KR20090116794A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20090116794A
KR20090116794A KR1020097019162A KR20097019162A KR20090116794A KR 20090116794 A KR20090116794 A KR 20090116794A KR 1020097019162 A KR1020097019162 A KR 1020097019162A KR 20097019162 A KR20097019162 A KR 20097019162A KR 20090116794 A KR20090116794 A KR 20090116794A
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cancer
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시로 소가
도시히코 이시이
다카유키 나카시마
유키마사 시오츠
시로 아키나가
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물, 그 Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
Figure 112009056375414-PCT00051
[식 중, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, R1 은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타내고, R2 는 치환 혹은 비치환의 아릴 등을 나타내고, R3 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 등을 나타내고, R4 는 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐을 나타내고, R6 은 수소 원자, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 등을 나타낸다] 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 의약 조성물 등을 제공한다.

Description

의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 히트쇼크 단백질 90 (이하, Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 등에 관한 것이다.
Hsp 는, 세포가 열쇼크 등의 스트레스 환경에 노출되었을 때에 세포 내에서 발현되는 일련의 단백질군으로서, 그 분자량에 따라 Hsp90, Hsp70, Hsp60 등의 패밀리로 분류된다. 이들 단백질은 분자 샤페론 (chaperone) 으로도 불리며, 일반적으로는 단백질의 폴딩, 막 투과, 회합, 응집의 억제 등이 그 주된 기능으로 생각된다.
Hsp90 은 분자량 약 90 kDa 인 Hsp 의 총칭으로서, 진핵 생물의 Hsp90 패밀리로서 Hsp90
Figure 112009056375414-PCT00001
, Hsp90β, Grp94, Hsp72/TRAP1 등이 동정（同定）되어 있다. 이하, 이들 Hsp90 패밀리에 속하는 Hsp 를 총칭하여 Hsp90 이라고 한다.
최근, Hsp90 이 세포 증식이나 암화에 관계되는 분자와 특이적으로 복합체를 형성하여, 세포 주기나 증식, 세포 생존, 세포 불사화, 혈관 신생, 전이 침윤에 관여하는 것이 밝혀져 있다. Hsp90 과 특이적으로 복합체를 형성하는 단백질은, Hsp90 클라이언트 (client) 단백질로 불리며, Hsp90 클라이언트 단백질의 세포 내에서의 기능이나 안정성의 유지에는, Hsp90 과의 결합이 필요한 것으로 생각된다. 예를 들어, 스테로이드 호르몬 수용체 (에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 등), 비수용체형 티로신 키나아제 (Src, Lck 등), 수용체형 티로신 키나아제 (EGF 수용체, ErbB2, KIT 등), 세린트레오닌 키나아제 [Raf-1, 사이클린 의존성 키나아제 (Cdk)4, Cdk6, Akt 등], 유전자의 전좌 (轉座) 에서 유래하는 융합 단백질 (Bcr-Abl, NPM-ALK 등), 텔로머라아제, HIF-1
Figure 112009056375414-PCT00002
등이 Hsp90 클라이언트 단백질로서 알려져 있다. 따라서, Hsp90 의 활성을 제어함으로써, Hsp90 과 특이적으로 결합하는 이들 클라이언트 단백질이 관계되는 세포 내의 시그널 전달을 변동시킬 수 있는 것이 알려져 있다 [Pharmacol. Ther., 제 79 권, 129-168 페이지 (1997 년) ; Biochem. Pharmacol., 제 56 권, 675-682 페이지 (1998 년) ; Invest. New Drugs, 제 17 권, 361-373 페이지 (1999 년)].
라디시콜 (Radicicol) 그리고 그 유도체는 Hsp90 의 N 말단에 위치하는 ATP/ADP 결합 영역에 결합하여, 그 활성을 저해하는 것이 밝혀져 있다 [Cell Stress Chaperones, 제 3 권, 100-108 페이지 (1998 년) ; J. Med. Chem., 제 42 권, 260-266 페이지 (1999 년)]. 또, 겔다나마이신 (Geldanamycin), 허비마이신 (Herbimycin) A 등의 안사마이신계 화합물과 그 유도체 [Cell, 제 89 권, 239-250 페이지 (1997 년) ; J. Natl. Cancer Inst., 제 92 권, 242-248 페이지 (2000 년)], 퓨린 유도체 (WO02/236075), 피라졸 유도체 (WO03/055860), 이소옥사졸 유도체 (WO03/055860) 등도 Hsp90 의 N 말단의 동일 영역에 결합하는 화합물로서 보고되어 있다.
Hsp90 은, p50/Cdc37, p23 등의 공액 분자와 함께, 전술한 Hsp90 클라이언트 단백질과 분자 복합체를 형성하여 기능하는데, 이들 저분자 화합물은, Hsp90 의 N 말단의 ATP/ADP 결합 영역에 결합함으로써, Hsp90 을 포함하는 분자 복합체의 구성 및 조합을 변화시키고, 그 결과, Hsp90 클라이언트 단백질의 기능, 세포 내 국재 (局在), 혹은 세포 내 안정성 등을 변화시킴으로써, 암 세포의 증식 억제, 아포토시스 유도를 비롯한 여러 가지 생물 활성을 나타내는 것으로 생각된다 [Invest. New Drugs, 제 17 권, 361-373 페이지 (1999 년)]. 노보비오신 (Novobiocin) 등의 쿠마린계 화합물은, Hsp90 의 C 말단 영역 (380 ∼ 728 번 아미노산에 포함된다) 에 결합함으로써, 상기한 N 말단에 결합하는 저분자 화합물과 동일한 효과를 나타내는 것이 보고되어 있다 [J. Natl. Cancer Inst., 제 92 권, 242-248 페이지 (2000 년)]. 겔다나마이신 유도체 [Invest. New Drugs, 제 17 권, 361-373 페이지 (1999 년)] 및 라디시콜 유도체 [Cancer Res., 제 59 권, 2931-2938 페이지 (1999 년) ; Blood, 제 96 권, 2284-2291 페이지 (2000 년) ; Cancer Chemother. Phaemacol., 제 48 권, 435-445 페이지 (2001 년)] 는, 동물 모델에 있어서도 항종양 효과를 나타내는 것이 보고되어 있다.
Hsp90 은, 세포 주기나 증식, 세포 생존, 세포 불사화, 혈관 신생, 전이 침윤에 관여하는 많은 클라이언트 단백질과 상호 작용하여, 암에 관계된 다양한 현상을 제어하고 있기 때문에, 여러 가지 타입의 항종양제 (단백질 의약, 화학 요법제, 호르몬 요법제, 분자 표적약, 분화 유도제, 안티센스올리고뉴클레오티드 등) 나 방사선 요법, 면역 요법 등과의 병용에 의해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제는 상승 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 실제로, 겔다나마이신이나 그 유도체 등에 관 해서는, 항종양제와의 병용에 관한 논문이 다수 보고되어 있고, 병용제로서 유용한 것이 보고되어 있다 [Current Medicinal Chemistry, 제 14 권, 223-232 페이지 (2007 년)].
예를 들어, 인간 폐암 유래 세포주에 대하여 17-아릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG) 처리하고, NF-kβ 활성화에 관여하는 Hsp90 클라이언트 단백질 (RIP, IKKβ 등) 의 분해를 유도한 후, TNF
Figure 112009056375414-PCT00003
또는 TRAIL 을 처리하면, 이들 아포토시스 유도 활성이 증강되는 것이 보고되어 있다 [Cancer Res., 제 66 권, 1089-1095 페이지 (2006 년)].
17-AAG 는, 호지킨 림프종 유래 세포주에 대하여, Cdk, PLK 의 소실을 유도하고, 세포 주기 정지 및 아포토시스를 유도하는데, 17-AAG 는, 아포토시스 억제 단백질 Akt 나 FLIP 의 소실을 유도한다는 면에서, 아포토시스 유도제 [항 TRAIL 리셉터 아고니스트 항체 (HTG-ETR1 또는 HTG-ETR2)] 또는 독소루비신과 병용하면, 이들 효과를 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Clin. Cancer Res., 제 12 권, 584-590 페이지 (2006 년)].
인간 림프종에서 유래된 세포주에 대하여, in vitro 에서 독소루비신 처리 후의 17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-DMAG) 의 연속 병용은, 세포의 p53 의 status 에 관계없이, 독소루비신의 항종양 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Clin. Cancer Res., 제 12 권, 6547-6556 페이지 (2006 년)].
인간 백혈병에서 유래된 세포주에 대한 in vitro 에서의 17-AAG 와 아비산 (arsenic trioxide) 의 병용은, 17-AAG 가 아포토시스 억제 작용을 갖는 Akt 의 분 해를 촉진시키기 때문에, 아비산의 항종양 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다. 또, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병 환자 유래의 초대 배양 세포를 사용한 검토에서도 동일한 결과가 보고되어 있다 [Leukemia, 제 20 권, 610-619 페이지 (2006 년)].
Akt 가 활성화되어 있는 인간 난소암에서 유래된 세포주에 대하여, in vitro 에서 17-AAG 와 파클리탁셀을 동시 병용하면, 17-AAG 는 파클리탁셀의 항종양 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Mol. Cancer Thr., 제 5 권, 1197-1208 페이지 (2006 년)].
인간의 고형암에서 유래된 세포주에 대하여, in vitro 에서 17-DMAG 를 처리 후 방사선 조사하면, 17-DMAG 가 방사 감수성을 약하게 하는 단백질의 분해를 유도한다는 면에서, 방사선 조사의 효과가 높아지는 것이 보고되어 있다. 또, DU-145 피하 이식 모델에 있어서, 17-AAG 투여 후 방사선 조사하면, 그 항종양 활성이 증강되는 것이 보고되어 있다 [Clin. Cancer Res., 제 10 권, 8077-8084 페이지 (2004 년)].
전립선암 및 글리오마에서 유래된 세포주에 대한 in vitro 에서의 17-AAG 처리 후의 방사선 조사는, 콜로니 어세이에 있어서 방사선 조사의 효과를 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Clin. Cancer Res., 제 9 권, 3749-3755 페이지 (2003 년)].
유방암 세포주를 사용한 피하 이식 모델의 항종양 시험에 있어서, 17-AAG 와 파클리탁셀을 동시 투여하면, 17-AAG 가 파클리탁셀의 항종양 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Cancer Res., 제 63 권, 2139-2144 페이지 (2003 년)].
ErbB2 발현 암 세포에 대한 in vitro 에서의 겔다나마이신과 ErbB 키나아제 저해제 C-1033 의 병용은, ErbB2 저해가 증강되므로, 항종양 활성이 상가적 (相加的) 으로 증강되는 것이 보고되어 있다 [EMBO Journal, 제 21 권, 2407-2417 페이지 (2002 년)].
인간 전립선암에서 유래된 세포주에 대한 in vitro 에서의 survivin siRNA 처리 후의 17-AAG 의 연속 병용은, 세포 증식 저해나 아포토시스 유도 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Mol. Cancer Thr., 제 5 권, 179-186 페이지 (2006 년)].
인간 다발성 골수종 유래의 초대 배양 세포에 대한 in vitro 에서의 17-AAG 와 프로테아좀 저해제 보르테조미브의 동시 병용은, 양자의 항종양 활성을 증강시키는 것이 보고되어 있다 [Blood, 제 107 권, 1092-1100 페이지 (2006 년)].
인간 유방암에서 유래된 세포주에 대하여, in vitro 에서 보르테조미브와 겔다나마이신을 병용하면, 각각 단제의 처리보다 강한 증식 저해 활성을 나타내는 것이 보고되어 있다 [Mol. Cancer Ther., 제 3 권, 551-566 페이지 (2004 년)].
본 발명에서 사용되는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 알려져 있다 (특허 문헌 1, 2 및 3).
특허 문헌 1 : 국제 공개 제 2005/000778호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제 2005/063222호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제 2006/088193호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 등을 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 이하의 (1) ∼ (63) 에 관한 것이다.
(1) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
(2) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 병용하여 투여하기 위한 의약 조성물.
(3) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 의약 조성물.
