CZ197196A3 - Tricyclic compounds, pharmaceutical compositions based thereon and prevention method of blastocyst implantation - Google Patents

Tricyclic compounds, pharmaceutical compositions based thereon and prevention method of blastocyst implantation Download PDF

Info

Publication number
CZ197196A3
CZ197196A3 CZ961971A CZ197196A CZ197196A3 CZ 197196 A3 CZ197196 A3 CZ 197196A3 CZ 961971 A CZ961971 A CZ 961971A CZ 197196 A CZ197196 A CZ 197196A CZ 197196 A3 CZ197196 A3 CZ 197196A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
nitrogen
atoms
carbon
group
Prior art date
Application number
CZ961971A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon William Rewcastle
Andrew Mark Thompson
Howard Daniel Hollis Showalter
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,352 external-priority patent/US5679683A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Priority claimed from PCT/US1995/000941 external-priority patent/WO1995019774A1/en
Publication of CZ197196A3 publication Critical patent/CZ197196A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Description

Tricyklické sloučeniny, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob prevence implantace blastocytu
Oblast techniky
Vynález se týká tricyklických aromatických sloučenin, které inhibují receptor epidermálního růstového faktoru a podobné receptory a zejména pak jejich enzymatickou aktivitu tyrosin kinasy. Dále se vynález týká těchto sloučenin pro použití jako léčiv pro léčení různých chorob a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je obecně choroba intracelulárního signalizačního systému nebo mechanismu přenosu signálů. Buňky dostávají instrukce z mnoha extracelulárních zdrojů, aby se bud množily nebo nemnožily. Účelem systému přenosu signálů je zachytit tyto a jiné signály na povrchu buňky, dostat je do buňky a potom přenést tyto signály na jádro, cytoskeleton a do mechanismu transportu a syntézy proteinu. Nejčastější příčinou rakoviny je série defektů bud v těchto proteinech, pokud jsou mutovány, nebo v regulaci množství tohoto proteinu v buňce v tom smyslu, že dochází bud k nadprodukci nebo nedostatečné produkci tohoto proteinu. K základnímu stavu, v němž jádro buňky obdrží signál k proliferaci, přestože tento signál ve skutečnosti nebyl vydán, dochází nejčastěji v důsledku existence určitých klíčových lézí v buňce. Může k tomu dojít různými mechanismy. Někdy může buňka zahájit produkci autentického růstového faktoru pro své vlastní receptory v době, kdy by tak učinit neměla; tento mechanismus bývá označován termínem mechanismus autokrinní smyčky. Mutace povrchových buněčných receptorů, které obvykle do buňky přenášejí signály prostřednictvím tyrosin kinas, může vést k aktivaci kinasy za nepřítomnosti ligandu a k přenosu signálu, který zde ve skutečnosti není. Alternativně mohou být mnohé povrchové kinasy nadexprimovány na povrchu buňky, což vede k neúměrně silné odpovědi na slabý signál. Uvnitř buňky existuje řada úrovní, na nichž může mutace nebo nadexprese vést ke stejnému falešnému signálu v buňce. Kromě toho se při rakovině uplatňuje celá řada jiných druhů signalizačních defektů. Předložený vynález se vztahuje k rakovinám, které jsou poháněny třemi výše popsanými mechanismy, na nichž se podílejí povrchové buněčné receptory z třídy tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR). Tato třída se skládá z receptorů EGF (také známého pod označením Erb-Bl), receptorů Erb-B2 a jeho konstitutivně účinného onkoproteinového mutantu Neu, receptorů Erb-B3 a receptorů Erb-B4. Za použití sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány dále, je také možno terapeuticky ovlivňovat jiné biologické procesy poháněné členy třídy receptorů EGF.
EGFR obsahuje jako své dva nejdůležitější ligandy faktor epidermálního růstu (EGF) a transformační růstový faktor alfa (TGFalfa). Tyto receptory se zdají mít pouze vedlejší funkce u dospělého člověka, ale pravděpodobně se podílejí na chorobném procesu velké části všech rakovin, zejména rakoviny tlustého střeva a prsu. Blízce příbuzné receptory Erb-B2, Erb-B3 a Erb-B4 obsahují jako hlavní ligandy třídu Heregulinů, přičemž nadexprese a mutace těchto receptorů byla neomylně identifikována jako hlavní rizikový .faktor u rakoviny prsu se špatnou prognózou. Kromě toho bylo ukázáno, že všechny čtyři členy této třídy receptorů mohou vytvářet heterodimerní signalizační komplexy s jinými členy této třídy a že tento jev může vést k synergické transformační kapacitě, pokud je při maligním jevu nadexprimován více než jeden člen z této třídy. Bylo zjištěno, že nadex3 prese více než jednoho členu z této třídy je poměrně běžná při humánních malignancxch.
Psoriasis, proliferativní chorobu kůže, nelze v současné době dobře léčit, často se léčí protirakovinovými činidly, jako je methotrexate, které mají velmi vážné vedlejší účinky a které nejsou příliš účinné při dávkování, které přichází v úvahu a které je omezeno jejich toxicitou. Předpokládá se, že TGFalfa je hlavním růstovým faktorem, který je nadměrně produkován při psoriasis, poněvadž u 50 % transgenních myší s nadexpresí TGFalfa se vyvine psoriasis. Na základě těchto skutečností se zdá být zřejmé, že dobrého inhibitoru signalizace EGFR by bylo možno použít jako antipsoriatického činidla, přednostně, ale nikoliv nutně za použití topického dávkování.
EGF je silným mitogenem pro buňky ledvinových kanálků. U myší s časným stádiem diabetes indukované streptozoicinem bylo zjištěno čtyřnásobné zvýšení sekrece EGF v moči a přítomnosti EGF mRNA. Kromě toho byla zvýšena exprese EGFR zjištěna u pacientu s proliferativní glomerulonephritis (Roychaudhury et al., Pathology 1993, 25, 327). Sloučeniny podle vynálezu by měly být užitečné jak při léčení proliferativní glomerulonephritis, tak při léčení renální choroby indukované cukrovkou.
Chronická pankreatitis byla u pacientů korelována s velkým zvýšením exprese EGFR a TGFalfa (Korc et al., Gut, 1994, 35, 1468). U pacientů postižených prudší formou této choroby, což je obvykle zřejmé ze zvětšení hlavové části slinivky břišní, byla rovněž zjištěna nadexprese receptoru Erb-B2 (Friess et al., Ann. Surg. 1994, 220, 183). Sloučeniny podle tohoto vynálezu by proto měly být užitečné také při léčení pankreatitidy.
Při procesech maturace blastocytu, implantaci blastocytu do endometria uteru a při jiných periimplantačních jevech děložnx tkáň produkuje EGF a TGFalfa (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) a vykazuje zvýšenou hladinu EGFR (Brown et al., Endocrinology, •1989, 124, 2882) a může být snadno indukována k produkci EGF vázajícího heparin sousedstvím vyvíjejícího se, ale nezadrženého blastocytu (Das et al., Development 1994, 120, 1071). Tento blastocyt vykazuje dále poměrně vysokou hladinu exprese TGFalfa a EGFR (Adamson, Mol. Reprod. Dev., 1990, 27, 16). Chirurgické odstranění submandibulárních žláz, které představují hlavní místo sekrece EGF v těle a léčení anti-EGFR monoklonálními protilátkami má v obou případech za následek významné snížení fertility myší (Tsutsumi et al.,
J. Endocrinology 1993, 138, 437), jehož příčinou je snížení úspěšnosti implantace blastocytu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu by proto měly mít také užitečné kontraceptivní vlastnosti.
V PCT patentové přihlášce č. WO 92/07844 (publikované 14. května 1992) a WO 92/14716 (publikované 3. září 1992) jsou popsány 2,4-diaminochinazoliny, jako potenciátory chemoterapeutických činidel pro léčení rakoviny.
V PCT publikované přihlášce č. WO92/20642 (datum publikace: 26. listopadu 1992) jsou popsány bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny inhibující tyrosin kinasu receptorů EGF a/nebo PDGF.
Úkolem tohoto vynálezu je inhibovat mitogenní účinky epidermálního růstového faktoru za použití účinného množství tricyklického pyrimidinového derivátu, zejména kondenzovaného heterocyklického pyrimidinového derivátu.
Dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat tricyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, jakožto inhibitory tyrosin kinas receptoru EGF, Erb-B2 a Erb-B4.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat tricyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné v nízkách dávkách, jako inhibitory mitogenese indukované EGF. Tento aspekt vynálezu vede k řadě dalších úkolů spočívajících ve vyvinutí sloučenin s extrémně nízkou cytotoxicitou.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat tricyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné při potlačování nádorů, zejména rakoviny prsu, kde je mitogenese silně poháněna členy třídy EGFR.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat tricyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné při chronické terapii, jako inhibitory odpovědí indukovaných EGF.
Ještě dalším úkolem tohoto vynálezu je popsat tricyklické deriváty pyrimidinu, zejména kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidinu, které by byly užitečné jako terapeutická činidla proti proliferativním chorobám spojeným s nadměrným růstem. Jako neomezující příklady takových proliferativních poruch je možno uvést invazi synoviálního panu při arthritis, vaskulární restenosu a angiogenesi.
Jako přídavné užitečné vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno uvést použitelnost při pankreatitidě a chorobách ledvin, jakož i při kontracepci.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob inhibice epidermálního růstového faktoru, při němž se savci, který takové léčení potřebuje, podá účinné inhibiční množství sloučeniny obecného vzorce
1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvéma aromatickými kruhy;
Λ potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo
6) tricyklická struktura);
Ί každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být buď uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Rx představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo .dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazoli- nylskupinu;
každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budf chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupi9 nu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo líného O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, N- a/nebo N*-mono- nebo di nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, N- a/nebo O-mono- nebo di nižší alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nebo brány dohromady mohou představovat methylen-, ethylen- nebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
přičemž nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 at R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupi10 nu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představuje atom dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, ať již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo hydrátu.
Předmětem vynálezu jsou také samotné výše uvedené sloučeniny za předpokladu že kruh obsahující zbytky A až E je aromatický;
když A a B jsou brány dohromady a E představuje atom dusíku, ani Y ani Z nepředstavuje heteroatom, X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 1, R1
-í představuje atom vodíku a Ar představuje Ph, potom jeden z imidazolových atomů dusíku musí obsahovat substituent ze souboru skupin R3 až R®, který je odlišný od volného elektronového páru nebo atomu vodíku;
když A až E představuje uhlík, Y představuje vazbu, Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu a n představuje číslo 0, potom Ar nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou pyridylskupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou pyrimidinylskupinu.
Přednostně vyhovují tyto sloučeniny těmto přídavným podmínkám:
když A až E představuje uhlík, Y a Z nemohou být oba atomy uhlíku nebo jeden ze symbolů Y a Z nemůže představovat ethylidenskupinu, když druhý představuje vazbu, jestliže neplatí, že alespoň jeden ze symbolů R3 až R6 není atom vodíku;
když A až E představuje uhlík, jeden ze symbolů Y a Z nemůže představovat dusík substituovaný vodíkem a druhý vazbu.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 1 na autofosforylaci receptorů EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 2 je znázorněn účinek sloučenin z příkladů 6 až 17 na autofosforylaci receptorů EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 3 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 8 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 4 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 10 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 5 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 15 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 6 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu 25 na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 7 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 8 je znázorněn účinek sloučeniny z příkladu na autofosforylaci receptoru EGF v humánním epidermoidním karcinomu A431.
Na obr. 9 je znázorněn účinek sloučenin z příkladů 6 a 17 na tvorbu klonu humánního karcinomu prsu MDA-MB-468 na měkkém agaru.
Následuje popis přednostních provedení vynálezu.
Popis nomenklatury a číslování poloh ve vzorcích sloučenin uváděných
Chinazoliny
Triheteroaromatické systémy
Nomenklatura
Všechny tricyklické struktury obsahující benzenový kruh přímo kondenzovaný k pyrimidinovému kruhu jsou označovány názvem deriváty chinazolinu. Všechny ostatní tricyklické sloučeniny jsou označovány názvem deriváty pyrimidinu; tyto sloučeniny obsahují benzenový kruh kondenzovaný bud k bicyklickérau kruhu, jako je indol nebo benzothiofen, nebo ke dvěma odděleným monocyklickým heterocyklům, jako k pyridothiofenu. V těchto případech se jako první kruh uvádí vždy kruh v distální poloze k pyrimidinovému kruhu.
Členy kondenzovaných kruhů
U chinazolinových derivátů se chinazolinové jádro označuje písmeny ve směru opačném ke směru hodinových ručiček, přičemž vazba N1-C2 se označuje písmenem A a tři možné kondenzační polohy kruhu se označují písmeny F, G a H. Kruh C se čísluje od 1 do 5/6 od heteroatomů s nejvyšší atomární hmotností, přičemž pro číslování kondenzačních poloh kruhu je rozhodující číslo atomu tvořícího předmostí, který se jako první setká s postupem písmenného označování chinazolinu ve směru opačném ke směru hodinových ručiček.
U systému se třemi kondenzovanými heteroatomatickými kruhy se pyrimidinový kruh (A) vždy volí jako kořenový systém, který je d-kondenzován ke kruhu B za použití písmenného označování ve směru pohybu hodinových ručiček. Centrální kruh B je číslován 1 až 5/6 počínaje heteroatomem, nejprve přes spojení mezi kruhy B a C a potom přes spojení mezi kruhy B a A. Může být číslován buď ve směru hodinových ručiček, je-li heteroatom v jeho spodní části, nebo proti směru hodinových ručiček, je-li heteroatom v jeho vrchní části (jak je to ilustrováno výše). Pro číslování kondenzačních poloh kruhu je rozhodující číslo atomu tvořícího předmostí, který se jako první setká s postupem písmenného označování pyrimidinu ve směru ke směru hodinových ručiček. Kruh C se čísluje 1' až 5'/6' od heteroatomu s nejvyšší prioritou k heteroatomům s nižší prioritou (pokud jsou přítomny), přičemž pokud nejsou přítomny jiné heteroatomy, ve směru poskytujícím nejnižší číselnou hodnotu kruhovému spojení. Prvním kondenzačním členem kruhu C je člen tvořený atomem předmostí, který vykazuje nejnižší číslo v systému číslování kruhu Β. V prvním souboru závorek jsou uvedeny členy kruhu C, které jsou atomy předmostí B/C, potom po dvojtečce následují členy kruhu B pro stejné atomy. Druhý soubor závorek obsahuje čísla kruhu B pro atomy předmostí A/B a po pomlčce sdílenou vazbu v písměnném systému kruhu A. Výše uvedený příklad tedy ilustruje tricyklický systém [5',4’:2,3][5,6-d].
Číslování substituentů
- Ve všech příkladech se číslování zahajuje u atomu dusíku ve spodní části pyrimidinového kruhu A a potom jsou postupně od tohoto místa ve směru opačném vzhledem k pohybu hodinových ručiček vypočítány všechny atomy netvořící předmostí, jak je to ilustrováno výše pro 6,6,6-systém tučně vytištěnými číslicemi.
1. V přednostním provedení tohoto vynálezu v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, A až E a Y a Z představuje vždy uhlík,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představuje vždy atom vodíku. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
2. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec.
3. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako Y a z,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 * * až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
4. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, popřípadě nižší alkylové skupiny. Vhodná kruhová struktura má vzorec.
5. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, Y a
Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
6. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
7. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol E představuje vždy dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, popřípadě nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
8. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a B představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
9. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a B představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volně elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
10. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol D představuje vždy dusík, nebo dvojice D a E a symbol B představuje vždy dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
Vhodná kruhová struktura má vzorec:
11. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, dvojice A a B a symboly D a E jednotlivě představují atomy dusíku,
Ý a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R® až R8 před- stavují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, popřípadě nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
12. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, stejně tak jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
13. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, stejně tak jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
14. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, symboly A až E a jeden ze symbolů Y a Z představují atomy uhlíku, zbývající symbol Y nebo Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, volné elektronové páry tam, kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
15. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů Y a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec.
16. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů Y a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
17. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů Y a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomu dusíku pyrrolového kruhu, popřípadě nižší alkylskupiny nebo představují volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
18. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo l, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
19. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
20. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol E představuje vždy dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, popřípadě nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
21. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo o nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a B představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
22. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a B představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
23. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry, podle toho jak je to vhodné.
24. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, stejně tak jako jeden ze symbolů Y a Z, zbývající symbol Y nebo Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
25. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, stejně tak jako jeden ze symbolů Y a Z, zbývající symbol Y nebo Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
26. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, symboly A až E představují atomy uhlíku, symboly Y a Z představují atomy dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
27. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo o nebo i, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku.
Vhodná kruhová struktura má vzorec:
28. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
29. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo o nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
30. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo popřípadě alkylové skupiny, jsou-li na dusíku.
31. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
32. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R$ až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
33. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol a E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo popřípadě alkylové skupiny, jsou-li na dusíku nebo představují volné elektronové páry, tam kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
34. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupinu nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
35. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
36. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
37. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
38. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
39. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y .a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
(Rzím
40. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R^ až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
41. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
42. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až i
R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
43. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol
E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
44. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo o nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol
E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje .atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
45. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, dvojice A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
46. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo l, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam Jede je to vhodné.
47. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje •iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
48. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronově páry tam, kde je to vhodné.
t ' 49. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
50. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu,
Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
51. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu,
Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
52. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu,
Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R^ až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
53. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu,
Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
54. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol
E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
55. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
56. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, dvojice
A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
57. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol
D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
58. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
59. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo l, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
60. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až
R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
61. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až
R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné. Vhodná kruhová struktura má vzorec:
(Rám
V
62. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo l, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
63. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
64. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů
Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
65. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol
E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje « atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
66. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné. Vhodná kruhová
67. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0, dvojice
A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné, nebo popřípadě nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku.
68. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol
D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
69. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
70. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry, tam kde je to vhodné.
71. V jiném přednostním provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B, D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R^ až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry tam, kde je to vhodné.
Následuje popis provedení vynálezu, kterým se dává největší přednost.
1. V jednom nejvýhodnějším provedení tohoto vyálezu v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E a Y a Z všechny představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R3 až R8 všechny představují atomy vodíku.
2. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E a Y a Z všechny představují atomy uhlíku, n představuje číslo 1,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R1 představuje skupinu [R]-CH3 a R2 až R8 všechny představují atomy vodíku.
3. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B představují atomy uhlíku, D a E dohromady představují atom dusíku, Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4 až R8 všechny představují atomy vodíku.
4. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom síry, E představuje atom dusíku, D,
Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4 a R5 6 až R8 všechny představují atomy vodíku.
5. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom kyslíku, E představuje atom dusíku, D,
Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4 a R6 až R8 všechny představují atomy vodíku.
6. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom dusíku, E představuje atom dusíku, D,
Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4 a R6 až R8 všechny představují atomy vodíku.
7. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom dusíku, D a E jednotlivě představují atomy dusíku, Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R6 až R8 všechny představují atomy vodíku.
8. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom dusíku, E představuje atom dusíku,
Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4, R7 a R8 všechny představují atomy vodíku a R6 představuje methylskupinu .
9. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném yzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom dusíku, E představuje atom dusíku,
Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0,
X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje ra-brom, m představuje číslo 1 a R4, r7 a R8 všechny představují atomy vodíku a R5 představuje methylskupinu.
10. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a E představují atomy dusíku, B, D, Y a Z představují atomy uhlíku, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R3 až R8 všechny představují atomy vodíku.
11. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A a B dohromady představují atom dusíku, E představuje atom dusíku,
Z představuje ethylidenskupinu a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R4 a R6 až R8 všechny představují atomy vodíku.
12. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Z představuje atom síry a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R3 až R6 všechny představují atomy vodíku.
13. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Z představuje atom síry a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1, R5 představuje nitroskupinu a R3, R4 a R6 všechny představují atomy vodíku.
14. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Z představuje atom síry a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1, R5 představuje aminoskupinu a R3, R4 a R® všechny představují atomy vodíku.
15. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Z představuje atom síry a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1, R® představuje methoxyskupinu a R3 až R® všechny představují atomy vodíku.
16. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symbol A představuje atom dusíku, D a E dohromady a symbol Z představují atomy síry,
Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1, R3 představuje atom vodíku.
17. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Z představuje atom dusíku a Y představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R3 až R® a R8 všechny představují atomy vodíku.
18. V jiném nejvýhodnějším provedení v obecném vzorci sloučenin podle vynálezu symboly A až E představují atomy uhlíku, Y představuje atom dusíku a Z představuje vazbu C-C, n představuje číslo 0, X představuje iminoskupinu, Ar představuje fenylskupinu, R2 představuje m-brom, m představuje číslo 1 a R3 až R6 a R8 všechny představují atomy vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují řadou alternativních reakčních sekvencí.
V tricyklické struktuře uvedené v obecném vzorci I je kruh obsahující zbytky A až E aromatický. Pod označením aromatický se rozumí, že všechny členy tohoto kruhu sdílejí své elektrony a mezi členy kruhu existuje rezonance.
Preparativní postupy vedoucí ke sloučeninám podle vynálezu
Schéma 1, sekvence pro přednostní skupinu 1
Kondenzací 3-amino-2-naftoové kyseliny dostupné na trhu s formamidem se získá benzochinazolinové jádro. (DMF = dimethylformamid). Po konverzi karbonylu na halogenid následuje vytěsňovací reakce s postranním řetězcem vhodného aminu. Reprezentativní příklady sloučenin, které je možno vyrobit tímto postupem, jsou uvedeny v tabulce dále.
Schéma 2, sekvence pro přednostní skupinu 4; [3,2-g)-isomer
Methyl-5-methyl-2-nitrobenzoát se nitruje a oddělí se isomery. Získaný 2,4-dinitrobenzoátový ester se převede na odpovídající benzamid reakcí s methanolickým amoniakem. Amidický dusík a benzylický methyl se oba kondenzují s diterc.butoxyacetalem DMF. Obě nitroskupiny se za použití Raneyova niklu redukují na aminoskupiny, pyrrolový a pyrimidonový kruh oba spontánně uzavřou, čímž se získá požadovaný pyrrolo[3,2-g]chinazolon. Tato látka se reakcí s oxychlo43 ridem fosforečným převede na chlorid, z něhož se následně vytěsní chlor požadovaným aminem.
Schéma 3, sekvence pro přednostní skupinu 5; [4,5-g]-isomer
Pro výrobu [4,5-g] isomeru se nitruje 7-chlorchinazol-4-on v poloze 6 způsobem dobře známým odborníku v tomto oboru. Aktivovaný 7-halogenid se poté vytěsní měthoxidem, methylether se rozštěpí, nitroskupin a se redukuje na aminoskupinu a uzavře se oxazolový kruh za použití kyseliny mravenčí. 4-poloha se aktivuje sulfidem fosforečným a poté methyljodidem a syntéza se dokončí vytěsněním 4-methylthioskupiny vhodným aminem.
Schéma 4, sekvence pro přednostní skupinu 5; [5,4-g]-isomer
Pro výrobu [5,4-g]-isomeru se působením hydroxidu draselného vytěsní ze známého 5-chlor-2,4-dinitrobenzamidu atom chloru a poté se ve vzniklém produktu katalyticky redukují dvě nitroskupiny. V získaném diaminohydroxybenzamidu se přebytkem ortoformiátu uzavřou současně oba kruhy, oxazolový a pyrimidinonový. Získá se požadované tricyklické jádro. Aktivací 4-oxoskupiny za použití oxychloridu fosforečného nebo jiného vhodného chloračního činidla následovanou vytěsňovací reakcí s vhodným aminem se získá požadovaný produkt.
Schéma 5, sekvence pro přednostní skupinu 6; [4,5-g]-isomer
Pro výrobu [4,5-g]-isomeru se nitruje 7-chlorchinazol-4-on v poloze 6 způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru. Aktivovaný 7-halogenid se poté vytěsní methiolátovým iontem a vzniklý thiomethylether se za vhodných reakčních podmínek rozštěpí. V získaném thiolu se nekatalytickým postupem, jako je reakce s hydrosulfidovým iontem nebo zinkem v kyselině octové, redukuje nitroskupina a za použití orthoformiátu se uzavře thiazolový kruh.
4- Poloha se aktivuje působením sulfidu fosforečného a poté methyljodidu a syntéza se dokončí vytěsněním 4-methylthioskupiny vhodným aminem.
Schéma 6, sekvence pro přednostní skupinu 6; [5,4-g]-isomer
Pro výrobu [5,4-g]-isomerů se atom chloru ve známém
5- chlor-2,4-dinitrobenzamidu vytěsní hydrogensulfidem sodným a současně se 4-nitroskupina redukuje za vzniku aminonitroběnzamiddisulfidu. Na tuto sloučeninu se působí hydridem boru ve vzniklém produktu se působením kyseliny mravenčí uzavře thiazolový kruh za vzniku benzothiazolového derivátu. V tomto derivátu se redukuje druhá nitroskupina a poté se provede cyklizace na požadovaný tricyklický pyrimidinon působením orthoformiátu. V získané sloučenině se 4-oxoskupina aktivuje působením oxychloridu fosforečného nebo jiného vhodného chloračního činidla a na závěr se provede vytěsnění atomu chloru požadovaným aminem za vzniku výsledné sloučeniny.
Schéma 7, sekvence pro přednostní skupinu 7
Nejprve se 7-chlorchinazol-4-on nitruje v poloze 6 způsobem známým odborníkům v tomto oboru a ve vzniklém produktu se 7-chlorskupina vytěsní amoniakem. Pokud je požadován 3,N-alkylový substituent, může se místo amoniaku použít vhodného primárního aminu. Redukcí získané sloučeniny za použití Pearlmanova katalyzátoru se získá 6,7-diaminochinazolon, který se podrobí cyklizaci působením kyseliny mravenčí za vzniku imidazolochinazolonu. Na tuto látku se působí pentasulfidem fosforečným a poté methyljodidem za účelem aktivace polohy 4. Syntéza se dokončí vytěsněním 4-methylthioskupiny vhodným aminem.
Schéma 8, sekvence pro přednostní skupinu 10; [4,3-g]-isomer
2,4-Dimethylanilin se diazotuje a poté cyklizuje na benzopyrazol. Získaná sloučenina se nitruje a poté oxiduje kyselinou chromovou a nitroskupina ve vzniklém produktu se redukuje Raneyovým niklem. Získaný derivát kyseliny anthranylové se cyklizuje na pyrimidinon působením formamidinu.
Poté se obvyklým způsobem aktivuje 4-poloha a provede se závěrečné vytěsnění.
Schéma 9, sekvence pro přednostní skupinu 10; [3,4-g]-isomer
Nitruje se 2,5-dimethylacetanilid a zmýdelněním se odštěpí acetátová skupina ve vzniklém produktu. Potom se provede diazotace na požadovaný benzopyrazol, který se oxiduje na odpovídající derivát kyseliny benzoové. Poté se provede katalytická redukce nitroskupiny za přítomnosti palladia na uhlíku a cyklizace za použití formamidinacetátu. Pro vytěsňování se pyrimidinon aktivuje některým z obvyklých způsobů a nakonec se zavede do 4-polohy vhodný amin za vzniku požadované sloučeniny.
Schéma 10, sekvence pro přednostní skupinu 11; [4,5-g]-isomer
Nejprve se připraví 6,7-diaminochinazolin způsobem popsaným ve schématu 7. Tato sloučenina se může cyklizovat na triazolochinazolon tak, že se 6,7-diaminochinazolin diazotuje, karbonylová skupina vzniklého produktu se aktivuje působením sulfidu fosforečného a methyljodidu, jak to bylo popsáno výše a nakonec se vytěsňovací reakcí do vzniklého produktu zavede vhodná aminoskupina za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 11, sekvence pro přednostní skupinu 13; A a E « dusík
Nejprve se připraví 6,7-diaminochinazolin způsobem popsaným výše. Tato sloučenina se cyklizuje na pyrazinochinazolon působením 2,5-dihydroxy-l,4-dioxanu. Karbonylová skupina vzniklého produktu se aktivuje působením sulfidu fosforečného a methyljodidu, jak to bylo popsáno výše a nakonec se vytěsňovací reakcí do vzniklého produktu zavede vhodná aminoskupina za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 12, sekvence pro přednostní skupinu 13; B a E — dusík
1,3-diaminobenzen se nechá reagovat s chloralem a hydroxylaminem a vzniklý produkt se cyklizuje působením koncentrované kyseliny sírové za vzniku tricyklické struktury bis(isatinového) typu. Vzniklá tricyklická sloučenina se oxiduje peroxidem vodíku, a tak se získá symetrická diaminodikyselina. Tato sloučenina se dvojnásobně cyklizuje působením formamidinu a vzniklý produkt se převede na odpovídající dichlorid působením oxychloridu fosforečného nebo jeho ekvivalentu. Vytěsnění jednoho atomu chloru požadovaným aminem je potom následováno vytěsněním druhého atomu chloru, které se provádí hydrogenolyticky nebo působením vhodného nukleofilu za účelem zavedení zbytku R5.
Schéma 13, sekvence pro přednostní skupinu 33; [4,5-f]-isomer
Nejprve se 6-acetamidochinazol-4-on nitruje do polohy 5. Hydrolýzou vzniklého amidu zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a redukcí vzniklého produktu za použití Pearlmanova katalyzátoru se získá 5,6-diaminochinazolon.
Potom se provede kondenzace s kyselinou mravenčí za vzniku Imidazolového kruhu, a tak se získá základní cyklický systém požadované sloučeniny. Karbonylová skupina vzniklé sloučeniny se aktivuje reakcí se sulfidem fosforečným a methyljodidem, způsobem popsaným výše a na závěr se provede vytěsňování vhodným aminem za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 14, sekvence pro přednostní skupinu 33; [4,5-h]-isomer
Nejprve se 7-chlorchinazol-4-on nitruje způsobem známým odborníkům v tomto oboru, a přitom se jako vedlejší produkt získá 8-nitroderivát. Tato látka se přečistí a chlor v ní obsažený se vytěsní amoniakem za vysoké teploty a vysokého tlaku. Vzniklá 5-aminosloučenina se potom redukuje Pearlmanovým katalyzátorem (hydroxidem palladnatým na uhlíku) za vzniku 7,8-diaminochinazolonu. Potom se provede kondenzace s kyselinou mravenčí za vzniku imidazolového kruhu, a tak se získá základní cyklický systém požadované sloučeniny. Karbonylová skupina vzniklé sloučeniny se aktivuje reakcí se sulfidem fosforečným a methyljodidem, způsobem popsaným výše a na závěr se provede vytěsňování vhodným aminem za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 15, sekvence pro přednostní skupinu 39; [3,2-d]-isomer
Na dva fluorbenzonitril nebo jeho vhodně substituovaný derivát se působí ethylthioglykolátem a bází v dipolárním aprotickém rozpouštědle za vzniku ethyl-3-aminobenzothiofen-2-karboxylátového derivátu. Působením formamidu se tento derivát cyklizuje na požadovaný benzothienopyrimidinon. Karbonylová skupina v posledně uvedené sloučenině se nahradí chlorem za použití standardních postupů a chlorid se vytěsní vhodným aminem za vzniku požadované sloučeniny nebo jejího prekursorů snadno konvertovatelného na výsledný derivát.
Schéma 16, sekvence pro přednostní skupinu 39; [3,2-d]-isomer
Při variantě postupu popsaného ve schématu 15 se vhodně substituovaný fluorbenzen lithiuje v orthopoloze vzhledem k atomu fluoru a potom se provede karbonylace. Aldehyd se převede na vhodný 2-fluorbenzonitrilový derivát vytvořením oximu a jeho dehydratací. Alternativně se požáteční anion může karboxylovat a vzniklá kyselina se může převést přes amid na požadovaný nitril. Tento nitril se podrobí reakční sekvenci popsané ve schématu 15 za vzniku derivátů, které by nebylo možno získat substitucí na fluorbenzonitrilu.
Schéma 17, sekvence pro přednostní skupinu 39; [2,3-d]-isomer
Působením 2-brombenzenthiolátu se v obchodně dostupném 4,6-dichlorpyrimidinu vytěsní jedna chloridová skupina za vzniku diarylsulfidu. Tato sloučenina se metaluje v poloze 5 pyrimidinového kruhu působením LDA a metalovaná sloučenina se rozloží trimethylcínchloridem za vzniku halogenstannanu. Intramolekulární Stilleho kopulací tohoto halogenstannanu se získá požadovaný 4-chlorbenzothieno[2,3-d]· pyrimidin, v němž se provede vytěsnění atomu chloru za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 18, sekvence pro přednostní skupinu 41;
[3',2’:2,3][4,5-d]-isomer
V etherovém rozpouštědle se při nízké teplotě v 3-bromthiofenu provede výměna halogenu za kov. Sloučenina kovu se nechá reagovat se sírou a vzniklá sloučenina se působením methylbromacetátu převede na methyl(thien-3-ylthio)acětát. Vilsmeierovou formylácí za použití N-methy1formanilidu se do thienylového kruhu zavede 2-formylskupina, aniž by byla vyvolána aldolová cyklizace. Aldehyd se převede na oxim a ten se nechá reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti triethylaminu. Touto dehydratací se získá odpovídající nitril, který se cyklizuje zahříváním na 100*C v dimethylsulfoxidu za přítomnosti triethylaminu na methyl3- aminothieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylát. Působením formamidu nebo jeho ekvivalentu se provede kondenzační uzavření pyrimidinonového kruhu a ve výsledném produktu se 4-ketosubstituent obvyklým způsobem aktivuje a závěrečným vytěsněním se připraví výsledné produkty.
Schéma 19, sekvence pro přednostní skupinu 41;
[ 2 ’ ,3': 2, 3 ] [ 4,5-d]-isomer
3-Bromthiofen se působením LDA metaluje v poloze 2. Vzniklý anion se rozloží jedním ekvivalentem síry a získaný produkt se působením jednoho ekvivalentu 4,6-dichlorpyrimidinu převede na thienopyrimidosulfid. Poté se získaný produkt selektivně metaluje působením LDA v poloze 5-pyrimidinového kruhu, methalovaný produkt se stannyluje, a tak se získá prekursor pro Stilleho kondenzaci. Po kondenzaci se
4- chlor vytěsní vhodným aminem za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 20, sekvence pro přednostní skupinu 44;
[4',5':2,3][4,5-d]-isomer
Reakcí thiazolidin-2,4-dionu s oxychloridem fosforečným a dimethylformamidem se získá 2,4-dichlorthiazol-5karbaldehyd. Aldehyd se chrání vytvořením acetalu a ve vzniklém produktu se selektivně odštěpí 2-chlor výměnou reakcí halogenu za kov a sloučenina kovu se hydrolyzuje. Aldehyd se oxiduje na odpovídající nitril vytvořením oximu a dehydratací. 4-Chlor-5-kyanothiazol poskytne reakcí s čerstvým merkaptoacetamidem za bázických podmínek 6-aminothieno[2,3-d]thiazol-5-karboxamid. Tato sloučenina se cyklizuje na tricyklickou strukturu působením ethylorthoformiátu. Karbonylová skupina vzniklé sloučeniny se obvyklým způsobem vytěsní působením oxychloridu fosforečného a zavedený atom chloru se dále vytěsní aminem za vzniku požadovaného produktu.
Schéma 21, sekvence pro přednostní skupinu 45?
[4*,5':2,3][4,5-d]-isomer l,N-Benzyl-4,5-dibromimidazol se lithiuje působením butyllithia a lithiovaná sloučenina se formyluje působením dimethylformamidu. Vzniklý bromaldehyd se nechá reagovat s thioglykolátem a bází v dimethylsulfoxidu za vzniku požadovaného arainothienoimidazolu. Vzniklá sloučenina se znovu nechá reagovat s formamidem nebo jeho ekvivalentem a takto získaný tricyklický pyrimidinon se chloruje v poloze 4. Závěrečným vytěsněním chloru vhodným aminem se získá požadovaný produkt+
Schéma 22, sekvence pro přednostní skupinu 49;
[2',3':2,3][4,5-d]-isomer
2-Chlornikotinonitril se nechá reagovat s methylthioglykolátem za vzniku methyl-3-aminopyrido[2,3-d]thiofen-2-karboxylátu. Pyrimidinonový kruh se kondenzuje s formámidem za vzniku odpovídajícího pyridothienopyrimidinonu. Tato sloučenina se chloruje na karbonylové skupině a zavedený chlor se vytěsní vhodným aminem, a tak se obvyklým způsobem získá požadovaná sloučenina.
Schéma 23, sekvence pro přednostní skupinu 50; [3,2-d]isoraer
Vhodně substituovaný anthranilonitrilový derivát se
N-alkyluje ethylbromacetátem a ve vzniklém produktu se uzavře pyrrolový kruh působením terč.butoxidu draselného za vzniku ethyl-3-aminoindol-2-karboxylátu. Tato sloučenina se kondenzuje s formamidem za vzniku produktu s přikondenzovaným pyrimidinonovým kruhem. Karbonylová skupina vzniklého produktu se převede působením oxychloridu fosforečného na chlor. Vytěsněním chloru vhodným aminem se posléze získá požadovaná sloučenina.
Schéma 23, sekvence pro přednostní skupinu 50; [2,3-d]isomer
Fluorový atom 2-fluornitrobenzenu se vytěsní aniontem získaným z methylkyanoacetátu a terč.butoxidu draselného. Nitroskupina vzniklé sloučeniny se za mírných podmínek redukuje na aminoskupinu. Posledně uvedená reakce je doprovázena spontánním uzavřením pyrrolového kruhu, takže se jako výsledný produkt získá 2-aminoindol-3-karboxylát. Kondenzací s formamidem se ve vzniklé sloučenině vytvoří pyrimidinonový kruh. Karbonylová skupina vzniklého produktu se převede působením oxychloridu fosforečného na chlor. Vytěsněním chloru vhodným aminem se posléze získá požadovaná sloučenina.
Schéma 25, sekvence pro přednostní skupinu 61; [3,2-d]isomer
2-Kyanofenol se O-alkyluje methylbromacetátem a vzniklá sloučenina se nechá reagovat se silnou bází. Působením formamidu na vzniklý ethyl-3-aminobenzofuran2-karboxylát se uzavře kondenzovaný pyrimidinonový kruh a karbonylová skupina vzniklé sloučeniny se působením Vilsmeierova činidla převede na chlor. Požadovaná sloučenina se získá vytěsněním chloru vhodným aminem.
Biologie
Sloučeniny podle vynálezu jsou silnými a selektivními inhibitory tyrosin kinasy humánního receptoru EGF a jiných členů třídy receptorů EGF včetně kinas receptoru ERB-B2, ERB-B3 a ERB-B4, a jsou užitečné při léčení proliferativních chorob u savců. Tyto inhibitory zabraňují mitogenesi v buňkách, pokud je tato mitogenese poháněna jednou nebo více kinas z této třídy receptorů. Může se jednat o normální buňky, u nichž je žádoucí zabránit mitogenesi, jako například o buňky transformované nadexpresí nebo mutací této třídy kinas (jako příklad je možno uvést rakovinu prsu se špatnou prognosou, u níž je hlavním faktorem buněčné transformace nadexprese EGFR, ERB-B2 a ERB-B3 nebo mutace ERB-B2 na onkoprotein NEU. Jelikož přednostní sloučeniny podle vynálezu nejsou příliš cytotoxické, a nevykazují silné inhibiční vlastnosti na růst (s ohledem na jejich vysokou specificitu vůči inhibici kinas z třídy EGFR, měly by vykazovat mnohem příznivější profil toxicity než většina protirakovinových a antiproliferativních léčiv. Jejich zřetelně odlišný způsob účinku ve srovnání se současnými protirakovinovými léčivy by měl umožnit jejich použití při terapiích za použití kombinací několika léčiv, u nichž se předpokládá synergismus se současně dostupnými činidly.
Bylo ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou velmi silnými reversibilními inhibitory tyrosin kinasy receptoru EGF, jejichž mechanismus účinku spočívá v tom, že se s vysokou afinitou vážou k adenosintrifosfátovému (ATP) vazebnému místu kinasy. Tyto sloučeniny vykazují vysoce příznivé hodnoty IC50 v rozmezí od ΙΟμΜ do 50pM, vzhledem k tyrosin kinasové aktivitě enzymu, při měření zkouškou, při níž se zjištuje fosforylace peptidu pocházejícího z fosfo53 rylačního místa proteinu PLCgammal, což je známý EGFR fosforylační substrát. Získaná data jsou uvedena v tabulce 1
Biologická data
Materiály a metody
Purifikace tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru
Tyrosin kinasa humánního receptorů EGF se izoluje z buněk humánního epidermoidního karcinomu A431, v nichž dochází k nadexpresí receptorů EGF za použití následujících postupů:
Buňky se nechají růst v převalovaných lahvích v 50% Dulbeccem modifikovém Eaglově médiu plus 50% HAM F-12 (Gibco) s obsahem 10% fetálního telecího séra. Přibližně 109 buněk se podrobí lysi ve dvou objemech pufru obsahujícího 20mM 2- (4N-[2-hydroxyethyl]piperazin-l-yl)ethansulfonovou kyselinu (hepes) o pH 7,4, 5mM ethylenglykolbis(2-aminoethylether) Ν,Ν,Ν’,Ν' tetraoctovou kyselinu, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,lmM orthovanadičnan sodný, 5mM fluorid sodný, 4mM difosforečnan, 4mM benzamid, lmM dithiothreitol, aprotinin (80 gg/ml), leupeptin (40 μg/ml) a lmM fenylmethylsulfonylfluorid. Lysát se 10 minut odstřeďuje při 25 000 x g, supernatant se 2 hodiny ekvilibruje při 4’C s 10 ml pryskyřice Sepharose s aglutininem z pšeničných klíčků, která byla před tím ekvilibrována s 50mM Hepes, 10% glycerolem, 0,1% Triton X-100 a 150mM chloridem sodným o pH 7,5 (ekvilibrační pufr). Kontaminační proteiny se z .pryskyřice vymyjí IM chloridem sodným v ekvilibračním
A pufru a enzym se eluuje 0,5M N-acetyl-l-D-glukosaminem v ekvilibračním pufru a poté lmM močovinou. Enzym se eluuje s
0,1 mg/ml EGF. Receptor se zdá být homogenní podle zkoušky na elektroforetickém polyakrylamidovém gelu obarveném modří Coomassie.
Stanovení hodnot IC50
Enzymatická stanovení za účelem získání hodnot IC50 se provádějí v celkovém objemu 0,1 ml, v němž je obsažen 25mM Hepes o pH 7,4, 5mM chlorid hořečnatý, 2mM chlorid manganatý, 50μΜ vanadičnan sodný, tyrosin kinasa receptorů EGF (5 až 10 ng), 200 μΜ substrátový peptid [Ac-Lys-HisLys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2] dovožený od aminokyseliny Tyr472; bylo ukázáno, že Tyr472 je jedním ze čtyř tyrosinových zbytků v PLC (fosfolipasa C)-gamma 1, které jsou fosforylovány tyrosinkinasou receptorů EGF, viz Wahl, Μ. I., Nishibe S., Kim J. W., Kim Η., Rhee S. G., Carpenter G., J. Biol. Chem. 1990, 265, 3944 až 3 948; peptidy odvozené ze sekvence enzymu obklopující toto místo jsou výbornými substráty pro tento enzym), 10μΜ ATP s obsahem 1 μσί [32P]ATP a vzniklá směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 2 ml 75mM kyseliny fosforečné a vzniklá směs se nechá projít 2,5cm filtračním kotoučkem z fosfocelulosy, aby se peptid navázal. Filtr se promyje 5 x 75mM kyselinou fosforečnou a umístí se do lahvičky spolu s 5 ml scintilační kapaliny (Readygel, Beckman).
fe'·
Tabulka l
Inhibice tyrosin kinasy receptoru EGF
Příklad č. IC50 v EGFR
1 <100 pM
2 21 nM
3 760 pM
4 44 nM
5 75 pM
6 6 pM
7 4,1 nM
8 30 pM
9 -10 pM
10 1,7 nM
11 .· 272 nM
12 29 nM
13 191 nM .
14 538 nM
15 1,8 nM
16 12,3 nM
17 270 pM
18 36% @ 10 nM
Příklad č. ICSO v egfr
19 40 nM
20 1,3 μΜ
21 732 nM
22 2,11 μΜ
23 460 nM
24 419 nM
25 72 nM
26 132 nM
27 264 nM
28 31 nM
29 732 nM
30 4,1 μΜ
31 220 nM
32 160 nM
33 4,3 μΜ
34 740 nM
Buňky
Fibroblasty myši Swiss 3T3, buňky humánního epidermoidního karcinomu A431, buňky MCF-7 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy Michigan Cancer Foundation), buňky SK-BR-3 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy), Jouňky MDA-MB-231 a MDA-MB-468 (buňky humánního karcinomu mléčné žlázy) byly získány ze sbírky American Type Culture Collection, Rockville, Maryland a byly uchovávány v podobě
- 57 monovrstev v dMEM (Dulbeccem modifikované Eaglovo médium)/ F12, 50 : 50 (Gibco)/BRL) s obsahem 10% fetálního hovězího séra. Pro získání kondiciovaného média se buňky MDA-MB-231 nechají růst do konfluence v převalované láhvi (850 cm2) a médium se nahradí 50 ml média bez séra. Po 3 dnech se kondiciované médium odstraní, rozdělí na alikvotní díly, a ty se zmrazí pro další použití jako zdroje heregulinu pro stimulaci erbB-2, 3, 4.
Protilátky
Monoklonální protilátky vypěstované proti fosfotyrosinu byly získány od firmy Upstate Biotechnology lne., Lake Placid, NY, USA. Anti-EGF receptorové protilátky byly získány od firmy Oncogene Science, Uniondale, NY, USA.
Imunoprecipitace a Western Blot
Buňky se pěstují do 100% konfluence ve lOOmm Petriho miskách (Corning). Na buňky se 5 minut působí bud EGF (epidermálním růstovým faktorem), PDGF nebo bFGF (bázickým fibroblastovým růstovým faktorem) (20 ng/ml) nebo 1 ml kondiciovaného média z buněk MDA-MB-231. Médium se odstraní a monovrstva se seškrábe do 1 ml ledově chladného lysačního pufru (50mM Hepes, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, 10% glycerol, 1% Triton X-100, lmM EDTA, lmM EGTA, lOmM difosforečnan sodný, 30mM p-nitrofenylfosfát, lmM orthovanadát, 50mM fluorid sodný, lmM fenylmethylsulfonylfluorid, 10 μg/ml aprotininu a 10 μg/ml leupeptinu). Lysat se přenese do mikrocentrifugační zkumavky (pro malou odstředivku, do níž lze vložit centrifugační zkumavky z plastu o objemu 1 až 2 ml), zkumavky se položí na 15 minut na led a potom se odstředují 5 minut při 10 000 x g. Supernatant se přenese do čisté mikrocentrifugační zkumavky a k označeným vzorkům se přidá 5 μg protilátky. Zkumavky se nechají 2 hodiny otáčet při 4*C a potom se k nim přidá 25 μΐ pryskyřice Sepharose s proteinem A a v otáčení se pokračuje přinejmenším další 2 hodiny. Pryskyřice Sepharose s proteinem A se 5 x promyje 50mM Hepes o pH 7,5, 150mM chloridem sodným, 10% glycerolem a 0,02% azidem sodným. Sraženina se resuspenduje ve 30 μΐ Laemmliho pufru (Laeramli, Nátuře, sv. 727, str. 680 až 685, 1970), směs se 5 minut zahřívá na 100*C a pak se odstředí, aby se získal supernatant.
Extrakt z celých buněk se získá tak, že se buňky narostlé v jamkách šestijamkové misky seškrábou do 0,2 ml vroucího Laemmliho pufru). Extrakt se přenese do mikročentrifugační zkumavky a 5 minut zahřívá na 100*C.
Celý supernatant z imunoprecipitace nebo 35 μΐ extraktu z celých buněk se nanese na polyakrylamidový gel (4-20 %) a provede se elektroforéza Laemmliho metodou (viz výše uvedená citace z roku 1970). Proteiny v gelu seelektroforeticky přenesou na nitrocelulosu a membrána se jednou opláchne v lOmM Tris pufru o pH 7,2, 150mM chloridu sodném a 0,01% azidu (TNA). Blokování se provede přes noc v TNA s obsahem 5 % hovězího sérového albuminu a 1 % vaječného albuminu (blokovací pufr). Membrána se 2 hodiny blotuje s primární protilátkou (1 μ9/πι1 v blokovacím pufru) a potom promyje dvakrát postupně pomocí TNA, TNA obsahujícího 0,05 % smáčedla Tween 20 a 0,05 % smáčedla Nonidet P-40 (obchodně dostupné detergenty) a TNA. Potom se membrány 2 hodiny inkubují v blokovacím pufru s obsahem 0,01 mCi/ml [125I]jodovaného proteinu A a znovu promyjí výše uvedeným způsobem. Když jsou bloty suché, zavedou se do kazety s filmem a exponují na rentgenový film X-AR po dobu 1 až 7 dnů. Protein A je bakteriální protein, který specificky «ί váže určité podtypy IgG a který je užitečný pro vazbu a izolaci komplexů protilátka-antigen.
Zkouška inhibice růstu
Buňkami (2 x 104) se zaočkují vždy 2 ml média s určitou koncentrací léčiva nebo bez léčiva. Médium je umístěno ve 24-jamkových miskách (1,7 x 1,6 cm, ploché dno) Misky se 3 dny inkubují při 37’C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Růst buněk se stanoví tak, že se buňky spočítají pomocí elektronického počítače buněk Coulter model AM (Coulter Electronics lne., Hialeah, FL, USA).
Inhibice EGF-indukované autofosforylace v buňkách epidermoidního karcinomu A431 a kondiciovaným médiem indukované autofosforylace v buňkách nádoru prsu SK-BR-3 za použití sloučenin podle vynálezu
Příklad č. EGFR ICS0 nM A431 ICS0 nM SKBR-3 ICS0 nM
1 <0,1 17 ND
6 0,008 46 55
S 0,03 26 10
10 1,7 31 -700
15 1,8 170 ND
17 0f27 86 23
19 40 ND -1500
25 72 93 1000
28 31 630 10
29 732 109 1100
Gely/ které jsou znázorněny na připojených obrázcích, byly vyvolány způsobem podrobně popsaným v experimentální části, ukazují účinnost sloučenin podle vynálezu při blokování určitých EGF-stimulovaných mito60 genních signalizačních jevů v úplných buňkách. Čísla nalevo od gelů ukazují polohy standardů molekulové hmotnosti v kD. Čára se značeným kontrolním vzorkem ukazuje stupeň exprese signálu majícího vztah k růstu za nepřítomnosti EGF stimulace, zatímco čára se značeným EGF (nebo PDGF nebo bFGF) ukazuje mohutnost růstovým faktorem stimulovaného signálu. Ostatní čáry ukazují účinek uvedených množství citovaného léčiva na růstovým faktorem stimulovanou aktivitu, která je předmětem měření. Z výsledku je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu vykazují silné účinky na úplné buňky, které jsou konsistentní s jejich schopností inhibovat aktivitu tyrosin kinasy receptorů EGF.
Viz též výsledky uvedené na obr. 1 až 8.
Antiproliterativní vlastnosti inhibitorů tyrosin kinasy (ic50, nM)
Příklad 6 Příklad 7
B104-1-1 3 200 2 900
SK-BR-3 200 1 800
MDA-468 20 000 1 800
B104-1-1 - NIH-3T3 myší fibroblasty transfekované NEU onkogenem: Stern et al., Science 234, str. 321 až 324 (1987)
SK-BR-3 - buňky humánního karcinomu mléčné žlázy nadexprimující erbB-2 a erbB-3
MDA-468 - buňky humánního karcinomu mléčné žlázy nadexpri' mu jící receptor EGF
Klonogenní zkoušky na měkkém agaru
Monovrstva buněk se exponuje vhodné sloučenině po dobu 1 až 3 dnů a potom se opláchnutím teplým médiem bez séra zbaví léčiva. Buňky se trypsinizují a potom se jich použije pro zaočkování (10 000/ml) média DMEM/F12 s obsahem 10% fetálního telecího séra a 0,4 % agarosy, které však neobsahuje žádné léčivo. 1 ml vzniklého roztoku se převrství spodní vrstva stejného média s obsahem 0,8 % agarosy, umístěná ve 35mm Petriho misce. Následuje inkubace při 37’C ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Po 3 týdnech se spočítají kolonie za použití obrazového analyzátoru za účelem kvantifikace (viz obr. 9).
Sloučenin podle vynálezu se může použít v kombinaci s jinými složkami za účelem zvýšení jejich účinnosti. Takovými přídavnými složkami mohou být anti-neoplastické látky, jako je doxorubicin, taxol, cis platin apod.
Zjistilo se, že sloučeniny uvedené v tomto popisu mohou inhibovat jak receptory erb-B2, tak receptory erb-B4, a proto vykazují významně zvýšenou klinickou účinnost, s výhodou v kombinaci s výše uvedenými anti-neoplastickými činidly.
[Viz J. Basalga et al., Antitumor Effects of Doxorubicin in Combination with Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies. JNCI, 1993, 85, 1327 and Z. Fan et al., Antitumor Effect of Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies Plus Cis Diaminedichloroplatinum on Well Established A431 Cell Xenografts. Cancer Res. 1993, 53, 4637.]
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení zaměřených na chemickou syntézu nárokovaných sloučenin. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Všechny díly uváděné v příkladech jsou díly hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)benzo[g]chinazolinu
3H-Benzo[g]chinazol-4-on
3-amino-2-naftoová kyselina (3,74 g, 20 mmol) v míchaném formamidu se 30 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 135’C a 2 hodiny na 175“C. Reakční směs se nalije do intenzivně míchaného zředěného roztoku hydroxidu sodného (0,2M, 50 ml), který obsahuje led. Vyloučená látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje vodou (2 x 25 ml) a vysuší za vakua při 60C. Získá se benzo[g]-3H-chinazol-4-on (3,49 g, 89 %) ve formě světle khaki zelené pevné látky.
1H NMR (DMSO): δ 12,08 (1H, brs), 8,84 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (2H, zdánlivý d pentetů, Jd = 1,3 Hz, Jp « 6,7 Hz).
4-Chlorbenzo[g]chinazolin
Suspenze benzo[g]-3H-chinazol-4-onu (3,49 g, 18 mmol) v oxychloridu fosforečném (40 ml) se 3 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform (200 ml) a zředěný vodný roztok hydrogenfosforečnanu sodného (1M, 50 ml). Organická fáze se přefiltruje přes vrstvu silikagelu (50 g) a filtrační vrstva se poté eluuje 20% ethylacetátem v chloroformu (500 ml). Spojené eluáty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4-chlorbenzo[g]chinazolin (1,20 g, 31 %) ve formě oranžovožluté pevné látky.
J-H NMR (DMSO): δ 9,04 (1H, s), 8,91 (1H, s), 8,65 (1H, s),
8,20 - 8,09 (2H, m), 7,75 - 7,60 (2H, m) .
Hydrochlorid 4-(3 -bromanilino) benzo[ g ] chinazolinu
4-Chlorbenzo[g]chinazolin (214 mg, 1,0 mmol), 3-bromanilin (213 mg, 1,25 mmol) a triethylamin (202 mg, 2,0 mmol) v míchaném methoxyethanolu (5 ml) se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 95 °C. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a pevný zbytek se trituruje s methanolem. Oddělená pevná látka se při 0’C překrystaluje ze směsi ethanolu a zředěné kyseliny chlorovodíkové v poměru 1 : 4 (0,05M kyselina, 50 ml). Filtrací před celit se oddělí hydrochlorid 4-(3-bromanilino)benzo[g]chinazolinu (71 mg, 18 %) ve formě žlutozelené pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 14,0 (IH brs), 9,65 (IH, s), 9,01 (IH, s), 8,47 (IH, s), 8,29 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (IH, slbrs), 7,9 - 7,82 (2H, m), 7,78 (IH, t, J » •7,5 Hz), 7,58 (IH, d, J = 8 Hz), 7,51 (IH, t, J = 8 Hz).
Příklad 2
Hydrochlorid 4-( [R]-l-fenylethylamino)benzo[g]chinazolinu
4-Chlorbenzo[g]chinazolin (107 mg, 0,5 mmol), CR]— 1-fenylethylamin (72 mg, 0,6 mmol) a triethylamin (202 mg, 2,0 mmol) se v míchaném methoxyethanolu (2 ml) 90 minut pod atmosférou dusíku zahřívá na 100’C, ochladí a zředí chloroformem (10 ml). Vzniklá směs se třepe se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (0,2M, 15 ml). Vyloučená těžká žlutá sraženina se shromáždí filtrací přes Bůchnerovu nálevku, promyje vodou (5 ml) s vysuší za vakua při 60’C. Získá se hydrát hydrochloridu 4-([R]-l-fenylethylamino)benzo[g]chinazolinu (122 mg, 64 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 14,75 (IH brs), 10,85 (IH, d, J = 8,0 Hz), 9,61 (IH, s), 8,90 (IH, s), 8,36 (IH, s), 8,18 (IH, d, J =
8,2 HZ), 7,82 (IH, t, J « 7,5 Hz), 7,74 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,5 KHz), 7,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (IH, t, J = 7,4 Hz), 5,92 (IH, pentet, J = 7,2 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Příklad 3
4-(3-Bromanilino)pyrrolo[3,2-g]chinazolin
N-(5-(4,2-Dimethylaminoethenyl)-2,4-dinitrobenzoyl)-Ν',N'dimethylformamidin
K roztoku 5-methyl-2,4-dinitrobenzamidu (Blatt, A.
H. J. Org. Chem. 1960, 25, 2030) (2,25 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá terc.butoxybis(dimethylamino)methan (6,2 ml, 30 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 55’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a ethyletherem. Získá se N-(5(4,2-Dimethylaminoethenyl)-2,4-dinitrobenzoyl)-Ν',N'dimethylformamidin (2,76 g, 84 %).
1H NMR (DMSO): δ 8,55 (IH, s), 8,47 (IH, s), 8,04 (IH, d, J = 13,0 Hz), 7,76 (IH, s), 5,95 (IH, d, J = 13,0 Hz), 3,21 (3H, s), 3,00 (9H, m)
4-Oxo-3H-pyrrolochinazolin *1 ' Směs N-(5-(4,2-Dimethylaminoethenyl)-2,4-dinitrobenzoyl) -Ν',N’-dimethylformamidinu (600 mg, 1,79 mmol) a
Raneyova niklu (200 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (25 ml) a methanolu (25 ml) se 22 hodin hydrogenuje v třepacím autoklávu za tlaku 10,305 MPa při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s isopropylalkoholem a vzniklá suspenze se přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje isopropylalkoholem a ethyletherem a vysuší za vakua při 40°C. Získá se 4-oxo-3H-pyrrolochinazolin (190 mg, 58 %) ve formě jasně červené pevné látky.
XH NMR (DMSO): & 11,8 (1H, brs), 11,6 (1H, brs), 8,43 (1H, S), 7,95 (1H, S, J = 3,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,55 (1H, S), 6,58 (1H, d, J = 3,4 Hz).
4-(3-Bromanilino)pyrrolo[3,2-g]chinazolin
4-Oxo-3H-pyrrolochinazolin (100 mg, 0,54 mmol) v oxychloridu fosforečném (5 ml) se pod atmosférou dusíku 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklý tmavě červený roztok se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. červený pevný zbytek (30 mg) se bez dalšího přečištění suspenduje ve 2-propanolu (2 ml), který obsahuje m-bromanilin (0,1 ml, 0,8 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Vyloučená jasně žlutá sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou a etherem. Získá se 4-(3-bromanilino)pyrrolo[3,2-g]chinazolin (15 mg, 8 %).
XH NMR (DMSO): δ 11,7 (1H, brs), 10,5 (1H, brs), 8,89 (1H, s), 8,73 (1H, brs), 8,16 (1H, s), 7,80 (3H, m), 7,35 (2H, s), 6,77 (1H, s).
Příklad4
4-(3-bromanilino)thiazolo[5,4-g]chinazolin
5,5’-Dithiobis(4-amino-2-nitrobenzamid)
Roztok hydrogensulfidu sodného ve vodném methanolu (vyrobený postupem popsaným ve Vogel, Elementary Practical Organic Chemistry, Part 1) se přikapává k míchanému roztoku
5-chlor-2,4-dinitrobenzamidu (5,00 g, 0,020 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1 : 1 (200 ml), tak dlouho, až nevyvolá žádnou další reakci (podle TLC analýzy). Poté se reakční roztok zředí vodou a vodná směs se promyje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a extrakt se zpracuje. Výsledný olejovitý pevný zbytek se 3 hodiny intenzivně míchá v methanolu. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 5,5’-dithiobis(4-amino-2nitrobenzamid) (3,11 g, 64 %) ve formě zlatohnědého prášku.
XH NMR (DMSO): S 8,88 (1H, brs), 8,33 (1H, brs), 7,99 (1H, s), 7,94 (1H, s), 3,6 - 3,3 (2H, brs)
5-Nitrobenzothiazol-6-karboxamid
Tetrahydroboritan sodný (0,50 g, 0,013 mmol) se přidá k intenzivně míchané suspenzi 5,5'-dithiobis(4-amino2-nitrobenzamidu) (3,00 g, 7,13 mmol) v methanolu (60 ml).
Po 10 minutách se roztok okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a extrakt se rychle zpracuje. Získá se 4-amino-5-merkapto-2-nitrobenzamid ve formě nestálé pevné látky, které se použije přímo. Surová látka se rozpustí v kyselině mravenčí (50 ml), vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá k mírnému zpětnému toku a zkoncentruje do sucha. Zbytek se trituruje se směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 19 a filtrací se oddělí nezreagovaný disulfid (1,41 g). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
El.ucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 4 : 1 se získá přední frakce. Poté se za použití ethylacetátu, jako elučního činidla eluuje 5-nitrobenzothiazol-6-karboxamid (1,31 g, 41 %) ve formě žlutého prášku.
XH NMR (DMSO): 8 9,70 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,25 (1H, brs), 7,78 (1H, brs).
Thiazolo[5,4-g]chinazol-4(3H)-on
Roztok 5-nitrobenzothiazol-6-karboxamidu (0,30 g, 1,34 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 (25 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 5% palladia na uhlíku za tlaku 412,2 kPa po dobu 1 hodiny. Získá se 5-aminobenzothiazol-6-karboxamid, který se bezprostředně rozpustí v triethylortoformiátu (30 ml). Vzniklá směs se 18 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní stejný objem petroletheru, čímž se vysráží produkt. Získá se thiazolo[5,4-g]chinazol-4(3H)-on (0,17 g, 57 %) ve formě zlatohnědého prášku.
XH NMR (DMSO): δ 12,30 (1H, brs), 9,67 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,14 (1H, s).
4-(3-Bromanilino)thiazolo[4,5-g]chinazolin
Suspenze thiazolo[5,4-g]chinazol-4(3H)-onu (0,25 g, 1,23 mmol) v oxychloridu fosforečném (20 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát a organická vrstva se zpracuje. Získá se 4-chlorthiazolo[4,5-g]chinazolin (0,21 g, 0,95 mmol) ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo. Surový produkt a 3-bromanilin (0,21 ml, 1,90 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a propan-2-olu v poměru 1 : 1 (20 ml), která obsahuje stopové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se 45 minut zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje do sucha. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát a organická vrstva se zpracuje. Získá se 4-(3-bromanilino)69 thiazolo[5,4-g]chinazolin (0,19 g, 49 %).
*XH NMR (DMSO): S 10,05 (IH, brs), 9,74 (IH, s), 9,38 (IH, s), 8,71 (IH, s), 8,48 (IH, s), 8,31 (IH, brs), 7,96 (IH, dj J =
7,7 Hz), 7,39 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (IH, d, J = 7,7 Hz).
Příklad 5
4-(3-Bromanilino)oxazolo[5,4-g]chinazolin
2,4-Dinitro-5-hydroxybenzamid
Roztok 5-chlor-2,4-dinitrobenzamidu (5,50 g, 0,022 mmol) ve směsi p-dioxanu a methanolu v poměru 1 : 1 (120 ml) a 6N vodný hydroxid draselný (20 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a výsledná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem a organický extrakt se zpracuje. Získá se 2,4-dinitro-5-hydroxybenzamid (4,91 g,
%) ve formě žlutých krychliček.
XH NMR (DMSO): δ 8,64 (IH, s), 8,16 (IH, grs), 7,81 (IH, brs), 7,13 (IH, s), 5,80 (IH, brs)
4-oxo-3H-oxazolo[5,4-g]chinazolin
Roztok 2,4-dinitro-5-hydroxybenzamidu (4,00 g,
0,018 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 (50 ml) se 3 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 5% palladia na uhlíku a tlaku 412,2 kPa. Získá se 2,4-diamino-5-hydroxybenzamid, kterého se použije přímo. K této látce se přidá kyselina mravenčí (50 ml) a výsledný roztok se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se za sníženého tlaku odstraní těkavé látky a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se surový 4-oxo-3H-oxazolo[5,4-g]chinazolin (3,27 g,
%) ve formě zlatohnědého prášku, kterého se použije přímo.
4-Chloroxazolo[5,4-g]chinazolin
Suspenze 4-oxo-3H-oxazolo[5,4-g]chinazolinu (0,98 g, 5,24 mmol) v oxychloridu fosforečném (30 ml) se za intenzivního míchání 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný a organická vrstva se zpracuje. Získá se 4-chloroxazolo[5,4-g]chinazolin (0,24 g, 22 %) ve formě žluté pevné látky, které se použije přímo.
4-(3-Bromanilino)oxazolo[5,4-g]chinazolin
Směs 4-chloroxazolo[5,4-g]chinazolinu (0,24 g, 1,16 mmol) a 3-bromanilinu (0,25 ml, 2,33 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a propan-2-olu v poměru 1 : 1 (40 ml), která obsahuje stopové množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát a organická vrstva se zpracuje. Získá se 4-(3-bromanilino)oxazolo[5,4-g]chinazolin (0,18 g, 33 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (MeOH) 232*C (za rozkladu).
Příklad 6
4- (3-Bromanilino) imidazolo (4,5-g ] chinazolin
Směs 4-methylthio-6H-imidazo[4,5-g]chinazolinu (0,5 g, 1,6 mmol) [Leonard, N. J.; Morrice, A. G.; Sprecker, M.
A..? J. Org. Chem., 1975, 40, 356 až 363], 3-bromanilinu (0,35 g, 2,0 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (0,4 g, 1,9 mmol) v isopropylalkoholu (200 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Jako sraženina se získá hydrochlorid 4-(3-bromanilino)71
6H-imidazolo[4,5-g]chinazolinu (0,63 g, 72 %) XH NMR (DMSO): 5 9,93 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 8,66 (2H, s), 8,39 (1H, s), 8,04 (2H, m) , 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, brd, J = 8,0 Hz).
Příklad 7
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)triazolo[4,5-g]chinazolinu
4-Oxo-3H-triazolo[4,5-g]chinazolin
Roztok 6,7-diamino-4-oxo-3H-chinazolinu (91 g, 5,7 mmol) [Leonard, N. J.; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 až 363], v 0,lM kyselině chlorovodíkové (250 ml) se ochladí na teplotu nižší než 10’C, načež se k němu během 2 minut přidá roztok dusitanu sodného (0,41 g, 6 mmol) ve vodě (10 ml). Po 15 minutách se roztok neutralizuje 0,lM roztokem hydroxidu draselného, čímž se vysráží 4-oxo-3H-triazolo[4,5-g]chinazolin (1,01 g, 94 %).
XH NMR (DMSO): δ 12,22 (2H, m), 8,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, s).
4-Thiono-3H-triazolo[4,5-g]chinazolin
Směs 4-oxo-3H-triazolo[4,5-g]chinazolinu (0,56 g, 3 mmol) a sulfid fosforečný (1,3 g, 6 mmol) v pyridinu (20 ml)
Λ se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vroucí vodou (30 ml).
Vyloučená žlutá pevná látka se shromáždí filtrací a roz72 pustí v O,1M roztoku hydroxidu draselného. Filtrací se oddělí nerozpustné látky a čirý žlutý roztok se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 4-thiono3H-triazolo[4,5-g]chinazolin (0,26 g, 43 %).
XH NMR (DMSO): δ 9,20 (ÍH, s), 8,15 (ÍH, s), 8,14 (ÍH, s).
4-Methylthiotriazolo[4,5-g]chinazolin
Roztok 4-thiono-3H-triazolo[4,5-g]chinazolinu (0,203 g, 1 mmol) a hydroxidu draselného (0,15 g, 2,7 mmol) v 50% vodném methanolu (15 ml) se smísí s methyljodidem (65 μΐ, 1,0 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odstraní methanol a kapalný zbytek se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se surový 4-methylthiotriazolo[4,5-g]chinazolin (0,12 g, 55 %).
XH NMR (DMSO): δ 8,96 (ÍH, s), 8,79 (ÍH, s), 8,40 (ÍH, s), 2,74 (3H, s).
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)triazolo[4,5-g]chinazolinu
Směs 4-methylthiotriazolo[4,5-g]chinazolinu (0,30 g, 1,38 mmol), 3-bromanilinu (2,1 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (2,1 mmol) v isopropylalkoholu (400 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ^koncentruje, čímž se získá hydrochlorid 4-(3-bromani1ino)triazolo[4,5-g]chinazolinu (0,33 g, 63 %).
XH NMR (DMSO): δ 12,01 (ÍH, brs), 9,86 (ÍH, s), 9,02 (ÍH, s), 8,63 (ÍH, s), 8,39 (ÍH, s), 8,13 (ÍH, dd, J = 1,9, 1,5 Hz), 7,85 (ÍH, ddd, J = 7,7, 1,9, 1,5 Hz), 7,56 (ÍH, ddd, J - 8,0, 1,7, 1,5 Hz), 7,41 (ÍH, t, J =7,8 Hz).
.1
Př ί k 1 a d 8
4-(3-Bromanilino)-8,N-methylimidazolo[4,5-g]chinazolin
8,N-Methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-thion
Směs 8,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4onu (2,32 g, 11,1 mmol) [Lee, C.-H.; Gilchrist, J. H.;
Skibo, Ε. B.; J. Org. Chem. 1986, 51, 4784 až 4792) a sulfid fosforečný (3,96 g, 17,8 mmol) v pyridinu (25 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vroucí vodou (50 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou a rozpustí v 0,IM hydroxidu draselném. Ze vzniklého roztoku se filtrací odstraní nerozpustné látky a čirý žlutý roztok se okyselí kyselinou octovou. Získá se 8,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-thion (2,12 g, 88 %) XH NMR (DMSO): 5 8,91 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,91 (1H, S), 3,93 (3H, s)
8,N-Methyl-4-methylthioimidazo[4,5-g]chinazolin
Methyljodid (0,61 ml, 9,5 mmol) se přidá k roztoku 8,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-thionu (1,87 g,
8,65 mmol) a hydroxidu draselného (0,58 g, 10 mmol) ve 100 ml 50% methanolu ve vodě. Vzniká směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 8,N-methyl-4-methylthioimidazo[4,5-g]chinazolin (1,89 g, 82 %).
XH NMR (DMSO): S 8,96 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,16 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,74 (3H, s)
4-(3-Bromanilino) -8,N-methylimidazolo[4,5-g]chinazolin
- Směs 8,N-methyl-4-methylthioimidazo[4,5-g]chinazolinu (1,50 g, 6,5 mmol), 3-bromanilinu (1,7 g, 10 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (2,1 g, 10 mmol) v isopropyl74 alkoholu (400 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se vysráží hydrochlorid produktu, který se smísí s vodným amoniakem, čímž se získá 4-(3-bromanilino)-8,Nmethylimidazo[4,5-g]chinazolin (1,22 g, 52 %).
ΣΗ NMR (DMSO): 6 9,86 (IH, s), 9,02 (IH, s), 8,63 (IH, s), 8,5 (IH, S), 8,37 (IH, s), 8,01 (2H, m), 7,36 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (IH, brd), 3,96 (3H, s) .
Příklad 9
4-(3-Bromanilino)-6 ,N-methylimidazolo[4,5-g]chinazolin
2.4- Dinitro-5-methylaminobenzamid
Roztok 5-chlor-2,4-dinitrobenzamidu (6,14 g, 25 mmol) [Goldstein, H.; Stamm, R.; Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1330 až 1333] a 40% vodný methylamin (20 ml) v ethanolu (80 ml) se v zatavené tlakové nádobě 2 hodiny zahřívaj i na 100*C. Reakční směs se poté ochladí a zředí vodou. Získá se
2.4- dinitro-5-methylaminobenzamid (5,89 g, 98 %) 1H NMR (DMSO): 8 8,k88 (IH, q, J = 4,9 Hz), 8,76 (IH, s), 8,07 (IH, brs), 7,77 (IH, brs), 6,98 (IH, s), 3,07 (3H, d, J = 5,0 Hz).
6, N-methyl-3H-imidazo [ 4,5-g ] chianzolin-4-on “i “·· Suspenze 2,4-dinitro-5-methylaminobenzamidu (4,80 g, 20 mmol) v ethanolu a kyselina mravenčí (2,5 ml, 66 mmol) se hydrogenují za přítomnosti 5% palladia na uhlíku. Z reakční směsi se poté za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a surová sůl se rozpustí v kyselině mravenčí (100 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Za sníženého tlaku se odstraní kyselina mravenčí a zbytek se rozpustí v minimálním objemu O,1M kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se vyčiří aktivním uhlím a vzniklá směs se přefiltruje přes celit. Vodný roztok se neutralizuje zředěným vodným amoniakem a nechá přes noc stát. Získá se 6,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-on (2,99 g, 75 %).
XH NMR (DMSO): δ 11,91 (12H, brs), 8,50 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,00 (1H, S), 7,89 (1H, s), 3,95 (3H, s).
6,N-Methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-thion
Směs 6,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-onu (2,50 g, 12,5 mmol) a sulfidu fosforečného (5,55 g, 25 mmol) v pyridinu (30 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Pyridin se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vroucí vodou (50 ml). Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí filtrací a rozpustí v 0,lM hydroxidu draselném a vzniklý roztok se přefiltruje, čímž se odstraní nerozpustné látky. Filtrát se neutralizuje chloridem amonným, čímž se získá 6,N-methyl-3H-imidazo[4,5-g]chinazolin-4-thion (1,58 g, 59 %). XH NMR (DMSO): δ 13,65 (1H, brs), 8,76 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,98 (1H, s), 3,99 (3H, s).
6,N-Methyl-4-methylthioimidazo[4,5-g]chinazolin
Roztok 6,N-methyl-3H-iroidazo[ 4,5-g]chinazolin-4thionu (1,08 g, 5 mmol) a hydroxidu draselného (0,40 g, 7 mmol) v 50% vodném methanolu (100 ml) se smísí s methyljodidem (0,33 ml, 5,3 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Vodný kapalný zbytek se přes noc udržuje při 5’C, čímž se získají krystaly 6,N-methyl-4-methylthio76 imidazo[4,5-g]chinazolinu (0,62 g, 54 %).
XH NMR (DMSO): δ 8,93 (IH, s), 8,67 (IH, s), 8,22 (IH, s), 8,21 (IH, s), 4,01 (3H, s), 2,74 (3H, s).
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)-6,N-methylimidazo[4,5-g]chinazolinu
Směs 6,N-methyl-4-methylthioimidazo[4,5-g]chinazolinu (0,3 g, 1,3 mmol), 3-bromanilinu (0,34 g, 1,95 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (0,41 g, 1,95 mmol) v isopropylalkoholu (400 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Vysrážená pevná látka se shromáždí filtrací a překrystaluje z ethanolu. Získá se hydrochlorid 4—(3— bromanilino)-6,N-methylimidazo[4,5-g]chinazolinu (0,43 g, 85 %).
XH NMR (DMSO): δ 11,66 (IH, brs), 9,43 (IH, s), 8,96 (IH, s), 8,80 (IH, s), 8,19 (IH, s), 8,16 (IH, brs), 7,89 (IH, brd, J = 7,1 Hz), 7,5č - 7,43 (2H, m), 4,05 (3H, s).
Příklad 10
4-(3-Bromanilino)pyrazino(2,3-g]chinazolin
7-Acetamido-6-nitro-3H-chinazolin-4-on
Roztok 7-amino-6-nitro-3H-chinazolin-4-onu (5,90 g, 28,6 mmol) [Leonard, N. J.; Morrice, A. G.;, Sprecker M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 až 363] ve směsi ledové kyseliny octové (300 ml) a acetanhydridu (100 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k němu přidá voda (100 ml). Vodný roztok se zkoncentruje na malý objem, čímž se získá 7-acetamido-6-nitro-3H-chinazolin-4-on (5,37 g, 76 %).
NMR (DMSO): δ 10,51 (IH, brs), 8,75 (IH, s), 8,24 (IH,
s), 7,97 (IH, S), 2,15 (3H, s).
7-Acetamido-4-(3-bromanilino)-6-nitrochinazolin
Roztok 7-acetamido-6-nitro-3H-chinazolin-4-onu (5,00 g, 20 mmol) v oxychloridu fosforečném (250 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Přebytek oxychloridu fosforečného se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok promyje vodným roztokem uhličitanu sodného. Po zpracování se získá surový 4-chlor derivát, který se výše popsaným postupem kopuluje přímo s 3-bromanilinem v isopropylalkoholu. Vzniklý hydrochlorid se reakcí s vodným amoniakem převede přímo na volnou bázi. Získá se 7-acetamido-4-(3-bromanilino)-6nitrochinazolin (3,60 g, 45 %).
XH NMR (DMSO): δ 10,56 (IH, s), 10,29 (IH, s), 9,34 (IH, s), 8,70 (IH, s), 8,19 (IH, brs), 7,97 (IH, s), 7,88 (IH, d, J = 6,0 HZ), 7,43 - 7,35 (2H, m), 2,13 (3H, s)
7-Amino-4-(3-bromanilino)-6-nitrochinazolin
Roztok 7-acetamido-4-(3-bromanilino)-6-nitrochinazolinu (1,50 g, 3,73 mmol) a hydroxidu draselného (2 g) v methanolu (190 ml) a vodě (10 ml) se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, načež se sníží objem rozpouštědla. Získá se 7-araino-4-(3-bromanilino)-6-nitrochinazolin (1,17 g, 87 %). XH NMR (DMSO): δ 10,17 (IH, brs), 9,43 (IH, s), 8,43 (IH, s), 8,15 (IH, m brs), 7,86 (IH, d, J = 7,1 Hz), 7,42 (2H, brs), 7,40 - 7,31 (2H, m), 7,12 (IH, s)
4-(3-Bromanilino)-6,7-diaminochinazolin
7-Amino-4-(3-bromanilino)-6-nitrochinazolin (0,5 g,
1,4 mmol) v 65% vodném ethanolu, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou v množstvím dostatečném pro zajištění rozpustnosti, se podrobí redukční reakci se železným prachem.
Získá se 4-(3-bromanilino)-6,7-diaminochinazolin (0,309 g,
%).
1H NMR (DMSO): 5 9,14 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,23 (1H, brs), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 - 7,14 (2H, m), 7,29 (1H, s), 6,79 (1H, s), 5,73 (2H, brs), 5,13 (2H, brs)
4-(3-Bromanilino)pyrazino[2,3-g]chinazolin
Směs 4-(3-bromanilino)-6,7-diaminochinazolinu (90 mg, 0,27 mmol) a l,4-dioxan-2,3-diolu (0,2 g, 1,6 mmol) [Venuti, M. C.; Synthesis, 1982, 61 až 63] v methanolu (20 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti a ze směsi vysráží 4-(3-bromanilino)pyrazino[2,3-g]chinazolin (80 mg,
%).
Λη NMR (DMSO): S 10,45 (1H, brs), 9,52 (1H, s), 9,09 (1H, d, J - 1,6 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,32 (1H, brs), 7,99 (1H, m), 7,45 - 7,34 (2H, m)
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)imidazoloC4,5-h]chinazolinu
6-Methylthioimidazo[4,5-h]chinazolin
Roztok 3H-imidazo[4,5-h]chinazolin-4-thionu (0,41 g, 2 mmol) [Morrice, A. G., Sprecker, M. A., Leonard, N. J.,
J/Org. Chem., 1975, 40, 363 až 366] a hydroxidu draselného (0,15 g, 27 mmol) v 50% vodném methanolu (50 ml) se smísí s methyljodidem (0,13 ml). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při
- 79 teplotě místnosti. Jako sraženina se získá 4-methylthioimidazo[4,5-h]chinazolin (0,35 g, 80 %).
ΧΗ NMR (DMSO): S 13,80 (IH, brs), 9,09 (IH, s), 8,49 (IH, s), 7,98 (IH, d, J = 8,8 HzH), 7,85 (IH, d, J = 8,8 Hz) , 2,72 (3H, S)
4-(3-Bromanilino)imidazolo[4,5-hJchinazolin
Směs 4-methylthioimidazo[4,5-h]chinazolinu (0,216 g, 1 mmol), 3-bromanilinu (0,25 g, 1,5 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (0,31 g, 1,5 mmol) v N-methylpyrrolidonu (50 ml) se 2 hodiny zahřívá na 120’C. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se trituruje s ethanolem. Výsledná pevná látka se překrystaluje z methanolu. Získá se hydrochlorid 4-( 3-bromanilino)imidazolo[ 4,5-h]chinazolinu (0,23 g, 61 %) XH NMR (DMSO): S 11,11 (IH, brs), 8,93 (2H, s), 8,66 (IH, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (IH, brs), 8,07 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (IH, brd, J = 6,8 Hz), 7,50 - 7,40 (2H, m)
Příklad 12
4-(3-bromanilino)imidazolo[4,5-f Jchinazolin
4-Methylthioimidazo[4,5-f jchinazolin
Roztok 3H-imidazo[4,5-f]chinazolin-4-thionu (1,01 g, 5 mmol) [Morrice, A. G., Sprecker, M. A., Leonard, N. J., J. Org. Chem., 1975, 40, 363 až 366] a hydroxidu draselného (0,36 g, 6,5 mmol) v 50% vodném methanolu (50 ml) se smísí s methyl jodidem (0,34 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří methanol a jako sraženina se získá 4-methylthioimidazo[ 4,5-f Jchinazolin (0,61 g, 57 %).
XH NMR (DMSO): 5 13,23 (IH, m) , 9,05 (IH, s), 8,60 (IH, s), 8,24 (IH, d, J - 8,7 Hz), 7,81 (IH, d, J = 8,9 Hz), 2,71 (3H, S)
4-(3-Bromanilino)imidazolo[4,5-f 3 chinazolin
Roztok 4-methylthioimidazo[4,5-f]chinazolinu (0,43 g, 2 mmol), 3-bromanilinu (0,5 g, 3 mmol) a hydrochloridu 3-bromanilinu (0,63 g, 3 mmol) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vysrážená hydrochloridová sůl se působením vodného amoniaku převede přímo na volnou bázi, která se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4-(3-bromanilinojimidazo[4,5-fJchinazolin (0,52 g, 77 %).
XH NMR (DMSO): 5 11,53 (IH, brs), 8,79 (IH, s), 8,68 (IH, s), 8,53 (IH, dd, J - 1,8, 1,9 Hz), 8,15 (IH, d, J - 8,8 Hz), 7,81 (IH, brd, J - 8,6 Hz), 7,71 (IH, d, J = 8,9 Hz), IH), 7,41 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (IH, brd, J = 7,8 Hz)
Příklad 13
4-Benzylaminobenzothieno[3,2-d]pyrimidin
4-Chlorbenzothieno[3,2-d]pyrimidin (111 mg, 0,5 mmol) (viz dále) a benzylamin (114 mg, 1,0 mmol) (111 mg,
1,1 mmol) v míchaném 2-propanolu (2 ml) se pod atmosférou dusíku 26 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Filtrací přes Buchnerovu nálevku se shromáždí sraženina, která se promyje 2-propanolem a vodou a vysuší v sušárně. Získá se 4-benzylaminobenzothieno(3,2-d]pyrimidin (100 mg, 68 %) ve formě bílého prášku.
XH NMR (DMSO): δ 8,60 (IH, s), 8,51 (IH, t, J = 5,9 Hz),
8,31 (IH, ddd, J = 0,7, 1,4, 8,0 Hz), 8,17 (IH, ddd, J =
0,7, 1,8, 8,1 Hz), 7,59 (IH, ddd, J = 1, 7,0, 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,4 HZ), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (IH, t,
J » 7,2 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Příklad 14
4-( [R]-1-Fenylethylamino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin
Ethyl-3-aminobenzothiofen-2-karboxylát
2-Flurobenzonitril (0,61 g, 5 mmol), ethylthioglykolát (0,60 g, 5 mmol) a triethylamin (1,52 g, 15 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se 3 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 100’C. Reakční směs se nalije do ledové vody (50 ml) a vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se ethyl-3-aminobenzothiofen-2-karboxylát (0,78 g, 70 %) ve formě šedohnědé pevné látky.
XH NMR (DMSO): 5 8,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 7,50 (1H, dt, Jd = 1,2 Hz, Jt = 7,5 Hz), 7,39 (1H, dt, Jd = 1,2 Hz, Jt = 7,6 Hz), 7,17 (2H, brs), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Benzothieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on
Ethyl-3-aminobenzothiofen-2-karboxylát (764 mg,
3,45 mmol) ve formamidu (2 ml) se pod atmosférou dusíku 2 hodiny zahřívá na 140’C a 20 hodin na 180eC. Roztok se nechá zchladnout na 25#C a vytvořená suspenze se zředí ethanolem (5 ml). Vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje ethanolem (2x5 ml) a vysuší na vzduchu. Získá se benzothieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on (0,55 g, 79 %) ve formě vysoce krystalické tmavohnědé pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 12,85 (1H, brs), 8,35 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,67 (1H, dt, Jd » 1,6 Hz, = 7,5 Hz), 7,59 (1H, dt, Jd » 1,2 Hz, Jt = 7,5 Hz)
4-Chlorbenzothieno[3, 2-d]pyrimidin
Dimethylformaraid (0,27 g, 3,5 mmol) se přikape k roztoku oxalylchloridu (0,44 g, 3,5 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) za mícháni pod atmosférou dusíku při teplotě 25’C. Když ustane intenzivní vývoj plynu, přidá se ke směsi benzothieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on (337 mg, 1,53 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku, po 20 minutách se nechá zchladnout a rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 10 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 4-chlorbenzothieno[3,2-d]pyrimidin (249 mg, 74 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
XH NMR (CDC13): δ 9,09 (1H, s), 8,53 (1H, dd, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, dt, Jd = 1,4 Hz, Jt = 7,7 HZ), 7,62 (1H, dt, Jd = 1,2 Hz, Jt = 7,5 Hz)
4-([R]-1-Fenylethylamino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin
4-chlorbenzothieno[3,2-d]pyrimidin (110,1 mg, 0,5 mmol), [R]-1-fenylethylamin (74 mg, 0,6 mmol) a triethylamin (111 mg, 1,1 mmol) v míchaném propanolu (2 ml) se pod atmosférou dusíku 9 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se nechá zchladnout a přečiští chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Výsledná žlutá pevná látka se při 0’C překrystaluje z ethanolu. Získá se 4-([R]-l-fenylethylamino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin (75 mg, 49 %) ve formě světle žlutých krychlovitých krystalů.
XH NMR (DMSO): δ 8,53 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 7,2 Hz),
8,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, dt, Jd - 1,2 Hz, Jt =
7,5 Hz), 7,58 (1H, dt, Jd - 1 Hz, Jt - 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 1, 8 HZ), 7,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, tt, J - 1, 7,7 Hz), 5,58 (1H, q, J = 7 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7 Hz)
Příklad 15
4-(3-Bromanilino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin
4-Chlorbenzothieno[3,2-d]pyrimidin (110,1 mg, 0,5 mmol) (viz předchozí příklad), 3-bromanilin (107,2 mg, 0,62 mmol) a triethylamin (102,8 mg, 1,0 mmol) v míchaném ethoxyethanolu (2 ml) se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá na 110*C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tmavý olejovitý zbytek se přečistí preparativní chromatografií za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Extrakcí hlavního pásu Rf = 0,40 se získá nažloutlá pevná látka (147 mg), která se překrystaluje z ethanolu (20 ml). Získá se 4-(3-bromanilino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg, 39 %) ve formě světle béžových třpytivých destiček. XH NMR (CDC13): δ 8,88 (1H, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,7, 7,1 HZ), 7,96 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,6, 7,0 Hz), (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, dt, Jd = 1,5 Hz, Jt = 7 HZ), 7,60 (1H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,57 (1H, dt, Jd « 1,5 HZ, Jt = 7 Hz), 7,40 (1H, dt, Jd = 1,7 Hz, Jt = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, brs).
Příklad 16
4-(3-Bromanilino)-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin
2-Fluor-5-nitrobenzonitril
Směs 70% kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírová v poměru 1 : 1 (30 ml) se během 30 minut přikape k roztoku 2-fluorbenzonitrilu (12,11 g, 0,10 mol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml). Vzniklá směs se míchá při 0’C pod atmosférou dusíku. Po dalších 3 hodinách při 0’C se vzniklý žlutý roztok nalije na led (400 g). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje vodou (4 x 50 ml) a vysuší za vakua. Získá se 2-fluor-5-nitro benzonitril (15,43 g, 93 %) ve formě světle žluté krystalické pevné látky.
XH NMR (CDC13): 5 8,56 (1H, dd, J = 2,8, 5,5 Hz), 8,51 (1H, ddd, J = 2,8 , 4,4, 9,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 9,0 Hz)
Ethyl-3-amino-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylát
2-Fluor-5-nitrobenzonitril (1,664 g, 10 mmol), ethylthioglykolát (1,21 g, 10 mmol) a triethylamin (3,06 g, mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) se pod atmosférou dusíku míchá h hodin při 100*C. Tmavá oranžovočervená reakční směs se nalije do ledové vody (50 ml), vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje vodou a vysuší za vaku při 60’C. Získá se ethyl-3-amino-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylát (2,675 g, 100 %) ve formě jasně oranžové pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 9,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,28 (1H, dd, J =
2,3, 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J » 9,0 Hz), 7,4 (2H, brs), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
8-Nitrobenzo[b]thieno(3,2-d]-3H-pyrimid-4-on
Ethyl-3-amino-5-nitrobenzothiofen-2-karboxylát (2,66 g, 10 mmol) ve formamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku 4 hodiny zahřívá na 190 “C a po 2 hodinách vysráží. Roztok se nechá zchladnout na 25“C a vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje ethanolem (2 x 5 ml) a vysuší za vakua při 60’C. Získá se 8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on (1,91 g, 77 %) ve formě vysoce krystalické oranžovohnědé pevné látky.
XH NMR (DMSO): 5 13,00 (IH, brs), 8,85 (IH, s), 8,45 (3H, s)
4-Chlor-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin
Dimethylformamid (0,75 g, 10,3 mmol) se přikape k roztoku oxalylchloridu (1,27 g, 10 mmol) v 1,2-dichlorethanu (25 ml). Vzniklá směs se míchá pod atmosférou dusíku při 25’C a po odeznění intenzivního vývoje plynu se k ní přidá 8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on (1,236 g, 5 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a po 40 minutách se horká přefiltruje přes celit. Po překrystalování při 0’C se získá 4-chlor-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyriraidin (759 mg, 57 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
XH NMR (DMSO): S 9,24 (IH, s), 8,99 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,57, 8,53 (IH, IH, ABq d, JAB = 9,0 HZ, Jd = 2, 0 Hz)
4-(3-Bromanilino)-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin
4-Chlor-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin (266 mg, 1,0 mmol), 3-bromanilin (187,4 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (200 mg, 2,0 mmol) se v míchaném 1-propanolu (4 ml) pod atmosférou dusíku zahřívá na 110’C po dobu 48 hodin. Získaná hustá žlutá pasta se ochladí na 0ec a filtrací přes Buchnerovu nálevku se shromáždí pevná látka, která se vysuší na vzduchu. Získá se 4-(3-bromanilino)-8-nitrobenzo[b]thieno [3,2-d]pyrimidin (275 mg, 69 %) ve formě jasně žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 10,12 (IH, brs), 9,03 (IH, s), 8,88 (IH, d,
J = 1,8 HZ), 8,54, 8,52 (IH, IH, ABq d, JAB - 7,5 Hz, Jd =
0, 1,8 Hz), 8,18 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,83 (IH, dd, J = 1,5,
7,7 Hz), 7,37, 7,34 (IH, IH, ABq d, JAB - 7,7 Hz, Jd - 7,7, 1,5 Hz).
Příklad 17
8-Amino-4-(3-bromanilino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin
4-(3-Bromanilino)-8-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin (97 mg, 0,24 mmol) (viz předchozí příklad) v tetrahydrofuranu (75 ml) se hydrogenuje 3 hodiny za tlaku 357,24 kPa za přítomnosti Raneyova niklu (5 mg). Reakční směs se přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na malý objem. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Extrakcí pásu s hodnotou Rf 0,28 se získá 8-amino-4-(3-bromanilino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin (47,2 mg, 53 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 9,66 (IH, brs), 8,72 (IH, s), 8,18 (IH, t,
J· 1,9 Hz), 7,84 (IH, ddd, J » 1,2, 2,0, 8,1 Hz), 7,78 (IH, d, J - 8,5 Hz), 7,50 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (IH, t, J =
8,1 Hz), 7,27 (IH, ddd, J = 1,2, 1,8, 8,0 Hz), 7,02 (IH, dd,
J = 2,3, 8,5 Hz), 5,47 (2H, brs).
Příklad 18
Hydrochlorid 4 - (3-bromanilino)-9-methoxybenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidinu
2-Fluor-6-methoxybenzaldoxim
Hydrochlorid hydroxylaminu (334 mg, 4,76 mmol) se při teplotě místnosti po částech přidá k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (395 mg, 4,7 mmol) ve vodě (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape směs 2-fluor-6-methoxybenzaldehydu (vyrobeného z 3-fluoranisolu způsobem popsaným v .Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) (725 mg, 4,7 mmol) a ethanol (10 ml). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a suší přes noc za vakua při asi 50’C. Získá se 2-fluor-6methoxybenzaldoxim (720 mg, 89 %).
XH NMR (DMSO): δ 11,44 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,40 (1H, m), 6,85 - 6,95 (2H, m), 3,84 (3H, s)
2-Fluor-6-methoxybenzonitril
Roztok 2-fluor-6-methoxybenzaldoximu (714 mg, 4,2 mmol) v acetanhydridu (3,6 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a oddestilují se z ní těkavé látky. Výsledná béžová pevná látka se vysuší za vakua při 50’C. Získá se 2-fluor-6methoxybenzonitril (635 mg, 84 %).
XH NMR (DMSO): δ 7,8 - 7,7 (1H, m) , 7,14 - 7,07 (2H, m) ,
3,95 (3H, s)
Methyl-3-amino-4-methoxybenzothiofen-2-karboxy lát
Methylthioglykolát (0,18 ml, 1,9 mmol) se přikape k suspenzi natriumhydridu (60% olejová suspenze, 176 mg, 4,4 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml) za míchání pod atmosférou dusíku při 25 *C. Poté co ustane vývoj plynu se ke směsi přidá v jedné dávce 2-fluor-6-methoxybenzonitril (266 mg,
1,76 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml). Po 3 hodinách se reakční směs nalije do ledové vody. Béžová sraženina se shromáždí vakuovou filtrací, promyje a vysuší na vzduchu. Získá se methyl-3-amino-4-methoxybenzothiofen-2-karboxylát (345 mg, 83 %) XH NMR (DMSO): S 7,44 - 7,37 (2H, m), 7,00 (2H, brs), 6,90 (ÍH, d, J - 7,7 Hz), 3,95 (3H, s), 3,76 (3H, s).
9-Methoxy-4-oxo-3H-benzothieno[3,2-d]pyrimidin
Směs methyl-3-amino-4-methoxybenzothiofen-2-karboxylátu (202 mg, 0,85 mmol) a formamidu (2 ml) se 1 hodinu zahřívá na 135’C, načež se teplota zvýší na 190’C. Po 8 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti. Po ochlazení se vyloučí černá pevná látka, která se shromáždí filtrací a vysuší na vzduchu. Získá se 9-methoxy-4-oxo-3Hbenzothieno[3,2-d]pyrimidin (45 mg, 22,5 %).
XH NMR (DMSO): δ 12,0 (ÍH, brs), 8,31 (ÍH, s), 7,70 - 7,55 (2H, m), 7,10 (ÍH, d, J = 7,7 Hz), 3,97 (3H, s)
4-Chlor-9-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin
Dimethylf ormamid (0,125 ml, 1,7 mmol) se při teplotě místnosti přikape k roztoku oxalylchloridu (0,15 ml, 1,68 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4,5 ml). Poté co ustane vývoj plynu se k směsi přidá 9-methoxy-4-oxo-3H-benzothieno[3,2-d]pyrimidin (73,2 mg, 0,32 mmol). Vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a filtrací se oddělí černý dehet. Filtrát odpaří do’ sucha a smísí s vodou. Vyloučená žlutá pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získá se 4-chlor-9-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin (53 mg, 66 %).
XH NMR (DMSO): 5 9,17 (1H, s), 7,82 - 7,78 (2H, m) , 7,3 7,2 (1H, m), 4,06 (3H, s)
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)-9-methoxybenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidinu
Směs 4-chlor-9-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidinu (53 mg, 0,21 mmol), 2-methoxyethanolu (3 ml) a m-bromanilinu (0,03 ml, 0,28 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 80’C a poté ochladí na teplotu místnosti. Žlutá sraženina se shromáždí filtrací a vysuší přes noc za vakua při asi 50’C. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino)-9-methoxybenzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidinu (60 mg, 68 %).
XH NMR (DMSO): S 11,14 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,2 Hz, 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,4Í (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,10 (3H, s)
Příklad 19
4-(3-Bromanilino)thiazolo[4',5':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin
Směs 5-chlorthiazolo[4',5’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidinu (vyrobeného postupem popsaným v Athmani a Iddon, Tetrahedron, 48, 7698, 1992) (66 mg 0,29 mmol), 3-bromanilinu (0,033 ml, 0,3 mmol) a 2-methoxyethanolu (3 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 95’C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá k vodě. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Hlavní pás se extrahuje 20% methanolem v chloroformu. Z extraktu se za sníženého tlaku Odstraní rozpouštědlo, čímž se získá 4-(3-bromanilino)thiazolo[4',5':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin (25 mg, 23 %).
XH NMR (DMSO): S 9,98 (IH, s), 9,67 (IH, s), 8,75 (IH, s), 8,17 (IH, s), 7,82 (IH, d, J - 7,8 Hz), 7,38 - 7,31 (2H, m)
Příklad 20
4-(3-chloranilino)pyrido[3' ,2’ :4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin
Ethyl-3-arainopyrido[3,2-b] thiof en-2-karboxylát
Roztok 2-chlor-3-kyanopyridinu (0,14 g, 1,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (2 ml) se pod atmosférou dusíku při 25’C přikape k míchané směsi ethylthioglykolátu (0,12 ml, 1,1 mmol), natriumhydridu (0,06 g, 1,5 mmol) a dimethylsulfoxidu (1 ml). Po 3 hodinách se reakční směs nalije do míchané ledové vody, vyloučená světle žlutá sraženina se shromáždí filtrací přes Bůchnerovu nálevku a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se ethyl-3-aminopyrido[3,2-b]thiofen2-karboxylát (197 mg, 89 %).
XH NMR (DMSO): δ 8,68 (IH, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,5č (IH, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,46 (IH, dd, J = 8,2, 4,5 Hz), 7,31 (2H, brs), 4,3 (2H, q, J - 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz)
3H-pyrido[3’ ,2' :4,5]thieno[3,2-d]pyrimid-4-on
Směs ethyl-3-aminopyrido[3,2-b]thiofen-2-karboxylátu (0,92 g, 4,14 mmol) a formamidu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá na 135*C a poté 4 hodiny na 190’C, ochladí na 25’C, čímž se vyloučí sraženina. Pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně při
60’C. Získá se 3H-pyrido[3',2’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimid-4-on (0,61 g, 72,6 %) ve formě žlutohnědých jehliček.
1H NMR (DMSO): δ 13,0 (IH, brs), 8,86 (IH, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,63 (IH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,4 (IH, s), 7,68 (IH, dd, J = 8,1, 4,6 Hz)
4-Chlorpyrido[3 ', 2 ’ :4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin
K roztoku oxalylchloridu (1,3 ml, 15 mmol) v 1,2dichlorethanu (75 ml) se po kapkách za míchání pod atmosférou dusíku při 25’C přidá dimethylformamid (1,1 ml, mmol). Po doznění vývoje plynu se ke směsi přidá 3Hpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimid-4-on (0,61 g, 3,0 mmol) a teplota reakční směsi se zvýší na 85’C. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí na 25’C a extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 4chlorpyrido[ 3 ' ,2’ : 4,5] thienof 3,2-d]pyrimidin (0,64 g, 96 %) ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (DMSO): δ 9,3 (IH, brs), 9,0 (IH, d, J = 1,7 Hz), 8,9 (IH, dd, J = 7,3, 0,8 Hz), 7,8 (IH, dd, J = 4,7, 0,8 Hz)
4-(3-Chloranilino)pyrido[ 3' , 2': 4,5 ]thieno[ 3,2-d]pyrimidin
Směs 4-chlorpyrido[3’,2’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidinu (0,12 g, 0,54 mmol), 3-chloranilinu (0,06 ml, 0,5 mmol) a 2-ethoxyethanolu (5 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku 3 hodiny zahřívá na 135’C a poté ochladí. Vysrážená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuové sušárně při asi 80’C. Získá se 4-(3-chloranilino)pyrido[3 ' ,2' :4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin (46 mg, 27 %).
XH NMR (DMSO): δ 9,97 (IH, s), 8,88 (IH, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 8,85 (IH, s), 8,72 (IH, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,08 (2H, t, J - 2,0 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 8,3, 2,0, 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J - 8,0, 4,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz)
Příklad 21
4-(3-Bromani1ino)pyrido[3·,2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin
Směs 4-Chlorpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidinu (72 mg, 0,32 mmol) (viz předchozí příklad), 3-bromanilin (0,04 ml, 0,37 mmol) a 2-ethoxyethanol (5 ml) se pod atmosférou dusíku za míchání 3 hodiny zahřívá na 135’C. Po ochlazení se vysráží pevná látka, která se shromáždí filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuové sušárně při asi 80’C. Získá se 4-(3-bromanilino)pyrido[3‘,2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin (45 mg, 39,4 %).
XH NMR (DMSO): δ 9,96 (1H, s), 8,88 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 8,85 (1H, S), 8,72 (1H, dd, J - 8,0, 1,7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 1,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,39 - 7,31 (2H, m)
Příklad 22
4-Anilinoindolo[3,2-d]pyrimidin
Roztok hydrochloridu 4-chlorindolo[3,2-d]pyrimidinu (240 mg, 1,0 mmol) [Monge, A., Palop, J. A., Goni, T., Martinez-Crespo, F., Recalde, I., J. Het. Chem., 1986, 23, ‘647 až 649] a anilinu (0,273 ml, 3 mmol) v ethanolu (1 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přičemž reakční směs nabyde povahy husté suspenze. Po ochlazení na 25*C se reakční směs zředí ethanolem (4 ml) a ethanolická směs se přefiltruje.
Surový produkt se promyje vodou (15 ml) a ethanolem (15 ml).
Získá se 274 mg zlatohnědé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi dimethylformamidu a vody. Získá se čistý hydrochlorid 4-anilinoindolo[3,2-d]pyrimidinu (82 mg,
%).
XH NMR (DMSO): δ 12,79 (1H, brs), 11,04 (1H, brs), 8,94 (1H, S), 8,27 (1H, d, J = 8,2 HZ), 7,96 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,49 (2H, t,
J = 8,0 Hz), 7,41 (lH,t, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,4 Hz)
Příklad 23
4-Benzylaminoindolo[3,2-d]pyrimidin
Hydrochlorid 4-chlorindolo[3,2-d]pyrimidinu (240 mg, 1 mmol) a benzylamin (1 ml) se pod atmosférou dusíku míchají 6 hodin při 150’C a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý měkký pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (3 x 15 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s dichlormethanem, čímž se získá 4-benzylaminoindolo[3,2-d]pyrimidin (190 mg, 69 %).
XH NMR (CDC13): δ 10,58 (1H, brs), 8,60 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,0 Nz), 7,47 - 7,14 (8H, m), 4,82 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,41 (1H, brs)
Příklad 24
Hydrochlorid 4-([R]-1-fenylethylamino)indolo[3,2-d]pyrimidinu
Hydrochlorid 4-chlor indol [3,2-d] pyrimidinu (240 mg, mmol) a (R)-(+)-methylbenzylamin (1 ml) se pod atmosférou suchého dusíku míchá 5 hodin při 150’C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a ethylacetátový roztok se 16 hodin míchá. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua při 90*C. Získá se hydrochlorid 4-( [R]-1-f enylethylamino) indolo[ 3,2-d] pyrimidinu (37 mg, li %).
XH NMR (DMSO): 5 10 (IH, s), 9,14 (IH, brs), 8,64 (IH, s), 8,16 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,63 7.59 (IH, m), 7,50 (2H, d, J =7,2 Hz), 7,38 - 7,24 (4H, m),
5.59 (IH, p, J = 7,0 HZ), 1,64 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Příklad 25
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)indolo[3,2-d]pyrimidinu
Hydrochlorid 4-chlorindol[3,2-d]pyrimidinu (240 mg, 1 mmol) a 3-bromanilin (0,33 ml, 3 mmol) v ethanolu (3 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje .ethanolem a překrystaluje z dimethylformamidu. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino)indolo[3,2-d]pyrimidinu (288 mg, 77 %).
XH NMR (DMSO): δ 12,73 (IH, s), 11,42 (IH, s), 9,02 (IH, s), 8,41 (IH, s), 8,28 (IH, d, J= 7,9 Hz), 7,95 - 7,92 (IH, m), 7,84 - 7,82 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,74 - 7,69 (IH, m), 7,40 -7,47 (3H, m)
Br
Příklad 26
Hydrochlorid 4- (3-bromanilino)-5,N-methylindolo[3,2-d ] pyrimidinu
Roztok 4-chlor-5,N-methylindolo[3,2-d]pyrimidinu (Kaduškin, A. V., Nesterova, I. N., Golovko, Τ. V., Nikolajeva, I. S., Puškina, Τ. V., Fomina, A. N., Sokolova, A. S., černov, V. A., Granik V. G., Chim.-Farm. Ž., 1990,
24, 18-22) (218 mg, 1 mmol) a 3-bromanilin (0,33 ml, 3 mmol) ve 2-propanolu (7 ml), který obsahuje 0,5 % plynného chlorovodíku, se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a ochladí na 25’C. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje 2propanolem a vysuší. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino) 5,N-methylindolo[3,2-d]pyrimidinu (379 mg, 97 %) ve formě jasně žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): 6 9,80 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 - 7,90 (2H, m), 7,79 - 7,68 (3H, m), 7,4ř 7,41 (3H, m), 4,27 (3H, s).
Příklad 27
4-Ani1inoindolo[2,3-d]pyrimidin
Hydrochlorid 4-chlorindolo[2,3-d]pyrimidinu (R. G. Gluškov et al., Chim. Farm. Ž., 1967, 1(9), 25 až 32) (240 mg, 1 mmol) a anilin (0,27 ml, 3 mmol) v ethanolu (1 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Filtrací se oddělí zlatohnědý prášek, který se promyje chladným ethanolem a překrystaluje ze směsi acetonu a petroletheru. Získá se 4-anilinoindolo[2,3-d]pyrimidin (49 mg, 19 %).
Xri NMR (DMSO): 5 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,37 *· (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,52 - 7,08 (6H, m).
Příklad 28
Hydrochlorid 4-(3-bromanilino)indolo(2,3-d]pyrimidinu
Hydrochlorid 4-chlorindolo[2,3-d]pyrimidinu (240 mg, 1 mmol) a 3-bromanilin (0,33 ml, 3 mmol) v ethanolu (3 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Vyloučená pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací, promyje ethanolem a vysuší. Získá se hydrochlorid 4-(3-bromanilino)indolo[2,3-d]pyrimidinu (248 mg, 73 %).
XH NMR (DMSO): δ (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, dt, Jd =
1,0 Hz, Jt = 7,6 Hz), 7,36 - 7,27 (3H, m)
Příklad 29
4-(3-Bromani1ino)-9,N-methylindolo[2,4-d]pyrimidin
4-Chlor-9,N-methylindolo[2,3-d]pyrimidin (Portnov,
Ju. N., Bulaga, S. N., Zabrodniaja, V. G., Smirnov, L. D., Chim. Geterocikl. Sojedin., 1991, 3, 400 až 402) (220 mg, mmol) a 3-bromanilin (0,33 ml, 3 mmol) ve 2-propanolu, který obsahuje 0,5 % hmot. plynného chlorovodíku, (7 ml) se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v chloroformu (50 -ml). Suspenze se promyje 1% vodným roztokem hydroxidu sodného (25 rol) a vodou (2 x 20 ml), vysuší síranem horečnatém a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se světle zlatohnědá pěna, která během stání při 25*C vykrystaluje. Surový produkt se překrystaluje z diisopropyletheru (asi 30 ml), čímž se získá 4-(3-bromanilino)-9,N-methylindolo[2,3-d]pyrimidin (220 mg, 65 %) ve formě chmýřovité bílé pevné látky.
ΤΗ NMR (DMSO): δ s, s, m, 3,96 (3H, s)
Příklad 30
Bishydrochlorid 4-(3-Bromani1ino)-9N-(2-N,N-diethylaminoethyl)pyrimido[2,3-d]indolu
4-Chlor-9N-(2-(N,N-diethylamino)ethyl)indolo[2,3-d]pyrimidin
Suspenze hydrochloridu 4-chlorindolo[2,3-d]pyrimidinu (407 mg, 2 mmol), hydrochloridu 2-N,N-diethylaminoethylchloridu (413 mg, 2,4 mmol), bezvodého uhličitanu česného (1,95 g, 6 mmol) a molekulárního síta č. 4 (1,5 g) v acetonu (6 ml) se pod atmosférou dusíku 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté přefiltruje přes celit. Filtrační koláč se promyje acetonem (4 x 10 ml) a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Viskózní jantarově zbarvený olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), vzniký roztok se promyje vodou (2 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo.
- 98 Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 4% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se ’4-chlor-9N- (2- (N, N-diethylaraino) ethyl) indolo (2,3-d ] pyrimidin (495 mg, 82 %) ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (DMSO): δ 8,79 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,66 - 7,58 (2H, m) , 7,46 - 7,42 (1H, m), 4,57 (2H, t, J =
6,7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (4H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (6H, t, J » 7,0 Hz).
Bishydrochlorid 4-(3-Bromanilino) -9,N-(2,N,N-diethylaminoethy1)pyrimido[2,3-d]indolu
Suspenze 4-chlor-9N-(2-(N,N-diethylamino)ethyl) indolo[2,3-d]pyrimidinu (240 mg, 1 mmol) a 3-bromanilinu (0,33 ml, 3 mmol) ve 2-propanolu (7 ml), který obsahuje 0,5 % plynného chlorovodíku, se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Viskózní hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v chloroformu (75 ml) a vzniklý roztok se promyje 1% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (411 mg, 93 %). Získaná volná báze se rozpustí v teplém ethanolu (5 ml) a vzniklý roztok se smísí s nasyceným ethanolickým roztokem chlorovodíku (2 ml). Získá se bishydrochlorid 4-(3-bromanilino)-9,N-(2,N,N-diethylaminoethyl)pyrimido[2,3-d]indolu.
XH NMR (DMSO): δ 10,64 (1H, brs), 9,17 (1H, s), 8,60 (1H,
S), 8,52 (lH,d , J - 8,0 Hz), 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, d),
7,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,37 - 7,39 (2H, m), 4,90 (2H, t, J =
7,0 HZ), 3,51 (2H, dd, J » 12,8, 6,5 Hz), 3,31 - 3,28 (4H, m), 1,25 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Příklad 31
4-(3-Bromanilino)-6-methoxyindolo[2,3-d]pyrimidin
Ethylester kyano-(5-methoxy-2-nitrofenyl)octové kyseliny
K ledově chladnému roztoku ethylkyanoacetátu (10,9 ml, 102,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (170 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc.butoxid draselný (12,07 g,
107,5 mmol). Vzniklá bílá suspenze se 15 minut míchá a poté smísí s 3-fluor-4-nitroanisolem [Halfpenny, P. R., Horwell, D. C., Hughes, J., Hunter, J. C., Rees, D. C., J. Med.
Chem., 1990, 33, 286 až 291] (8,86 g, 51,2 mmol). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a nalije do vody. Vodná směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovu na pH 2 a extrahuje třikrát etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují během dvou dnů pod vývěvou za tlaku 40 Pa. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a zkoncentrují. Získá se ethylester kyano-(5-methoxy-2-nitrofenyl)octové kyseliny (14,5 g) ve formě světle žlutého oleje o asi 93 až 95% čistotě.
TH NMR (CDC13): δ 8,29 (IH, d, J = 9,2 Hz), 7,22 (IH, d, J =
2,7 Hz), 7,04 (IH, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 5,69 (IH, s), 4,31 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,34 (3H, t, J » 7,2 Hz).
Ethylester 2-amino-5-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru kyano-(5-methoxy-2-nitrofenyl)octové kyseliny (13,2 g, 46,3 mmol, o 93 až 95% čistotě) v ledové kyselině octové (185 ml) se smísí s jedinou dávkou zinkového prachu (12,1 g, 185 mmol). Vzniklá směs se 45 minut zahřívá na 55’C, načež se smísí s další dávkou zinku
100 (4 g) a zahřívá dalších 105 minut. Hnědá směs se přefiltruje přes vrstvu silikagelu, vrstva se důkladně promyje kyselinou octovou a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje. Zbytek je podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3 :1 tvořen směsí produktů v poměru 1:1. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu postupně v poměru 100 : 0, 95 : 5 a 90 : 10, jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt s vyšším Rf se spojí a zkoncentruji. Pevný zbytek se sonikuje v terc.butylmethyletheru. Pevná látka se shromáždí filtrací, čímž se získá ethylester 2-amino-5-methoxy-lH-indol-3-karboxylové kyseliny (2,07 g) ve formě špinavě bílé pevné látky. Nečisté frakce a matečný louh se spojí a podrobí další chromatografii, čímž se získá 120 mg dalšího produktu. Celkový výtěžek je 2,19 g (20 I).
XH NMR (DMSO): 5 10,44 (IH, br, záměna s D20), 7,11 (IH, d,
J = 2,2 Hz), 6,98 (IH, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (2H, br s, záměna s D2O), 6,48 (IH, dd, J = 8,4, 2,7 Hz), 4,20 (2H, q,
J = 7,0 Hz), 3,71 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz).
6-Methoxy-3H-indolo[2,3-d]pyrimidin-4-on
Roztok ethylesteru 2-amino-5-methoxy-lH-indol-3karboxylové kyseliny (2,15 g, 9,2 mmol), methoxidu sodného (0,5 g, 9,3 mmol) a formamidu (200 ml) se pod atmosférou dusíku 1,5 hodiny zahřívá na 220*C. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, nechá 2,5 dne stát a přefiltruje. Rozpouštědlo se odpaří destilací v límcovce při 95’C a tlaku 106,64 Pa. Pevný zbytek se promyje vodou a poté zahřívá ve 35 ml vroucího Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se za horka přefiltruje přes vrstvu silikagelu pro mžikovou
101 chromatografií a chladný filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek v asi 30 ml methanolu se podrobí sonikaci. Pevná látka se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší. Získá se 6-methoxy-3H-indolo[2,3-d]pyrimidin-4-on (1,71 g, 72 %) o asi 83% čistotě.
XH NMR (DMSO): 5 12,16 (1H, br s, záměna s D20), 12,04 (1H, br s, záměna s D20), 8,08 (H, d, J « 3,4 Hz, záměna s D20), 7,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J « 8,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 3,81 (3H, s)
4-Chlor-6-methoxyindolo(2,3-d]pyrimidin
Suspenze 6-methoxy-3H-indolo[ 2,3-d]pyrimidin-4-onu (800 mg, 3,08 mmol, o asi 83% čistotě) a oxychloridu fosforečného (7 ml) se 6 hodin zahřívá na 90“C a poté zkoncentruje. Pevný zbytek se evakuuje za tlaku 133,3 Pa po dobu 1 hodiny, ochladí v lázni o teplotě -78eC a poté po kapkách smísí s chladnou vodou. Lázeň se odstaví a zmražená pevná látka se nechá postupně roztát. Pevná látka se odfiltruje, promyje důkladné vodou a vysuší. Získá se 4-chlor-6methoxyindolo[2,3-d]pyrimidin (733 mg, 81 %) o asi 80% čistotě.
XH NMR (DMSO): δ 12,64 (1H, brs, zaměnitelný s D20), 8,74 (1H, s), 7,74 (1H, d, J - 2,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,88 (3H, s)
4- (3-Bromanilino) -6-methoxyindolo[ 2,3-d ]pyrimidin
Směs 4-chlor-6-methoxyindolo[2,3-d]pyriraidinu (107 mg, 0,37 mmol, o 80% čistotě), 3-bromanilinu (0,15 ml, 1,4 mmol), Ν,Ν-dimethylacetamidu (1 ml) a 1 kapky roztoku 2-propanolu v 8,5M kyselině chlorovodíkové se 5 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 120’C. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se trituruje s 5% vodným hydrogenuhiičitanu sodným. Pevná látka
102 se odfiltruje a promyje postupně vodou a ethylacetátem a zahřívá v malém objemu N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se přečistí chromatografii na tlusté vrstvě silikagelu za použiti směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:2, jako elučniho činidla. Pás obsahující produkt se shromáždí a podrobí sonikaci v ethylacetátu. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Pevný zbytek se podrobí sonikaci v methanolu. Pevná látka se shromáždí, promyje methanolem a vysuší. Získá se čistý 4-(3-bromanilino)-6-methoxyindolo[2,3-d]pyrimidin (39 mg, 28 %) hydratovaný 0,7 ekvivalentu vody.
XH NMR (DMSO): 5 8,97 (ÍH, brs, zaměnitelný s D2O), 8,44 (ÍH, s), 8,02 (ÍH, s), 7,91 (ÍH, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (ÍH, d, J = 8,0 HZ), 7,42 (ÍH, d, J » 8,7 Hz), 7,36 - 7,24 (2H, m), 7,08 (ÍH, dd, J - 8,7, 2,2 Hz), 3,87 (3H, s)
Příklad 32
2-Amino-4-(3-bromanilino)pyrimido[2,3-d]indol
Hydrochlorid ethylesteru 2-guanidinoindol-3-karboxylové kyseliny
Suspenze ethylesteru 2-aminoindol-3-karboxylové kyseliny (2,04 g, 10,0 mmol), kyanamidu (534 mg, 12,7 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml) v dioxanu (91 ml) se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 25*C a přefiltruje. Oddělená pevná látka se dobře promyje suchým diethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se hydrochlorid ethylesteru 2-guanidinoindol-3-karboxylové kyseliny (1,08 g, 38 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání nad 250*C.
•v
2-Amino-4-oxo-3H-indolo[2,3-d]pyrimidin
103
Směs hydrochloridu ethylesteru 2-guanidinoindol-3karboxylové kyseliny (1,00 g, 3,5 mmol) a hydroxidu sodného (1,5 g) ve vodě (50 ml) se 6 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku, načež se k ní přidá 5% kyselina chlorovodíková v množství dostatečném pro nastavení pH = 1. Okyselená směs se přefiltruje přes celit, filtrační vrstva se promyje vodou a filtrát se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakt se zalkalizuje pevným uhličitanem sodným. Ze směsi se pomalu vyloučí zlatohnědá sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 2-amino-4-oxo-3Hindolo[2,3-d]pyrimidin (561 mg, 78 %) ve formě světle zlatohnědých krystalů o teplotě tání nad 275’C.
Hydrochlorid 2-amino-4-chlorindolo(2,3-d]pyrimidinu
Suspenze 2-amino-4-oxo-3H-indolo[2,3-d]pyrimidinu (490 mg, 2,5 mmol) a fosforylchloridu (7 ml, 75 mmol) v dioxanu (13 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethanolem. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje směsí ethanolu a ethylacetátu v poměru 10 : 1. Získá se 170 mg (27 %) hydrochloridu 2-amino-4-chlorindolo[2,3-d]pyrimidinu ve formě šedé pevné látky o teplotě tání nad 250’C.
2-Amino-4-(3-bromanilino)indolo[2,3-d]pyrimidin
Směs hydrochloridu 2-amino-4-chlorindolo[2,3-d]pyrimidinu (123 mg, 0,6 mmol) a 3-bromanilinu (0,3 ml, 2,8 mmol) ve 2-propanolu (6 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Vodná fáze se extrahuje dalším ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí 1% vodným hydroxidem sodným (25 ml), vodou (2 x 40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (40 ml) a
104 vysuší síranem sodným. Výsledný roztok se za sníženého tlaku odpaří do sucha, čímž se získá 105 mg surového produktu ve formě zlatohnědého prášku. Tento pevný produkt se rozpustí v minimálním objemu methanolu, methanolický roztok se přefiltruje a dále přečistí preparativní chromátografii na deskách silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla (Rf = 0,40). Produkt se ze silikagelu extrahuje ethylacetátem a objem teplého roztoku se redukuje na minimum. Zkoncentrovaný roztok se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý pevný zbytek se rozpustí v minimálním množství 2-propanolu a z výsledného roztoku vykrystaluje produkt během 18 hodin při 3’C. Krystaly se shromáždí vakuovou filtrací, promyjí malým množstvím chladného 2-propanolu a vysuší za vakua. Získá se 2-amino-4-(3-bromanilino)indolo[2,3-d]pyrimidin (34 mg, 17 %).
NMR (DMSO): δ brs), 8,57 (1H, s), 8,11 (1H, d, J - 8,0 Hz), 8,01 (1H, S), 7,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 - 7,12 (5H, m), 6,41 (2H, brs).
Příklad 33
Bishydrochlorid 4-(3-Bromanilino)-9N-(2-N,N-diethylaminoethyl)-6-methoxyindolo[2,3-d]pyrimidinu
4-Chlor-6-methoxy-9H-(2-N,N-diethylaminoethyl) indolo [ 2,3-d]pyrimidin
Suspenze 4-chlor-6-methoxyindolo[2,3-d]pyrimidinu (773 mg, 2,5 mmol, o asi 80% čistotě), hydrochloridu 2diethylaminoethylchloridu (582 mg, 3,4 mmol), bezvodého uhličitanu česného (2,3 g, 7,1 mmol), molekulárního síta č. 4 (2,1 g) a směsi acetonu a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru 2 :
(12 ml) se 16,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se přefiltruje přs celit a
105 filtrační vrstva se dobře promyje acetonem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a viskózní olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučních činidel. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 4-chlor-6-methoxy-9H-(2-N,N-diethylaminoethyl)indolo[2,3-d]pyrimidin (667 mg, 80 %) ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDC13): δ 8,75 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 2,4 Hz),
7,47 (1H, d, J = 8,9 Nz), 7,25 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz),
4,50 (2H, t, J = 7,ě Hz), 3,96 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,1
Hz), 2,59 (4H, q, J = 7,1 Hz), 0,96 (6H, t, J = 7,1 Hz).
Bishydrochlorid 4-(3-Bromanilino)-6-methoxy-9H-(2-N,N-diethylaminoethyl)indolo[2,3-d]pyrimidinu
Roztok 4-chlor-6-methoxy-9H-(2-N,N-diethylaminoethyl)indolo[2,3-d]pyrimidinu (660 mg, 1,98 mmol), 3-bromanilinu (0,52 ml, 4,8 mmol, 0,25 ml roztoku 8,5M roztoku chlorovodíku ve 2-propanolu a N,N-dimethylacetamidu (4 ml) se 2 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 120°C. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1% vodný hydroxid sodný. Dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromátografií na silikagelu za použtí nejprve ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 95 : 5 : 1, jako elučního činidla.
Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se přes noc nechá stát při teplotě místnosti. Vzniklá polopevná látka se smísí s přebytkem 8,5M roztoku chlorovodíku ve 2-propanolu. Výsledná směs se několik hodin nechá
106 stát při teplotě místnosti. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje 2-propanolem a vysuší. Získá se 4-(3-bromanilino)-6-raethoxy-9H-(2-N,N-diethylaminoethyl)indolo[2,3-d]pyrimidin (727 mg, 65 %) ve formě soli s 2,1 ekvivalentem chlorovodíku solvatované 0,9 ekvivalentem vody XH NMR (DMSO): 5 10,55 (IH, brs, zaměnitelný s D2O), 9,28 (IH, brs, zaměnitelný s D20), 8,55 (IH, s), 8,02 (IH, d, J 2,2 HZ), 7,99 (IH, s), 7,84 (IH, d, J - 8,7 Hz), 7,74 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,39 - 7,32 (2H, m), 7,21 (IH, dd, J - 8,9, 2,2 Hz), 5,30 (3H, br s, zaměnitelný s D2O), 4,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,48 (2H, dd, J - 12,2, 6,4 Hz),
3,35 - 3,21 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Příklad 34
4-(3-Bromanilino)benzofurano[3,2-d]pyrimidin
Methyl-2-(2-kyanofenoxy)ethanoát
Methylbromacetát (1,95 ml, 20 mmol) se přikape k roztoku 2-kyanofenolu (2,38 g, 20 mmol) a uhličitanu drasel ného (2,78 g, 20,1 mmol) v acetonu (100 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 25*C. Po 24 hodinách se filtrací oddělí pevná látka, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vysuší ve vakuové sušárně. Získá methyl2-(2-kyanofenoxy)ethanoát (3,82 g, 100 %) ve formě béžové pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 7,76 (IH, dd, J » 7,6, 1,7 Hz), 7,64 (IH, dt, Jd = 1,6 Hz, Jt = 8,0 Hz), 7,20 - 7,10 (2H, m), 5,04 (2H, brs), 3,70 (3H, S)
Methyl-3-aminobenzo[b]furan-2-karboxylát
Roztok methyl-2-(2-kyanofenoxy)ethanoátu (3,82 g, 20 mmol) v dimethylsulf oxidu (40 ml) se přikape k suspenzi
107 natriumhydridu (0,84 g, 21 mmol) a dimethylsulfoxidu (10 ml) míchané pod atmosférou dusíku při 25’C. Po 10 minutách se směs nalije do ledové vody a vodná směs se extrahuje etherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se methyl-3-aminobenzo[b]furan-2-karboxylát (2,15 g, 56 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 7,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 3,4 Hz), 7,29 - 7,22 (1H, m), 6,40 (2H, brs), 3,80 (3H, s)
3H-Benzofurano[3,2-d]pyrimid-4-on
Roztok methyl-3-aminobenzo[b]furan-2-karboxylátu (0,28 g, 1,36 mmol) ve formamidu (5 ml) se 4 hodiny zahřívá na 135’C, načež se teplota zvýší na 170’C. Po 4 hodinách se reakční směs ochladí na 25’C. Vyloučená temně purpurová pevná látka se shromáždí vakuovou filtrací a usuší na vzduchu. Získá se 3H-benzofurano[3,2-d]pyrimid-4-on (118 mg, 46,6 %).
XH NMR (DMSO): δ 13,0 (1H, brs), 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,7 HZ), 7,51 (1H, t, J = 7,7 Hz)
4-Chlorbenzofurano[3,2-d]pyrimidin
Dimethylformamid (0,23 ml, 3,1 mmol) se při 25’C přikape k roztoku oxalylchloridu (0,28 ml, 3,1 mmol) v 1,2dichlorethanu (15 ml). Poté co ustane vývoj plynu se ke směsi přidá 3H-benzofurano[3,2-d]pyrimid-4-on (113 mg, 0,61 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 25’C a přidá se k ní voda. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo.
108
Získá se 4-chlorbenzofurano[ 3,2-d] pyrimidin (116 mg, 93 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (DMSO): δ 9,08 (IH, s), 8,30 (IH, d, J = 8,1 Hz),
3,02 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (IH, dt, Jd = 1,3 Hz, Jt =
7,1 Hz), 7,64 (IH, dt, Jd - 1,0 Hz, Jfc = 7,8 Hz)
4-(3-Bromanilino)benzofurano[3,2-d] pyrimidin
Směs 4-chlorbenzofurano[3,2-d]pyrimidinu (116 mg, 0,57 mmol) a 3-bromanilinu (0,07 ml, 0,6 mmol) se v míchaném 2-ethoxyethanolu pod atmosférou dusíku 3 hodiny zahřívá na 135’C a ochladí. Vysrážená pevná látka se shromáždí a překrystaluje z ethanolu. Získá se 4-(3-bromanilino)benzofurano[3,2-d]pyrimidin (15,7 mg, 8 %).
XH NMR (DMSO): δ 10,35 (IH, s), 8,73 (IH, s), 8,34 (IH, t, J » 1,9 Hz), 8,17 (IH, ddd, J = 7,2, 1,2, 0,7 Hz), 7,93 (IH, ddd, J = 8,2, 2,2, 1,0 Hz), 7,88 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (IH, dt, Jd = 1,4 Hz, Jt = 7,2 Hz), 7,56 (IH, dt, Jd » 0,8 Hz, Jt = 8,0 Hz), 7,34 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,27 (IH, ddd,
J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz)
Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky. Tyto prostředky mohou mít nejrůznější podobu vhodnou pro orální a parenterální podávání. Dávkovači formy, na něž se takové farmaceutické prostředky zpracováváj i, obsahují jako účinnou složku výše popsaný inhibitor.
Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu se používá inertních farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být pevné nebo kapalné. Jako pevné farma- ceutické prostředky je možno uvést prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, oplatky a čípky. Jako pevných nosičů se může používat jedné nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizátory, mazadla, suspenzní činidla, pojivá nebo činidla
109 způsobující rozpad tablety. Do rozsahu pojmu nosič se též zahrnují zapouzdřující látky. V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, která je smísena s jemně rozdělenou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smísena s vhodným množstvím nosiče, který má potřebné pojivové vlastnosti a slisována na požadovanou velikost á tvar. Prášky a tablety přednostně obsahují 5 až 10 až asi 70 % hmotnostních účinné přísady. Jako vhodné pevné nosiče je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, laktózu, cukr, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulozu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Prostředky mohou mít též podobu zapouzdřené účinné sloučeniny a v tomto případě se do pojmu nosič zahrnuje též kapsle, v níž je účinná složka (popřípadě ve směsi s nosiči) zapouzdřena. Oplatky představují podobný případ. Tablety, prášky, oplatky a kapsle mohou být používány jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Prostředky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu. Takové prostředky se hodí pro parenterální podávání ve formě injekcí. Pro tento druh podávání se také může používat roztoků ve vodném polyethylenglykolu. Vodné roztoky, které se hodí pro orální podávání, je možno vyrábět rozpuštěním účinné složky ve vodě. přičemž se podle potřeby mohou přidat vhodné barvicí látky, příchutě, stabilizátory a zahušťovadla. Vodné suspenze, které se hodí pro orální podávání, je možno vyrábět dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě za přítomnosti viskosní látky, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a jiná dobře známá suspenzní činidla.
110
Farmaceutické prostředky se přednostně vyrábějí jako jednotkové dávkovači formy. V takové formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství inhibitoru a jiné protirakovinové látky, jednotlivé, nebo ve formě kombinace, tj. směsi. Prostředek obsahující jednotkové dávkovači formy může mít podobu obalu obsahujícího oddělená množství prostředku, například tablet, kapslí nebo prášků v lahvičkách nebo injekcích. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se rozumí samotná kapsle, oplatka nebo tableta nebo též větší počet kapslí, oplatek nebo tablet umístěných v obalu. Kromě toho může mít jednotková dávkovači forma rozdělenou podobu, přičemž inhibitor je v jedné části a jiná protirakovinové látka ve druhé části dávkovači formy. Takovou rozdělenou dávkovači formou je například rozdělená kapsle, rozdělený obal nebo ampule, či lahvička, skládající se ze dvou částí apod.
Množství inhibitoru v jednotkové dávkovači formě prostředku podle vynálezu se může měnit a může být nastaveno od asi 0,01 do asi 100,0 mg/kg, přednostně na asi 0,03 až do méně než 1,0 mg/kg.
Farmaceutické prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby je bylo možno podávat parenterálně nebo orálně.
Roztoky účinných sloučenin ve formě volných bází, volných kyselin nebo farmaceuticky vhodných solí, je možno připravovat ve vodě, účelně obsahující přísadu povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulosa. Disperze lze také připravovat v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích, nebo také v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační činidlo pro zabránění růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční podávání obsahují sterilní vodné roztoky nebo disperse nebo též
111 sterilní prášky pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být výsledná forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno podávat injekční stříkačkou. Musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly apod.), jejich vhodná směs nebo rostlinný olej. Vhodné tekutosti se například může dosahovat za použití potahovacích látek, jako je lecithin, udržováním požadované velikosti částic (v případě dispersí) nebo používáním smáčedel. Působení mikroorganismů se může zabránit přísadou různých antibakteriálních a antifungálních činidel, jako jsou například parageny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová, thimerosal apod. V mnoha případech se také budou přednostně přidávat izotonizační činidla, například cukry nebo chlorid sodný. Prodloužené absorpce injekčních prostředků se může dosáhnout přídavkem činidel zpožďujících absorpci, jako je například želatina.
Sterilní injekční roztoky se připravují tak, že se účinné sloučeniny přidají k požadovanému množství vhodného rozpouštědla popřípadě obsahujícího různé jiné přísady vyjmenované výše a potom se provede sterilizační filtrace. Disperse se obvykle připravují tak, že se různé sterilizované účinné přísady vnesou do sterilního vehikula obsahujícího základní dispergační médium a požadované další přísady zvolené ze souboru uvedeného výše. V případě sterilních prášků vhodných pro přípravu sterilních injekčních roztoků se přednostně používá lyofilizace, pomocí které lze získat prášek obsahující účinné přísady ve směsi s případnými dalšími přísadami z původního roztoku sterilizovaného
Si' filtrací.
112
Pod označením farmaceuticky vhodný nosič se rozumějí jakákoliv farmaceuticky vhodná rozpouštědla, dispergační média, potahovací povlakotvorné látky, antibakteriální a antifungální činidla, isotonizační přísady, činidla zpožďující absorpci atd., at již jednotlivě nebo ve směsích. Používání takových médií a činidel v souvislosti s farmaceuticky účinnými látkami je dobře známo v tomto oboru. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití jakéhokoliv konvenčního média nebo činidla, pokud není inkompatibilní s účinnou přísadou nebo jejím použitím v terapeutickém prostředku. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat přídavné účinné přísady.
Obzvláště vhodné je zpracovávat parenterální prostředky na jednotkové dávkovači formy, poněvadž se tím usnadní podávání a zlepší se rovnoměrnost dávkování. Pod označením jednotková dávkovači forma se rozumí fyzicky oddělená jednotka vhodná jako dávkovači jednotka pro savčí subjekty, které mají být léčeny. Každá taková jednotka obsahuje předem určené množství účinných látek vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Charakteristika nových jednotkových dávkovačích forem podle vynálezu je diktována a je přímá závislá na a) jedinečných vlastnostech účinných přísad a zejména na jejich terapeutickém účinku, který má být dosažen a b) na omezeních, která jsou vlastní způsobům kompoundování takových účinných látek.
Hlavní účinné přísady se kompoundují s vhodnými farmaceutickými nosiči za vzniku výše popsaných jednotkových dávkovačích forem. Přitom se účinných přísad používá v účinných množstvích pro dosažení optimálního terapeutického Účinku. Parenterální jednotková dávkovači forma může například obsahovat hlavní účinnou přísadu, tj. inhibitor, v množství v rozmezí od asi 0,5 do asi 100 mg, přednostně v
113 množství od asi 0,1 do asi 50 mg. Denní parenterální dávka v případě léčení savčích subjektů leží v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg inhibitoru. Přednostní denní dávka leží v rozmezí od ‘0,1 do 2,0 mg/kg.
V případě orálního dávkování může ležet denní dávka v rozmezí od 0,01 do 100, přednostně od 0,1 do 10 mg účinné sloučeniny na kg tělesné hmotnosti savčího subjektu.
Inhibitory popsané výše mohou tvořit běžné známé farmaceuticky vhodné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy nebo jiné běžné soli s bázemi nebo též adiční soli s kyselinami atd. Pokud se v tomto popisu uvádějí základní látky, rozumějí se pod nimi také všechny takové obvyklé soli, o nichž je známo, že jsou v podstatě ekvivalentní rodičovským sloučeninám, a jejich hydráty.
Účinné sloučeniny definované v tomto popisu jsou dále schopny tvořit farmaceuticky vhodné soli s kyselinami a/nebo s bázemi. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli účinných slous kyselinami zahrnují soli netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselin, jako například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkánových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických suífonových kyselin atd. Tyto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty,
114 metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty apod. Do rozsahu solí spadají též soli odvozené od aminokyselin, jako jsou argináty apod. a glukonáty a galakturonáty (viz například Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adiční soli bázických sloučenin s kyselinami se konvenčním způsobem připravují tak, že se volná báze uvede do styku s vhodným množstvím požadované kyseliny, přičemž vznikne sůl. Účinná sloučenina se může na sůl s kyselinou přednostně převést tak, že se na ni působí vodným roztokem požadované kyseliny při nižší výsledné hodnotě pH než 4. Roztok se může nechat projít patronou s náplní C-18, aby došlo k absorpci sloučeniny, poté se patrona promyje dostatečným množstvím vody a sloučenina se eluuje polárním organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, acetonitril apod. a izoluje zkoncentrováním za sníženého tlaku, po němž následuje lyofilizace. Volnou bázi lze ze soli. regenerovat přídavkem báze. Izolace volné báze se provádí obvyklým způsobem. Volné báze se od příslušných solných forem poněkud liší některými ze svých fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu solné formy ekvivalentní volným bázím.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi vznikají s kovy nebo aminy, jako například s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako příklady kovů, kterých se může používat jako kationtů, je možno uvést
115 sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů je možno uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, S.
M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).
Adiční soli kyselých sloučenin s bázemi se konvenčním způsobem připravují tak, že se volná kyselina uvede do styku s dostatečným množstvím požadované báze, přičemž vznikne sůl. Účinná sloučenina se může na sůl s bází přednostně převést tak, že se na ni působí vodným roztokem požadované báze při nižší výsledné hodnotě pH než 9.
Roztok se může nechat projít patronou s náplní c-18, aby došlo k absorpci sloučeniny, poté se patrona promyje dostatečným množstvím vody a sloučenina se eluuje polárním organickým rozpouštědlem, jako je například methanol, acetonitril apod. a izoluje zkoncentrováním za sníženého tlaku, po němž následuje lyofilizace. Volnou kyselinu lze ze soli regenerovat přídavkem kyseliny. Izolace volné kyseliny se provádí obvyklým způsobem. Volné kyseliny se od příslušných solných forem poněkud liší některými ze svých fyzikálních vlastností, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou pro účely tohoto vynálezu solné formy ekvivalentní volným kyselinám.
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách i v solvatovaných formách, jako jsou například hydratované formy. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vynálezu obsahují jedno nebo více center chirality a každé z těchto center může existovat v konfiguraci R(D) nebo S(L). Do rozsahu tohoto
116 vynálezu spadají všechny enantiomerní a epimerní formy, jakož i jejich směsi.
Vynález byl popsán na provedeních, kterým se v současné době dává přednost. Je však možná i řada dalších provedení. Účelem tohoto popisu nebylo uvést všechna možná ekvivalentní provedení nebo aplikace vynálezu. Popis má charkater pouze ilustrativní a do rozsahu ochrany náleží všechny modifikace, které se neodchylují od ducha vynálezu. Pro rozsah ochrany jsou především důležité patentové nároky, které je třeba vykládat na podkladě ekvivalentů.
i
117
.COOH
1. HCONH, NHa 2. (COC1)2/DMF
3. Ar(CH2)nNH2
HN^Ar
Schéma 1: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 1 o o
Schéma
2:
Syntéza sloučenin z kondenzace za vzniku
1. ΗΟΝΜ62(ΟΒυι)2 , zahřívání
2. RaNiH2 přednostní skupiny 4; [3,2-g] kruhu
1. HCONH2
2. H2SO4/HNO3
3. MeONa
1. P2S5
2. Mel báze
3. Ar(CH2)nNH2
1. Py.HCI zahřívání
2. RaNi H2
3. HCOOH
Schéma 3: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 5;
kondenzace za vzniku [4,5-g] kruhu
118
no2 conh2
1. KOH
2. RaNi H2
CONHj
1. HC(OEt)3 nh2 2. POC13 ci
Ar(CH2)nNH2
Schéma 4: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 5;
kondenzace za vzniku [5,4-g] kruhu
1. HCONH2
2. H2SO4/HNO3
3. MeSNa (3 ekv)
1. P2S5_
2. Mel báze
3. Ar(CH2)nNH2
1. NaSH_
2. HC(OEt)3
Schéma 5: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 6; kondenzace za vzniku [4,5-g] kruhu
no2 2. HC(OEt)3 \
RaNiH
i.
Schéma 6: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 6;
kondenzace za vzniku [5,4-g] kruhu
119
1. HCONH,
2. H2SO4/HNO3
3. NH3 Ο’Υ%ΛνΗ
1. RaNi H,
2. HCOOH t p2s5
2. Mel báze
3. Ar(CH2)nNH2
Schéma 7: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 7;
Schéma 8: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 10; kondenzace za vzniku [4,3-g] kruhu
Schéma 9: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 10;
kondenzace za vzniku [3,4-g] kruhu o
120
Cl
COOH
NH2
1. HCONH2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3 o2n
NH
1. RaNi H2
2. HN02 oó··
1· P2S5
2. Mel báze
3. Ar(CH2)nNH2 h2n
Schéma 10
Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 11?
1. HCONH,
2. H2SO4/HNO3
3. NH3 o2n h2n
l.RaNi H2
o
I- p2s5_
2. Mel báze
3. Ar(CH2)nNH2
Schéma 11: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 13; kde A a E představuje atom dusíku
Schéma 12: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 13;
kde B a E představuje atom dusíku
121
O
1. HNO-, HiSQj
2. zředěná HCl
3. H2 Pd/C
4. Ar(CH2)nNH2
Schéma 13:
Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 33; kondenzace za vzniku [4z5-f] kruhu cí .COOH nh2
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. Separace
4. NH3
1. H2Pd/C
2. HCOOH
3. P2S5
4. Mel báze
Schéma 14
Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 33; kondenzace za vzniku [4,5-h] kruhu CH 1. HSCH.COOEt “ry·/,, 1. ÍCOC1WDMF •F NEt3 DMSO 100°C 2. Ar(CH2)nNH,
2. HCONH2 n
i
Schéma 15: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 39;
kondenzace za vzniku (3,2-d] kruhu
122
1. LDA ρ 2. DMF
1. ΝΗ-,ΟΗ dyCN
2. MsCl/NEt3 sJL-p
1. HSCH->COOEt
NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2 o
1. (COClb/DMF
2. Ar(CH2)„NH2
Schéma 16: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 39? kondenzace za vzniku [3,2-d] kruhu
Cl
Br
SH
1. NEh
2. LDA
3. MejSnCl
j, Stilleho kopulace 2. Ar(CH2)nNH2
Schéma 17: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 39? kondenzace za vzniku (2,3-d] kruhu
o o
1. BuLiEljO 1. (COCl)a —
2. sa_/ > PhN(Me)CHO ( \ '
3. BrCH2COOMe s 2. NH2OH s
3. MsCl/NEt3
1. NEt3 DMSO J
100°C /Ji NH
2. HCONH2
1. (COClb/DMF
2. Ar(CH2)nNH2
Schéma 18: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 41?
ÍT kondenzace za vzniku [3',2’:2,3][4,5-d] kruhu
123 __^Br I. LDAEbO
O _ s 3.4,6-dichlor
-pyrimidin
Cl
1. LDA _1 ^MfrSnCI-OOO
3. Stilleho s s n kopulace
Ar(CH2)nNH2
Schéma 19: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 41;
kondenzace za vzniku [2',3':2,3][5,4-d] kruhu
Cl n-/° L POCb/PMF N_/C1
1. BuLi
2. (CH2OH)2H+ciXsKy°k 2. H3O+ <sKCN n—1 o Km /-\tt
K, /Cl HSCHoCONH,
NaOEt
1. CH(OEt)3 θ-7 3. NH2OH 4. MsCl/NEt3
HN^Ar .'Κχ™''' -fYW ς5Λ^ΝΗ2 3. Ar(CH2)nNH2 s-1?-< P
Schéma 20: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 44;
kondenzace za vzniku [4’,5':2,3][4,5-d] kruhu Br- Br.
X5 L5HÍi.0HCV« _1. NH.OH N 2. DMF n 2. MsCl/Nl Bn 3. H*
2. MsCl/NEt3 B 3. HSCH2CO2Et NaH DMSO hconh,
I
Bn
Bn
N. .S r γ
N-L_
1. H:/Rh NH 2. P2S5
ΗΝθ-Ar
N. .S
T
NH-L
N
s) >r 3. Mel. báze 4. Ar(CH2)nNH;
Schéma 21: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 45;
kondenzace za vzniku [4',5':2,3][4,5-d] kruhu
124
Of CN 1. HSCH-jCOOEt
NEt, DMSO 100°C σ
J 2. Ar(CH2)nNH2 o ΗΝθΊ t,H t-fCOClb/DMF. ,NH
2. HCONH, <x
Schéma 22: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 49;
kondenzace za vzniku [2',3':2,3][4,5-d] kruhu
2 1. BrCH2CO2Me
NH '/^CN 2. KOBu‘ .N i. hconh2 ^-C02Me 2. POC13
3. Ar(CH2)nNH2 <>.
R
NH;
HN^Ar
Schéma 23: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 50; kondenzace za vzniku [3,2-d] kruhu
N0a
l.NCCH2CO2Me
KOBut
RaNi H2
Schéma 24: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 50; kondenzace za vzniku (2,3-d] kruhu
SÍÍ*
125
OH
CN
1. BrCH2CO2Me 1· HCONH2
2. NaH DMSO ζ FY-co2Me 2. POC13 r/<X\h, 3. Ar(CH2)nNH2
Schéma 25: Syntéza sloučenin z přednostní skupiny 61; kondenzace za vzniku [3,2-d] kruhu

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce ___
    L 6 ' HI L 3 cn$oa
    9 i; i S i ’» kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
  2. 2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
  3. 3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy? potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura?
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být'tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pétičlenného kondenzovaného
    127 kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší
    128 sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    129 nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, N- a/nebo Ν'-mono- nebo di nižší alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, N- a/nebo O-mono- nebo di nižší alkyl hydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylo vých částí, nebo kterékoliv dva substituenty na sousedních atomech uhlíku, brány dohromady, mohou představovat methylen-, ethylen- nebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substi tuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-.pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomořfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    130 přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    Rxo představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, ai již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty;
    pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    2. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, A až E a Y a Z představují atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substiutovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    3. Tricyklické sloučeniny podle nároku 2 s cyklickou strukturou vzorce
    131 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    4. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R6 * 8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    5. Tricyklické sloučeniny podle nároku 4 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    6. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    132
    7. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejné tak, jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, popřípadě nižší alkylové skupiny; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    8. Tricyklické sloučeniny podle nároku 7 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    9. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    133
    10. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    11. Tricyklické sloučeniny podle nároku 10 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    12. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol E představuje vždy dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    13. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a B představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku,
    134
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    14. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a B představuje dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    15. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol
    D představuje vždy dusík, nebo dvojice D a E a symbol B představuje vždy dusík, Y a Z jsou atomy uhlíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    16. Tricyklické sloučeniny podle nároku 15 s cyklickou strukturou vzorce
    N
    135 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    17. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, dvojice A a B a symboly D a E jednotlivě představují atomy dusíku, Y a Z jsou atomy uhlíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    18. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, stejně tak jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    19. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, stejně tak jako Y a Z, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    20. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, symboly A až E a jeden ze symbolů Y a Z představují atomy uhlíku, zbývající symbol Y nebo
    Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar
    136 představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    21. Tricyklické sloučeniny podle nároku 20 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    22. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů Y a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    23. Tricyklické sloučeniny podle nároku 22 s cyklickou strukturou vzorce
    137 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    24. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů ¥ a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    25. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, stejně tak, jako jeden ze symbolů Y a Z, druhý ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomu dusíku pyrrolového kruhu, nižší alkylskupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    26. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    138
    27. Tricyklické sloučeniny podle nároku 26 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    28. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    29. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B a symbol
    E představuje vždy dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě šubstituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo, jsou-li na atomech dusíku, nižší alkylové skupiny nebo představují volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    30. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje
    139 kyslík a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a B představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku,
    X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    31. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a D představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a B představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    32. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom uhlíku a zbývající představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylové skupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    33. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde η představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, stejně tak jako jeden ze symbolů Y a Z,
    140 zbývající symbol Y nebo Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    34. Tricyklické sloučeniny podle nároku 33 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    35. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, stejně tak jako jeden ze symbolů Y a Z, zbývající symbol Y nebo Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    36. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, symboly A až E představují atomy uhlíku, symboly Y a Z představují atomy dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    141
    37. Tricyklické sloučeniny podle nároku 36 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    38. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    39. Tricyklické sloučeniny podle nároku 38 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    142
    40. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    41. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    42. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    43. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje kyslík a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje kyslík a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu,
    143
    Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    44. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B představuje síru a E představuje dusík, nebo dvojice D a E představuje síru a A představuje dusík, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    45. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, dvojice A a B dohromady a symbol a E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu,
    Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny, jsou-li na dusíku nebo představují volné elektronové páry; pro použiti jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    46. Tricyklické sloučeniny podle nároku 44 s cyklickou strukturou vzorce v
    144 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    47. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu,
    Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupinu nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    48. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolu Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    49. Tricyklické sloučeniny podle nároku 48 s cyklickou strukturou vzorce
    145 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    50. Tricyklické sloučeniny podle nároku l, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    51. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    52. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, kterékoliv dva ze symbolů A, B, D a E představují atomy dusíku a zbývající dva představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje ethylidenovou skupinu, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    146
    53. Tricyklické sloučeniny podle nároku l, kde n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R® až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    54. Tricyklické sloučeniny podle nároku 53 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    55. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R® až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    56. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice
    147 představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    57. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    58. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde h představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    59. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě
    148 substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    60. Tricyklické sloučeniny podle nároku 59 s cyklickou strukturou vzorce <QE pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    61. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, dvojice A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y á Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    62. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy
    149 vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry? pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    63. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibicí tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    64. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    65. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    150
    66. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R^ až R8 představují atomy vodíku nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    67. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    68. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    69. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje
    151 atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    70. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    71. Tricyklické sloučeniny podle nároku 70 s cyklickou strukturou vzorce pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    72. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom
    152 dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry, nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    73. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo o, dvojice A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    74. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    75. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro
    153 použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    76. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku, nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    77. Tricyklické sloučeniny podle nároku l, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    78. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, symboly A až E představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    79. Tricyklické sloučeniny podle nároku 78 s cyklickou strukturou vzorce
    154 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    80. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D a E představuje kyslík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    81. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo
    D a E představuje síru, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    82. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jedna dvojice A a B nebo D aE představuje dusík, členové zbývající dvojice představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar předsta155 vuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    83. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    84. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol E představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol A představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    85. Tricyklické sloučeniny podle nároku 84 s cyklickou strukturou vzorce .O.
    156 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    86. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0, dvojice A a B dohromady a symbol E představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry nebo nižší alkylskupiny, jsou-li na dusíku; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    87. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo o nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom kyslíku a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom kyslíku a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    88. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady představuje atom síry a symbol D představuje atom dusíku, nebo dvojice D a E představuje atom síry a symbol B představuje atom dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    157
    89. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, dvojice A a B dohromady a symbol D představují atomy dusíku nebo dvojice D a E dohromady a symbol B představují atomy dusíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku, nižší alkylskupiny nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    90. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde n představuje číslo 0 nebo 1, jeden ze symbolů A, B,
    D a E představuje atom dusíku a zbývající tři představují atomy uhlíku, jeden ze symbolů Y a Z představuje atom kyslíku, X představuje iminoskupinu, Ar představuje popřípadě substituovaný benzenový kruh a R5 až R8 představují atomy vodíku nebo volné elektronové páry; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    91. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1, kde kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech ve formě všech možných stereoisomerů, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí; pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru.
    92. Tricyklické sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího *1
    4-(3-bromanilino)benzo[g]chinazolin,
    4-([R]-l-fenylethylamino)benzo[g]chinazolin,
    158
    4—(3-bromanilino)pyrrolo(3,2-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)thiazoloC4,5-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)oxazolo[4,5-g]chinazolin,
    4—(3-bromanilino)imidazolo[4,5-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino) triazolo[4,5-g]chinazolin,
    4- (3-bromanilino) -6N-methylimidazolo [ 4,5-g ] chinazolin,
    4- (3-bromanilino) -8N-methylimidazolo( 4,5-g] chinazolin,
    4-(3-bromanilino)pyrazolo[2,3-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino )imidazolo[4,5-h]chinazolin,
    4-(3-broraanilino)benzothieno[3,2-d] pyrimidin,
    4- (3 -bromani lino) -8-nitrobenzothieno [ 3,2-d ] pyrimidin,
    8-amino-4-(3-bromanilino)benzothieno[3,2-d] pyrimidin,
    4-(3-bromanilino)-8-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin,
    4-(3-bromanilino )thiazolo[4',5':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin, 4-(3-bromanilino)indolof 3,2-d]pyrimidin a
    4-(3-bromanilino)indolo[2,3-d]pyrimidin pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru.
    93. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    159
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů
    160 uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových části, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylaikylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu?
    161 každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s l až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    162 přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentú v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentú R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud Rx vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    přičemž kruh obsahující zbytky A až E je aromatický;
    když A a B jsou brány dohromady a E představuje atom dusíku, ani Y ani Z nepředstavuje heteroatom, X představuje iminoskupinu, n představuje číslo 1, R1 představuje atom vodíku a Ar představuje Ph, potom jeden z
    163 imidazolových atomů dusíku musí obsahovat substituent ze souboru skupin R3 až R6, který je odlišný od volného elektronového páru nebo atomu vodíku;
    když A až E představuje uhlík, Y představuje vazbu, Z představuje atom síry, X představuje iminoskupinu a n představuje číslo o, potom Ar nepředstavuje nesubstituovanou fenylskupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou pyridylskupinu nebo nesubstituovanou nebo substituovanou pyrimidinylskupinu.
    a jejich farmaceuticky vhodné soli nebo hydráty.
    94. Tricyklické sloučeniny podle nároku 93, přičemž když A až E představuje uhlík, Y a Z nemohou být oba atomy uhlíku nebo jeden ze symbolů Y a Z nemůže představovat ethylidenskupinu, když druhý představuje vazbu, jestliže neplatí, že alespoň jeden ze symbolů R3 až R6 není atom vodíku;
    když A až E představuje uhlík, jeden ze symbolů Y a Z nemůže představovat dusík substituovaný vodíkem a druhý vazbu.
    95. Tricyklické sloučeniny podle nároku 93 zvolené ze souboru zahrnujícího
    4-(3-bromani1ino)ben zo[g]china zo1in,
    4-( [R]-l-fenylethylamino)benzo[g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)pyrrolo[3,2-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)thiazolo[4,5-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)oxazolo[4,5-gjchinazolin,
    4-(3-bromanilino)imidazolo[4,5-gJchinazolin,
    4-(3-bromanilino)triazolo[4,5-g]chinazolin,
    - 164
    4-(3-bromanilino)-6N-methylimidazolo[4,5-g]chinazolin,
    4- (3-bromanilino) -8N-methylimidazolo[ 4,5-g ] china zolin,
    4-(3-bromanilino)pyrazolo[2,3-g]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)imidazolo[4,5-h]chinazolin,
    4-(3-bromanilino)benzothieno[3, 2-d]pyrimidin,
    4-(3-bromanilino)-8-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin,
    8-amino-4-(3-bromanilino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin,
    4-(3-bromanilino)-8-methoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin,
    4-(3-bromanilino)thiazolo[4',5’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin, 4-(3-bromanilino)indolo[3,2-d]pyrimidin a
    4-(3-bromanilino)indolo[2,3-d]pyrimidin.
    96. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C-N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    165
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být buď uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    166
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imídazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    167 každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce —OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Ν’nebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s l až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    168 přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru Erb-B2, Erb-B3 nebo Erb-B4.
    97. Farmaceutický prostředek pro inhibici tyrosin kinas z třídy receptoru epidermálního růstového faktoru, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu tricyklickou sloučeninu obecného vzorce
    - 169 (R2)m kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného ♦
    kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud
    170 uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s i až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší .sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkyl171 skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh? a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Ν'nebo o-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je po172 případě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak jeto vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až
    E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    173
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
    98. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    174
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    175
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s
    176
    1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Jiného O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R? a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    177 přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty pro použití jako léčiva pro léčení rakoviny.
    99. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce
    178 kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklické struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklické struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklické struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být buď uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší
    179 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, Rx představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší šulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky
    180
    R2, brány dohromady mohou tvořit péti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isóchinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
    181 hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirál182 ní centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují oddělené nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty pro použití jako léčiva pro léčení psoriasis.
    100. Způsob prevence implantace blastocytu, vyznačující se tím, že se savci, u něhož se má této prevence dosáhnout, podá tricyklická sloučenina obecného vzorce kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo « ’ 3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy;
    183 potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší per184 fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle budí chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší
    185 acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu,
    186 aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    Rxo představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo hydrát.
    101. Kontracepční prostředek, vyznačuj i c i se tím, že obsahuje alespoň jednu tricyklickou sloučeninu obecného vzorce
    187 kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    k
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší
    188 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky
    189
    R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
    190 hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-raorfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů Rx, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirál191 ní centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, ať již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát ve směsi s kontracepčně vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
    102. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklické struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklické struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklické struktura;
    - 192 každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvé sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé
    193 z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle buď chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce
    194
    -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo ο-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, Ν'-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylen- nebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až o
    E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků RJ
    195 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, ať již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty pro použití jako léčiva pro léčení pankreatitis.
    103. Tricyklické sloučeniny obecného vzorce kde
    1) Y a Z představují oba atomy uhlíku nebo oba atomy dusíku nebo jeden z nich představuje atom dusíku a druhý atom uhlíku, v kterémžto případě je kruhovou strukturou lineárně kondenzovaná 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura nebo
    2) jeden ze symbolů Y a Z představuje seskupení vzorce C=C nebo C=N, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z
    196 představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou stukturou je nelineární 6,6 (5 nebo 6) tricyklická struktura, nebo
    3) jeden ze symbolů Y a Z představuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž zbývající ze symbolů Y a Z představuje pouhou vazbu mezi dvěma aromatickými kruhy; potom touto kruhovou strukturou je kondenzovaná 6,5 (5 nebo 6) tricyklická struktura;
    každý ze symbolů A, B, D a E může představovat atom uhlíku nebo až dva z nich mohou představovat atomy dusíku, přičemž v posledně uvedeném případě musí být zbývající atomy uhlíkové, nebo kterékoliv dvě sousední polohy v A-E mohou být tvořeny jediným heteroatomem, kterým může být kyslík, dusík nebo síra, za vzniku pětičlenného kondenzovaného kruhu, přičemž v posledně uvedeném případě jeden ze dvou .zbývajících atomů musí být uhlíkový a druhý může být bud uhlíkový nebo dusíkový, s výjimkou případu, kdy A a B, brány dohromady, a D a E, brány odděleně, představují celkem tři atomy dusíku;
    X představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo skupinu NR9, kde R9 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší monoalkylarainoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    • pokud n představuje číslo 2, R1 představuje nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou ke kterémukoliv z obou spojovacích atomů
    197 uhlíku, přičemž stereocentra na obou spojovacích atomech mohou mít konfiguraci jak R, tak S;
    R2 představuje nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, atom halogenu, nižší perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzorce -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových části, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, nižší acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku vzor vzorce -C(O)R, kyanoskupinu, nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, nižší alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo dva zbytky R2, brány dohromady mohou tvořit pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; a m představuje číslo 0 až 3;
    Ar představuje fenylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, thiazolylskupinu, naftylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, isochinolylskupinu nebo chinazolinylskupinu;
    - 198 každý ze symbolů R3, R4, R5 a R6 vzájemně nezávisle bud chybí nebo představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nižší acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nižší mono- nebo dicykloalkylaminoskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, karbonátovou skupinu vzorce -OC(O)OR, kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nebo ureidoskupinu nebo thioureidoskupinu nebo Nnebo O-vázanou urethanovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována mono- nebo di nižší alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku;
    nižší thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, nižší alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, hydrazinoskupinu, N*-nižší alkylhydrazino s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší acylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylaminoskupinu, nižší O-alkylhydroxylamino s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady představují methylen-, ethylennebo propylendioxyskupinu nebo brány dohromady tvoří kondenzovaný pyrrolidinový, tetrahydrofurylový, piperidylový, piperazinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh;
    každý ze symbolů R7 a R8 nezávisle, podle toho jak je to vhodné, chybí nebo představuje volný elektronový pár, atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    199 přičemž kterýkoliv nižší alkylový substituent na kterémkoliv ze substituentů v R3 až R8, který takový zbytek obsahuje, je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižší monoalkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, N-pyrrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridiniovou skupinu, N-morfolinovou skupinu, N-thiomorfolinovou skupinu a N-piperazinovou skupinu;
    přičemž, pokud jeden nebo dva ze symbolů A až E představují atomy dusíku a pokud se kterýkoliv ze zbytků R3 až R6 vyskytuje na atomu uhlíku sousedícím s jedním z atomů dusíku, potom substituentem nemůže být ani hydroxyskupina, ani merkaptoskupina; a
    R10 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž pokud kterýkoliv ze substituentů R1, R2, R3 a R4 obsahuje chirální centra, nebo pokud R1 vytváří chirální centra na spojovacích atomech, spadají do rozsahu definovaných sloučenin všechny stereoisomery, at již se vyskytují odděleně nebo ve formě racemických a/nebo diastereoisomerických směsí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a hydráty pro použití jako léčiva pro léčení choroby ledvin.
CZ961971A 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds, pharmaceutical compositions based thereon and prevention method of blastocyst implantation CZ197196A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,352 US5679683A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000941 WO1995019774A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ197196A3 true CZ197196A3 (en) 1997-07-16

Family

ID=27392144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961971A CZ197196A3 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds, pharmaceutical compositions based thereon and prevention method of blastocyst implantation

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6596726B1 (cs)
EP (1) EP0741711A1 (cs)
JP (1) JP3965439B2 (cs)
CN (1) CN1137100C (cs)
AU (1) AU686339B2 (cs)
BG (1) BG63432B1 (cs)
CZ (1) CZ197196A3 (cs)
FI (1) FI114098B (cs)
GE (1) GEP20002330B (cs)
HR (1) HRP950033A2 (cs)
HU (1) HU222572B1 (cs)
IL (1) IL112248A0 (cs)
MD (1) MD1616G2 (cs)
MX (1) MX9602109A (cs)
NO (1) NO307182B1 (cs)
NZ (1) NZ281404A (cs)
PL (1) PL315632A1 (cs)
SK (1) SK89596A3 (cs)
WO (1) WO1995019970A1 (cs)

Families Citing this family (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
NZ304859A (en) * 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
AU5343096A (en) * 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
KR100437582B1 (ko) * 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
ES2194181T3 (es) 1996-02-13 2003-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de vegf.
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE308527T1 (de) * 1996-06-24 2005-11-15 Pfizer Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
PT938486E (pt) 1996-08-23 2008-03-27 Novartis Ag Pirrolopirimidinas substituídas e processos para a sua preparação
US6127541A (en) * 1996-08-30 2000-10-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0946523A1 (en) * 1996-12-23 1999-10-06 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
EP1082120A1 (en) * 1998-06-02 2001-03-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. PYRROLO[2,3d]PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
DK2253620T3 (da) 1998-09-29 2014-03-31 Wyeth Holdings Llc Substituerede 3-cyanoquinoliner som protein-tyrosinkinase-inhibitorer
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ID30250A (id) * 1998-12-22 2001-11-15 Warner Lambert Co Kemoterapi kombinasi
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
JP2003513075A (ja) * 1999-11-05 2003-04-08 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー 複合５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体活性を有するイソキノリンおよびキナゾリン誘導体
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
EP1345889A1 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo g]quinoline-3-carbonitriles and benzo g]quinazolines
DK1399483T3 (da) 2001-01-05 2010-08-02 Pfizer Antistoffer til insulinlignende vækstfaktorrecptor I
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
CA2464934A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Bayer Healthcare Ag Pyrimido [4,5-b] indole derivatives
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002360436A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
EP1466907B1 (en) * 2001-12-19 2011-08-10 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
WO2003053366A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
JP4389204B2 (ja) 2002-01-28 2009-12-24 宇部興産株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造方法
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004046147A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ポリヌクレオチド誘導体及びその利用
CA2510850A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
OA13151A (en) 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
EP1637523A4 (en) * 2003-06-18 2009-01-07 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7291733B2 (en) 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
JP4936897B2 (ja) 2003-12-18 2012-05-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
CN1956966B (zh) * 2004-02-19 2012-04-18 雷克斯安公司 喹唑啉衍生物及其治疗用途
GEP20105024B (en) 2004-06-02 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
CN101014365B (zh) 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
CA2577664A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
UA87153C2 (ru) 2004-08-26 2009-06-25 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения как ингибиторы протеинкиназы
ES2343196T3 (es) * 2004-10-27 2010-07-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pirimidotienoindazoles capaces de inhibir tirosina quinasas del factor de crecimiento epidermico.
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
EP1863848A4 (en) 2005-03-31 2009-09-23 Agensys Inc CORRESPONDING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT ATTACH PROTEINS 161P2F10B
WO2006114704A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
US8062838B2 (en) 2005-09-20 2011-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2007236116A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having MnKl /Mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
AU2007251282A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
CA2662236A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
RU2487875C2 (ru) 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
WO2008147687A1 (en) * 2007-05-21 2008-12-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
EP2170886A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
TWI595005B (zh) 2007-08-21 2017-08-11 安健股份有限公司 人類ｃ－ｆｍｓ抗原結合蛋白質
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
PE20091669A1 (es) * 2007-12-21 2009-12-06 Exelixis Inc Benzofuropirimidinonas
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2727032C (en) 2008-06-10 2018-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
DK3575288T3 (da) 2009-09-03 2021-12-20 Bristol Myers Squibb Co Quinazoliner som kaliumionkanalinhibitorer
MX2012005464A (es) 2009-11-12 2012-06-08 Genentech Inc Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas.
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
RU2570416C9 (ru) 2009-12-01 2019-11-25 Эббви Инк. Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk
BR112012017269A2 (pt) 2010-01-12 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos
WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
AU2011218125A1 (en) 2010-02-18 2012-07-19 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011113802A2 (en) 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
EP2558864A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
EP3264089A1 (en) 2010-08-31 2018-01-03 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
US8697708B2 (en) 2010-09-15 2014-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
MX2013005445A (es) 2010-11-19 2013-07-29 Hoffmann La Roche Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2).
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
DK2683643T3 (da) 2011-03-09 2019-08-12 Richard G Pestell Prostatacancercellelinjer, gensignaturer og anvendelser deraf
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
DK3409278T3 (da) 2011-07-21 2020-11-09 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterocykliske proteinkinaseinhibitorer
EP2742040B1 (en) 2011-08-12 2016-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
ES2551268T3 (es) 2011-08-19 2015-11-17 Diaxonhit Inhibidores de DYRK1 y usos de los mismos
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
CN103827115A (zh) 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
AU2012311184A1 (en) 2011-09-22 2014-03-06 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
ES2709003T3 (es) 2011-11-09 2019-04-12 Cancer Research Tech Ltd Compuestos de 5-(piridin-2-il-amino)-pirazina-2-carbonitrilo y su uso terapéutico
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
EP2807165B1 (en) * 2012-01-27 2019-05-15 Université de Montréal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104853806A (zh) 2012-05-14 2015-08-19 理查德·G·佩斯泰尔 使用ccr5调节剂治疗癌症
KR102341637B1 (ko) 2012-05-15 2021-12-21 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카보니트릴 및 그의 치료적 용도
EP2852593A1 (en) 2012-05-21 2015-04-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CA2902263A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
US20140271634A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CA2933883A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies
SG11201604979WA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
KR20160145624A (ko) 2014-03-31 2016-12-20 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 사용 방법
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170050958A1 (en) 2014-04-30 2017-02-23 Pfizer Inc. Cycloalkyl-Linked Diheterocycle Derivatives
CA2952069C (en) 2014-06-16 2022-06-14 University Of Rochester Small molecule anti-scarring agents
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
AU2015343337A1 (en) 2014-11-03 2017-06-15 Genentech, Inc. Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof
BR112017008628A2 (pt) 2014-11-06 2018-01-30 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e inibidores de tigit
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
RU2017121096A (ru) 2014-11-17 2018-12-19 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение ох40-связывающих агонистов и антагонистов связывания оси pd-1
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107109491A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PT3294770T (pt) 2015-05-12 2020-12-04 Hoffmann La Roche Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
IL255372B (en) 2015-05-29 2022-07-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN107922926B (zh) 2015-06-05 2021-09-10 赫马魁北克公司 培养和/或使造血干细胞分化为祖细胞的方法及其用途
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
MX2017016353A (es) 2015-06-17 2018-05-02 Genentech Inc Metodos para tratar canceres de mama metastasicos o localmente avanzados con antagonistas de union al eje de pd-1 y taxanos.
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
PL3341376T3 (pl) 2015-08-26 2021-08-02 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Skondensowane związki tricykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
CN113912724A (zh) 2015-09-25 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
BR112018007677A2 (pt) 2015-10-16 2018-11-06 Abbvie Inc. processos para a preparação de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo[1,2-a]pirrolo[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-1-carboxamida e suas formas em estado sólido
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN108601752A (zh) 2015-12-03 2018-09-28 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂
SG11201804204QA (en) 2015-12-16 2018-06-28 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
US10596257B2 (en) 2016-01-08 2020-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10730950B2 (en) 2016-03-08 2020-08-04 Janssen Biotech, Inc. GITR antibodies, methods, and uses
RU2625316C1 (ru) * 2016-04-13 2017-07-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-МЕТОКСИ-4-ТРИФТОРМЕТИЛ-9Н-ПИРИМИДО[4,5b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
MA45122A (fr) 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
KR102474326B1 (ko) 2016-06-22 2022-12-05 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
EP3558309B1 (en) * 2016-11-07 2023-07-26 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11008335B2 (en) 2016-11-07 2021-05-18 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2018085813A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
CN106699755B (zh) * 2017-01-10 2018-09-21 清华大学深圳研究生院 一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3058279A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
AU2018316343A1 (en) 2017-08-11 2020-02-13 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3077664A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
WO2019113174A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
EP3759141A1 (en) 2018-02-26 2021-01-06 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
CN108676009B (zh) * 2018-05-14 2020-04-21 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
JP2021524744A (ja) 2018-05-21 2021-09-16 ナノストリング テクノロジーズ，インコーポレイティド 分子遺伝子シグネチャーとその使用方法
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7399895B2 (ja) 2018-06-23 2023-12-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合拮抗薬、白金剤、およびトポイソメラーゼｉｉ阻害剤で肺癌を治療する方法
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
ES2955032T3 (es) 2018-09-21 2023-11-28 Hoffmann La Roche Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007752A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CN110437149B (zh) * 2019-08-20 2021-01-29 大连民族大学 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用
AU2020341458A1 (en) 2019-09-04 2022-04-21 Genentech, Inc. CD8 binding agents and uses thereof
CR20220127A (es) 2019-09-27 2022-05-27 Genentech Inc Administración de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
CN114728905A (zh) 2019-11-13 2022-07-08 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021097212A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
US11845799B2 (en) 2019-12-13 2023-12-19 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009170A (es) 2020-01-27 2022-08-17 Genentech Inc Procedimientos para el tratamiento del cancer con un anticuerpo antagonista anti-tigit.
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
JP2023531406A (ja) 2020-06-16 2023-07-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法および組成物
JP2023531200A (ja) 2020-06-18 2023-07-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及びｐｄ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
TW202229291A (zh) * 2020-12-07 2022-08-01 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
TWI807787B (zh) * 2021-04-19 2023-07-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 苯並嘧啶三環衍生物及製備方法和應用
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3812127A (en) 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
GB1199768A (en) 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3702849A (en) 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
CH530412A (de) 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (cs) 1971-05-11 1973-05-11 Progil
GB1417029A (en) 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
US3971783A (en) 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
SE435380B (sv) 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
IN157280B (cs) 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
DE3669315D1 (de) 1985-03-14 1990-04-12 Sankyo Co Phenoxyalkylaminopyrimidinderivate, deren herstellung und diese enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE9190155U1 (de) 1990-11-06 1993-10-07 Pfizer Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivität
JP2762430B2 (ja) 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
WO1992014716A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Pfizer Inc. 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
EP0584222B1 (en) * 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
NO307182B1 (no) 2000-02-21
HU222572B1 (hu) 2003-08-28
HU9602016D0 (en) 1996-09-30
BG100615A (bg) 1997-02-28
EP0741711A1 (en) 1996-11-13
IL112248A0 (en) 1995-03-30
CN1139430A (zh) 1997-01-01
MD1616G2 (ro) 2001-11-30
JP3965439B2 (ja) 2007-08-29
MD1616F2 (en) 2001-02-28
NO963093L (no) 1996-07-24
BG63432B1 (bg) 2002-01-31
FI962855A0 (fi) 1996-07-15
MX9602109A (es) 1997-05-31
HUT74590A (en) 1997-01-28
SK89596A3 (en) 1997-08-06
JPH09508126A (ja) 1997-08-19
WO1995019970A1 (en) 1995-07-27
MD960211A (en) 1998-04-30
US6596726B1 (en) 2003-07-22
NZ281404A (en) 1999-05-28
CN1137100C (zh) 2004-02-04
AU686339B2 (en) 1998-02-05
FI114098B (fi) 2004-08-13
FI962855A (fi) 1996-09-13
AU1833495A (en) 1995-08-08
PL315632A1 (en) 1996-11-25
GEP20002330B (en) 2000-12-25
NO963093D0 (no) 1996-07-24
HRP950033A2 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ197196A3 (en) Tricyclic compounds, pharmaceutical compositions based thereon and prevention method of blastocyst implantation
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
AU686334B2 (en) Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
JP5941513B2 (ja) Ｂｃｒ−ａｂｌの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法
JP6248123B2 (ja) 塩誘導性キナーゼ２（ＳＩＫ２）阻害剤としての置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体
US7232824B2 (en) Quinazoline derivatives as medicaments
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
CA2494127A1 (en) Pyrimido compounds having antiproliferative activity
JP2008539277A (ja) プロテインキナーゼインヒビター
RU2158127C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic