены в растворах в 50 мМ НЕРЕБ, рН 7,5, 150 мМ ЫаС1, 10 мМ М§С12, 1 мМ ΌΤΤ и 1 мМ СНАРБ. Тестируемые соединения были приготовлены в 100% ДМСО, и 100 нл вносили в отдельные лунки многолуночного планшета. Затем 5 мкл К1РК2 добавляли к тестируемым соединениям при двукратной конечной концентрации анализа и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. После инкубирования 5 мкл флуоресцентного меченого раствора лиганда добавляли к каждой реакции при двукратной конечной концентрации анализа и инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 10 мин. В заключение, образцы сканировали на приборе, способном измерять флуоресцентную поляри- 44 023998 зацию. Ингибирование тестируемого соединения было выражено в процентах (%) ингибирования внутренних контролей в анализе.
Для экспериментов зависимости эффекта от концентрации/дозы нормализованные данные аппроксимировали и определяли значения р1С50, используя стандартные методы. Значения р1С50 усредняли для определения среднего значения минимум для 2 экспериментов.
Как было определено с использованием вышеуказанного метода, соединения примеров 1-83 показали р1С50 в пределах 5,0-9,0 например соединения примера 1 и примера 74 ингибировали киназу К1Р2 в вышеуказанном методе со средними значениями р1С50 8,2 и 8,6 соответственно.
Получение К1РК2 с меткой РЬАО Н® кДНК полноразмерной К1РК2 (рецептор-взаимодействующей серин-треонин киназы 2) человека была получена от Шуйгодеп (Саг1кЪаа, СаНГогша, ИЗА, С1опе ГО:ЮН6368, К1РК2-рЕЭТК 221). Клонирование Са1с\уау® ЬК использовали для сайт-специфической рекомбинации К1РК2 после Ν-концевой метки РЬАО-6Н1к, содержащейся в целевом векторе рИЕЗТ8-РЬАО-Н18 6, согласно методике, описанной Шукгодеп. Трансфекцию в клетки насекомого Зроаор1ега Гглдрегаа (δΓ9) проводили при использовании Се11Гес11п® ОпуЦгодеп) согласно методике производителя.
Клетки δΓ9 выращивали в питательной среде Ехсе11 420 (ЗАРС Вюкаепсек, Ьепеха, Капкак, υδ; Апаоуег, НатркИге иК) при 27°С, 80 об/мин, в колбе для шейкера, до получения объема, достаточного для инокуляции биореактора. Клетки выращивали в биореакторе рабочим объемом 50 л (АррПкоп, Рок1ег СПу, СаНГогша, υδ; ЗсИеаат, №Шег1апак) при 27°С, уровнем растворенного кислорода 30% и скоростью перемешивания 60-140 об/мин до получения необходимого объема с концентрацией клеток приблизительно 3,7 х106 клеток/мл. Клетки насекомого заражали бакуловирусом при множественности заражения (МО1) 12,7. Культивирование было продолжено для фазы экспрессии 43 ч. Зараженные клетки выделяли из питательной среды с помощью центрифугирования при 2500хд, используя центрифугу АПаГиде непрерывного действия (Сагг) при расходе 80 л/ч. Осадок клеток немедленно замораживали и затем использовали для очистки.
Процедура очистки Ι.