(4) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009056375414-PCT00004
[식 중, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
R1 은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R7 과 R8 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 또는 NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기 R7 및 R8 과 동일한 의미이다) 을 나타내고,
R2 는 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기를 나타내고,
R3 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
R4 는 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐을 나타내고,
R6 은 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타내는데, 단,
(i) R3 및 R5 가 메틸이고, 또한 R4 및 R6 이 수소 원자일 때,
또한
(a) -(CH2)nR1 이 메톡시카르보닐메틸일 때,
R2 는 2,4,6-트리메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐, 3-시아노-2,4,6-트리메톡시페닐, 5-시아노-2-에톡시-4,6-디메톡시-3-니트로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-클로로-4,6-디메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(b) -(CH2)nR1 이 에톡시카르보닐메틸일 때,
R2 는 2,4,6-트리메톡시-3-메톡시카르보닐페닐이 아니고,
(c) -(CH2)nR1 이 N,N-디메틸아미노메틸일 때,
R2 는 페닐이 아니고,
(ii) R3, R4, R5 및 R6 이 수소 원자일 때,
또한
(a) -(CH2)nR1 이 2-(아세톡시메틸)헵틸, 3-옥소펜틸 또는 펜틸일 때,
R2 는 6-하이드록시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐이 아니고,
(b) -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
R2 는 3-벤질옥시카르보닐-6-하이드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐 및 3-카르복시-6-하이드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(c) -(CH2)nR1 이 n-프로필일 때,
R2 는 2,4-디하이드록시-6-[(4-하이드록시-2-옥소피란-6-일)메틸]페닐이 아니고,
(iii) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐이며, 또한 -(CH2)nR1 이 펜틸일 때,
R2 는 6-[2-(아세톡시메틸)헵틸]-2,4-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시-6-펜틸페닐 및 2,4-디하이드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(iv) R3 및 R5 가 벤질이며, R4 및 R6 이 수소 원자이고, 또한 -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
R2 는 6-벤질옥시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐 및 6-벤질옥시-3-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
(v) R3 이 벤질이며, R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
R2 는 2,4-디(벤질옥시)-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
(vi) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 카르복시 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
R2 는 2,4-디하이드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
(vii) R3, R4 및 R6 이 수소 원자이고, R5 가 n-프로필이며, 또한 -(CH2)nR1 이 5-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-하이드로벤조트리아졸-2-일)-2-하이드록시페닐메틸일 때,
R2 는 페닐이 아니다] 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(5) R2 가 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기, 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 상기 (4) 에 기재된 의약 조성물.
(6) R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 상기 (4) 에 기재된 의약 조성물.
(7) R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 페닐 또는 페닐인 상기 (4) 에 기재된 의약 조성물.
(8) R2 가 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기인 상기 (4) 에 기재된 의약 조성물.
(9) R3 및 R5 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐인 상기 (4) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(10) R3, R4 및 R5 가 수소 원자인 상기 (4) ∼ (8) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(11) R1 이 CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (4) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(12) R1 이 CONR7aR8a (식 중, R7a 및 R8a 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다) 인 상기 (4) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(13) R1 이 CONR7bR8b (식 중, R7b 및 R8b 는 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 인 상기 (4) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(14) R1 이 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시인 상기 (4) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(15) R6 이 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 또는 아릴인 상기 (4) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(16) R6 이 저급 알킬인 상기 (4) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(17) R6 이 에틸인 상기 (4) ∼ (14) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(18) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
[화학식 2]
Figure 112009056375414-PCT00005
[식 중, nA 는 0 ∼ 10 의 정수를 나타내고,
R1A 는 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 을 나타내고,
R2A 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타내고,
R3A 및 R5A 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
R4A 및 R6A 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다] 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(19) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
[화학식 3]
Figure 112009056375414-PCT00006
{식 중, n1 은 0 ∼ 10 의 정수를 나타내고,
R11 은 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R17 과 R18 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 CONR21R22 (식 중, R21 및 R22 는 각각 상기 R17 및 R18 과 동일한 의미이다) 를 나타내거나, 또는 R19 와 R20 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다] 또는 OR23 (식 중, R23 은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다) 을 나타내고,
R12 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 (단 치환 혹은 비치환의 피라졸릴을 제외한다) 를 나타내고,
R13 및 R15 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 카르바모일, 술파모일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 디 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
R14 및 R16 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 (단 치환 혹은 비치환의 피라졸릴을 제외한다), 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다} 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(20) R11 이 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (19) 에 기재된 의약 조성물.
(21) R11 이 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (19) 에 기재된 의약 조성물.
(22) R12 가 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기인 상기 (19) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(23) R12 가 치환 혹은 비치환의 아릴인 상기 (19) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(24) R12 가 치환 혹은 비치환의 페닐인 상기 (19) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(25) R12 가 치환 혹은 비치환의 푸릴인 상기 (19) ∼ (21) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(26) R14 가 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐인 상기 (19) ∼ (25) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(27) R13 및 R15 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 디 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 카르보닐인 상기 (19) ∼ (26) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(28) R13, R14 및 R15 가 수소 원자인 상기 (19) ∼ (25) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(29) 대상 질환이 암인 상기 (1) ∼ (28) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(30) 암이 조혈기 종양에 의한 암, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 구두 경부암, 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 상기 (29) 에 기재된 의약 조성물.
(31) 암이 백혈병, 골수종 또는 림프종인 상기 (29) 에 기재된 의약 조성물.
(32) 암이 급성 골수성 백혈병인 상기 (29) 에 기재된 의약 조성물.
(33) 암이 다발성 골수종인 상기 (29) 에 기재된 의약 조성물.
(34) 암이 고형암인 상기 (29) 에 기재된 의약 조성물.
(35) 고형암이 유방암인 상기 (34) 에 기재된 의약 조성물.
(36) 고형암이 폐암인 상기 (34) 에 기재된 의약 조성물.
(37) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 조합하여, 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 화합물이 단백질 또는 저분자 화합물인 상기 (3) ∼ (36) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(38) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 조합하기 위한 화합물이 단백질이고, 그 단백질이 항체인 상기 (37) 에 기재된 의약 조성물.
(39) 항체가 항 ErbB2 항체인 상기 (38) 에 기재된 의약 조성물.
(40) 항체가 트라스투주마브인 상기 (38) 에 기재된 의약 조성물.
(41) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 조합하기 위한 화합물이 저분자 화합물이고, 그 저분자 화합물이 화학 요법제 또는 분자 표적약인 상기 (37) 에 기재된 의약 조성물.
(42) 저분자 화합물이 화학 요법제이고, 그 화학 요법제가 멜파란 또는 파클리탁셀인 상기 (41) 에 기재된 의약 조성물.
(43) 저분자 화합물이 분자 표적약이고, 그 분자 표적약이 키나아제 저해제인 상기 (41) 에 기재된 의약 조성물.
(44) 키나아제 저해제가 게피티니브인 상기 (43) 에 기재된 의약 조성물.
(45) 키나아제 저해제가 픔스형(fms-like) 티로신 키나아제 3 (Flt-3) 저해제인 상기 (43) 에 기재된 의약 조성물.
(46) 키나아제 저해제가 오로라 (Aurora) 저해제, Abelson 키나아제 (Abl 키나아제) 저해제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 (Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 저해제, 섬유 아세포 증식 인자 수용체 (Fibroblast growth factor receptor, FGFR) 저해제, 혈소판 유래 증식 인자 수용체 (Platelet derived growth factor receptor, PDGFR) 저해제 또는 에프린 (Ephrin) 저해제인 상기 (43) 에 기재된 의약 조성물.
(47) 저분자 화합물이 분자 표적약이고, 그 분자 표적약이 프로테아좀 저해제인 상기 (41) 에 기재된 의약 조성물.
(48) 프로테아좀 저해제가 보르테조미브인 상기 (47) 에 기재된 의약 조성물.
(49) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 동시에 또는 시간을 두고 따로 따로 투여하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
(50) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
[화학식 4]
Figure 112009056375414-PCT00007
(식 중, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (49) 에 기재된 암의 치료 방법.
(51) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
[화학식 5]
Figure 112009056375414-PCT00008
(식 중, nA, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A 및 R6A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (49) 에 기재된 암의 치료 방법.
(52) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
[화학식 6]
Figure 112009056375414-PCT00009
(식 중, n1, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (49) 에 기재된 암의 치료 방법.
(53) 항암제의 제조를 위한, Hsp90 패밀리 단백질 저해제, 및 적어도 1 개의 화합물의 사용.
(54) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
[화학식 7]
Figure 112009056375414-PCT00010
(식 중, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (53) 에 기재된 사용.
(55) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
[화학식 8]
Figure 112009056375414-PCT00011
(식 중, nA, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A 및 R6A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (53) 에 기재된 사용.
(56) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
[화학식 9]
Figure 112009056375414-PCT00012
(식 중, n1, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (53) 에 기재된 사용.
(57) Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 함유하는 제 1 성분과, 항종양제를 함유하는 제 2 성분을 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
(58) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 상기 (4) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (57) 에 기재된 키트.
(59) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 상기 (19) ∼ (28) 중 어느 하나에 기재된 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (57) 에 기재된 키트.
(60) Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 유효 성분으로 하는, 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 항종양제.
(61) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 상기 (4) ∼ (18) 중 어느 하나에 기재된 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (60) 에 기재된 항종양제.
(62) Hsp90 패밀리 단백질 저해제가 상기 (19) ∼ (28) 중 어느 하나에 기재된 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 상기 (60) 에 기재된 항종양제.
(63) Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 투여하기 전 또는 투여한 후에, 방사선을 조사하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
발명의 효과
본 발명에 의해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 등이 제공된다.
도 1 은, 인간 폐암 NCI-H596 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 시험 화합물과 게피티니브의 병용에 의한 항종양 효과를 나타낸다. 세로축은 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화의 비 (V/V0) 를 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. ◆ 는 시험 화합물 및 게피티니브 비투여, ● 는 시험 화합물 투여, ▲ 는 게피티니브 투여, × 는 시험 화합물과 게피티니브 병용 투여에 있어서의 증식 저해 효과를 나타낸다.
도 2 는, 인간 유방암 KPL-4 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 시험 화합물과 파클리탁셀의 병용에 의한 항종양 효과를 나타낸다.
세로축은 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화의 비 (V/V0) 를 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. ◆ 는 시험 화합물 및 파클리탁셀 비투여, ● 는 시험 화합물 투여, ▲ 는 파클리탁셀 투여, × 는 시험 화합물과 파클리탁셀 병용 투여에 있어서의 증식 저해 효과를 나타낸다.
도 3 은, 인간 유방암 KPL-4 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 시험 화합물과 트라스투주마브의 병용에 의한 항종양 효과를 나타낸다.
세로축은 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화의 비 (V/V0) 를 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. ◆ 는 시험 화합물 및 트라스투주마브 비투여, ● 는 시험 화합물 투여, ▲ 는 트라스투주마브 투여, × 는 시험 화합물과 트라스투주마브 병용 투여에 있어서의 증식 저해 효과를 나타낸다.
도 4 는, 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 시험 화합물과 보르테조미브의 병용에 의한 항종양 효과를 나타낸다.
세로축은 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화의 비 (V/V0) 를 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. ◆ 는 시험 화합물 및 보르테조미브 비투여, ● 는 시험 화합물 투여, ▲ 는 보르테조미브 투여, × 는 시험 화합물과 보르테조미브 병용 투여에 있어서의 증식 저해 효과를 나타낸다.
도 5 는, 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 시험 화합물과 멜파란의 병용에 의한 항종양 효과를 나타낸다.
세로축은 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화의 비 (V/V0) 를 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. ◆ 는 시험 화합물 및 멜파란 비투여, ● 는 시험 화합물 투여, ▲ 는 멜파란 투여, × 는 시험 화합물과 멜파란 병용 투여에 있어서의 증식 저해 효과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 식 (I), (IA) 및 (II) 로 나타내는 화합물을 화합물 (I), (IA) 및 (II) 라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
식 (I), (IA) 및 (II) 의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들어 직사슬 또는 분지상의 탄소수 1 ∼ 8 의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다. 디 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노카르보닐에 있어서의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다.
저급 알케닐로는, 예를 들어 직사슬 또는 분지상의 탄소수 2 ∼ 8 의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 메타크릴, 크로틸, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-옥테닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로는, 예를 들어 직사슬 또는 분지상의 탄소수 2 ∼ 8 의 알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 들 수 있다.
저급 알카노일 및 저급 알카노일옥시의 저급 알카노일 부분으로는, 예를 들어 직사슬 또는 분지상의 탄소수 1 ∼ 7 의 알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 들 수 있다.
시클로알킬로는, 예를 들어 탄소수 3 ∼ 8 의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아릴, 아릴술포닐, 아릴옥시 및 아로일의 아릴 부분으로는, 예를 들어 탄소수 6 ∼ 14 의 단고리형, 2 고리형 또는 3 고리형의 아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 인데닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
아르알킬로는, 예를 들어 탄소수 7 ∼ 15 의 아르알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
방향족 복소 고리기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 포함하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 방향족 복소 고리기, 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소 고리기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸리닐, 벤조디옥솔라닐 등을 들 수 있다.
복소 고리기, 복소 고리 카르보닐 및 복소 고리 알킬의 복소 고리기 부분으로는, 예를 들어 상기 방향족 복소 고리기의 정의에서 든 기에 더하여 지환식 복소 고리기를 들 수 있다. 지환식 복소 고리기로는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 포함하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 지환식 복소 고리기, 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1 개의 원자를 포함하는 축환성 지환식 복소 고리기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리노, 티오 모르폴리닐, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 옥소피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소 고리기로는, 예를 들어 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 복소 고리기 (그 단고리성 복소 고리기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 된다), 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소 고리기 (그 축환성 복소 고리기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트 라하이드로이소퀴놀리닐, 옥소피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐 등을 들 수 있다.
복소 고리 알킬의 알킬렌 부분은, 상기 저급 알킬의 정의로부터 수소 원자를 1 개 제거한 것과 동일한 의미이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 디 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 저급 알킬술포닐, 치환 저급 알케닐 및 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기 (A) 로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노 등을 들 수 있다. 치환기의 치환 위치는, 특별히 한정되지 않는다. 여기서 할로겐, 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노는, 각각 상기와 동일한 의미이다. 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 할로겐 등을 들 수 있고, 그 할로겐은 상기와 동일한 의미이다.
치환 저급 알카노일, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 시클로알킬, 치환 아릴, 치환 아릴술포닐, 치환 아릴옥시, 치환 아르알킬, 치환 아로일, 치환 복소 고리 알킬, 치환 복소 고리기, 치환 복소 고리 카르보닐, 치환 방향족 복소 고리기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기 (B) 로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 할로겐, 니트로, 시 아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 아르알킬옥시, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술파닐, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬옥시, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 카르보닐알킬옥시 등을 들 수 있다. 치환기의 치환 위치는, 특별히 한정되지 않는다. 여기서 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 복소 고리기 및 아릴은, 각각 상기와 동일한 의미이며, 저급 알킬술포닐 및 저급 알킬술파닐의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이며, 아르알킬옥시의 아르알킬 부분은 상기 아르알킬과 동일한 의미이며, 복소 고리 알킬옥시 및 복소 고리 카르보닐알킬옥시의 복소 고리기 부분 및 알킬렌은 각각 상기 복소 고리기 및 상기 저급 알킬의 정의로부터 수소 원자를 1 개 제거한 것과 동일한 의미이다. 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시 및 치환 아릴에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노 등을 들 수 있고, 그 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노는 각각 상기와 동일한 의미이다. 치환 복소 고리 알킬옥시 및 치환 복소 고리 카르보닐알킬옥시에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 복소 고리기 등을 들 수 있고, 여기서 나타낸 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 복소 고리기는 각각 상기와 동일한 의 미이다.
화합물 (I), (IA) 및 (II) 의 프로드러그 (prodrug) 로는, 예를 들어 혈액 중에서의 가수 분해 등의 다양한 메커니즘 등에 의해 in vivo 에서 변환되어 본 발명에 관한 화합물 (I), (IA) 및 (II) 를 일으키는 화합물을 들 수 있고, 당업자에게 잘 알려진 기술 [예를 들어, 저널·오브·메디시널·케미스트리 (J. Med. Chem.), 1997 년, 제 40 권, p.2011-2016 ; 드러그·디벨롭먼트·리서치 (Drug Dev. Res.), 1995 년, 제 34 권, p.220-230 ; 어드밴시스·인·드러그·리서치 (Advances in Drug Res.), 1984 년, 제 13 권, p.224-331 ; 반가르드 (Bundgaard) 저, 디자인·오브·프로드럭스 (Design of Prodrugs), 1985 년, Elsevier Press 등] 에 의해 특정할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 가 그 구조 중에 카르복시를 가질 때, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 의 프로드러그로는, 저급 알킬, 저급 알카노일옥시알킬 (예를 들어, 저급 알카노일옥시메틸, 1-(저급 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸 등), 저급 알콕시카르보닐옥시알킬 (예를 들어, 저급 알콕시카르보닐옥시메틸, 1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸 등), N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬 (예를 들어, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노메틸, 1-[N-(저급 알콕시카르보닐)아미노]에틸 등), 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티로락톤-4-일, 디 저급 알킬아미노알킬, 카르바모일알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬, 피페리디노알킬, 피롤리디노알킬, 모르폴리노알킬 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 카르복시의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
또, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 가 그 구조 중에 알코올성의 하이드록시를 가질 때, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 의 프로드러그로는, 저급 알카노일옥시알킬, 1-(저급 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬, 숙시노일, 저급 알카노일,
Figure 112009056375414-PCT00013
-아미노 저급 알카노일 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 하이드록시의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
또, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 가 그 구조 중에 아미노를 가질 때, 화합물 (I), (IA) 및 (II) 의 프로드러그로는, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일, 디 저급 알킬카르바모일 등에서 선택되는 기에 의해, 당해 아미노의 1 개 또는 2 개의 수소 원자가 치환된 화합물 등을 들 수 있다.
여기서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시메틸, 1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알콕시카르보닐옥시)에틸, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노메틸, 1-[N-(저급 알콕시카르보닐)아미노]에틸, 디 저급 알킬아미노알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일 및 디 저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이며, 디 저급 알킬아미노알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬 및 디 저급 알킬카르바모일에 있어서의 2 개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다.
또, 여기서 나타낸 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알카노일옥시메틸, 1-(저급 알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(저급 알카노일옥시)에틸, 저급 알카노일 및
Figure 112009056375414-PCT00014
-아미노 저급 알카노일의 저급 알카노일 부분은, 상기 저급 알카노일과 동일한 의미이다.
또, 여기서 나타낸 저급 알카노일옥시알킬, 저급 알콕시카르보닐옥시알킬, N-(저급 알콕시카르보닐)아미노알킬, 디 저급 알킬아미노알킬, 카르바모일알킬, 디 저급 알킬카르바모일알킬, 피페리디노알킬, 피롤리디노알킬 및 모르폴리노알킬의 알킬렌 부분은, 상기 저급 알킬의 정의로부터 수소 원자를 1 개 제거한 것과 동일한 의미이다.
이들 화합물 (I) 의 프로드러그의 조제는, 화합물 (I) 로부터, 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제 3 판 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린 (T. W. Greene) 저, 존·와일리·앤드·선즈·인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1999 년) 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (I), (IA) 및 (II), 또는 그들 프로드러그의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다.
화합물 (I), (IA) 및 (II), 또는 그들 프로드러그의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마 그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들어 글리신, 페닐알라닌, 리신, 아스파르트산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
Hsp90 패밀리 단백질 저해란, Hsp90 패밀리 단백질과 Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질 (Hsp90 client protein) 의 결합을 저해하는 것을 의미한다.
Hsp90 패밀리 단백질로는, 예를 들어 Hsp90
Figure 112009056375414-PCT00015
단백질, Hsp90β 단백질, grp94, hsp75/TRAP1 등을 들 수 있다.
Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질은, Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질이면 어느 것이어도 되는데, 예를 들어 EGFR, Erb-B2, Bcr-Abl, src, raf-1, AKT, Flt-3, PLK, Wee1, FAK, cMET, hTERT, HIF1-
Figure 112009056375414-PCT00016
, 변이 p53, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체 등을 들 수 있다 [엑스퍼트·오피니언·온·바이올로지컬·테라피 (Expert Opinion on Biological Therapy), 2002 년, 제 2 권, p.3-24].
본 발명의 의약 조성물에 있어서, Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 조합하여 사용되는 화합물로는, 항종양제와 항종양제 이외의 단백질 또는 저분자 화합물을 들 수 있다. 항종양제로는, 예를 들어 단백질 의약품, 화학 요법제, 호르몬 요법제, 분자 표적약, 분화 유도제, 골흡수 저해제, 핵산 의약품 (siRNA, 안티센스 올리고) 등을 포함하여 암의 치료에 사용되는 화합물을 들 수 있다. 또, Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 투여하기 전 또는 투여한 후에, 방사선을 조사 (방사선 요법) 함으로써 암을 치료할 수도 있다.
방사선 요법에 있어서의 방사선으로는, 예를 들어 음전자, 양전자, 양자, 속 (速) 중성자, 부 (負) π 중간자, 중이온, 하전 입자, X 선, γ 선, 전파, 적외선, 자외선, 가시광 등을 들 수 있다.
단백질 의약품의 예로는, 예를 들어 사이토카인, 항체 등을 들 수 있다.
사이토카인으로는, 예를 들어 인터류킨-2(IL-2), IFN-
Figure 112009056375414-PCT00017
, IFN-γ, GM-CSF, G-CSF, TNF-
Figure 112009056375414-PCT00018
, IL-1β 등을 들 수 있다.
항체로는, 예를 들어 항 EGFR 항체 {세툭시마브 (에르비툭스) [cetuximab (Erbitux)]}, 항 ErbB2 항체 {트라스투주마브 (헤르셉틴) [trastuzumab (Herceptin)]}, 항 VEGF 항체 {베바시주마브 (아바스틴) [bevacizumab (Avastin)]}, 항 CD20 항체 {리툭시마브 (리툭산) [rituximab (Rituxan)]}, 항 CD33 항체 {겜투주마브 오조가마이신 (마일로타그) [gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)]}, 항 CD52 항체 {알렘투주마브 (캠파스) [alemtuzumab (Campath)]}, 항 TRAIL 항체 등을 들 수 있다.
화학 요법제로는, 예를 들어 튜브린 작용약, DNA 작용약, 대사 길항제 등을 들 수 있다.
호르몬 요법제로는, 예를 들어 항안드로겐제, 항에스트로겐제, 안드로겐 제제, 에스트로겐 제제, LH-RH 작동약 (화학적 거세약), 프로게스틴, 아로마타아제 저해제, 스테로이드술파타아제 저해제 등을 들 수 있다.
분자 표적약으로는, 예를 들어 Bcr-Abl 저해제, EGFR 저해제, JAK 저해제, 멀티키나아제 저해제, 키네신 Eg5 저해제, Flt-3 저해제, mTOR 저해제, 프로테아좀 저해제, HDAC 저해제, DNA 메틸화 저해제, 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, Bcl-2저해제, Aurora 저해제, Abl 키나아제 저해제, VEGFR 저해제, FGFR 저해제, PDGFR 저해제, 에프린 (Ephrin) 저해제 등을 들 수 있다.
튜브린 작용약의 예로는, 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파클리탁셀 (택솔), 도세탁셀 (택소티어) 등을 들 수 있다.
DNA 작용약의 예로는, 예를 들어 클로람부실 (chlorambucil), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 멜파란 (melpharan), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 다카르바진 (DTIC) [dacarbazine (DTIC)], 옥살로플라틴 (oxaloplatin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (아드리아마이신) [doxorubicin (adriamycin)], 독소루비신 리포 (독실) [doxorubicin lipo (doxil)], 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신 (mitomycin), 미톡산트론 (mitoxantrone), 에토포사이드 (etoposide), 캠토테신 (camptothecin), CPT-11,10-하이드록시-7-에틸-캠토테신 (SN38), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 5-아자시티딘 (5-azacytidine), 데시타빈 (decitabine) 등을 들 수 있다.
대사 길항제의 예로는, 예를 들어 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 플루다라빈 (fludarabine), 하이드록시우레아 (hydroxyurea), 시타라빈 (cytarabine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 카페시타빈 (capecitabine), 겜시타빈 (겜자르) [gemcitabine (gemzar)], 테가푸르·우라실 배합제 (UFT), 클로파라빈 (clofarabine), 넬라라빈 (nelarabine) 등을 들 수 있다.
호르몬 요법제의 예로는, 예를 들어 로이프롤리드 (leuprolide), 고세렐린 (goserelin), 메게스트롤 (megestrol), 타목시펜 (tamoxifen), ICI182780, 트레미펜 (Tremifene), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 플루타미드 (flutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 테스토락톤 (testolactone), 미토탄 (mitotane), 프레드니졸론 (prednisolone), 덱사메타손 (dexamethasone) 등을 들 수 있다.
분자 표적약의 예로는, 예를 들어 게피티니브 (이렛사) [gefitinib (Iressa)], 엘로티니브 (타르세바) [erlotinib (Tarceva)], 라파티니브 (타이커브) [lapatinib (Tykerb), HKI-272, BIBW-2992, BMS-599626], 이마티니브 (글리백) [imatinib (Gleevec), STI571], 다사티니브 (스프리셀) [dasatinib (Sprycel), BMS-354825], 닐로티니브 (타시그나) [nilotinib (Tasigna), AMN107], 수니티니브 (수텐트) [sunitinib (SUTENT), SU11248], 소라페니브 (넥사바르) [sorafenib (Nexabar), BAY43-9006], CHIR-258, vatalanib (PTK-787), R-1155777 (tipifarnib, zarnestra), 라파마이신 (rapamycin), 템시롤리무스 [temsirolimus, CCI-779], 보르테조미브 (벨케이드) [bortezomib (Velcade), PS-341], PR-171, NPI-0052, 보리노스타트 (졸린자) [vorinostat (Zolinza), suberanilohydroxamic acid, SAHA], 발프로산, MS-275, 아스파라기나아제 (asparaginase), 페가스파르가아제 (온카스파 르) [pegaspargase (Oncaspar)] 등을 들 수 있다.
Flt-3 저해제로는, 예를 들어 CEP-701, PKC412, MLN518, CHIR-258, 식 (III)
[화학식 10]
Figure 112009056375414-PCT00019
(식 중, R24 는 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타낸다) 로 나타내는 인다졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 식 (IIIa)
[화학식 11]
Figure 112009056375414-PCT00020
[식 중, R25 는 CONR27aR27b (식 중, R27a 및 R27b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타내거나, 또는 R27a 및 R27b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 또는 NR28aR28b (식 중, R28a 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐을 나타내고, R28b 는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬을 나타낸다) 를 나타내고,
R26 은 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, CONR29aR29b (식 중, R29a 및 R29b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타내거나, 또는 R29a 및 R29b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 또는 NR30aR30b (식 중, R30a 및 R30b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 헤테로아로일, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐 또는 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐을 나타낸다) 를 나타낸다] 로 나타내는 인다졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 식 (IIIb)
[화학식 12]
Figure 112009056375414-PCT00021
{식 중, R31a, R31b 및 R31c 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 니트로소, 카르복시, 시아노, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아릴, NR32aR32b (식 중, R32a 및 R32b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 헤테로아로일을 나타내거나, 또는 R32a 및 R32b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 또는 OR33 (식 중, R33 은 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타낸다) 를 나타낸다} 로 나타내는 인다졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 식 (IIIc)
[화학식 13]
Figure 112009056375414-PCT00022
{식 중, R34 는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 [그 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 동일 또는 상이하며 치환수 1 ∼ 3 의, 옥소, 포르밀, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, CONR35aR35b (식 중, R35a 및 R35b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬을 나타낸다), NR36aR36b (식 중, R36a 및 R36b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타낸다) 또는 -O(CR37aR37b)mO- (식 중, R37a 및 R37b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, m 은 2 또는 3 을 나타내고, 말단의 2 개의 산소 원자는 치환 복소 고리기에 있어서의 복소 고리기 상의 동일 탄소 원자에 결합한다) 이다] 를 나타낸다} 로 나타내는 인다졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 식 (IV)
[화학식 14]
Figure 112009056375414-PCT00023
[식 중, -X-Y-Z- 는 -O-CR40＝N- {식 중, R40 은 수소 원자, 하이드록시, 카르복시, 저급 알킬, 이하의 치환기군 C 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 알킬 [치환기군 C : 할로겐, 아미노, 아미노술포닐, 니트로, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일아미노, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 저급 알킬아미노, N-아릴-N-저급 알킬아미노, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 모노 또는 디(저급 알킬술포닐)아미노, 모노 또는 디(아릴술포닐)아미노, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬티오, 방향족 복소 고리 알킬티오, 저급 알카노일, 이하의 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알카노일 (치환기군 c : 할로겐 및 하이드록시), 저급 알콕시, 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알콕시, 아릴옥시, 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 아르알킬옥시 ; 또한 그 치환된 저급 알킬이 치환 메틸, 치환 에틸 또는 치환 프로필일 때에는, 그 치환기는 -NR41aR41b (식 중, R41a 및 R41b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 나타낸다) 이어도 된다], 저급 시클로알킬, 상기 치환기군 C 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬티오, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일 또는 -C(＝O)NR42aR42b (식 중, R42a 및 R42b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 지 환식 복소 고리기를 나타내거나, 또는 R42a 및 R42b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 형성한다) 를 나타낸다}, -N＝CR40a-O- (식 중, R40a 는 상기 R40 과 동일한 의미이다), -O-N＝CR40b- (식 중, R40b 는 상기 R40 과 동일한 의미이다), -O-C(＝O)-NR43- (식 중, R43 은 수소 원자, 저급 알킬, 상기 치환기군 C 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 상기 치환기군 C 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 시클로알킬 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬을 나타낸다), -N＝N-NR44- (식 중, R44 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 시클로알킬 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬을 나타낸다) 또는 -NR44a-N＝N- (식 중, R44a 는 상기 R44 와 동일한 의미이다) 를 나타내고,
R38 은 -NR45aR45b (식 중, R45a 및 R45b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 단고리성 아릴, 치환 혹은 비치환의 단고리성 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 나타내거나, 또는 R45a 및 R45b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 형성한다. 단, R45a 또는 R45b 의 일방이 수소 원자일 때, R45a 또는 R45b 의 타방은 치환 혹은 비치환의 피라졸-3-일 및 치환 혹은 비치환의 1,2,4-트리아졸-3-일은 아니다) 또는 -OR46 (식 중, R46 은 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 나타낸다) 을 나타내고,
R39 는 -NR47aR47b {식 중, R47a 및 R47b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬, 이하의 치환기군 D 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 알킬 [치환기군 D : 할로겐, 아미노, 아미노술포닐, 니트로, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일아미노, 모노 또는 디(저급 알킬)아미노카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 저급 알킬아미노, N-아릴-N-저급 알킬아미노, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술피닐, 모노 또는 디(저급 알킬술포닐)아미노, 모노 또는 디(아릴술포닐)아미노, 트리 저급 알킬실릴, 저급 알킬티오, 방향족 복소 고리 알킬티오, 저급 알카노일, 이하의 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치 환기로 치환된 저급 알카노일 (치환기군 c : 할로겐 및 하이드록시), 저급 알콕시, 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알콕시, 아릴옥시, 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 상기 치환기군 c 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 아르알킬옥시], 저급 시클로알킬, 상기 치환기군 D 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 4 개의 치환기로 치환된 저급 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 단고리성 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기를 나타내거나, 또는 R47a 및 R47b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리기 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기를 형성한다. 단, R47a 및 R47b 는 동시에 수소 원자가 되지는 않는다}, -NR48CR49aR49b-Ar {식 중, R48 은 수소 원자, 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬을 나타내고, R49a 및 R49b 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 저급 알킬, 이하의 치환기군 d 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬 (치환기군 d : 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시메틸), 저급 시클로알킬 또는 상기 치환기군 d 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 시클로알킬을 나타내고, Ar 은 아릴, 이하의 치환기군 E 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 아릴 [치 환기군 E : 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 카르복시, 아미노술포닐, 저급 알킬, 상기 치환기군 d 에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 상기 치환기군 d 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 저급 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 모노 또는 디 저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 모노 또는 디(저급 알킬술포닐)아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 지환식 복소 고리 알킬옥시 및 알킬렌디옥시], 방향족 복소 고리기 또는 상기 치환기군 E 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 ∼ 3 개의 치환기로 치환된 방향족 복소 고리기를 나타낸다} 또는 -NR48CR49aR49bCR50aR50b-Ar (식 중, R48, R49a, R49b 및 Ar 은 각각 상기와 동일한 의미이며, R50a 및 R50b 는 각각 상기 R49a 및 R49b 와 동일한 의미이다) 을 나타낸다] 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 식 (V)
[화학식 15]
Figure 112009056375414-PCT00024
[식 중, W 는 -C(＝O)- 또는 -CHR54- (식 중, R54 는 수소 원자, 하이드록시, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시를 나타낸다) 를 나타내고, R51 은
[화학식 16]
Figure 112009056375414-PCT00025
{식 중, Ar1 은 아릴, 이하의 치환기군 F 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 아릴, 단고리성 방향족 복소 고리기 또는 이하의 치환기군 F 에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된 단고리성 방향족 복소 고리기를 나타낸다 ; 치환기군 F [할로겐, 니트로, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, -CONR55aR55b (식 중, R55a 및 R55b 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 아르알킬을 나타내거나, 또는 R55a 및 R55b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 및 -NR56aR56b (식 중, R56a 및 R56b 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐 또는 치환 혹은 비치환의 헤테로아로일을 나타낸다)]} 을 나타내고, R52 는 수소 원자 또는
[화학식 17]
Figure 112009056375414-PCT00026
(식 중, Ar2 는 상기 Ar1 과 동일한 의미이다) 을 나타내고,
R53 은 수소 원자, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, -NR57aR57b [식 중, R57a 및 R57b 는 동일 또는 상이하며 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 또는 -C(＝O)-R58 (식 중, R58 은 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 또는 치환 혹은 비치환의 아르알킬을 나타낸다) 을 나타낸다] 또는
[화학식 18]
Figure 112009056375414-PCT00027
(식 중, Ar3 은 상기 Ar1 과 동일한 의미이다) 을 나타낸다. 단 R52 가 수소 원자이고, 또한 Ar1 이 아릴, 2 개의 저급 알콕시로 치환된 아릴, 또는 1 개의 저급 알킬 혹은 저급 알콕시만으로 치환된 아릴인 경우, R53 은 수소 원자가 아니다] 로 나타내는 이소인돌리논·프탈이미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IV) 및 (V) 의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 할로겐으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 들 수 있다.
(ii) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시카르보닐 치환 저급 알킬 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들어 탄소 원자수 1 내지 10 의 직사슬형, 분지 사슬형, 고리형 또는 이들의 조합으로 이루어지는 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는,
(ii-a) 직사슬 또는 분지 사슬형의 저급 알킬로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있고,
(ii-b) 고리형의 저급 알킬로는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 노르아다만틸, 아다만틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.0]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐 등을 들 수 있다.
(ii-c) 직사슬 또는 분지 사슬형과 고리형의 조합으로 이루어지는 저급 알킬로는, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로옥틸에틸 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알콕시카르보닐 치환 저급 알킬 및 아르알킬의 알킬렌 부분은 상기 직사슬 또는 분지 사슬형의 저급 알킬 (ii-a) 로부터 수소 원자를 1 개 제거한 것과 동일한 의미이다.
(iv) 저급 알케닐로는, 예를 들어 탄소 원자수 2 내지 10 의 직사슬 또는 분지 사슬형의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 5-헥세닐, 2-데세닐, 9-데세닐 등을 들 수 있다.
(v) 저급 알키닐로는, 예를 들어 탄소 원자수 2 내지 10 의 직사슬 또는 분지 사슬형의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 4-펜티닐, 5-헥시닐, 9-데시닐 등을 들 수 있다.
(vi) 아릴, 아르알킬, 아로일, 아로일아미노 및 아릴술포닐에 있어서의 아릴 부분으로는, 예를 들어 단고리성 또는 2 개 이상의 고리가 축합된 축환성의 아릴, 보다 구체적으로는, 고리 구성 탄소 원자수가 6 내지 14 의 아릴, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라닐 등을 들 수 있다.
(vii) 저급 알카노일로는, 예를 들어 탄소 원자수 1 내지 8 의 직사슬, 분지 사슬형, 고리형 또는 이들의 조합으로 이루어지는 알카노일, 보다 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로프로필메틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 1-메틸시클로프로필카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 등을 들 수 있다.
(viii) 복소 고리기로는, 예를 들어 방향족 복소 고리기, 지환식 복소 고리기 등을 들 수 있다.
(viii-a) 방향족 복소 고리기로는, 예를 들어 단고리성 또는 2 개 이상의 고 리가 축합된 축환성의 방향족 복소 고리기 등을 들 수 있고, 방향족 복소 고리기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 이상 포함하고 있어도 되고, 보다 구체적으로는, 고리 구성 원자수 5 내지 14 의 방향족 복소 고리기, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퓨리닐, 쿠마리닐 등을 들 수 있다.
(viii-b) 지환식 복소 고리기로는, 예를 들어 단고리성 또는 2 개 이상의 고리가 축합된 축환성의 지환식 복소 고리기 등을 들 수 있고, 지환식 복소 고리기에 포함되는 헤테로 원자의 종류 및 수는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 이상 포함하고 있어도 되고, 보다 구체적으로는, 예를 들어 피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리닐, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 옥타하이드로퀴놀릴, 디하이드로인돌릴, 1,3-디옥소이소인돌리닐 등을 들 수 있다.
(ix) 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소 고리기로는, 예를 들어 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하는 5 원자 또는 6 원자의 단고리성 복소 고리기 (그 단고리성 복소 고리기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 된다), 3 ∼ 8 원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 적어도 1 개의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소 고리기 (그 축환성 복소 고리기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함하고 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라지닐, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있다.
(x) 헤테로아로일에 있어서의 헤테로아릴 부분은, 상기 방향족 복소 고리기 (viii-a) 와 동일한 의미이다.
(xi) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알콕시카르보닐 및 치환 저급 알킬술포닐에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의,
(xi-a) 하이드록시,
(xi-b) 저급 알콕시,
(xi-c) 옥소,
(xi-d) 카르복시,
(xi-e) 저급 알콕시카르보닐,
(xi-f) 헤테로아로일,
(xi-g) 아릴술포닐,
(xi-h) 치환 혹은 비치환의 아릴 (그 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 카르복시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 등이다),
(xi-i) 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 (그 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 카르복시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 등이다),
(xi-j) CONR59aR59b {식 중, R59a 및 R59b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 [그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 을 나타내거나, 또는 R59a 및 R59b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 [그 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 를 형성한다},
(xi-k) NR60aR60b (식 중, R60a 및 R60b 는 각각 상기 R59a 및 R59b 와 동일한 의 미이다),
(xi-l) 저급 알카노일아미노,
(xi-m) N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노 등을 들 수 있다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알콕시카르보닐 및 치환 저급 알킬술포닐에 있어서의 치환기의 정의 (xi) 에 있어서, 할로겐은 상기 (i) 과 동일한 의미이며, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알킬 부분은 상기 (ii) 와 동일한 의미이며, 아르알킬의 알킬렌 부분은 상기 (iii) 과 동일한 의미이며, 아릴, 아르알킬, 아로일 및 아릴술포닐에 있어서의 아릴 부분은 상기 (vi) 과 동일한 의미이며, 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알카노일 부분은 상기 (vii) 과 동일한 의미이며, 복소 고리기는 상기 (viii) 과 동일한 의미이며, 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소 고리기는 상기 (ix) 와 동일한 의미이며, 헤테로아로일은 상기 (x) 과 동일한 의미이다.
(xii) 치환 아릴, 치환 아로일, 치환 아르알킬, 치환 아릴술포닐, 치환 헤테로아로일, 치환 복소 고리기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기로는, 동일 또는 상이하며, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의,
(xii-a) 할로겐,
(xii-b) 니트로,
(xii-c) 니트로소,
(xii-d) 카르복시,
(xii-e) 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 [그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 (xi) 과 동일한 의미이다],
(xii-f) 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐 [그 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는 상기 (xi) 과 동일한 의미이다],
(xii-g) 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐 [그 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는 상기 (xi) 과 동일한 의미이다],
(xii-h) 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐 [그 치환 저급 알콕시카르보닐에 있어서의 치환기는 상기 (xi) 과 동일한 의미이다],
(xii-i) 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일 [그 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기는 상기 (xi) 과 동일한 의미이다],
(xii-j) 치환 혹은 비치환의 아릴 [그 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다],
(xii-k) NR61aR61b {식 중, R61a 및 R61b 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 [그 치환 저급 알킬에 있어서의 치 환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐 [그 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐 [그 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 [그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일 [그 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 아릴 [그 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다], 치환 혹은 비치환의 아로일 [그 치환 아로일에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 [그 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 를 나타내거나, 또는 R61a 및 R61b 가 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 [그 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 아미노, 니트로, 하이드록시, 옥소, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 헤테로아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 저급 알콕시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시, 저급 알콕시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일 (그 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 아미노, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일아미노, N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노 등이다), 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 카르보닐 (그 치환 지환식 복소 고리 카르보닐에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이다) 등이다] 를 형성한다},
(xii-l）CONR62aR62b (식 중, R62a 및 R62b 는 각각 상기 R61a 및 R61b 와 동일한 의미이다),
(xii-m) OR63 {식 중, R63 은 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 [그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기 (xi) 과 동일한 의미이다], 치환 혹은 비치환의 아릴 [그 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 [그 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 아르알킬, 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 (그 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다), 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시 (그 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 하이드록시 등이다) 등이다] 등을 나타낸다},
(xii-n) 헤테로아로일,
(xii-o) 치환 혹은 비치환의 지환식 복소 고리 카르보닐 (그 치환 지환식 복소 고리 카르보닐에 있어서의 치환기는, 예를 들어 치환수 1 ∼ 3 의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이다) 등을 들 수 있다.
치환 복소 고리기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기는, 상기 (xii-a) ∼ (xii-o) 에 더하여 하기 (xii-p) 또는 (xii-q) 이어도 된다.
(xii-p) 옥소
(xii-q) -O(CR64aR64b)pO- (식 중, R64a 및 R64b 는, 동일 또는 상이하며 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, p 는 2 또는 3 을 나타내고, 말단의 2 개의 산소 원자는, 치환 복소 고리기 또는 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 복소 고리기 상의 동일 탄소 원자에 결합한다)
치환 아릴, 치환 아로일, 치환 아르알킬, 치환 아릴술포닐, 치환 헤테로아로일, 치환 복소 고리기 및 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 치환 복소 고리기에 있어서의 치환기의 정의 (xii) 에 있어서, 할로겐은 상기 (i) 과 동일한 의미이며, 저급 알킬, N-저급 알카노일-N-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알킬술포닐의 저급 알킬 부분은 상기 (ii) 와 동일한 의미이며, 아르알킬의 알킬렌 부분은 상기 (iii) 과 동일한 의미이며, 저급 알케닐은 상기 (iv) 와 동일한 의미이며, 저급 알키닐은 상기 (v) 와 동일한 의미이며, 아릴, 아로일 및 아르알킬의 아릴 부분은 상기 (vi) 과 동일한 의미이며, 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노 및 N-저급 알카노일-N-저급 알킬아미노의 저급 알카노일 부분은 상기 (vii) 과 동일한 의미이며, 복소 고리기는 상기 (viii) 과 동일한 의미이며, 지환식 복소 고리 카르보닐에 있어서의 지환식 복소 고리기 부분은 상기 (viii-b) 와 동일한 의미이며, 인접하는 질소 원자와 함께 형성되는 복소 고리기는 상기 (ix) 와 동일한 의미이며, 헤테로아로일은 상기 (x) 과 동일한 의미이다.
식 (III), (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc) 로 나타내는 인다졸 유도체 또는 그들 의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 WO2005/012257 또는 WO2005/012258 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
식 (IV) 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 WO2005/095382 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
식 (V) 로 나타내는 이소인돌리논·프탈이미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 WO2005/095341 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
분화 유도제의 예로는, 예를 들어 올-트랜스 레티노산 (all-trans retinoic acid), 아비산, 탈리도마이드 (thalidomide), 레날리도마이드 (lenalidomide), 벡사로텐 (타르그레틴) [bexarotene (targretin)] 등을 들 수 있다.
골흡수 저해제의 예로는, 예를 들어 비스포스포네이트 (zoledronic acid, Zometa) 를 들 수 있다.
상기한 화합물은, 단독 투여로는 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는 경우나, 고용량(高用量) 투여에서는 부작용이 우려되는 경우가 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는, 상기한 화합물과, Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 조합함으로써, 각각의 단독 투여에 비해 높은 치료 효과를 얻을 수 있다. 또한, Hsp90 패밀리 단백질 저해제 및 상기한 화합물과의 조합에 의해 높은 치료 효과가 얻어진다는 면에서, 단독 투여에 비해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제 및 상기한 화합물의 적어도 어느 일방을 저용량(低用量)으로 사용할 수 있다. 따라서, 충분한 치료 효과뿐만 아니라, 부작용을 경감시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (I) 및 (IA) 또는 그들의 약리학적으로 허용되 는 염은, 예를 들어 WO2005/000778 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (II) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 WO2005/063222 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
이하의 표 1 및 표 2 에 본 발명에서 사용되는 화합물의 구체예를 나타내는데, 본 발명은 그것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 표에 있어서, Ph 는 페닐을 나타낸다.
표 1 에 기재된 화합물 1 ∼ 22 는 WO2005/000778 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다. 한편, 표 2 에 기재된 화합물 23 ∼ 37 은 WO2005/063222 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112009056375414-PCT00028
Figure 112009056375414-PCT00029
Figure 112009056375414-PCT00030
본 발명의 의약 조성물은, 어떠한 암의 치료에 대해서도 사용할 수 있고, 예를 들어 조혈기 종양에 의한 암 (예를 들어 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종 등), 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 구두 경부암, 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암의 치료에 사용할 수 있다. 그 중에서도, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 폐암, 유방암, 만성 골수성 백혈병, 신장암, 위암, 전립선암 등의 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 효과는, in vitro 세포 증식 저해 활성 어세이의 결과를, 아이소볼로그램법 [인터내셔널·저널·오브·라디에이션·온콜로지·바이올로지·피직스 (International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics), 제 5 권, 85-91 페이지, (1979 년)] 을 사용하여 해석함으로써 조사할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 효과는, 동물 모델을 사용한 in vivo 항종양 활성을 측정함으로써도 조사할 수 있다.
동물 모델로는, 누드 마우스 등의 면역 부전 마우스에 암 조직 유래의 배양 세포주를 이식한 모델을 들 수 있다.
이 동물 모델을 사용하여 Hsp90 패밀리 단백질 저해제의 단독 투여, 병용 화합물의 단독 투여의 효과와, 본 발명의 의약 조성물의 효과를 비교함으로써, 본 발명의 의약 조성물의 효과를 평가할 수 있다.
사용하는 배양 세포로는, 예를 들어 NCI-H596 세포, PC-9 세포, KPL-4 세포, BT-474 세포, NCI-H929 세포, MOLM-13 세포, K-562 세포, VMRC-RCZ 세포 등을 들 수 있다. NCI-H596 및 PC-9 는 비소세포 폐암의 환자에서 유래된 세포로서, 폐암의 모델이 될 수 있는 것이다. KPL-4 및 BT-474 는 유방암의 환자에서 유래된 세포로서, 유방암의 모델이 될 수 있는 것이다. NCI-H929 는 다발성 골수종의 환자에서 유래된 세포로서, 다발성 골수종의 모델이 될 수 있는 것이다. MOLM-13 은 급성 골수성 백혈병의 환자에서 유래된 세포로서, 급성 골수성 백혈병의 모델이 될 수 있는 것이다. K-562 는 만성 골수성 백혈병의 환자에서 유래된 세포로서, 만성 골수성 백혈병의 모델이 될 수 있는 것이다. VMRC-RCZ 는 신장암의 환자에서 유래된 세포로서, 신장암의 모델이 될 수 있는 것이다.
본 발명의 의약 조성물은, Hsp90 저해제와, 그것과 병용하기 위한 적어도 1 개의 화합물을 함유하도록 제제화된 것이면, 단제 (합제) 로서도 복수의 제제의 조합으로서도 사용, 투여 또는 제조할 수 있다. 이들 의약 조성물은, 경구적 또는 주사제 등의 비경구적 투여에 적합한 단위 복용 형태에 있는 것이 바람직하다. 또, 복수의 제제의 조합으로서 사용 또는 투여할 때에는, 동시에 또는 시간을 두고 따로 따로 사용 또는 투여할 수 있다.
이들 제제는, 각각 유효 성분 이외에 제제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면 활성제, 물, 생리 식염수, 식물유, 가용화제, 등장화제, 보존제, 항산화제 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
정제의 조제에 있어서는, 예를 들어 유당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면 활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 통상적인 방법에 따라 사용하면 된다.
주사제의 조제에 있어서는, 물, 생리 식염수, 식물유, 용제, 가용화제, 등장화제, 보존제, 항산화제 등을 통상적인 방법에 의해 사용하면 된다.
화합물 (I), (IA) 및 (II) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 상기한 목적으로 사용하는 경우, 통상, 경구적 또는 주사제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있고, 그 유효 용량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이한데, 통상 1 일 당, 0.01 ∼ 20 ㎎/㎏ 을 투여하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 의약 조성물의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 시험예 1 ∼ 5 에 있어서, 시험 화합물로는, 화합물 22 의 염산염을 사용하였다. 또, 본 시험예에서 사용한 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 병용하기 위한 화합물은 시판품으로서 얻거나, 또는 공지된 방법에 의해 합성하였다.
시험예 1 : in vitro 세포 증식 저해 어세이 및 아이소볼로그램법을 사용한 병용 효과의 해석
인간 다발성 골수종 세포주 (NCI-H929), 인간 비소세포 폐암 세포주 (PC-9), 인간 유방암 세포주 (BT-474), 인간 신장암 세포주 (VMRC-RCZ), 인간 만성 골수성 백혈병 세포주 (K-562), 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 (MOLM-13) 에 대한 시험 화합물 및 병용 화합물의 세포 증식 억제율의 측정을 이하의 방법으로 실시하였다.
NCI-H929 의 배양에는, 10 ％ 소 태아 혈청 (FCS, Invitrogen), 10 m㏖/ℓ HEPES (Invitrogen), 1 m㏖/ℓ 피루브산 나트륨 (Invitrogen), 4.5 g/ℓ 글루코오스 (Sigma-Aldrich), 50 μ㏖/ℓ 2-mercaptoethanol (Invitrogen) 을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640 배지 (Invitrogen) 를 사용하였다. PC-9 의 배양에는, 10 ％ FCS 를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하였다. BT-474 의 배양에는 10 ％ FCS, 1 m㏖/ℓ 피루브산 나트륨, 1.2 m㏖/ℓ 옥살로아세트산 (Sigma-Aldrich), 0.01 ㎎/㎖ 인슐린 (Sigma-Aldrich), 10 ％ NCTC-135 medium (Sigma-Aldrich), 4 m㏖/ℓ L-글루타민 (Invitrogen), 1.5 g/ℓ 탄산 수소 나트륨 (Invitrogen), 4.5 g/ℓ 글루코오스를 함유하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) 배지 (Invitrogen) 를 사용하였다.
VMRC-RCZ 의 배양에는, 10 ％ FCS, 0.1 m㏖/ℓ Non-Essential Amino Acids (NEAA, Invitrogen), 4 m㏖/ℓ HEPES, 2 m㏖/ℓ L-글루타민, 1.5 g/ℓ 탄산 수소 나트륨을 함유하는 Minimum Essential Medium (MEM) 배지 (Invitrogen) 를 사용하였다. K-562 의 배양에는, 10 ％ FCS 를 함유하는 Iscove's Modified Dulbecco's Medium (IMDM) 배지 (Invitrogen) 를 사용하였다. MOLM-13 의 배양에는, 10 ％ FCS 를 함유하는 RPMI1640 배지를 사용하였다.
96 웰 U 저 플레이트 (Nalge Nunc International) 에 배양용 배지에서 12.5 × 104 개/㎖ 로 조제한 NCI-H929 (PC-9 에서는 0.625 × 104 개/㎖, BT-474 에서는 12.5 × 104 개/㎖, VMRC-RCZ 에서는 2.5 × 104 개/㎖, MOLM-13 에서는 12.5 × 104 개/㎖, K-562 에서는 6.25 × 104 개/㎖) 의 세포 용액을 80 ㎕ 씩 파종하고, 37 ℃ 에서 5 시간 (PC-9, BT-474 및 VMRC-RCZ 에서는 24 시간, MOLM-13 및 K-562 에서는 4 시간), 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다.
각각의 세포의 배양용 배지에서 단계적으로 희석하여 조정한 시험 화합물을 함유하는 용액 및 병용 화합물을 함유하는 용액을 각각 10 ㎕ 씩 첨가하고, 다시 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 72 시간 배양하였다. WST-1 시약 {4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt} (Roche Diagnostics) 를 10 ㎕ 첨가하고 37 ℃ 에서 2 시간 인큐베이트한 후에, 마이크로 플레이트 분광 광도계 SPECTRA max 340PC (molecular Devices) 를 사용하여 450 ㎚ (대조 파장 655 ㎚) 의 흡광도를 측정하였다. 화합물 첨가군 (시험 화합물 단독, 병용 화합물 단독 또는 병용군) 의 각 세포 증식 억제율은, 각 화합물 용액의 용매만을 첨가하여 화합물 첨가군과 동일하게 72 시간 배양한 웰의 흡광도 및 동일 용매 첨가 직후의 웰의 흡광도를 화합물군과 동일하게 측정하여, 이하의 식에 따라 산출하였다.
Figure 112009056375414-PCT00031
이상의 방법을 사용하여, 시험 화합물 단독 혹은 병용 화합물 단독을 첨가 하였을 때의 5 ∼ 50 ％ 의 세포 증식 저해를 나타내는 농도 (IC5 ∼ IC50), 및 시험 화합물과 병용 화합물을 병용하였을 때의 IC50 을 각각 산출하고, 병용 효과에 대하여 아이소볼로그램법 [International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 제 5 권, 85 페이지 (1979 년)] 을 사용하여 해석하였다. 병용 요법의 유효성 판정에 대해서는, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 제 5 권, 85 페이지 (1979 년), 동 제 5 권, 1145 페이 지 (1979 년) 등에 기재된 방법에 따라 실시하고, Supra-additive (상승 효과), Envelope of additivity (상가 효과) 및 Sub-additive (상가 경향) 로서 판정되는 화합물의 조합을 병용 효과가 있는 것으로 하고, protection (길항 작용) 으로 판정되는 화합물의 조합을 병용 효과가 없는 것으로 판정하였다. 각 세포에 대한 시험 화합물과 각 병용 화합물의 조합에 의한 병용 효과를 표 3 에 나타내었다.
병용 화합물로는 보르테조미브, 멜파란, 덱사메타손, 레날리도마이드, 라파마이신, 보리노스타트, 게피티니브, 엘로티니브, 파클리탁셀, 도세탁셀, 트라스투주마브, 라파티니브, 시타라빈, 소라페니브, 수니티니브, 플루다라빈, 이마티니브를 사용하였다. 시험 화합물과 어느 병용 화합물의 조합에 있어서도, 병용 효과가 있다는 판정을 얻었다.
이상으로부터, 시험 화합물과 표 3 에 나타내는 병용 화합물의 조합은, 각각의 단독과 비교하여 세포 증식 저해 효과가 증강되는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 항종양제의 병용은, 각각의 단독 투여보다 높은 세포 증식 저해 활성을 갖는 것이 시사되었다.
Figure 112009056375414-PCT00032
시험예 2 : 인간 폐암 NCI-H596 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 게피티니브의 병용에 의한 항종양 효과
NCI-H596 세포를, 10 ％ 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI1640 배지 중, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 배양하여 증식시키고, BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 의 복측 피하에 1 마리 당 1 × 107 세포를 이식하였다. 종양이 형성된 마우스로부터 종양을 적출하고, 종양 조직을 약 8 ㎣ 의 조직편으로 절분하여 트로카르 바늘로 시험 실시용의 BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 복측 피하에 이식하였다. 이식 17 일 후에 버니어 캘리퍼스로 피하에서 증식된 종양의 장경·단경을 측정하고, 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112009056375414-PCT00033
동시에 각 마우스의 체중도 측정하고, 평균 종양 체적과 평균 체중이 균일해지도록 1 군 5 마리씩 이하와 같은 투여군으로 나누고, 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 하여 투여를 개시하였다.
시험 화합물은 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 에 10 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0 에서 4 일째까지 연일 1 일 2 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (100 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
게피티니브는 0.5 ％ Tween80 을 함유하는 생리 식염액에 10 ㎎/㎖ 의 농도로 현탁시키고, 투여 개시 0 에서 4 일째까지 연일 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (100 ㎎/㎏) 의 용량으로 경구 투여하였다.
A. 음성 대조군 (Control) : 시험 화합물 및 게피티니브 비투여
B. 시험 화합물 단독군 : 100 ㎎/㎏ (1 일 2 회 × 5 일간)
C. 게피티니브 단독군 : 100 ㎎/㎏ (1 일 1 회 × 5 일간)
D. 시험 화합물 ＋ 게피티니브 : 시험 화합물은 100 ㎎/㎏ (1 일 2 회 × 5 일간), 게피티니브는 100 ㎎/㎏ (1 일 1 회 × 5 일간)
0 일째 이후, 한 주에 2 회 종양 체적을 측정하였다. 항종양 효과의 판정은 각 군의 종양 체적의 평균값을 산출하고, 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화 (V/V0) 의 비교로 실시하였다. 일수 경과에 따라 측정 한 각 군의 V/V0 을 도 1 에 나타낸다.
도 1 에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물과 게피티니브의 병용 투여는, 시험 화합물 단독 혹은 게피티니브 단독보다 높은 증식 억제 효과를 나타내었다.
11 일째의 각 군의 V/V0 을 음성 대조군의 V/V0 으로 나눈 값 (T/C) 을 표 4 에 나타낸다. 시험 화합물, 게피티니브의 양 화합물의 약효가 단순히 가산되었을 때의 T/C 의 이론값, 즉 각 화합물 단독군의 T/C 를 곱한 값과 비교하면, 실제 병용군의 T/C (표 중의 D) 는, 11 일째에 있어서 이론값인 0.34 보다 낮은 값 (0.26) 을 나타내었다.
Figure 112009056375414-PCT00034
이상으로부터, 시험 화합물과 게피티니브의 병용 투여는, 각각 단독 투여보다 높은 항종양 효과를 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 분자 표적약의 병용 투여는, 각각의 단독 투여보다 높은 항종양 활성을 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 시사되었다.
시험예 3 : 인간 유방암 KPL-4 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 파클리탁셀 또는 트라스투주마브의 병용에 의한 항종양 효과
KPL-4 세포를, 10 ％ 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 DMEM 배지 중, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 배양하여 증식시키고, BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 의 복측 피하에 1 마리 당 1 × 107 세포를 이식하였다. 종양이 형성된 마우스로부터 종양을 적출하고, 종양 조직을 약 8 ㎣ 의 조직편으로 절분하여 트로카르 바늘로 시험 실시용의 BALB/cAJcl-nu 마우스 (닛폰 쿠레아) 복측 피하에 이식하였다. 이식 18 일 후에 버니어 캘리퍼스로 피하에서 증식된 종양의 장경·단경을 측정하고, 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112009056375414-PCT00035
동시에 각 마우스의 체중도 측정하고, 평균 종양 체적과 평균 체중이 균일해지도록 1 군 5 마리씩 이하와 같은 투여군으로 나누고, 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 하여 투여를 개시하였다.
시험 화합물은 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 에 10 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0 에서 4 일째까지 연일 1 일 2 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (100 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
파클리탁셀은 투여용 용매 [N,N-디메틸아세트아미드 (와코 쥰야쿠사 제조), 크레모포어 (CREMOPHOR) EL (시그마 알드리치사 제조) 및 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 를 용량비 1 : 1 : 8 로 혼합한 용액] 에 2.5 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0 일과 3 일째에 각각 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (25 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
트라스투주마브는 투여용 용매 [증류수 및 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제 조) 를 용량비 1 : 3.17 로 혼합한 용액] 에 5 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0, 3, 7, 10, 14 및 17 일째에 각각 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (50 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
A. 음성 대조군 (Control) : 시험 화합물 및 파클리탁셀 또는 트라스투주마브 비투여
B. 시험 화합물 단독군 : 100 ㎎/㎏ (1 일 2 회 × 5 일간)
C. 파클리탁셀 단독군 : 25 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3 일째에 투여)
D. 시험 화합물 ＋ 파클리탁셀 : 시험 화합물은 100 ㎎/㎏ (1 일 2 회 × 5 일간), 파클리탁셀은 25 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3 일째에 투여)
E. 트라스투주마브 단독군 : 50 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10, 14, 17 일째에 투여)
F. 시험 화합물 ＋ 트라스투주마브 : 시험 화합물은 100 ㎎/㎏ (1 일 2 회 × 5 일간), 트라스투주마브는 50 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10, 14 및 17 일째에 투여)
0 일째 이후, 한 주에 2 회 종양 체적을 측정하였다. 항종양 효과의 판정은 각 군의 종양 체적의 평균값을 산출하고, 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화 (V/V0) 의 비교로 실시하였다. 일수 경과에 따라 측정한 각 군의 V/V0 을 도 2 또는 도 3 에 나타낸다.
도 2 에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물과 파클리탁셀의 병용 투여는, 시험 화합물 단독 혹은 파클리탁셀 단독보다 높은 증식 억제 효과를 나타내었다.
10 일째의 각 군의 V/V0 을 음성 대조군의 V/V0 으로 나눈 값 (T/C) 을 표 5 에 나타낸다. 시험 화합물, 파클리탁셀의 양 화합물의 약효가 단순히 가산되었을 때의 T/C 의 이론값, 즉 각 화합물 단독군의 T/C 를 곱한 값과 비교하면, 실제의 병용군의 T/C (표 중의 D) 는, 10 일째에 있어서 이론값인 0.065 보다 낮은 값 (0.042) 을 나타내었다.
Figure 112009056375414-PCT00036
도 3 에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물과 트라스투주마브의 병용 투여는, 시험 화합물 단독 혹은 트라스투주마브 단독보다 높은 증식 억제 효과를 나타내었다.
10 일째의 각 군의 V/V0 을 음성 대조군의 V/V0 으로 나눈 값 (T/C) 을 표 6 에 나타낸다. 시험 화합물, 트라스투주마브의 양 화합물의 약효가 단순히 가산되었을 때의 T/C 의 이론값, 즉 각 화합물 단독군의 T/C 를 곱한 값과 비교하면, 실제의 병용군의 T/C (표 중의 F) 는, 10 일째에 있어서 이론값인 0.66 보다 낮은 값 (0.35) 을 나타내었다.
Figure 112009056375414-PCT00037
이상으로부터, 시험 화합물과 파클리탁셀 또는 트라스투주마브의 병용 투여는, 각각 단독 투여보다 높은 항종양 효과를 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 튜브린 작용약 또는 항 ErbB2 항체의 병용 투여는, 각각의 단독 투여보다 높은 항종양 활성을 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 시사되었다.
실시예 4 : 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 보르테조미브의 병용에 의한 항종양 효과
암 세포 이식 전날에 Fox C.B-17/Icr-scidJcl 마우스 (닛폰 쿠레아) 에 항아시알로 GM1 항체 (약 10 ㎎ 단백/1 ㎖ 바이알) (와코 쥰야쿠 공업) 를 0.3 ㎎/마우스 씩 복강 내 투여하였다. NCI-H929 세포는, 10 ％ 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI1640 배지 중, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 배양하여 증식시키고, 마우스 1 마리 당 1 × 107 세포로 복측 피하에 이식하였다. 이식 10 일 후에 버니어 캘리퍼스로 피하에서 증식된 종양의 장경·단경을 측정하여 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112009056375414-PCT00038
동시에 각 마우스의 체중도 측정하고, 평균 종양 체적과 평균 체중이 균일해지도록 1 군 5 마리씩 이하와 같은 투여군으로 나누고, 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 하여 투여를 개시하였다.
시험 화합물은 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 에 5 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0, 3, 7, 10 일째에 각각 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (50 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
보르테조미브는 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 로 0.1 ㎎/㎖ 의 농도로 현탁시키고, 투여 개시 0, 3, 7, 10 일째에 각각 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (1 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
A. 음성 대조군 (Control) : 시험 화합물 및 보르테조미브 비투여
B. 시험 화합물 단독군 : 50 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10 일째에 투여)
C. 보르테조미브 단독군 : 1 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10 일째에 투여)
D. 시험 화합물 ＋ 보르테조미브 : 시험 화합물은 50 ㎎/㎏, 보르테조미브는 1 ㎎/㎏ (각각 1 일 1 회/0, 3, 7, 10 일째에 투여)
0 일째 이후, 한 주에 2 회 종양 체적을 측정하였다. 항종양 효과의 판정은 각 군의 종양 체적의 평균값을 산출하고, 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화 (V/V0) 의 비교로 실시하였다. 일수 경과에 따라 측정한 각 군의 V/V0 을 도 4 에 나타낸다.
도 4 에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물과 보르테조미브의 병용 투여는, 시험 화합물 단독 혹은 보르테조미브 단독보다 높은 증식 억제 효과를 나타내었다.
14 일째의 각 군의 V/V0 을 음성 대조군의 V/V0 으로 나눈 값 (T/C) 을 표 7 에 나타낸다. 시험 화합물, 보르테조미브의 양 화합물의 약효가 단순히 가산되었을 때의 T/C 의 이론값, 즉 각 화합물 단독군의 T/C 를 곱한 값과 비교하면, 실 제의 병용군의 T/C (표 중의 D) 는, 14 일째에 있어서 이론값인 0.14 보다 낮은 값 (0.084) 을 나타내었다.
Figure 112009056375414-PCT00039
이상으로부터, 시험 화합물과 보르테조미브의 병용 투여는, 각각 단독 투여보다 높은 항종양 효과를 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 분자 표적약의 병용 투여는, 각각의 단독 투여보다 높은 항종양 활성을 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 시사되었다.
시험예 5 : 인간 다발성 골수종 NCI-H929 세포 이식 마우스 모델에 있어서의 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 멜파란의 병용에 의한 항종양 효과
암 세포 이식 전날에 Fox C.B-17/Icr-scidJcl 마우스 (닛폰 쿠레아) 에 항아시알로 GM1 항체 (약 10 ㎎ 단백/1 ㎖ 바이알) (와코 쥰야쿠 공업) 를 0.3 ㎎/마우스 씩 복강 내 투여하였다. NCI-H929 세포는, 10 ％ 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 RPMI1640 배지 중, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃ 에서 배양하여 증식시키고, 마우스 1 마리 당 1 × 107 세포로 복측 피하에 이식하였다. 이식 10 일 후에 버니어 캘리퍼스로 피하에서 증식된 종양의 장경·단경을 측정하여 이하의 식에 따라 종양 체적을 구하였다.
Figure 112009056375414-PCT00040
동시에 각 마우스의 체중도 측정하고, 평균 종양 체적과 평균 체중이 균일해지도록 1 군 5 마리씩 이하와 같은 투여군으로 나누고, 이 날을 투여 시험 개시 0 일로 하여 투여를 개시하였다.
시험 화합물은 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 에 5 ㎎/㎖ 의 농도로 용해시키고, 투여 개시 0, 3, 7, 10 일째에 각각 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (50 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
멜파란은 생리 식염수 (오오츠카 제약사 제조) 로 0.4 ㎎/㎖ 의 농도로 현탁시키고, 투여 개시 0 일째에 1 일 1 회, 마우스 체중 1 g 당 0.01 ㎖ (4 ㎎/㎏) 의 용량으로, 꼬리 정맥으로부터 정맥 내 투여하였다.
A. 음성 대조군 (Control) : 시험 화합물 및 멜파란 비투여
B. 시험 화합물 단독군 : 50 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10 일째에 투여)
C. 멜파란 단독군 : 4 ㎎/㎏ (1 일 1 회 × 1 일)
D. 시험 화합물 ＋ 멜파란 : 시험 화합물은 50 ㎎/㎏ (1 일 1 회/0, 3, 7, 10 일째에 투여), 멜파란은 4 ㎎/㎏ (1 일 1 회 × 1 일)
0 일째 이후, 한 주에 2 회 종양 체적을 측정하였다. 항종양 효과의 판정은 각 군의 종양 체적의 평균값을 산출하고, 0 일째의 종양 체적을 V0 으로 하였을 때의 종양 체적 변화 (V/V0) 의 비교로 실시하였다. 일수 경과에 따라 측정 한 각 군의 V/V0 을 도 5 에 나타낸다.
도 5 에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물과 멜파란의 병용 투여는, 시험 화합물 단독 혹은 멜파란 단독보다 높은 증식 억제 효과를 나타내었다.
14 일째의 각 군의 V/V0 을 음성 대조군의 V/V0 으로 나눈 값 (T/C) 을 표 8 에 나타낸다. 시험 화합물, 멜파란의 양 화합물의 약효가 단순히 가산되었을 때의 T/C 의 이론값, 즉 각 화합물 단독군의 T/C 를 곱한 값과 비교하면, 실제의 병용군의 T/C (표 중의 D) 는, 14 일째에 있어서 이론값인 0.28 보다 낮은 값 (0.11) 을 나타내었다.
Figure 112009056375414-PCT00041
이상으로부터, 시험 화합물과 멜파란의 병용 투여는, 각각 단독 투여보다 높은 항종양 효과를 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터 Hsp90 패밀리 단백질 저해제와 DNA 작용약의 병용 투여는, 각각의 단독 투여보다 높은 항종양 활성을 갖고, 상승 효과를 나타내는 것이 시사되었다.
실시예 1
제제예 1 (정제)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다.
화합물 1 5 ㎎
유당 60 ㎎
감자 전분 30 ㎎
폴리비닐알코올 2 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
타르 색소 미량
실시예 2
제제예 2 (정제)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다.
화합물 11 5 ㎎
게피티니브 10 ㎎
유당 60 ㎎
감자 전분 30 ㎎
폴리비닐알코올 2 ㎎
스테아르산 마그네슘 1 ㎎
타르 색소 미량
실시예 3
제제예 3 (주사제)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 이루어지는 주사제를 조제한다.
화합물 17 2 ㎎
D-만니톨 10 ㎎
염산 수용액 적당량
수산화 나트륨 수용액 적당량
주사용 증류수 적당량
실시예 4
제제예 4 (주사제)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 이루어지는 주사제를 조제한다.
트라스투주마브 2 ㎎
D-만니톨 10 ㎎
염산 수용액 적당량
수산화 나트륨 수용액 적당량
주사용 증류수 적당량
본 발명에 의해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물 등이 제공된다.

Claims (63)

  1. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 조합하여 이루어지는 의약 조성물.
  2. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 병용하여 투여하기 위한 의약 조성물.
  3. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
    [화학식 19]
    Figure 112009056375414-PCT00042
    [식 중, n 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
    R1 은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R7 과 R8 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 또는 NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기 R7 및 R8 과 동일한 의미이다) 을 나타내고,
    R2 는 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기를 나타내고,
    R3 및 R5 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
    R4 는 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐을 나타내고,
    R6 은 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타내는데, 단,
    (i) R3 및 R5 가 메틸이고, 또한 R4 및 R6 이 수소 원자일 때,
    또한
    (a) -(CH2)nR1 이 메톡시카르보닐메틸일 때,
    R2 는 2,4,6-트리메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐, 3-시아노-2,4,6-트리메톡시페닐, 5-시아노-2-에톡시-4,6-디메톡시-3-니트로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐 및 2-클로로-4,6-디메톡시-5-메톡시카르보닐-3-니트로페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (b) -(CH2)nR1 이 에톡시카르보닐메틸일 때,
    R2 는 2,4,6-트리메톡시-3-메톡시카르보닐페닐이 아니고,
    (c) -(CH2)nR1 이 N,N-디메틸아미노메틸일 때,
    R2 는 페닐이 아니고,
    (ii) R3, R4, R5 및 R6 이 수소 원자일 때,
    또한
    (a) -(CH2)nR1 이 2-(아세톡시메틸)헵틸, 3-옥소펜틸 또는 펜틸일 때,
    R2 는 6-하이드록시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐이 아니고,
    (b) -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
    R2 는 3-벤질옥시카르보닐-6-하이드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐 및 3-카르복시-6-하이드록시-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (c) -(CH2)nR1 이 n-프로필일 때,
    R2 는 2,4-디하이드록시-6-[(4-하이드록시-2-옥소피란-6-일)메틸]페닐이 아니고,
    (iii) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐이며, 또한 -(CH2)nR1 이 펜틸일 때,
    R2 는 6-[2-(아세톡시메틸)헵틸]-2,4-디하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시-6-펜틸페닐 및 2,4-디하이드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (iv) R3 및 R5 가 벤질이며, R4 및 R6 이 수소 원자이고, 또한 -(CH2)nR1 이 3-옥소펜틸일 때,
    R2 는 6-벤질옥시-4-메톡시-3-메톡시카르보닐-2-펜틸페닐 및 6-벤질옥시-3-벤질옥시카르보닐-4-메톡시-2-펜틸페닐에서 선택되는 기가 아니고,
    (v) R3 이 벤질이며, R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
    R2 는 2,4-비스(벤질옥시)-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
    (vi) R3 및 R4 가 수소 원자이고, R5 가 메틸이며, -(CH2)nR1 이 펜틸이며, 또한 R6 이 카르복시 또는 벤질옥시카르보닐일 때,
    R2 는 2,4-디하이드록시-6-(3-옥소펜틸)페닐이 아니고,
    (vii) R3, R4 및 R6 이 수소 원자이고, R5 가 n-프로필이며, 또한 -(CH2)nR1 이 5-(1,1-디메틸프로필)-4-(2-하이드로벤조트리아졸-2-일)-2-하이드록시페닐메틸일 때,
    R2 는 페닐이 아니다] 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2 가 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기, 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 의약 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 아릴 또는 아릴인 의약 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R2 가 1 ∼ 3 의 치환기로 치환된 페닐 또는 페닐인 의약 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R2 가 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기인 의약 조성물.
  9. 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R5 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐인 의약 조성물.
  10. 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4 및 R5 가 수소 원자인 의약 조성물.
  11. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 의약 조성물.
  12. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7aR8a (식 중, R7a 및 R8a 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다) 인 의약 조성물.
  13. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 CONR7bR8b (식 중, R7b 및 R8b 는 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다) 인 의약 조성물.
  14. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시인 의약 조성물.
  15. 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 또는 아릴인 의약 조성물.
  16. 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 저급 알킬인 의약 조성물.
  17. 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 에틸인 의약 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
    [화학식 20]
    Figure 112009056375414-PCT00043
    [식 중, nA 는 0 ∼ 10 의 정수를 나타내고,
    R1A 는 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, CONR7R8 (식 중, R7 및 R8 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 을 나타내고,
    R2A 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 나타내고,
    R3A 및 R5A 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
    R4A 및 R6A 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다] 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
    [화학식 21]
    Figure 112009056375414-PCT00044
    {식 중, n1 은 0 ∼ 10 의 정수를 나타내고,
    R11 은 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저 급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내거나, 또는 R17 과 R18 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다), NR19R20 [식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아로일 또는 CONR21R22 (식 중, R21 및 R22 는 각각 상기 R17 및 R18 과 동일한 의미이다) 를 나타내거나, 또는 R19 와 R20 이 인접하는 질소 원자와 함께 치환 혹은 비치환의 복소 고리기를 형성한다] 또는 OR23 (식 중, R23 은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다) 을 나타내고,
    R12 는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 (단 치환 혹은 비치환의 피라졸릴을 제외한다) 를 나타내고,
    R13 및 R15 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬술포닐, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, 카르바모일, 술파모일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 디 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 아로일을 나타내고,
    R14 및 R16 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 카르복시, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 아릴옥시, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 복소 고리기 (단 치환 혹은 비치환의 피라졸릴을 제외한 다), 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아르알킬 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬을 나타낸다} 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R11 이 수소 원자, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 할로겐, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, 치환 혹은 비치환의 아릴술포닐, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 의약 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    R11 이 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알키닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시, 치환 혹은 비치환의 시클로알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 혹은 비치환의 복소 고리 알킬, 치환 혹은 비치환의 아릴, CONR17R18 (식 중, R17 및 R18 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 의약 조성물.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 치환 혹은 비치환의 아릴 또는 치환 혹은 비치환의 방향족 복소 고리기인 의약 조성물.
  23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 치환 혹은 비치환의 아릴인 의약 조성물.
  24. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 치환 혹은 비치환의 페닐인 의약 조성물.
  25. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 치환 혹은 비치환의 푸릴인 의약 조성물.
  26. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 가 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐인 의약 조성물.
  27. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13 및 R15 가 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬, 치환 혹은 비치환의 저급 알케닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알카노일, 치환 혹은 비치환의 아로일, 치환 혹은 비치환의 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 디 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 혹은 비치환의 저급 알콕시카르보닐 또는 치환 혹은 비치환의 복소 고리 카르보닐인 의약 조성물.
  28. 제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13, R14 및 R15 가 수소 원자인 의약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상 질환이 암인 의약 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    암이 조혈기 종양에 의한 암, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 전립선암, 방광암, 신장암, 위암, 식도암, 간암, 담도암, 대장암, 직장암, 췌장암, 폐암, 구두 경부암, 골육종, 멜라노마 또는 뇌종양에 의한 암인 의약 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서,
    암이 백혈병, 골수종 또는 림프종인 의약 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서,
    암이 급성 골수성 백혈병인 의약 조성물.
  33. 제 29 항에 있어서,
    암이 다발성 골수종인 의약 조성물.
  34. 제 29 항에 있어서,
    암이 고형암인 의약 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    고형암이 유방암인 의약 조성물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    고형암이 폐암인 의약 조성물.
  37. 제 3 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와 조합하여, 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 화합물이 단백질 또는 저분자 화합물인 의약 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와 조합하기 위한 화합물이 단백질이고, 그 단백질이 항체인 의약 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    항체가 항 ErbB2 항체인 의약 조성물.
  40. 제 38 항에 있어서,
    항체가 트라스투주마브인 의약 조성물.
  41. 제 37 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와 조합하기 위한 화합물이 저분자 화합물이고, 그 저분자 화합물이 화학 요법제 또는 분자 표적약인 의약 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    저분자 화합물이 화학 요법제이고, 그 화학 요법제가 멜파란 또는 파클리탁셀인 의약 조성물.
  43. 제 41 항에 있어서,
    저분자 화합물이 분자 표적약이고, 그 분자 표적약이 키나아제 저해제인 의약 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    키나아제 저해제가 게피티니브인 의약 조성물.
  45. 제 43 항에 있어서,
    키나아제 저해제가 픔스형(fms-like) 티로신 키나아제 3 (Flt-3) 저해제인 의약 조성물.
  46. 제 43 항에 있어서,
    키나아제 저해제가 오로라 (Aurora) 저해제, Abelson 키나아제 (Abl 키나아제) 저해제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 (Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 저해제, 섬유 아세포 증식 인자 수용체 (Fibroblast growth factor receptor, FGFR) 저해제, 혈소판 유래 증식 인자 수용체 (Platelet derived growth factor receptor, PDGFR) 저해제 또는 에프린 (Ephrin) 저해제인 의약 조성물.
  47. 제 41 항에 있어서,
    저분자 화합물이 분자 표적약이고, 그 분자 표적약이 프로테아좀 저해제인 의약 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서,
    프로테아좀 저해제가 보르테조미브인 의약 조성물.
  49. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 동시에 또는 시간을 두고 따로 따로 투여하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
    [화학식 22]
    Figure 112009056375414-PCT00045
    (식 중, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나 타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 암의 치료 방법.
  51. 제 49 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
    [화학식 23]
    Figure 112009056375414-PCT00046
    (식 중, nA, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A 및 R6A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 암의 치료 방법.
  52. 제 49 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
    [화학식 24]
    Figure 112009056375414-PCT00047
    (식 중, n1, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 암의 치료 방법.
  53. 항암제의 제조를 위한, 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제, 및 적어도 1 개의 화합물의 사용.
  54. 제 53 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (I)
    [화학식 25]
    Figure 112009056375414-PCT00048
    (식 중, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 사용.
  55. 제 53 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (IA)
    [화학식 26]
    Figure 112009056375414-PCT00049
    (식 중, nA, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A 및 R6A 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 사용.
  56. 제 53 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 식 (II)
    [화학식 27]
    Figure 112009056375414-PCT00050
    (식 중, n1, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 사용.
  57. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제를 함유하는 제 1 성분과, 항종양제를 함유하는 제 2 성분을 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
  58. 제 57 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 제 4 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 키트.
  59. 제 57 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 키트.
  60. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제와, 적어도 1 개의 화합물을 유효 성분으로 하는, 동시에 또는 축차적으로 투여하기 위한 항종양제.
  61. 제 60 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 제 4 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 기재된 벤조일 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 항종양제.
  62. 제 60 항에 있어서,
    히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제가 제 19 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 벤젠 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 항종양제.
  63. 히트쇼크 단백질 90 (Hsp90) 패밀리 단백질 저해제를 투여하기 전 또는 투여한 후에, 방사선을 조사하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
MX2012004577A (es) * 2009-10-19 2012-06-13 Synta Pharmaceuticals Corp Combinacion de terapia contra el cancer con compuestos inhibidores de hsp90.
NZ602807A (en) * 2010-04-16 2014-02-28 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one and an mtor inhibitor
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012116061A1 (en) * 2011-02-23 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with radiotherapy
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US9439899B2 (en) 2011-11-02 2016-09-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
CA2853806C (en) 2011-11-02 2020-07-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
US20140079636A1 (en) 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
AU2014318826B2 (en) 2013-09-10 2019-10-10 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
WO2015066053A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
EP3099332A4 (en) * 2014-01-29 2017-06-21 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Targeted therapeutics
JP6576942B6 (ja) * 2014-03-03 2019-11-27 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療薬
MA39483A (fr) 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp Agents thérapeutiques cibles
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
FR3039401B1 (fr) * 2015-07-31 2018-07-13 Les Laboratoires Servier Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr
JP2020524154A (ja) 2017-06-20 2020-08-13 マドリガル ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＭａｄｒｉｇａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 標的治療薬
EP3641782A4 (en) 2017-06-20 2021-03-24 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. COMBINED THERAPIES INCLUDING TARGETED THERAPEUTICS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1501928A (zh) 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
DE60222804T2 (de) 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
EP1642880B1 (en) * 2003-06-27 2013-09-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Hsp90 family protein inhibitors
WO2005012258A1 (ja) 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. タンパク質キナーゼ阻害剤
AU2004260756B2 (en) 2003-07-30 2010-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Indazole derivatives
US7538241B2 (en) 2003-12-26 2009-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90 family protein inhibitors
JPWO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
JPWO2005095382A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
US7259156B2 (en) * 2004-05-20 2007-08-21 Kosan Biosciences Incorporated Geldanamycin compounds and method of use
JP2008508218A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｓｐ９０阻害剤
JPWO2006088193A1 (ja) * 2005-02-21 2008-07-03 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
AU2006242446A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Kosan Biosciences Incorporated Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor
WO2008111441A1 (ja) * 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
EP2184073A4 (en) * 2007-08-24 2010-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AGAINST PROTEASE HEMMER RESISTANT CANCER THERAPEUTICS

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