CN1121391C - 取代的3－氰基喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)化合物或其可药用的盐，其中：X是可以任选被取代的环烷基；或是吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可以任选地被取代；n是0-1；Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1-6个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢，卤素，烷基，链烯基，炔基，烯氧基，炔氧基，羟甲基，卤代甲基，烷酰氧基，烯酰氧基，炔酰氧基，烷酰氧基甲基，烯酰氧基甲基，炔酰氧基甲基，烷氧甲基，烷氧基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，氨基，羟氨基，烷氧基氨基，烷氨基，二烷基氨基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，苯氨基，苄氨基，式(a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q或r)基团；R5是可被任选取代的烷基，或可被任选取代的苯基；R6是氢，烷基或链烯基；R7是氯或溴；R8是氢，烷基，氨基烷基，N-烷氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，N-环烷基氨基烷基，N-环烷基-N-烷氨基烷基，N，N-二环烷基氨基烷基，吗啉代-N-烷基，哌啶基-N-烷基，N-烷基-哌啶基-N-烷基，氮杂环烷基-N-烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羧基，烷氧羰基，苯基，烷羰基，氯，氟或溴；Z是氨基，羟基，烷氧基，烷氨基，二烷基氨基，吗啉基，哌嗪基，N-烷基哌嗪基，或吡咯烷基；m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；位于相邻碳原子上的任何R1、R2、R3或R4取代基均可合起来形成一个二价基团-O-C(R8)2-O-；条件是，当Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氢，且n为O时，X不是2-甲基苯基；该化合物是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。

Description

取代的3-氰基喹啉
发明背景
本发明涉及某些取代的3-氰基喹啉化合物及其可药用的盐。本发明化合物抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)的作用，从而抑制某些类型细胞的反常生长。因此，本发明化合物可用于治疗由于这些PTK失控造成的某些疾病。本发明化合物是抗癌药物，可用于治疗哺乳动物的癌症。此外，本发明化合物可用于治疗哺乳动物的多囊性肾病。本发明还涉及所述的3-氰基喹啉的制造，它们在癌症与多囊性肾病的治疗中的应用，以及含有它们的药物组合物。
蛋白酪氨酸激酶是一类对磷酸基由ATP(腺苷三磷酸)转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基起催化作用的酶。蛋白酪氨酸激酶显然对正常的细胞生长起作用。很多生长因子受体蛋白质起着酪氨酸激酶的作用，正是由于这一过程它们产生信号。生长因子与这些受体的相互作用在细胞生长的正常调节中是必不可少的。但是，在某些条件下，由于变异或超量表达，这些受体会变得失控；其结果是失控的细胞增殖会导致肿瘤生长并最终导致称作癌的疾病[Wilks A.F.， 癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)， 60，43(1993)和Parsons，J.T，Parsons，S.J.“肿瘤学的重要进展”，DeVita V.T.编，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在生长因子受体激酶及其原癌基因之中，已被确认并且作为本发明化合物靶物的是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白质产物)和由erbB-2(也称作neu或HER2)产生的产物。因为磷酸化对于细胞***的发生是必要的信号，而且由于超量表达的或突变的激酶与癌症有关，所以该过程的抑制剂-一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂会对癌症和以失控或反常细胞生长为特征的其它疾病有治疗价值。例如erbB-2癌基因的受体激酶产物的超量表达已发现与人的乳腺癌和卵巢癌有关[Slamon，D.J等， 科学(Science)， 244，707(1989)和 科学(Science)， 235，1146(1987)]。EGF-R激酶的失调与表皮样肿瘤[Reiss，M等， 癌症研究(Cancer Res.) 51，6254(1991)]、乳腺肿瘤[Macias，A等， 抗癌研究(AnticancerRes.)， 7，459(1987)]及涉及其它主要器官的肿瘤[ Gullick，W.J.，英国医学通报(Brit.Med.Bull.)， 47，87(1991)]有关。因为失控的受体激酶在癌症病理中的重要作用，近来很多研究涉及研制特定的PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗药物[某些最近的评述：Burke，T.R.，药物未来(Drugs Future)， 17，119(1992)和Chang，C.J.，Geahlen，R.L.， 天然产物杂志(J.Nat.Prod.) 55，1529(1992)]。
还已知，EGF的失控是被称作多囊性肾病中表皮囊肿生长的一个因素[Du J.，Wilson，P.D.， 美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.) 269(2Pt1)，487(1995)；Nauta J等， 儿科学研究(PediatricResearch)， 37(6)，755(1995)；Gattone V.H.，等， 发育生 物学(Developmental Biology)，169(2)，504(1995)；WilsonP.D.，等， 欧洲细胞生物学杂志(Eur.J.Cell Bjol.， 61(1)，131(1993)]。本发明化合物抑制EGF受体的催化功能，因此可用于治疗这种疾病。
促***原活化蛋白激酶(MAPK)通道是由生长因子向细胞核的细胞信号转导级联***中的主要通道。该通道涉及两个水平的激酶：促***原活化蛋白激酶激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。在MAP激酶家族中有不同的同工型。(关于评述，见Rony Seger和EdwinG.Krebs， 美国实验生物学联合会论文集(FASEB)，第9卷，726页，1995年6月)。本发明化合物可以抑制两种这类激酶的作用：MEK(一种MAP激酶激酶)及其底物ERK(一种MAP激酶)。MEK是在两个丝氨酸残基上被上游的激酶如raf家族成员通过磷酸化活化的。在活化时，MEK催化在ERK的苏氨酸和酪氨酸残基上的磷酸化。被活化的ERK随后将核中的转录因子(如fos和jun)或其它具有PXT/SP序列的细胞靶物磷酸化和活化。已发现，EPK(一种p42 MAPK)对于细胞增殖和分化是必不可少的。Mek或ERK的超量表达和/或过度分化已发现与各种人类癌症有关(例如，Vimala S.Sivaraman，Hsien-yuWang，Gerard J.Nuovo，和Craig C.Malbon， 临床研究杂志(J.Clin.Invest.)， 99(7)，1997年4月)。还已证实，MEK的抑制阻止了ERK的活化和细胞中ERK底物的随后活化，造成了对细胞生长刺激的抑制和ras-转化细胞表型的逆转(David T.Dudley，Long Pang.StuartJ.Decker，Alexander J.Bridges，和Alan R.Saltiel， 美国国家科学院论 文集(PNAS)， 92，7686，1995年8月)。如下面所证实的，因为本发明化合物能抑制MEK和ERK的偶联作用，所以它们可用于治疗以失控的细胞增殖为特征并且至少部分地与MAPK通道有关的疾病(如癌症)。
上皮细胞激酶(ECK)是一种受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)，属于EPH(产生肝细胞瘤的红细胞生成素)家族。虽然最初被认为是一种上皮谱系特异性酪氨酸激酶，但后来ECK显示出是在血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上被表达。ECK是I型跨膜糖蛋白，具有由富半胱氨酸区域和随后的三个纤连蛋白III型重复单元组成的胞外配体结合结构域。ECK的胞内结构域具有酪氨酸激酶催化域，它引发反映ECK功能的信号转导级联。ECK发生结合并随后被其反受体-与Eph有关的激酶配体(LERK)-1活化，该反受体是一种立即早期响应基因产物，容易以谱系不限的方式被促炎细胞因子如IL-1或TNF诱导产生。可溶性的LERK-1在角膜血管形成的鼠模型中已显示出部分地通过刺激ECK激发了血管形成。与其正常的对应物不同，各种不同谱系的肿瘤细胞以组成型表达LERK-1，而且这种表达还可以由于缺氧和促炎细胞因子而上调。很多这类肿瘤细胞也在比其正常对应物更高的水平上表达ECK，因此产生了通过ECK：LERK-1相互作用进行自泌刺激的可能性。ECK和LERK-1二者表达的提高与黑素瘤由生长的非侵害性水平阶段向高度侵害性的垂直生长转移型黑素瘤的转化有关。同时，据信ECK：LERK-1的相互作用通过它对肿瘤生长的促进作用和生成血管作用而促进了肿瘤生长。因此，通过与LERK-1的结合与交联而诱发的对ECK酪氨酸激酶活性介导的信号级联放大的抑制作用，可能对癌症、炎症和增殖过多性疾病的治疗有利。如下所示，本发明化合物抑制了ECK的酪氨酸激酶活性，因此可用于治疗上述病症。
大多数实体肿瘤的生长依赖于血管生长，这涉及血管内皮细胞的活化、增殖和迁移，以及它们随后分化成为毛细管。肿瘤的血管生成作用使它们得以接近血液衍生的氧和营养物，还为它们提供了充分的灌流。因此，抑制血管形成不仅对于癌症，而且对于许多慢性病如类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性等，都是一种重要的治疗手段。肿瘤细胞产生许多血管生成分子。血管内皮生长因子(VEGF)是这样一种血管生成因子。作为PDGF家族同源二聚的二硫键连接的一个成员，VEGF是一种内皮细胞特异性促***原，已知它会在受影响的组织内造成血管内皮渗透性的显著增加。VEGF还是一种内表皮细胞的防衰老存活因子。几乎所有的体内有核组织都具有响应各种刺激(包括缺氧、缺糖、高级糖化产物、炎症细胞因子等)而表达VEGF的能力。VEGF的促生长血管形成作用主要是通过它的信号受体-含激酶***区受体(KDR)介导的。在大多数内皮细胞上KDR的表达低；但是，用血管生成剂活化使内皮细胞上KDR显著上调。大多数血管原化的血管表达高水平的KDR。KDR是一种具有胞外VEGF结合域的受体蛋白酪氨酸激酶，该域由7个免疫球蛋白样结构域和一个含有被激酶***区割裂的催化酪氨酸激酶结构域的胞质区组成。与VEGF结合造成KDR二聚化，引起它的自磷酸化并诱发信号级联放大。KDR的酪氨酸激酶活性对于调制它作为VEGF的受体的功能是必不可少的。通过抑制KDR的催化活性来抑制KDR调制的功能被认为是治疗血管形成性疾病(包括癌症)的一种重要手段。如后所示，本发明化合物抑制KDR的酪氨酸激酶活性，因此可用于上述疾病的治疗。
除了以上用途以外，本发明的某些化合物还可用于制备本发明的其它化合物。
本发明化合物是某些取代的3-氰基喹啉。在整个这篇专利申请中，喹啉环系将按以下化学式中所示编号；喹唑啉环系的编号也列在下面：
未报道过3-氰基喹啉具有作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的生物活性。曾经提到一种带有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高浓度时具有肠(H+/K+)腺苷三磷酸酶抑制活性[Ife R.J.等， 医 药化学杂志(J.Med.Chem.)， 35(18)，3413(1992)]。
有的喹啉不具有3-氰基取代基，与本发明化合物不同，它们在第4位上未被取代，但据报道是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂[Gazit等， 医药化 学杂志(J.Med.Chem.)，39(11)，2170(1996)]。一系列带有3-吡啶基取代基而在4-位上没有取代基的喹啉被描叙为血小板衍生生长因子受体激酶的抑制剂[Dolle R.E.等， 医药化学杂志(J.Med.Chem.)372，2627(1994)，和Maguire M.P等， 医药化学杂志(J.Med.Chem.，372，129(1994)]。专利申请WO 96/09294描叙了蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，其中包括在5-8位带有多种取代基、而且还必须在3位带有氢原子的4-苯胺基喹啉。美国专利5,480,883介绍了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的喹啉衍生物，但是这些衍生物不具有本发明化合物中含有的独特组合的取代基，包括3-氰基。
除喹啉之外，已知在某些方面与本发明化合物相似的某些喹唑啉衍生物是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。专利申请EP-92305703.8描叙了在5-8位含有简单取代基如氯、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉类。专利申请EP-93300270.1的情形相似，但在5-8位允许有更多种的取代基。专利申请WO-9609294提到了在5-8位带有类似的取代基并在4位带有由某些多环体系组成的取代基的化合物。在专利申请WO-9524190、WO-9521613和WO-9515758中还介绍了一些简单取代的喹唑啉类。专利申请EP-93309680.2和WO-9523141中包括了类似的喹唑啉衍生物，其中连接在4位上的芳基可以是多种杂环结构。申请EP-94305195.3介绍了一些喹唑啉衍生物，它们在6位上带有烯酰氨基和烷酰氨基，在7位上带有卤原子。专利申请WO-9519774描叙了各种化合物，其中在5-8位上的一或多个碳原子可以被杂原子取代，结果形成许多种双环体系，其中左方环是一个5和6元杂环；此外，在该左方环上可以有多各种各样的取代基。申请EP-682027-A1描叙了PTK的某些吡咯并嘧啶抑制剂。专利申请WO-9519970介绍了各种化合物，其中喹唑啉基本结构的左方芳香环被多种不同的杂环代替，从而使形成的抑制剂是三环结构。专利申请WO-94305194.6描述了各种喹唑啉，其中另有一个任选带取代基的5或6元杂环稠合在5和6位上。
除了上述专利申请之外，一些出版物提到了4-苯胺基喹唑啉：Fry，D.W等，科学(Science)， 265，1093(1994)，Rewcastle G.w.等， 医药化学杂志(J.Med.Chem.)， 38，3482(1995)，和Bridges，A.J.等， 医药化学杂志(J.Med.Chem.)， 39，267，(1996)。没有文章提到3-氰基喹啉作为PTK抑制剂。
发明叙述
本发明提供式1化合物或其可药用的盐：其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，可以任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可以任选地被取代基单、二或三取代，该取代基选自：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯氨基、苄氨基、
     R5-CONH(CH2)p-， Z-(C(R6)2)qY-， 或
R5是1-6个碳原子的烷基，任选被一或多个卤原子取代的烷基，苯基，或任选被一或多个卤原子、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6个碳原子的烷基取代的苯基；
R6是氢，1-6个碳原子的烷基，或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的氨基烷基，2-9个碳原子的N-烷氨基烷基，3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基，5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷氨基烷基，7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基，其中烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基，其中各烷基均有1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基，3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基，1-6个碳原子的羟烷基，2-8个碳原子的烷氧基烷基，羧基，1-6个碳原子的烷氧羰基，苯基，2-7个碳原子的烷羰基，氯，氟或溴；
Z是氨基，羟基，1-6个碳原子的烷氧基，其中烷基部分有1-6个碳原子的烷氨基，其中各烷基部分有1-6个碳原子的二烷基氨基，吗啉基，哌嗪基，其中烷基部分有1-6个碳原子的N-烷基哌嗪基，或吡咯烷基；
m为1-4，q为1-3，p为0-3；
位于相邻碳原子上的任何取代基R1、R2、R3或R4可以合起来成为二价基团-O-C(R8)2-O-；
条件是，当Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氢，且n是0时，X不是2-甲基苯基。
可药用的盐是由例如以下有机和无机酸衍生形成的盐：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和已知的类似适用酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧甲基、烷酰氧基甲基、烷基亚磺酰基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、烷酰氨基氨基烷基、烷氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟烷基和烷氧基烷基取代基中的烷基部分包括直链及支链两种。N-环烷基-N-烷氨基烷基和N，N-二环烷基氨基烷基取代基的环烷基部分包括简单的碳环及含烷基取代基的碳环。链烯基、烯酰氧基甲基、烯氧基、烯基磺酰氨基取代基的烯基部分包括直链和支链以及一或多个不饱和位。炔基、炔酰氧基甲基、炔基磺酰氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直链和支化碳链以及一或多个不饱和位。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-CO2R″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″基团，其中R″为1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷磺酰基定义为R″SO2-基团，其中R″为1-6个碳原子的烷基。烷磺酰氨基、烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基定义为R″SO2NH-基团，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨甲酰基定义为R″NHCO-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨甲酰基定义为R″R′NCO-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′与R″可以相同或不同。当X被取代时，优选是被单、二或三取代，最好是单取代。取代基R1、R2、R3和R4之中优选有至少一个是氢，最好是两个或三个是氢。氮杂环烷基-N-烷基取代基是指含氮原子的单环杂环，在氮上有直链或支链的烷基取代基。吗啉代-N-烷基取代基是在氮原子上被直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶基-N-烷基取代基是在一个氮原子上有直链或支链烷基取代基的哌啶环。N-烷基-哌啶基-N-烷基取代基是一个哌啶环，其氮原子之一被直链或支链烷基取代，另一氮原子也被直链或支链烷基取代。
当任何基团含有烷基部分时，该烷基部分优选含1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。当任何基团含有烯基或炔基部分时，该烯基或炔基部分优选含2-6个碳原子，更优选含2-4个碳原子。
本发明化合物可以含有不对称碳原子，在这种情形，本发明化合物包括外消旋物和各个R和S对映异构体，而且在存在一个以上不对称碳原子的情形，包括各个非对映异构体、它们的外消旋体和各个对映异构体。
特别优选的本发明化合物是其中X为任选取代的苯基的化合物或其可药用的盐，特别是X为可以任选地被以下基团单、二或三取代的苯基环：卤素，1-6碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟烷基，卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的烷酰氨基和苯甲酰氨基。最优选X是任选被卤素单、二或三取代的苯基。
Y优选是基团-NH-。n优选是0。基团R1和R4优选是氢。基团R2优选是
Figure C9880573400431
或Z-(C(R6)2)qY-基团R3优选是氢、1-6个碳原子的烷氧基、或Z-(C(R6)2)qY-。基团R6优选是氢或1-6个碳原子的烷基。基团R8优选是氢、1-6个碳原子的烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，或是其中的烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基。基团Z优选是其中各烷基部分有1-6个碳原子的二烷基氨基，或是吗啉基。q优选为2、3或4。
所有的优选基团或部分均可以独立于任何其它优选基团进行选择。
一小组优选的本发明化合物是这样的式1化合物或其可药用的盐，其中X是可以被选自以下基团的取代基单、二或三取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基和苯甲酰氨基；n是0-1；Y是-NH-；R1和R4是氢；R2是
Figure C9880573400441
或 R3是氢、1-6个碳原子的烷氧基或Z-(C(R6)2)qY-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；R8是氢、1-6个碳原子的烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，或其中的烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基；Z是其中各烷基部分含1-6个碳原子的二烷基氨基，或是吗啉基；q为1-4，p为0-3。
在下面的流程图A中描述了用式5概括的本发明化合物的制备，其中Y和n的定义如上，X′是任选被选自以下基团的一或多个取代基取代的环烷基或苯基：氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，三氟甲基，氰基，硝基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，2-12个碳原子的二烷基氨基。R1′、R2′、R3′和R4′各自独立地是氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，2-6个碳原子的烯氧基，2-6个碳原子的炔氧基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，1-6个碳原子的烷磺酰基，1-6个碳原子的烷磺酰氨基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，1-4个碳原子的烷氧基氨基，2-12个碳原子的二烷基氨基，3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的N-烷基氨甲酰基，2-12个碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基。位于相邻碳原子上的任何取代基R1′、R2′、R3′或R4′均可合起来成为二价基团-O-C(R8)2-O-。根据流程图A中概述的反应顺序，式2的喹啉-3-羧酸酯用碱水解得到式3的羧酸。式3的羧酸基团通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中与羰基二咪唑一起加热转化成酰基咪唑，随后加入氨得到酰胺4。将该酰胺官能基用脱水剂如三氟乙酸酐在吡啶中，五氧化二磷在惰性溶剂中，进行脱水，得到本发明的式5化合物3-氰基喹啉。在任何中间体有不对称碳原子的情形，它们可以作为消旋体使用，或者作为各个R或S对映异构体使用，此时本发明化合物将分别是外消旋形式或R与S旋光形式。制备本发明化合物时需要的式2的喹啉-3-羧酸酯、式3的喹啉-3-羧酸和式4的喹啉-3-羧酸酰胺或是本领域已知的化合物，或是可以按照以下参考文献中详述的已知方法制备：Sarges，Reinhard；Gallagher，Andrea；Chambers，Timothy J.；Yeh，LiAn，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，36，2828(1993)；Savini，Luisa；Massarelli，Paola；Pellerano，Cesare；Bruni，Giancarlo，药物科学与技术(Farmaco)，48(6)，805(1993)；Ife，Robert J.；Brown，Thomas H.；Keeling，David J.；Leach，Colin，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，35，3413(1992)；Hanifin，J.William；Capuzzi，Rosemary；Cohen，Elliott，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，12(5)，1096(1969)；Marecki，Paul E.；Bambury，Ronald E.，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，73(8)，1141(1984)；Pellerano，C.；Savini，L.；Massarelli，P.；Bruni，G.；Fiaschi，A.I.，药物科学与技术(Farmaco)，45(3)，269，(1990)；Marecki，Paul E.；Bambury，Ronald E.，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，73(8)，114(1984)；专利申请WO 8908105；US专利4343804；US专利3470186。
                          流程图A
式10和式11概括的本发明化合物的制备在下面的流程图B中叙述，其中Y、p和n的定义如上。X″选自环烷基或苯基，它们可任选地被选自以下基团的一或多个取代基取代：氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苯甲酰基，苄基，2-12个碳原子的二烷基氨基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基和苯甲酰氨基。各R9独立地是氢，苯基或1-6个碳原子的烷基。(R10)k部分代表在芳香环上的1-3个取代基，它们可以相同或不同，独立地选自以下基团：氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，2-6个碳原子的烯氧基，2-6个碳原子的炔氧基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，1-6个碳原子的烷磺酰基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，1-4个碳原子的烷氧基氨基，2-12个碳原子的二烷基氨基，3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基，2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基。R11是选自以下的一个基团：
        R5-，
Figure C9880573400471
Figure C9880573400472
Figure C9880573400473
和
Figure C9880573400474
其中q、R5、R6、R7和R8的定义如上。R是1-6个碳原子的烷基，优选异丁基。根据流程图B中概述的反应顺序，化合物6在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中于有机碱(如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉)存在下用式8的酰基氯或式9的混合酸酐(由相应的羧酸制备)进行酰化，得到式11表示的本发明化合物。在8或9有不对称碳原子的情形，它们可以以消旋体形式或作为各个R或S对映异构体使用，此时本发明化合物将分别是外消旋形式或是R和S旋光形式。化合物6用式7的环形酸酐在惰性溶剂如四氢呋喃中于碱催化剂(如吡啶或三乙胺)存在下进行酰化，得到式10的本发明化合物。p＝0的式6化合物可以由芳族的硝基取代化合物通过用还原剂(如铁和氯化铵在醇中，连二亚硫酸钠在含水混合物中等)还原该硝基得到。
                      流程图B
下面的流程图C描叙了式18概括的本发明化合物的制备，其中X、Y、n、R1′、R2′、R3′和R4′的定义如上。将式12的取代的苯胺在有或无溶剂存在下与试剂13一起加热，得到中间体14，为异构体混合物。将14在高沸点溶剂如二苯醚中于200-350℃下热解，得到式15的3-氰基喹诺酮；这些中间体也可以以4-羟基喹啉互变异构体形式存在。在R4′是氢原子的情形，中间体15可以作为两种区域异构体的混合物存在。这些异构体可以用本领域公知的方法分离，包括但不限于分级结晶和层析法。分离出的异构体随后可分别转化成本发明化合物。或者是，可以在合成的后期将异构体分离。将化合物15在有或无溶剂存在下与氯化剂(如磷酰氯或五氯化磷)一起加热得到式16的4-氯-3-氰基喹啉。16与亲核的胺、苯胺、硫醇、苯硫酚、苯酚或式17的醇试剂缩合，得到式18的本发明的3-氰基喹啉；此缩合反应可以通过将反应混合物加热，或者通过使用碱性催化剂(例如三烷基胺，氢化钠在惰性溶剂中，钠或钾醇盐在醇溶剂中等)来加速。在取代基X、R1′、R2′、R3′和R4′可含有不对称碳原子的情形，这些中间体可以作为消旋体或作为各个R或S对映异构体使用，此时本发明化合物将分别是外消旋形式或是R和S旋光形式。在取代基X、R1′、R2′、R3′和R4′可以有一个以上不对称碳原子的情形，可以存在非对映异构体；它们可以用本领域熟知的方法分离，包括但不限于分级结晶和层析法。
                       流程图C
中间体21(与流程图C的中间体15相同)也可以如下面流程图D中所述制备。将式19的取代的苯胺在溶剂存在或不存在下与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起加热，得到式20的中间体。20与1-10当量的乙腈在碱(如甲醇钠)存在下于惰性溶剂中反应，得到式21的3-氰基喹诺酮或其3-氰基-4-羟基喹啉互变异构体，它可用以上流程图C中概述的方法转化成本发明化合物。
                         流程图D
式22给出如下，其中R1、R2、R3、R4、n和X′定义如上。
在式22的一或多个R1、R2、R3或R4是硝基的情形，可以通过用还原剂(如铁在乙酸中)还原将其转化成相应的氨基。
在式22的一或多个R1、R2、R3或R4是氨基的情形，可以通过与至少2当量的1-6个碳原子的烷基卤一起在惰性溶剂中加热进行烷基化，将其转化成相应的2-12个碳原子的二烷基氨基。
在式22的一个或多个R1、R2、R3或R4是甲氧基的情形，可以通过在惰性溶剂中与去甲基化试剂如三溴化硼反应，或在有或无溶剂存在下与氯化吡啶鎓一起加热，转化成相应的羟基。
在式22的一个或多个R1、R2、R3或R4是氨基的情形，可以通过在惰性溶剂中于催化剂如三乙胺或吡啶存在下与烷基磺酰氯、烯基磺酰氯或炔基磺酰氯反应，分别转化成2-6个碳原子的烷基磺酰氨基、烯基磺酰氨基或炔基磺酰氨基。或者是，当式22的一个或多个R1、R2、R3或R4是氨基时，可以通过在惰性溶剂中和过量有机碱(如三乙胺)存在下与试剂Cl-C(R′6)2-CHR′6SO2Cl(其中R′6是氢或1-4个碳原子的烷基)反应，转化成相应的烯基磺酰氨基。
在式22的R1、R2、R3或R4中有两个是相邻的甲氧基时，可以通过在惰性溶剂中使用去甲基化剂如三溴化硼，或在有或无溶剂存在下与氯化吡啶鎓一起加热，制备具有相邻羟基的相应化合物。
在式22的R1、R2、R3或R4中有两个是相邻的羟基时，可以通过在惰性溶剂中于碱(如碳酸铯或碳酸钾)存在下与试剂J-C(R8)2-J(其中J是氯、溴或碘，且每个J可以相同或不同)反应，并根据需要加热，转化成其中两个相邻的R1、R2、R3或R4基团合在一起成为二价基团-O-C(R8)2-O-的化合物，其中R8的定义如上。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一个或多个是氨基时，通过在惰性溶剂中与一当量的1-6个碳原子的烷基卤一起加热进行烷基化，或者在质子溶剂(如水、醇或它们的混合物)中用1-6个碳原子的醛和还原剂(如氰基硼氢化钠)进行还原性烷基化，转化成相应的1-6个碳原子的烷氨基。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，通过用吡啶或三烷基胺作为催化剂，在惰性溶剂中与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，可以将其转化成相应的1-6个碳原子的烷酰氧基。
当式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，可以通过用吡啶或三烷基胺作为催化剂，在惰性溶剂中与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，将其转化成相应的1-6个碳原子的烯酰氧基。
当式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，可以通过用吡啶或三烷基胺作为催化剂，在惰性溶剂中与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，将其转化成相应的1-6个碳原子的炔酰氧基。
当式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是羧基或有2-7个碳原子的烷氧羰基时，可以通过与合适的还原剂如甲硼烷、硼氢化锂或氢化铝锂在惰性溶剂中反应将其转化成相应的羟甲基；该羟甲基又可以通过在惰性溶剂中与卤化试剂如三溴化磷反应生成溴甲基，或与五氯化磷反应生成氯甲基，转化成相应的卤甲基。该羟甲基可以用吡啶或三烷基胺作为催化剂，在惰性溶剂中用合适的酰基氯、酸酐或混合酸酐进行酰化，得到具有相应的2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、2-7个碳原子的烯酰氧基甲基或2-7个碳原子的炔酰氧基甲基的本发明化合物。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是卤代甲基时，可以通过在惰性溶剂中用醇钠置换卤原子将其转化成烷氧基甲基。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是卤代甲基时，可以通过在惰性溶剂中用氨、伯胺或仲胺置换卤原子，将其分别转化为氨甲基、2-7个碳原子的N-烷氨基甲基或3-14个碳原子的N，N-二烷基氨甲基。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是H2N(CH2)p-基团时，通过在惰性溶剂如甲苯中于碱(如吡啶)存在下与光气反应，得到异氰酸酯，再用过量的醇R5-OH或胺R5-NH2或(R5)2NH处理，可以分别转化成以下的相应基团：其中R5和p的定义如上。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是HO-(CH2)p-基团时，通过使用碱性催化剂如吡啶，在惰性溶剂中分别与合适的氯甲酸烷基酯或苯酯、R5-OCOCl、烷基或苯基取代的异氰酸酯、R5-N＝C＝O或者烷基或苯基取代的羧酸酰基氯，R5-COCl反应，可以将其转化成相应的以下基团：
Figure C9880573400522
其中R5和p定义如上。
在式22的R1、R2、R3或R4中的一或多个是HO-(CH2)p-基团时，通过使用碱性催化剂(如吡啶)在惰性溶剂中与试剂(R5)2NCOCl反应，可以将其转化成相应的以下基团：其中R5和p定义如上。
制备式1化合物的方法构成了本发明的另一方面。
用几种标准的药理试验方法对本发明的典型化合物进行评价，它显示了本发明化合物具有作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的显著活性，并且是抗增生剂。根据在标准药理试验方法中显示的活性，本发明化合物适合作为抗肿瘤药物。采用的试验步骤及得到的结果列在下面。表皮生长因子受体激酶(EGF-R，膜提取物)的抑制
按下述的标准试验程序，对本发明的代表性化合物抑制由表皮生长因子受体激酶催化的肽底物酪氨酸残基的磷酸化的能力进行评价。肽底物(RR-SRC)的序列为arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。酶是作为A431细胞的膜提取物得到(AmericanType Culture Collection，Pockville，MD)。A431细胞在T175瓶中生长至80％融合。将细胞用无Ca2+的磷酸盐缓冲液(PBS)洗两次。瓶子在含1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)的20ml PBS中于室温下旋转1.5小时并在600g下离心10分钟。将细胞在冰上于Dounce均化器中用10次振荡按1ml 5×106细胞溶在冷的裂解缓冲液中{10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.6，10mM NaCl，2mM EDTA，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，10mg/ml抑蛋白酶肽，10mg/ml亮抑蛋白酶肽，0.1mM原钒酸钠}。裂解液先在600g下离心10分钟以澄清细胞碎片，上清液再在4℃和100,000g下离心30分。将细胞沉淀物悬浮在1.5ml HNG缓冲液(50mM HEPES，pH7.6，125mM NaCl，10％甘油)中。将膜提取物分成小份，立即在液氮中冷冻并在-70℃下存放。
将要鉴定的化合物制成在100％二甲基亚砜(DMSO)中的10mg/ml贮备液。在实验之前，将贮备液用缓冲液(30mM Hepes pH7.4)稀释，然后顺序地稀释至所要的浓度。
将一份A431膜提取液(10mg/ml)在30mM HEPES(pH7.4)中稀释成蛋白质浓度为50μg/ml。向4μl酶制剂中加入EGF(1μl，12μg/ml)并在冰上培养10分钟，随后加4μl试验化合物或缓冲液，将此混合物在冰上培养30分钟。向其中加入在试验缓冲液中稀释1∶10的33P-ATP(10mCi/ml)及浓度为0.5mM的底物肽(对照反应无试验化合物)，使反应在30℃下进行30分钟。用10％TCA使反应停止，在冰上放置至少10分钟，随后将试管全速微量离心15分钟。一部分上清液滴在P81磷酸纤维素园盘上，依次用1％乙酸和水洗二次，每次5分钟，随后进行闪烁计数。本发明典型化合物的抑制作用数据示于下面表1中。IC50是为减少磷酸化底物总量50％所需的试验化合物浓度。对于至少三个不同的浓度测定试验化合物的抑制％，由剂量响应曲线确定IC50。抑制％由下式得出：
       抑制％＝100-[CPM(药)/CPM(对照)]×100其中CPM(药)的单位是每分钟计数，该数目表示在试验化合物存在下在30℃经30分钟后，液体闪烁计数法测得的放射性标记的ATP(g-33P)被酶结合在RR-SRC肽底物上的数量。CPM(对照)的单位是每分钟计数，该数目表示在试验化合物不存在下在30℃经30分钟后，液体闪烁计数法测得的放射性标记的ATP(g-33P)被酶结合在RR-SRC肽底物上的数量。这些CPM值经过在酶促反应不存在时由ATP产生的本底计数的校正。表1中列出的IC50值是进行的几次实验的平均值。
                       表1
       表皮生长因子受体激酶(膜提取物)的抑制
化合物            IC 50 (μM)           试验次数实施例31            1.5×10-3                 6实施例35            0.20                       4实施例8             0.15                       3实施例15            6×10-4                   1实施例16            1.5×10-3                 2实施例17            9.0                        2实施例19            9.2×10-2                 3实施例18            2.1×10-5                 3实施例41            0.20                       1实施例42            1.5                        3实施例43            8.0                        1
                     表1(续)
  化合物            IC 50 (μM)        试验次数
实施例45              1.67                  3
实施例46              8.83                  3
实施例47              0.13                  5
实施例22              3.0                   1
实施例50              5.0                   1
实施例51              5×10-5              1
实施例52              1×10-2              1
实施例53              7×10-3              1
实施例54              7×10-3              1
实施例57              8×10-3              1
实施例58              2×10-3              1
实施例59              1×10-4              1
如表1中数据所示，本发明化合物是表皮生长因子受体激酶的有效抑制剂，因此可用于治疗激酶失控是致病因素的各种疾病，例如癌症和多囊性肾病。用重组酶抑制表皮生长因子受体激酶(EGF-R)
对本发明的代表性化合物抑制由表皮生长因子受体激酶催化的肽底物酪氨酸残基的磷酸化的能力进行评价。肽底物(RR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。此试验中使用的酶是His-标记的EGFR的胞质结构域。构成一种重组杆病毒(vHcEGFR 52)，其中含有在Met-Ala-(His)6之后的编码氨基酸645-1186的EGFR cDNA。将100mm板中的Sf9细胞在感染复数(moi)为10pfu/细胞下感染，感染后48小时收取细胞。用1％TX-100制备胞质提取物并施加到Ni-NTA柱上。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4中，pH8.0，300mM NaCl)洗脱HcEGFR。收集的级分对照10mM HEPES，pH7.0，50mMNaCl，10％甘油，1μg/ml抗蛋白酶和亮抑蛋白酶肽及0.1mMPefablos SC进行渗析。将蛋白质在干冰/甲醇中冷冻并在-70℃存放。
要鉴定的化合物制成在100％二甲基亚砜(DMSO)中的10mg/ml贮备液。在实验之前，将贮备液用100％DMSO稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES，pH7.4)顺序稀释至所要的浓度。
对于该酶反应，向一只96孔板的各孔中加入10μl的各种抑制剂(不同的浓度)。向其中加入3μl酶(在10mM HEPES，pH7.4中按1∶10稀释至最终浓度1∶120)。在冰上放置10分钟，随后加入5μl肽(最终浓度80μM)，10μl 4X缓冲液(表A)，0.25μl 33P-ATP和12μl水。令反应在室温下进行90分钟，接着将整个体积点滴到预切好的P81滤纸上。将滤纸片用0.5％磷酸洗二次，用液体闪烁计数器测定放射性。
               表A
  试剂              最终      100Rxns1M HEPES(pH7.4)   12.5mM     50μL10mM Na3VO4     50uM       20μL1M MnCl2         10mM       40μL1mM ATP           20uM       80μL33P-ATP           2.5uCi     25μL
本发明代表性化合物的抑制作用数据列在下面的表2中。IC50是为将磷酸化基底的总量减少50％所需的试验化合物浓度。试验化合物的抑制％至少对三个不同的浓度测定，由剂量响应曲线评价IC50值。抑制％由下式得出：
          抑制％＝100-[CPM(药)/CPM(对照)]×100其中CPM(药)的单位是每分钟计数，该数目表示在试验化合物存在下于室温经90分钟后，用液体闪烁计数法测得的被酶结合在RR-SRC肽底物中的放射性标记的ATP(g-33P)的数量。CPM(对照)的单位是每分钟计数，该数目表示在试验化合物不存在时于室温下经90分钟后，用液体闪烁计数法测得的被酶结合到RR-SRC肽底物中的放射性标记ATP(g-33P)的数量。CPM值对于由ATP在酶反应不存在下产生的本底计数作了校正。列在表2中的IC50值是进行的几次试验的平均值。
                  表2(重组酶)
           表皮生长因子受体激酶的抑制化合物              IC50(μM)                试验次数实施例88                0.08                      1实施例89                0.1                       1实施例99                0.03                      1实施例100               0.1                       1实施例101               0.1                       1实施例105               0.001                     1实施例126               0.4                       1实施例129               0.04                      1实施例130               0.1                       1实施例132               0.6                       1实施例133               0.006                     1实施例135               0.01                      1实施例138               0.0035                    2实施例139               0.5                       1实施例140               0.0006                    2实施例143               0.03                      1实施例144               0.065                     2实施例145               0.06                      1实施例146               0.03                      1实施例147               0.1                       1实施例148               0.001                     2实施例151               0.5                       1实施例152               0.1                       1
                      表2(续)化合物                 IC50(μM)               试验次数实施例154                  0.15                        2实施例156                  0.5                         1实施例157                  0.045                       2实施例160                  0.002                       1实施例161                  0.00035                     2实施例164                  0.09                        1实施例165                  0.0005                      2实施例166                  0.02                        1实施例169                  0.005                       1实施例170                  0.06                        1实施例171                  0.0065                      2实施例172                  0.005                       2实施例173                  0.03                        1实施例174                  0.2                         1实施例175                  0.3                         1实施例184                  1.7                         1实施例185                  10                          1实施例186                  0.1                         1实施例187                  0.0007                      2实施例188                  0.001                       4实施例189                  0.002                       2实施例190                  0.04                        1实施例191                  0.006                       1实施例192                  0.0006                      1实施例193                  0.0019                      2实施例194                  0.0017                      3实施例197                  0.002                       1
                     表2(续)化合物             IC50(μM)                试验次数实施例198             0.000008                     2实施例199             0.0005                       2实施例200             0.02                         1实施例203             0.0007                       2实施例204             0.01                         1实施例205             0.1                          1实施例208             0.0015                       2实施例209             0.005                        3实施例216             0.0006                       2实施例217             0.002                        2实施例218             0.017                        2实施例224             1.                           1实施例227             0.01                         1实施例255             0.1                          1实施例256             0.1                          1实施例262             0.05                         1实施例264             0.5                          1实施例270             0.01                         1实施例311             0.5                          2实施例62              0.4                          1实施例63              10                           1实施例64              10                           1实施例312             0.05                         1实施例318             0.08                         1实施例313             0.4                          1实施例326             0.00005                      1实施例327             0.01                         1
                          表2(续)
化合物                 IC50(μM)               试验次数
实施例328                 0.0045                     2
实施例329                 0.00045                    2
实施例330                 0.00028                    3
实施例331                 0.1                        1
实施例332                 0.0009                     1
实施例347                 0.04                       2
实施例358                 0.1                        1
实施例363                 0.1                        1
实施例360                 0.5                        1
实施例347                 0.04                       2
实施例383                 0.007                      1
实施例380                 0.007                      1
实施例395                 0.5                        1通过[ 3 H]-胸(腺嘧啶脱氧核)苷的结合测定癌细胞生长的抑制
对本发明代表性化合物抑制下述细胞系生长的能力进行体外试验。通过测量当细胞在抑制剂存在下生长时放射性标记的胸苷结合的减少来定量表示抑制作用。A431和SKBR3细胞系由American Type CultureCollection，Rockville，MD得到。Neu-3T3细胞通过用活化的鼠Neu癌因子转染NIH 3T3小鼠成纤维细胞得到。NHEK细胞由Clonetics(San Diego，CA)得到。细胞按常规在5％CO2/空气中于加湿的培箱器中生长。这些细胞系依赖于作为受体酪氨酸激酶的配体的生长因子，而这些激酶是本发明化合物的靶场，所述细胞系有以下特征：
A431：超量表达EGFR的人表皮样癌细胞
Neu-3T3：被活化的Neu癌基因转染的NIH 3T3细胞
NHEK：依赖EGF的正常人表皮角质形成细胞
SKBR3：超量表达ErbB2基因的人乳腺癌细胞
这些细胞系在下述的合适培养基中生长：
A431：Dulbecco改进的Eagle培养基，高葡萄糖，BRL/Gibco(10％胎牛血清(FBS)，谷氨酰胺，青霉素-链霉素)。Dulbecco，R.，Freeman，G. 病毒学(Virology)， 8，396(1959)。
Neu-3T3：Dulbecco改进的Eagle培养基，高葡萄糖(10％胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素-链霉素)。
SKBR 3：Roswell Park Memorial Institute 1640 W/GLU(10％FBS，谷氨酰胺，青霉素-链霉素)，Moore，G.E.，Gerner，R.E和Franklin，H.A.A.M.A.， 199，516(1967)。
NHEK：角质生成细胞培养基，Clonetics公司，Boyce，S.T.和Ham，R.G. 在活体外(in Vitro) 17，239(摘要号159)(1981)。
将细胞以每孔10000个细胞接种在96孔板的完全培养基中并生长至细胞生长曲线的对数期。在此阶段用含0.5％FBS的培养基(对于在10％FBS中生长的细胞)或缺少表皮生长因子(EGF)的培养基(对于在无血清培养基中生长的细胞)替换完全培养基。在低血清(或缺EGF)培养基中培养过夜后，加入要评价的化合物，细胞在化合物存在下保持48-72小时。然后移出含试验化合物的培养基，加回完全培养基。令细胞生长18小时。随后在[3H]胸苷中(在血清/EGF培养基中，1mCi/ml)培养4小时。将细胞在37℃于0.5M NaOH中裂解30分，分析放射性。
下面表3中列出细胞生长抑制数据。IC50是为将[3H]胸苷结合减少50％所需的试验化合物浓度。所评价的化合物的抑制％在至少三个不同的浓度下测定，由剂量响应曲线得出IC50值。抑制％由下式得到：
      抑制％＝100-[CPM(药)/CPM(对照)]×100其中CPM(药)的单位是每分钟计数，该数目表示当细胞在试验化合物存在下生长时，由液体闪烁计数法测得的结合到DNA中的[3H]胸苷数量。CPM(对照)的单位是每分钟计数，该数目表示当细胞在试验化合物不存在下生长时，由液体闪烁计数法测得的结合到DNA中的[3H]胸苷的数量。
                            表3
            由[3H]-胸苷的结合测得的细胞生长抑制作用
         A431            NEU-3T3             NHEK           SKBR3化合物    (μM)            (μM)            (μM)           (μM)实施例31     0.2                                 0.003            25实施例15     35                                  4.0实施例41     1.5实施例42     7                                   0.01实施例43     10                                  4.0实施例44     15                                  1.5实施例33     18实施例45     0.15实施例46     1.0实施例47     1.5                                 0.03实施例20     35                                  0.65实施例3      ＞50                                0.35实施例7      ＞50                                4.5实施例8      40                                  0.2实施例13     50实施例14     0.1实施例23     0.1实施例16     1.8                                 0.06实施例17     25                                  9.0实施例19     15                                  2.0实施例18     0.00001                             0.007实施例26     0.1             ＞50                0.4             ＞50实施例22     0.15            ＞50                0.035           ＞50实施例38     35实施例48     10
如表3中所列数据所示，本发明化合物是癌细胞生长的有效抑制剂，因此可作为抗肿瘤剂使用。由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用
将人肿瘤细胞系置入96孔板(250ml/孔，1-6×104细胞/ml)中的含5％FBS(胎牛血清)的RBMI 1640培养基中。置入24小时后，在5个对数浓度(0.01-100mg/ml)下或者对于更有效的化合物在更低的浓度下加入化合物。与试验化合物接触48小时后，用三氯乙酸将细胞固定，用磺基罗丹明B按Skehan等的方法( 国实癌症研究所杂志(J.Natl.Canc.Inst.)1990， 82，1107-1112)将其染色。用三氯乙酸洗后，结合的染料溶在10mM Tris碱中，用平板读出器测定光密度。在试验条件下光密度与孔内的细胞数目成正比。IC50(使细胞生长抑制50％的浓度)由生长抑制图确定。这些数据列在下面的表4-8中。所选择的细胞系是因为它们超量表达表皮生长因子受体(EGFR)(即，A431)或HER2/neu(SKBR3)，或是很少或不表达这些受体(SW620，LOX，MCF7)。这些受体的表达水平利用抗体染色法用EGFR或HER/neu定向抗体确定，并与先前公布的数据相似(Lewis等， 癌症 免疫学与免疫疗法(Cancer Immunol.Immunother.)，1993， 37：255-262)。关于在这些试验程序中使用的一些细胞系的其它信息可自美国典型组织保藏所(American Type Tissue Collection)：细胞系和杂交瘤，1994文献指南第8版得到。在下面的表中，对于同一化合物可能有不同的项目，这表明该化合物试验不止一次。在下表中，如果化合物缺少某一特定细胞系的数据，则表示该化合物末对该细胞系作试验。
                                 表4
            由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)实施例号      HTB161      A27805      A2780DDP      MIP       SW620      COLO205、C×131      0.7933      2.03        1.165         0.7475    4.54       3.095    0.969515      33          33          33            33        33         33       3341      7.87        7.726       6.255         4.089     14.65      6.133    7.25242      5.18        6.434       8.223         11        31.18      5.966    9.13143      0.5337      3.424       4.445         3.296     4.325      4.179    3.42744      5.2         5.888       9.276         11.13     7.462      7.792    6.33635      2.976       2.953       0.8381        0.6496    9.572               3.12845      4.212       8.664       39.26         ＞100     ＞100      ＞100    89.6646      9.586       7.406       5.856         5.597     ＞100               9.747      0.003947    0.05304     0.06454       0.06935   0.06723    0.07567  0.061793       3.645       4.065       5.1           1.214     9.554      8.934    4.3427       2.123       4.656       4.905         2.392     5.837      4.83     4.8788       98.81       0.9119      6.79          0.3541    2.503      2.489    7.54913      97.14       9.937       56.95         7.803     100        45.84    ＞10014      1.793       3.594       5.924         6.19      88.77      ＞100    8.89923      5.039       1.548       7.544         33.89     ＞100      ＞100    4.85916      0.6672      0.6018      0.5958        0.5336    ＞100               0.977517      7.887       9.799       60.35         100       ＞100      ＞100    81.938      3.195       4.578       6.56          7.754     31.72      6.429    5.62239      0.5963      1.574       0.4968        6.104     4.429      1.996    5.40740      0.6626      0.8827      2.497         0.7401    2.263      1.483    2.56819      0.08544     0.001       0.001         0.001     0.006484   0.001    0.0289118      0.4146      0.6284      0.8843        1.472     1.395      1.902    1.5622      0.2478      0.0567      0.2112        0.3784    0.5262     4.302    0.77548      70.9        40.18       58.88         63.34     ＞100      50.4     59.2449      70.63       34.76       51.84         ＞100     ＞100      88.01    98.4350      4.46        4.677       6.424         7.349     32.85      28.46    8.7246       1.657       2.487       3.217         0.9502    4.713      5.513    3.0249       0.3412      0.5424      0.5134        0.7313    1.937      2.565    0.9102
                                 表5
           由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)实施例      CACO2       HCT15       LS174T      SW948       CCL228     MCF731        0.9255      0.7269      0.8852      5.477       4.909      5.65615        2.409       ＞33        ＞33        ＞33        ＞33       ＞3341        2.111       4.213       2.924       14.12       18.48      24.8442        3.84        6.714       5.971       17.17       8.934      6.14243        2.58        0.8229      4.225       4.756       2.557      5.82944        5.681       5.098       6.79        6.756       7.446      9.41135        1.933       0.8809      0.8185      7.827       12.0945        0.9109      79.71       87.1        ＞100       ＞100      57.8446        6.03        5.597       7.129       ＞100       54.0147        0.07006     0.03952     0.04683     0.06835     0.07154    0.071983         2.739       5.885       0.9281      0.8765      7.033      6.1747         2.297       3.975       3.232       5.854       6.246      5.6758         2.328       10.92       2.027       86.86       8.666      53.1713        31.53       100         94.03       ＞100       ＞100      6514        0.9885      6.628       39.29       ＞100       39.36      80.723        6.19        9.321       98.16       ＞100       95.33      47.9116        0.7099      0.6409      0.4344      0.9284      4.38317        5.631       98.9        87.03       ＞100       ＞100      68.1938        5.615       5.161       5.367       10.42       8.49       639        4.331       3.344       4.297       5.935       0.7774     6.64240        0.7859      0.7268      1.346       4.467       0.9178     3.76619        0.3773      0.002159    0.03099     0.09688     0.05037    0.0552818        0.5761      1.672       1.593       1.937       1.171      2.16922        0.4755      0.3723      0.8466      0.5934      0.255248        30.1        83.6        48.48       ＞100       ＞100      79.349        42.15       97.36       ＞100       ＞100       99.04      57.4550        4.886       8.535       7.684       17.9        6.787      7.1386         0.8083      1.747       2.675       5.199       2.347      4.2679         0.3407      0.9843      0.7118      3.3         0.7065     3.255
                                  表6
              由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)实施例号          B7474        T47D         LX1         A549        LOX        A431      NEC31          1.577        3.331        6.88        2.269       0.8708     0.4339    2.23115          ＞33         ＞33         ＞33        ＞33        ＞33       22.01     ＞3341          6.261        8.503        48.74       24.96       0.961      0.8126    8.46542          6.78         6.78         18.37       7.57        5.147      3.28      6.47343          8.178        4.498        6.123       5.725       2.861      1.211     4.55444          18.48        9.025        7.622       8.723       5.411      6.792     23.1435          3.048        100          5.207       0.8654      0.6487     3.79345          86.76        30.04        100         100         9.06       2.609     72.0846          32.91        ＞100        34.02       4.853       5.351      8.01347          0.2332       0.04675      0.07596     0.06786     0.06053    0.04457   0.067083           4.265        4.321        6.739       5.679       1.417      2.479     5.0137           3.885        5.172        6.296       5.93        1.448      1.056     5.1798           55.45        39.47        0.932       7.278       0.6472     9.585     9.29913          98.79        47.74        ＞100       ＞100       ＞100      90.99     ＞10014          20.55        7.388        69.61       7.685       2.812      1.499     8.27823          61.44        7.85         100         9.99        7.918      8.98      37.9416          0.8995       6.555        0.644       0.2136      0.3157     0.766417          95.68        ＞100        ＞100       ＞100       74.16      38.06     ＞10038          16.97        5.977        7.522       7.327       8.115      4.728     6.53139          6.649        0.5526       1.257       4.164       0.278      3.709     0.53440          5.784        3.304        2.709       3.488       1.154      0.6946    3.41519          0.3246       0.007921     0.001275    0.05804     0.001      0.03393   0.00508218          0.1522       1.315        1.117       1.611       0.08508    0.249     1.41422          0.3138       0.7042       0.8101      0.3754      0.02253    0.04428   0.492348          99.89        ＞100        ＞100       ＞100       46.96      39.2      ＞10049          87.09        71.23        ＞100       ＞100       55.1       100       85.3250          7.166        5.418        7.205       6.816       4.696      7.346     6.8876           3.756        3.264        5.55        4.445       0.8133     0.8448    4.1719           0.4432       0.8375       0.06716     2.915       0.4382     0.4334    0.9521
                                   表7
              由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)实施例号       DU145       PC3       LNCAP       HL60        CCRF-CEM         SKBR331       0.5852      5.159     0.7721      0.8939        3.1915       18.01       ＞33      ＞33        ＞33          ＞33           ＞3341       0.913       17.5      3.534       3.234         8.293          20.6542       5.56        29.09     2.392       5.431         5.23           12.5343       3.13        7.024     4.53        1.655         3.59           5.18844       7.92        7.652     5.157       3.792         4.673          14.3735       0.537       7.843                 1.978         3.86245       8.939       88.92     57.79       ＞100         ＞100          60.5346       3.635       ＞100                 6.023         61.7347       0.06799     0.11      0.03366     0.06254       0.06796        0.046683        4.448       5.689     6.659       3.672         3.687          6.8977        1.09        7.219     2.187       2.633         3.435          5.5988        6.474       53.35     59.44       18.95         0.8227         38.2613       65.79       ＞100     ＞100       70.25         ＞100          10014       0.9097      41.24     8.979       4.044         7.603          43.6123       41.89       100       6.633       6.388         6.797          48.0116       0.1134      3.038                 0.6964        0.728617       7.806       ＞100     90.03       ＞100         ＞100          79.7338       5.153       9.333     4.577       4.274         4.393          7.14539       0.6365      5.697     3.479       2.97          0.8566         3.64740       0.8375      5.645     2.692       0.7764        3.134          3.59619       0.07054     0.05741   0.06975     0.07788       0.001          0.0264618       0.3215      2.346     0.1462      1.427         1.038          1.85222       0.2651      0.6952    0.7217      0.6077        0.403148       20.81       ＞100     40.65       44.65         ＞100          64.549       79.79       ＞100     52.39       48.39         ＞100          74.5750       5.601       8.527     5.336       4.721         4.603          6.8316        1.034       4.689     4.186       0.9471        2.572          4.2049        0.3877      1.658     0.6608      0.7581        0.5509         0.8621
                           表8
     由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)
实施例    A431     SKBR3      SW620      LOX      MCF7
 156      3.77     7.43       7.91       67       7.57
 158      2.97     0.80       4.08       2.44     5.44
 155      4.30     3.28       7.55       6.08     7.49
 258      5.42     50.45      36.21      10.72    9.69
 261      0.61     0.80       2.92       1.32     7.50
 260      0.06     0.08       0.32       0.26     9.98
 154      0.07     0.05       0.55       0.44     2.57
 262      0.04     0.06       0.56       0.07     0.09
 151      0.09     0.07       ＜0.01     0.08     0.61
 263      6.90     7.50       5.79       5.66     8.44
 105      0.13     1.84       0.06       0.72     2.09
 138      0.44     ＜0.01     3.52       1.12     3.51
 186      37.61    21.48      62.56      46.36    42.49
 163      7.02     7.28       47.28      64.22    17.45
 162      6.87     7.15       33.54      8.13     16.35
 187      0.06     0.06       0.05       0.07     0.42
 108      6.6      6.34       14.55      6.85     7.97
 168      1.57     1.38       9.10       1.76     5.94
 109      38.85    30.67      40.8       35.09    37.91
 270      14.34    46.12      47.99      0.06     27.06
 270      6.95     ＞10       ＞10       ＞10     ＞10
 41       0.24     0.48       2.23       1.33     6.86
 44       6.29     7.46       6.61       6.58     17.96
 35       0.51     0.93       6.40       4.10     40.86
 47       ＜0.01   ＜0.01     ＜0.01     0.03     0.02
 255      0.59     0.35       0.58       0.69     2.85
 254      0.07     0.01       0.03       0.07     0.07
 258      4.67     3.70       5.76       6.12     7.87
 262      0.02     ＜0.01     N.A.       0.03     0.07
 31       0.1      0.48       0.82       1.65     6.04
 188      0.54     0.16       8.77       0.62     1.43
 110      0.9      1.3        0.7        0.8      N.A.
 311      0.8      0.7        1.0        2.8      N.A.
 167      2.6      3.7        8.1        5.3      8.5
 165      0.2      0.1        3.0        0.8      5.8
 65       48       60         ＞100      84       84
 188      0.4      0.5        0.7        0.3      0.8
 164      0.6      0.7        ＞100      0.9      57
 192      0.05     0.03       0.1
 169      0.01     0.02       0.1
 189      0.04     0.03       0.1
 62       0.01     0.3        0.3
 194      0.1      0.2        0.2
 193      0.01     0.003      0.1
 99       0.3      0.1        4.4
 101      ＞10     ＞10       ＞10
 100      0.1      0.1        0.8
 161      0.1      0.04       0.2
                              表8(续)
            由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50μg/ml)
实施例        A431        SKBR3        SW620        LOX        MCF7
 227          0.02        0.2           0.1
 166          0.02        0.02          0.04
 145          0.03        0.03          0.4
 140          0.02        0.02          0.1
 170          0.03        0.03          0.1
 160          0.2         0.5           2.3
 190          1.6         2.7           ＞5
 146          0.03        0.03          0.6
 198          0.002       0.03          0.4
 188          0.579       0.479         2.177
 99           0.159       0.078         1.153
 191          0.048       0.060         0.084
 190          1.733       0.494         4.882
 164          0.322       0.684         ＞5
 200          0.128       0.247         ＞5
 203          0.048       0.1           1.733
 204          0.032       0.026         0.340
 63           0.095       0.144         0.208
 64           0.806       1.965         1.603
 199          0.048       0.076         0.433
 61           0.341       1.094         1.066
 312          0.491       2.255         3.534
 184          0.158       0.300         0.463
 185          0.340       1.108         2.182
 112          ＞5         ＞5           ＞5
 111          3.046       3.324         2.019
 197          0.121       0.197         0.266
 205          0.049       0.243         ＞5
 204          0.038       0.029         0.347
 157          3.26        2.601         4.17
 229          0.469       ＞5           ＞5
 174          0.345       0.298         ＞5
 172          0.255       0.067         1.591
 209          0.113       0.048         0.380
 208          0.067       0.038         0.453
 148          0.195       0.043         0.260
 175          0.144       0.180         4.948
 218          0.102       0.029         1.855
 217          0.050       0.019         1.387
 216          0.032       0.012         0.730
 76           2.206       1.886         2.310
 81           1.402       1.441         2.084
 216          0.024       0.015         0.240
 217          0.046       0.033         0.455
 218          0.044       0.047         1.235
 318          0.8         1.5           ＞10
 328          0.19        0.02          0.15        0.33        0.78
 329          0.22        0.21          0.03        0.58        0.75
                             表8(续)
       由细胞数目测定的癌细胞生长抑制作用(IC50 μg/ml)
实施例      A431      SKBR3      SW620      LOX       MCF7
330         0.05      0.23       0.02       0.02      0.36
331         0.03      0.16       0.04       0.04      0.44
332         0.60      0.08       0.44       0.51      54.9
347         0.04      0.2        0.2
358         0.5       0.7        4.1        2.5       7.8
363         0.07      0.06       0.08       0.08      0.8
391         0.34      0.4        5.23       0.10      6.53
392         0.46      2.61       73.3       1.99      3.66
393         0.45      0.84       2.25       0.85      4.0
396         0.3       0.2        2.7人表皮样肿瘤(A431)生长的体内抑制
本发明的代表性化合物(列出如下)在标准体内药理试验中进行鉴定，测定它们抑制人表皮样肿瘤生长的能力。人表皮样癌细胞A-431(美国典型培养物收藏所，Rockville，Maryland#CRL-155)如上所述在体外生长。在这一体内标准药理试验步骤中使用BALB/c nu/nu雌性小鼠(Charles River，Wilmington，MA)。向小鼠皮下注射5×106细胞。当肿瘤的质量达到100至150mg时，将鼠随机地分成治疗组(第0天)。在开始试验后的第1、5和9天，或是第1至第10天，每天一次以80、40或20mg/kg的剂量皮下注射在0.2％Klucel中的要鉴定的化合物。对照动物不接受药物。每7天测定肿瘤质量[(长度×宽度2)/2]，试验后测定28天。对每个治疗组确定相对的肿瘤生长(在第7、14、21和28天的平均肿瘤质量除以第0天的平均肿瘤质量)。
当按此试验步骤进行鉴定时，实施例18化合物(在第1、5和9天给药80mg/kg)在第7天减小肿瘤尺寸29％，第14天减小45％(p＜0.01)。当用实施例18的化合物处理的小鼠在第21和28天进行鉴定时，与对照样相比，肿瘤生长未见减小。
实施例47的化合物类似地用上述的标准药理试验步骤评价在体内抑制人表皮样肿瘤生长的能力。得到的结果示于表9中。
                                                表9
                            实施例47化合物在体内对于小鼠内人表皮样肿瘤
                                       (A431)生长的抑制作用
    a     b     c     b     c     b     c     b     c     e
药物处理剂量，mg/kg  7天  ％T/C  14天  ％T/C   21天  ％T/C  28天  ％T/C   S/T
安慰剂(Klucel) 4.68  9.09  11.51  13.67  10/10
实施例47(100) 1.57  34(d)  3.36  37(d)   5.90     51   5.85    43   5/5
实施例47(50) 2.05  44(d)  5.04  55(d)  10.02     87  14.01   102   5/5
实施例47(10) 3.22  69  6.75  74  13.38    116  18.59   136   5/5
a)药物在第1天至第10天腹膜内给药，但对照的安慰剂是在第1天至第10天口服给药。
Figure C9880573400711
d)统计上显著的(p＜0.05)；学生t-测验法。
与安慰剂对照组相比，处理组的相对肿瘤生长显著减小。
e)S/T＝在肿瘤出现28天后的存活者数目/处理数目。
如表9中所示，实施例47化合物抑制肿瘤生长。例如在100mg/kg时(腹膜内在1-10天给药)，肿瘤生长在第7天抑制66％，第14天63％，第21天49％，第28天57％。肿瘤生长抑制作用还与剂量有关。
实施例203、204和205化合物用上述标准药理试验步骤对其在体内抑制人表皮样肿瘤生长的能力类似地进行评价。得到的结果列在表10中。
                                               表10
                              实施例203、204和205化合物在体内对于小鼠内
                                   人表皮样肿瘤(A431)生长的抑制作用
    a     b     c     b     c     b     c     b     c     e
药物处理剂量，mg/kg  7天  ％T/C   14天  ％T/C   21天  ％T/C   28天  ％T/C     S/T
Klucel(安慰剂对照样) 4.71   9.01  13.42  18.65    10/10
实施例203(80PO) 0.71     15   0.76     8   1.65     12   3.09     17     4/5
实施例203(80IP) 0.94     20   1.13     12   1.86     14   3.07     16     5/5
实施例204(80PO) 1.16     25   1.69     18   5.83     43   9.45     51     4/5
实施例204(80IP) 2.11     45   3.84     42   7.44     55   9.08     49     5/5
实施例205(80PO) 1.09     23   1.72     19   3.07     23   5.51     29     5/5
实施例205(80IP) 1.43     30   2.27     25   5.06     38  11.38     61     5/5
a)所有80PO剂量是在第1至10天给药，所有80IP剂量是在第1、5、9天给药。
d)对数相对肿瘤生长的统计分析(学生t测验法)。所有数据的p≤0.05，表明与安慰剂对照组相比，处理组的相对肿瘤生长在统计上显著减小。
e)S/T＝在肿瘤出现28天之后存活者数目/处理者数目。
如表10中所示，实施例203、204和205化合物在用任何一种药物处理的动物中，与未接受任何药物的动物相比，显著地抑制了肿瘤生长。
按照上述的标准药理试验步骤，类似地评价了实施例208、216和217化合物在体内抑制人表皮样肿瘤生长的能力。得到的结果列在表11中。
                                                表11
                                实施例208、216和217化合物对小鼠内人表皮
                                    样肿瘤(A431)生长的体内抑制作用
    a     b     c     b     c     b     c     b     c     e
药物处理剂量，mg/kg   7天   ％T/C   14天  ％T/C   21天   ％T/C   28天   ％T/C    S/T
Klucel  5.74  14.99  17.90  24.85     8/10
实施例208(80PO)  0.40     6   0.99     6   1.46      8  2.63     10     5/5
实施例208(80IP)  0.82     14   2.29    15   4.80     26  8.09     32     5/5
实施例216(80PO)  0.40     6   1.02     6   2.20     12  5.28     21     5/5
实施例216(80IP)  0.84     14   1.81    12   3.06     17  4.92     19     5/5
实施例217(80PO)  1.73     30   5.01    33   7.84     43  10.54     42     5/5
实施例217(80IP)  1.47     25   5.50    36   9.20     51  14.04     56     5/5
a)所有腹膜内(IP)给药的化合物在第1、5和9天给药，所有口服(PO)给药的化合物在第1至10天给药。
Figure C9880573400731
d)对数相对肿瘤生长的统计分析(学生t测验法)。所有数据的p＜0.05，表明与安慰剂对照组相比，处理组的相对肿瘤生长在统计学上显著减小。
e)S/T＝肿瘤出现28天后的存活数/治疗数。
如表11所示，实施例208、216和217化合物在用任一药物处理过的动物中，与未接受任何药物的动物相比，显著抑制了肿瘤的生长。上皮细胞激酶(ECK)的抑制
在这一标准药理试验程序中，首先将生物素化的肽底物固定在涂覆了neutravidin的微量滴板上。然后将试验药物、上皮细胞激酶(ECK)、Mg++、钒酸钠(一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂)和维持pH(7.2)用的合适缓冲剂加到含固定底物的微量滴板孔中。接着加ATP以引发磷酸化。在温育之后，用合适的缓冲液洗试验板，留下磷酸化的肽与缀合辣根过氧化物酶(HRP)的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体接触。再次洗经抗体处理过的板，定量测定各孔中的HRP活性作为底物磷酸化程度的反映。这种非放射性的形式被用来鉴定ECK酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50是能抑制底物磷酸化50％时的药物浓度。
表12.上皮细胞激酶(ECK)的抑制
  实施例    Eck IC50编号      (μM)   实施例    Eck IC50编号      (μM)   实施例    Eck IC50编号       (μM)
     3     28.23186   ＞25.04957   ＞27.08348   ＜0.04599   ＞47.250013   ＞27.087114   ＞29.481415   ＜0.049418   ＞50.858719     24.057023     27.911035   ＞61.856339     28.075640     27.159741   ＞58.861642   ＞53.571943   ＞54.736044   ＞62.625345   ＞60.541846   ＞61.856347   ＞24.254848   ＞59.636349   ＞51.918465   ＞22.867676      0.466381      0.424782     50.960683   ＞46.029984      0.449585      0.041186   ＞46.417787   ＞42.291388   ＞60.179389   ＞28.571497   ＞28.6533100     41.8064105   ＞26.0960108   ＞23.4577109   ＞25.2334110   ＞43.2526112   ＞22.8154125     42.4719126   ＜0.0402127   ＞42.4719128   ＞44.5931129     22.7169130   ＞25.8933131   ＞24.0269＞58.7544133   ＞72.9129134   ＞32.8623135   ＞57.3394136   ＞67.8656138   ＞58.0720     139    ＞56.1167140    ＞45.5063141    ＞68.8942143    ＞52.7983144    ＞54.5256145    ＞47.1809147      43.1127148    ＞42.9277149    ＞63.9591150    ＞29.1800151    ＞50.8647152    ＞29.4811153    ＞27.0856154    ＜0.0571155    ＞67.4992156    ＞30.6466157    ＞42.6439158    ＞49.6401159    ＞23.1000160    ＜0.0589161    ＞46.0299162    ＞35.0508163    ＞31.7158164    ＞57.0776165    ＞59.1017166    ＞46.1361167    ＞70.3482168    ＞31.8167169      40.9500170      11.8953171    ＞40.6174174      39.1850175    ＞37.0096176      0.0100177      0.0057186    ＞22.1590187    ＞41.9842188    ＞38.6548189    ＞44.4543190      39.7298191      41.9842192      39.6495193      47.4091194    ＞48.9213197      42.8894200      38.2844202    ＞58.3494203      2.2031204      20.7485205      40.3963208    ＞40.1317209    ＞37.9930216    ＞40.4535217      0.1148     218    ＞37.2833227    ＞41.8102228    ＞55.9011232    ＞52.8499238    ＞30.3251239    ＞29.8187240    ＞26.0261241      7.2418242    ＞28.7018243    ＞26.7544244      24.7647246      0.0060248      25.1091249    ＞28.1069254    ＞21.0084255    ＞44.6478256    ＞51.8403257    ＞53.2765258    ＞28.7853259    ＞29.9940260    ＞28.4576261    ＞152.9052262    ＞27.1887264    ＞62.4317265    ＞55.1861266      51.7585267    ＞59.6363268    ＞56.5274269    ＞50.8298270    ＜0.0569275    ＞61.0225276    ＞65.5010277    ＞62.8176278    ＞54.0237279    ＞62.2396280    ＞30.3689281      0.0033282      0.0029283      9.1534284      32.7505288      0.0014290    ＞28.1069291    ＞20.8711292      0.0018293      32.6449294      0.0020295    ＞29.8182302      28.0756303    ＞22.7118305    ＞42.8266307    ＞61.0128308    ＞63.7552311    ＞21.1730319      0.001
含激酶内插结构域受体(KDR：VEGF受体的催化结构域)的抑制
在此标准药理试验程序中，在抑制剂化合物存在或不存在下，将KDR蛋白与要磷酸化的底物肽(一种谷氨酸与酪氨酸的共聚物，E∶Y＝4∶1)和其它辅因子例如Mg++和钒酸钠(蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂)在适当的缓冲液中混合以维持pH7.2。然后加入ATP和一种放射性示踪物(P32-或P33-标记的ATP)以引发磷酸化。培养之后，定量测定与试验混合物的酸不溶级分结合的放射性磷酸根作为底物磷酸化的反映。使用这种放射性的形式来鉴定KDR酪氨酸激酶活性的抑制剂，此时IC50是抑制底物磷酸化50％时的药物浓度。表13：含激酶内插结构域的受体(KDR)的抑制
实施例号   KDR IC50          实施例号  KDR IC50
              μg/mL                        μg/mL
    9          ＞30              241         ＞30
   18          ＞30              242         ＞30
   49          ＞30              243         ＞30
   76          0.7               244         ＞30
   82          3                 246         ＞10
   84          0.3               248           10
   85          0.3               249         ＞10
   86          3                 250         ＞10
   87          3                 275         ＞30
   97          0.1               276         ＞30
  127          10                277         ＞30
  128          8                 278         ＞30
  145          ＞30              279         ＞30
  154          ＞30              280         ＞30
  160          30                281            3
  176          3                 282            2
  177          0.05              283           30
  208          10                284           30
  209          30                288           10
  216          30                290           10
  217          30                291           10
  218          ＞30              292           10
  229          0.2               293           10
  232          ＞30              294            6
  233          ＞30              295           10
  234          ＞30              305           30
  238          ＞30              307           30
  239          ＞30              308           30
  240          ＞30              319          0.5促***原活化蛋白激酶(MAPK)试验
为评价MAP(促***原活化蛋白质)激酶的抑制剂，使用一种两部分偶合的标准药理试验程序，该程序测定底物中适当序列的丝氨酸/苏氨酸残基在推定的抑制剂存在或不存在下的磷酸化。先使用重组的人MEK1(MAPKK)将重组人ERK2(MAPK)活化，活化的MAPK(EPK)与底物(MBP肽或MYC肽)在ATP、Mg+2和放射性标记的33P ATP存在下一起培养。将磷酸化的肽捕集在P81磷酸纤维素滤器(纸滤器或包埋在微量滴板中)上，洗涤并用闪烁计数法计数。
试验中用的肽底物是MBP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物(KKFELLPTPPLSPSRR 5TFA)。使用的重组酶被制备成人ERK 2和人MEK 1的GST融合蛋白标记物。抑制剂样品制备成在10％DMSO中的10×贮备液，使用合适的小份液体以便对单点筛选剂量提供10μg/ml，或为剂量响应曲线提供100、10、1和0.1μM的最终浓度。最终的DMSO浓度小于或等于1％。
该反应在50μl的反应体积在50mM Tris激酶缓冲剂(pH7.4)中进行如下。将合适体积的激酶缓冲液及抑制剂样品加入试管。加入适当稀释的酶使每管有2-5μg重组MAPK(Erk)。将抑制剂和MAPK(Erk)一起在0℃温育30分钟。加入重组Mek(MAPKK)(0.5-2.5μg)或充分活化的Mek(0.05-0.1单位)以活化Erk并在30℃温育30分。然后加入底物和γ33P ATP达到最终浓度为0.5-1mMMBPP或250-500μM Myc，0.2-0.5μCiγ33ATP/每管，50μMATP。将样品在30℃温育30分，加入25μl冰冷的10％TCA使反应停止。在样品于冰上冷却30分钟后，取20μl样品转移到P81磷酸纤维素滤纸上或带有包埋的P81滤纸的合适微量滴板(MTP)上。将滤纸或MTP用大体积的1％乙酸洗二次，然后用水洗二次。将滤纸或MTP短时间空气干燥，随后加入闪烁剂，样品在为读出33P同位素用的合适闪烁计中计数。样品中包括一个正对照样(活化的酶加底物)，一个无酶对照样，一个无底物对照样，含不同浓度推定抑制剂的样品，以及含参考抑制剂(其它活性化合物或非特异性抑制剂，如星形孢霉素或K252B)的样品。
原始数据以每分钟计数形式得到。将样品重复样平均并校正本底计数。平均的每分钟计数(cpm)按组列表，对于试验化合物计算出抑制％，它等于[(校正的对照样cpm-校正的样品cpm)/对照样]×100。如果试验了抑制剂的几种浓度，则由对于抑制％的剂量响应曲线图解确定或用合适的计算机程序确定IC50(达到50％抑制的浓度)。在下表中，同一化合物可能有几个数据，这说明该化合物被试验不止一次。表14：促***原活化蛋白激酶(MAPK)试验
实施例    IC50(μM)    实施例     IC50(μM)    实施例    IC50(μM)
   3         ＞100         47          ＞100        131         ＞100
   6         ＞100         48             10        131         ＞100
   7            25         49          ＞100        132         ＞100
   8         ＞100         49          ＞100        133         ＞100
   9         ＞100         50          ＞100        134         ＞100
  13         ＞100         61          ＞100        134            80
  14         ＞100         62              2        135            10
  15         ＞100         62             20        135            30
  16           3.3         63          ＞100        135         ＞100
  16            34         64          ＞100        136            70
  17         ＞100         64              3        136         ＞100
  18         ＞100         65             40        136         ＞100
  19            29         76            ＜1        138           2.3
  23         ＞100         81            0.1        138            38
  31             8         82            5.5        139            35
  31           ＜1         83            1.8        140         ＞100
  31             2         83             25        141            35
  35           2.5         84            ＜1        143            40
  35             9         84            ＜1        144            40
  38            45         85            ＜1        145            35
  39            40         85            ＜1        146             6
  40         ＞100         85            0.2        147            80
  41           1.4         86            1.8        149             2
  43            30         86              2        149             4
  44            18         87            ＜1        150         ＞100
  45         ＞100         87            ＜1        150         ＞100
  46         ＞100         87              2        152           ＜1
  46         ＞100         87             30        152            40
  46          ＞10         88           ＜10        153         ＞100
  46          ＞30         88           ＞50        154            20
  46         ＞100         89            2.5        155             3
  46         ＞100         89              4        155           ＜1
  47           ＜1         89           ＞50        156         ＞100
  47           ＜1         89              2        157            90
  47         ＞100         99             40        158           ＜1
                  表14(续)：促***原活化蛋白激酶(MAPK)试验
实施例     IC50(μM)     实施例      IC50(μM)     实施例    IC50(μM)
   47          9.2           100            20           158         ＜1
   47          7             101            20           158         ＜1
   47          1.3           105         ＞100           158         0.3
   47          8             108         ＞100           159         ＞100
   47          10            110            40           160         30
   47          8             111           100           161         55
   47          9             112         ＞100           162         35
   47          20            117            40           163         ＞100
   47          5             117            28           164         ＞100
   47          ＜1           125         ＞100           165         ＞100
   47          1             126         ＞100           166         ＞100
   47          ＜1           127             6           167         ＞100
   47          5             129            60           168         80
   47          ＜1           130         ＞100           169         ＞100
   47          2             130         ＞100           170         ＞100
   47          ＞100         130         ＞100           171         100
  172          90            252           100           280         ＞100
  173          8             254           ＜1           281         2.5
  174          2.5           254           ＜1           281         2.5
  176          ＞100         254             9           282         ＞100
  177          40            254         ＜0.5           282         ＞100
  186          3             255           ＜1           283         ＞100
  186          7             255           ＜1           284         4
  186          2.5           255           0.2           288         16
  187          ＞100         255            10           290         3
  188          ＜1           255           ＜1           291         ＞100
  188          50            255             2           292         ＞100
  188          30            255            10           293         ＞100
  189          50            255           0.2           294         9
  190          12            256            95           295         50
  191          40            256             3           296         3.5
  191          ＞100         257         ＞100           298         ＜1
  192          ＞100         258             4           299         ＞100
  192          ＞100         258             1           300         20
  193          50            258           ＜1           301         12
  194          ＞100         259             3           303         ＞100
  197          35            259          ＞50           305         ＞100
  198          15            259         ＞100           311         2
  198          7             259         ＞100           311         70
  200          ＞100         260            55           311         2.5
  203          ＜1           261           ＜1           312         ＞100
  203          ＜1           261           ＜1           313         ＞100
  203          0.8           261           ＜1           318         70
  204          35            261             5           319         ＜1
  205          ＞100         262             4           319         ＜1
  208          13            262           1.2           323         15
  209          9             263            80           324         100
  229          ＜1           264             3           325         ＞100
  229          ＜1           264             1           326         35
                 表14(续)：促***原活化蛋白激酶(MAPK)试验
实施例       IC50(μM)          实施例       IC50(μM)     实施例       IC50(μM)
 232            ＞100               264             3            327          10
 232               45               264             8            327           3
 232            ＞100               265            20            327       ＞100
 233               80               266         ＞100            328       ＞100
 234            ＞100               268            15            329       ＞100
 238            ＞100               269             5            330       ＞100
 239            ＞100               269           ＜1            331       ＞100
 240               10               269             3            332          25
 241            ＞100               269             8            332        ＜50
 242               10               270         ＞100            333          10
 243            ＞100               270         ＞100            339          65
 244            ＞100               275         ＞100            339          50
 246               35               276         ＞100            340       ＞100
 248                8               277         ＞100            340       ＞100
 249               15               278         ＞100            341       ＞100
 250               10               279         ＞100            342       ＞100
 343               60               363            25            383       ＞100
 344            ＞100               364         ＞100            384       ＞100
 345            ＞100               365         ＞100            385          90
 348            ＞100               366           ＜1            386       ＞100
 348               80               366            10            387       ＞100
 349            ＞100               366             4            388          25
 349            ＞100               366             3            388          50
 351               32               366            50            389       ＞100
 353               40               366             4            390       ＞100
 354            ＞100               374           ＜1            391       ＞100
 355               45               374             2            392          40
 356            ＞100               377         ＞100            393          40
 357            ＞100               379            40            394       ＞100
 358              18                380         ＞100            395          15
 359            ＞100               381         ＞100            396          50
 362            ＞100               382         ＞100
根据对本发明代表性化合物得到的结果，本发明化合物是抗肿瘤剂，可用于肿瘤的治疗、抑制生长或消除。特别是，本发明化合物可用于表达EGFR的肿瘤，例如乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺肿瘤的治疗、抑制生长或消除。此外，本发明化合物还可用于表达由erbB2(Her2)癌基因产生的受体蛋白的乳腺肿瘤的治疗、抑制生长或根除。
本发明化合物可以不掺杂地配制，也可以与一种或多种药学上适合施用的载体组合配制，例如，溶剂、稀释剂等，可以以片剂、胶囊、可分散粉末、粒剂、含有例如约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、含例如约10-50％糖的糖浆及含例如约20-50％乙醇的酏剂形式口服给药，或者以在等渗介质中的灭菌的注射液形式或含约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式非肠道给药。这些药物制剂可以含有例如约0.05-90％的活性组分和与之组合的载体，更常用的含量是约5-60％重量。含有式1化合物或其可药用盐及可药用载体的药物组合物构成本发明的另一方面。
使用的活性组分的有效剂量可以随所用的具体化合物、施用方式和要治疗的病症的严重性而变。但一般来说，当本发明化合物以每千克动物体重约0.5-约1000mg的日剂量给药时可得到令人满意的效果，可任选地按每天2至4次的分剂量给药，或以持续释放的形式给药。对于大多数大的哺乳动物，总日剂量为约1-1000mg，优选约2-500mg。适合内用的剂型含有与固体或液体可药用载体充分混合的约0.5-1000mg活性化合物。这一剂量范围可以调节以提供最佳治疗效果。例如，可以每日按几次分剂量给药，或者根据治疗情况的紧急需要按比例减少剂量。
本发明化合物可以口服或经静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，例如玉米油、花生油或芝麻油，以及适合于活性组分的本性和所要求的具体给药形式的那些载体。可以方便地含有在制备药物组合物中常用的辅剂，包括矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂(如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA)。
由易于制备和给药的观点来看，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充胶囊或液体填充胶囊。优选将化合物经口给药。
在某些情形可能希望以导气管形式将化合物直接施用于气道。
本发明化合物也可以非肠道或腹膜内给药。作为游离碱或可药用盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在适当混合表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及它们在油中的混合物内制备。在通常的存放和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌的注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有这些情形，药物形式必须无菌，而且必须是容易由针管流出的流体。它必须在制造和存放条件下稳定，而且必须能对抗诸如细菌和霉菌等微生物的污染作用保存。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、和它们的合适混合物以及植物油。
对于癌症治疗，本发明化合物可以与其它的抗肿瘤物质或放射性疗法结合施用。其它这些物质或放射性治疗可以在与本发明化合物同时或不同时施用。这些结合疗法可以协同地起作用并提高疗效。例如，本发明化合物可以与有丝***抑制剂如紫杉醇或长春花碱、烷基化试剂如顺铂或环磷酰胺、抗代谢物如5-氟尿嘧啶或羟基脲、DNA嵌入剂如阿霉素或博来霉素、拓扑异构酶抑制剂如表鬼臼霉素吡喃葡糖苷或喜树碱，以及抗***剂如三苯氧胺等结合使用。
下面叙述本发明化合物代表性实例的制备：
                            实施例11，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈
将30.2g(245.2mmol)3-甲氧基苯胺和41.5g(245.2mmol)乙基(乙氧亚甲基)氰基乙酸酯的混合物在不加溶剂下于140℃加热30分钟。向形成的油中加入1200ml Dowtherm(道氏载热体)。将溶液在氮气下回流搅拌22小时。混合物冷却至室温，收集固体并用己烷洗。将固体自乙酸中重结晶，得到17g 1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 200.9。
                      实施例24-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈
将4.0g(20mmol)1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈和8.3g(40mmol)五氯化磷的混合物在165℃加热3小时。混合物用己烷稀释，收集固体。将固体与盐水和氢氧化钠稀溶液混合，用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取几次。溶液用硫酸镁干燥，经硅胶垫层过滤，得到3.7g 4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 218.9。
                   实施例34-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈
将2.97g(13.6mmol)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈和4.67g(27.2mmol)3-溴苯胺在76ml甲氧基乙醇中的溶液在氮气下回流5小时。将溶液冷却并用***稀释。收集固体，用***洗。将固体与乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液的热混合物一起搅拌。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物自氯仿/乙酸乙酯混合物中重结晶，得到1.6g 4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 354.1，356.1。
                   实施例41，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲腈
于3小时内向10g(49.6mmol)1，4-二氢-7-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈在160ml三氟乙酸酐中的悬浮液加入6g(74.9mmol)硝酸铵。将混合物再搅拌2小时。在45℃下减压除去多余的酸酐。残余物与500ml水一起搅拌。收集固体并用水洗。将固体溶在1000ml沸腾乙酸中，溶液用脱色的糖炭处理。将混合物过滤并浓缩至体积为300ml。冷却后收集固体，得到5.4g 1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 246。
                 实施例54-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.3g(21.6mmol)1，4-二氢-7-甲氧基-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲腈和9g(43.2mmol)五氯化磷的混合物在165℃加热2小时。混合物用己烷稀释，收集固体。将固体溶在700ml乙酸乙酯中，用冷的稀氢氧化钠溶液洗。将溶液用硫酸镁干燥，经硅胶垫过滤，得到5.2g 4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈，为棕黄色固体。
                实施例64-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.2g(19.7mmol)4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和3.7g(21.7mmol)3-溴苯胺在130ml甲氧基乙醇中的溶液在氮气下回流4小时。将反应混合物倒入稀碳酸氢钠溶液中。收集固体，用水洗并在空气中干燥。将固体在硅胶上层析，用氯仿/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。从产物级分中除去溶剂，得到1.2g 4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 399.0，402.0。
                  实施例76-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈
将2.05g(5.1mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈、1.37g(25.7mmol)氯化铵和0.86g(15.4mmol)粉末铁的混合物在26ml水和26ml甲醇中回流2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤热混合物。从滤液中分离出有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用氯仿和乙酸乙酯的混合物洗脱。将产物级分合并，得到1.3g 6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 369.1，371.1。
                 实施例8N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基] -2-丁炔酰胺
在0℃和搅拌下，向1.44g(17.14mmol)2-丁炔酸和2.26g(16.5mmol)氯甲酸异丁酯在30ml四氢呋喃中的溶液加入3.1g(3.4mmol)N-甲基吗啉。将这一混合酸酐溶液于24小时内分三批在搅拌下加到1.13g(3.06mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈在30ml四氢呋喃中的溶液里。除去溶剂。残余物与稀碳酸氢钠溶液一起搅拌。收集固体，用水和***洗。将其自正丁醇中重结晶。得到的固体溶在四氢呋喃中经硅胶过滤。将滤液浓缩，用己烷稀释，得到0.71g N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺，为黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 437.1，438.1。
                  实施例9N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基] -2-丙烯酰胺
在0℃和氮气氛下，于15分钟内将0.42g(4.7mmol)丙烯酰氯加到搅拌中的1.5g(4.06mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈和0.45ml N-甲基吗啉在30ml四氢呋喃中的溶液里。在0℃下1小时后，用200ml乙酸乙酯稀释该溶液。混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂。残余物在硅胶上层析，用氯仿/乙酸乙酯混合物洗脱，得到0.5g标题化合物，为浅黄色固体粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 423.1，425.1。
                     实施例102-氰基-3-(4-硝基苯氨基)丙烯酸乙酯
将4-硝基苯胺(60.0g，0.435mol)和乙基(乙氧亚甲基)氰基乙酸酯(73.5g，0.435mol)在烧瓶中机械混合。在其熔化后将混合物在100℃加热半小时并重新固化。取114g一份粗产物自二甲基甲酰胺中重结晶，得到44.2g黄色晶体，熔点227-228.5℃。
                      实施例111，4-二氢喹啉-6-硝基-4-氧代-3-甲腈
将25.0g(95.8mmol)2-氰基-3-(4-硝基苯氨基)丙烯酸乙酯在1.0L Dowtherm A中的浆体于N2气和260℃下加热12.5小时。冷却后的反应物倒入1.5L己烷中。收集产物，用己烷和热乙醇洗，真空干燥。得到18.7g棕色固体。自二甲基甲酰胺/乙醇中重结晶，得到分析样品：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 216。
                     实施例124-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈
将31.3g(0.147mol)6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲腈和160ml磷酰氯的混合物回流5.5小时。减压除去磷酰氯，残余物倒在冰上，用碳酸氢钠中和。收集产物，用水洗后真空干燥(50℃)。得到33.5g固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 234。
                    实施例134-[(3-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将17.0g(73.1mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈和15.1g(87.7mmol)3-溴苯胺在425ml乙醇中的混合物回流5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后减压除去所有的挥发性物质。残余物与己烷一起浆化，收集产物并用己烷洗。将粗产物用水洗，真空干燥(60℃)，得到22.5g黄色固体。自乙酸乙酯中重结晶得到分析样品，熔点258-259℃。
                  实施例146-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将4.00g(10.8mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈和12.2g(54.2mmol)SnCl2二水合物在160ml乙醇中的混合物在N2下回流1.3小时。在冷却至25℃后，加入冰水和碳酸氢钠，将混合物搅拌2小时。用氯仿萃取，用Darco(一种活性炭)处理，干燥(硫酸镁)，去除溶剂，得到3.9g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 339。
                     实施例15N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰 胺
在N2气下向0.485g(5.75mmol)2-丁炔酸在20ml四氢呋喃中的冰***液加入氯甲酸异丁酯(0.788g，5.75mmol)和N-甲基吗啉(0.581g，5.75mmol)。搅拌10分钟后，加入1.50g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml四氢呋喃中的溶液，将混合物在25℃下搅拌过夜。然后加入第二当量预先形成的混合酸酐。6小时后将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠及盐水中。将产物收集并用热乙酸乙酯和乙醇洗，真空干燥，得到0.638g黄色固体，熔点283-285℃(分解)。
                       实施例16N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]乙酰胺
在N2气下向1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在8ml二氯甲烷和6ml四氢呋喃中的冰***液加入三乙胺(0.359g，3.55mmol)和乙酰氯(0.277mg，3.55mmol)。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物与水一起浆化并收集之。自乙醇中重结晶得到0.543g棕色固体，熔点258-261℃(分解)。
                      实施例17N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]丁酰胺
在N2气下向冰冷的1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在12ml四氢呋喃中的溶液加入三乙胺(0.359g，3.55mmol)和丁酰氯(0.380g，3.55mmol)。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物用水浆化并收集之。用沸腾的甲醇洗该残余物并真空干燥，得0.773g棕色粉末，熔点276-277℃(分解)。
                       实施例18N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰 胺
在N2气下向1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在12ml四氢呋喃中的冰***液加入三乙胺(0.359g，3.55mmol)和丙烯酰氯(0.321g，3.55mmol)。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物用水浆化并收集。自乙醇中重结晶得到0.580g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 393，395。
                     实施例19
N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-氯乙酰 胺
在N2气下向1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在12ml四氢呋喃中的冰***液中加入三乙胺(0.359g，3.55mmol)和氯乙酰氯(0.402g，3.55mmol)。在25℃搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物在水中浆化并收集之。自甲醇中重结晶得0.540g棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 415，417。
                     实施例204-[(3，4-二溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将6.20g(26.6mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈和8.00g(31.9mmol)3，4-二溴苯胺在160ml乙醇中的混合物于N2气下回流5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，除去挥发性组分。将残余物用己烷浆化，收集，用己烷和水洗，干燥。该不溶物用沸腾的乙酸乙酯反复萃取，然后溶液经硅胶过滤。除去溶剂，得到3.80g绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 449。
                       实施例216-氨基-4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将4.90g(10.9mmol)4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈和12.4g(54.7mmol)SnCl2二水合物在200ml乙醇中的混合物于N2气下回流1.5小时。冷却至25℃后，将反应混合物用冰水稀释，用碳酸氢钠中和并搅拌2小时。随后此溶液用氯仿萃取，用活性炭处理，用MgSO4干燥蒸发。在40℃下真空干燥后，得到1.25g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 417，419，421。
                  实施例22N-[4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁 炔酰胺
向0.604g(7.18mmol)2-丁炔酸在25ml四氢呋喃中的冰***液加入氯甲酸异丁酯(0.984g，7.18mmol)和N-甲基吗啉(0.725g，7.18mmol)。10分钟后逐滴加入1.20g(2.87mmol)6-氨基-4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在12ml四氢呋喃中的溶液。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物在水中浆化后过滤。粗产物用沸腾的乙酸乙酯和乙醇洗，50℃下真空干燥，得到0.651g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 485。
                    实施例236-硝基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
10.6g(45.7mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈和8.82g(54.8mmol)3-(三氟甲基)苯胺在270ml乙醇中的混合物在N2气下回流5小时。将反应混合物用乙醇稀释，用饱和碳酸氢钠中和后蒸发。残余物用己烷浆化，收集，用己烷和水洗，真空干燥(60℃)，得到10.9g黄色固体。2.00g样品自乙醇中重结晶，得到1.20g亮黄色固体；熔点260-261℃。
                     实施例246-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将6.00g(16.8mmol)6-硝基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和18.9g(83.3mmol)SnCl2二水合物在240ml乙醇中的浆体在N2气下回流1小时。冷却至25℃后用冰水稀释，用碳酸氢钠中和并搅拌2小时。产物用氯仿萃取，用活性炭处理，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物通过硅胶(10％在氯仿中甲醇)过滤，于40℃下真空干燥，得到4.87g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 329。
                     实施例25N-[4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2- 丁炔酰胺
在N2气下将氯甲酸异丁酯(1.56g，11.4mmol)和N-甲基吗啉(1.15g，11.4mmol)加到0.961g(11.4mmol)2-丁炔酸在40ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌10分钟后，逐滴加入1.50g(4.57mmol)6-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在12ml四氢呋喃中的溶液。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性组分，残余物在水中浆化后过滤。用小份的热乙酸乙酯洗粗产物3次，然后真空干燥(45℃)，得到0.831g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H395。
                    实施例263-乙氧羰基-4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉
将30.6g 4-氨基藜芦醚和43.2g乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的混合物在100℃加热2小时，165℃下加热0.75小时。将这样得到的中间体溶在600ml二苯醚中，形成的溶液在回流温度加热2小时，冷却，用己烷稀释。过滤出产生的固体，依次用己烷和***洗，干燥，得到标题化合物，为棕色固体，熔点275-285℃。
                     实施例273-乙氧羰基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉
将28.8g 3-乙氧羰基-4-羟基-6，7-二甲氧基喹啉和16.6ml磷酰氯在110℃下搅拌30分钟，冷却到0℃，用冰和氢氧化铵的混合物处理。滤出形成的灰色固体，依次用水和***洗，然后干燥，熔点147-150℃。
                     实施例284-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸乙酯
将14.8g 3-乙氧羰基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉、9.46g 3-溴苯胺、4.05ml吡啶和150ml乙醇的混合物回流30分钟，蒸除乙醇，分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥并浓缩。将残余物自乙醇中重结晶，得到白色固体，熔点155-158℃。
                  实施例294-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸
将13g 4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉羧酸乙酯、15ml10N氢氧化钠和300ml乙醇的混合物回流2小时。在蒸除大部分乙醇后，残余物用水稀释，用磷酸二氢钠酸化至pH7。滤出形成的固体，用水洗，干燥，熔点282-285℃。
                    实施例304-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺
将4.03g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸、3.24g羰基二咪唑和100ml二甲基甲酰胺的混合物在55℃加热30分钟，冷却到0℃，用氨气饱和。在温热至25℃后，将形成的溶液搅拌45分钟，在50℃加热并蒸除二甲基甲酰胺。残余物与水一起搅拌，滤出形成的固体，用水洗，干燥。自丙酮中重结晶，得到灰色固体，熔点239-242℃。
                实施例314-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
在0℃和搅拌下向3.02g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酰胺、2.43ml吡啶和22.5ml二氯甲烷中于3分钟内加入3.18ml三氟乙酸酐。将反应混合物温热至25℃，搅拌60分钟后浓缩。将残余物溶在38ml甲醇中。形成的溶液用15ml 5N NaOH在25℃下处理。5分钟后用二氧化碳将溶液酸化，蒸除甲醇。残余物分配在二氯甲烷与水中。有机层用水洗，干燥，蒸发得到白色固体。自乙酸乙酯/己烷中重结晶。熔点224-228℃。
                    实施例322-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯
将7.66g 4-氨基藜芦醚、8.49g乙氧亚甲基氰基乙酸乙酯和20ml甲苯的混合物在100℃加热90分钟。蒸除甲苯得到固体，熔点150-155℃。
                   实施例331，4-二氢-6，7-二甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈
将40g 2-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯氨基)丙烯酸乙酯和1.2L DowthermA的混合物回流10小时，冷却并用己烷稀释。滤出形成的固体，依次用己烷和二氯甲烷洗，干燥；熔点330-350℃(分解)。
                       实施例344-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将20g 1，4-二氢-6，7-二甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈和87ml磷酰氯的混合物回流搅拌2小时，冷却，蒸除挥发性物质。残余物在0℃下与二氯甲烷/水一起搅拌，同时加入碳酸钠固体，直至水层为pH8。分离出有机层，用水洗，干燥并浓缩。自二氯甲烷中重结晶，得到固体，熔点220-223℃。
                       实施例354-[(3-氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将1.00g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.89g 3-氟苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在回流温度下搅拌4小时。将混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥，蒸发。残余物自乙酸乙酯中重结晶得到固体，熔点226-230℃。
                       实施例362-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
在15分钟内于0℃和搅拌下向7.56g氨茴酸甲酯在50ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入5.6ml磷酰氯。将混合物在55℃加热45分，冷却至0℃，然后用二氯甲烷稀释。在0℃下向混合物中缓慢加入冷的1NNaOH将其碱化至pH9。分离出二氯甲烷层，用水洗，干燥后浓缩成油状物。
                    实施例371，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲腈
将1.03g 2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯、0.54g甲醇钠、1.04ml乙腈和10ml甲苯的混合物回流搅拌18小时。将混合物冷却，用水冷却，加入稀盐酸至pH3。形成的固体用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥并蒸发。残余物自乙醇中重结晶得到固体，熔点290-300℃。
                   实施例384-(环己基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将1.24g(5mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、1.14ml(0.99g，10mmol)环己胺和0.4ml(0.39g)吡啶在10ml甲氧基乙醇中的溶液在油浴中于148℃回流3小时。将反应混合物倒入25ml饱和碳酸氢钠水溶液中，滤出形成的固体。将固体溶在二氯甲烷中，溶液通过Magnesol(酸式硅酸镁)。向滤液中加入己烷，将此溶液在热板上蒸发，直到形成晶体。冷却后得到1.54g 4-(环己基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈，熔点193-195℃：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 312.1。
                   实施例394-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈
将5.11g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈和30.74g吡啶盐酸盐充分混合，然后在207℃于氮气氛下加热1小时。冷却后用约100ml水处理反应混合物，滤出固体。将此固体溶在甲氧基乙醇中用***洗，得到3.00g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 356，358。
                   实施例408-[(3-溴苯基)氨基]-[1，3]-二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7 -甲腈
将2.17g(6.09mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈、0.59ml(1.18g，9.14mmol)溴氯甲烷和2.98g(9.14mmol)碳酸铯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在111℃的油浴中加热搅拌2小时。将反应混合物倒入75ml水中，用四份50ml二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷用几份水洗。此溶液经减压处理成为油状物，将其溶于乙酸乙酯中。用水反复洗此溶液，然后用盐水洗。将溶液用无水硫酸镁干燥，然后减压处理成为固体，得到0.95g 8-[(3-溴苯基)氨基]-[1，3]-二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹啉-7-甲腈，熔点201-205℃。质谱(电喷雾，m/e)：M+H 368.1，370.1。
                  实施例414-[(3-氯苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
在氮气氛下将0.5g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.51g 3-氯苯胺、0.16ml吡啶和6ml乙氧基乙醇的混合物在回流温度下搅拌6小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥后蒸发。残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.37g4-[(3-氯苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈，为熔点214-217℃的固体。
                       实施例42
4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将1.24g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、1.61g 3-三氟甲基苯胺、0.4ml吡啶和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛下回流搅拌5小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥并蒸发。残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.34g4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点190-193℃。
                    实施例434-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将1.0g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、1.22g 3，4-二甲氧基苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌5小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥并蒸发。残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到0.96g 4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点230-240℃。
                   实施例444-[(甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将0.86g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.86g N-甲基苯胺、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气氛下回流搅拌24小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥和蒸发。残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.54g4-[(甲基苯基)氨基l-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点137-141℃。
                   实施例454-[(3-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将0.5g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.47g 3-氨基苯甲腈、0.16ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物于氮气下回流搅拌22小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥并蒸发。残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到0.59g 4-[(3-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点285-288℃。
                    实施例464-[(4-氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将0.5g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.44g 4-氟苯胺、0.16ml吡啶和6ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌4小时。将混合物冷却并分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥和蒸发。残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到0.59g 4-[(4-氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点282-285℃。
                    实施例474-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
将0.36g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈、0.32ml乙基碘和0.55g碳酸钾在4ml二甲基亚砜中的混合物在油浴中加热搅拌3小时。减压除去大多数溶剂。将混合物与乙酸乙酯和水混合。有机层用水洗，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到0.23g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈，自乙酸乙酯中重结晶后熔点为173-175℃。
                  实施例484-[(3-(羟甲基)苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将1.0g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.98g 3-氨基苯甲醇、0.32ml吡啶和12ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌3小时。将混合物冷却，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥和蒸发。残余物用热甲醇洗，得到1.16g 4-[(3-(羟甲基)苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈固体，熔点250-255℃。实施例494-(3-溴苯氧基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将0.16g 88％KOH和1.73g 3-溴苯酚的混合物在50℃下用0.50g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈处理。形成的混合物在30分钟内加热到170℃，冷却，在0℃下用40ml 0.1N NaOH处理。将所形成的固体过滤，用水洗，溶在二氯甲烷中。将溶液用0.5N NaOH和水洗，干燥，浓缩。所形成的固体自二氯甲烷/己烷中重结晶，得到4-(3-溴苯氧基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈，为白色固体，熔点187-190℃。实施例504-[(4-溴苯基)硫基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
在氩气下向1.89g 4-溴苯硫酚中于25℃下加入0.16g 88％KOH。形成的混合物在85℃加热15分，用0.50g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈处理，在140℃加热1小时，160℃加热15分。将混合物冷却，在0℃下与40ml 0.1N NaOH一起搅拌。滤出形成的固体，用水洗，溶在二氯甲烷中。将溶液用0.2N NaOH和水洗，干燥并浓缩。生成的残余物自乙酸乙酯重结晶，得到4-[(3-溴苯基)硫基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈，为灰白色固体，熔点173-175℃。实施例51N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(E)-氯-2 -丙烯酰胺和实施例52N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(Z)-氯-2 -丙烯酰胺
将3g(28.2mmol)顺-3-氯丙烯酸和3.3ml(37.5mmol)草酰氯在含一滴二甲基甲酰胺的30ml二氯甲烷中的混合物搅拌2.5小时。除去溶剂，得到作为顺式和反式异构体混合物的酰基氯。
在0℃和氮气下，于4分钟内向0.5g(1.5mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.24g(1.8mmol)N，N-二异丙基乙胺在5ml四氢呋喃中的溶液在搅拌下加入0.21g(1.7mmol)3-氯丙烯酰氯异构体混合物。在0℃下40分钟后，将溶液用***稀释。收集固体，将其溶在四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中。混合物用盐水洗，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用氯仿/乙酸乙酯洗脱。得到两种产物。极性较小的产物是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(E)-氯-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 424.9，427.0。极性较强的产物是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(Z)-氯-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 425.0，427.0。
                    实施例53N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-甲基- 2-丙烯酰胺
在氮气和0℃下，向0.5g(1.48mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.194g(1.92mmol)三乙胺在6ml四氢呋喃中的溶液于10分钟内在搅拌下加入0.21g(1.92mmol)2-甲基丙烯酰氯。将溶液在室温下搅拌过夜。混合物倒入水中。收集固体并空气干燥。将固体用沸腾的乙酸乙酯洗，空气干燥，得到0.32g N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 407，409。
                   实施例54N-[4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙 烯酰胺
向0.75g(1.79mmol)6-氨基-4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.22g(2.15mmol)三乙胺在10ml四氢呋喃中的溶液逐滴加0.195g(2.15mmol)丙烯酰氯。在25℃下搅拌过夜后，除去挥发性物。残余物在水中浆化，收集固体。粗产物用沸腾的乙酸乙酯洗，50℃真空干燥，得到0.609g棕色固体：高分辨质谱(m/e)：470.9457。
                         实施例55N-[4-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉 甲腈
将249mg(1mmol)3-氰基-4-氯-6，7-二甲氧基喹啉、346mg(2mmol)3-氨基-5-溴吡啶和20mg(约0.1mmol)对甲苯磺酸-水合物在5ml 2-甲氧基乙醇中的混合物于153℃的油浴中搅拌回流7小时。在室温下冷却过夜，滤出固体，用乙醇洗，然后用***洗，得到287mg(74.5％)N-[4-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈，熔点272-275℃。质谱(电喷雾，m/e)M+H＝384.9，386.8。
                      实施例564-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(甲氧甲氧基)-3-喹啉甲腈
将0.36g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈、0.30ml 2-氯甲基甲醚和0.55g碳酸钾在4ml二甲基甲酰胺中的混合物在0℃下搅拌6小时。减压除去大部分溶剂。将混合物与乙酸乙酯和水混合，用稀盐酸调节pH值至8。有机层用水洗，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(甲氧甲氧基)-3-喹啉甲腈，将其在硅胶上层析纯化：质谱(电喷雾，m/e)：M+H356，358。
                       实施例57N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基- 2-丁炔酰胺
在N2气氛下将氯甲酸异丁酯(0.214g，1.57mmol)和N-甲基吗啉(0.190g，1.88mmol)加到0.336g(1.57mmol)4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-丁炔酸在15ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分后，将其转移到用玻璃棉塞住的加液漏斗中，逐滴加到0.4g(1.18mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在3ml四氢呋喃和1.5ml吡啶中的溶液里。将该混合物在25℃搅拌1小时。将反应溶液倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗。收集产物并用快速柱层析法(60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.220g N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酰胺，为黄色固体(35％)；ESMS m/z535.1(M+H+)；熔点℃(分解)。
将N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-丁炔酰胺(0.120g，0.224mmol)溶于25ml溶液(乙酸∶四氢呋喃∶水＝3∶1∶1)，在25℃搅拌过夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗。收集产物，用乙酸乙酯洗，真空干燥，得到0.085g黄色固体(90％)；ESMSm/z 421.2(M+H+)；熔点253-254℃(分解)。
                    实施例58N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-吗啉代 -2-丁炔酰胺
在N2气下将氯甲酸异丁酯(0.161g，1.18mmol)和N-甲基吗啉(0.150g，1.48mmol)加到0.250g(1.48mmol)4-吗啉代-2-丁炔酸在10ml四氢呋喃中的溶液里。搅拌30分钟后，加入0.250g(0.74mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在8ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。用冰水使反应停止，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液及盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗，真空干燥，得到0.096g(27％)黄色固体；ESMS m/z 490.1(M+H+)；熔点112-115℃。
                    实施例59N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基 氨基-2-丁炔酰胺
在N2气氛下将氯甲酸异丁酯(0.260g，1.91mmol)和N-甲基吗啉(0.594g，5.88mmol)加到0.370g(2.94mmol)4-二甲基氨基-2-丁炔酸在50ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分后，加入0.500g(0.147mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃下搅拌2小时。用冰水使反应停止，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液及盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗，真空干燥，得到0.144g(21％)黄色固体；ESMS m/z 448.0(M+H+)；熔点114-118℃。
                 实施例60N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基 -2-丁炔酰胺
在N2气下将氯甲酸异丁酯(0.410g，3.0mmol)和N-甲基吗啉(0.910g，9.0mmol)加到0.680g(6.0mmol)4-甲氧基-2-丁炔酸在20ml四氢呋喃中的溶液里。搅拌30分钟后，加入0.500g(0.147mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。用冰水使反应停止，然后倒入碳酸氢钠饱和溶液及盐水中。收集产物，用乙酸乙酯洗，真空干燥，得到0.200g(35％)黄色固体；ESMS m/z 435.1(M+H+)；熔点198-202℃(分解)。
                    实施例614-(3-溴苯基甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈(0.69g，2.5mmol)、3-溴苄胺(0.78g，3.5mmol)、二异丙基乙胺(1.05ml，6.0mmol)和7.5ml乙氧基乙醇的混合物搅拌下回流4小时，冷却，加入己烷和含0.4g碳酸钠的水的混合物后搅拌3小时。滤出形成的固体，用水洗，干燥。自丙酮/己烷中重结晶得到灰白色固体，熔点156-159℃。
                       实施例624-(3-苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按着实施例61的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与苄胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体，熔点150-153℃。
                        实施例634-(3，4-二甲氧基苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例61的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3，4-二甲氧基苄胺反应，得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点200-204℃。
                       实施例644-(3，4-二氯苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例61的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3，4-二氯苄胺反应，得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点163-165℃。
                     实施例654-甲氧基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6- 基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.0g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.57g(4.42mmol)二异丙基乙基胺的溶液中加入0.43g(3.24mmol)4-甲氧基丁烯酰氯。在0℃下1.5小时后，将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将该有机溶液用硫酸镁干燥，去除溶剂。残余物自正丁醇中重结晶，得到1.3g4-甲氧基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 436.4，438.9。
                       实施例664-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将102.4g(411.7mmol)对甲苯磺酸3-氯丙基酯、75g(411.7mmol)4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、75.7g(547.5mmol)碳酸钾和1.66g(4.1mmol)甲基三辛基氯化铵在900ml丙酮中的混合物在快速搅拌下回流18小时。将混合物过滤，除去溶剂，自氯仿/己烷混合物中重结晶后，得到106g标题化合物。
                           实施例674-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
使用与上相同的方法，77g 4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、99.2g对甲苯磺酸2-氯乙基酯、77.7g碳酸钾和1.7g(4.1mmol)甲基三辛基氯化铵被转化成91.6g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 245.0。
                      实施例684-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
向100g(386.5mmol)4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯在300ml乙酸中的溶液逐滴加入100ml 70％硝酸。将混合物在50℃加热1小时，然后倒入冰水中。用氯仿萃取，有机溶液用稀氢氧化钠溶液洗，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂。加入***并搅拌，直到固体沉淀。过滤收集固体，得到98g 4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，为白色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 303.8；2M+NH4 623.9。
                     实施例694-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
采用与上相同的方法，将85g 4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯硝化，得到72g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：2M+NH4595.89。
                     实施例702-氨基-4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将91g(299.6mmol)4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯和55.2g(988.8mmol)铁的混合物在含60.1g氯化铵、500ml水和1300ml甲醇的混合物中于回流下机械搅拌5.5小时。该混合物被浓缩，用乙酸乙酯混合。有机层用水和碳酸氢钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，经硅胶短柱过滤。除去溶剂，残余物与300ml***/己烷(2∶1)混合。放置后得到73.9g标题化合物，为粉红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：2M-HCl+H 511.0；M+H 273.8。
                     实施例712-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将68.2g(235.4mmol)4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯和52.6g(941.8mmol)铁的混合物在含62.9g氯化铵、393ml水和1021ml甲醇的混合物中于回流下机械搅拌15小时。将混合物浓缩并与乙酸乙酯混合。有机层用水和碳酸氢钠饱和溶液洗。将溶液用硫酸镁干燥，经硅胶短柱过滤。将溶液浓缩至200ml，用250ml热己烷稀释。放置后得到47.7g标题化合物固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 259.8。
                     实施例727-(2-氯乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将25g(96.3mmol)2-氨基-4-(2-氯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和17.2g(144.4mmol)二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物加热回流1.5小时。减压除去多余的试剂，留下30.3g残余物，将其溶在350ml四氢呋喃中。在另一烧瓶中于40分钟内在搅拌下向-78℃的80.9ml 2.5M正丁基锂/己烷在300ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入8.3g(202.1mmol)乙腈。30分钟后，将以上的脒溶液在45分钟内和-78℃下逐滴加入。1小时后加入27.5ml乙酸。将混合物温热至室温。除去溶剂，加水。过滤收集固体，用水和***洗。真空干燥之后得到18.5g标题化合物，为棕黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)M+H 278.8。
                     实施例737-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
采用上述方法，由6.01g相应的脒、1.58g乙腈和15.35ml正丁基锂溶液出发，得到3.7g标题化合物，为棕黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)M+H 292.8；2M+H 584.2。
                     实施例747-(3-氯丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将3.5g(12mmol)7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和28ml磷酰氯的混合物回流1.5小时。减压除去多余的试剂。残余物与冰冷的碳酸氢钠稀溶液及乙酸乙酯混合。混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的组合物萃取。合并的萃取液用饱和的碳酸氢钠溶液洗，用硫酸镁干燥，经硅胶短柱过滤。除去溶剂，得到3.2g标题化合物，为粉红色固体，经纯化后使用。
                     实施例757-(3-氯乙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将8g(28.7mmol)7-(3-氯乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和18.2g(143.5mmol)草酰氯在含0.26g二甲基甲酰胺的80ml二氯甲烷中的溶液回流搅拌2.5小时。除去溶剂。残余物与冷的氢氧化钠稀溶液混合，用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取几次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，溶液洗过硅胶短柱。除去溶剂，得到6.0g标题化合物，为灰白色固体，不经纯化直接使用。
                     实施例764-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹 啉-3-甲腈
将3.1g(9.96mmol)7-(3-氯丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、1.6g(10.96mmol)4-氯-2-氟苯胺和1.2g(10mmol)吡啶盐酸盐在31ml 2-乙氧基乙醇中的混合物回流搅拌1.5小时。将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥，除去溶剂。残余物在硅胶柱上层析纯化，用氯仿/***混合物洗脱，得到2.88g标题化合物，为灰白色固体粉末：质谱(电喷雾，m/e)M+H 419.7。
                     实施例777-(2-氯乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-6-甲氧 基喹啉-3-甲腈
使用以上方法，由3g 7-(2-氯乙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、1.37g 3-羟基-4-甲基苯胺和1.2g吡啶盐酸盐在31ml 2-乙氧基乙醇中出发，得到2.6g标题化合物，为晶状固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 383.9。
                     实施例784-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6 -甲氧基喹啉-3-甲腈
使用以上方法，由3g 7-(3-氯丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、2.35g 4-氯-2-氟-5-羟基苯胺的甲基碳酸盐和1.1g吡啶盐酸盐在30ml 2-乙氧基乙醇中出发，得到1.7g标题化合物，为晶状固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 435.8，437.8。
                     实施例794-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(2-氯乙氧基)-6 -甲氧基喹啉-3-甲腈
使用以上方法，由3g 7-(2-氯乙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、2.46g 4-氯-2-氟-5-羟基苯胺的甲基碳酸盐和1.18g吡啶盐酸盐在31ml 2-乙氧基乙醇中出发，得到2.2g标题化合物，为棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 421.9。
                     实施例804-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-6 -甲氧基喹啉-3-甲腈
将1g(2.38mmol)4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.07g碘化钠在17.85ml 2M的二甲胺/四氢呋喃溶液中的混合物放入封闭的管内，在125℃加热3.5小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂后加***。放置时沉淀出晶体，得到0.93g标题化合物，为白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 428.9。
                     实施例814-(4-氯-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基 丙氧基)喹啉-3-甲腈
将1g(2.38mmol)4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、3.1g(35.7mmol)吗啉和0.07g碘化钠在20ml乙二醇二甲醚中的混合物回流7小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，加入***/己烷。放置时沉淀出晶体，得到1.1g标题化合物，为灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 470.9。
                     实施例827-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)- 6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将1g(2.38mmol)7-(2-氯乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.078g碘化钠在19.5ml2M二甲基甲酰胺/四氢呋喃溶液中的混合物置于封闭的管中于125℃加热14小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(70∶30∶2.5)洗脱，得到0.89g标题化合物，为浅黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 393.0；M+2H)+2196.9。
                     实施例834-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4 -基乙氧基)喹啉-3-甲腈
将1g(2.38mmol)7-(2-氯乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、3.4g(39mmol)吗啉和0.08g碘化钠在22ml乙二醇二甲醚中的混合物回流34小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(70∶30∶2.5)洗脱，得到1.05g标题化合物，为浅橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 435.0；(M+2H)+2218.0。
                     实施例844-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(3-二甲氨基丙氧基) -6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将0.8g(1.83mmol)4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.055g碘化钠在15.6ml 2M二甲基甲酰胺/四氢呋喃溶液中的混合物置于封闭的管中并在125℃下加热2.5小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/***处理，沉淀出固体，得到0.51g标题化合物，为灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 445.0；(M+2H)+2243.4。
                     实施例854-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗 啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈
将0.8g(1.83mmol)4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、2.4g(27.5mmol)吗啉和0.11g碘化钠在15ml乙二醇二甲醚中的混合物回流7小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物自乙酸乙酯/四氯化碳中重结晶，得到0.63g标题化合物，为浅棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 487.0；(M+2H)+2243.9。
                     实施例86
4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(2-二甲基氨基乙氧 基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈
将0.8g(1.83mmol)4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.11g碘化钠在16.1ml 2M二甲基甲酰胺/四氢呋喃中的混合物置于封闭的管子中，在135℃下加热14小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(60∶40∶3)洗脱，得到0.41g标题化合物，为棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 430.9；(M+2H)+2216.0。
                 实施例874-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗 啉-4-基乙氧基)喹啉-3-甲腈
将0.8g(1.83mmol)4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈、2.4g(27.5mmol)吗啉和0.11g碘化钠在15ml乙二醇二甲醚中的混合物在封管中于135℃加热12小时。除去溶剂，残余物与温热的乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和溶液混合。分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(70∶30∶1)洗脱，得到0.43g标题化合物，为棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 470.0；(M+2H)+2237.0。
                    实施例88N-[3-氰基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
将1.00g(3.60mmol)6-氨基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-3-甲腈在12ml四氢呋喃中的溶液于N2气下在冰中冷却。依次加入三乙胺(0.436g，4.32mmol)和0.393g(4.32mmol)丙烯酰氯，将反应混合物在25℃搅拌过夜。除去溶剂，残余物用水浆化后过滤。粗产物用水洗，干燥，用热乙酸乙酯洗，50℃下真空干燥。得到0.862g N-[3-氰基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 333.1。
                    实施例896，7-二甲氧基-4-(3-硝基苯氨基)喹啉-3-甲腈
将0.500g(2.00mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈和0.332g(2.41mmol)3-硝基苯胺在6ml甲氧基乙醇中的溶液于N2下回流8小时。依次加入甲醇和饱和NaHCO3(pH8)，除去挥发物。残余物用水浆化，过滤收集固体并干燥。自乙醇中重结晶得到0.480g6，7-二甲氧基-4-(3-硝基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 351.0。
                    实施例904-(3-溴苯氨基)-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈
将1.00g(3.82mmol)4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.788g(4.58mmol)3-溴苯胺在20ml乙醇中的混合物于N2下回流7小时。加入饱和NaHCO3溶液，除去挥发性组分，残余物用乙醇共沸处理。将粗产物用己烷浆化，过滤，用水洗后干燥。自乙醇中重结晶得到1.31g 4-(3-溴苯氨基)-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈，为棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 397.9，399.8。
                    实施例914-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈
将7.95g(32.6mmol)6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈和50ml磷酰氯的混合物回流3小时40分。减压除去磷酰氯，将残余物用冰水浆化。加入固体NaHCO3(pH8)，过滤收集产物，用水充分洗，40℃真空干燥，得到7.75g 4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈，为棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 262.8，264.8。
                    实施例926-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈
将10.2g(45.3mmol)2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和10.8g(90.7mmol)二甲基甲酰胺缩二甲醇在50ml二甲基甲酰胺中的溶液回流3小时。除去挥发物，残余物用甲苯共沸处理，真空干燥，得到的甲脒为紫色浆体。用60ml四氢呋喃在-78℃下稀释正丁基锂(100mmol)/己烷。在15分钟内加入4.18g(102mmol)乙腈在80ml四氢呋喃中的溶液，搅拌20分钟。将粗制的甲脒溶在80ml四氢呋喃中并在半小时内逐滴加到该***液中。搅拌2小时后，在-78℃下用13ml乙酸使反应停止。随后温热至室温，减压除去挥发物。残余物用水浆化，过滤收集粗产物，水洗后干燥。此物质随后用氯仿洗，干燥，得到7.95g 6-乙氧基-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲腈，为黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M-H 243.2。
                    实施例932-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将17.0g(66.7mmol)5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、13.1g(233mmol)粉末铁和17.7g(334mmol)氯化铵在95ml水和245ml甲醇中的混合物回流4.5小时。再加入13.1g铁，接着回流2.5小时。然后加入13.1g铁和17.7g氯化铵，继续回流12小时。反应混合物经Celite(硅藻土)过滤，除去滤液中的甲醇。将滤液用氯仿萃取2次，萃取液用活性炭处理，蒸发，50℃真空干燥，得到11.0g2-氨基-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 225.9。
                    实施例945-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将15.0g(74.1mmol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯在45ml乙酸中的混合物在12分钟内逐滴加入15ml浓硝酸进行处理。该反应在55℃保持45分钟，冷却至25℃，倒入冰水中。将产物萃取到二氯乙烷中，用水和稀氢氧化钠溶液洗，干燥后蒸发。产物为17.8g 5-乙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，为黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 256.0。
                    实施例953-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将24.3g(134mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、36.8g(267mmol)无水碳酸钾和31.4g(201mmol)乙基碘的混合物在500ml二甲基甲酰胺中于100℃搅拌5.5小时。补充加入乙基碘(31.4g)和碳酸钾(18.4g)，再继续加热2小时。将反应混合物过滤，减压除去滤液中的挥发物。残余物用水浆化，过滤收集产物，用水洗，干燥。自庚烷中重结晶，得到15.6g 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 210.9。
                    实施例963-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
将30.8g(183mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸和6ml浓硫酸在600ml甲醇中的溶液回流过夜。除去大部分溶剂，剩余的溶液倒入600ml含25g碳酸氢钠的水中。将产物萃取到***中，用活性炭处理，干燥，蒸发。得到31.8g 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，为浅黄色晶体。
                    实施例976-乙氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-7-甲氧基喹啉-3 -甲腈
将1.00g(3.82mmol)4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈和0.563g(4.58mmol)3-羟基-4-甲基苯胺在20ml乙醇中的混合物于N2下回流8小时。加入饱和的NaHCO3溶液，除去挥发性物质，残余物用乙醇共沸处理。粗产物用己烷浆化，过滤，用水和冷乙醇洗，干燥。自乙醇中重结晶，得0.632g 6-乙氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲腈，为浅黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 349.9。
                    实施例984-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基] 酰胺
将1.65g(0.01mol)4-溴丁烯酸(Giza Braun， 美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.) 52，3167，1930)在15ml二氯甲烷中的溶液用1.74ml(0.02mol)草酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺处理。一小时后在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余的油溶入25ml四氢呋喃，逐滴加入3.39g 6-氨基-4-(3-溴苯氨基)喹啉-3-甲腈在25ml四氢呋喃中的溶液。随后逐滴加入1.92ml(0.011mol)二异丙基乙胺。加入25ml水和50ml乙酸乙酯后，分出两层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压成为固体。将此固体用回流的乙酸乙酯溶解1小时，趁热时滤出乙酸乙酯。这样得到3.31g(68％)4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺。
                    实施例994-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉 -6-基]酰胺
将15ml 2M的二甲胺/四氢呋喃溶液在冰浴中冷却，逐滴加入729mg(1.5mmol)4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌和冷却2小时。然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分离二层，有机层加入25ml水萃取。合并的水层用2份25ml比例1∶1的四氢呋喃/乙酸乙酯萃取。合并的有机层吸收在硅胶上层析。硅胶柱用梯度为1∶19至1∶4的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到381mg(56％)4-二甲基氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，熔点209-211℃：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 225.5，226.2。
                    实施例1004-二乙基氨基丁-2-烯酸[ 4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6 -基]酰胺
将3.15ml(30mmol)二乙胺在15ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却，逐滴加入729mg(1.5mmol)4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌与冷却2小时。然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分离各层，水层用2份15ml比例1∶1的四氢呋喃/乙酸乙酯萃取。合并的有机层吸收在硅胶上层析。硅胶柱用梯度为1∶19至1∶4的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到367mg(51％)4-二乙基氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺。该化合物熔点141-145℃：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 478.0，480.0。
                    实施例1014-甲氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6- 基]酰胺
将15ml 2M的甲胺/四氢呋喃溶液在冰浴中冷却，逐滴加入729mg(1.5mmol)4-溴丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌和冷却2小时，然后加入25ml水和15ml乙酸乙酯。分出各层，水层用2份15ml比例1∶1的四氢呋喃/乙酸乙酯萃取。合并的有机层吸收在硅胶上层析。硅胶柱用梯度1∶19至1∶1的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到210mg(32％)4-甲氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，它在194-202℃缓慢地变成焦油：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 437.9；M+2H 219.5。
                    实施例1022-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯
将2-甲基-4-硝基苯胺(38.0g，250mmol)、(乙氧亚甲基)氰基乙酸乙酯(50.8g，300mmol)和200ml甲苯的混合物回流24小时，冷却，用1∶1的***/己烷稀释，过滤。得到的白色固体用己烷/***洗并干燥，得到63.9g，熔点180-210℃。
                    实施例1031，4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-甲腈
将64g(230mmol)2-氰基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙烯酸乙酯和1.5L Dowtherm A的混合物在搅拌下于260℃加热12小时，冷却，用己烷稀释，过滤。这样得到的灰色固体用己烷洗，干燥，得到51.5g，熔点295-305℃。
                    实施例1044-氯-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈
将1，4-二氢喹啉-8-甲基-6-硝基-3-甲腈(47g，200mmol)和200ml磷酰氯的混合物在搅拌下回流4小时。真空除去磷酰氯，残余物与二氯甲烷在0℃下搅拌，并加入冰和碳酸钠的浆体。分离出有机层，用水洗。将溶液干燥，浓缩至体积700ml。加入己烷并冷却至0℃使产物沉淀。滤出白色固体，干燥，得到41.6g，熔点210-212℃。
                    实施例1054-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈
将4-氯-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈(14.8g，60mmol)、3-溴苯胺(12.4g，72mmol)、吡啶盐酸盐(6.93g，60mmol)和180ml乙氧基乙醇的混合物在搅拌下回流1.5小时，冷却，在搅拌下倒入水和一定数量碳酸钠(使pH达8-9)的混合物中。滤出形成的黄色固体，用水洗，干燥，溶在沸腾的醚中，过滤，干燥，得到22.6g，熔点263-267℃。
                    实施例1064-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉 甲腈
将4-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈(15.3g，40mmol)、0.37g(3mmol)二甲基氨基吡啶、40ml乙酸酐和80ml吡啶的混合物在搅拌下回流3小时，在50℃下减压浓缩。残余物与二氯甲烷和0.1N HCl一起搅拌。经硅藻土过滤后，有机层用水洗，干燥后浓缩。残余物在硅胶上用1％的乙酸/二氯甲烷层析，得到11.2g琥珀色玻璃体，NMR(CDCl3)δ 2.29(N-乙酰基)。
                    实施例1078-溴甲基-4-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-6-硝基-3-喹 啉甲腈
将4-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈(10.6g，25mmol)、N-溴丁二酰亚胺(6.68g，37.5mmol)、0.30g过氧化二苯甲酰和200ml四氯化碳的混合物在搅拌下回流2小时，再加0.30g过氧化二苯甲酰，回流2.5小时，冷却，用二氯甲烷稀释，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。分离出有机层，依次用水、碳酸氢钠溶液和水洗。将溶液干燥，蒸发至得到15g白色泡沫状物，NMR(CDCl3)δ 5.19(dd，CH2Br)。
                    实施例1084-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-喹啉 甲腈
在0℃和搅拌下，将8-溴甲基4-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈(11.6g，23mmol)在115ml四氢呋喃中的溶液于15分钟内加到二甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，115ml，230mmol)中。温热至25℃后，将混合物搅拌2小时。蒸除四氢呋喃，残余物在230ml甲醇中与12.7g(92mmol)碳酸钾一起回流1小时。将混合物冷却，用CO2饱和，浓缩。残余物分配在二氯甲烷和水中。有机层用水洗，干燥，浓缩。将残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/三乙胺层析，得到6.0g黄色固体，熔点223-226℃。
                    实施例1096-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉 甲腈
将4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈(5.98g，14.1mmol)、铁粉(2.76g，49毫克原子)、乙酸(5.67ml，99mmol)和70ml甲醇的混合物在搅拌下回流2小时，然后蒸发去除甲醇。残余物与水搅拌10分钟，滤出橙色固体，用2％乙酸洗。用5N氢氧化钠将全部滤液碱化至pH10。形成的沉淀用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺层析，得到3.34g琥珀色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 396.2，398.1。
                    实施例110N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨基甲基-6 -喹啉基}-2-丁炔酰胺
在0℃和搅拌下，向2-丁炔酸(0.42g，50mmol)和N-甲基吗啉(0.66ml，6.0mmol)在4.0ml四氢呋喃中的混合物于10分钟内加入氯甲酸异丁酯(0.52ml，4.0mmol)。10分钟后，在60秒内加入6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉甲腈(0.79g，2.0mmol)在4.0ml四氢呋喃中的溶液。将混合物温热至25℃，搅拌2小时，用水稀释。用碳酸钾将pH调节至9-10，滤出形成的固体，用水洗，用二氯甲烷搅拌，过滤。将后一滤液浓缩至形成固体，将其在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/三乙胺层析，得到琥珀色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 462，464。
                    实施例111N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨基甲基-6- 喹啉基}-2-丙烯酰胺
在0℃和搅拌下于5分钟内向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉甲腈(0.20g，0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13ml，0.75mmol)在3.4ml THF中的溶液加入丙烯酰氯(0.045ml，0.55mmol)。在0℃搅拌3小时后，混合物用碳酸氢钠溶液稀释。滤出形成的固体，用水洗，干燥，在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/三乙胺层析，得到黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H449.9，452.0。
                    实施例112N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨甲基-6- 喹啉基}乙酰胺
在25℃和搅拌下向6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉甲腈(0.20g，0.50mmol)和1.5ml乙酸的混合物中加入0.14ml(1.5mmol)乙酸酐。60分钟后减压蒸除挥发物。残余物与碳酸氢钠溶液一起搅拌。滤出形成的固体，用水洗，干燥，自异丙醇/己烷中重结晶，得到浅黄色固体，熔点162-167℃。
                    实施例113N＇-[2-乙氧羰基-4，5-二(2-甲氧乙氧基)苯基]-N，N-二甲 基甲酰胺
在0℃和搅拌下，于15分钟内向15.7g(50mmol)2-氨基-4，5-二(2-甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(Pfizer专利WO 96130347)在50ml二甲基甲酰胺中的溶液加入磷酰氯(5.6ml，60mmol)。将形成的溶液在55℃加热45分钟，冷却，用二氯甲烷稀释，在0℃下于2分钟内加入200ml 1N NaOH。分离出有机层，在0℃用水洗。将溶液干燥，加入甲苯蒸发，得到18.4g琥珀色油；NMR(CDCl3)δ3.02(s， Me2 N)。
                    实施例1141，4-二氢喹啉-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-甲腈
在-78℃和搅拌下，于10分钟内向正丁基锂(44ml，2.5M己烷溶液，110mmol)在65ml THF中的溶液加入乙腈(5.85ml，112mmol)在110ml THF中的溶液。在-78℃搅拌15分钟后，在20分钟内向混合物中加入N＇-[2-乙氧羰基-4，5-二(2-甲氧乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒在75ml THF中的溶液。在-78℃下30分钟后，在搅拌下用乙酸(14.3ml，250mmol)处理该混合物。将混合物温热至25℃，搅拌2小时。将混合物蒸发至干，用水稀释。滤出形成的白色固体，用水洗，干燥后得到10.7g；质谱(电喷雾，m/e)：M+H319.2。
                    实施例1154-氯-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲腈
将1，4-二氢喹啉-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-甲腈(9.68g，30.4mmol)和30ml磷酰氯的混合物回流搅拌1.5小时。将形成的溶液减压浓缩，残余物与二氯甲烷在0℃下一起搅拌，同时加入冰水和碳酸钠，直到混合物的pH为8-9。分离出有机层，用水洗，干燥后浓缩至生成棕黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 337.1，339.1。
                    实施例1164-[(3-乙炔基苯基)氨基]-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹 啉甲腈
将4-氯-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲腈(2.52g，7.5mmol)、吡啶盐酸盐(0.87g，9.0mmol)、3-乙炔基苯胺(1.06g，9.0mmol)和乙氧基乙醇(22ml)的混合物回流搅拌1.5小时，冷却，用含碳酸钾至pH～9的水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水充分洗，干燥并浓缩。形成的固体自乙酸乙酯中重结晶，得到灰白色固体，熔点150-153℃。
                    实施例1174-[3-二甲基氨基苯基)氨基]-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3- 喹啉甲腈
将4-氯-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲腈(0.67g，2.0mmol)、吡啶(0.39ml，4.8mmol)、3-二甲基氨基苯胺二盐酸盐(0.50g，2.4mmol)和乙氧基乙醇(6.0ml)的混合物回流搅拌2小时，冷却，分配在乙酸乙酯和含碳酸钾的水(pH～9-10)之中。有机层用水洗，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇层析，得到琥珀色玻璃体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 437.0。
                    实施例1184-[(3-乙酰苯基)氨基]-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉 甲腈
按实施例116的方式，4-氯-5，6-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲腈与3-氨基乙酰苯反应得到标题化合物，自乙醇中重结晶得到灰白色固体，熔点250-253(分解)。
                    实施例1194-甲氧基-3-(3-***-4-基丙氧基)苯甲酸甲酯
将异香草酸甲酯(22.6g，124mmol)、N-(3-氯丙基)吗啉(25.4g，155mmol)、碳酸钾(18.8g，136mmol)、四丁基碘化铵(0.92g，2.5mmol)和248ml 2-丁酮的混合物回流搅拌20小时。蒸除2-丁酮，残余物与水在0℃下搅拌。滤出形成的白色固体，依次用水和己烷洗，干燥；熔点90-94℃。
                    实施例1204-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在25℃和搅拌下，于30分钟内将50ml 70％硝酸加到4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酸甲酯(30.9g，100mmol)在100ml乙酸中的溶液里。将溶液加热至45℃，此时反应开始，而且在该温下是自持续反应。在45-50℃下总计1.5小时后将混合物冷却至0℃，用冰水和240g(1.75mol)碳酸钾处理，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥，浓缩成黄色固体，熔点78-82℃。
                    实施例1212-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酸甲酯
将4-甲氧基-3-(3-***-4-基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(32.5g，91.7mmol)在110ml甲醇和220ml乙酸乙酯中的溶液在25℃于2.0g 10％Pd/碳催化剂存在下在55psi下氢化。4小时后将混合物过滤，将滤液蒸发至干。残余物自丙酮/己烷中重结晶，得到棕黄色固体，熔点78-82℃。
                    实施例1222-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基 丙氧基)苯甲酸乙酯
将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酸甲酯(6.49g，20mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.25ml，30mmol)的混合物在100℃加热1.5小时。在70℃下直接蒸除掉所有挥发物得到浆体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 380.5。
                    实施例1231，4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4 -氧代-3-甲腈
在-78℃和搅拌下，于10分钟内向正丁基锂(17.6ml 2.5M己烷溶液，44mmol)在26ml THF中的溶液加入乙腈(1.85ml，45mmol)在44ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，于20分钟内向混合物中加入2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酸乙酯(7.6g，20mmol)的THF(30ml)溶液。在-78℃下90分钟后，将混合物用二氧化碳处理，同时缓慢地温热至25℃，然后蒸发至干。残余物分配在正丁醇(200ml)和半饱和NaCl溶液(40ml)之中。分离出有机层，用饱和NaCl溶液洗，蒸发至干。形成的固体依次用沸腾的丙酮和甲醇研制，过滤后干燥，得到棕黄色固体，熔点255-260℃。
                    实施例1244-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈
将1，4-二氢喹啉-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-3-甲腈(4.75g，13.8mmol)、0.1ml DMF和55ml亚硫酰氯的混合物在搅拌下回流3小时。在30℃蒸发除去挥发物，残余物在0℃与二氯甲烷及含碳酸钾的水(pH9-10)的混合物一起搅拌。分离出有机层，用水洗，干燥后浓缩，得到棕色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 362.4，364.4。
                    实施例1254-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4 -基丙氧基)-3-喹啉甲腈
将4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈(1.8g，5.0mmol)、3-氯-4-氟苯胺(0.87g，6.0mmol)、吡啶盐酸盐(1.15g，10mmol)和15ml乙氧基乙醇的混合物在搅拌下回流2小时，冷却，与己烷和含碳酸钾至pH10的水的混合物-起搅拌。滤出形成的棕色固体，用水和己烷洗，干燥。自乙醇中重结晶得到灰白色固体，熔点240-244℃。
                    实施例1264-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧 基)-3-喹啉甲腈
按照实施例125的方式，4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈与3-溴苯胺反应得到标题化合物，自甲醇中重结晶得到灰白色固体，熔点208-212℃。
                    实施例1274-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4 -基丙氧基)-3-喹啉甲腈
按照实施例125的方式，4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈与4-氯-2-氟苯胺反应，得到标题化合物；自甲醇中重结晶得到灰白色固体，熔点207-212℃。
                    实施例1284-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-吗啉 -4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈
按照实施例125的方式，4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-3-喹啉甲腈与3-羟基-4-甲基苯胺反应生成标题化合物，自乙酸乙酯中重结晶得到琥珀色固体，熔点222-227℃(分解)。
                    实施例129N-{3-氰基-4-[(3-碘苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰 胺
在1.0ml DMF中溶解500mg(1.29mmol)6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-3-喹啉甲腈，加入6ml THF。在N2气下冷却到0℃，加200μl(1.43mmol)三乙胺和120μl(1.44mmol)丙烯酰氯。在15分钟时撤除冰浴。在1.5小时后除去溶剂。残余物用水和稀碳酸氢钠溶液浆化。收集固体，用水洗，空气干燥。固体用沸腾的乙酸乙酯处理。滤除固体，除去滤液中的溶剂，真空下干燥，得到391mg橙棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝441.1。
                    实施例1306-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将6.70g(16.1mmol)4-[(3-碘苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、300ml乙醇和18.2g(80.5mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。在2小时后停止加热，加冰水。加入碳酸氢钠直到pH呈碱性，形成粘稠的黄色混合物。搅拌2.5小时，用氯仿萃取，有机层加活性炭搅拌，经硫酸镁过滤。除去溶剂，真空干燥，得到3.48g黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝387.0。
                    实施例1314-[(3-碘苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将3.10ml(25.7mmol)3-碘苯胺、200ml乙醇和5.00g(21.4mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈在N2下回流加热3.5小时。冷却后用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。蒸除溶剂，用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化并收集之。空气干燥，用水洗固体，真空干燥。将固体溶于400ml乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤，除掉溶剂。真空干燥后得到7.38g黄色固体。质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝417.0。
                    实施例132N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔 酰胺
将597mg(7.10mmol)2-丁炔酸在氮气下溶于25ml THF中并冷却到0℃。加入950μl(7.30mmol)氯甲酸异丁酯和780μl(7.10mmol)N-甲基吗啉，搅拌10分钟。逐滴加入778mg(2.84mmol)6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈的溶液，在0℃下搅拌15分钟，然后在25℃搅拌过夜。除去溶剂，加水使残余物浆化，胶状的固体在真空下短时间干燥。将固体在乙酸乙酯中加热至沸，收集固体。自DMF中重结晶，用乙醇析出固体，真空干燥，得到401mg黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝341.2。
                    实施例1336-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
在N2下向园底烧瓶中加入253mg 10％Pd/C，用140ml乙醇盖住催化剂。向其中加入2.49g(8.18mmol)6-硝基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和640μl(20.4mmol)无水肼。将混合物加热回流2小时15分钟，经硅藻土热过滤。蒸除溶剂，真空干燥，得到2.455g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H＝275.2。
                    实施例1346-硝基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和2.75ml(25.7mmol)3-甲苯胺的混合物加热回流4.5小时。冷却后加入饱和碳酸氢钠直到pH呈碱性。除去溶剂并用乙醇共沸处理。用己烷浆化，收集固体，空气干燥。用水洗后真空干燥。在乙酸乙酯中加热至沸，加活性炭搅拌，过滤。蒸除溶剂并真空干燥，得到4.82g黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝305.2。
                    实施例135N-{4-[(3-氯苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰 胺
在N2下将430mg(1.46mmol)6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶解在4ml DMF中，加入10ml THF并冷却到0℃。加入224μl(1.60mmol)三乙胺和133μl(1.60mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴，此时反应已完全，但在25℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，向残余物中加入碳酸氢钠稀溶液，收集固体。用水洗，真空干燥。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体，真空干燥，得到200mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.0，351.0。
                    实施例1366-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将6.30g(19.4mmol)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、300ml乙醇和21.9g(97mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。2.5小时后停止加热，加冰水，用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时，用氯仿萃取。用硫酸钠将有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物真空干燥，得到5.74g黄棕色固体；质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝295.1，297.1。
                    实施例1374-[(3-氯苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将10.0g(42.9mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、260ml乙醇和5.40ml 3-氯苯胺的混合物在N2下加热回流。4小时后停止加热，冷却至25℃，加入饱和碳酸氢钠直到pH呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体并空气干燥。用水洗该固体，真空干燥。溶解在沸腾的乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤。蒸除溶剂，残余物真空干燥，得到6.5g黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝325.0，327.0。
                    实施例138N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙 烯酰胺
将500mg(1.72mmol)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶在2ml热DMF中，加6ml THF，冷却到0℃。加264μl(1.90mmol)三乙胺和158μl(1.90mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴。2小时后蒸除溶剂。用稀碳酸氢钠洗残余物，收集固体，用水洗，空气干燥。固体在沸腾的乙酸乙酯中处理，收集并真空干燥，得到288mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝345.2。
                    实施例139N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁 炔酰胺
将362mg(4.31mmol)酸在N2气下溶于20ml THF中，冷却到0℃。加560μl(4.30mmol)氯甲酸异丁酯和475μl(4.31mmol)N-甲基吗啉，搅拌10分钟。将500mg(1.72mmol)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于2ml热DMF中，加入10mlTHF。将该溶液逐滴加入到混合酸酐中，在0℃下搅拌15分钟，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，用水使残余物浆化，收集固体，空气干燥。自乙酸乙酯中重结晶，真空干燥，得到270mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝357.1。
                    实施例140N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌 啶子基-2-丁炔酰胺
将1.21g(7.22mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸在N2下部分溶解于100ml THF中并冷却到0℃。加入955μl(8.67mmol)N-甲基吗啉和750μl(5.78mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌40分钟，加入840mg(2.89mmol)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml热吡啶中的溶液。2小时后，倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积，置于硅胶柱上用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分的溶剂，真空干燥，得到970mg绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝440.1。
                    实施例1416-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将325mg 10％Pd/碳在氮气下加到园底烧瓶中，再加165ml乙醇盖住。加入3.29g(10.3mmol)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈和800μl无水肼，将混合物加热回流。1.5小时后，经硅藻土热过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到2.876g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝291.2。
                    实施例1424-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.0ml(26.0mmol)间茴香胺的混合物在N2下加热回流。4.5小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠使呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理，用己烷浆化，收集晶体。用水洗，真空干燥。将5.94g粗产物溶于320ml沸腾的乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到约5g黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝291.1。
                    实施例143N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2 -丁炔酰胺
在N2下将336mg(4.00mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却到0℃。加入520μl(4.00mmol)氯甲酸异丁酯和440μl(4.00mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。加入500mg(1.60mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈的溶液，在0℃搅拌15分钟，随后在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，用水洗，收集并真空干燥。自乙酸乙酯中重结晶，得到148mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝379.1，381.1。
                    实施例144N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2 -丙烯酰胺
在N2气下将1.00g(3.20mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于2ml热DMF中，12ml THF，冷却到0℃。加入490μl(3.52mmol)三乙胺和295μl(3.52mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴，1.5小时后蒸除溶剂。用稀碳酸氢钠溶液将残余物浆化，收集固体，用水洗。自乙酸乙酯中重结晶，得到215mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝367.1，369.1。
                    实施例145N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 二甲基氨基-2-丁烯酰胺
在N2下将1.50g(4.80mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于50ml THF，加836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺，冷却到0℃。加入500μl(4.80mmol)4-溴丁-2-烯酰氯，1小时后将该混合物逐滴加到冷却到-78℃的10ml2M二甲胺/THF溶液(19mmol)中。2小时后，再加5ml(9.5mmol)二甲胺溶液并温热到25℃。1小时后，倒在冷的碳酸氢钠溶液上。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水和硫酸钠干燥，蒸发至小体积，置于硅胶柱上用70％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分的溶剂，真空干燥，得到427mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝424.0，426.0。
                    实施例146N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 -二乙基氨基-2-丁烯酰胺
在0℃和N2气下，将500μl(4.80mmol)4-溴丁-2-烯酰氯加到1.50g(4.80mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺的THF(50ml)溶液中。1小时后，将该混合物逐滴加到1.26ml(24mmol)二乙胺的冷却到-78℃的THF溶液(11ml)中。加完后撤除干冰浴，2小时45分钟后倒在冰和饱和碳酸氢钠溶液混合物上。用乙酸乙酯萃取，用盐水和硫酸钠将有机层干燥，蒸除溶剂。将化合物加到硅胶柱上，用35％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分中的溶剂，真空干燥，得到292mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝452.4，454.4。
                    实施例147N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 -吗啉代-2-丁烯酰胺
在0℃和N2下，向1.50g(4.80mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和836μl(4.80mmol)N，N-二异丙基乙胺在50ml THF中的溶液加入500μl(4.80mmol)4-溴-丁-2-烯酰氯。1小时后将该混合物在0℃下逐滴加到2.09ml(24mmol)吗啉的THF(10ml)溶液中。加完后撤除冰浴，在3小时后将反应混合物倒在冰与饱和碳酸氢钠的混合物上。用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水和硫酸钠干燥，蒸除溶剂。将化合物加到硅胶柱上，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分中的溶剂，真空干燥，得到798mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝466.4，468.4。
                    实施例148N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2 -吗啉-4-基甲基-2-丙烯酰胺
在N2下将1.37g(8.00mmol)2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酸部分溶解于50ml THF中并冷却到0℃。加入1.06ml(9.6mmol)N-甲基吗啉和833μl(6.4mmol)氯甲酸异丁酯。在0℃搅拌1小时，加入1.00g(3.20mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在5ml吡啶中的溶液。在25℃搅拌过夜，倒在冰与饱和碳酸氢钠饱和溶液的混合物上，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水和硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积。加在硅胶柱上，用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分的溶剂，真空干燥，得到139mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝465.8，468.0。
                    实施例1496-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
5.360g(15.6mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和17.67g(78.2mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。1.5小时停止加热并加入冰水。用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时后用氯仿萃取。向分液漏斗中加盐水以帮助分层。有机层加活性碳搅拌，用硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到4.460g黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝312.9，315.0。
                    实施例1504-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.75g(25.8mmol)3-氯-4-氟苯胺的混合物在N2下加热回流。3.5小时后停止加热，加入饱和碳酸氢钠溶液直到混合物呈碱性。蒸除溶剂，用乙醇共沸处理。用己烷将残余物浆化，收集固体，用水洗，真空干燥。将固体溶在250ml沸腾的乙酸乙酯中，加活性碳搅拌，过滤。蒸除溶剂，真空干燥，得到6.036g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝343.1，345.1。
                    实施例151N-{4-[(4-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰 胺
在N2下将500mg(1.47mmol)6-氨基-4-[(4-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于1ml热DMF中，加6ml THF并冷至0℃。加226μl(1.62mmol)三乙胺和135μl(1.62mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴。1.5小时后蒸除溶剂，在碳酸氢钠稀溶液中将残余物浆化，收集固体，真空干燥。将该固体在乙酸乙酯中热沸，收集，真空干燥，得到194mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝393.1，395.1。
                    实施例1526-氨基-4-[(4-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将3.10g(8.40mmol)4-[(4-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、155ml乙醇和9.47g(42.0mmol)SnCl2二水合物的混合物在氮气下加热回流。4小时后，停止加热并加入冰水。用碳酸氢钠调至碱性并搅拌2小时。在混合物仍是碱性时用氯仿萃取，有机层加活性碳搅拌，用硫酸钠干燥。过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到2.265g棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝339.0，341.0。
                    实施例1534-[(4-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和4.42g(25.8mmol)对溴苯胺的混合物在N2下回流3小时。停止加热，加入饱和碳酸氢钠溶液至呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体并空气干燥。用水洗，真空干燥。在1.4升乙酸乙酯中沸腾，在固体未全部溶解的条件下与活性碳一起搅拌，过滤。脱除溶剂并真空干燥，得到3.524g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝369，370.9。
                    实施例154N-{3-氰基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙 烯酰胺
在N2下将1.00g(3.37mmol)6-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于2ml DMF中，加12ml THF，冷却到0℃。加入517μl(3.71mmol)三乙胺和310μl(3.72mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴。3.5小时后蒸除溶剂，残余物用稀碳酸氢钠溶液浆化。收集固体，用水洗，空气干燥。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并真空干燥，得到332mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝351.1。
                    实施例1556-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将4.53g(13.9mmol)4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和15.72g(69.4mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。1.5小时后停止加热，加冰水，用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时，用氯仿萃取。有机层加活性碳搅拌，用硫酸钠干燥并过滤。蒸除溶剂，真空干燥，得到3.660g黄绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝297.1。
                    实施例1564-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和2.55ml(25.8mmol)3，4-二氟苯胺的混合物在N2下回流加热。3.5小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体，空气干燥。用水洗，真空干燥。溶解在乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤，蒸除溶剂并真空干燥，得到5.02g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝327.1。
                    实施例157N-{4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉 基}-2-丁炔酰胺
将314mg(3.72mmol)2-丁炔酸于N2下溶在40ml THF中，冷却到0℃，加入409μl(3.72mmol)N-甲基吗啉和485μl(3.72mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌10分钟。将1.00g(2.48mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于2.0ml热DMF中并加入20ml THF，将此溶液逐滴加到上述溶液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，25℃下搅拌过夜。为促使反应完全，加入溶在15ml THF中的1.24mmol混合酸酐(104mg酸，136μl N-甲基吗啉和161μl氯甲酸异丁酯)。搅拌过夜，蒸除溶剂，真空干燥。自乙酸乙酯中重结晶，真空干燥，得到284mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝469.2，471.2。
                    实施例1586-氨基-4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将6.753g(15.6mmol)4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和17.66g(78.0mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。2小时后停止加热，加大量的冰水，用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌2小时，在混合物仍为碱性时用氯仿萃取。有机层加活性碳搅拌，用硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到5.996g黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝403.1，405.1。
                    实施例1594-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和6.07g(25.6mmol)3-氯-4-苯硫氧基苯胺的混合物在N2下加热回流，约8小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠使呈碱性，蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体。用水洗后真空干燥。将其在400ml乙酸乙酯中几乎完全溶解，加活性炭搅拌，过滤。蒸除溶剂，在己烷中沸腾以除去最后的过量苯胺。真空干燥，得到6.90g红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝433.1，435.1。
                    实施例160N-{3-氰基-4-[(3-氰苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰 胺
将729mg(2.56mmol)6-氨基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在N2下溶于2ml热DMF中，加入12ml THF并冷却到0℃。加入392μl(2.81mmol)三乙胺和234μl(2.81mmol)乙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴，2小时后蒸除溶剂。残余物用水洗，收集固体。自乙酸乙酯中重结晶并真空干燥，得到318g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝340.1。
                    实施例161N-{3-氰基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌啶 基-2-丁炔酰胺
将1.46g(8.75mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸在N2下部分溶于100ml THF中并冷却到0℃。加入1.16ml(10.5mmol)N-甲基吗啉和911μl(7.00mmol)氯甲酸异丁酯并搅拌30分钟。加入1.00g(3.50mmol)6-氨基-4-[(3-氰苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在8ml吡啶中的溶液。3.5小时后倒入冰浴上，用碳酸氢钠饱和溶液使呈碱性。用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，过滤，将溶液浓缩至小体积。将化合物加到硅胶柱上用7％的甲醇/乙酸乙酯洗脱。脱除所要级分的溶剂，真空干燥，得到1.008g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：435.0。
                    实施例1626-氨基-4-[(3-氰苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
在N2气下向园底烧瓶中加入100mg 10％钯/碳，上面用50ml乙醇覆盖。加1.00g(3.17mmol)4-[(3-氰苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈和250μl(7.39mmol)无水肼并加热回流。2小时后停止加热，经硅藻土热过滤。蒸除溶剂并真空干燥，得到887mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝286.2。
                    实施例1634-[(3-氰苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.04g(25.8mmol)3-氨基苯甲腈的混合物加热回流。3.5小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠使呈碱性。蒸除溶剂并空气干燥。残余物用己烷浆化并收集固体。用水洗，真空干燥。在大量乙酸乙酯中沸腾，收集固体，真空干燥，得5.15g黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：316.0。
                    实施例164N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁 炔酰胺
将370mg(4.40mmol)2-丁炔酸在N2下溶于20ml THF中并冷却到0℃。加入484μl(4.40mmol)N-甲基吗啉和572μl(4.40mmol)氯甲酸异丁酯并搅拌10分钟。加入500mg(1.76mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]喹啉-3-甲腈在1ml DMF和10ml THF中的溶液。15分钟后撤除冰浴，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体，真空干燥。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体并真空干燥，得到黄色固体494mg：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝350.9。
                    实施例165N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙 烯酰胺
将1.00g(3.52mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在N2下溶在2ml热DMF中，加12ml THF并冷却到0℃。加入539μl(3.87mmol)三乙胺和322μl(3.87mmol)丙烯酰氯。15分钟后撤除冰浴，1.5小时后蒸除溶剂。残余物在水中浆化，收集固体，空气干燥过夜。自乙酸乙酯中重结晶，真空干燥，得到302mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：339.1。
                    实施例166N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌 啶子基-2-丁炔酰胺
在N2下将1.03g(6.16mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸部分溶于70ml THF中并冷却到0℃。加入812μl(7.38mmol)N-甲基吗啉和640μl(4.92mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌半小时后，加入溶于5ml吡啶中的700mg(2.46mmol)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈。1小时后倒在冰浴上，用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性。用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至小体积，加载到硅胶柱上。用8％甲醇/乙酸乙酯洗脱。蒸除所要级分中的溶剂并真空干燥，得到641mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝434.2。
                    实施例1676-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将2.00g(6.36mmol)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、100ml乙醇和7.19g(31.8mmol)SnCl2二水合物的混合物在N2下加热回流。3.5小时后停止加热，加入冰水。用碳酸氢钠使呈碱性并搅拌2小时。用氯仿萃取，有机层加活性炭搅拌，用硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到1.737g黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝285.2。
                    实施例1684-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.82g(32.6mmol)3-乙炔基苯胺的混合物在N2下加热回流。3.5小时后停止加热，加入碳酸氢钠饱和溶液直至碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体。用水洗，真空干燥。在乙酸乙酯中溶解，加活性碳搅拌，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到4.544g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝315.1。
                    实施例169N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-哌啶子 基-2-丁炔酰胺
在N2下将1.23g(7.37mmol)4-哌啶子基-2-丁炔酸在40mlTHF中部分溶解并冷却到0℃。加973μl(8.4mmol)N-甲基吗啉和768μl(5.9mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌10分钟，加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2mlDMF和10ml THF中的溶液。15分钟后撤除冰浴，5小时后再加入2.95mmol混合酸酐(0.493g酸，487μl N-甲基吗啉和384μl氯甲基异丁酯)，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体。在乙酸乙酯中沸腾，收集固体。溶在20％甲醇/氯仿中，倒在5g硅胶上。用20％甲醇/乙酸乙酯进行快速层析，蒸所所要级分中的溶剂，真空干燥，得到122mg棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝488.0，489.9。
                    实施例170N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二丙基 氨基-2-丁炔酰胺
将1.28g(7.0mmol)4-二丙基氨基-2-丁炔酸于氮气下部分溶于100ml THF中并冷却到0℃。加入974μl(8.85mmol)N-甲基吗啉和768μl(5.90mmol)氯甲酸异丁酯并搅拌30分钟。加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在8ml吡啶中的溶液。2小时后用冰水使反应停止，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸除溶剂至小体积，加载到硅胶柱上。用乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分中的溶剂并真空干燥，得到764mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝504，506.4。
                    实施例171N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-吗啉- 4-基甲基-2-丙烯酰胺
将1.26g(7.37mmol)2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酸于N2下部分溶解于40ml THF中并冷却到0℃。加入810μl(7.37mmol)N-甲基吗啉和950μl(7.37mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌10分钟后，加入1.00g(2.95mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2.5ml DMF和20ml THF中的溶液。2小时后脱除溶剂，残余物用水浆化，收集固体，真空干燥。自乙酸乙酯中重结晶并真空干燥，得到334mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝492，494.3。
                    实施例172N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 -二甲基氨基-2-丁烯酰胺
将386μl(2.25mmol)4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制得2.25mmol 5-溴丁-2-烯酰氯。在停止发泡后，除去溶剂并溶在10mlTHF中。将此溶液在N2下加到800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈、50ml THF和392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中，冷却到0℃。1小时后，在-78℃下逐滴加到5.62ml 2.0M二甲胺/THF溶液(11.2mmol)中。加完后撤除干冰浴。2小时后倒入冷的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积。加载到硅胶柱上用50％甲醇/乙酸乙酯洗脱。减压蒸除所要级分中的溶剂，得到386mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝467.9，469.9。
                    实施例173N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 -二乙基氨基-2-丁烯酰胺
将386μl(2.25mmol)4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制成2.25mmol 5-溴丁-2-烯酰氯。停止起泡后，除去溶剂，溶在10mlTHF中。将此溶液在N2下加到冷却到0℃的800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈、50mlTHF、3ml DMF(不能溶解胺)和392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。20分钟后撤除冰浴。1小时后逐滴加入到冷却到-78℃的1.2ml(11.2mmol)二乙胺在4.4ml THF中的溶液里。加完后撤除干冰浴，搅拌3小时，倒入冰和饱和碳酸氢钠的混合物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积，加载到硅胶柱上用30％甲醇/乙酸乙酯洗脱，脱除所要级分中的溶剂，真空干燥，得到321mg黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝496.0，497.9。
                    实施例174N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4 -吗啉代-2-丁炔酰胺
将386μl(2.25mmol)4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、10ml二氯甲烷、294μl(3.38mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制得2.25mmol 5-溴丁-2-烯酰氯。在停止发泡后，除去溶剂，溶在10mlTHF中。将此溶液在N2下加到冷却到0℃的800mg(2.25mmol)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈、50mlTHF和392μl(2.25mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。1小时后将该混合物加到冷却到0℃的1ml(11.2mmol)吗啉在4.5ml THF中的溶液里。加完后撤除冰浴，2小时后倒在冰与饱和碳酸氢钠的混合物上。用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积。加载到硅胶柱上，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分中的溶剂，真空干燥，得到369mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝509.9，511.9。
                    实施例175N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6 -喹啉基}-4-吗啉代-2-丁烯酰胺
将363μl(2.07mmol)4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷基酯、8ml二氯甲烷、270μl(3.10mmol)草酰氯和2滴DMF混合，制得2.07mmol 5-溴丁-2-烯酰氯。停止起泡后除去溶剂，溶在10mlTHF中。将此酰氯溶液在N2下加到冷却到0℃的800mg(2.07mmol)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈、50ml THF和721μl(4.14mmol)N，N-二异丙基乙胺的混合物中。1.5小时后在0℃下将此混合物加到900μl(10.4mmol)吗啉在4.3ml THF中的溶液里。加完后温热至25℃，2小时后再加900μl吗啉。3小时后倒入冰和饱和碳酸氢钠的混合物中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸除溶剂至小体积。加载到硅胶柱上，用12％甲醇/乙酸乙酯洗脱，蒸除所要级分中的溶剂，真空干燥，得到287mg橙棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝539.9，541.9。
                    实施例1764-[(3-溴苯基)氨基]-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将500mg(1.90mmol)4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈、20ml乙醇和250μl(2.28mmol)3-溴苯胺的混合物在N2下加热回流。3小时后，加103μl(0.95mmol)和10ml乙醇并回流过夜。停止加热，加碳酸氢钠饱和溶液使呈碱性。蒸除溶剂，残余物用己烷浆化，收集固体，干燥。用水洗，真空干燥，得到554mg棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝398，399.8。
                    实施例1777-乙氧基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-3- 喹啉甲腈
将500mg(1.90mmol)4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈、30ml乙醇和281mg(2.28mmol)3-羟基-4-甲基苯胺的混合物在N2下加热回流过夜。停止加热，加碳酸氢钠饱和溶液使呈碱性。蒸除溶剂，残余物在己烷中浆化。收集固体，用水洗，真空干燥，得到364mg灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝349.9。
                    实施例1784-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈
将122mg(0.50mmol)7-乙氧基-1，4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈和2.0ml二氯甲烷在N2下混合并保持温度在25℃附近。加入218μl(2.5mmol)草酰氯和10μl(0.125mmol)DMF。搅拌过夜，用氯仿稀释，在饱和碳酸氢钠溶液中搅拌直至碱性。分离各层，有机层用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，真空干燥，得到117mg棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝262.8，264.8。
                    实施例1797-乙氧基-1，4-二氢-6-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈
在氮气下向150ml THF中加入54.0ml(135mmol)正丁基锂并冷却到-78℃。在20分钟内逐滴加入7.05ml(135mmol)乙腈在200mlTHF中的溶液。搅拌15分钟后，在20分钟内逐滴加入17.99g(64.2mmol)4-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯在150ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌半小时。加入11.0ml(193mmol)乙酸并逐渐温热至25℃。2.5小时后蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体并真空干燥，得到13.025g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝245.2。
                    实施例1804-乙氧基-5-甲氧基-2-(二甲基氨基亚甲基氨基)苯甲酸甲酯
将15.056g(66.9mmol)2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯和14.1ml(100mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物在N2下加热至100℃。4.5小时后再加入4.7ml(33.3mmol)DMF/DMA，5小时后停止加热。蒸除溶剂并用甲苯共沸处理，真空干燥，得到18.211g灰棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝281.3。
                    实施例1812-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将24.110g(94.5mmol)4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、15.81g(283mmol)铁粉、25.28g(472mmol)氯化铵、135ml水和350ml甲醇的混合物在N2下加热回流。在3和5.5小时后都加入同样数量的铁和氯化铵。6.5小时后停止加热，加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，经硅藻土过滤，分离各层。有机层用碳酸氢钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，真空干燥，得到17.594g粉红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝226.2。
                    实施例1824-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
在N2下将5.00g(23.7mmol)4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于25ml乙酸中并在30分钟内逐滴加入6.1ml(95.1mmol)69％硝酸。在50℃加热1.5小时后倒在冰浴上。用氯仿萃取，用稀氢氧化钠溶液洗，经硫酸镁过滤。蒸除溶剂，真空干燥，得到5.268g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝255.8。
                    实施例1834-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将25.0g(137mmol)香草酸甲酯、38.87g(274mmol)碳酸钾、500ml DMF和16.5ml(206mmol)乙基碘的混合物在N2下加热至100℃。2.5小时后，冷却并除去固体。蒸除溶剂，分配在水和二氯甲烷之中。蒸除溶剂，真空干燥，得到25.85 g白色固体：质谱(EI m/e)：M＝210.0。
                    实施例184N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4 -二甲基氨基-(Z)-2-丁烯酰胺
将0.05g(0.118mmol)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺和6mgLindlar催化剂的混合物在室温下于10ml甲醇中氢化过夜。将混合物经硅藻土垫层过滤。除去溶剂后，残余物用薄层色谱法纯化，用30％甲醇/乙酸乙酯洗脱。将产物干燥，得到0.018g(36％)浅黄色固体；HRMSm/z 423.1270(M+)。
                    实施例185N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4 -甲氧基-(Z)-2-丁烯酰胺
将0.05g(0.118mmol)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺和6mg Lindlar催化剂的混合物在15ml甲醇中于室温下氢化5.5小时。混合物经硅藻土垫层过滤。蒸除溶剂，得到0.05g(99.7％)黄色固体；HRMS m/z410.0928(M+)。
                    实施例1864-[[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]氨基]-2-亚 甲基-4-氧代丁酸
将衣康酸酐(0.14g，1.25mmol)在N2下分批加入到0.1g(0.30mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2ml乙酸乙酯中的溶液里。室温下搅拌过夜后，将反应溶液加到冰水和己烷中。收集产物用水、***和己烷洗，真空干燥，得到0.09g(68％)浅黄棕色固体；ESMS m/z 451.2(M+H+)。
                    实施例187N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二乙基 氨基-2-丁炔酰胺
将氯甲酸异丁酯(0.261g，1.91mmol)在N2下逐滴加到4-二乙基氨基-2-丁炔酸(0.456g，2.94mmol)和N-甲基吗啉(0.294g，2.94mmol)在50ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入0.5g(1.47mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在3ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入碳酸氢钠饱和溶液及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，使用15％甲醇/乙酸乙酯洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.2g(28.5％)浅绿黄色固体；ESMS m/z 476.2，478.2(M+H+)；熔点133-135℃。
                    实施例188N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基[-4-(N- 乙基哌嗪基)-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.785g，5.75mmol)逐滴加到4-(N-乙基哌嗪基)-2-丁炔酸(1.75g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(1.3453g，13.3mmol)在50ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时，加冰水使反应停止，倒入碳酸氢钠饱和溶液和盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到1.07g(46％)浅棕色固体；ESMS m/z 517.1，519.1(M+H+)；熔点161℃(分解)。
                    实施例189N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4 -二乙基氨基-2-丁炔酰胺
将氯甲酸异丁酯(0.061g，0.448mmol)在N2下逐滴加到4-二乙基氨基-2-丁炔酸(0.104g，0.672mmol)和N-甲基吗啉(0.068g，0.672mmol)在10ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入0.1g(0.32mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在1.5ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌1.5小时。加冰水使反应停止，倒入碳酸氢钠饱和溶液与盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，以15％甲醇/乙酸乙酯洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.046g(32％)淡棕色固体；ESMS m/z 450.2，(M+H+)；熔点117-120℃。
                    实施例190N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(N- 甲基哌嗪基)-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.785g，5.75mmol)逐滴加到冰冷的4-(N-甲基哌嗪基)-2-丁炔酸(1.65g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(1.36g，13.3mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液里。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠溶液及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，以15％甲醇/乙酸乙酯洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.37g(16％)黄色固体；ESMS m/z 503，505，(M+H+)；熔点190℃(分解)。
                    实施例191N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(N- 异丙基-N-甲氨基)-2-丁炔酰胺
将氯甲酸异丁酯(0.785g，5.75mmol)在N2下逐滴加到4-(N-异丙基-N-甲基氨基)-2-丁炔酸(1.4g，8.84mmol)和N-甲基吗啉(0.94g，9.3mmol)在80ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在15ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到0.65(31％)浅红棕色固体；ESMS m/z 476.0，478.0(M+H+)；熔点124-126℃。
                    实施例192N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二异丙 基氨基-2-丁炔酰胺
将氯甲酸异丁酯(0.785g，5.75mmol)在N2下逐滴加到4-二异丙基氨基-2-丁炔酸(1.65g，8.85mmol)和N-甲基吗啉(0.94g，9.3mmol)在100ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.42mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在15ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到1.08g(48％)浅棕色固体；ESMS m/z 504.1，506.1(M+H+)；熔点130℃(分解)。
                    实施例193N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4 -二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.85g，6.2mmol)逐滴加到4-二甲基氨基-2-丁炔酸(1.85g，14.4mmol)和N-甲基吗啉(1.5g，14.8mmol)在100ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.79mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在15ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到0.47(23％)浅红棕色固体；ESMS m/z 422.0(M+H+)；熔点225℃(分解)。
                    实施例194N-[4-[-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]- 4-甲氧基-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.85g，6.2mmol)逐滴加到4-甲氧基-2-丁炔酸(1.1g，9.6mmol)和N-甲基吗啉(1.02g，10mmol)在100ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入1.5g(4.79mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在15ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌3小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到0.73g(37％)浅黄棕色固体；ESMS m/z 409(M+H+)；熔点170-171℃。
                    实施例1954-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将3.8g(16.33mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈和3.7g(20mmol)3-溴-4-氟苯胺在200ml乙醇中的混合物回流3小时。除去溶剂后，将残余物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗。收集产物，为浅黄色固体，6.5g(71％)；ESMS m/z 387.3，389.2，溶点269-270℃(分解)。
                    实施例1966-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将8g(20.67mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、4g(72.35mmol)铁粉和8.9g(165.36mmol)氯化铵在240ml甲醇及水(2∶1)中的混合物回流4小时。将混合物热过滤，用甲醇和水洗。冷却时滤液中沉淀出产物。收集固体，真空干燥，得到5.8g(79％)浅黄棕色固体；ESMS m/z 356.8，358.8，熔点210-212℃。
                    实施例197N-[4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4 -二甲基氨基-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.373g，2.73mmol)逐滴加到4-二甲基氨基-2-丁炔酸(0.8g，6.3mmol)和N-甲基吗啉(0.658g，6.5mmol)在80ml四氢呋喃中的冰***液中。搅拌30分钟后，逐滴加入10.65g(2.1mmol)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，混合物在0℃搅拌2.5小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用快速层析法纯化。收集产物级分，真空干燥，得到0.33g(33％)黄色固体；ESMS m/z 465.9，467.9(M+H+)；熔点228-231℃。
                    实施例1984-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基-7 -甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.9g(5.1mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和5.3ml(31mmol)Hunig碱在110ml无水THF中的混合物逐滴加入含5.7g(31mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。加完后将混合物再搅拌半小时。向反应混合物中加入100ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，然后在0℃下逐滴加到40ml二甲胺溶液(2.0M THF溶液)中。将溶液再搅拌0.5小时，混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。分离出有机层并用硫酸钠干燥。层析后得到1.4g浅棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 480.0和481.9。
                    实施例1994-二乙基氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基-7 -甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下向0.5g(1.36mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和0.48ml(2.7mmol)Hunig碱在50ml无水THF中的混合物逐滴加入含0.50g(2.7mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。加完后将混合物再搅拌0.5小时，然后在0℃下逐滴加到4.2ml(40.8mmol)二甲胺的THF(50ml)溶液中。将溶液再搅拌0.5小时，倒入碳酸氢钠稀溶液中。分离出有机层，用硫酸钠干燥。层析后得到0.2g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 508.1和510.8。
                    实施例2004-吗啉-4-基丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7 -甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下向0.69g(1.87mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和0.98ml(5.6mmol)Hunig碱在50ml无水THF中的混合物逐滴加入含0.86g(5mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。将混合物再搅拌0.5小时，然后在0℃下逐滴加到4.89ml(56mmol)吗啉在50ml THF中的溶液中。将溶液再搅拌0.5小时，然后将混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。分离出有机层，用硫酸钠干燥。残余物经层析得到0.38g灰色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 521.9和523.8。
                    实施例2014-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈
将4.4g(16.7mmol)4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和2.67g(18.3mmol)3-氯-4-氟苯胺在110ml甲氧基乙醇中的混合物于N2下回流4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗。有机层用硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：372.9。
                    实施例2026-氨基-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲腈
将4.88g(13mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈、5.2g(97.5mmol)氯化铵和3.3g(58.5mmol)铁的混合物在60ml水和60ml甲醇中回流搅拌4.5小时。混合物用500ml热的乙酸乙酯稀释，将混合物热过滤。滤液用饱和氯化钠溶液洗，然后将有机层用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到3.38g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 343.4。
                    实施例2034-二甲基氨基丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3- 氰基-7-甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.08g(3.1mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基喹啉-3-甲腈和1.7ml(9.7mmol)Hunig碱在30ml无水THF中的混合物逐滴加入含1.99g(9.3mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。在氮气下，0℃搅拌混合物0.5小时，向反应混合物中加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。分离出乙酸乙酯溶液，用硫酸钠干燥，然后在0℃下逐滴加到31ml二甲胺溶液(2.0M THF溶液)中。加完后将溶液在室温下再搅拌1小时。混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。分离出有机层，残余物层析得到0.86g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：
                    实施例2044-二乙基氨基丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰 基-7-甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.1g(3.2mmol)4-[3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和2.24ml(12.8mmol)Hunig碱在40ml无水THF中的混合物逐滴加入含2.34g(12.8mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。将混合物在0℃再搅拌0.5小时，向混合物中再加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，在0℃下逐滴加到6.6ml(64mmol)二乙胺在5mlTHF中的溶液里。将溶液在0℃再搅拌1小时。将混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。分离出有机层，用硫酸钠干燥。残余物层析处理，然后重结晶，得到0.62g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 482.0。
                    实施例2054-吗啉-4-基丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3- 氰基-7-甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.2g(3.5mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基喹啉-3-甲腈和2.44ml(14mmol)Hunig碱在50ml无水THF中的混合物逐滴加入含2.57g(14mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。混合物在0℃下再搅拌1小时。向反应混合物中加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液在硫酸钠上干燥，然后在0℃下加入到4.58ml(52.5mmol)吗啉在5ml THF中的溶液中。将该溶液在0℃搅拌过夜，倒入碳酸氢钠稀溶液中。有机层用硫酸钠干燥。层析后得到0.83g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 496.0。
                    实施例2064-(3-溴-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈
将3.52g(9.7mmol)4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和2.0g(10.7mmol)3-溴-4-氟苯胺在150ml甲氧基乙醇中的混合物在氮气下回流5.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗。有机层用硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：416.8和418.8。
                    实施例2076-氨基-4-(3-溴-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲腈
将2.9g(6.95mmol)4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈、6.5g(121.6mmol)氯化铵和4.05g(73mmol)铁在50ml水和50ml甲醇中的混合物(回流)6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，趁热过滤。滤液用饱和氯化钠溶液洗，有机层用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇洗脱，得到2.11g浅黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 386.7和388.8。
                    实施例2084-二甲基氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟苯氨基)-3-氰 基-7-甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向0.77g(1.98mmol)4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-甲腈和3.5ml(20mmol)Hunig碱在35ml无水THF中的混合物逐滴加入含2.2g(12mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。将混合物于0℃下再搅拌30分钟，加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，然后在0℃下逐滴加到15ml二甲胺溶液(2.0M THF溶液)中。在室温下再搅拌溶液1小时，将混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物经层析得到0.55g米色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 498.0和500.0。
                    实施例2094-二乙基氨基丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟苯基氨基)-3- 氰基-7-甲氧基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向0.77g(1.98mmol)4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-甲腈和3.5ml(20mmol)Hunig碱在35ml无水THF中的混合物逐滴加入含2.2g(12mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。混合物在0℃下再搅拌30分钟，向其中加入50ml NaCl饱和溶液，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，然后在0℃下逐滴加到3.1ml(30mmol)二乙胺在5ml THF中的溶液里。将该溶液在0℃再搅拌1小时，在室温搅拌30分钟。将该混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。残余物经层析得到0.4g灰白色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 525.9和527.9。
                    实施例2107-乙氧基-4-羟基喹啉-3-甲腈
将10g(73mmol)3-乙氧基苯胺和12.3g(73mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在Dowther中于140℃加热7小时。向此混合物中加入250ml Dowther。将该溶液在N2下回流搅拌12小时，并定期蒸馏走排除的乙醇。将混合物冷却到室温，收集固体，用己烷洗。粗制的固体用沸腾的乙醇处理，然后过滤，得到9.86g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 214.7。
                    实施例2117-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-甲腈
在室温下于6小时内向5g(23mmol)7-乙氧基-4-羟基-喹啉-3-甲腈在75ml三氟乙酸酐中的悬浮液加入5.5g(69mmol)硝酸铵。在45℃下减压除去多余的酸酐。残余物与300ml水一起搅拌。收集固体并用沸腾的乙醇处理，得到3.68g锡样的固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 259.8。
                    实施例2124-氯-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈
将3.45g(13mmol)7-乙氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-甲腈、5.56g(26mmol)五氯化磷和10ml磷酰氯的混合物回流3小时。将混合物用己烷稀释，收集固体。将固体溶于500ml乙酸乙酯中，用冷的氢氧化钠稀溶液洗。将溶液用硫酸镁干燥，经硅胶垫层过滤。除去溶剂，得到2.1g米色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 277.7。
                    实施例2134-(3-溴-苯氨基)-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈
将2.1g(7.6mmol)4-氯-7-乙氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和0.91ml(8.3mmol)3-溴苯胺在100ml乙醇中的混合物于氮气下回流4.5小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中，减压除去乙醇，混合物用乙酸乙酯稀释，分离出有机层，用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，收集固体，然后用己烷洗。干燥后得到2.6g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H412.8和414.9。
                    实施例2146-氨基-4-(3-溴-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-甲腈
将2.5g(6mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-乙氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈、2.4g(45mmol)氯化铵和1.5g(27mmol)铁的混合物在40ml水和40ml甲醇中回流搅拌4小时。混合物用500ml热乙酸乙酯稀释，将热混合物过滤。滤液用饱和氯化钠溶液洗，有机层用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，收集到1.5g米色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 382.8和384.8。
                    实施例2154-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧 基-喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.34g(3.5mmol)4-[3-溴-苯基)氨基]-7-乙氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和3.66ml(21mmol)Hunig碱在80ml无水THF中的混合物逐滴加入含3.85g(21mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下再搅拌混合物30分钟，加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，然后滤除干燥剂。该溶液不经进一步纯化直接使用。
                    实施例2164-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基-氨基)-3-氰 基-7-乙氧基喹啉-6-基]酰胺
将实施例18的三分之一溶液于0℃下逐滴加到8.75ml(17.5mmol)二甲胺中，在0℃下再搅拌30分钟。混合物用碳酸氢钠溶液稀释，随后分离有机层并干燥之。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到0.32g米色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，494.0和496.0。
                    实施例2174-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基-7 -乙氧基喹啉-6-基]酰胺
将实施例18的溶液的三分之一在0℃下逐滴加到1.81ml(17.5mmol)二乙胺在5ml THF中的溶液里。在0℃下再搅拌该混合物半小时。将混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离出有机层并干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到0.22g米色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，522.0和524.0。
                    实施例2184-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基 -7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺
将实施例18中溶液的三分之一在0℃下逐滴加到1.57ml(18mmol)吗啉在5ml THF中的溶液里。在0℃下再搅拌混合物30分钟，用碳酸氢钠溶液稀释该混合物，然后分离出有机层并干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物层析，得到0.37g白色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，535.9和538.0。
                    实施例2198-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-甲腈
将12.6g(75mmol)2-甲氧基-4-硝基苯胺和12.7g(75mmol)(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯的混合物在100ml Dowther中于120℃加热过夜，180℃加热20小时。向此混合物中加入300mlDowther。将溶液在氮气下搅拌并回流12小时，定期蒸走排除的乙醇。将混合物冷却至室温，收集固体，用己烷洗。粗制的固体用沸腾的乙醇处理，然后过滤，得到12g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 245.8。
                    实施例2204-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈
将4g(16mmol)8-甲氧基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-甲腈、6.66g(32mmol)五氯化磷和15ml磷酰氯的混合物回流2.5小时。将混合物用己烷稀释，收集固体。将固体溶于500ml乙酸乙酯中，用冷的氢氧化钠稀溶液洗。溶液用硫酸镁干燥，经硅胶垫层过滤。除去溶剂，得到2.05g棕黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 263.7。
                    实施例2216-硝基-4-(3-溴-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
将1.9g(7.6mmol)4-氯-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈和0.86ml(8.3mmol)3-溴苯胺在95ml乙醇中的混合物于氮气下回流5小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中。减压除去乙醇，混合物用乙酸乙酯稀释，分离出有机层，用氯化钠干燥。将溶液浓缩，收集固体，用己烷洗。干燥后得到2.3g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 398.8和400.8。
                    实施例2226-氨基-4-(3-溴-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
将2.15g(5mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈、1.95g(37.5mmol)氯化铵和1.26g(22.5mmol)铁的混合物在40ml水和40ml甲醇中搅拌回流3小时。混合物用500ml热的乙酸乙酯稀释，将热混合物过滤。滤液用饱和氯化钠溶液洗，然后将有机层用硫酸钠干燥。将溶液浓缩，收集0.43g深黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 368.9和370.9。
                    实施例2234-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-8-甲氧 基喹啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下，向1.05g(2.8mmol)4-[3-溴-苯基)氨基]-8-甲氧基-6-氨基-3-喹啉甲腈和3.9ml(22.4mmol)Hunig碱在50ml无水THF中的混合物中逐滴加入含4.11g(22.4mmol)4-溴丁烯酰氯的THF溶液。在0℃下再搅拌混合物1小时，加入50ml饱和氯化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，然后滤除干燥剂。此溶液不作进一步鉴定直接使用。
                    实施例2244-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基-8 -甲氧基喹啉-6-基]酰胺
将实施例26中溶液的三分之一在0℃下逐滴加到7ml(14mmol)二甲胺(2.0M，THF溶液)中。在0℃下再搅拌混合物30分钟。将混合物用碳酸氢钠溶液稀释，然后分离出有机层并干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到0.22g固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，480.0和482.0。
                    实施例2254-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基 -8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺
将实施例26中溶液的三分之一在0℃下逐滴加到1.4ml(14mmol)二乙胺在5ml THF中的溶液里。在0℃再搅拌混合物30分钟。将混合物用碳酸氢钠溶液稀释，分离出有机层并干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到95mg锡样固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，509.9和511.0。
                    实施例2264-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰 基-8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺
将实施例26中的溶液的三分之一在0℃逐滴加到1.2ml(14mmol)吗啉在5ml THF中的溶液里。在0℃再搅拌该混合物30分钟，用碳酸氢钠溶液稀释该混合物，然后分离出有机层并干燥之。将溶剂减压蒸发，残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱，得到0.21g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H，522.0和524.0。
                    实施例2274-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基 -7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺
将6.9ml(5.4mmol)氯甲酸异丁酯和1.19ml(10.8mmol)N-甲基吗啉加到1.37g(10.8mmol)4-二甲基氨基2-丁炔酸在60mlTHF中的冰***液里。搅拌10分钟后，加入1g(2.7mmol)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-氨基-喹啉-3-甲腈在10ml吡啶中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物在碳酸氢钠稀溶液中搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液干燥，减压除去溶剂。残余物层析后得到0.18g锡样固体：质谱(电喷雾，m/e)478.0和480.0。
                    实施例2284-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将2.0g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、1.46g 4-氯-2-氟苯胺、0.925g吡啶盐酸盐和125ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流1小时。将混合物冷却，加到1000ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，得到2.61g 4-(4-氯-2-氟苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈固体，熔点139-141℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 357.9。
                    实施例2294-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将2.98g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、1.85g 5-氨基邻甲酚、1.39g吡啶盐酸盐和200ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流1小时。将混合物冷却，加到1000ml水中。向此混合物中加碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥后得到3.27g 4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点222-224℃；质谱(EI，m/e)：M 335.1269。
                    实施例2304-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈
将4.82g 3，4，5-三甲氧基氨茴酸甲酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的混合物回流18小时并减压浓缩。此粗制的脒产物不经纯化直接用于下一步骤。
在-78℃下向25ml四氢呋喃中加入17.6ml 2.5M正丁基锂己烷溶液，然后逐滴加入2.35ml乙腈在45ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后逐滴加入粗制的脒在30ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入5.7ml乙酸。将混合物温热至室温，加100ml水。收集产物，用水洗，干燥后得到4.14g 4-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点280℃(分解)；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 261.2。
                    实施例2314-氯-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈
将1.30g 4-羟基-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈、10ml磷酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流搅拌10分钟并蒸除挥发物。残余物与20ml 5％甲醇/乙酸乙酯一起搅拌。收集产物，干燥，得到1.12g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点161-163℃；质谱(EI，m/e)：M 278.0452。
                    实施例2324-(3-二甲基氨基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.279g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.23gN，N-二甲基-1，3-苯二胺二盐酸盐、0.2ml吡啶和15ml乙氧基乙醇的混合物在N2下搅拌回流30分钟。将混合物冷却，加到100ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥后得到0.251g4-(3-二甲基氨基苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点142-144℃；质谱(EI，m/e)：M 378.1685。
                    实施例2334-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3 -甲腈
将0.279g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.148g5-氨基邻甲酚和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却，加到100ml水中。向此混合物中加碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，得到0.279g 4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点200℃(分解)；质谱(EI，m/e)：M 365.1356。
                    实施例2344-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.279g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.177g4-氯-2-氟苯胺和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却，加到100ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。产物用乙酸乙酯萃取，用水洗，干燥并减压浓缩。将这样得到的固体在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1至2∶1)洗脱。自产物级分中除去溶剂，得到0.261g 4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈，为黄色固体，熔点166-168℃；质谱(EI，m/e)：M 387.0777。
                    实施例2352-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯
将3.46g 2-氨基-3，6-二甲氧基苯甲酸(Manouchehr Azadi-Ardakani和Timothy W.Wallace， 四面体(Tetrahedron)， 44(18)5939-5952，1988)在20ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中的混合物回流18小时并减压浓缩。向残余物中加入180ml乙酸乙酯。将混合物过滤，向滤液中加200ml己烷。将混合物浓缩至100ml。收集产物，干燥，得到3.25g 2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯固体，熔点81-83℃；质谱(EI，m/e)：M 266.1263。
                    实施例2364-羟基-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
在-78℃下向12.5ml四氢呋喃中加入8.8ml 2.5M正丁基锂/己烷，然后逐滴加入在25ml四氢呋喃中的1.18ml乙腈。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-3，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯在62ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在15分钟内温热至室温。加入乙酸(3ml)，随后加200ml水。收集产物，用水洗，干燥，得到1.57g 4-羟基-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点300-305℃；质谱(EI，m/e)：M 230.0685。
                    实施例2374-氯-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将1.30g 4-羟基-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、10ml磷酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺的混合物在搅拌下回流10分钟，蒸走挥发物。残余物与50ml水一起搅拌，收集产物并干燥，得到1.74g 4-氯-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点165-167℃；质谱(EI，m/e)：M 248.0346。
                    实施例2384-(4-氯-2-氟苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.148g 4-氯-5，8-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.102g 4-氯-2-氟苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物回流搅拌30分钟。将混合物冷却，加到50ml水中。向此混合物中加碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，用10ml己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗，得到0.168g 4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点197-199℃；质谱(EI，m/e)：M 329.7609。
                    实施例2394-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将0.148g 4-氯-5，8-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.087g 5-氨基邻甲酚和5ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加入到50ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，用10ml己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗，得到0.168g4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点240-242℃；质谱(EI，m/e)：M 335.1260。
                    实施例2404-(3-溴-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.148g 4-氯-5，8-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.12g间溴苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物在N2下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到50ml水中。向此混合物中加碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，用10ml己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗，得到0.213g 4-(3-溴-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点72-74℃；质谱(EI，m/e)：M 383.0265。
                    实施例2414-(3-溴苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.167g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-3-喹啉甲腈、0.12g间溴苯胺和5ml乙氧基乙醇的混合物在N2下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到50ml水中。向此混合物中加碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥，用10ml己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗，得到0.212g 4-(3-溴-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点211-213℃；质谱(EI，m/e)：M 413.0377。
                    实施例2424-(3-二甲基氨基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.148g 4-氯-5，8-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.146g N，N-二甲基-1.3-苯二胺二盐酸盐、0.2ml吡啶和5ml乙氧基乙醇的混合物在N2下搅拌回流30分钟。然后将混合物分配在乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液之中。将有机层干燥并减压浓缩。这样得到的残余物在硅胶上层析并用乙酸乙酯洗脱。除去产物级分中的溶剂，得到0.160g 4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点103-105℃；质谱(EI，m/e)：M 348.1588。
                    实施例2434-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉- 3-甲腈
将0.223g 4-氯-5，8-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.22g 4-氯-2-氟-5-羟基-苯胺的甲基碳酸盐和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到100ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥。将这样得到的固体溶在30ml甲醇和20ml丙酮的混合物中，加入1.5ml 28-30％氢氧化铵溶液。将混合物在50℃加热30分钟并浓缩。收集产物，用乙酸乙酯洗，干燥，得到0.237g 4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点240℃(分解)；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 373.9。
                    实施例2444-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉 -3-甲腈
将0.279g 4-氯-6，7，8-三甲氧基-3-喹啉甲腈、0.22g 4-氯-2-氟-5-羟基-苯胺的甲基碳酸盐和15ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到100ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH9。收集产物，用水洗，干燥。将这样得到的固体溶于30ml甲醇和20ml丙酮的混合物，加入1.5ml 28-30％氢氧化铵溶液。将混合物在50℃加热30分钟并浓缩。收集产物，用乙酸乙酯洗，干燥，得到0.162g 4-(4-氯-2-氟-5-羟基苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点223-225℃；质谱(EI，m/e)：M 403.0731。
                    实施例2454-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.123g 3-氨基邻甲酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分。将混合物冷却，加到40ml水中。向此混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节至pH7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.174g4-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点255-257℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                    实施例2464-(2-羟基-6-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.123g 2-氨基间甲酚20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到40ml水中。向此混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.216g4-(2-羟基-6-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点245-247℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 336.1363。
                    实施例2473-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.136g 3-氨基苯甲酰胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到40ml水中。向此混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.321g 3-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺固体，熔点253-255℃；质谱(电喷雾，m/e)：M 349.1301。
                    实施例2484-(3-溴-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.186g 3-溴-4-甲基苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流30分钟。将混合物冷却并加到40ml水中。向此混合物中加碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.286g 4-(3-溴-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点292-294℃；质谱(EI，m/e)：M 397.0446。
                    实施例2494-(3-氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.144g 4-氨基  2-氯苯酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却并加到40ml水中。向此混合物中加碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.256g 4-(3-氯-4-羟基苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点230-232℃；质谱(EI，m/e)：M 355.0719。
                    实施例2506，7-二甲氧基-4-(2-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.139g 2-(甲基巯基)苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌30分钟。将混合物冷却，加到40ml水中。向此混合物中加碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.184g 6，7-二甲氧基-4-(2-甲基磺酰基苯氨基)喹啉-3-甲腈固体，熔点245-247℃；质谱(EI，m/e)：M 351.1051。
                    实施例2512-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，5-二乙氧基苯甲酸甲酯
在15分钟内向2-氨基-4，5-二乙氧基苯甲酸甲酯(4.79g，20mmol)在20ml DMF中的溶液于0℃和搅拌下加入磷酰氯(2.24ml，24mmol)。将混合物温热至55℃并搅拌45分钟。形成的溶液用二氯甲烷稀释，冷却到0℃，在5分钟内加入80ml预冷的1N氢氧化钠溶液。分离出有机层，在0℃用水洗。将溶液干燥并浓缩，得到琥珀色油；NMR(CDCl3)δ3.00(s， Me2 N)。
                    实施例2521，4-二氢喹啉-6，7-二乙氧基-4-氧代-3-甲腈
在10分钟内于-78℃和搅拌下，向正丁基锂(17.6ml 2.5M己烷溶液，44mmol)在25ml THF中的溶液加入乙腈(2.35ml，45mmol)在44ml THF中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟后，于30分钟内向混合物中加入2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，5-二乙氧基苯甲酸乙酯(5.83g，19.8mmol)在30ml THF中的溶液。在-78℃下30分钟后，将混合物用5.7ml(100mmol)乙酸处理并蒸发至干。残余物在水中搅拌，滤出形成的沉淀，用水洗，干燥，得到4.01g灰白色固体；NMR(DMSO-d6)d 8.58(s，2- H)。
                    实施例2534-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例115的方式，用磷酰氯处理1，4-二氢喹啉-6，7-二乙氧基-4-氧代-3-甲腈，得到标题化合物，为粉红色固体，熔点170-175℃。
                    实施例2544-[3-氯-4-(苯硫基)苯氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3-氯-4-(苯硫基)苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点88-94℃。
                    实施例2554-[3-氯-4-(苯硫基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈与3-氯-4-(苯硫基)苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点124-130℃。
                    实施例2564-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3-氯-4-氟苯胺反应得到标题化合物，为灰白色固体，熔点194-198℃。
                    实施例2574-(3-乙酰苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3-氨基乙酰苯反应得到标题化合物，为灰白色固体，熔点191-194℃。
                    实施例2584-(N-甲基苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与N-甲基苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点153-155℃。
                    实施例2594-(苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点168-170℃。
                    实施例2604-(4-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与4-氟苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点177-181℃。
                    实施例2614-(4-氟-2-甲基苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与4-氟-3-甲基苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点105-108℃。
                    实施例2624-(3-氯苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与4-氟苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点188-190℃。
                    实施例2634-(3-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例105的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3-氟苯胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点192-195℃。
                    实施例2644-(3-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(3.73g，15mmol)、1，3-二氨基苯(4.86g，45mmol)、吡啶(1.21ml，15mmol)和45ml乙氧基乙醇的混合物在搅拌下回流30分钟，冷却，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。将形成的固体过滤，用水洗，干燥。自乙醇中重结晶，得到棕色固体，熔点222-228℃。
                    实施例2654-(3-乙酰氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-(3-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(0.96g，3.0mmol)在9.0ml乙酸中的溶液于25℃和搅拌下加到0.85ml(9.0mmol)乙酸酐中。2小时后将溶液蒸发至干，残余物与甲醇一起搅拌。将此溶液蒸发，残余物自乙醇中重结晶，得到0.50g琥珀色固体，熔点147-150℃。
                    实施例2664-[3-(2-丁炔酰氨基)苯氨基)]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲 腈
向冰冷的2-丁炔酸(0.21g，2.5mmol)的THF(8.5ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.26ml，2.0mmol)和N-甲基吗啉(0.22ml，2.0mmol)。10分钟后加入4-(3-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(0.32g，1.0mmol)在6.5ml THF中的悬浮液，将形成的混合物在25℃搅拌16小时，用水稀释。滤出产生的固体，用水洗，干燥，自甲醇中重结晶，得到0.12g灰白色固体，熔点193-196℃。
                    实施例2674-[3-(羟甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(7.46g，30mmol)、3-氨基苯甲醇(7.39g，60mmol)、吡啶(2.43ml，30mmol)和90ml乙氧基乙醇的混合物在搅拌下回流5小时，冷却，与碳酸氢钠水溶液一起搅拌。滤出形成的固体，用水洗，干燥。自甲醇中重结晶得到棕色固体，熔点250-255℃。
                    实施例2684-[3-(氯甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
在25-30℃和搅拌下向14ml DMF中加入三氯化磷(0.70ml，8.0mmol)。60分钟后，将混合物冷却到0℃，加入4-[3-(羟甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(1.34g，4.0mmol)在6ml DMF中的悬浮液。将混合物温热至25℃，搅拌15分钟，在冰浴中重新冷却，分配在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液中。有机层用水洗，干燥，浓缩，得到1.15g琥珀色固体；NMR(CDCl3)δ4.79(s，CH2Cl)。
                    实施例2694-[3-(乙酰基硫甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
在25℃和搅拌下，向4-[3-(氯甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(0.97g，2.7mmol)在5.4ml DMF中的溶液加入硫代乙酸钾(0.93g，8.1mmol)。30分钟后将混合物分配在二氯甲烷和水中。有机层用水洗，干燥，浓缩。残余物自乙酸乙酯中重结晶，得到0.43g黄色固体，熔点172-177℃。
                    实施例2704-[3-(硫甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
将4-[3-(乙酰基硫甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(1.23g，3.13mmol)、12.5ml浓氢氧化铵、63ml乙醇和32mlDMF的混合物在搅拌下于85℃加热2.5小时，然后浓缩至干。残余物分配在二氯甲烷与水之中。有机层用水洗，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇层析，得到灰白色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 352.1。
                    实施例2712-(二甲基氨基亚甲基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
将5.0g(29.9mmol)2-氨基-3-甲氧基苯甲酸在25.0mlDMF-DMA中的反应混合物在100-105℃下加热2.5小时，然后除去溶剂，得到红紫色粘稠状油。在冰箱中放置后，该油固化，得到5.8g产物，为红紫色固体，产率82.8％，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 236.9。
                    实施例2721，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈
在-78℃下于5分钟内向35.0ml THF中加入26.6ml(66.4mmol)正丁基锂溶液。在10分钟内于搅动下向此溶液中加入3.55ml(67.9mmol)CH3CN在65ml THF中的溶液，此时溶液变成白色悬浮液，然后在-78℃下继续搅拌15分钟。向此悬浮液中于30分钟内加入5.8g(24.5mmol)2-(二甲基氨基亚甲基氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在45ml THF中的溶液。然后在-78℃下继续搅拌30分钟，此时混合物逐渐变得透明。用8.5ml乙酸使溶液停止反应。将形成的粘稠浆体搅拌并温热至室温。在蒸除大部分溶剂后，残余物用冷水稀释。过滤收集分离的固体并用水洗。真空干燥后，得到3.8g灰白色固体，产率77.6％，熔点270℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 201.1。
                    实施例2734-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈
将3.8g(19mmol)1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲腈和40ml磷酰氯及5滴DMF的混合物回流0.5小时。将混合物蒸发至干，用己烷稀释。收集固体，与冷的碳酸钠稀溶液混合并用乙酸乙酯萃取几次。有机层用硫酸钠干燥，经硅胶垫层过滤。除去溶剂，得到3.8g 4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈，为灰白色固体，产率91％，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 219.1。
                    实施例2744-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲氧基-3-喹啉甲腈
将328.0mg(1.5mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、309.7mg(1.8mmol)3-溴苯胺和173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐在15ml 2-乙氧基乙醇中的溶液于N2下回流0.5小时。除去溶剂，残余物用水稀释，随后用碳酸钠稀溶液中和至pH7-8。收集沉淀，用***洗，真空干燥，得到476.1mg(89.6％)产物，为黄色固体，熔点210-212℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 353.8，355.8。
                    实施例2754-(4-氯-2-氟-苯氨基)-8-甲氧基喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的类似步骤。将328.0mg(1.5mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐和240.0mg(1.7mmol)2-氟-4-氯-苯胺在15ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物于100℃加热2小时。经后处理之后，得到431.3mg(87.9％)产物，为灰白色固体，熔点127℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 327.8，329.9。
                    实施例2764-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的类似步骤。将328.0mg(1.5mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、173.3mg(1.5mmol)吡啶盐酸盐和203.2mg(1.7mmol)3-羟基-4-甲基苯胺在15ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。后处理之后，得到407.7mg(89.4％)产物，为黄色固体，熔点148-150℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 306.9。
                    实施例2774-(3-二甲基氨基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的类似步骤。将250.0mg(1.1mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、273.3mg(3.0mmol)吡啶和261.4mg(1.25mmol)3-二甲基氨基苯胺盐酸盐在10ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。经后处理得到294.8mg(73.4％)产物，为深绿黄色固体，熔点222-225℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 319.0。
                    实施例2784-(4-溴-3-羟基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的相似步骤。将250.0mg(1.1mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、131.7mg(1.1mmol)吡啶盐酸盐和286.7mg(1.3mmol)4-溴-3-羟基苯胺在10ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热1.5小时。经后处理得到374.1mg(88.6％)产物，为粉红色固体，熔点146℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 369.9。
                    实施例2794-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的类似步骤。将200.0mg(0.92mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、105.7mg(0.92mmol)吡啶盐酸盐和140.6mg(1.0mmol)5-氨基-2-甲氧基苯酚在10ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热2小时。经后处理得到261.6mg(89.0％)产物，为深黄色固体，熔点138-140℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 321.9。
                    实施例2808-甲氧基-4-(2，4，6-三氟-苯氨基)喹啉-3-甲腈
采用与实施例274中所述的类似步骤。将200.0mg(0.92mmol)4-氯-8-甲氧基-3-喹啉甲腈、105.7mg(0.92mmol)吡啶盐酸盐和148.6mg(1.0mmol)2，4，6-三氟-苯胺在10ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物在100℃加热2小时。经后处理得到112.6mg(37.4％)产物，为黄色固体，熔点297℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 330.0。
                    实施例2814-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈
向200mg(0.91mmol)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈和135.5mg(1.10mmol)5-氨基邻甲酚在10ml 2-乙氧基乙醇中的悬浮液加入105.6mg(0.91mmol)吡啶盐酸盐。将形成的反应混合物回流1小时，然后除去溶剂，得到残余物。向此残余物中加入约30ml水，加入碳酸钠稀溶液将其中和至pH7-8。过滤收集沉淀，用水和***洗。真空干燥后得到277mg(99％)产物，为黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 305.9。
                    实施例2824-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3 -甲腈
采用实施例281的方法，在10ml 2-乙氧基乙醇中使用218.6mg(1.0mmol)4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈、263.5mg(1.2mmol)苯胺和115.6mg(1.0mmol)吡啶盐酸盐。这生成红色的油状残余物。向此残余物中加入10ml甲醇和1ml NH4OH(28-30％)。将生成的混合物在50℃加热30分钟，然后除去溶剂得到残余物。向此残余物中加水。过滤收集分离出的固体，用水和***/乙酸乙酯(1∶1)洗。真空干燥后得到142.1mg(41.4％)产物，为棕色固体，熔点240℃(分解)；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 343.9，345.8。
                    实施例2834-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈
采用实施例281的方法，使用在10ml 2-乙氧基乙醇中的218.6mg(1mmol)4-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲腈、174.7mg(1.2mmol)4-氯-2-氟苯胺和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐。得到319.8mg产物，为黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 325.9，327.9。
                    实施例2844-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈
向218.6mg(1.0mmol)4-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲腈和147.8mg(1.20mmol)5-氨基邻甲酚在10ml 2-乙氧基乙醇中的悬浮液中加入115.6mg(1.0mmol)吡啶盐酸盐。将形成的反应混合物回流1小时，然后除去溶剂得到残余物。向残余物中加约30ml水，用稀碳酸钠溶液中和至pH7-8。过滤收集沉淀，用水和***洗。真空干燥后得到278.3mg(91％)产物，为黄色固体，熔点＞250℃(分解)。质谱(电喷雾，m/e)：M+H 305.9。
                    实施例2854-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲 腈
采用实施例282的方法，在218.6mg(1.0mmol)4-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲腈和263.5mg(1.2mmol)苯胺(cat.800906)于10ml 2-乙氧基乙醇中的溶液中加入115.6mg(1.0mmol)吡啶盐酸盐，得到黑色的油状残余物。向其中加入10ml甲醇和1ml NH4OH(28-30％)。所形成的混合物在50℃加热30分钟，然后除去溶剂，残余物用水和***在冰浴中研制。滤出分离的固体，用水和***洗。真空干燥后得到83.2mg(24.2％)产物，为浅棕色固体，熔点228-230℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 343.8，345.8。
                    实施例2864-(3，5-二氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3 -甲腈
将248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、213.6mg(1.2mmol)4-氨基-2，6-二氯苯酚和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐在10ml 2-乙氧基乙醇中的反应混合物于N2下回流1小时。除去溶剂后，残余物用水稀释并用碳酸钠稀溶液中和至pH7-8。滤出沉淀，用水和***/乙酸乙酯(1∶1)洗。真空干燥后得到346.7mg(88.8％)产物，为黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 389.8，391.8。
                    实施例2874-(2-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
采用在实施例286中所述的类似步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在10ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与147.8mg(1.2mmol)6-氨基间甲酚反应，得到287.5mg(85.8％)产物，为浅棕色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                    实施例2884-(4-羟基-3，5-二甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3 -甲腈
使用与实施例286中所述的类似步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在10ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与164.6mg(1.2mmol)4-氨基-2，5-二甲基苯酚反应，得到232.9mg(66.7％)产物，为浅棕色固体，熔点234-236℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 349.9。
                    实施例2894-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在10ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与163.4mg(1.2mmol)4-氨基-苯甲酰胺反应，得到255.7mg(73.4％)产物，为浅黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 348.9。
                    实施例2904-(5-氯-2-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与172.3mg(1.2mmol)2-氨基-氯苯酚反应，得到326.4mg(91.9％)产物，为黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 355.8。
                    实施例2914-(3，5-二溴-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3 -甲腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与320.3mg(1.2mmol)4-氨基-2，6-二溴苯酚反应，得到427.1mg(89.2％)产物，为灰色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 479.7，481.6。
                    实施例2924-(4-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与147.8mg(1.2mmol)4-氨基间甲酚反应，得到304.6mg(90.9％)产物，为赭色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                    实施例2936，7-二甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-3-甲腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与112.9mg(1.2mmol)3-氨基-吡啶反应，得到60.6mg(19.8％)产物，为橙色固体，熔点231-233℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 306.8。
                    实施例2946，7-二甲氧基-4-(3-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈
使用与实施倒286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与167.1mg(1.2mmol)3-(甲硫基)苯胺反应，得到134.1mg(38.2％)产物，为灰白色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 351.9。
                    实施例2954-(2-羟基-5-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与147.8mg(1.2mmol)2-氨基对甲酚反应，得到315.0mg(94.0％)产物，为黄色固体，熔点198-200℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.8。
                    实施例2964-(2-氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在15ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与270.1mg(1.5mmol)4-氨基-3-氯苯酚反应，得到299.2mg(84.3％)产物，为浅棕色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 355.8，357.8。
                    实施例2972-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与177.0mg(1.3mmol)氨茴酰胺反应，得到292.4mg(84.0％)产物，为深黄色固体，熔点238-240.5℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 348.9。
                    实施例2986，7-二甲氧基-4-(4-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与181.0mg(1.3mmol)4-(甲基巯基)苯胺反应，得到334.1mg(95.2％)产物，为黄色固体，熔点235-237℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 351.9，352.9，353.8，354.9。
                    实施例2994-[4-(2-羟基-乙基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与178.3mg(1.3mmol)4-氨基苯乙基醇反应，得到327.8mg(93.9％)产物，为灰黄色固体，熔点208-210℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 349.9。
                    实施例3004-(2，4-二羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用与实施例286中所述的类似步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与210.0mg(1.3mmol)4-氨基间苯二酚反应，得到330.4mg(98.0％)产物，为深紫色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 337.9。
                    实施例3014-[2-(2-羟基-乙基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
使用与实施例286中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与178.3mg(1.3mmol)2-氨基苯乙基醇反应，得到218.4mg(64.4％)产物，为粉红色固体，熔点159-162℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 349.9。
                    实施例3024-(3-溴苯氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈
将4-(3-溴苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈(15.4g，40mmol)和100g吡啶盐酸盐的混合物在210℃下搅拌加热20分钟，冷却到0℃，加100ml浓氢氧化铵，浓缩至干。残余物与1L水搅拌，滤出生成的琥珀色固体，用水洗，干燥；质谱(电喷雾，m/e)M+H 356.1，358.1。
                    实施例3034-(3-溴苯氨基)-6，7-二正丙氧基-3-喹啉甲腈
在0℃和搅拌下，向4-(3-溴苯氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈(1.07g，3.0mmol)、碳酸钾(1.66g，12.0mmol)和12mlDMF的混合物加入1-碘丙烷(1.17ml，12.0mmol)。将混合物温热至25℃，搅拌5小时，然后在0℃下分配在乙酯和水中，水中含HCl使pH～8。分离出有机层，用水洗，干燥，浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸层析，得到无定形固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 440.2，442.2。
                    实施例3044-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈
将4-(3-溴苯氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈(1.78g，5.0mmol)、二甲基氨基吡啶(60mg，0.50mmol)、5.0ml乙酸酐及10ml吡啶的溶液在搅拌下回流1.5小时并浓缩至干。残余物加50ml甲醇、5ml水和碳酸氢钠(2.1g，25mmol)在25℃搅拌16小时并浓缩至干。残余物加含乙酸至pH～4-5的水搅拌，滤出形成的固体，用水洗，干燥。将形成的固体在THF中的溶液经硅胶垫层过滤；滤液浓缩成棕黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)M-H 396.3，398.3。
                    实施例3054-(3-溴苯氨基)-6，7-二正丁氧基-3-喹啉甲腈
将4-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈(0.40g，1.0mmol)、1-溴丁烷(0.41g，3.0mmol)、碳酸钾(0.30g，2.2mmol)和2.0ml DMF的混合物在65-70℃下搅拌5小时，浓缩至干，分配在乙酸乙酯和含乙酸至pH～6的水中。有机层用水洗，干燥并浓缩。残余物与碳酸钾(0.55g，4.0mmol)和10ml甲醇在回流温度下搅拌60分钟，然后蒸发至干。将残余物分配在二氯甲烷和被CO2饱和的水(pH8～9)中。分离出有机层，用水洗，干燥，浓缩。残余物在60∶30∶1的庚烷/乙酸乙酯/乙酸中的溶液经硅胶垫层过滤。滤液蒸发后得到无定形固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 467.9，469.9。
                    实施例3064-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例115的方式，用磷酰氯处理1，4-二氢喹啉-7-甲氧基-4-氧代-3-甲腈，得到标题化合物，为棕黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)M+H 219.2，221.2。
                    实施例3074-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例274的方式，4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈与4-氯-2-氟苯胺反应，得到标题化合物，为琥珀色固体，熔点208-210℃。
                    实施例3084-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-羟基-3-喹啉甲腈
按照实施例302的方式，4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-喹啉甲腈与吡啶盐酸盐在210℃下反应，得到标题化合物，熔点295-305℃。
                    实施例3094-[(4-氯-2-氟苯氨基)-N-乙酰氨基]-7-羟基-3-喹啉 甲腈
按照实施例304的方式，4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-羟基-3-喹啉甲腈用乙酸酐在二甲基氨基吡啶存在下过乙酰化，随后在甲醇水溶液中用碳酸氢钠进行去-O-乙酰化，得到标题化合物，为琥珀色固体，熔点182-191℃。
                    实施例3104-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例305的方式，4-[(4-氯-2-氟苯氨基)-N-乙酰氨基]-7-羟基-3-喹啉甲腈用乙基碘在碳酸钾存在下于DMF中烷基化，随后在甲醇水溶液中用碳酸钾去-N-乙酰化，得到标题化合物，为白色固体，熔点221-224℃。
                    实施例3114-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲 腈
按照实施例305的方式，4-(3-溴苯氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈在碳酸钾存在下于DMF中用2-溴乙基甲基醚进行烷基化，得到标题化合物，为浅黄色固体，熔点135-138℃。
                    实施例3124-(4-羟基-2-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉- 4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈
将0.3g 4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈衍生物、0.12g 4-氨基间甲酚、0.1g吡啶盐酸盐和4ml 2-乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌1.5小时。将混合物冷却，加到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，搅拌15分钟。将各层分离后，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸发得到黑色油状物。将该油用硅胶快速层析法纯化，使用梯度的二氯甲烷/甲醇(95∶5至90∶10)得到0.23g标题化合物，为棕黄色固体，熔点120-126℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 449。
                    实施例3134-(3-溴-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基) 喹啉-3-甲腈
使用实施例312的方法及0.3g 4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈、0.12ml 3-溴苯胺、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。得到的油状物使用梯度的二氯甲烷/甲醇(96∶4至92∶8)在硅胶上快速层析纯化，得到0.22g标题化合物，为灰白色固体，熔点115-118℃；质谱(ES，m/e)：M+H 499。
                    实施例3146-甲氧基-4-(2-甲基磺酰基苯氨基)-7-(3-吗啉-4-基 丙氧基)喹啉-3-甲腈
使用实施例312的方法及0.3g 4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈、0.14ml 2-(甲基巯基)苯胺、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。得到的油状物用硅胶快速层析法纯化[二氯甲烷/甲醇(96∶4)]，得到0.16g标题化合物，为灰白色固体，熔点179-180℃；质谱(ES，m/e)：M+H 465。
                    实施例3154-(4-羟基-3，5-二甲基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗 啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈
使用实施例312的方法及0.25g 4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈、0.12ml 4-氨基-2，5-二甲基苯酚、0.1g吡啶盐酸盐和4.0ml 2-乙氧基乙醇。得到的油状物用梯度的二氯甲烷/甲醇(96∶4至92∶8)在硅胶上快速层析纯化，得到0.20g标题化合物，为棕黄色泡沫体，熔点122-125℃；质谱(ES，m/e)：M+H 481。
                    实施例3164-(2-氨基苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例61的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与2-氨基苄胺反应得到标题化合物，为灰白色固体，熔点173-177℃。
                    实施例3174-(3，4-二氟苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例61的方式，4-氯-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈与3，4-二氟苄胺反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点167-169℃。
                    实施例3184-甲氧基丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)喹唑啉-6-基]酰胺
在0℃和搅拌下向1g(3.17mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.6g二异丙基乙胺在21ml四氢呋喃中的溶液加入0.47g(3.5mmol)4-甲氧基丁烯酰氯。在0℃下1.5小时后，再加入0.15g酰基氯。将该混合物用75ml四氢呋喃稀释，与盐水和饱和碳酸氢钠的混合物一起搅拌。加入50ml乙酸乙酯，分离出有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶上层析纯化。自1-丁醇中重结晶，得到1.25g黄色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 415.0和415.9。
                    实施例3194-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉- 3-甲腈
将0.25g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.195g 4-氯-2-氟-5-羟基苯胺、0.116g吡啶盐酸盐和3ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌1小时。将混合物冷却，加到10ml水中。向此混合物中加入碳酸钠至pH为9。收集产物，用水洗，干燥后得到0.327g4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，分解温度＞260℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 373.9。
                    实施例3207-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈
在-78℃和搅拌下，将3.51ml乙腈在20ml THF中的溶液于10分钟内加到26.9ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)于50ml THF中的溶液里。在-78℃搅拌30分钟后，在5分钟内向混合物中加入在20ml THF中的10g L17741-150(B.Floyd)。在-78℃下15分钟后，将混合物在搅拌下温热至0℃再保持30分钟。然后用5ml乙酸处理，温热至25℃并搅拌30分钟。将混合物蒸发至干，用碳酸氢钠水溶液稀释。滤出形成的灰白色固体，用水、乙酸乙酯和***洗。干燥后得到4.5g 7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，为灰白色固体，分解温度＞255℃；质谱(电喷雾，m/e)M+H 307。
                    实施例3217-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈
在搅拌下向1g 7-苄氧基-4-羟基-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈在10ml二氯甲烷中的悬浮液加入5ml草酰氯(2M二氯甲烷溶液)和2滴N，N-二甲基甲酰胺。将混合物回流20分钟，向其中慢慢加入碳酸氢钠水溶液直至不再起泡。分离两层后，将有机层蒸发至小体积，然后通过酸式硅酸镁短柱。用50ml二氯甲烷洗脱，随后蒸发，得到0.6g7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈，为浅黄色固体，熔点282-284℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 325。
                    实施例3227-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3 -甲腈
将0.200g 7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.108g 4-氯-2-氟苯胺、0.071g吡啶盐酸盐和3ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流1小时。将混合物冷却，加到10ml水中。向此混合物中加入碳酸钠直至pH9。收集产物，用水洗，干燥，得到0.150g7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈盐酸盐固体，熔点241-243℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H433.9。
                    实施例3234-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-甲氧基-6-(3 -吗啉-4-基)丙氧基-喹啉-3-甲腈
将0.35g 4-氯-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-3-喹啉甲腈、0.188g 4-氯-2-氟-5-羟基苯胺、0.112g吡啶盐酸盐和4ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下回流搅拌1小时。将混合物冷却，加到10ml水中。向此混合物中加碳酸钠直至pH9。收集产物，用水洗，干燥，得到0.210g 4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基)丙氧基喹啉-3-甲腈固体，熔点125-128℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 487.0。
                    实施例3244-(3-乙酰苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈
按照实施例274的方式，4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈与3-氨基乙酰苯反应得到标题化合物，为棕黄色固体，熔点204-206℃。
                    实施例3254-(3-溴苯氨基)-6，7-二甲氧基甲基-3-喹啉甲腈
按照实施例305的方式，用碳酸钾和氯甲醚在二甲基甲酰胺中处理4-(3-溴苯基氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈，得到标题化合物，为黄色固体，熔点113-116℃。
                    实施例326N-[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯(E) 丙烯酰胺
                       和
                    实施例327N-[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯(Z) 丙烯酰胺
在0℃和搅拌下，向0.5g(1.47mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈和0.24g(1.8mmol)二异丙基乙胺在3ml四氢呋喃中的溶液加入在2ml四氢呋喃中的0.21g(1.7mmol)3-氯丙烯酰氯(顺/反混合物)。0℃下40分钟后，将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液中，然后用***萃取。有机层用硫酸镁干燥，除去溶剂。残余物在硅胶上层析，得到0.16g N-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯-(E)丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 424.9，427.0，和0.12g N-[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯-(Z)丙烯酰胺：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 425.0，427.0。
                    实施例328N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-吗啉基 -2-丁炔酰胺
在氮气下将氯甲酸异丁酯(0.161g，1.18mmol)逐滴加到4-吗啉基-2-丁炔酸(0.25g，1.48mmol)和N-甲基吗啉(0.15g，1.48mmol)在8ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分钟后，逐滴加入0.25g(0.74mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在6ml吡啶中的溶液并将混合物在0℃搅拌2小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，以15％甲醇/乙酸乙酯洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.096g(27％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)M+H 490.1，492.1(M+H+)；熔点145-148℃。
                    实施例329N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基 氨基-2-丁炔酰胺
在N2下将氯甲酸异丁酯(0.342g，2.5mmol)逐滴加到4-二甲基氨基-2-丁炔酸(0.9g，3.8mmol)和N-甲基吗啉(0.384g，3.8mmol)在50ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分钟后，逐滴加入0.644g(1.9mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在10ml吡啶中的溶液，将混合物在0℃搅拌2.5小时。用冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，以15％甲醇/乙酸乙酯洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.144g(21％)黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：447.9，450.2(M+H+)；熔点180℃(分解)。
                    实施例330N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基 -2-丁炔酰胺
在氮气下将氯甲酸异丁酯(0.432g，3.2mmol)逐滴加到4-甲氧基-2-丁炔酸(0.72g，6.32mmol)和N-甲基吗啉(0.959g，9.78mmol)在20ml四氢呋喃中的冰***液里。搅拌30分钟后，逐滴加入0.5g(1.58mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在8ml吡啶中的溶液并将混合物在0℃搅拌2小时。用冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠和盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用薄层色谱法纯化，以5％甲醇/氯仿洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.27g(41％)黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)：435.1，437.0(M+H+)；熔点197℃(分解)。
                    实施例331N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-叔丁基 二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酰胺
在氮气下将氯甲酸异丁酯(0.214g，1.57mmol)逐滴加入到4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酸(0.336g，1.57mmol)和N-甲基吗啉(0.19g，1.88mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液里。搅拌30分钟后，将反应混合物逐滴加到0.4g(1.18mmol)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在3ml四氢呋喃和1.5ml吡啶中的溶液里，并在0℃下搅拌1小时。加冰水使反应停止，倒入饱和碳酸氢钠及盐水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层浓缩，用柱层析法纯化，以60％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集产物，真空干燥，得到0.22g(35％)黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)：535.1189(M+)。
                    实施例332N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基- 2-丁炔酰胺
将N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酰胺(60mg，0.122mmol)溶在乙酸、四氢呋喃和水(3∶1∶1)的溶液中，在室温下搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗。将乙酸乙酯溶液浓缩，得到42.2mg(90％)黄色固体；质谱(电喷雾，m/e)：421.0311(M+)。
                    实施例3334-(3-羟甲基-2-甲基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.151g(1.1mmol)3-氨基-2-甲基苯甲醇、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐及12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃的油浴中加热6小时，用TLC监测反应的进行。当TLC指示起始物消失时，将反应混合物冷却，减压浓缩成粘稠的油状物。向此油中加入50ml水，随后加5ml 1M NaHCO3，pH约为8。收集形成的沉淀，用水和***洗，65℃下真空干燥，得到0.32g(91.5％)所要的产物，为浅棕黄色晶体，熔点123-125℃；质谱(电喷雾，m/e)349.9(M+H)+。
                    实施例3344-(2-氨基-4，5-二甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲 腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.410g(3.0mmol)4，5-二甲基-1，2-二亚苯基二胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1小时，用TLC监测反应的进行。当TLC指示起始物消失时，将反应物冷却，减压浓缩成粘稠油。向该油中依次加入50ml水和5ml 1M NaHCO3，pH约为8。收集形成的沉淀，用水和***洗，在65℃真空干燥，得到0.587g所要的产物(不纯)。将此不纯的产物于50ml氯仿和50ml乙酸乙酯中溶解0.5小时，收集后用氯仿洗，干燥，得到0.307g(88％)所要的纯产物，为黄色晶体。熔点260-262℃；质谱(电喷雾，m/e)：348.1582(HR)。
                    实施例3354-(4-乙基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.14ml(1.1mmol)4-乙基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1小时，用TLC监测反应的进行。当TLC指示起始物消失时，将反应混合物冷却并减压浓缩成粘稠油。向该油中加入50ml水，再加入5ml 1MNaHCO3，pH约为8。收集形成的沉淀，用水和***洗，65℃下真空干燥，得到0.325g(97.5％)所要产物，为浅奶油色晶体。熔点248-250℃；质谱(电喷雾，m/e)：333.1462。
                    实施例3364-(4-氯-2-甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.156g(1.1mmol)4-氯-2-甲基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃的油浴中加热24小时，用TLC监测反应的进行。24小时后再加入0.156g 4-氯-2-甲基苯胺，继续加热24小时。当TLC指示起始物已消失时，将反应混合物冷却并减压浓缩成粘稠油。向此油中加入50ml水，随后加5ml 1MNaHCO3，pH约为8。将胶状的固体溶于氯仿并流过水合硅酸镁垫层。将液体减压浓缩，残余物用己烷研制5次。收集形成的沉淀，用己烷洗，在65℃真空干燥，得到0.250g(71％)所要的产物，为棕色晶体。熔点227-229℃；质谱(电喷雾，m/e)：353.8(M+H+)。
                    实施例3376，7-二甲氧基-4-(3-苯氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈、0.204g(1.1mmol)3-苯氧基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热3小时，用TLC法监测反应的进行。当TLC指示起始物消失时，将反应混合物冷却并减压浓缩成粘稠油。向该油中依次加入50ml水和5ml 1MNaHCO3，pH约为8。收集形成的沉淀，用水和***洗，在65℃真空干燥，得到0.309g(78％)所要产物，为奶油色晶体。熔点253-254℃；质谱(电喷雾，m/e)：397.0(M+H+)。
                    实施例3384-(4-氯-3-三氟甲基苯氨基)-6，7-二甲基喹啉-3-甲腈
将0.248g(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈、0.215g 4-氯-3-三氟甲基苯胺、0.116g(1mmol)吡啶盐酸盐和12ml 2-乙氧基乙醇的混合物在138-140℃油浴中加热1.5小时，用TLC监测反应的进行。当TLC指示起始物消失时，将反应混合物冷却并减压浓缩成粘稠油。向该油中依次加入50ml水和5ml 1MNaHCO3，pH约为8。收集形成的沉淀，用水和***洗，在65℃真空干燥，得到0.266g(65.5％)所要的产物，为奶油色晶体；MP 265-267℃；质谱(电喷雾，m/e)：408.2(M+H)+。
                    实施例3394-(3-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用实施例105中所述的方法，0.7g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈与0.38g 3-氨基苯酚反应，转化成0.83g标题化合物，质谱(电喷雾，m/e)：321.9，322.8(M+H)+。
                    实施例3404-(4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用在实施例105中所述的方法，0.7g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈与0.317g 4-甲基苯酚反应，转化成0.79g标题化合物，熔点128-130℃。
                    实施例3414-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉- 3-甲腈
使用实施例105中所述方法，0.5g 4-氯-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和0.28g 3-羟基-4-甲基苯酚反应，转化成0.3g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：350.9，351.9(M+H)+。
                    实施例3424-(4-氯-2-氟-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3 -甲腈
使用实施例105中所述方法，0.5g 4-氯-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和0.25ml 4-氯-2-氟苯酚反应，转化成0.08g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：372.8，374.8(M+H)+。
                    实施例3434-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉 -3-甲腈
使用实施例105中所述方法，0.5g 4-氯-8-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈和0.31g 3-羟基-4-甲氧基苯酚反应，转化成0.21g标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：366.9，367.9(M+H)+。
                    实施例3446-氨基-4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉- 3-甲腈
使用实施例196中所述方法，0.2g 4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈和0.1g铁转化成0.14g标题化合物，熔点227℃(分解)。
                    实施例3456-氨基-4-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉 -3-甲腈
使用实施例196中所述方法，0.1g 4-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈和0.09g铁反应，转化成标题化合物；熔点215℃(分解)。
                    实施例346N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6 -喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺
使用实施例172中所述方法，但不与二甲胺反应，一部分6-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈转化成标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：532.8，534.8，536.8(M+H)+。
                    实施例347N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基} -4-氯-2-丁烯酰胺
按照实施例198中所述方法，分离出的副产物为标题化合物：质谱(电喷雾，m/e)：471.25，473.3(M+H)+。
                    实施例348N-{3-氰基-4-[(3-碘苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰 胺
在N2下将275mg(3.27mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却到0℃。加入420μl(3.23mmol)氟甲酸异丁酯和355μl(3.24mmol)N-甲基吗啉并搅拌10分钟。逐滴加入500mg(1.30mmol)6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-3-喹啉甲腈的溶液，15分钟后撤除冰浴，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，用水洗，收集固体。在乙酸乙酯中沸腾，收集后真空干燥，得到228mg橙棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝453.1。
                    实施例349N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯 酰胺
在N2下将500mg(1.82mmol)6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于1.0ml DMF和6ml THF中并冷却到0℃。加280μl(2.00mmol)三乙胺和166μl(2.00mmol)丙烯酰氯。在15分钟时撤除冰浴，1小时后蒸除溶剂，残余物用碳酸氢钠稀溶液浆化。收集浆体并用水洗。固体在乙酸乙酯中煮沸，收集后真空干燥，得到238mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝329.1。
                    实施例350N-{4-[(4-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰 胺
在N2下将310mg(3.68mmol)2-丁炔酸溶于20ml THF中并冷却到0℃。加480μl(3.68mmol)氯甲酸异丁酯和410μl(3.72mmol)N-甲基吗啉。搅拌20分钟并逐滴加入500mg(1.47mmol)6-氨基-4-[(4-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在1ml DMF和10ml THF中的溶液。15分钟后撤除冰浴，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体。将固体在乙酸乙酯中煮沸，收集后真空干燥，得到341mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝405.1，407.1。
                    实施例351N-{4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉 基}-2-丙烯酰胺
在N2下将1.00g(2.48mmol)6-氨基-4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈溶于2.0ml DMF和12ml THF中并冷却到0℃。加入380μl(2.73mmol)三乙胺和227μl(2.73mmol)丙烯酰氯。在15分钟时撤除冰浴，1.5小时后蒸除溶剂并将残余物用碳酸氢钠稀溶液浆化。收集固体，用水洗。自乙酸乙酯中重结晶并真空干燥，得到293mg黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝457.3，459.3。
                    实施例352N-{3-氰基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-喹啉基}-2 炔酰胺
将425mg(5.06mmol)2-丁炔酸溶于40ml THF中并冷却到0℃。加入556μl(5.06mmol)N-甲基吗啉和658μl(5.06mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌10分钟。逐滴加入1.00g(3.37mmol)6-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2.0ml热DMF和20mlTHF中的溶液。在15分钟时撤除冰浴，在25℃搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体。在乙酸乙酯中煮沸，收集固体，真空干燥，得到735mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝363.3。
                    实施例353N-{4-[(3-氯苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰 胺
将428mg(5.09mmol)2-丁炔酸于N2下溶在40ml THF中并冷却到0℃。加入560μl(5.09mmol)N-甲基吗啉和662μl(5.09mmol)氯甲酸异丁酯，搅拌10分钟。逐滴加入1.00g(3.39mmol)6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2ml DMF和2mlTHF中的溶液。在15分钟时撤除冰浴，在25℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体。在乙酸乙酯中煮沸，收集后真空干燥，得到975mg黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝361.1，363.2。
                    实施例354N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁 炔酰胺
将695mg(8.27mmol)2-丁炔酸在N2下溶于40ml THF中并冷却到0℃。加入1.08ml(8.30mmol)氯甲酸异丁酯和910μl(8.27mmol)N-甲基吗啉，搅拌10分钟。逐滴加入1.00g(3.31mmol)6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在2.0ml DMF和15ml THF中的溶液。15分钟时撤除冰浴，在25℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用水浆化，收集固体。自乙酸乙酯中重结晶，真空干燥，得到329 mg黄绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝369.2。
                    实施例355N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙 烯酰胺
将1.00g(3.31mmol)6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈在N2下溶于2.0ml热DMF中，加12ml THF并冷却到0℃。加507μl(3.64mmol)三乙胺和303μl(3.64mmol)丙烯酰氯。15分钟时撤除冰浴，一小时后蒸除溶剂。残余物用稀碳酸氢钠浆化，收集固体，用水洗。自乙酸乙酯中重结晶，真空干燥，得到366mg橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝357.1。
                    实施例3566-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
在N2下向烧瓶中加入0.5g 10％钯/碳，用250ml乙醇覆盖。加入4.818g(14.5mmol)4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈和1.14ml(36.2mmol)无水肼，加热回流。1.5小时后将热混合物经硅藻土过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到4.30g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝303.1。
                    实施例3574-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.48g(25.8mmol)3-异丙基苯胺的混合物于N2下加热回流。4小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠使呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体。溶在乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，经硅藻土过滤，蒸除溶剂并在真空下干燥，得到5.289g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝333.1。
                    实施例3584-(3-溴-苯氨基)-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)喹啉- 3-甲腈
将0.64g(3.69mmol)3-(吡咯烷-1-基)丙醛缩二甲醇溶在10ml水中，用浓盐酸酸化至pH1。在40℃加热90分钟，停止加热，用碳酸氢钠中和。将500mg(1.47mmol)6-氨基-4-(3-溴苯氨基)喹啉-3-甲腈溶于100ml乙醇中并加入乙酸直至pH为3至4。将去保护的醛加到此胺溶液中并在25℃搅拌0.5小时。逐渐加入94mg(1.47mmol)氰基硼氢化钠并搅拌过夜。蒸除溶剂，分配在氯仿和水之中。有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥。脱除溶剂，经硅胶垫层过滤，先用10％甲醇/氯仿，然后用20％甲醇/氯仿/1％氢氧化铵洗脱。脱除溶剂并真空干燥，得到143mg黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝450，452.1。
                    实施例3594-(3-叠氮基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将643mg(2.00mmol)4-(3-氨基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈溶于25ml 80％乙酸水溶液中。冷却到0℃，加入152mg(2.21mmol)亚硝酸钠在2.2ml水中的溶液。10分钟后，加入144mg(2.21mmol)叠氮化钠在2.2ml水中的溶液。1.5小时后蒸除溶剂，将残余物溶在热乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，重新溶在60％乙酸乙酯/二氯甲烷中，经硅胶垫层过滤。蒸除溶剂并真空干燥，得到526mg棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝347.1。
                    实施例3606-氨基-4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉 甲腈
将500mg(1.34mmol)4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈、20ml乙醇和1.52ml(6.71mmol)二水合氯化锡的混合物在N2下加热回流。3小时后停止加热，加冰水，用碳酸氢钠使呈碱性。搅拌几小时，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸除溶剂并真空干燥，得到350mg绿色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝342.9，344.8。
                    实施例3614-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉 甲腈
将5.017g(19.0mmol)4-氯-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和2.55ml(22.8mmol)4-氯-2-氟苯胺的混合物在N2下加热回流。3.5小时后停止加热，用饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体，用水洗。溶解在乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤，蒸除溶剂，真空干燥，得到6.54g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝372.8，374.8。
                    实施例3624-[(3，4-二氯苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇和4.17g(25.6mmol)3，4-二氯苯胺的混合物在N2下加热回流。3.5小时后停止加热，用碳酸氢钠饱和溶液使呈碱性。蒸除溶剂并用乙醇共沸处理。残余物用己烷浆化，收集固体，用水洗。溶在乙酸乙酯中，加活性炭搅拌，过滤，蒸除溶剂后真空干燥，得2.106g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝359.1，361.0。
                    实施例3636-氨基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈
将4.55g(13.5mmol)4-[(3-甲基磺酰苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈、250ml乙醇、0.46g 10％钯/碳和1.06ml(33.8mmol)无水肼的混合物加热回流。4小时后加入0.5当量肼，再经1小时，将热的混合物经硅藻土过滤。脱除溶剂，真空干燥，得到4.068g棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝307.1。
                    实施例3644-[(3-甲基磺酰苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.18ml(25.8mmol)3-甲基磺酰基苯胺的混合物在N2下加热回流。2小时后停止加热，用碳酸氢钠使呈碱性。脱除溶剂，空气干燥。残余物用己烷洗，收集固体，用水洗。用乙酸乙酯溶解，加活性炭搅拌，脱除溶剂且真空干燥，得到4.848g黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝337.1。
                    实施例3654-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈
将5.00g(21.5mmol)4-氯-6-硝基-3-喹啉甲腈、200ml乙醇和3.4ml(25.3mmol)3-三氟甲氧基苯胺的混合物加热回流。5小时后停止加热，用饱和氢氧化钠使呈碱性。脱除溶剂，残余物用己烷浆化，收集固体用水洗。溶在乙酸乙酯中加活性炭搅拌，过滤，蒸除溶剂，真空下干燥，得到4.537g黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H＝374.8。
                    实施例3664-(3-二甲基氨基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
将1.25g(5mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈和1.05g(5mmol)N，N-二甲基-1，3-苯二胺在10ml 2-甲氧基乙醇中于154℃的油浴中回流2小时。冷却后得到固体，自水中重结晶得到0.4g(19％)4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈，熔点246-249℃。质谱(电喷雾，m/e)：(M+H)＝349.2，(M+2H)+2＝174.9。
                    实施例3676，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基-苯氨基)喹啉-3-甲 腈
将248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、164.6mg(1.2mmol)4-甲氧基-2-甲基-苯胺和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐的反应混合物在10ml 2-乙氧基乙醇中于N2下回流3小时。除去溶剂后，残余物用水稀释，用碳酸钠稀溶液中和至pH7-8。将沉淀过滤，用水和***洗。经真空干燥后，得到250.2mg(71.7％)产物，为暗红色固体，熔点＞131℃(分解)，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 349.9。
                    实施例3683-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-甲基-苯 甲酸
使用与实施例367中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中于115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下和196.5mg(1.3mmol)3-氨基-2-甲基苯甲酸反应，得到89.6mg(24.7％)产物，为灰色固体，熔点242-245℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 364.0。
                    实施例3694-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3 -甲腈
使用与实施例367中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在10ml 2-乙氧基乙醇中和115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与167.0mg(1.2mmol)5-氨基-2-甲氧基苯酚反应，得到313.3mg(89.3％)产物，为灰色固体，熔点254-256℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 351.2。
                    实施例3704-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈
使用与实施例367中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在10ml 2-乙氧基乙醇中及115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与170.0mg(1.2mmol)2-氯-4-氨基-甲苯反应，得到350.9mg(99.4％)产物，为黄色固体，熔点＞250℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 353.9，355.8。
                    实施例3716，7-二甲氧基-4-(4-苯氧基-苯氨基)喹啉-3-甲腈
使用与实施例367中所述的类似步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中及115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与222.3mg(1.2mmol)4-苯氧基苯胺反应，得到283.0mg(71.3％)产物，为浅黄色固体，熔点239-241℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 397.9。
                    实施例3724-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
使用与实施例367中所述类似的步骤，248.7mg(1mmol)4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈在12ml 2-乙氧基乙醇中及115.6mg(1mmol)吡啶盐酸盐存在下与189.1mg(1.2mmol)5-氯邻苯胺反应，得到240.5mg(65.0％)产物，为奶油色固体，熔点200-202℃，质谱(电喷雾，m/e)：M+H 369.9，371.8。
                    实施例3734-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二羟基-喹啉-3-甲腈
将0.358g 4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈和3g吡啶盐酸盐在氮气下于210-220℃搅拌20分钟。将混合物冷却，加到50ml 3％氢氧化铵溶液中。收集产物，用水洗，干燥，得到0.302g 4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二羟基-喹啉-3-甲腈固体，熔点270-272℃；质谱(EI，m/e)：M329.0363。
                   实施例3744-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.123g 3-氨基邻甲酚、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流30分钟。将混合物冷却，加到40ml水中。向该混合物中加碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.174g4-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点255-257℃；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 335.9。
                   实施例3754-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲 腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.158g 3-氯对茴香胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在氮气下搅拌回流30分钟。将混合物冷却，加到40ml水中。向此混合物中加入碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.324g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈固体，熔点278-280℃；质谱(EI，m/e)：M369.0860。
                   实施例3766，7-二甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯氨基)喹啉-3-甲腈
将0.249g 4-氯-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈、0.322g 4-(三氟甲基)苯胺、20mg吡啶盐酸盐和10ml乙氧基乙醇的混合物在N2下搅拌回流30分钟。将混合物冷却，加到40ml水中。向该混合物中加碳酸钠和浓盐酸以调节pH至7。收集产物，用水洗，干燥，得到0.268g6，7-二甲氧基-4-(4-三氟甲基苯氨基)喹啉-3-甲腈固体，熔点116-118℃；质谱(EI，m/e)：M373.1031。
                   实施例3774-(3，4-二溴苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈
将6.20g(26.6mmol)4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈和8.00g(31.9mmol)3，4-二溴苯胺在160ml乙醇中的混合物在N2下回流5小时。加入饱和NaHCO3，除去挥发物。残余物用己烷浆化，收集固体用己烷和水洗，干燥。用沸腾的乙酸乙酯反复地萃取此不溶物，溶液经硅胶过滤，除去溶剂，得到3.80g 4-(3，4-二溴苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈，为绿色固体；质谱(电喷雾，m/e)：M+H 448.9。
                   实施例3786-氨基-4-(3-三氟甲基苯氨基)喹啉-3-甲腈
将6.0g(16.8mmol)6-硝基-4-(3-三氟甲基苯氨基)喹啉-3-甲腈和18.9g(83.8mmol)SnCl2·2H2O在240ml乙醇中的混合物于N2下回流1小时。加入冰水，随后加NaHCO3至pH8。将混合物搅拌2小时，然后用CHCl3萃取。加入活性碳，将萃取液经无水MgSO4过滤并蒸发。残余物经硅胶过滤，用10％甲醇/氯仿洗脱。蒸发溶剂，真空干燥(40℃)，得到4.87g 6-氨基-4-(3-三氟甲基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H329.1。
                   实施例3796-氨基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-3-甲腈
按照与实施例378相同的方式由4.90g 4-(3，4-二溴苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈和12.4g SnCl2·2H2O制备。得到1.25g 6-氨基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-3-甲腈，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 416.9，418.9。
                  实施例380N-[3-氰基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
6-氨基4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-3-甲腈(0.750g，1.79mmol)在10ml THF中在0℃和N2气下用0.217g(2.15mmol)三乙胺及0.195g(2.15mmol)丙烯酰氯处理。在25℃搅拌过夜后，蒸走溶剂，残余物用水浆化，收集固体。将残余物用沸腾的乙酸乙酯处理2次，然后真空干燥(50℃)，得到0.609g N-[3-氰基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：470.9，472.9。
                  实施例381N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺
按照与实施例380相同的方式，由1.00g 6-氨基-4-(3-溴苯基氨基)喹啉-3-甲腈、0.359g三乙胺和0.328g丙烯氯制备，得到0.722g N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 395.1，397.0。
                  实施例382(E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基] 酰胺
将0.637g(7.40mmol)E-丁-2-烯酸在25ml THF中的溶液于N2下在冰中冷却。加入氯甲酸异丁酯(1.01g，7.40mmol)和N-甲基吗啉(0.747g，7.40mmol)并将溶液在冷却下搅拌10分钟。加入1.00g(2.96mmol)6-氨基-4-(3-溴苯氨基)喹啉-3-甲腈在15ml THF中的浆体，将混合物于25℃搅拌过夜。将混合物蒸发，残余物在水中浆化，收集后干燥。将残余物在沸腾的乙酸乙酯中处理二次，真空干燥(50℃)，得到0.965g(E)-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 406.9，408.9。
                  实施例383N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-2-甲基丙烯酰 胺
按照与实施例380相同的方式，由0.500g 6-氨基-4-(3-溴苯氨基)喹啉-3-甲腈、0.194g三乙胺和0.202g甲基丙烯酰氯制备。得到0.317g N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 406.8，408.8。
                  实施例3844-( 3-氟苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈
按着与实施例377相同的方式，由5.00g 4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈和2.86g 3-氟苯胺制备。将粗产物溶在大体积乙酸乙酯中，用活性炭处理，经硅藻土过滤。除去溶剂后真空干燥(50℃)，得到5.77g4-(3-氟苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈，为黄橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 309.2。
                  实施例3856-氨基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-3-甲腈
按着与实施例378相同的方式，由5.04g 4-(3-氟苯氨基)-6-硝基喹啉-6-甲腈和18.5g SnCl2·2H2O制备。不必经硅胶过滤。得到4.30g 6-氨基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-3-甲腈，为黄棕色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 279.1。
                  实施例3864-(3-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈
按照与实施例377相同的方式，由5.00g 4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈、5.38g 3-二甲基氨基苯胺二盐酸盐和5.17g三乙胺制备。粗产物溶在乙酸乙酯中，用活性炭处理，经硅藻土过滤，蒸发并真空干燥(50℃)。得到5.62g 4-(3-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈，为砖红色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 334.2。
                  实施例3874-(4-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈
按照与实施例386相同的方式，由5.00g 4-氯-6-硝基喹啉-3-甲腈、5.38g 4-二甲基氨基苯胺二盐酸盐和5.17g三乙胺制备。4-(4-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈的产量为5.58g，为砖红色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 334.2。
                  实施例3886-氨基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈
将5.00g(15.0mmol)4-(3-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈、1.20g(37.5mmol)无水肼和0.5g 10％Pd/C在250ml乙醇中的混合物于N2下回流1.3小时。将反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土用乙醇洗，滤液与洗液合并。蒸除溶剂，50℃下真空干燥，得到6-氨基-4-(3-二甲氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为红棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：303.9。
                  实施例3896-氨基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈
按照与实施例388 155179相同的方式，由4-(4-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈(5.00g)、1.20g无水肼和0.500g10％Pd/C制备。在先用甲醇洗(倾倒掉)后，产物用DMF洗脱。分别地收集后一溶剂，蒸发，残余物在50℃下真空干燥。得到4.00g 6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 303.9。
                  实施例390丁-2-炔酸[4-(3-氟苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺
按照与实施例382相同的方式，由0.756g丁-2-炔酸、1.23g氯甲酸异丁酯、0.908g N-甲基吗啉和1.00g 6-氨基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-3-甲腈制备。得到1.07g丁-2-炔酸[4-(3-氟苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺，为黄色固体：质谱(电喷雾，m/e)：345.1。
                  实施例391N-[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
按照与实施例88相同的方式，由1.00g 6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈、0.400g三乙胺和0.360g丙烯酰氯制备。得到0.880g N-[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：358.1。
                  实施例392N-[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺
按照与实施例380相同的方式，由1.00g 6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈、0.400g三乙胺和0.360g丙烯酰氯制备，得到0.990g N-[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺，为棕橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：358.2。
                  实施例393丁-2-炔酸[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基] 酰胺
按照与实施例382相同的方式，由0.694g丁-2-炔酸、1.13g氯甲酸异丁酯、0.833g N-甲基吗啉和1.00g 6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈制备。得到0.967g丁-2-炔酸[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]酰胺，为橙色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 370.2。
                  实施例394丁-2-炔酸[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基] 酰胺
按照与实施例382相同的方式，由0.694g丁-2-炔酸、1.13g氯甲酸异丁酯、0.833g N-甲基吗啉和1.00g 4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈制备。得到1.13g丁-2-炔酸[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]酰胺，为砖红色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 370.2。
                  实施例3954-(3-溴苯氨基)-6-二甲基氨基喹啉-3-甲腈盐酸盐
按照与实施例377相同的方式，由0.400g 4-氯-6-二甲基氨基喹啉-3-甲腈和3-溴苯胺制备。粗产物用沸腾的乙酸乙酯处理2次，在50℃真空干燥。得到0.621g 4-(3-溴苯氨基)-6-二甲基氨基喹啉-3-甲腈盐酸盐，为棕色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 366，368.9。
                  实施例3966-二甲基氨基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐
按照与实施例395相同的方式，由0.400g 4-氯-6-二甲基氨基喹啉-3-甲腈和0.256g 3-甲氧基苯胺制备。得到0.532g 6-二甲基氨基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为棕色粉末：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 318.9。
                  实施例3972-溴-N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]乙酰胺
按照与实施例380相同的方式，由1.50g 6-氨基-4-(3-溴苯氨基)喹啉-3-甲腈、0.538g三乙胺和1.08g溴乙酰溴制备。得到1.55g 2-溴-N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]乙酰胺，为黄棕色固体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 458.9，460.9。
                  实施例3986-碘-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈
按照与实施例377相同的方式，由1.00g 4-氯-6-碘喹啉-3-甲腈和0.469g 3-甲氧基苯胺制备。粗产物经硅胶过滤，用20％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，蒸发溶剂，50℃真空干燥，得到1.09g 6-碘-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈，为黄色晶体：质谱(电喷雾，m/e)：M+H 401.9。

Claims (32)

1.式1化合物或其可药用的盐其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，可以任选地被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或是嘧啶基或苯基环；其中嘧啶基或苯基环可以任选地被取代基单、二或三取代，该取代基选自：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-、-O-、-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-4个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的N-烷氨基烷基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯氨基、苄氨基、
R5-CONH(CH2)p-，
Figure C9880573400031
或
Figure C9880573400042
R5是1-6个碳原子的烷基，任选被一或多个卤原子取代的烷基，苯基，或任选被一或多个卤原子、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基或1-6个碳原子的烷基取代的苯基；
R6是氢，1-6个碳原子的烷基，或2-6个碳原子的链烯基；
R7是氯或溴；
R8是氢，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的氨基烷基，2-9个碳原子的N-烷氨基烷基，3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基，5-18个碳原子的N-环烷基-N-烷氨基烷基，7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基，其中烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基，其中烷基有1-6个碳原子的哌啶基-N-烷基，其中各烷基均有1-6个碳原子的N-烷基-哌啶基-N-烷基，3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基，1-6个碳原子的羟烷基，2-8个碳原子的烷氧基烷基，羧基，1-6个碳原子的烷氧羰基，苯基，2-7个碳原子的烷羰基，氯，氟或溴；
Z是氨基，羟基，1-6个碳原子的烷氧基，其中烷基部分有1-6个碳原子的烷氨基，其中各烷基部分有1-6个碳原子的二烷基氨基，吗啉基，哌嗪基，其中烷基部分有1-6个碳原子的N-烷基哌嗪基，或吡咯烷基；
m为1-4，q为1-3，p为0-3；
位于相邻碳原子上的任何取代基R1、R2、R3或R4可以合起来成为二价基团-O-C(R8)2-O-；
条件是，当Y是-NH-，R1、R2、R3和R4是氢，且n是0时，X不是2-甲基苯基；以及当Y是-NH-，R1、R2和R4是氢，R3是氯和n是0时，X不是苯基或3-氯苯基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中Y是-NH-，n＝0。
3.权利要求2的化合物或其可药用的盐，其中X是可任选被取代的苯基。
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中R1和R4是氢。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈或其可药用的盐。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
12.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺或其可药用的盐。
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-甲氧基-2-丁炔酰胺或其可药用的盐。
14.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二甲基氨基-2-丁烯酰胺或其可药用的盐。
15.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈；
b)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈；
c)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈；
d)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉]-2-丁炔酰胺；
e)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
f)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
g)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
h)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺；
i)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]乙酰胺；
j)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]丁酰胺；
k)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
l)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-氯乙酰胺；
m)4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
n)6-氨基-4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
o)N-[4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺；
p)6-硝基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
q)6-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
r)N-[4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丁炔酰胺；
s)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
t)4-[(3-氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
u)4-(环己基氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
v)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈；
w)8-[(3-溴苯基)氨基]-[1，3 ]-二氧杂环戊二烯并[4，5-g]喹啉-7-甲腈；
x)4-[(3-氯苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
y)4-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
z)4-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
aa)4-[(甲基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
bb)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
cc)4-[(4-氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
dd)4-[(3-(羟甲基)苯基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
ee)4-(3-溴苯氧基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
ff)4-[(4-溴苯基)磺酰基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
gg)N-[ 4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(E)-氯-2-丙烯酰胺；
hh)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-3(Z)-氯-2-丙烯酰胺；
ii)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺；
jj)N-[4-[(3，4-二溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
kk)N-[4-[(5-溴-3-吡啶基)氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
ll)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(甲氧甲氧基)-3-喹啉甲腈；
mm)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基-2-丁炔酰胺；
nn)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-吗啉代-2-丁炔酰胺；
oo)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺；
pp)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺；
qq)4-(3-溴苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
rr)4-(3-苯甲基氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
ss)4-(3，4-二甲氧基苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
tt)4-(3，4-二氯苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
uu)4-甲氧基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺；
vv)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；
ww)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹啉-3-甲腈；
xx)7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
yy)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)喹啉-3-甲腈；或
zz)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-(3-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈。
16.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-3-甲腈；
b)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
c)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)喹啉-3-甲腈；
d)N-[3-氰基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺；
e)6，7-二甲氧基-4-(3-硝基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
f)4-(3-溴苯氨基)-6-乙氧基-7-甲氧基喹啉-3-甲腈；
g)6-乙氧基-4-(3-羟基-4-甲基苯氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲腈；
h)4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺；
i)4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺；
j)4-甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺；
k)4-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈；
l)4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-6-硝基-3-喹啉甲腈；
m)6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-8-二甲基氨基甲基-3-喹啉甲腈；
n)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨基甲基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
o)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨基甲基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
p)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-8-二甲基氨基甲基-6-喹啉基}乙酰胺；
q)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(吗啉代丙氧基)-3-喹啉甲腈；
r)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(吗啉代丙氧基)-3-喹啉甲腈；
s)4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(吗啉代丙氧基)-3-喹啉甲腈；
t)4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(吗啉代丙氧基)-3-喹啉甲腈；
u)N-{3-氰基-4-[(3-碘苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
v)6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
w)4-[(3-碘苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
x)N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
y)6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
z)6-硝基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
aa)N-{4-[(3-氯苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
bb)6-氨基-4-[(3-氯苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
cc)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
dd)N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
ee)N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
ff)N-{3-氰基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌啶子基-2-丁炔酰胺；
gg)6-氨基-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
hh)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
ii)N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
jj)N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
kk)N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二乙基氨基-2-丁烯酰胺；
ll)N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-吗啉代-2-丁烯酰胺；
mm)N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酰胺；
nn)6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
oo)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
pp)N-{4-[(4-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
qq)6-氨基-4-[(4-溴苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
rr)[(4-溴苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
ss)N-{3-氰基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-喹啉基]-2-丙烯酰胺；
tt)6-氨基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
uu)4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
ww)N-{4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
xx)6-氨基-4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
yy)4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；或
zz)N-{3-氰基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺。
17.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)N-{3-氰基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌啶子基-2-丁炔酰胺；
b)6-氨基-4-[(3-氰基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
c)4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
d)N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
e)N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
f)N-{3-氰基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-喹啉基}-4-哌啶子基-2-丁炔酰胺；
g)6-氨基-4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
h)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
i)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-哌啶子基-2-丁炔酰胺；
j)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二丙基氨基-2-丁炔酰胺；
k)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-吗啉-4-基甲基-2-丙烯酰胺；
l)N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二甲基氨基-2-丁烯酰胺；
m)N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-二乙基氨基-2-丁烯酰胺；
n)N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-4-吗啉代-2-丁烯酰胺；
o)N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-喹啉代-2-丁烯酰胺；
p)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
q)7-乙氧基-4-[(3-羟基-4-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-3-喹啉甲腈；
r)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-(Z)-2-丁烯酰胺；
s)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-(Z)-2-丁烯酰胺；
t)4-[[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]氨基]-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
u)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二乙基氨基-2-丁炔酰胺；
v)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(N-乙基哌嗪基)-2-丁炔酰胺；
w)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二乙基氨基-2-丁炔酰胺；
x)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(n-甲基哌嗪基)-2-丁炔酰胺；
y)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-(n-异丙基-n-甲基氨基)-2-丁炔酰胺；
z)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二异丙基氨基-2-丁炔酰胺；
aa)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺；
bb)N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-甲氧基-2-丁炔酰胺；
cc)4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
dd)6-氨基-4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
ee)N-[4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺；
ff)4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
gg)4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
hh)4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈；
ii)6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
jj)4-(3-溴-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈；
kk)6-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ll)4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
mm)4-(3-溴-苯氨基)-7-乙氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈；
nn)6-氨基-4-(3-溴-苯氨基)-7-乙氧基-喹啉-3-甲腈；
oo)4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺；
pp)4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺；
qq)6-氨基-4-(3-溴-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
rr)6-氨基-4-(3-溴-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ss)4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
tt)4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
uu)4-二乙基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
vv)4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-8-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
ww)4-二甲基氨基-丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]酰胺；
xx)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
yy)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；或
zz)4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈。
18.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈；
b)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈；
c)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
d)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
e)4-(3-溴-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
f)4-(3-溴-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈；
g)4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
h)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-5，8-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
i)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6，7，8-三甲氧基-喹啉-3-甲腈；
j)4-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
k)4-(2-羟基-6-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
l)4-(3-溴-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
m)4-(3-氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
n)6，7-二甲氧基-4-(2-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
o)1，4-二羟基喹啉-6，7-二乙氧基-4-氧代-3-甲腈；
p)4-[(3-氯-4-(苯硫基)苯氨基]-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
q)4-[3-氯-4-(苯硫基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
r)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
s)4-(3-乙酰苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
t)4-(N-甲基苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
u)4-(苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
v)4-(4-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
w)4-(4-氟-2-甲基苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
x)4-(3-氯苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
y)4-(3-氟苯氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
z)4-(3-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲酯；
aa)4-(3-乙酰氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
bb)4-[3-(2-丁炔酰氨基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
cc)4-[3-(羟甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
dd)4-[3-(氯甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
ee)4-[3-(乙酰硫甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
ff)4-[3-(硫甲基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-3-喹啉甲腈；
gg)4-[(3-溴苯基)氨基]-8-甲氧基-3-喹啉甲腈；
hh)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ii)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
jj)4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
kk)4-(4-溴-3-羟基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ll)4-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
mm)8-甲氧基-4-(2，4，6-三氟-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
nn)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
oo)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
pp)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
qq)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
rr)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ss)4-(3，5-二氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
tt)4-(2-羟基-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
uu)4-(4-羟基-3，5-二甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
vv)4-(5-氯-2-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ww)4-(3，5-二溴-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
xx)4-(4-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
yy)6，7-二甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)喹啉-3-甲腈；或
zz)6，7-二甲氧基-4-(3-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈。
19.权利要求1的化合物或其可药用的盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)4-(2-羟基-5-甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
b)4-(2-氯-4-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
c)6，7-二甲氧基-4-(4-甲基磺酰基-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
d)4-[4-(2-羟乙基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
e)4-(2，4-二羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
f)4-[2-(2-羟-乙基)苯氨基]-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
g)4-(3-溴苯氨基)-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈；
h)4-(3-溴苯氨基)-6，7-二正丙氧基-3-喹啉甲腈；
i)4-[(3-溴苯基)-N-乙酰氨基]-6，7-二羟基-3-喹啉甲腈；
j)4-(3-溴苯氨基)-6，7-二正丁氧基-3-喹啉甲腈；
k)4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-喹啉甲腈；
l)4-(4-氯-2-氟苯氨基)-7-羟基-3-喹啉甲腈；
m)4-[(4-氯-2-氟苯氨基)-N-乙酰氨基]-7-羟基-3-喹啉甲腈；
n)4-(4-氯-2-氟苯基氨基)-7-乙氧基-3-喹啉甲腈；
o)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(2-甲氧乙氧基)-3-喹啉甲腈；
p)4-(2-氨基苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
q)4-(3，4-二氟苯基甲氨基)-6，7-二乙氧基-3-喹啉甲腈；
r)4-甲氧基丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯氨基)喹唑啉-6-基]酰胺；
s)7-苄氧基-4-(4-氯-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
t)4-(4-氯-2-氟-5-羟基-苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基)丙氧基-喹啉-3-甲腈；
u)N-[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯-(E)-丙烯酰胺；
v)N-[4-(3-溴-苯氨基)-3-氰基-喹啉-6-基]-3-氯-(Z)-丙烯酰胺；
w)N-[4-(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-吗啉代-2-丁炔酰胺；
x)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-二甲基氨基-2-丁炔酰胺；
y)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-丁炔酰胺；
z)N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基]-4-羟基-2-丁炔酰胺；
aa)4-(3-羟甲基-2-甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈；
bb)4-(2-氨基-4，5-二甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈；
cc)4-(4-乙基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈；
dd)4-(4-氯-2-甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈；
ee)6，7-二甲氧基-4-(3-苯氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
ff)4-(4-氯-3-三氟甲基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-3-甲腈；
gg)4-(3-羟基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
hh)4-(4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
ii)4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈；
jj)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基-喹啉-3-甲腈；
kk)4-(3-羟基-4-甲氧-苯氨基)-8-甲氧基-6-硝基喹啉-3-甲腈；
ll)6-氨基-4-(3-羟基-4-甲基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
mm)6-氨基-4-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-8-甲氧基-喹啉-3-甲腈；
nn)N-{4-[(3-溴-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺；
oo)N-{4-[(3-溴苯基)氨基]-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺；
pp)N-{3-氰基-4-[(3-碘苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
qq)N-{3-氰基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
rr)N-{4-[(4-溴苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
ss)N-{4-[(3-氯-4-苯硫氧基苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
tt)N-{3-氰基-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
uu)N-{4-[(3-氯苯基)氨基]-3-氰基-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
vv)N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丁炔酰胺；
ww)N-{3-氰基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-喹啉基}-2-丙烯酰胺；
xx)6-氨基-4-[(3-异丙基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
yy)4-[(3-异丙基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；或
zz)4-(3-溴-苯氨基)-6-(3-吡咯烷-1-基丙氨基)喹啉-3-甲腈。
20.权利要求1的化合物或其可药用的盐，它是下列化合物或其可药用的盐：
a)4-(3-叠氮基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
b)6-氨基-4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-3-喹啉甲腈；
c)4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-硝基-3-喹啉甲腈；
d)4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
e)6-氨基-4-[(3-甲基磺酰基苯基)氨基]-3-喹啉甲腈；
f)4-[(3-甲基磺酰基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
g)4-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-6-硝基-3-喹啉甲腈；
h)4-(3-二甲基氨基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
i)6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
j)4-(3-羟基-4-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
k)4-(3-氯-4-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
l)6，7-二甲氧基-4-(4-苯氧基-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
m)4-(5-氯-2-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
n)3-(3-氰基-6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-甲基-苯甲酸；
o)4-(4-氯-2-氟-苯氨基)-6，7-二羟基-喹啉-3-甲腈；
p)4-(3-羟基-2-甲基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
q)4-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲腈；
r)6，7-二甲氧基-4-(4-三氟甲基-苯氨基)喹啉-3-甲腈；
s)4-(3，4-二溴苯基氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈；
t)6-氨基-4-(3-三氟甲基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
u)6-氨基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-3-甲腈；
v)N-[3-氰基-4-(3，4-二溴苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺；
w)N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]丙酰胺；
x)(e)-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺；
y)N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]-2-甲基丙烯酰胺；
z)4-(3-氟苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈；
aa)6-氨基-4-(3-氟苯氨基)喹啉-3-甲腈；
bb)4-(3-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈；
cc)4-(4-二甲基氨基苯氨基)-6-硝基喹啉-3-甲腈；
dd)6-氨基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
ee)6-氨基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
ff)丁-2-炔酸[4-(3-氟苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]酰胺；
gg)N-[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺；
hh)N-[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]丙烯酰胺；
ii)丁-2-炔酸[3-氰基-4-(3-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]酰胺；
jj)丁-2-炔酸[3-氰基-4-(4-二甲基氨基苯氨基)喹啉-6-基]酰胺；
kk)4-(3-溴苯氨基)-6-二甲基氨基喹啉-3-甲腈盐酸盐；
ll)6-二甲基氨基-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈盐酸盐；
mm)2-溴-N-[4-(3-溴苯氨基)-3-氰基喹啉-6-基]乙酰胺；
nn)6-碘-4-(3-甲氧基苯氨基)喹啉-3-甲腈；
oo)4-(4-羟基-2-甲基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-3-甲腈；
pp)4-(3-溴苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-3-甲腈；
qq)6-甲氧基-4-(2-甲基磺酰基-苯氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-3-甲腈；或
rr)4-(4-羟基-3，5-二甲基-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-3-甲腈。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐，它是下式1化合物或其可药用的盐：
Figure C9880573400221
其中：
X是苯基环，它可以任选地被选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，叠氮基，1-6个碳原子的羟烷基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苯甲酰基，苄基，氨基，1-6个碳原子的烷基氨基，2-12个碳原子的二烷基氨基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，和苯甲酰氨基；
n是0-1；
Y是-NH-；
R1和R4是氢；
R2是
Figure C9880573400231
或
Figure C9880573400232
R3是氢，1-6个碳原子的烷氧基，或是Z-(C(R6)2)qY-；
R6是氢或1-6个碳原子的烷基；
R8是氢，1-6个碳原子的烷基，3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，或是其中的烷基有1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基；
Z是二烷基氨基，其中各烷基部分均有1-6个碳原子，或者是吗啉基；
q＝1-4，p为0-3。
22.权利要求21的化合物或其可药用的盐，其中X是任选被卤素单、二或三取代的苯基，q是2-4。
23.一种药物组合物，其中含有权利要求1-22任一权利要求的化合物或其可药用的盐及可药载体。
24.权利要求1至22中任一权利要求的化合物或其可药用的盐在制备用于抑制需要处理的哺乳动物失控蛋白激酶的生物作用的药物中的用途。
25.权利要求1至22中任一权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于需要处理的哺乳动物肿瘤的治疗、抑制生长或消除的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述肿瘤是选自乳腺、肾、膀胱、口、喉、食管、胃、结肠、卵巢和肺部肿瘤。
27.权利要求1至22中任一权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于哺乳动物多囊性肾病的治疗、抑制发展或消除的药物中的用途。
28.式5化合物的制备方法其中Y和n如权利要求1中的定义，X′是任选被选自以下基团的一个或多个取代基取代的环烷基或苯基：氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，卤代甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，三氟甲基，氰基，硝基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，2-12个碳原子的二烷基氨基；R1′、R2′、R3′和R4′各自独立地是氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，2-6个碳原子的烯氧基，2-6个碳原子的炔氧基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，1-6个碳原子的烷基亚磺酰基，1-6个碳原子的烷基磺酰基，1-6个碳原子的烷基磺酰氨基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苄基，1-4个碳原子的烷氧基氨基，2-12个碳原子的二烷基氨基，3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基，2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；或者位于相邻碳原子上的任何取代基R1′、R2′、R3′和R4′可以合起来构成二价基团-O-C(R8)2-O-；所述方法包括使式2的酸性酯用碱水解形成式3化合物
Figure C9880573400251
其中R′是含1-6个碳原子的烷基，
Figure C9880573400252
然后通过在訳性溶剂中与羰基咪唑一起加热，将式3的羧酸基转化成酰基咪唑，随后加入氨生成式4的酰胺
Figure C9880573400253
再进一步与脱水剂反应，得到以上的式5化合物；随后可任选地形成其可药用的盐。
29.制备式10或式11化合物的方法
Figure C9880573400254
或其中Y、p和n的定义同权利要求1；X″选自可任选有以下一或多个取代基的环烷基或苯基：氢，卤素，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基，2-6个碳原子的炔基，卤代甲基，2-7个碳原子的烷氧甲基，2-7个碳原子的烷酰氧基甲基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烷硫基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，2-7个碳原子的烷氧羰基，2-7个碳原子的烷羰基，苯氧基，苯基，苯硫氧基，苯甲酰基，苄基，2-12个碳原子的二烷基氨基，苯氨基，苄氨基，1-6个碳原子的烷酰氨基，3-8个碳原子的烯酰氨基，3-8个碳原子的炔酰氨基，及苯甲酰氨基；R9独立地是氢、苯基或1-6个碳原子的烷基；(R10)k部分表示在芳香环上的1-3个取代基，它们可以相同或不同，各自独立地选自：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、苯硫氧基、苄基、1-4个碳原子的烷氧氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、3-14个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基；R11是选自以下的一个基团：
      R5-，
Figure C9880573400271
Figure C9880573400272
和 其中q、m、R5、R6、R7和R8同权利要求1中的定义；所述方法包括将式6化合物用式8的酰基氯或式9的混合酸酐在有机碱存在下酰化，以得到式11化合物其中R是1至6个碳原子的烷基；或者是，式6化合物在碱性催化剂存在下用式7的环形酸酐酰化
Figure C9880573400281
结果得到式10化合物；随后可任选地形成它们可药用的盐。
30.制备式18化合物的方法
Figure C9880573400282
其中X、Y、n的定义同权利要求1，R1′、R2′、R3′和R4′的定义同权利要求28，该方法包括将式12的取代苯胺与式13的试剂一起加热结果得到式14化合物
Figure C9880573400291
将式14化合物在高沸点溶剂中热解，得到式15化合物；
Figure C9880573400292
将式15化合物与氯化剂一起加热，得到式16化合物，
Figure C9880573400293
式16化合物与式17化合物缩合，
                    H-Y-(CH2)n-X
                         17结果得到式18化合物；随后可任选地形成它的可药用的盐。
31.式15化合物的制备方法，
Figure C9880573400301
其中R1′、R2′、R3′和R4′同权利要求28中的定义，该方法包括将式19化合物与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起加热，
Figure C9880573400302
得到式20化合物
Figure C9880573400303
然后与乙腈在碱存在下反应，得到式15化合物。
32.制备式22化合物的方法其中R1、R2、R3、R4和n同权利要求1中定义，X′同权利要求28中定义，该方法包括：
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是硝基时，用还原剂转化成相应的氨基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是氨基时，通过用1-6个碳原子的烷基卤化物烷基化，转化成相应的2-12个碳原子的二烷基氨基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是甲氧基时，通过与去甲基化剂或氯化吡啶反应，转化成相应的羟基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是氨基时，通过在碱性催化剂存在下与烷基磺酰氯、烯基磺酰氯或炔基磺酰氯反应，分别转化成相应的2-6个碳原子的烷基磺酰氨基、烯基磺酰氨基或炔基磺酰氨基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是氨基时，通过与试剂Cl-C(R′6)2-CHR′6SO2Cl在过量有机碱存在下反应，转化成相应的烯基磺酰氨基，其中R′6是氢或1-4个碳原子的烷基；
当R1、R2、R3或R4中的两个是相邻的甲氧基时，通过与去甲基化剂反应或与氯化吡啶一起加热，转化成带有相邻羟基的化合物；
当R1、R2、R3或R4中的两个是相邻的羟基时，通过在碱存在下与J-C(R8)2-J反应，转化成其中两个相邻的R1、R2、R3或R4基团是二价基团-O-C(R8)2-O-的化合物，其中R8的定义同权利要求1中的定义，J是氯、溴或碘，且各个J可以相同或不同；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是氨基时，通过用1-6个碳原子的烷基卤化物烷基化，或用1-6个碳原子的醛及还原剂进行还原性烷基化，转化成相应的1-6个碳原子的烷氨基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，通过在訳性溶剂中于催化剂存在下与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，转化成有1-6个碳原子的相应的烷酰氧基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，通过在訳性溶剂中和催化剂存在下与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，转化成相应的1-6个碳原子的烯酰氧基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是羟基时，通过在訳性溶剂中和催化剂存在下与合适的羧酸酰氯、酸酐或混合酸酐反应，可以转化成相应的1-6个碳原子的炔酰氧基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是羧基或2-7个碳原子的烷氧羰基时，通过用还原剂还原，转化成相应的羟甲基；可任选地通过与卤化剂反应将羟甲基转化成相应的卤代甲基；或任选地用酰基氯、酸酐或混合酸酐在訳性溶剂中用催化剂进行酰化，得到相应的2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、2-7个碳原子的烯酰氧基甲基或2-7个碳原子的炔酰氧基甲基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是卤代甲基时，通过在訳性溶剂中用醇钠置换氢原子，转化成相应的2-7个碳原子的烷氧基甲基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是卤代甲基时，通过在訳性溶剂中用氨、伯胺或仲胺置换卤原子，分别转化成氨甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨甲基或3-14个碳原子的N，N-二烷基氨甲基；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是H2N(CH2)p-基团时，通过在訳性溶剂中和碱存在下与光气反应，生成异氰酸酯，再用过量的醇R5-OH或胺R5-NH2或(R5)2NH处理，可分别转化成以下的相应基团：其中R5和p同权利要求1的定义；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是HO-(CH2)p-基团时，在訳性溶剂中和碱性催化剂存在下与合适的氯甲酸烷基酯或苯基酯R5-OCOCl、烷基或苯基取代的异氰酸酯R5-N＝C＝O、或烷基或苯基取代的羧酸酰氯R5-COCl反应，分别转化成以下的相应基团：
Figure C9880573400322
其中R5和p的定义同上；
当R1、R2、R3或R4中的一或多个是HO-(CH2)p-基团时，通过在訳性溶剂中和催化剂存在下与试剂(R5)2NCOCl反应，转化成相应的以下基团：
Figure C9880573400331
其中R5和p的定义同上。
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