9,83х1010 клеток насекомого ресуспендировали в 1,4 л буфера для лизиса (50 мМ Трис (рН 8,0), 150 мМ №С1, 0,5 мМ NаР, 0,1% ТгНоп Х-100, 1 мл/л смеси ингибиторов протеаз РгоЮаке 1пЫЪРог СоскаП Зе1 III (поставляемой ЕМИ Огоир; СаЮюсНет/Мегск Вюкаепсек, О1ЪЪк1о\уп, №\у 1егкеу, υδ; Иатйаар Оегтапу) и обрабатывали с помощью гомогенизатора Даунса на льду. Затем суспензию осветляли центрифугированием при 47900хд в течение 2 ч при 4°С. Лизат фильтровали для удаления нерастворимого осадка и наносили при линейном расходе 16 см/ч на аффинную колонку РЬАО-М2 55 мл (2,6х10,4 см), которую предварительно уравновешивали 10 объемами колонки буфера А (50 мМ Трис (рН 8,0), 150 мМ №С1, 0,5 мМ Ν·ιΡ, 1 мл/л смеси ингибиторов протеаз Рго1еаке 1пИЪРог СоскаП Зс1 III). Затем колонку промывали 15 объемами колонки буфера А и элюировали 6 объемами колонки буфера В (буфер А+150 мкг/мл 3Х РЬАО пептида) при линейном расходе 57 см/ч. Фракции, содержащие целевой белок согласно электрофорезу в ДСН-ПААГ, подвергали диализу с целью удаления 3Х РЬАО пептида из препарата против 5 л буфера А (не содержащего смесь ингибиторов протеаз) в течение ночи, используя гофрированные диализные трубки δηакеδк^η с 10 кДа М\АСО. Процесс очистки дал 11,3 мг суммарного белка, при этом К1РК2 присутствовала с чистотой 40% согласно денситометрическому сканированию геля, и идентичность подтверждали пептидным фингерпринтом. Основные контаминирующие белки в препарате идентифицировали как продукты деградации К1РК2 с более низкой молекулярной массой.
Процедура очистки II.
100 г клеток (ферментация в 10 л) замораживали, размораживал, и ресуспендировали в 1 л лизисного буфера (50 мМ Трис НС1, рН 7,5, 250 мМ №С1, 0,1 мМ ТСЕР, 3 мл смеси ингибиторов протеаз) и лизировали с помощью однократной гомогенизации под действием высокого давления при 10000 фунтов/кв. дюйм (69 МПа) (АуекПп). Затем суспензию осветляли центрифугированием при 35000хд в течение 45 мин при 4°С. Супернатант собирали центрифугированием и инкубировали с 5 мл смолы апПРЬАО-М2, которую предварительно уравновешивали буфером А (50 мМ Трис НС1, рН 7,5, 250 мМ №С1, 0,1 мМ ТСЕР). После связывания белка при 4°С в течение 1 ч, смолу загружали в две одноразовых колонки на 25 мл. Каждую колонку промывали 25 мл буфера А и элюировали 10 мл (буфер А плюс 200 мкг/мл РЬАО пептида). Пул элюированных фракций концентрировали до объема 1 мл и наносили на гель-фильтрационные колонки с З^сМсх 200 (16/60). Фракции, содержащие полноразмерный К1РК2, собирали согласно результатам анализа методом электрофореза в ДСН-ПААГ. Процесс очистки дал 1,36 мг/л белку К1РК2 с чистотой 80%, и идентичность подтверждали пептидным фингерпринтом.
Биологический анализ ш угуо.
Эффективность ингибиторов ЫР2 также может быть оценена ш угуо на грызунах. Было показано, что внутрибрюшинное (в/б) или внутривенное (в/в) введение Е18-МИР мышам вызывает воспалительный ответ посредством активации сигнального пути NΟ^2 (Кокепуе1д, Н.Ь., е( а1. 2008. 1оигпа1 оГ Реикосу1е Вю1оду 84:529-536). Уровень воспалительного ответа у мышей/крыс, обработанных Е18-МИР, проверяют с использованием стандартных методов, измеряя повышение уровней цитокинов (РИ8, ΤΝΡα,
- 45 023998
1Ь6 и 1Ь-1 β) в сыворотке и/или перитонеальных смывах и измеряя миграцию нейтрофилов в полость брюшины (при в/б введении Ь18-МЭР). Ингибирование Ь18-МЭР-индуцированного воспалительного ответа у обработанных грызунов может быть показано при предварительном пероральном введении доз выбранных соединений настоящего изобретения с последующим измерением и сравнением уровней цитокинов (1Ь8, ΤΝΡα, 1Ь6 и 1Ь-1 β) в сыворотке и/или перитонеальных смывах и миграции нейтрофилов в полость брюшины (при в/б введении Б18-МОР) с использованием стандартных методов.
Например, крысам (группа из 8 крыс для каждого тестируемого или контрольного соединения) предварительно перорально вводили дозы соединения примера 1 в количестве 0,01-30 мг/кг, соединения примера 5 в количестве 0,01-10 мг/кг и соединения, используемого в качестве положительного контроля (преднизолон и референсное соединение для примера 1 и примера 5 соответственно) с последующим введением дозы Ь18-МОР (50 мкг/крыса) через 0,25 ч после предварительного введения. Комбинированные уровни цитокинов (1Ь8, ΤΝΡα, 1Ь6 и 1Ь-1 β) в пробах цельной крови, забранных у крыс в данном исследовании, измеряли при использовании детектирования на основе антител (платформа Меко-8са1е ОЬсоуегу). Комбинированный цитокиновый ответ был вычислен как средний ответ по 4 цитокинам, измеренным относительно ответа, наблюдаемого у мышей, получавших среду (Ь18-МОР), и представлен на фиг. 1 и 2 как среднее ± стандартная ошибка среднего (п=8 крыс/группа).
Дополнительно, соединение примера 23 в количестве 0,003-3 мг/кг, соединение примера 31 в количестве 0,03-30 мг/кг и референсное соединение, используемое в качестве положительного контроля, предварительно перорально вводили крысам (группа из 8 крыс для каждого тестируемого или контрольного соединения), с последующим введением дозы Ь18-МОР (50 мкг/крыса) или среды через 0,25 ч после предварительного введения. Уровни цитокина (1Ь8) в пробах цельной крови, забранных у крыс в данном исследовании, измеряли при использовании детектирования на основе антител (платформа Меко-8са1е ОЬсоуегу). Цитокиновый ответ был вычислен как процентное значение по отношению к ответу, наблюдаемому у получавших среду мышей, и представлен на фиг. 3 и 4 как среднее ± стандартная ошибка среднего (п=8 крыс/группа).

Claims (10)

1. Соединение формулы (I) в которой К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -8ОКа или -8О2Ка, где Ка является (С3-С6)алкильной или 4-7-членной гетероциклоалкильной группой, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, (С3-С6)алкокси, (С3-С6)алкокси(С2-С6)алкокси, амино, (С1-С4-алкил)амино-, (С1-С4-алкил)-(С1-С4алкил)амино-, указанный 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, и где указанный 4-7-членный гетероциклоалкил содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил-, (С3-С3)алкокси-, галоген(С1-С2)алкил-, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил-, (С3-С3)алкокси(С2-С3)алкокси-, гидрокси(С1-С3)алкил- или гидрокси(С2-С3)алкокси-;
где ΚΖ1 представляет собой Н, галоген, -СР3, (С3-С4)алкил или (С3-С4)алкокси;
ΚΖ2 представляет собой Н, галоген, -СР3, (Ц-СЦалкил или (С3-С4)алкокси;
ΚΖ3 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген(С3-С4)алкил, (С3-С4)алкокси, фенокси, фенил(С3-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил- или аминокарбонил, где фенильная группа указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси- необязательно замещена 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С3-С4)алкокси; и
ΚΖ4 представляет собой гидроксигруппу, гидрокси(С1-С4)алкил или (С3-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (Ц-СДалкила, -СР3 и (С3-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой пиразолил формулы
- 46 023998 /
в которой К12 и К13 независимо выбраны из группы, состоящей из метила или трифторметила; и
К14 представляет собой Н или метил; или
Ζ представляет собой индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси;
при условии, что соединение не представляет собой ^(4-хлор-2-фторфенил)-7-метокси-6-[(2метоксиэтил)сульфинил]-4-хинолинамин и 3-[[7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинил]амино]-4метилфенол, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ζ представляет собой бензотиазол-6-ил, необязательно замещенный хлором, фтором, -СР3, метилом или метокси.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ζ представляет собой пиразолил; К12 представляет собой метил; К13 представляет собой метил или трифторметил и К14 представляет собой Н.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где К2 представляет собой -δΟ^'.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где Ка представляет собой (С1-С4)алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила и (С1-С2)алкокси; или Ка представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкильных групп, где 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О или δ.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил-, (С1-С3)алкокси-, гидрокси(С1-С3)алкил- или гидрокси(С2-С3)алкокси-.
8. Соединение, которое представляет собой ^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфинил)-4хинолинамин;
6-[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] -Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метилхинолин-6-ил)сульфонил)этанол;
6-(трет-бутилсульфонил)-Н-(5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин;
^[4-хлор-3 -(метилокси)фенил] -6-[(1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4-хинолинамин;
6-[(1,1 -диметилэтил)сульфонил] -Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3 -ил)-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
^1,3-бензотиазол-5 -ил-7-бром-6-(метилсульфонил)-4-хинолинамин;
^[4-хлор-3-(метилокси)фенил]-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4хинолинамин;
^1,3-бензотиазол-5-ил-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4-хинолинамин;
2-{[4-{[4-хлор-3 -(метилокси)фенил]амино}-7-(метилокси)-6-хинолинил]сульфонил}этанол;
^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-(метилокси)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4хинолинамин;
2-({4-[(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-7-(метилокси)-6-хинолинил]сульфонил}этанол;
^[4-хлор-3 -(метилокси)фенил] -6-[(1 -метилэтил)сульфонил] -7 -(метилокси)-4-хинолинамин;
^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1 -метилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4-хинолинамин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4-хинолинамин;
Ν-(5-фтор-1Н-индазол-3 -ил) -6-[(1 -метилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4 -хинолинамин;
2-{[4-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-7-(метилокси)-6-хинолинил]сульфонил}этанол;
6-(изопропилсульфонил)-7-метокси-Н-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-7-метокси-Н-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-этоксихинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-7-этокси-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3 -ил)хинолин-4-амин;
7- хлор-Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4- 47 023998 амин;
7-хлор-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-7-(трифторметил)хинолин4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-(трифторметил)хинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метилхинолин-4-амин;
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метилхинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин;
7- бром-6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин; 7-бром-Ы-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
N-1,3 -бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4 -хинолинамин; 6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение, которое представляет собой
6-(трет-бутилсульфонил)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин;
2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метоксихинолин-6-ил)сульфонил)-2-метилпропан-1ол;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-7метоксихинолин-4-амин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-((2-метоксиэтил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метокси-6-(((3К,4К)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(((2К,6§)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-7метоксихинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-7-хлор-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)хинолин-4-амин; (3-((6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихинолин-4-ил)амино)-4-метилфенил)метанол;
7- этокси-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-(изопропилсульфонил)хинолин-4-амин;
N-(7-хлор-1Н-индазол-3 -ил)-7 -метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин; 6-(трет-бутилсульфонил)-^(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин; 6-(трет-бутилсульфонил)-^(5,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин; 6-(трет-бутилсульфонил)-^(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метоксихинолин-4-амин; 6-(трет-бутилсульфонил)-^(7-хлор-1Н-индазол-3 -ил)-7-метоксихинолин-4-амин;
6- (трет-бутилсульфонил)-7-метокси^-(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)хинолин-4-амин;
7- метокси^-(4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(5,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
^(4-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
^(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
7-метокси^-(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
^(5-хлор-1Н-индазол-3-ил)-7-метокси-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин; N-(7-хлор-1Н-индазол-3 -ил)-7 -метокси-6-((4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин4-амин;
7-бром-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4амин;
7-бром-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(изопропилсульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-(изопропилсульфонил)хинолин-4-амин;
7-бром-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
2-((6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)хинолин-7-ил)окси)этанол;
6- (трет-бутилсульфонил)-7-(дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амин;
7- (дифторметокси)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонил)хинолин-4-амин;
2-((4-(бензо[1]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хинолин-7-ил)окси)этанол, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназа
- 48 023998 рецептор-взаимодействующего протеина-2 (К1Р2), включающая соединение по любому из пп.1-9 в терапевтически приемлемом количестве или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
EA201391274A 2011-03-04 2012-03-02 Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ EA023998B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161449574P 2011-03-04 2011-03-04
US201161449843P 2011-03-07 2011-03-07
PCT/US2012/027439 WO2012122011A2 (en) 2011-03-04 2012-03-02 Amino-quinolines as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391274A1 EA201391274A1 (ru) 2014-02-28
EA023998B1 true EA023998B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46798714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391274A EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2012-03-02 Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9604963B2 (ru)
EP (1) EP2680844B1 (ru)
JP (1) JP6026441B2 (ru)
KR (1) KR101940340B1 (ru)
CN (1) CN103857288B (ru)
AU (1) AU2012225735B2 (ru)
BR (1) BR112013022307A2 (ru)
CA (1) CA2829131C (ru)
EA (1) EA023998B1 (ru)
ES (1) ES2609578T3 (ru)
IL (1) IL228103A (ru)
MX (1) MX341456B (ru)
SG (1) SG192769A1 (ru)
WO (1) WO2012122011A2 (ru)
ZA (1) ZA201306296B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2552977T3 (es) * 2010-05-07 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
EP2680844B1 (en) 2011-03-04 2016-10-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) * 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
RU2662810C2 (ru) * 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
US10239881B2 (en) 2014-10-27 2019-03-26 University Health Network RIPK2 inhibitors and method of treating cancer with same
GB201506872D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
JP2019514878A (ja) * 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
WO2018026877A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
WO2018213219A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 University Of Houston System Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7ones and related compounds as inhibitors of protein kinases
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
US20220135537A1 (en) 2019-02-20 2022-05-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Ether compound and harmful arthropod-controlling composition containing same
PE20221661A1 (es) 2019-12-18 2022-10-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-ccl2 biespecificos
US20230121233A1 (en) * 2020-01-02 2023-04-20 Accro Bioscience Inc. Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same
CN113061142A (zh) * 2020-01-02 2021-07-02 爱科诺生物医药股份有限公司 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用
CN114014890A (zh) * 2021-03-12 2022-02-08 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有rip2激酶抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
KR20240021859A (ko) 2021-06-18 2024-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중특이적 항-ccl2 항체

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809097B1 (en) * 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20110053935A1 (en) * 2008-01-25 2011-03-03 Adrian John Folkes Fused pyridines active as inhibitors of c-met

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
UA73073C2 (ru) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
US6977259B2 (en) 2000-01-28 2005-12-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
PT1370552E (pt) 2001-03-23 2007-04-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibidores de rho-quinase
ATE325795T1 (de) 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026664A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
MXPA04006260A (es) 2001-12-24 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de cinasas aurora.
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
ATE438644T1 (de) 2002-12-24 2009-08-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
TWI328009B (en) * 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA05012839A (es) 2003-05-27 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Quinazolinas y pirido[3,4-d] pirimidinas como inhibidores de receptores tirosina quinasa.
PL1667991T3 (pl) 2003-09-16 2008-12-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny jako inhibitory kinazy tyrozynowej
EP2213661B1 (en) 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
US7452887B2 (en) 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
KR20070097540A (ko) 2004-12-22 2007-10-04 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 퀴놀린 유도체, 그것의 용도 및 제조, 그것을 함유하는제약제
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CN101287501A (zh) * 2005-02-25 2008-10-15 斯克里普斯研究学院 作为抗肿瘤剂nod1
US20060194740A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Ulevitch Richard J NOD1 as an anti-tumor agent
JP2008537748A (ja) 2005-04-06 2008-09-25 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
JP2010502743A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
AU2007296745B2 (en) 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
JP5580592B2 (ja) 2006-09-11 2014-08-27 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MY153427A (en) 2007-04-23 2015-02-13 Sanofi Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CN101686973B (zh) 2007-06-01 2013-06-19 惠氏有限责任公司 应用4-氨基喹啉-3-腈治疗抗伊马替尼的白血病
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
EP2072502A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
SG188802A1 (en) 2008-03-06 2013-04-30 Genentech Inc Combination therapy with c-met and egfr antagonists
EP2344543A2 (en) 2008-10-17 2011-07-20 Genentech, Inc. Treatment method
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2552211A4 (en) 2010-03-26 2013-10-23 Glaxo Group Ltd INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER
EP2552214A4 (en) 2010-03-26 2013-10-16 Glaxo Group Ltd PYRAZOLYL-PYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
ES2552977T3 (es) * 2010-05-07 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
ES2590778T3 (es) 2011-02-28 2016-11-23 Calitor Sciences, Llc Compuestos de quinolina sustituida
EP2680844B1 (en) 2011-03-04 2016-10-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809097B1 (en) * 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20110053935A1 (en) * 2008-01-25 2011-03-03 Adrian John Folkes Fused pyridines active as inhibitors of c-met

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Robinett et al. The discovery of substituted 4-(3-hydroxyanilino)-quinolines as potent RET kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, vol 17, p. 5886-5893, doi: 10.1016/j.bmcl.2007.07.1 04 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170128437A1 (en) 2017-05-11
EP2680844A2 (en) 2014-01-08
JP6026441B2 (ja) 2016-11-16
US20180085365A1 (en) 2018-03-29
MX2013010140A (es) 2014-02-06
CA2829131A1 (en) 2012-09-13
CN103857288B (zh) 2016-09-21
EP2680844B1 (en) 2016-10-19
IL228103A0 (en) 2013-09-30
SG192769A1 (en) 2013-09-30
EP2680844A4 (en) 2015-01-14
WO2012122011A2 (en) 2012-09-13
EA201391274A1 (ru) 2014-02-28
ES2609578T3 (es) 2017-04-21
US20130345258A1 (en) 2013-12-26
US10220030B2 (en) 2019-03-05
KR20140010419A (ko) 2014-01-24
KR101940340B1 (ko) 2019-01-18
AU2012225735B2 (en) 2016-03-10
JP2014515730A (ja) 2014-07-03
WO2012122011A3 (en) 2014-03-13
US9604963B2 (en) 2017-03-28
CN103857288A (zh) 2014-06-11
AU2012225735A1 (en) 2013-09-05
IL228103A (en) 2017-07-31
CA2829131C (en) 2018-11-20
MX341456B (es) 2016-08-18
ZA201306296B (en) 2014-04-30
BR112013022307A2 (pt) 2020-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023998B1 (ru) Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
ES2868355T3 (es) Inhibidores del bromodominio
CN107072985B (zh) 治疗性抑制化合物
ES2713172T3 (es) Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
EA025436B1 (ru) Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ
EA019748B1 (ru) Антибактериальные композиции
JP7025556B2 (ja) Ｐｒｃ２阻害剤
KR20140075775A (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
CA2735779A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors
WO2011140442A1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
WO2012021580A1 (en) Quinolyl amines as kinase inhibitors
JP2019524646A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体
KR20220079919A (ko) 헤테로시클릭 rip1 억제 화합물
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
US20190062274A1 (en) Heterocyclic compound
WO2023185073A1 (zh) Parp7抑制剂及其用途
TWI609011B (zh) 作為激酶抑制劑的胺基－喹啉
TWI628178B (zh) 作為激酶抑制劑的胺基-喹啉

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU