JP2000514061A - フィブリノーゲン受容体拮抗物質 - Google Patents

フィブリノーゲン受容体拮抗物質

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ダツガン，マーク・イー
エグバートソン，メリツサ・エス
ハートマン，ジヨージ・デイー
ヤング，ステイーブン・デイー
アイル，ネイザン・シー
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 例えば式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 フィブリノーゲン受容体拮抗物質発明の背景 本発明は一般的には、細胞接着を調節すること及びフィブリノーゲンその他の タンパク質が血小板に結合するのを抑制すること、並びにｇｐ IIｂ／IIIａフ ィブリノーゲン受容体部位に特異的に血小板凝集を抑制することに係わる。フィ ブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパタ質で、血小板凝集及びフィブリン形 成に関与する。血小板はあらゆる哺乳動物の血中に見出される細胞様無核（ａｎ ｕｃｌｅａｔｅｄ）断片であり、やはり血液疑固に関与する。フィブリノーゲン とIIｂ／IIIａ受容体部位との相互作用は正常な血小板機能に不可欠であること が知られている。 血管が損傷または他の原因因子によって傷害されると、破壊された内皮下層（ ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｔｈｉａｌ）表面に血小板が粘着する。粘着した血小板は 続いて生物活性成分を放出し、凝集する。凝集は、トロンビン、エピネフリンま たはＡＤ Ｐといった作動物質が特異的な血小板膜受容休に結合することによって開始され る。作動物質による刺激の結果、血小板表面に潜在するフィブリノーゲン受容体 が露出し、フィブリノーゲンが糖タンパク質IIｂ／IIIａ受容体複合体に結合す る。 天然産物及び合成ペプチドを用いて粘着及び血小板凝集の機構を確認する試み が幾つも為されてきた。例えば、Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ及びＰｉｅｒｓｃｈｂａｃ ｈｅｒはＳｃｌｅｎｃｅ ２３８，ｐｐ．４９１−４９７，１９８７に、細胞外 マトリックス中及び血中に存在するフィブロネタチン、ビトロネクチン、オステ オポンチン、コラーゲン、トロンホスポンジン、フィブリノーゲン及びフォン・ ビルブラント因子などの接着性タンパク質について述べている。これらのタンパ ク質はその糖タンパク質IIｂ／IIIａ認識部位として、トリペプチドのアルギニ ン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）を有する。アルギニン−グリシン−ア スパラギン酸から成るトリペプチドは、構造的に関連する受容体即ちインテグリ ンのファミリーに属する少なくとも一つの受容体によって認識され、インテグリ ンは膜を挟んで位置する（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ）ニつのサブユ ニットを有するヘテロダイマータンパク質である。 上記執筆者は、個々のタンパク質のトリペプチド配列のコンホーメーションが特 異的認識にとって決定的であり得ると述べている。 ＣｈｅｒｅｓｈはＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４，ｐ ｐ．６４７１−６４７５，１９８７に、ヒト内皮細胞において発現されるＡｒｇ −Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向接着性受容体について述べており、この受容体は血小板の IIｂ／IIIａ複合体に構造的に類似するが、抗原的及び機能的には区別される。 この受容体は内皮細胞の、フィブリノーゲン、フォン・ビルブラント因子及びビ トロネクチンへの付着（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）に直接関与する。 Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＲｏｕｓｌａｈｔｉはＪ．ｏｆ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２６２（３６），ｐｐ．１７２９４−１７２９８，１９８７において 、受容体の認識及び結合のためにはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列のみで十分なシ グナルであり、従ってこのトリペプチド配列のコンホーメーションは限定的（ｄ ｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ）であるとの仮説を立てた。様々な合成ペプチドが作 製され、執筆者はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの、該配列に対するエナンチオマ−置 換また は付加によって影響される立体化学的コンホーメーションが受容体−リガンド相 互作用に有意の影響を及ぼすと結論している。執筆者はまた、非末端残基のＰｅ ｎとＣｙｓとの間にジスルフィド架橋を形成することによってデカペプチドを環 状化（ｃｙｃｌｉｚｅ）すると該ペプチドの、フィブロネクチンへの付着の抑制 における有効性が甚だしく低下することも示している。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１，ｐｐ．５９８５−５９ ８８，１９８４では同じ執筆者がフィブロネクチンの細胞認識部位の、付着促進 活性を保持するテトラペプチド変異体について述べている。テトラペプチド認識 部位を有するペプチドは米国特許第４，５８９，８８１号及び同第４，６１４， ５１７号に開示されている。フィブロネクチンの細胞結合ドメインに存在する幾 つかの大型ポリペプチドフラグメントは細胞付着活性を有する。例えば米国特許 第４，５１７，６８６号、同第４，６６１，１１１号及び同第４，５７８，０７ ９号を参照されたい。 Ｒｕｇｇｅｒｉ等，Ｐｒｏｃ．Naｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３，ｐ ｐ．５７０８−５７１２，１９８６ではＲＧＤとＲＧＤのアスパラギン酸残基に 結合（ａｔ ｔａｃｈ）したバリンとを含む、１６残基の長さに設計された一連の合成ペプチ ドが探求されており、これらの合成ペプチドはフィブリノーゲンが血小板に結合 するのを抑制する。Ｋｏｃｚｅｗｉａｋ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３，ｐｐ．１７ ６７−１７７４，１９８４；Ｇｉｎｓｂｅrｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２ ６０（７），ｐｐ．３９３１−３９３６，１９８５；及びＨａｖｅｒｓｔｉｃｋ 等，Ｂｌｏｏｄ ６６（４），ｐｐ．９４６−９５２，１９８５も参照されたい 。ヨーロッパ特許出願第２７５，７４８号及び同第２９８，８２０号には他の抑 制因子が開示されている。 幾つかの低分子量ポリペプチド因子が蛇毒から単離された。 これらの因子は明らかに、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体に対して高い親和性を有す る。例えば、Ｈｕａｎｇ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，ｐｐ．１６１５ ７−１６１６３，1９８７；Ｈｕａｎｇ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８， ｐｐ．６６１−６６６，１９８９には、ＲＧＤサブユニットを有する７２アミノ 酸ポリペプチドである蛇毒トリグラミン（ｖｅｎｏｍ ｔｒｉｇｒａｍｉｎ）の 一次構造が記載されている。エキスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）もｇｐ II ｂ／ IIIａ複合体への高い親和性を有する化合物の一つである。このポリペプチドは ４９個のアミノ酸から成り、ＲＧＤサブユニット及び様々なジスルフィド架橋を 有する。Ｇａｎ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３，ｐｐ．１９８２７−１９ ８３２，１９８８参照。また、Ｄｅｎｎｉｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ ．Ｓｃｊ．ＵＳＡ ８７，ｐｐ．２４７１−２４７５，１９８９も参照されたい 。しかし、これらの蛇毒因子はビトロネクチン受容体及びフィブロネクチン受容 体を含めた、接着性タンパク質受容体ファミリーに属する他の受容体にも高い親 和性を有するので、ｇｐ IIｂ／IIIａ複合体に対して選択的ではない。 フィブロネクチン及びビトロネクチンの細胞付着促進作用を倍加または抑制し 得る幾つかのポリペプチド中にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが存在 することは知られているが、このトリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの活性は 低い。目下のところ、前記配列に結合（ｃｏｕｐｌｅ）した他のアミノ酸が結合 特異性にどのように影響するかについての理解は進んでいない。米国特許第５， ０２３，２３３号に、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有し、有用な血小板凝集抑 制因子である小型環 状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許第５，０３７，８０８号には、フ ィブリノーゲン及び／または細胞外マトリックスタンパク質と血小板ｇｐ IIｂ ／IIIａ受容体との相互作用に拮抗することによって作用すると考えられるイン ドリル血小板凝集抑制因子の使用が開示されている。米国特許第５，０３７，８ ０８号にはＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示されてお り、この化合物は血小板凝集を抑制する。国際特許出願公開第９０／１４１０３ 号には抗体と、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を有するポリペプチドと の複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の使用が開示されている。 国際特許出願公開第９１／１１４５８号には、両端にプロリン残基が結合した ＲＧＤを有する大型環状ペプチドの使用が開示されており、このペプチドは血小 板凝集抑制因子である。国際特許出願公開第９１／０１３３１号には、環中にト リペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ及びチオエーテル連結部を有する合成環 状ペンタペプチドである小型環状血小板凝集抑制因子が開示されている。米国特 許第５，０５１，４０５号にも、哺乳動物の血液における血小板凝集及び血栓形 成を抑制するＮ−アミジノ−ピペリジン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アス パルチル−Ｌ−バリンなどのペプチド及び擬似ペプチド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔ ｉｄｅｓ）の使用が開示されている。ヨーロッパ特許第４４５ ７９６号には、 内部ピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含み得る線状化合物が開示されて いる。ヨーロッパ特許第４３７ ３６７号には線状ポリペプチドフィブリノーゲ ン受容体拮抗物質が開示されている。米国特許第５，２５６，８１２号には、式 Ｒ1−Ａ−（Ｗ）a−Ｘ−（ＣＨ2）b−（Ｙ）c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ〔式中Ｒ1はグ アニジノ（ｇｕａｎｄｉｄｉｎｏ）またはアミジノ部分であり、Ａ及びＢは特定 の一置換アリールまたは複素環部分の中から選択される〕の化合物が開示されて いる。 フィブリノーゲンの血小板への結合を抑制することによって血小板凝集を抑制 すると考えられる化合物やペプチド類似体は多数知られているが、本発明は、有 意の結合活性を有し、従ってここに述べた理由から有用である新規なフィブリノ ーゲン受容体拮抗物質を提供する。幾つかのきわめて重篤な疾患及び障害は、血 管内に血栓及び塞栓を生じさせる高血栓性（ｈｙｐｅｒｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ） 合併症を伴う。心筋梗塞、卒中、静脈炎、及び他の幾つかの重篤な状態のために 、新規で有効な フィブリノーゲン受容休拮抗物質が必要とされている。発明の概要 本発明は、式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ５員、６員または７員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子においてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒 素原子においてＲ1及びＲ2で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、または ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ９員または１０員縮合芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子に おいてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒素原子においてＲ1及びＲ2 で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 ＹはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、または炭素及び窒素原子においてＲ3で置換されており、その際Ｒ3は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、または ＸとＹとは一緒になって構造を構成し、 Ｚは −ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＮＲ4−、 −ＮＲ4ＣＨ2−、であり、または Ｚは結合であり、 Ｒ4は 水素、 Ｃ1 〜4アルキル、または Ｃ3 〜6シクロアルキル であり、 ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環であり、この環は置換されていないか、炭素及び窒 素原子においてＲ5で一置換されているか、炭素及び窒素原子においてＲ5及びＲ6 で二置 換されているか、または炭素及び窒素原子においてＲ5、Ｒ6及びＲ7で三置換さ れており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 ニトロ、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 トリハロアルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中からそれぞれ独立に選択され、または ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する９員または１０員縮合芳香環であり、この環は置換されていないか、炭素 及び窒素原子においてＲ5で一置換されているか、炭素及び窒素原子においてＲ5 及びＲ6で二置換されているか、または炭素及び窒素原子においてＲ5、Ｒ6及び Ｒ7で三置換されており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中からそれぞれ独立に選択され、 Ｂは −Ｏ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9、−ＯＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｍは１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３であり、 ｐは０、１、２または３であり、 Ｒ8は 水素、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ9は 水素、 Ｃ1 〜8アルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル、または Ｃ1 〜8ジアルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩を包含する。 本発明は、哺乳動物における血小板凝集の抑制、血小板性血栓症の予防、血栓 塞栓症の予防または再閉塞の予防に用いられる医薬の製造への本発明の化合物ま たはその医薬に許容可能な 塩の使用も包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ５員、６員または７員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子においてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒 素原子においてＲ1及びＲ2で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、または ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ９員または１０員縮合芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子に おいてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒素原子においてＲ1及びＲ2 で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 ＹはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、または炭素及び窒素原子においてＲ3で置換されており、その際Ｒ3は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、 ＸとＹとは一緒になって構造 を構成し、 Ｚは −ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＮＲ4−、 −ＮＲ4ＣＨ2−、 であり、または Ｚは結合であり、 Ｒ4は 水素、 Ｃ1 〜4アルキル、または Ｃ3 〜6シクロアルキル であり、 ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環であり、この環は置換されていないか、または炭素 もしくは窒素原子においてＲ5 で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置換されているか、もしくはＲ5、Ｒ6 及びＲ7で三置換されており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 ニトロ、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 トリハロアルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルホニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、または ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する９員または１０員縮合芳香環であり、この環は置換されていないか、また は炭素もしくは窒素原子においてＲ5で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置 換されているか、もしくはＲ5、Ｒ6及びＲ7で三置換されており、その際 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 Ｂは −Ｏ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9、または−ＯＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｍは１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３であり、 ｐは０、１、２または３であり、 Ｒ8は 水素、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ9は 水素、 Ｃ1 〜8アルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル、または Ｃ1 〜8ジアルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩を包含する。 本発明の化合物の或るクラスは、構造 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは窒素原子を１個、２個または３個有する５員、６員または７員芳香環もしく は非芳香環であり、この環は置換されていないか、またはＮＨ2で置換されてお り、 Ｙは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する５員または６員芳香環もしく は非芳香環であり、この環は置換されていないか、またはＣ1 〜3アルキルで置換 されており、または ＸとＹとは一緒になって縮合環系を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する５員または６員芳香環であり 、この環は置換されていないか、または炭素もしくは窒素原子においてＲ5で一 置換されているか、互いに同じであるかまたは異なるＲ5及びＲ6で二置換されて いるか、もしくは互いに同じであるかまたは異なるＲ5、Ｒ6及びＲ7で三置換さ れており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は アリールスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキル、 −ＣＦ3、 Ｃ1 〜3アルキルオキシ、 ハロゲン、 ニトロ の中から選択され、または Ａは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する９員縮合芳 香環系であり、または Ａはイソインドリノンもしくはインドリノンであり、 Ｂは −ＯＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｎは０、１、２または３であり、 ｐは０、１、２または３であり、 Ｒ8は水素またはＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ9は水素、−（ＣＨ2）1 〜3Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3または−（ＣＨ2 ）1 〜3Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3）2である〕を有する化合物とその医薬 に許容可能な塩から成る。 上記クラスのサブクラスの一つは、構造 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは窒素原子を１個または２個有する５員または６員芳香環もしくは非芳香環で あり、この環は置換されていないか、またはＮＨ2で置換されており、 Ｙは窒素原子を０個または１個有する６員芳香環または非芳香 環であり、この環は置換されていないか、またはＣＨ3で置換されており、また は ＸとＹとは縮合環系を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａは置換されていないか、Ｒ5で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置換され ているか、またはＲ5、Ｒ6もしくはＲ7で三置換されているフェニルであり、そ の際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は −ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ5、 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3、 −ＣＨ3、 −ＣＦ3、 −ＯＣＨ3、 −Ｃｌ、 −ＮＯ2、及び −Ｂｒ の中から選択され、または Ａは窒素原子を１個有する９員縮合芳香環系であり、または Ａはイソインドリノンもしくはインドリノンであり、 Ｂは −ＯＣＨ（Ｒ8）ＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｎは１または２であり、 Ｒ8は水素またはＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ9は水素、−（ＣＨ2）1 〜3Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3または−（ＣＨ2 ）1 〜3Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3）2である〕を有する化合物とその医薬 に許容可能な塩から成る。 上記サブクラス内の一グループは、構造 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは であり、 Ｙはであり、または Ｘ及びＹは縮合環系 を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａはであり、 Ｂは −ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＣＨ2ＣＯＯＨ、 −ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｈ、または −ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 である〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。 上記グループに属する化合物の例に、 ３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミノ）フェニル） プロパン酸、 ２−（４−（４−ピペラジニル−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸、 エチル２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェ ノキシ）アセテート，塩酸塩、 ２−（５−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）インドル− １−イル）酢酸、 ３−（３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）カルボニルアミノ）フェニル ）プロパン酸、 エチル２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ） フェノキシ）プロパノエート、 ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）プロピオン酸、 ２−（４−（（（２−ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）カルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸、 ３−メチル−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドル−７−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ酢酸、 ２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン −１−イル）−２−チエニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）−酢 酸、 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、 ４−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドル−８ −イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、及び （±）４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２， ３，４，５−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１， ２−ａ］インドル−８−イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸 が含まれる。 フィブリノーゲン受容体拮抗物質活性の評価に用いられる試験の一つは、ＡＤ Ｐ刺激血小板の抑制の評価に基づく。血小板が凝集するためには、フィブリノー ゲンが血小板のフィブリノーゲン受容体部位に結合して該部位を占有しなければ ならない。フィブリノーゲン結合抑制因子は血小板の凝集を抑制する。本発明の 化合物に関連する抑制の確認に用いたＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイでは、分画 遠心を行ない、その後セファロース２Ｂにおいて２％ウシ血清アルブミンを含有 する二価イオン無含有タイロード緩衝液（ｐＨ７．４）中へとゲル濾過すること によって、ヒト血小板を新鮮な血液から単離し、クエン酸／デキストロース中に 回収する。 血小板の凝集はＣｈｒｏｎｏｌｏｇ凝集検出計において３７℃で測定する。反 応混合物に、ゲル濾過したヒト血小板（２×１０8／ｍｌ）と、フィブリノーゲ ン（１００μｇ／ｍｌ）と、Ｃａ2+（１ｍＭ）と、試験するべき化合物とを含有 させる。１０ｍＭ ＡＤＰを、他の成分を添加した１分後に添加するこ とによって凝集を開始させる。開始した反応は少なくとも２分間進行させる。凝 集抑制の程度は、抑制因子の不在下に観察される凝集に基づく比率（％）として 表わす。ＩＣ50は、特定の化合物を欠く対照において生起する凝集を５０％抑制 する当該化合物用量である。 次の本発明の化合物を試験したところ、１０ｎＭから５０ｍＭのＩＣ50値を有 することが判明した： ３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミノ）フェニル） プロパン酸、 ２−（４−（４−ピペラジニル−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸、 エチル２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェ ノキシ）アセテート，塩酸塩、 ２−（５−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）インドル− １−イル）酢酸、 ３−（３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）カルボニルアミノ）フェニル ）プロパン酸、 エチル２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ） フェノキシ）プロパノエート、 ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）プロピオン酸、 ２−（４−（（（２−ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）カルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸、 ３−メチル−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドル−７−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ酢酸、 ２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン −１−イル）−２−チエニルカルホニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）−酢 酸、 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、 ４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８ −イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、及び （±）４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２， ３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１， ２−ａ］インドル−８−イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸 。 加えて、これらの化合物は、骨吸収の増大によって誘発または媒介される骨状 態に罹患し、そのような状態の治療を必要とする哺乳動物の治療にも有用である 。前記哺乳動物に、その医薬に許容可能な塩を含めた上記化合物を薬理学的有効 量で投与し、それによって哺乳動物の破骨細胞の活性を抑制する。 本発明による上記化合物は血管形成（新しい血管の形成）の治療にも有用であ る。腫瘍の増殖は血液が適宜供給されるかどうかに依存し、そのような血液供給 自体は新しい血管が腫瘍中へと伸長するかどうかに依存するとされている。血管 形成の抑制は動物モデルにおいて腫瘍の減退を惹起し得る（“Ｈａｒｒｉｓｏｎ ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，” １２ｔｈ ｅｄ．，１９９１参照）。従って、上記化合物は腫瘍増殖の抑制によ る癌治療に有用である（例えばＢｒｏｏｋｓ等，Ｃｅｌｌ ７９，ｐｐ．１１５ ７−１１６４，１９９４参照）。 「医薬に許容可能な塩」という語は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸 と反応させて製造する、本発明の化合物の無 毒塩を意味するものとする。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カ ルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩 酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グ ルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇ ｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバ ミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナプトア ート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸 塩、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸 塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸 メチル、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚 酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポ リガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩 、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシラート、 トリエトヨージド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、バリン酸塩が 含まれる。 本発明の化合物はキラルであり得、ラセミ混合物、及び先に示した一般式を有 する個々のエナンチオマーは本発明の範囲内に含まれる。更に、先に示した一般 式を有するＥ，Ｚ異性体を含めたジアステレオマーも総て本発明の範囲内に含ま れる。加えて、先に示した一般式を有する水和物並びに無水組成物及び多形相も 本発明の範囲内である。 上述の化合物のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流中に吸 収されると薬物形態を放出するように分解し、それによって薬物がより優れた治 療効力を発揮することを可能にする化合物誘導体である。 「医薬有効量」という語は薬物または医薬の、研究者または臨床家が目差して いる組織、系または動物の生物学的または医学的応答を惹起する量を意味するも のとする。「抗凝血薬」という語はヘパリン及びワルファリンを包含するものと する。「血栓溶解薬」という語は、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲ ンアクチベーターなどの物質を包含するものとする。「抗血小板凝集薬」という 語は、アスピリン及びジピリダモールなどの物質を包含するものとする。 「アルキル」という語は１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア ルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチ ルラジカル等を意味し、「アルケニル」という語は２〜約１０個の炭素原子を有 する直鎖または分枝鎖アルケン、例えばプロピレニル、ブテン−１−イル、イソ ブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メ チルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オタテン− １−イルラジカル等を意味し、「アルキニル」という語は２〜約１０個の炭素原 子を有する直鎖または分枝鎖アルキン、例えばエチニル、プロピニル、ブチン− １−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３− メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン −３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカル等を意味する。 「アリール」という語は、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個 、１個または２個有する５員または６員芳香環、例えばフェニル、ピリジン、ピ リミジン、イミダゾール、 チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、並びにこれらのア ミノ及びハロゲン置換誘導体を意味する。 「アルキルオキシ」もしくは「アルコキシ」という語は、アルキルが先に定義 したとおりであるアルキル部分、例えばメチルオキシ、プロピルオキシ及びブチ ルオキシを包含する。 「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という語は、アルキルが先に 定義したとおりであるアルキル部分を包含し、またアリールが先に定義したとお りであるアリール部分を包含する。記号「Ｃ0 〜n」（ｎは１〜１０の整数であり 得る）または「Ｃ1 〜n」（ｎは２〜１０の整数であり得る）は、アリールアルキ ルまたはアルキルアリール単位のアルキル成分に関するものである。アリールア ルキルの例に、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル 、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニ ルメチル、チエニルエチル及びチエニルプロピルが含まれる。アルキルアリール の例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エ チルピリジン、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジン及びペン テニルピリジンが含まれる。 「ハロゲン」という語はフッ素、塩素、ヨウ素及び臭素を包含する。 「オキシ」という語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という語は硫黄（ Ｓ）原子を意味する。本開示の全体を通じて用いた標準的な命名法の下で、式で 示す側鎖はまずその末端部分を記載し、次いで隣接する官能基から結合点に向か って記載する。例えば、Ｃ1 〜5アルキル−カルボニルアミノで置換されたＣ1 〜6 アルキルは に等しい。 後出の反応図式及び実施例中、様々な試薬記号は次のような意味を有する。 ＢＯＣ（またはＢｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ： パラジウム−活性炭触媒 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＣＢＺ： カルボベンジルオキシ ＣＨ2Ｃｌ2： 塩化メチレン ＣＨＣｌ3： クロロホルム ＥｔＯＨ： エタノール ＭｅＯＨ： メタノール ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル ＨＯＡｃ： 酢酸 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジ メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリ ン酸塩 ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ チルカルボジイミド，塩酸塩 Ｏｘｏｎｅ： ペルオキシ−硫酸カリウム ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド ＰＹＣＬＵ： クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメ チレン）ホルムアミジニウム，ヘキサフルオロ リン酸塩 ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（いずれも徐放製剤または時限放出製剤を 含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及 び乳剤などの経口形態で投与し得る。また、本発明の化合物を静脈内（ボーラス または注入剤として）、腹腔内、皮下または筋肉内投与することも同様に可能で あり、その際いずれの経路からの投与でも医薬分野の当業者に良く知られた形態 を用いることができる。有効だが有毒 ではない量の所望の本発明の化合物を抗凝集薬として用い得る。 本発明の化合物は、フィブリノーゲンの血小板膜糖タンパク質IIｂ／IIIａ受 容体複合体への結合を抑制することにより血栓症を予防することが望ましい患者 に投与し得る。本発明の化合物は、動脈及び臓器の処置、及び／または血小板と 人工物表面との相互作用が血小板の凝集及び消耗を招く末梢動脈に関する手術（ 動脈移植、頸動脈内膜切除）及び心血管手術において有用である。凝集した血小 板は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記手術を受ける患者に本発明の化合 物を投与することにより、血栓及び血栓塞栓の形成を予防し得る。 心血管手術では通常、血液に酸素を供給するべく体外循環が用いられる。体外 循環路の表面に血小板が粘着する。この粘着は血小板膜上のｇｐ IIｂ／IIIａ と、循環路表面に吸着したフィブリノーゲンとの相互作用に依存する（Ｇｌｕｓ ｚｋｏ等，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２（Ｈ），ｐｐ．６１５−６２ １，１９８７）。人工物表面から離れた血小板の止血機能は低下している。本発 明の化合物の投与によって上記粘着を防止し得る。 本発明の化合物のその他の用途に、血栓溶解療法実施中及び 実施後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防、並びに血管形成または 冠動脈バイパス処置後の血小板性血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防が含まれ る。本発明の化合物を心筋梗塞の予防に用いることも可能である。 本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及 び容体；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに用 いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って選択する。通常の技 量を具えた医師または獣医帥であれば、状態を予防し、克服し、またはその進行 を阻止するのに必要な薬物の有効量を決定及び処方することは容易に可能である 。 本発明の化合物を、示した効果を得るべく経口投与する場合、その用量は１日 に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇ（約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋ ｇ／日）とし、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０ ．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日とする。例えば、体重９０ｋｇの典型的な患者には 約０．９ｍｇ／日から約９ｇ／日、最も好ましくは約０．９ｍｇ／日から約１． ８ｇ／日を経口投与する。適当な錠剤またはカプセル剤などの経口医薬組成物は １０〜５００ｍｇ、例 えば１０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び５００ｍｇの活性薬物を含有し得る 。最も好ましい静脈内投与量は定速注入で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。 本発明の化合物の１日分の用量を２回、３回または４回に分けて投与すると有 利な場合も有る。更に、好ましい本発明の化合物は適当な鼻腔内投与用賦形剤の 局所使用を介して鼻腔内投与したり、当業者に良く知られた形態の経皮投与用皮 膚パッチを用いて経皮経路から投与したりすることができる。経皮送達系の形態 での投与では当然ながら、当該用量を投薬計画全体にわたって断続的にではなく 連続的に投与する。 本発明の方法では、本明細書に詳述した本発明の化合物を活性成分とし得、典 型的には該化合物、所期の投与形態即ち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、 シロップ剤等に合わせて適宜選択した、通常の製剤実務で許容されている適当な 医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書ではまとめて「キャリヤ物質」 と呼称）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合は活性薬物成分を、 ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カル シウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の無毒で医薬に許容可 能な経口投与用不活性キャリヤと配合し得、液剤形態で経口投与する場合には経 口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等の任意の無毒で医薬に許容可能 な経口投与用不活性キャリヤと配合し得る。そのうえ、所望または必要であれば 、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に添加可能である。適当な 結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースやβ−ラクトースなどの天然糖、コー ン甘味剤（ｃｏｒｎ−ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、アラビアゴム、トラガカントゴ ムまたはアルキン酸ナトリウムといった天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセ ルロース、ポリエチレングリコール、蝋等が含まれる。上記のような投与形態に 用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリ ン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が 含まれる。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサン タンゴム等が非限定的に含まれる。反応図式１ 反応図式１（続き） メチル４−（１−ピペラジニル）ベンゾエート（１−３） アミン１−１（２０．０；１３２ｍｍｏｌ、アミン１−２（２３．６ｇ；１３ ２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５００ｍｌ）から成る溶液を１６８時間還流 させた。溶液を周囲温度に冷却した。結晶を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、かつ真 空乾燥して、エステル１−３を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３． ３１（ｍ，４Ｈ）。 メチル４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル）ベンゾエート（１−４） アミン１−３（１５．０ｇ；６１．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3 （７．４２ｇ；７３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍｌ）から成る溶液を 攪拌し、これにＢｏｃ2Ｏ（１４．７ｇ；６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１． ０時間後、溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4、ブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、かつ濃縮して、エステル１−４を黄色の 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．６３（シリカ；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３． ３８（ｍ，４Ｈ）。 ４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安 息香酸（１−５） エステル１−４（２１．１ｇ；６１．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍｌ；１００ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２００ｍｌ）から成る溶液を２時間６０ 度に加熱した。溶液を１ ０％ ＫＨＳＯ4で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブ ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、かつ濃縮して、酸１−５を白色の固体 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、１． ４０（ｓ，９Ｈ）。 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１−７） 酸１−５（４００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）、アミン１−６（２４８ｍｇ；１ ．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（８６７ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５ ７５μｌ；５．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦから成る溶液を６０℃で７２時間加熱 した。溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、１０ ％ ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってアミド１−７を黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３６（シリカ；２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ ｓ，ＩＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．３０ （ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 （Ｅ）−メチル３−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノフェニル）プロプ−３−エ ノエート（１−８） アミド１−７（３００ｍｇ；０．６５１９ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５ ８７μｌ；６．５２ｍｍｏｌ）、Ｏ（トリル）3Ｐ（１２０ｍｇ；０．３１１ｍ ｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１８４μｌ；１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１５ ｍｇ；０．０５１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ） から成る溶液を密閉管内で１８時間１００℃に加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで稀 釈し、その後Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、１０％ ＫＨＳＯ4、ブラインで 洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ；２５％→４０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によってオレフィン１−８を黄 色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３６（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，２H)、７．６８（ｍ，３Ｈ）、7．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９ ４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１ （ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ， ９Ｈ）。 メチル３−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノフェニル）プロパノエート（１−９ ） エステル１−８（２６０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）と、１ ０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）との混合物を１ａｔｍ のＨ2下に１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、かつ濃縮 して、エステル１−９を褐色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０ （ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２ ．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 ３−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノフェニル）プロパン酸（１−１０） エステル１−９（２５０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ ；１．００ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で１．５ 時間攪拌した。溶液を１ ０％ ＫＨＳＯ4で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡＣ相をブ ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、かつ濃縮して、酸１−１０を黄褐色の 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１１（シリカ；１０：０．２：０．２のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ Ｈ／ＡｃＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｂｓ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．８ ９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ ｓ，９Ｈ）。 ３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミノ）フェニル） プロパン酸（１−１１） 酸１−１０（２１５ｍｇ；０．４７４３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．０ｍｌ）及 びＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で１．５時間攪拌した。溶 液を濃縮し、その後ト ルエンと共沸した。残留物を１０：０．２：０．２のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏで粉砕し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、かつ真空乾燥して、酸１−１１を黄褐 色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５５（シリカ；１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｔ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。反応図式２ Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピペラジニル−１−イル）ベンズアミド（２−３） カルボン酸２−１（４００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニル２ −２ （２１０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（８６７ｍｇ；１．９７ｍ ｍｏｌ）、ＮＭＭ（５７５μｌ；５．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）か ら成る溶液を７２時間６０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、そ の後Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、１０％ＫＨＳＯ4で洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ4）、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってアミド２−３を白色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２５（シリカ；５０％ ＥｔｏＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、３．３０（ｂｓ，４Ｓ）、１．４ ７ （ｓ，９Ｈ）。 ｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジニル−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）アセテート（ ２−５） アミド２−３（４００ｍｇ；１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）から成 る溶液を攪拌し、これに炭酸セシウム（８２０ｍｇ；２．５３ｍｍｏｌ）、次い でブロモ酢酸ｔ−ブチル（１９５μｌ；１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。２０時 間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、１０％ＫＨＳＯ4、ブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ；２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってエステル２−５を白色の 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４０（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３ （ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、４ ．５１（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．５０ （ｓ，１８Ｈ）。 ２−（４−（４−ピペラジニル−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸（２−６） エステル２−５（２７５ｍｇ；０．５３７８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ）及 びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で２．０時間攪拌した。溶液を 濃縮し、その後トルエンと共沸した。残留物を１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏで粉砕し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いでＥｔＯＨで洗 浄して、酸２−６を白色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３４（シリカ；１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．９６ （ｍ，４Ｈ）。反応図式３ ｔ−ブチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イル）フェニルカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ）フェノキシ） アセテート（３−１） エステル２−５（２００ｍｇ；０．３９１１ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、これ に炭酸セシウム（３１８ｍｇ；０．９７７８ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ3Ｉ（２９ μｌ：０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間加熱後、反応混合物をＥ ｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；４０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によってエステル３−１を黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４５（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｂｔ，４Ｈ）、３． ４３（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｂｔ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，１８Ｈ）。 ２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニル（Ｎ−メチル）アミ ノ）フェノキシ）−酢酸（３−２） エステル３−１（１９０ｍｇ；０．３６１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ）及 びＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で３０分間攪拌した。溶液を濃 縮し、その後トルエンと共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１ ０：０．２：０．２のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって酸３−２を白色の 固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４２（シリカ；１０：０．２：０．２のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４１ （ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）。 反応図式４ エチル２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェ ノキシ）アセテート塩酸塩（４−１） ０℃において酸２−６（４０ｍｇ；０．１１２５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ ｍｌ）から成る溶液を攪拌し、これにＨＣｌガスを３分間通気した。周囲温度で ２４時間経過後、溶液を濃縮してエチルエステル４−１を白色の固体として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、 ３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ）。反応図式５ Ｎ−（５−インドリル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（５−２） 酸２−１（５００ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７１５μｌ；６．５２ ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）から成る溶液を攪拌し、これにＢＯＰ試薬（１ ．０８ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、アミン５−１（Ａｌｄｒ -ｉｃｈ；２６０ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間経過 後、溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ ｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）によってアミド５−２を黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１３（シリカ；２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ（１０％ ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（ｓ，１Ｈ）、７ ．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（９ｓ，１ Ｈ）、 ６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３． ５９（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。 ｔ−ブチル２−（５−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）インドル−１−イル）アセテ ート（５−４） アミド５−２（３００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）から成 る溶液を攪拌し、これにをＮａＨ（鉱油中に６０％分散；２９ｍｇ；０．７１３ ７ｍｍｏｌ）添加した。１０分後、臭化物５−３（１１５μｌ；０．７１ｍｍｏ ｌ）を添加した。３０分後、溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、ブライ ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー （シリカ；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってエステル５−４を黄色の固 体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１８（シリカ；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ δ：７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） 、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）、６． ９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２ （ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ， ９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。 ２−（５−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）インドル− １−イル）酢酸（５−５） ０℃においてエステル５−２（２５０ｍｇ；０．４６７８ｍｍｏｌ）、アニソ ール（２０３μｌ；１．８７ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）から成る溶液 を攪拌し、これにＴＦＡを添加した。３０分後、溶液を濃縮してからトルエンと 共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１０：０．１：０．１のＥ ｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によって粗な酸を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ により精製して酸５−５を 得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（シリカ；１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（５０：５０のｄ6−ＤＭＳＯ／Ｄ2Ｏ＋２滴の１Ｎ ＮａＯＤ）δ ：７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ， ３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）。反応図式６ 反応図式６（続き） Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（６−２） 酸１−５（４００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）、アミン６−１（２４８ｍｇ；１ ．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（８６７ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５ ７５μｌ；５．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）から成る溶液を７２時間 ６０℃に加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽 和溶液、１０％ ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によってアミド６−２を黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３１（シリカ；２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ ｓ，９Ｈ）。 （Ｅ）−メチル（３−（３−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）ピペラジン−１−イル））フェニル）カルボニルアミノフェニル）プロプ− ３−エノエート（６−３） アミド６−２（４００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（７８３ μｌ；８．６９ｍｍｏｌ）、Ｏ（トリ ル）3Ｐ（１５９ｍｇ；０．４１５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（２４５μｌ；１．７４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ；０．０６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ （５ｍｌ）から成る溶液を密閉管内で１８時間１００℃に加熱した。溶液をＥｔ ＯＡｃで稀釈し、その後Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、１０％ ＫＨＳＯ4、 ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ；２０％→３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってオレフィン６−３ を黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４７（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．０ ３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） 、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、１． ４７（ｓ，９Ｈ）。 メチル（３−（３−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペ ラジン−１−イル））フェニル）カルボニルアミノフェニル）プロパノエート（ ６−４） エステル６−３（３００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ ００ｍｇ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）との混合物を１ａｔｍのＨ2下に１８時間 攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、かつ濃縮して、エステル６− ４ を黄色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、 ７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ） 、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。 ３−（３−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル））フェニル）カルボニルアミノ フェニル）プロパン酸（６−５） エステル６−４（２６０ｍｇ；０．５５６３ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ ｍｌ；１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で１．０時 間攪拌した。溶液を１０％ ＫＨＳＯ4で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出し た。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、かつ濃縮して、 酸６−５を白色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．０８（シリカ；１０：０．２：０．２のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ Ｈ／ＡｃＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、３． ５７（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） 、２．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。 ３−（３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）カルボニルアミノ）フェニル ）プロパン酸（６−６） 酸６−５（２１０ｍｇ；０．４６３３ｍｍｏl）、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＣＨ2 Ｃｌ2（３ｍｌ）から成る溶液を周囲温度で１．０時間攪拌した。溶液を濃縮し 、その後トルエンと共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１０： ０．１：０．１→１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）によっ て酸６−６を黄褐色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５９（シリカ；１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ， ２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５ （ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２ ．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。反応図式７ エチル２−［４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシプロパノエート（７− ２） ５ｍｌのＤＭＦ中にフェノール２−３（３８１ｍｇ；０．９９３ｍｍｏｌ）、 ２−ブロモプロピオン酸エチル（７−１；１２９μｌ；０．９９ｍｍｏｌ）及び Ｃｓ2ＣＯ3（８０７ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を配合した。一晩攪拌後、反応混合 物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水（３×）、１０％ ＫＨＳＯ4（３×）及びブライ ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって７−２を白色の固 体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４１（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ： ７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２ Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，１Ｈ）、4．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、 ３．２８（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９ Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 エチル２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ） フェノキシ）プロパノエート（７−３） ７−２（２６６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びアニソール（２００μｌ；１．８ ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ ５ｍｌに加えた溶液を２０分間攪拌 した。濃縮及びトルエンとの共沸後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ； ３３：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）によって７−３を白色の固体とし て得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．３７（シリカ；２０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4Ｏ Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、 ６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３． ３１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 、１．２６（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ）。 ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）プロピオン酸（７−４） エステル７−３（４４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＥｔＯＨに溶解さ せ、これに１Ｍ ＮａＯＨ（１２２μｌ；０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３時 間後、反応混合物を１ＮＨＣｌで中和し、濃縮し、その後フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ；５０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により精製し て、７−４を白色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１５（シリカ；５０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4Ｏ Ｈ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、 ７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６． ８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０ （ｍ， ４Ｈ）、２．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。反応図式８ エチル６−［４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］ニコチネート（８−２） ５４ｍｌのＮＭＰ中に６−クロロニコチン酸エチル（８−１；Ｍａｙｂｒｉｄ ｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；２．０ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）及びピペラジ ン（１．４ｇ；１５ｍｍｏｌ）を配合し、これを５０℃で一晩加熱した。冷却後 、Ｂｏｃ2Ｏ（２．６ｇ；１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪 拌し、その後ＥｔＯＡｃで稀釈し、水、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブラインで 洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ；２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって８−２を白色の固体と して得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．６３（シリカ；４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．８０（ｄ，J＝２Ｈｚ，１Ｈ ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）、6．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．５ ４ （ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ６−［４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ニ コチン酸（８−３） エステル８−２（３．０ｇ；９．３ｍｍｏｌ）を９３ｍｌのＥｔＯＨに溶解さ せ、これに１Ｍ ＮａＯＨ（２３ｍｌ；２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応 混合物を一晩攪拌した。濃縮後、残留物を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、 水性層を１０％ ＫＨＳＯ4で酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機層をブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して、８−３を白色の 固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ ）。 Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（８−４） ８ｍｌのＤＭＦ中に酸８−３（５００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７２ ０μｌ；６．５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（７９３ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を配 合した。１．５時間後、４−アミノフェノール（２６０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ） を添加し、反応混合物を一晩６０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈 し、水（５×）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；５０％ →６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって８−４を褐色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．４０（シリカ；７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ ）、７．９８〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６ ． ７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１ （ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，９Ｈ）。 ｔ−ブチル２−（（４−（２−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ） アセテート（８−５） ５ｍｌのＤＭＦ中にフェノール８−４（３７４ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）、ブ ロモ酢酸ｔ−ブチル（１５１μｌ；０．９４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（７６１ ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を配合した。９０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈 し、水（４×）及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ2）、濾過し、濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって８−５を褐色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．５３（シリカ；７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７ ． ５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、３ ．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，１８Ｈ）。 ２−（４−（（（２−ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）カルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸（８−６） エステル８−５（２９０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ５ｍｌに溶解させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）及びＥｔ2Ｏでの粉砕によって、８−６を淡褐色の固体として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：８．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）。反応図式９ 反応図式９（続き） 反応図式９（続き） 反応図式９（続き） 反応図式９（続き） エチル２−（４−ブロモ−１−ヒドラジンイミン）プロパノエート（９−１） ４−ブロモフェニルヒドラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．５ｇ；２．２ｍｍｏｌ ）及びアセト酢酸エチル（Ａ１ｄｒｉｃｈ；０．２４ｍｌ；２．２ｍｍｏｌ）を ピリジン（０．６ｍｌ）に加えた混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物を冷 却し、水で稀釈し、生じた沈澱物を回収し、水で洗浄し、かつ真空乾燥して９− １ を得た。 Ｒf＝０．８６（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４１ （ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、４．３０〜４．３４（ｑ，２Ｈ）、２． １０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，３Ｈ）。 ５−ブロモ−２−エトキシカルボニルインドール（９−２） ９−１（０．５４ｇ；１．９ｍｍｏｌ）とポリリン酸（１．６ｍｌ）との混合 物を１０分間１１５℃に加熱し、その後冷水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一つに合わせ、ブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ濃縮して、９−２を褐色の固体と して得た。 Ｒf＝０．４５（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８ ２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ ，１Ｈ）、４．４４（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。 １−（シアノメチル）−２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−インドール（９ −３） ９−２（１１．２ｇ；４４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ ０ｍｌ）に溶解させた溶液を０．５時間ＮａＨ（油中に６０％分散；３．２ｇ； ６６．６ｍｍｏｌ）で処理し、これにクロロアセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ； ５．６ｍｌ；８８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した 。溶媒を真空下に除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層をＥｔ ＯＡｃで抽出し、有機層を一つに合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、９−３を褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．４６（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．８２〜７．８３（ｂｓ，１Ｈ ）、７．５１〜７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｂｄ，２Ｈ）、 ５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４１〜４．４３（ｑ，２Ｈ）、１．４１〜１．４３ （ｔ，３Ｈ）。 ８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１２−ａ］インドール （９−４） ９−３（１２．２ｇ；３９．７ｍｍｏｌ）をジエチルエー テル（４００ｍｌ）に加えて得られたスラリーをＬＡＨのエーテル溶液（エーテ ル中に１Ｍ；７９．４ｍｌ；７９．４ｍｍｏｌ）に滴下漏斗を介して添加し、こ れを室温で一晩攪拌した。スラリーを酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩） の飽和溶液で稀釈して１５分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃを収容した分液漏斗に 移し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一つに合わせ、水 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、９−４を 褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．４２（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz；ＣＤＣｌ3）δ：８．３８〜８．４１（ｂｓ，１Ｈ ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２1〜７．２２（ｄｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ ，２Ｈ）、6．１４（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ ）、３．３６〜３．３７（ｔ，２Ｈ）。 ８−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，３，４，５− テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］イン ドール（９−５） ９−４（１０ｇ；４０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）に溶解させた溶 液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．７ｇ；４０ｍｍｏｌ）及びトリ エチルアミン（５．６ｍｌ；４０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をゆっくり加温し 、４８時間後に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水及びブラインで洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ ３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、９−５を固体として得た。 Ｒf＝０．２２（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２３ （ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ， ２Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ） 。 ８−メトキシカルボニル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２， ３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１． ２−ａ］インドール（９−６） ９−５（３．０ｇ；８．５ｍｍｏl）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（ ２０ｍｌ）に溶解させた溶液をトリエチルアミン（３．５５ｍｌ；２５．５ｍｍ ｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７５ｇ；４．２ ５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（II）（０．９５２ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）で 処理した。溶液を２時間加熱還流させながら該溶液に一酸化炭素を通気した。反 応混合物を気球気圧（ｂａｌｌｏｏｎ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）の一酸化炭素下 に還流温度で一晩加熱した。追加の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ パン（０．８ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．４７６ｇ；２． １２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を気球気圧の一酸化炭素下に還流温度で４ ８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配 した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を一つに合わせ、水、ブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー （２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて、９−６を黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．２１（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９０ （ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ， ２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９6〜３．９３（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ ｓ，９Ｈ）。 ３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ ピラジノ−［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（９−７） ９−６（１５０ｍｇ；０４５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨに加え て得られたスラリーをＬｉＯＨ（３８．２ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、 １時間攪拌した。ＴＬＣによれば反応は生起しなかった。ＬｉＯＨ（３８．２ｍ ｇ）を追加し、反応混合物（依然スラリーのまま）を更に１時間攪拌したが、や はり反応は起こらなかった。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ及びＨ2Ｏに溶 解させた。ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を攪拌し、３ 時間７５℃に 加熱し、かつＲＴで１６時間攪拌したところ、完全な反応が実現した。反応混合 物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸で稀釈した。層を分離し、有機層を水及びブ ラインで洗浄し、脱水し、濾過し、かつ濃縮して、９−７を白色の固体として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９５ （ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ， ２Ｈ）、４．１４〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ ｓ，９Ｈ）。 エチル４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，３，４，５ −テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシアセテート（９−８） ９−７（１１０ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及び１０−４（８５．７ｍｇ；０． ３５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解 させた溶液をジイソプロピルエチルアミン及びＰＹＣＬＵで、２３−５に関して 述べたように処理して、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラ フィー後に９−８を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．３４（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８〜 ７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．８ ４（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ ，２Ｈ）、４．２９〜４．２７（ｑ，２Ｈ）、４．１５〜４．１３（ｔ，２Ｈ） 、３．９６（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１． ３３〜１．３１（ｔ，３Ｈ）。 ４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８ −イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸（９−９） ９−８（７５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ2 Ｏ／ＭｅＯＨから成るスラリーをＬｉＯＨ（１３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）で処 理し、１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸で稀釈した 。層を分離し、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過 し、かつ濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃに 加えてスラリー化し、−７８℃に冷却し、これにＨＣｌを飽和させる。反応混合 物を０℃に加温し、１５分間攪拌する。反応混合物を濃縮して白色の固体を得、 この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン／エーテル混合物中に取り、濾過した。固体を エーテルで洗浄して、９−９を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．１６（１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７ ．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１４〜７．１２（ｄ，１Ｈ） 、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７９〜６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．３５（ｓ， １Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０７〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜 ３．２２（ｔ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。 （±）８−メトキシカルボニル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） −１，１ａ，２，３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドー ル（９−１０） ９−６（３０ｍｇ；０．０９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解させ、０℃に冷 却した。ＮａＢＨ3ＣＮ（２８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応 混合物を１５分間室温に加温した。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で塩基 性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ4）、濾過し、かつ濃縮して、９−１０を無色の油状物質として得た。 Ｒf＝０．４（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．８３〜７．８２（ｄ，１Ｈ） 、７．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４０〜６．３８（ｄ，１Ｈ）、４．１５〜４．０ （ｂｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３ ．０５〜２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．５８（ｄｄ，１Ｈ）、１．５０ （ｓ，９Ｈ）。 （±）３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２，３，４， ５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸（９− １１） ９−１０（３００ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（２ ｍｌ／２ｍｌ／２ｍｌ）に加えてスラリー化した。ＬｉＯＨ（７６ｍｇ；１．８ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。０．５時間後、反応混合 物は均一となり、この混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応混合物を１０％ クエン酸及びＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機層をＨ2Ｏ及びブライン で洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して、９−１１を黄色の 固体として得た。 Ｒf＝０．７０（９７：３：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８７ （ｓ，１Ｈ）、６．４１〜６．３９（ｄ，１Ｈ）、４．２５〜４．０（ｂｓ，２ Ｈ）、３．６５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．０（ｄｄ，１Ｈ）、３ ．０２〜２．９８（ｄ，１Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｂｓ，１Ｈ）、２．６９ 〜２．６６（ｂｓ，１Ｈ）、２．６２〜２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、１．５０（ｓ ，９Ｈ）。 （±）エチル４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ ，２，３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８−イル ）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシアセテート（９−１２） ９−１１（２５０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）及び１０−４（１９３ｍｇ；０． ７９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液をジイソプロピルエチルアミン及 びＰＹＣＬＵで、２３−５に関して述べたように処理して、５０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー後に９−１２を白色の固体として得た 。 Ｒf＝０．３５（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：７．７０〜７．６３（ｍ，３Ｈ） 、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８２〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．４ ３（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．３０〜４．２５（ｑ，２Ｈ）、４ ．２１〜４．０９（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１０ 〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．６ ０（ｍ， １Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３２〜１．２９（ ｔ，３Ｈ）。 （±）４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２， ３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８−イル）カル ボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸（９−１３） ９−１２（１２５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨか ら成るスラリーをＬｉＯＨ（２１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、これを１ 時間８０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸で稀釈した 。層を分離し、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過 し、かつ濃縮して、所望の酸を白色の固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃに 加えてスラリー化し、−７８℃に冷却し、これにＨＣｌを飽和させた。反応混合 物を０℃に加温 し、１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留する白色の固体をエーテルで 粉砕して、９−１３を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．３（１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：７．７０〜７．６７（ｄ，１Ｈ）、７ ．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．０９（ｄ，１Ｈ）、6．８６（ｄ，１Ｈ） 、６．７８〜６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９〜６．６８（ｄ，１Ｈ）、４． ５７（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．９０（ｂｄ，２Ｈ）、３．３９〜３．３１（ ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．６８（ｄｄ，１ Ｈ）。反応図式１０ 反応図式１０（続き） ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（ １０−２） 攪拌棒、還流冷却器及びアルゴン導入口を具備した１Ｌ容の丸底フラスコに４ −アミノ−３−メチルフェノール（１５．００ｇ；１２１．７９ｍｍｏｌ）、ピ ロ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２７．２５ｇ；１２４．８４ｍｍｏl）及びＣＨＣｌ3（ ３００ｍｌ）を入れた。得られた不均一混合物を還流温度で ２４時間加熱したところ、その間に固体は総て溶解した。混合物を室温に冷却し 、固体生成物を濾過によって回収した。この物質をＥｔ2Ｏとヘキサンとの１： １混合物で粉砕し、フリット上に回収し、かつ真空乾燥して、２１．２５ｇ（９ ２％）の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェ ノール（１０−２）を得た（ｍｐ：１４３〜１４４℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、 ６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。エチル４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノ キシアセテート（１０−３） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した２００ｍｌ容の丸底フラスコに４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（５．００ ｇ；２２．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2Ｃ０3（１４．５９ｇ；４４．７８ｍｍｏｌ） 、ＤＭＦ（５０ｍｌ）及びブロモ酢酸エチル（２．６１ｍｌ；２３．５１ｍｍｏ ｌ）を入れた。得られた混合物を周囲温度で ２４時間激しく攪拌した。混合物をフリットで濾過し、ＤＭＦを高真空下に除去 した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２×）及びブラ イン（１×）で洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ溶媒を真空下に 除去して固体を得た。この物質を５％ Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで粉砕し、固体を濾 過によって回収し、かつ真空乾燥して、５．４０ｇ（７８％）のエチル４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシアセテート を白色の結晶質固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５ １（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）。エチル４−アミノ−３−メチルフェノキシアセテート，塩酸塩（１０−４） ガス分散管を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに、エチル４−（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシアセテート（５． ３１ｇ；１７．１３ｍｍ ｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させた溶液を入れた。溶液を氷浴中で 冷却し、この溶液中に乾燥ＨＣｌガスを１０分間激しく分散させた。得られた混 合物を０℃で１５分間熟成させた。余分のＨＣｌガスをアルゴン流で除去し、溶 媒を真空下に除去した。生成物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで粉砕し、フリット上に 回収した。結晶を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、かつ真空乾燥して、４．２１ｇ（ １００％）のエチル４−アミノ−３−メチルフェノキシアセテート，塩酸塩を白 色の結晶として得た（ｍｐ：１９８〜２００℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２ ．３３（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｓ， ２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝３ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｒ s，３ Ｈ）。エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）アセテ ート（１０−５） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコに４−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペラジニル）安息香酸（０．７５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノ −３−メチルフェノキシアセテート，塩酸塩（０．６０ｇ；２．４５ｍｍｏｌ） 、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘ キサフルオロホスフェート（０．９７ｇ；２．６９ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（ ３０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジイソプロピルエチル アミン（１．７４ｍｌ；１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴が融解・消失した 後、溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。溶液をＣＨＣｌ3で稀釈し、クエン酸 の１０％水溶液、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。脱水し（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ溶媒を真空下に除去して油状物質を得た。この物質 を７５ｇのシリカゲル上で、溶離剤として５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い てクロマトグラフィーに掛けた。１．２２ｇ（１００％）のエチル２−（４−（ ４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フ ェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）アセテートが結晶質固体と して得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： １．３０(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)、１．４９ (ｓ，９Ｈ)、２．２７(ｓ，３Ｈ)、３．２７(ｍ，４Ｈ)、３．５９(ｍ， ４Ｈ)、４．２６(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．５９(ｓ，２Ｈ)、６．７５( ｍ，２Ｈ)、６．９０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５４(ｂｒ ｓ，１Ｈ) 、７．６５(ｍ，１Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)。２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（１０− ６） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコにエチル２ −（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１ −イル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）アセテート（１ ．２２ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのＣＨ3ＯＨを入れた。得られた溶 液にＮａＯＨの水溶液（１Ｎ溶液；１０ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で １８時間攪拌した。混合物を１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで中和し、Ｈ2Ｏで稀釈し た。生成物をフリット上に回収し、少量のＨ2Ｏで洗浄した。この物質を真空乾 燥して、０．９５３ｇ（８３％）の２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３ −メチルフェノキシ）酢酸を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．４９(ｓ，９Ｈ)、２．２６(ｓ，３Ｈ)、３．２ ７(ｍ，４Ｈ)、３．５８(ｍ，４Ｈ)、４．５７(ｓ，２Ｈ)、６．７４(ｍ，２Ｈ) 、６．９０(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．６０(ｍ，１Ｈ)、７．６５(ｍ， １Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)。２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチ ルフェノキシ）酢酸 二塩酸塩（１０−７） 攪拌棒及びガス分散管を具備した２００ｍｌ容の丸底フラスコに２−（４−（ ４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フ ェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（０．９５ｇ；２．０ ３ｍｍｏｌ）及び１００ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃを入れた。得られた懸濁液を十分 攪拌し、氷浴中で冷却し、この懸濁液中にＨＣｌガスを１５分間分散させた。こ の混合物を０℃で３０分間熟成させ、その後余分のＨＣｌをアルゴン流で除去し 、ＥｔＯＡｃを真空下に除去した。生成物をＥｔＯＡｃで粉砕し、フリット上に 回収し、かつ真空乾燥して８９５ｍｇの２−（４−（４−（１−ピペラジニル） フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）酢酸，二塩酸塩を得た（ ｍｐ：＞２５０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．１６(ｓ，３Ｈ)、３．２０(ｍ，４Ｈ)、３ ．５４(ｍ，４Ｈ)、４．６６(ｓ，２Ｈ)、６．７２(ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ)、６ ．７５(ｓ，１Ｈ)、７．０６(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝ ３．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ)、９．４３(ｂｒ ｓ ，１Ｈ)、９．５６(ｓ，１Ｈ)。反応図式１１ 反応図式１１（続き） 反応図式１１（続き） 反応図式１１（続き） メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１１−２） ２００ｍｌのＭｅＯＨを０℃に冷却して塩化チオニル（３０ｍｌ；０．４ｍｏ ｌ）で処理し、その際塩化チオニルは反応温度を添加の間中１５℃より低く維持 できるように滴下し加えた。反応混合物に、１１−１（Ｒ．Ｇｌａｎｎｏｎ等， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，ｐ．７３４，１９９２の方法で製造；１２．７ｇ ；０．０５８５ｍｏｌ）を５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた溶液を添加し、得ら れた混合物を室温に加温して４８時間攪拌し、その後７時間６０℃に加熱した。 揮発性成分を高真空下に除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ；純粋ヘ キサンから１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでで勾配溶離）に掛けて１１−２を 淡黄色の油状物質として得、この物質は放置したところ固化した。 Ｒf＝０．６（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１０．８(ｓ，１Ｈ)、７．６ ８(ｄ，１Ｈ)、７．１９(ｓ，１Ｈ)、７．０３(ｄ，１Ｈ)、３．９５(ｓ，３Ｈ) 。 メチル４−ブロモ−２−（エチルアセト−２−イルオキシ）−ベンゾエート（１ １−３） １１−２（２６．６ｇ；０．１１５ｍｏｌ）をアセトン（８０ｍｌ）に溶解さ せた溶液をクロロエチルアセテート（１４ｇ；０．１１５ｍｏｌ）、ヨウ化カリ ウム（３ｇ；０．０１８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１．７ｇ；０．２３ｍｏ ｌ）で処理し、これを２時間激しく攪拌しながら５０℃に加熱した。得られた懸 濁液を濾過し、蒸発乾固し、エーテル中に再懸濁させ、再び濾過し、かつ濃縮し て１１−３を金褐色の油状物質として得た。 Ｒf＝０．１１（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７(ｄ，１Ｈ)、７．２(ｄ，１ Ｈ)、７．０４(ｓ，１Ｈ)、４．７(ｓ，２Ｈ)、４．３(ｑ，２Ｈ)、 ３．９(ｓ，３Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 ６−ブロモ−ベンゾフラン−３−オン（１１−５） 頭頂攪拌機（ｏｖｅｒｈｅａｄ ｓｔｉｒｒｅｒ）、アルゴン導管、還流冷却 器及び添加漏斗を具備した３Ｌ容の容器に水素化ナトリウム（油中に６０％分散 ；５．５２ｇ；０．１３８ｍｏｌ）を入れた。トルエン（２１５ｍｌ）を添加し 、得られた溶液を加熱還流させた。１１−３（３６．３ｇ；０．１１５ｍｏｌ） を１００ｍｌのトルエンに溶解させた溶液を１．５時間掛けて滴下し加え、それ によって橙色の懸濁液を得た。 この反応混合物を更に３時間加熱し、その後室温に冷却し、ガラス繊維濾過器で 濾過した。ケークを５００ｍｌのＥｔ2Ｏで洗浄し、かつ真空乾燥して１１−４ を橙色の砂状固体として得た（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で基線からスト リーク）。１１−４（５ｇ；０．０１６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に懸 濁させた懸濁液を、ＮａＯＨ（４ｇ；０．１ｍｏ ｌ）をＨ2Ｏ（３５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を１．２５ 時間加熱還流させてから冷却し、揮発性成分を真空下に除去した。残留物を２０ ０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ及び２００ｍｌのＣＨＣｌ3中に懸濁させ、０．５時間激 しく攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3で洗浄した。有機層を一つに合 わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて１１−５を深紅色の固体と して得た。 Ｒf＝０．６１（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．５３(ｄ，１Ｈ)、７．３５(ｓ ，１Ｈ)、７．２４(ｄ，１Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)。 （６−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−アセトニトリル（１１−６） 水素化ナトリウム（０．７ｇ；０．０１７３ｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、そ の後ＴＨＦ（８ｍｌ）中に懸濁させた。ジ エチルシアノメチルホスホネート（３．０７ｇ；０．０１７３ｍｏｌ）を滴下し 加え、１０分間攪拌して黄色の透明溶液を得た。１１−５（３．３８ｇ；０．０ １５８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下し加え、得られた 溶液を０．５時間攪拌し、その後０．５時間加熱還流させた。ＨＣｌの６Ｎ溶液 （３．４ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空下に除去した。このように濃縮した溶液 をＥｔ2Ｏで稀釈し、４×３０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌで洗浄し、エーテル層を脱水 し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて１１−６を橙色の固体として得た。 Ｒf＝０．４５（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７(ｓ，１Ｈ)、７．６５(ｓ， １Ｈ)、７．４５(ｓ，２Ｈ)、３．７５(ｓ，２Ｈ)。 ２−（６−ブロモ−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン（１１−７） １１−６（１０．９ｇ；０．０４６２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解 させた溶液を０℃に冷却し、ＢＨ3／ＴＨＦ溶液（１Ｍ；１１０．８ｍｌ；０． １１ｍｏｌ）を滴下し加えることによって処理した。冷浴を除去し、反応混合物 を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を慎重に添加し、溶媒を真空下に除去し た。残留物を５０ｍｌのＭｅＯＨ及び４００ｍｌのＨＣｌを飽和させたＭｅＯＨ に溶解させ、３時間加熱還流させた。揮発性成分を真空下に除去し、残留物をＥ ｔ2Ｏ中に懸濁させた。沈澱した淡黄色の固体を回収し、Ｅｔ2Ｏで５回洗浄し、 その後真空乾燥して、１１−７を黄褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．２３（５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．７２(ｓ，２Ｈ)、７．６(ｄ， １Ｈ)、７．４５(ｄ，２Ｈ)、３．２５(ｍ，２Ｈ)、３．０６(ｍ，２Ｈ)。 ７−ブロモ−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン（１１−１０） １１−７（１１．８ｇ；０．０４３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解 させた溶液をＣＨＣｌ3（４００ｍｌ）で稀釈し、７５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで 洗浄した。水性層をＣＨＣｌ3で逆先し、有機層を一つに合わせ、蒸発させ、残 留物をトルエンと共沸して残存する水を除去した。得られた褐色の油状物質を２ ００ｍｌの蟻酸エチルで処理し、これを１．５時間還流させて均一溶液とした。 溶媒を除去し、残留物を２００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解させ、３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて１１ −８ を固体として得、これを更に精製することなく用いた。 Ｒf＝０.４７（５％ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：８．０４(ｓ，１Ｈ)、７．６ ７(ｓ，１Ｈ)、７．６３(ｓ，１Ｈ)、７．５５(ｄ，１Ｈ)、７．４(ｄ，１Ｈ)、 ３．５３(ｍ，２Ｈ)、２．４(ｍ，２Ｈ)。 固体１１−８を破砕し、頭頂攪拌機を具備したフラスコに入れた。ポリリン酸 （２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ3（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間８０ ℃に加熱した。反応混合物を油浴から取り出し、これに２５０ｍｌのＨ2Ｏ、３ ０ｍｌのＮＨ4ＯＨ及び２００ｍｌのＣＨＣｌ3を添加し、激しく攪拌した。得ら れた不透明な混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水性層をＣＨＣｌ3で繰り 返し抽出した。有機層を一つに合わせ、Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃパッドで濾過し、 Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、中間体の環状イミン（１１−９ ）を淡黄色の泡状物質として得た。この物質の５ｇ（０．０２ｍｏｌ）試料を２ ００ｍｌのＭｅＯＨ及び２０ｍｌの１ＮＨＣｌに溶解させた。ホウ水素化ナトリ ウム（１．５ｇ；０．０４ｍｏｌ）を徐々に添加した。０．５時間後、溶媒を除 去し、残留物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液とＣＨＣｌ3とに分配した。水性層をＣＨ Ｃｌ3で抽出し、有機層を一つに合わせ、脱水し（Ｎａ2ＳＯ3）、かつ濾過して 黄色の透明溶液を得た。 Ｒf（アミン）＝０．４５（５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3） 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．５ｇ；０．０２ｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８ｍｌ； ０．０２ｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩攪拌し、その後１０％ ＫＨＳＯ4で洗 浄した。有機層を蒸発させ、残留物を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する クロマトグラフィーに掛けて、１１−１０を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．６０（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．６(ｓ，１Ｈ)、７．３５(ｄ， １Ｈ)、７.３(ｄ，１Ｈ)、４．５６(ｂｓ,２Ｈ)、３．７５(ｂｓ，２Ｈ)、２． ７(ｂｓ，２Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 メチル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イルカルボキシレート （１１−１１） １１−１０（１ｇ；２．８４ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフ ィノ）プロパン（０．３５ｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１ ：１；１５ｍｌ）に溶解させた溶液をＴＥＡ（１．５ｍｌ；１０．７ｍｍｏｌ） で処理し、かつ一酸化炭素で徹底的にパージし、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０． １９１ｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加温した。一晩加熱後、反 応混合物を冷却し、追加の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０ ．３５ｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）で処理し、一酸化炭素で再度パージし、追加の Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１９１ｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）で処理した。３日間加 熱後、反応混合物を蒸発させ、水とＣＨＣｌ3とに分配し、水性層をＣＨＣｌ3で 洗浄した。有機層を一つに合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水し、ガラス濾過器で濾過し 、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ；５％→１０％ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで勾配溶離）に掛けて、１１−１１を黄色の油状物質として得た。 Ｒf＝０．５（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．１３(ｓ，１Ｈ)、７．９６(ｄ ，１Ｈ)、７．４８(ｄ，１Ｈ)、４．６(ｂｓ，２Ｈ)、３．９５(ｓ， ３Ｈ)、３．７５(ｂｓ，２Ｈ)、２．７５(ｂｓ，２Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イルカルボン酸（１１−１２ ） １１−１１（０．７９ｇ；２．３８ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ ３０ｍｌ）に溶解させた溶液を１０ｍｌのＨ2Ｏ中のＬｉＯＨ（０．９５ｇ；２ ３．８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩３０℃に加熱した。溶媒を真空下に除去し、残 留物をＨ2Ｏに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ4で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した 。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、１１−１２をオフホ ワイトの固体として得た。 Ｒf＝０．２７（９７：３：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．２(ｓ，１Ｈ)、８．０(ｄ，１ Ｈ)、７．５０(ｄ，１Ｈ)、４．６５(ｂｓ，２Ｈ)、３．８(ｂｓ，２Ｈ)、２． ７５(ｂｓ，２Ｈ)、１．５２(ｓ，９Ｈ)。 エチル４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イル）カルボニ ルアミノ）−３−メチルフェノキシアセテート（１１−１３） １１−１２（０．１ｇ；０．３２１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶 解させた溶液を塩化オキサリル（０．０６ｍｌ；０．７ｍｍｏｌ）及び２滴のＤ ＭＦで処理した。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物をベンゼンで稀釈し、蒸 発させた。得られた酸塩化物をＣＨＣｌ3（５ｍｌ）に溶解させ、１０−４（０ ．０７５ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、その後０℃に冷却し、ジイソプロピ ルエチルアミン（０．１６７ｍｌ；０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を 室温に加温して一晩攪拌し、その後蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１０％ ＫＨＳＯ4 とに分配し、ＥｔＯＡｃ層を再度１０％ ＫＨＳＯ4 で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、 かつ蒸発させて１１−１３を得た。 Ｒf＝０．６４（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：８．０(ｓ，１Ｈ)、７．７３(ｍ， ２Ｈ)、７．６２(ｓ，１Ｈ)、７．５３(ｄ，１Ｈ)、６．８５(ｓ，１Ｈ)、６． ８(ｍ，１Ｈ)、４．６２(ｄ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、４．２９(ｑ，２Ｈ) 、３．６８(ｂｓ，２Ｈ)、２．７５(ｂｓ，２Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、１．５ (ｓ，９Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシ酢酸（１１−１４） １１−１３（０．１４５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯ Ｈ（６ｍｌ）に溶解させた溶液を、６ｍｌのＨ2Ｏに溶解させたＬｉＯＨ（０． １１４ｇ；２８．５ｍ ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏ／Ｅ ｔＯＡｃ／１０％ ＫＨＳＯ4に溶解させ、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ で洗浄し、有機層を一つに合わせ、脱水し、かつ濾過して中間体の酸を黄色の油 状物質として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させて−７８℃に 冷却し、得られた溶液にＨＣｌガスを飽和させ、これを０．５時間０℃に加温し 、その後濃縮し、かつ真空乾燥して、１１−１４を綿毛状の固体として得た。 Ｒf＝０．７８（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．８４(ｓ，１Ｈ)、７．６５(ｄ，１ Ｈ)、７．５(ｄ，１Ｈ)、７．１(ｄ，１Ｈ)、６．８１(ｓ，１Ｈ)、６．７２(ｄ ，１Ｈ)、４．２８(ｓ，２Ｈ)、３．８(ｂｓ，２Ｈ)、２．９６(ｍ，２Ｈ)、２ ．６(ｂｓ，２Ｈ)、２．１３(ｓ，３Ｈ)。反応図式１２ 反応図式１２（続き） ２−メチル−３−アミノフェノール（１２−２） ５００ｍｌ容の三角フラスコにスルファニル酸（１４．３８ｇ；８３ｍｍｏｌ ）、炭酸ナトリウム（４．２９ｇ；４０．５ｍｍｏｌ）及び蒸留水（８３ｍｌ） を入れ、スルファニル酸が全部溶解したところで得られた溶液を氷浴中で０℃に 冷却し、これに、亜硝酸ナトリウム（６．１６ｇ；８９．３ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ （１５ｍｌ）に溶解させた溶液を一度に添加した。氷浴を＋１５℃に加温し、混 合物を前記温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）と１２Ｎ ＨＣ ｌ（１７．４ｍｌ）との混合物上へ注いだ。氷を融解させ、固体ジアゾニウム塩 を焼結ガラスフリット上での吸引濾過によって回収した。ＮａＯＨ（１．２１ｇ ；３０．２５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液にｏ−クレゾ ール（９．１０ｇ；８４．１ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液を０℃に冷却し 、これに上記固体ジアゾニウム塩を一度に添加した。得られた混合物を十分攪拌 し、４時間＋１５℃に維持した。混合物の温度を＋６０℃に高め、亜ジチオン酸 ナトリウム（３５ｇ；１．０３ｍｏｌ）を徐々に添加した。反応を＋６０℃で１ ５分間進行させた。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液 で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、真空下に濃縮し、溶離剤として１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて １００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛けた。２−メチル−３−アミ ノフェノールが黄褐色の固体として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２．１８(ｓ，３Ｈ)、３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ) 、４．２４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．４２(ｍ，１Ｈ)、６．５０(ｍ，１Ｈ)、６． ６１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノール（ １２−３） 化合物１０−２に関して述べたのと同様の方法を用いて４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノールを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．５１(ｓ，９Ｈ)、２．２１(ｓ，３Ｈ)、４．６ ２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．２２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．６２(ｍ，１Ｈ)、６．９ ８(ｍ，１Ｈ)、７．０８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。エチル４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノ キシアセテート（１２−４） 化合物１０−３に関して述べたのと同様の方法を用いてエチル４−（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−メチルフェノキシアセテートを製造 した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)、１．５２( ｓ，９Ｈ)、２．２８(ｓ，３Ｈ)、４．２５(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)、４． ５８(ｓ，２Ｈ)、６．２５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．６５(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ)、７．０８(ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．１７(ｂｒｓ，１Ｈ) 。エチル４−アミノ−２−メチルフェノキシアセテート，塩酸塩（１２−５） 化合物１０−４に関して述べたのと同様の方法を用いてエチル４−アミノ−２ −メチルフェノキシアセテート，塩酸塩を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：１．２１(ｔ，Ｊ＝７．１ＨＺ，３Ｈ)、２．３５( ｓ，３Ｈ)、４．２５(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．８１(ｓ，２Ｈ)、６． ９５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、７．２１(ｍ，２Ｈ)。エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミ ノ）−２−メチルフェノキシ）アセテート（１２−６） 化合物１０−５に関して述べたのと同様の方法を用いてエチル２−（４−（４ −（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェ ニルカルボニルアミノ）−２−メチルフェノキシ）アセテートを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１．４１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)、１．４２( ｓ，９Ｈ)、２．２０(ｓ，３Ｈ)、２．５０(ｍ，４Ｈ)、３．２９(ｍ，４Ｈ)、 ４．２９(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、４．７８(ｓ，２Ｈ)、６．８０(ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．０１(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．５０(ｍ，２Ｈ) 、７．８６(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、９．６８(ｓ，１Ｈ)。２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン− １−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２−メチルフェノキシ）酢酸（１２− ７） 化合物１０−６に関して述べたのと同様の方法を用いて２−（４−（４−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカ ルボニルアミノ）−２−メチルフェノキシ）酢酸を製造し、これを精製せずに次 のステップに用いた。２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルア ミノ）−２−メチルフェノキシ）酢酸 二塩酸塩（１２−８） 化合物１０−７に関して述べたのと同様の方法を用いて２−（４−（４−（１ −ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）−２−メチルフェノキシ）酢酸， 二塩酸塩を製造した（ｍｐ：＞２５０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：２．１５(ｓ，３Ｈ)、３．２９(ｍ，４Ｈ)、３.４８(ｍ ，４Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、６．７６(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．０ ４(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．１７(ｍ，２Ｈ)、７．６９(ｄ，Ｊ＝８． ６Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式１３ 反応図式１３（続き） 反応図式１３（続き） メチル３−メチル−４−アミノベンゾエート（１３−２） 攪拌棒、還流冷却器及び脱水管を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに３− メチル−４−アミノ安息香酸（８．００ｇ；５２．９２ｍｍｏｌ）及び無水メタ ノール（３００ｍｌ）を入れた。得られた溶液に無水ＨＣｌガスを飽和させ、混 合物を周囲温度で２６時間攪拌した。メタノール及びＨＣｌを真空下に 除去し、固体生成物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。この混合物を、 ＮａＨＣＯ3の水溶液を慎重に添加することによって塩基性にした。層を分離し 、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ真空下に濃 縮して、メチル３−メチル−４−アミノベンゾエートを黄色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２．１８(ｓ，３Ｈ)、３．８５(ｓ，３Ｈ)、３．９ ９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、６．６３(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．７５(ｍ，３ Ｈ)。メチル及びｎ−ブチル３−メチル−４−（１−ピペラジニル）ベンゾエート（１ ３−３） 攪拌棒、還流冷却器及びアルゴン導入口を具備した１Ｌ容の丸底フラスコにメ チル３−メチル−４−アミノベンゾエート（８．７４ｇ；５２．７４ｍｍｏｌ） 、ビス２−クロロエチルアミン塩酸塩（９．８１ｇ；５５．０ｍｍｏｌ）及びｎ −ＢｕＯＨ（１７５ｍｌ）を入れた。得られた混合物を還流温度で８日間加熱し た。ｎ−ＢｕＯＨを真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と０． ２Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ） とに分配した。層を分離し、有機相を上記とは別の１００ｍｌの０．２Ｎ ＨＣ ｌで抽出した。水性相を一つに合わせ、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。この 混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、一つに合わせたＥｔＯＡｃ抽 出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ真空下に濃縮し て、メチル３−メチル−４−（１−ピペラジニル）ベンゾエートとｎ−ブチル３ −メチル−４−（１−ピペラジニル）ペンゾエートとの混合物１０．３９ｇを得 た。この物質を更に精製することなく次のステップに用いた。メチル及びｎ−ブチル３−メチル−４−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキ シ）カルボニル）ピペラジニル）ベンゾエート（１３−４） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１Ｌ容の丸底フラスコにメチル３−メチ ル−４−（１−ピペラジニル）ベンゾエートとｎ−ブチル３−メチル−４−（１ −ピペラジニル）ベンゾエートとの混合物（１０．３９ｇ；メチルエステルのｍ ｗのみに基づき４４．３５ｍｍｏｌ；上記参照）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４ ．６７ｇ；６７．２２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）を入れた。 得られた溶液を還流温度で １９時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤と して４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル（３００ｇ）上でクロマ トグラフィーに掛けて、メチル３−メチル−４−（１−（４−（１，１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル）ピペラジニル）ベンゾエートとｎ−ブチル３−メチル −４−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）ピペラジニル） ベンゾエートとの混合物５．０ｇを得た。この物質を更に精製することなく次の ステップに用いた。３−メチル−４−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）ピペ ラジニル）安息香酸（１３−５） 前記ステップで得られたメチル３−メチル−４−（１−（４−（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル）ピペラジニル）ベンゾエートとｎ−ブチル３−メチ ル−４−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）ピペラジニル ）ベンゾエートとの混合物（５．０ｇ）を９５％ ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶 解させ、ＮａＯＨ（１０ｇ；２５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流 温度で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを真空下に除去した。 残留物を３００ｍｌのＨ2Ｏに溶解させた。この溶液をＥｔ2Ｏ（２００ｍ ｌ）で洗浄し、その後クエン酸の１０％水溶液で酸性化した。この混合物をＥｔ ＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＨ2 Ｏ及びブラインで洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ溶媒を真空下 に除去して油状物質を得た。この物質を、溶離剤として４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを用いて７５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛けた。前記クロ マトグラフィーによって得られた生成物を１５ｍｌの２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンから再結晶化して、２２８ｍｇの３−メチル−４−（１−（４−（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニル）ピペラジニル）安息香酸を白色の結晶として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ：１．４９(ｓ，９Ｈ)、２．３５(ｓ，３Ｈ)、２． ９４(ｍ，４Ｈ)、３．５９(ｍ，４Ｈ)、６．９９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７． ９２(ｍ，２Ｈ)、１１．６５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（１３−７） 攪拌棒、還流冷却器及びアルゴン導入口を具備した５００ｍｌ容の丸底フラス コに４−アミノフェノール（１０．００ｇ； ９１．６３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２０．００ｇ；９１．６３ｍｍ ｏｌ）及び乾燥ＣＨＣｌ3（２５０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を還流温度で ６時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、生成物を濾過によって回収した。生 成物を少量の冷ＣＨＣｌ3で洗浄し、かつ真空乾燥して、１６．４３（８６％） の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノールを白色の結晶 として得た（ｍｐ：１４２〜１４３℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．５１(ｓ，９Ｈ)、５．２７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、 ６．３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．７２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６(ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)。エチル（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノキシ）アセ テート（１３−８） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（８．２０ｇ；３９．１ ９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５．５４ｇ；７８．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ ５ｍｌ）及びブロモ酢酸エチル（４．７８ｍｌ；４３．１１ｍ ｍｏｌ）を入れた。得られた不均一混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。混 合物を少量のＣＨＣｌ3で稀釈し、フリットで濾過して塩を除去した。ＤＭＦを 高真空下に除去し、残留物を５００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。この混合 物をＨ2Ｏ（３×）及びブラインで洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、か つ溶媒を真空下に除去して油状物質を得た。この物質を、溶離剤として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて４００ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに 掛けた。１１．９ｇ（１００％）のエチル（４−（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニルアミノ）フェノキシ）アセテートが油状物質として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２９(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)、１．５０( ｓ，９Ｈ)、４．２５(ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)、４．５７(ｓ，２Ｈ)、６． ３６(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、6．８４(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．２６(ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ)。エチル４−アミノフェノキシアセテート，塩酸塩（１３−９） 攪拌棒及びガス分散管を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコにエチル（４− （１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ ノ）フェノキシ）アセテート（１１．９ｇ；４０．２９ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｅｔ ＯＡｃを入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、この溶液に無水ＨＣｌガスを １５分掛けて飽和させた。得られた懸濁液を０℃で３０分間熟成させた。余分の ＨＣｌをアルゴン流で除去し、ＥｔＯＡｃを真空下に除去した。固体生成物をＥ ｔＯＡｃで粉砕し、フリット上に回収し、かつ室温で真空乾燥して、７．３３ｇ （７８％）のエチル４−アミノフェノキシアセテート，塩酸塩を白色の結晶質固 体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１．２１１(ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ)、４． １６(ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)、４．８２(ｓ，２Ｈ)、７．０５(ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ)、７．３４(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、１０．２７(ｂｒ ｓ，３Ｈ) 。エチル２−（４−（４−（３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）アセテ ート（１３−１０） 酸１３−５及びアニリン１３−８を用い、化合物１０−５に関して述べたのと 同様にしてエチル２−（４−（４−（３−メチル−４−（１，１−ジメチルエト キシカルボニル）ピペラジ ン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）アセテートを製造した 。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２９(ｔ，Ｊ＝７．ＯＨｚ，３Ｈ)、１．４８( ｓ，９Ｈ)、２．３７(ｓ，３Ｈ)、２．９５(ｍ，４Ｈ)、３．５９(ｍ，４Ｈ)、 ４．２５(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．９５(ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．０３(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．５５(ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．６２(ｍ，２Ｈ)。２−（４−（４−（３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸（１３−１１） 攪拌棒を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコにエチル２−（４−（４−（３ −メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）アセテート（３１１ｍｇ；０．６３ ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び１Ｎ ＬｉＯＨ（２ ０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。溶媒を真空下 に除去し、残留物をクエン酸の１０％水溶液で酸性化した。この混合物をＥｔＯ Ａｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、氷浴中で ０℃に冷却した。この溶液に乾燥ＨＣｌガスを飽和させ、これ を０℃で３０分間熟成させた。余分のＨＣｌをアルゴン流で除去し、溶媒を真空 下に除去した。生成物をＷａｔｅｒｓ Ｃ−１８カラム上でＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ濃 度勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。１０５ｍｇの２−（４−（ ４−（３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェ ノキシ）酢酸が白色の固体として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：２．２８(ｓ，３Ｈ)、３．１７(ｍ，４Ｈ)、３.３５(ｍ ，４Ｈ)、４．５５(ｓ，２Ｈ)、６．４９(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．１ ２(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．６ ３(ｍ，２Ｈ)。反応図式１４ １−ニトロフェニル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン （１４−２） ２００ｍｌ容の丸底フラスコに１−ニトロフェニルピペラジン（５．０１；ｇ ２４．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．８５ｇ；２６．８ｍｍｏｌ ）、トリエチルアミン（３．８７ｍｌ；２７．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１ ００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を還流温度で１８時間加熱した。混合物を室 温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、クエン 酸の１０％水溶液、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過 し、かつ溶媒を真空下に除去して、７．７ｇの１−ニトロフェニル−４−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジンを黄色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．４２(ｓ，９Ｈ)、３．４１(ｍ，４Ｈ)、３．６ ２(ｍ，４Ｈ)、６．８１(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、８．１６(ｄ，Ｊ＝８． ５Ｈｚ，２Ｈ)。４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）ア ニリン（１４−３） ２５０ｍｌ容のＰａｒｒ水素化瓶に１−ニトロフェニル−４−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）ピペラジン（４．５ｇ；１６．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ ＯＡｃ（８１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２７ｍｌ）及び５％ Ｐｄ−Ｃ（０１．８ｇ） を入れた。得られた混合物を周囲温度で２４時間、４５ｐｓｉｇ Ｈ2の下で水 素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下に除去した。残留物 を、溶離剤として７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて２５０ｇのシリカゲル 上でクロマトグラフィーに掛けた。３．４３ｇの４−（４−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）アニリンが黄色の固体として得ら れた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．４９(ｓ，９Ｈ)、２．９８(ｍ，４Ｈ)、３．４ ９(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、３．５７(ｍ，４Ｈ)、６．６６(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、 ６．８２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。Ｎ−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１４−４） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１ｍｌ容の丸底フ ラスコに４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１− イル）アニリン（０．８６８ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸 （０．５２５ｇ；３．８０ｍｍｏｌ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペ ンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ； ３．７４ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｌ）を入れた。得られた混合物を氷 浴中で冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍｌ；５．５２ｍｍｏｌ ）を添加した。氷浴が融解・消失した後、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した 。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、クエン酸の１０％水溶液、水及びブラインで洗 浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、下肢、かつ溶媒を真空下に除去して油状物質を 得た。この物質を、溶離剤として７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて１００ ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛け、０．５７ｇのＮ−（４−（４− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）− ４−ヒドロキシベンズアミドを灰色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ:１．４８(ｓ，９Ｈ)、３．０１(ｍ，４Ｈ)、３．４ ８(ｍ，４Ｈ)、６．８２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，２Ｈ)、７．５８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ)、９．８０(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、１０．０１(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。ｔ−ブチル４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジ ン−１−イル）フェニルアミノカルボニル）フェノキシアセテート（１４−５） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコにＮ−（４ −（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェ ニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０．５６ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭ Ｆ（３５ｍｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ；１．５１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸 ｔ−ブチル（０．２８ｍｌ；１．７５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を周 囲温度で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏ及びブライン で洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ溶媒を真空下に除去して０． ７８ｇのｔ−ブチル４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル）フェノキシアセテートを得 、これを精製することなく次のステップに用いた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１．４８(ｓ，９Ｈ)、１．４９(ｓ，９Ｈ)、３ ．０２(ｍ，４Ｈ)、３．３９(ｍ，４Ｈ)、４．７８(ｓ，２Ｈ)、６.８８(ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．０２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．６２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，２Ｈ)、７．８２(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、９．８２(ｂｒｓ，１Ｈ)。４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノカルボニル）フェノキシ酢 酸（１４−６） 攪拌棒及びガス分散管を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコにｔ−ブチル４ −（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ）フェニルアミノカルボニル）フェノキシアセテート（０．７８ｇ；１．５２ｍ ｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し 、この溶液中にＨＣｌガスを１５分間分散させた。得られた混合物を９０分間熟 成させた。余分のＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを真空下に除去し、粗生成物を分取逆相 ＨＰＬＣによって精製した。０．２１８ｇの４−（４−（ピペラジン−１−イル ）フェニルアミノカルボニル）フェノキシ酢酸が結晶質固体として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(０．１Ｎ ＮａＯＤ−Ｄ2Ｏ)δ：２．９９(ｍ，４Ｈ)、３．１５( ｍ，４Ｈ)、４．５９(ｓ，２Ｈ)、７．０３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．１６( ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．７．３７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．８８(ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式１５ 反応図式１５（続き） ２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）−３，５− ジメチルフェノキシ）酢酸，二塩酸塩（１５−８） 化合物１２−８に関して述べたのと実質的に同じ手順を用い、ただし３，５− ジメチルフェノール（１５−１）から出発して２−（４−（４−（１−ピペラジ ニル）フェニルカルボニルアミノ）−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸，二塩 酸塩を製造した（ｍｐ：＞２５０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：２．１５(ｓ，６Ｈ)、３．３２(ｍ，４Ｈ)、３．５４(ｍ ，４Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)、６．７２(ｓ，２Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ)、７．１７(ｍ，２Ｈ)、７．８３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式１６ 反応図式１６（続き） ４−（４−ピリジニル）安息香酸（１６−２） １６−１（５ｇ；２９．６ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｃ．Ｃｈａｍｂｒｏｎ，Ｊ．Ｐ．Ｓ ａｕｖａｇｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ８９５，１９８７、及びＤ．Ｌ．Ｃｏ ｍｉｎｓ，Ａ．Ｈ．Ａｂｄｕｌｌａｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７，ｐ．４３ １５，１９８２の方法Ｂに記載されているようにして製造）を２００ｍｌのＨ2 Ｏに加えて得られたスラリーを固体が溶解するまで１０％ ＨＣｌで処理した。 溶液を、固体ＫＭｎＯ4（１１．２ｇ；８８８ｍｍｏｌ）を徐々に添加すること によって処理し、ＫＭｎＯ4が溶解するまで攪拌し、１８時間９０℃に加熱した 。更に２ｇのＫＭｎＯ4を添加し、反応混合物を２時間、再び９０℃に加熱した 。反応混合物を〜６０℃に冷却し、濾過し、固体を温水で洗浄した。濾液を蒸発 させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）に掛けて、１６−２をオフホワイトの固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δ：８．６１(ｍ，２Ｈ)、８．０(ｍ，２ Ｈ)、７．７２(ｍ，４Ｈ)。 ４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安 息香酸（１６−３） １６−２（０．５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの２０％ ＨＯＡｃ／Ｍｅ ＯＨに溶解させた溶液を２５０ｍｇのＰｔＯ2で処理し、５０ｐｓｉで４時間水 素化した。溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、蒸発させ、ヘプタンと共沸し て余分のＨＯＡｃを除去した。中間体のアミノ酸酢酸塩を白色の固体として得た 。 Ｒf＝０．３（１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：８．９６(ｍ，２Ｈ)、７．３５(ｍ ，２Ｈ)、３．５(ｂｄ，２Ｈ)、３．４(ｍ，２Ｈ)、３．２(ｍ，２Ｈ)、３．０( ｍ，２Ｈ)。 上記アミノ酸（０．５ｇ；１．９ｍｍｏｌ）を３０％ Ｈ2 Ｏ／ジオキサン（１２ｍｌ）に加えて得られたスラリーを室温で６時間、１Ｎ ＮａＯＨ（４．８ｍｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．５６４ｇ；２．５８ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ4でｐＨ５に酸性化し、 ＥｔＯＡｃで数回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一つに合わせ、かつ蒸発させて、１ ６−３ を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．３９（９７：３：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．９５(ｄ，２Ｈ)、７．３３(ｄ ，２Ｈ)、４．２(ｂｄ，２Ｈ)、２．８５(ｂ，３Ｈ)、１．８(ｂｄ，２Ｈ)、１ ．６(ｍ，２Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリ ジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）アセテ ート（１６−４） １６−３（０．１５ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）及び１０−４ （０．１２ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に加えて得られたスラリーをク ロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサ フルオロホスフェート（０．１９４ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピル エチルアミン（０．３４ｍｌ；１．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪 拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏ、１０％クエン酸、ＮａＨ ＣＯ3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させ た。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）に掛け、その後エーテル／ヘキサンで粉砕して１６−４を得た。 Ｒf＝０．３３（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８１(２ｓ，２Ｈ)、７．７０( ｄ，１Ｈ)、７．５０(ｓ，１Ｈ)、７．３１(２ｓ，２Ｈ)、６．８(ｍ，２Ｈ)、 ４．６(ｓ，２Ｈ)、４．２８(ｑ，２Ｈ)、２．８(ｍ，２Ｈ)、２．７２(ｍ，１ Ｈ)、２．３０(ｓ，３Ｈ)、１．８５(ｂｄ，２Ｈ)、１．７５(ｍ，２Ｈ)、１． ４８(ｓ，９Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 ２−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３− メチルフェノキシ）アセテート（１６−５） １６−４（０．１ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏに溶解させた溶液を室温においてＬｉＯＨ（０．０８４ｇ；２ｍｍｏｌ）で 処理した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％ ＫＨＳＯ4で稀釈し 、層を分離した。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過 し、かつ蒸発させて、中間体の酸を透明な油状物質として得た。 Ｒf＝０．５７（９：１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．９４(２ｓ，２Ｈ)、７．４４( ２ｓ，２Ｈ)、７．２(ｄ，１Ｈ)、６．９０(ｍ，１Ｈ)、６．８(ｍ，１Ｈ)、４ ．６２(ｓ，２Ｈ)、４．２４(ｂｄ，２Ｈ)、２．９(ｂ，２Ｈ)、２．８３(ｍ， １Ｈ)、２．２８(ｓ，３Ｈ)、１．８６(ｂｄ，２Ｈ)、１．７〜１．６(ｍ，２Ｈ )、１．５(ｓ，９Ｈ)。 上記酸（０．９ｇ；１．１９ｍｍｏｌ）のスラリーを−７８℃に冷却し、これ にＨＣｌガスを飽和させた。反応混合物を０℃に加温し、その後真空下に濃縮し て、１６−５をＨＣｌ塩として得た。 Ｒf＝０．８１（１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．９４(２ｓ，２Ｈ)、７．４４( ２ｓ，２Ｈ)、７．２(ｄ，１Ｈ)、６．９０(ｍ，１Ｈ)、６．８(ｍ，１Ｈ)、４ ．６５(ｓ，２Ｈ)、３．５２(ｂｄ，２Ｈ)、３．１５(ｂｔ，２Ｈ)、３．０５( ｍ，１Ｈ)、２．１２(ｂｄ，２Ｈ)、１．９７(ｍ，２Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ３−メチルフェノキシ）アセテート（１６−６） １６−２（０．５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）とエチル２−アセトキシ−４−アミノ ベンゼン塩酸塩（１３−９；０．５７９ｇ；２．５ｍｍｏｌ）とを１６−４に関 して述べた操作で カップリングして、クロマトグラフィー（シリカゲル；５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯ Ａｃ）と、続く分取逆相ＨＰＬＣとの後に１６−６を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：８．８２(ｄ，２Ｈ)、８．３０(ｄ ，２Ｈ)、８．１５(ｄ，２Ｈ)、８．０５(ｄ，２Ｈ)、７．６０(ｄ，２Ｈ)、６ ．９８(ｄ，２Ｈ)、４．７０(ｓ，２Ｈ)、４．２３(ｑ，２Ｈ)、１．３０(ｔ， ３Ｈ)。 ２−（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノフェノキシ ）酢酸（１６−７） １６−６をＬｉＯＨで、１６−５に関して述べたように処理して、クロマトグ ラフィー（シリカゲル；１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）と、続く 分取逆相ＨＰＬＣとの後に１６−７を得た。 Ｒf＝０．７６（１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δ：８．６５(ｄ，２Ｈ)、８．１０(ｄ， ２Ｈ)、７．９６(ｄ，２Ｈ)、７．８(ｄ，２Ｈ)、７．６５(ｄ，２Ｈ)、６．９ ０(ｄ，２Ｈ)、４．５８(ｂｓ，２Ｈ)。反応図式１７ 反応図式１７（続き） 反応図式１７（続き） ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）ピリジン（１７−１） ＮａＮＨ2（１４２ｍｍｏｌ）をＭ．Ｔ．Ｌｅｆｆｌｅｒ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”Ｖｏｌ．Ｉ，１９４２に記載されているようにして用 時製造した。新たに製造したこのＮａＮＨ2にジメチルアニリン（２０ｍｌ）を 滴下し加えた。１６−１（８．０ｇ；４７．３ｍｍｏｌ）を少量のジメチルアニ リンに溶解させ、これを上記のようにして得られた混合物に添加した。スラリー を２時間１６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、１０％ ＫＨＳＯ4及び水 で稀釈する。層を分離し、ジメチルアニリン層を１０％ ＫＨＳＯ4で洗浄する 。水性相を一つに合わせ、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（ ３×）で抽出する。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつ濃縮して油 性固体を得る。この油性固体をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯ Ｈ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１７−１を黄褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．３６（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：７．９(ｄ，１Ｈ)、７．５(ｄ ，２Ｈ)、７．３(ｄ，２Ｈ)、６．７(ｄ，１Ｈ)、６．６(ｓ，１Ｈ)、５．９(ｄ ，１Ｈ)、２．３(ｓ，３Ｈ)。 ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−４−（４−メチルフェニル ）ピリジン（１７−２） １７−１をジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解させ、Ｂｏｃ2Ｏをジクロロエ タン（１０ｍｌ）に溶解させた還流溶液に急速に滴下し加える。この添加後、反 応混合物を３０分間還流させ、次いでＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を冷却し 、かつ濃縮して黄色の固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカ；３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１７−２を 白色の固体として得る。 Ｒf＝０．７３（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．３(ｄ，１Ｈ)、８．２(ｓ，１ Ｈ)、７．５〜７．６(ｍ，４Ｈ)、７．３(ｂｓ，１Ｈ)、７．１(ｄ，１Ｈ)、２ ．３(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−４−（４−ジブロモメチル フェニル）ピリジン（１７−３） １７−２（１．０ｇ；３．５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4に溶解させる。ＮＢＳ（１ ．３ｇ；７．３ｍｍｏｌ）、次いでＡＩＢＮ（２８．７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ ）を添加する。得られた反応混合物を加熱還流させるが、この時該混合物は直接 白色光を発してフラスコを照らす。２時間後、ＡＩＢＮ（２８．７ｍｇ）を添加 し、光を消失させ、反応混合物を一晩攪拌して生成物を完成させる。反応混合物 を冷却し、濾過によってスク シンイミドを除去し、該固体をＣＣｌ4で洗浄する。濾液を濃縮して１７−３を 褐色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに用いる。 Ｒf＝０．７０（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．３(ｄ，１Ｈ)、８．２(ｓ，１ Ｈ)、７．７(ｍ，３Ｈ)、７．２(ｂｓ，１Ｈ)、７．１(ｄ，１Ｈ)、６．７(ｓ， １Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ピリド−４−イル） ベンズアルデヒド（１７−４） １７−３（１．５ｇ；３４ｍｍｏｌ）を水／ＴＨＦ（１５ｍｌ／４５ｍｌ）に 溶解させる。ＡｇＮＯ3（１．１ｇ；６．８ｍｍｏｌ）を添加し、1/2時間攪拌す る。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で稀釈する。層を分離し、有機層を濾過して 固体を除去する。濾液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、かつ濃縮して褐色の固体を得る。この固体をシリカから成る「栓」上で 精製し、その際まず５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％ ＥｔＯＡ ｃで溶離して全生成物を溶出させる。画分を濃縮して、１７−４を褐色の固体と して得る。 Ｒf＝０．６２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１０．１(ｓ，１Ｈ)、８．２９(ｄ ，１Ｈ)、８．２６(ｓ，１Ｈ)、８．０(ｄ，２Ｈ)、７．８(ｄ，２Ｈ)、７．５( ｂｓ，１Ｈ)、７．２(ｄ，１Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ピリド−４−イル） 安息香酸（１７−５） １７−４（１．０ｇ；３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（４０ｍｌ）に加えてス ラリー化する。１０％ ＫＨＳＯ4（１．３ｍｌ）及び３０％ Ｈ2Ｏ2（０．９ ５７ｍｌ）を添加し、得られた溶液を氷浴中で冷却する。水５０ｍｌ中のＮａＣ ｌＯ2 （７７０ｍｇ；８．５ｍｍｏｌ）を２０分掛けて滴下し加える。反応混合物を １６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液 （２×）で洗浄する。水性層を一つに合わせ、１０％ ＫＨＳＯ4で酸性化し、 かつＣＨ2Ｃｌ2（２×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出して、１７−５を黄色の 固体として得る。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１２．６〜１２．８(ｂｓ，１ Ｈ)、９．９(ｓ，１Ｈ)、８．３(ｄ，１Ｈ)、８．０〜８．１(ｍ，３Ｈ)、７． ９(ｄ，２Ｈ)、７．３(ｄ，１Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） ピリド−４−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ）アセテート（１７−６） １７−５（３００ｍｇ；０．９５６ｍｍｏｌ）と、１３−９（２３６ｍｇ；０ ．９５６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピル エチルアミン（０．６６ｍｌ；３．８ｍｍｏｌ）と、ＰＹＣＬＵ（３７８ｍｇ； １．０５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）との混合物をＲＴで１６時間攪 拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブライ ンで洗浄する。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮してピンク色 の固体を得る。ヘキサンでの粉砕と、続くフラッシュクロマトグラフィー（シリ カ；３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）とによって、１７−６を白色の固体として 得る。 Ｒf＝０．２４（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．３(ｄ，１Ｈ)、８．２(ｓ，１ Ｈ)、７．９(ｄ，２Ｈ)、７．８(２ｄ，３Ｈ)、７．４(ｂｓ，１Ｈ)、７．６(ｂ ｓ，１Ｈ)、７．２(ｄ，１Ｈ)、６．８(ｓ，１Ｈ)、６．７(ｄ，１Ｈ)、４．６( ｓ，２Ｈ)、４．３(ｑ，２Ｈ)、２．３(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、０．９( ｔ，３Ｈ)。 ２−（４−（４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ルアミノ）ピリド−４−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ）酢酸（１７−７ ） １７−６（９０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ；０．６０ ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌ）との混合 物を２時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％ ＫＨＳＯ4で稀釈す る。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出する。有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄 し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して、１７−７を白色の固体とし て得る。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：８．３(ｄ，１Ｈ)、８．１(ｂｄ， ３Ｈ)、７．９(ｄ，２Ｈ)、７．５(ｂｓ，１Ｈ)、７．２(ｓ，１Ｈ)、６．９(ｓ ，１Ｈ)、６．８(ｄ，１Ｈ)、４．７(ｓ，２Ｈ)、２．３(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ ，９Ｈ)。 ２−（４−（４−（２−アミノピリド−４−イル）カルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸（１７−８） １７−７（７０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ 、−７８°に冷却する。この溶液にＨＣｌ（ガス）を飽和するまで通気する。反 応混合物を０°で３時間、次いで３５°で１６時間攪拌する。反応混合物を濃縮 して黄褐色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０：０．２５ ：０．２５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、１７−８をオフホ ワイトの固体として得る。 Ｒf＝０．８６（１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：９．８(ｓ，１Ｈ)、８．０(ｄ ，２Ｈ)、７．９(ｄ，１Ｈ)、７．７(ｄ，２Ｈ)、７．２(ｄ，１Ｈ)、６．９(ｍ ，２Ｈ)、６．８(ｍ，２Ｈ)、６．０(ｄ，１Ｈ)、２．２(ｓ，３Ｈ)。反応図式１８ 反応図式１８（続き） ４−（３（Ｒ）−（（Ｎ−ベンジル）ピロリジニル）アミノ）フェニルニトリル （１８−１） Ｎ−ベンジル−３−（Ｒ）−アミノピロリジン（ＴＣＩ；０．４５ｇ；２．２ ７ｍｍｏｌ）を１ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液を４−フルオロフェニ ルシアニド（Ａｌｄｒｉｃｈ；３ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に 加熱した。アセトニトリルを蒸発させ、得られたスラリーを１８時間加熱した。 追加の４−フルオロフェニルシアニド（１ｇ）を添加し、反応混合物を１８時間 加熱した。油性混合物をシリカゲルに吸収させ、まず２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン、次いで５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3で溶離して１８−１を得た。 Ｒf＝０．５５（５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．４(ｄ，２Ｈ)、７．３(ｍ，５ Ｈ)、６．５(ｄ，２Ｈ)、４．４５(ｂｄ，１Ｈ)、４．０(ｍ，１ Ｈ)、３．６４(ｓ，２Ｈ)、２．８３(ｍ，１Ｈ)、２．７５(ｄｄ，１Ｈ)、２． ６(ｄｄ，１Ｈ)、２．４３(ｍ，１Ｈ)、２．３４(ｍ，１Ｈ)、１．６(ｍ，１Ｈ) 。 メチル４−（３（Ｒ）−（（Ｎ−ベンジル）ピロリジニル）アミノ）ベンゾエー ト（１８−２） １８−１（０．５２ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）及び１ ：１のＨ2Ｏ／濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を１８時間１００℃に 加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、 ４日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液及び１Ｎ Ｎ ａＯＨ中に取ってｐＨ１０とし、その後クロロホルムで抽出した。有機抽出物を 一つに合わせ、蒸発させ、残留物を２０％→３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃 度勾配で溶離するクロマトグラフィーに掛けて、１８−２を透明な油状物質と して得た。 Ｒf＝０．３１（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．４５(ｄ，２Ｈ)、７．３０(ｍ ，５Ｈ)、４．３５(ｂｄ，１Ｈ)、４．０５(ｍ，１Ｈ)、３．３４(ｓ，３Ｈ)、 ３．６３(ｓ，２Ｈ)、２．８(ｍ，２Ｈ)、２．５８(ｄｄ，１Ｈ)、２．４５(ｄ ｄ，１Ｈ)、２．８４(ｍ，１Ｈ)、１．６５(ｍ，１Ｈ)。 メチル４−（３（Ｒ）−（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピロリ ジニル）アミノ）ベンゾエート（１８−３） １８−２（０．２９ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６８ ｇ；２３重量％）をＣＨ3ＯＨ（７ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を水素雰囲気下 に４８時間攪拌した。混合物をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、溶媒を除去した 。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶解させ、Ｅｔ3Ｎ（０．６５ｍｌ；４．７ ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ2Ｏ（０．４５ｇ；２．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混 合物を室温で１時間攪拌し、 その後ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ ＫＨＳＯ4及びブラインで洗浄し、脱水し （Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を除去した。残留物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶 離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８− ３ を油状物質として得た。 Ｒf＝０．３（シリカゲル；３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．４７(９Ｈ，ｓ)、１．９２(１ Ｈ，ｓ)、２．２０(１Ｈ，ｑ)、３．２５(３Ｈ，ｓ)、４．１１(１Ｈ，ｍ)、４ ．１９(１Ｈ，ｍ)、６．５５(２Ｈ，ｄ)、７．８７(２Ｈ，ｄ)。 エチル２−（３−メチル−４−（４−（３（Ｒ）−（（１−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）ピロリジニル）アミノ）フェニルカルボニルアミノ）フェ ニルオキシ）酢酸（１８−４） １８−３（０．２４５ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解 させた溶液を室温で１時間１Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）で処 理した。その後、追加の１Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を添加 し、反応混合物を１５時間攪拌した。次に、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調節 し、溶媒を除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）中に懸濁させ、１０−４（ ０．１９ｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍｌ ；３．０ｍｍｏｌ）及びＰＹＣＬＵ（Ｆｌｕｋａ；０．３０ｇ；０．８３ｍｍｏ ｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後溶媒を除去し、残 留物を３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して、１８−４を油状物質として得た。 Ｒf＝０．２（シリカゲル；３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．３０(３Ｈ，ｔ)、１．４７(９ Ｈ，ｓ)、１．９３(１Ｈ，ｓ)、２．２４(１Ｈ，ｍ)、２．２８(３Ｈ，ｓ)、３ ．２７(１Ｈ，ｍ)、３．４９(２Ｈ，ｍ)、３．７３(１Ｈ，ｍ)、４．１１(２Ｈ ，ｍ)、４．１６(１Ｈ，ｍ)、４．２９(２Ｈ，ｑ)、４．６０(２Ｈ，ｓ)、６． ６２(２Ｈ，ｄ)、６．７７(１Ｈ，ｄ)、６．８１(１Ｈ，ｓ)、７．４１(１Ｈ， ｓ)、７．６８(１Ｈ，ｄ)、７．７３(２Ｈ，ｄ)。 ２−（３−メチル−４−（４−（３（Ｒ）−（ピロリジニル）アミノ）フェニル カルボニルアミノ）フェニルオキシ）酢酸（１８−５） １８−４（０．２１６ｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に 溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、１．５分間ＨＣｌ（ガス）で処理した。反 応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後溶媒を除去した。残留物を１：１：１の ＴＨＦ／ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ（６ｍｌ）中に取り、室温で２．５時間ＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（０．１１ｇ；２．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、残留物を１８ ：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィーにより精製して、１８−５を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．２（シリカゲル；１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：１．５７(１Ｈ，ｍ)、２．０６(１Ｈ， ｍ)、２．０８(３Ｈ，ｓ)、２．６０(１Ｈ，ｍ)、２．７６(１Ｈ，ｍ)、２．８ ６(１Ｈ，ｍ)、３．０３(１Ｈ，ｍ)、３．９３(１Ｈ，ｍ)、４．３８(２Ｈ，ｓ) 、６．７１(３Ｈ，ｍ)、６．８０(１Ｈ，ｓ)、７．０５(１Ｈ，ｄ)、７．６６( ２Ｈ，ｄ)。反応図式１９ 反応図式１９（続き） Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ） ピロリジン（１９−１） Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−アミノピロリジン（ＴＣＩ；５．００ｇ；２８．４ ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解させた溶液をＢｏｃ2Ｏ（６．８ ０ｇ；３１．２ｍｍｏｌ）及ひＥｔ3Ｎ（７．９ｍｌ；５７ｍｍｏｌ）で処理し た。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、その後溶媒を除去した。残留物を３： ２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して、１９−１を油状物質として得た。 Ｒf＝０．４（シリカゲル；１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．４３(９Ｈ，ｓ)、１．６０(１ Ｈ，ｍ)、２．２７(２Ｈ，ｍ)、２．５１(１Ｈ，ｍ)、２．６２(１Ｈ，ｍ)、２ ．７６(１Ｈ，ｍ)、３．５８(２Ｈ，ｓ)、４．１３(１Ｈ，ｍ)、４．８９(１Ｈ ，ｍ)、７．２９(５Ｈ，ｍ)。 ４−（（３（Ｒ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）ピロリジ ン−１−イル）フェニルニトリル（１９−２） １９−１（７．４３ｇ；２６．９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４５ｇ ；３３重量％）をＣＨ3ＯＨ（１５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をＨ2（ガス） 雰囲気下に５時間攪拌した。反応混合物をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃパッドで濾過し 、溶媒を除去した。残留物をＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解させ、７０℃で１８ 時間４−フルオロベンゾニトリル（１６．１ｇ；１３３ｍｍｏｌ）で処理した。 次に、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物を１：１のＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して、１９−２を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．４（シリカゲル；２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．４５(９Ｈ，ｓ)、１．９ ９(１Ｈ，ｍ)、２．３０(１Ｈ，ｍ)、３．１８(１Ｈ，ｍ)、３．４６(２Ｈ，ｍ) 、３．６２(１Ｈ，ｍ)、４．３６(１Ｈ，ｂ)、４．６７(１Ｈ，ｂ)、６．５２( ２Ｈ，ｄ)、７．４７(２Ｈ，ｄ)。 メチル４−（（３（Ｒ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）ピ ロリジン−１−イル）−ベンゾエート（１９−３） １９−２（１．４８ｇ）をジオキサン（２５ｍｌ）及び１：１のＨ2ＳＯ4／Ｈ2 Ｏ（２５ｍｌ）に溶解させた溶液を７０℃で１５時間加熱した。次に、反応混 合物を濃縮してジオキサンを除去し、この混合物をＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）で 稀釈し、６０℃で２時間加熱し、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し てＣＨ3ＯＨを除去し、残留物を６Ｎ ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ3の飽和溶液でｐ Ｈ１０に調節した。水性混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機抽出物を濃縮して油 状物質を得た。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解させ、Ｂｏｃ2Ｏ （２．９６ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．２ｍｌ；１６ｍｍｏｌ） で処理した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、残 留物を２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して、１９−３を油状物質として得た。 Ｒf＝０．５（シリカゲル；２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．２７(９Ｈ，ｓ)、１．９９(１ Ｈ，ｍ)、２．３０(１Ｈ，ｍ)、３．２２(１Ｈ，ｍ)、３．４２(２Ｈ，ｍ)、３ ．８５(３Ｈ，ｓ)、４．３７(１Ｈ，ｂ)、４．６９(１Ｈ，ｂ)、６．５１(２Ｈ ，ｄ)、７．９１(２Ｈ，ｄ)。 エチル２−（４−（（３（Ｒ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミ ノ）ピロリジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキ シ）酢酸（１９−４） １９−３（０．４１８ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）をジオキサ ン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（７．０ｍｌ；７．０ｍｍｏ ｌ）で処理し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次に、追加の１Ｎ Ｎａ ＯＨ（３．０ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１５時間攪拌 した。溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏ中に取り、１０％ ＫＨＳＯ4でｐＨ６〜７ に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4）、溶媒を除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中に取り、１０−４ （０．３３ｇ；１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍｌ；４．６ｍｍｏｌ ）及びＰＹＣＬＵ（Ｆｌｕｋａ；０．５３ｇ；１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反 応混合物を室温で４８時間攪拌した。その後、溶媒を除去し、残留物を１：１の ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して、１９−４を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．３（シリカゲル；１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１．３０(３Ｈ，ｔ)、１．４６(９ Ｈ，ｓ)、２．０４(１Ｈ，ｍ)、２．２９(３Ｈ，ｓ)、２．３１(１Ｈ，ｍ)、３ ．２３(１Ｈ，ｍ)、３．４５(２Ｈ，ｍ)、３．６５(１Ｈ，ｍ)、４．２７(２Ｈ ，ｑ)、４．３８(１Ｈ，ｂ)、４．６０(２Ｈ，ｓ)、４．７２(１Ｈ，ｂ)、６． ５７(２Ｈ，ｄ)、６．７７(１Ｈ，ｄ)、７．６７(１Ｈ，ｓ)、 ７．４１（１Ｈ，ｓ)、７．７２(１Ｈ，ｄ)、７．７７(２Ｈ，ｄ)。 ２−（４−（（３（Ｒ）−アミノ）ピロリジン−１−イル）フェニルカルボニル アミノ）−３−メチルフェノキシ）酢酸（１９−５） −７８℃において１９−４（０．３０６ｇ；０．６１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡ ｃ（１５ｍｌ）に溶解させた溶液を１．５分間ＨＣｌ（ガス）で処理した。次に 、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物を１：１：１のＴ ＨＦ／ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ（６ｍｌ）中に取り、室温で１時間ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで 処理した。溶媒を除去し、残留物を１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１ ９−５ を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．４（シリカゲル；１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：１．７４(１Ｈ，ｍ)、２．１０(３Ｈ， ｓ)、２．１２(１Ｈ，ｍ)、３．００(１Ｈ，ｍ)、３．２８(１Ｈ，ｍ)、３．３ ９(１Ｈ，ｍ)、３．４７(１Ｈ，ｍ)、３．５９(１Ｈ，ｍ)、４．３９(２Ｈ，ｓ) 、６．６１(２Ｈ，ｄ)、６．７１(１Ｈ，ｄ)、６．８１(１Ｈ，ｓ)、７．０７( １Ｈ，ｄ)、７．７９(２Ｈ，ｄ)。反応図式２０ 反応図式２０（続き） ４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジニルカルボン酸，酢酸塩（２０−１） Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボン酸のリチウム塩（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４（２３），ｐｐ．７０９５−７１０８，１９８８に記 載されているようにして製造；１ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの２０％ ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０ｍｌのＨ2Ｏ及び１０ｍｌの濃ＨＣｌ中に懸濁させた 懸濁液をＰｔＯ2（１．７ｇ）で処理し、６５ｐｓｉで２４時間水素化した。溶 液を濾過し、蒸発させ、残留物をヘプタンと共沸して、２０−１を白色の固体と して得た。 Ｒf＝０．３９（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：３．６〜３．５(ｍ，４Ｈ)、３．９(ｍ ，１Ｈ)、３．１〜３．０(ｍ，４Ｈ)、２．６５(ｍ，１Ｈ)、２．３２(ｄ，２Ｈ )、２．２５(ｄ，２Ｈ)、２．０〜１．７(ｍ，４Ｈ)。 ４−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピペリ ジニルカルボン酸（２０−２） ２０−１（１．７ｇ；５．５５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解させた 溶液を十分な量の１Ｎ ＮａＯＨで処理し、それによって該溶液をｐＨ１１とし た。ジオキサン（２０ｍｌ）、次いで５ｍｌのジオキサンに溶解させたＢＯＣ無 水物（１．３３ｇ；６．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、残 留物をアセトニトリル及びｎ−ブタノールで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮した。 残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／Ｎ Ｈ4ＯＨ）に掛けて、２０−２を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．７０（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：４．１２(ｂｄ，２Ｈ)、３．５(ｂｄ， ２Ｈ)、３．３２(ｍ，１Ｈ)、２．９５(ｂｔ，２Ｈ)、２．７５(ｂｔ，２Ｈ)、 ２．９(ｍ，１Ｈ)、２．１５(ｂｄ，２Ｈ)、２．０(ｂｄ，２ Ｈ)、１．７(ｍ，２Ｈ)、１．５５(ｍ，２Ｈ)、１．３５(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン −４−イル）ピペリジニルカルボキサミド）−３−メチルフェノキシ）酢酸（２ ０−３） ２０−２（４８６ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）及び１０−４（２５０ｍｇ；１．６ ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。ＰＹＣＬＵ（６３４ｍｇ；１．８ｍｍｏ ｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ；６．４ｍｍｏｌ）を添 加した。反応混合物は２日間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2 Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブラインで洗浄する。有機 層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して黄褐色の油状物質を得る。フ ラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）によっ て、副産物のビスピペリジン尿素を伴った所望 生成物（２０−３）を得た。この物質をヘキサンで粉砕し、それによって副産物 の大部分を除去する。 Ｒf＝０．２０（１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．５５〜７．５７(ｄ，１Ｈ)、６ ．８８(ｓ，１Ｈ)、６．７４(ｓ，１Ｈ)、６．７１〜６．７２(ｄ，１Ｈ)、４． ６(ｓ，１Ｈ)、４．２７〜４．２９(ｑ，２Ｈ)、４．２３〜４．２５(ｂｓ，２ Ｈ)、２．９〜３．０(ｄ，２Ｈ)、２．６〜２．７(ｔ，２Ｈ)、２．３５〜２． ４５(ｔ，２Ｈ)。 ２−（４−（４−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４− イル）ピペリジニルカルボキサミド）−３−メチルフェノキシ）酢酸（２０−４ ） ２０−３（３００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／２ｍｌ／２ｍ ｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を２時間攪拌し た。１Ｎ ＨＣｌ（０．５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を濃縮して、２０−４ を黄褐色 の固体として得た。 Ｒf＝０．１６（９：１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．０６〜７．０８(ｄ，１Ｈ)、６ ．８１(ｓ，１Ｈ)、６．７５(ｄ，１Ｈ)、４．８８(ｓ，２Ｈ)、４．１２〜４． １５(ｂｄ，２Ｈ)、３．０４〜３．０７(ｂｄ，２Ｈ)、２．６〜２．８(ｖｂｓ ，２Ｈ)、２．２５〜２．４５(ｍ，４Ｈ)、２．１７(ｓ，３Ｈ)、１．４６〜１ ．５６(ｍ，６Ｈ)、１．４５(９Ｈ)。 ２−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペリジニルカルボキサミド）−３ −メチルフェノキシ）酢酸（２０−５） ２０−４（０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解させ、−７８°に冷却する 。この溶液にＨＣｌ（ガス）を飽和するまで通気する。反応混合物を０°に加温 し、５分間攪拌する。反応混合物を濃縮して黄褐色の固体を得る。この物質を、 溶離剤として１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏを用いるフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、純粋な２０−５が白色の 固体として得られた。 Ｒf＝０．１５（１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．０(ｄ，１Ｈ)、６．８(ｓ，１Ｈ)、 ６．７(ｄｄ，１Ｈ)、４．７(ｓ，１Ｈ)、３．４(ｄ，２Ｈ)、３．１(ｂｄ，２ Ｈ)、２．９(ｔ，２Ｈ)、２．８(ｂｔ，１Ｈ)、２．５(ｂｓ，３Ｈ)、２．１０ 〜２．１３(ｄ，２Ｈ)、２．０６(ｓ，３Ｈ)、１．９６〜１．９９(ｄ，２Ｈ)、 １．６５〜１．７５(ｍ，４Ｈ)。反応図式２１ 反応図式２１（続き） 反応図式２１（続き） ４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２１−３） ４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン２１−１（Ａｌｄｒｉｃｈ； １８．０ｇ；０．１２０ｍｏｌ）から２１−３を、二つのステップで製造した。 第一のステップではＭｅｒｃｋの方法特許ＵＳ ８５２８７０−９２０３１中 に見出される操作を用い、その結果２１−３と３−ヨード−４−ヒドロキシ−６ −メチル安息香酸（２１−２）との７０：３０混合物を得た。 第二のステップでは、２１−２と２１−３との上記混合物（７．０ｇ）を気球 気圧の水素下に１０％ Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を用いてＭｅＯＨ（２００ｍｌ ）中で還元した。１６時間攪拌後、反応混合物をセライトで濾過し、セライトパ ッドをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して、純粋な２１−３を黄褐色の固体とし て得た。 Ｒf＝０．３４（９０％酢酸エチル／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８(ｄ，１Ｈ)、６．６(ｍ，２ Ｈ)、２．５(ｓ，３Ｈ)。 メチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（２１−４） ２１−３（５．０ｇ；３２．９ｍｍｏｌ）を再びＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶 解させ、０°に冷却した。ＨＣｌ（ガス）を数分間通気し、冷却浴を除去し、反 応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮して、純粋な２ １−４ を黄褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．８３（５０％酢酸エチル／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．９(ｄ，１Ｈ)、６．７(ｍ，２ Ｈ)、３．８５(ｓ，３Ｈ)、２．５７(ｓ，３Ｈ)。 エチル２−（３−メチル−４−メトキシカルボニルフェノキシ）アセテート（２ １−５） ２１−４（１．５ｇ；９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解させた 。ブロモ酢酸エチル（１．０ｍｌ；９．０ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ2ＣＯ3（２． ９ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１６時間激しく攪拌し た。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水、１０％ ＫＨＳＯ4及びブラインで ２回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して２１−５ を得た。この化合物はこれ以上の精製を一切施さずに次のステップに用いる。 Ｒf＝０．４０（３０％酢酸エチル／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．９(ｄ，１Ｈ)、６．７〜６．８ (ｍ，２Ｈ)、４．６(ｓ，２Ｈ)、４．３〜４．３(ｑ，２Ｈ)、３．９(ｓ，３Ｈ) 、２．６(ｓ，３Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（３−ブロモメチル−４−メトキシカルボニルフェノキシ）アセテー ト（２１−６） ２１−５（２．１ｇ；８．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（４０ｍｌ）に溶解させた 。ＮＢＳ（１．９ｇ；１０．３ｍｍｏｌ）、次いで過酸化ジベンゾイル（４００ ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させた。 反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過して余分のスクシンイミドを除去し た。濾液を濃縮して２１−６を黄褐色の油状物質として得、この物質を更に精製 することなく次のステップに用いた。 Ｒf＝０．５２（３０％酢酸エチル／ヘキサン） エチル１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルピペラジン−１−イル ）フェニル）−２−オキソーイソインドリン−５−オキシ）アセテート（２１− ７） ベンゼン（１００ｍｌ）に２１−６（８．３ｍｍｏｌ）、次いで１４−３を溶 解させた。得られた混合物を３２時間加熱還流させた。トリエチルアミン（８． ３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に２日間還流させた。その後、反応混合 物を濃縮して褐色の固体を得、これをシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグ ラフィーによって精製した。少量の生成物を５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離 した。次に、生成物の大部分を１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3でカラム から濯ぎ出した。濯ぎ液から褐色の固体が得られ、この固体を、溶離剤として１ ０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いてシリカカラム上で再精製して、２１−７を 褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．４８（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８(ｄ，１Ｈ)、７．７(ｄ，２ Ｈ)、７．０(ｍ，４Ｈ)、４．７７(ｓ，２Ｈ)、４．７２(ｓ，２Ｈ)、４．３(ｑ ，２Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．１(ｍ，４Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、１．３(ｔ ，３Ｈ)。 １−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェ ニル）−２−オキソ−イソインドリン−５−オキシ）酢酸（２１−８） ２１−７（１．３ｇ；２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ ／５ｍｌ／５ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（２１８ｍｇ；５．２ｍｍｏｌ）を 添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（２．６ｍｌ）を 添加し、反応混合物を濃縮して、２１−８及び余分のＬｉＣｌを褐色の固体とし て得た。 Ｒf＝０．８０（９：１：１のＣＨ2ＣＨ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．７(ｍ，３Ｈ)、７．０〜７．１ (ｍ，４Ｈ)、３．３(ｂｍ，４Ｈ)、３．１(ｂｍ，４Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 １−（（（４−ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−イソインドリ ン−５−オキシ）酢酸（２１−９） ２１−８（２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解させ、−７８°に冷却した。 この溶液にＨＣｌを飽和するまで通気した。 その後、反応混合物を０°で１０分間攪拌し、かつ濃縮して褐色の固体を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（１０：０．８：０．８のＥｔｏＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）によって２１−９を褐色の固体として得た。この物質を分取ＨＰＬＣ により更に精製して、純粋な２１−９（ＴＦＡ塩）をオフホワイトの固体として 得た。 Ｒf＝０．７２（１０：１：１のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：７．８(ｄ，２Ｈ)、７．７(ｄ ，１Ｈ)、７．２(ｓ，１Ｈ)、７．１(ｄ，３Ｈ)、４．９(ｓ，２Ｈ)、４．８(ｓ ，２Ｈ)、３．２〜３．３(ｂｄ，８Ｈ)。反応図式２２ 反応図式２２（続き） 反応図式２２（続き） 反応図式２２（続き） 反応図式２２（続き） 反応図式２２（続き） １−クロロ−２−（２−メチル−４−アセトアミドフェニル）エタノン（２２− ２） ３−アセトアミドトルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ；３３．４５ｇ；０．２２４ｍｏ ｌ）をニトロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をクロロアセチルタロ リド（６９．３ｍｌ；０．７３９ｍｏｌ）で処理した。液が均一となった。三塩 化アルミニウム（９２．３ｇ；０．６９４ｍｏｌ）を１０ｇずつ、４０分掛けて 添加した。温度が５０℃に上昇し、溶液は暗褐色となった。反応混合物を２時間 ８０℃に加熱し、その後室温に冷却し、かつ濃縮して緑色の粘稠な油状物質を得 、この物質を破砕氷片に添加し、頭頂攪拌機で攪拌した。生じた黄褐色の固体を 焼結ガラス漏斗内に回収し、水で洗浄し、かつ乾燥して、２２−２を黄褐色の固 体として得た。 Ｒf＝０．１４（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．６６(ｄ，１Ｈ)、７．５ ８(ｍ，１Ｈ)、７．４３(ｓ，１Ｈ)、７．２８(ｓ，１Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ) 、２．５５(ｓ，３Ｈ)、２．２(ｓ，３Ｈ)。 １−（１−ピリジニウム）−２−（２−メチル−４−アセトアミドフェニル）エ タノン 塩化物（２２−３） ２２−２（２１．８ｇ；０．０９８ｍｏｌ）を還流エタノール（１１０ｍｌ） に溶解させた溶液をピリジン（２８ｍｌ）で処理した。サーモンピンクの沈澱物 が生じ、この混合物を還流の２時間後に室温に冷却し、濾過し、冷（−２０℃） ＥｔＯＨで濯ぎ、かつ乾燥して、２２−３をオフホワイトの固体として得た。 Ｒf＝０．１２（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：８．６６(ｄ，２Ｈ)、８．５(ｍ，１Ｈ) 、８．０８(ｄ，２Ｈ)、７．９２(ｄ，１Ｈ)、７．５(ｄ，１Ｈ)、７．３３(ｓ ，１Ｈ)、２．４(ｓ，３Ｈ)、２．１(ｓ，３Ｈ)。 ２−メチル−４−アミノ−安息香酸（２２−４） ２２−３（２３．５ｇ；０．０７７ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１５５ｍｌ）に溶解さ せた溶液を温度６０℃とし、これにＮａＯＨの２．５Ｍ溶液（１６０ｍｌ）を添 加した。橙色の沈澱物が生じた。反応混合物を２．５時間加熱還流させ、得られ た均一溶液を室温に冷却し、２．５Ｍ ＨＣｌ（１６０ｍｌ）で処理し、一晩攪 拌した。溶液のｐＨをＮａＯＨの溶液で４〜５に調節し、生じた黄色の沈澱物を 水で洗浄し、かつ乾燥して、２２−４を黄色のゴム状固体として得た。 Ｒf＝０．７６（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．７５(ｄ，1Ｈ)、６．４３(ｍ， ２Ｈ)、２．４２(ｓ，３Ｈ)。 ｎ−ブチル２−メチル−４−アミノ-ベンゾエート，塩酸塩（２２−５） ２２−４（８．８ｇ；５８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２００ｍｌ）中に懸 濁させた懸濁液をアルゴン下にＯ'Cに冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させた。 サーモンピンタの沈澱物が生じた。液を１８時間加熱還流させ、その後蒸発させ た。残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3の飽和溶液に溶解させ、層を分離した 。水性層をＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を一つに合わせ、ブライ ン及びＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。油性残留物をＣＨＣｌ3に溶解 させ、かつ蒸発させて、２２−５を褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．５（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８３(ｄ，１Ｈ)、６．４８(ｍ ，２Ｈ)、４．２３(ｔ，２Ｈ)、３．９(ｂｓ，２Ｈ)、３．５３(ｓ，３Ｈ)、１ ．７(ｍ，２Ｈ)、１．４８(ｍ，３Ｈ)、０．９５(ｔ，３Ｈ)。 ｎ−ブチル２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ベンゾエート塩酸塩（２２ −６） ２２−５（１０．７ｇ；５２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２８５ｍｌ）に溶 解させた溶液をビスクロロエチルアミン塩酸塩（９．２２ｇ；５２ｍｍｏｌ）で 処理し、１週間還流させた。エタノールを真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ で稀釈した。沈澱物が生じ、これを回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、かつ乾燥して 、２２−６を黄褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．３１（２．５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．８８(ｄ，１Ｈ)、６．８８(ｍ ，２Ｈ)、４．２４(ｔ，２Ｈ)、３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．３６(ｍ，４Ｈ)、２ ．５６(ｓ，３Ｈ)、１．７３(ｍ，２Ｈ)、１．５(ｍ，２Ｈ)、１．０(ｔ，３Ｈ) 。 ｎ−ブチル２−メチル−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルピペ リジン−１−イル）ベンゾエート（２２−７） ２２−６（１０．５ｇ；３３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶 解させた溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１８．８ｍｌ；０．１３３ｍ ｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４．７５ｇ；６６ｍｍｏｌ）で処理した。 溶液を室温に加温し、１時間後１０％ ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、２２−７を褐色の油状物質として得た 。 Ｒf＝０．４（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．９(ｄ，２Ｈ)、６．６８(ｍ， ２Ｈ)、４．２３(ｔ，２Ｈ)、３．５５(ｍ，４Ｈ)、３．３８(ｍ，４Ｈ)、２． ６(ｓ，３Ｈ)、１．７５(ｍ，２Ｈ)、１．５(ｍ，１１Ｈ)、０．９５(ｔ，３Ｈ) 。 ２−メチル−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルピペリジン−１ −イル）安息香酸（２２−８） ２２−７（２．５５ｇ；６．７８ｍｍｏｌ）を４：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１ ２５ｍｌ）に溶解させた溶液をＮａＯＨ（２．７ｇ；６７．８ｍｍｏｌ）で処理 し、一晩還流させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１０％ ＫＨＳＯ4 とに分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。有機層を一つ に合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、２２−８ を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．０(ｄ，１Ｈ)、６．７(ｍ，２ Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３４(ｍ，４Ｈ)、２．６(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ， ９Ｈ)。 Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチル−４−（４−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド（２２−９） ２２−８（２．０６ｇ；６．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解 させた溶液をｐ−ベンジルオキシアナリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；１．６６ｇ ；７．０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（５．６ｍｌ；３２ｍｍｏｌ）及 びＰＹＣＬＵ（９３．４７ｇ；９．６ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間攪拌後、 揮発性成分を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１０％ ＫＨＳ Ｏ4、水、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水 し、濾過し、蒸発させた。残留物を２０％→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾 配溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２２−９を油状物質として得た。 Ｒf＝０．５７（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．４(ｍ，８Ｈ)、７．０(ｄ，２ Ｈ)、６．７６(ｍ，２Ｈ)、４．０８(ｓ，２Ｈ)、３．６(ｓ，４Ｈ)、３．２２( ｂｓ，４Ｈ)、２．５３(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（４−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−２−オン（２２．１０） ２２−９（０．６６ｇ；１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍｌ）に溶解させ た溶液をアルゴン下に−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に ２．２Ｍ；２．４ｍｌ）を滴下し加えて深紅色の溶液を得た。反応混合物を２０ 分間攪拌し、その後−７８℃に冷却した臭化シアンのＴＨＦ溶液（６５ｍｌ中に 臭化シアン２．７７ｇ；２６．２ｍｍｏｌ）に大 孔径カニューレを介して急速に添加した。得られた無色の溶液を２５分間攪拌し 、その後メタノールで反応停止させた。溶液を水で稀釈し、揮発性溶媒を真空下 に除去し、残留する水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を２０％→３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２２−１０ を油状物質として得た。 Ｒf＝０．２５（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７７(ｓ，１Ｈ)、７．７(ｄ， ２Ｈ)、７．４４(ｍ，２Ｈ)、７．４(ｍ，２Ｈ)、７．３４(ｍ，１Ｈ)、７．０( ｍ，３Ｈ)、６．９(ｓ，１Ｈ)、５．１(ｓ，２Ｈ)、４．７３(ｓ，２Ｈ)、３． ６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 １−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピペリジン−１−イル）イソインド リン−２−オン（２２−１１） ２２−１０（０．１５５ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍ１の氷酢酸に溶解さ せた溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）で処理し、６０ｐｓｉで５時間水素化 した。デカンテーションによって触媒を除去した溶液を濃縮し、残留物を６０％ →９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２２−１１ を油状物質として得た。 Ｒf＝０．１９（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７９(ｄ，１Ｈ)、７．５５(ｄ ，２Ｈ)、７．０(ｍ，１Ｈ)、６．９２(ｂｓ，１Ｈ)、６．８６(ｍ，２Ｈ)、４ ．７２(ｓ，２Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、１.５(ｓ，９Ｈ)。 エチル４−（２−オキソ−５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１ −イル）フェノキシアセテート（２２−１２） ２２−１１（０．０４５ｇ；０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解さ せた溶液を炭酸セシウム（２３ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル （１５μｌ；０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、溶媒を真空下に除去 し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水 し、濾過し、蒸発させた。残留物を３０％→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾 配溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２２−１２を油状物質として得た、 Ｒf＝０．３６（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７４(ｍ，３Ｈ)、７．０(ｍ， ２Ｈ)、６．９５(ｍ，２Ｈ)、４．７３(ｓ，２Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、４． ２８(ｑ，２Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 エチル４−（２−オキソ−５−ピペリジン−１−イル）イソイ ンドリン−１−イル）フェノキシアセテート 塩酸塩（２２−１３） ２２−１２（０．０４ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶 解させた溶液を−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液 を０℃に加温し、かつ周囲温度で蒸発させて、２２−１３を白色の固体として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．５４(ｄ，１Ｈ)、７．４(ｄ，２Ｈ) 、７．０３(ｍ，３Ｈ)、６．８９(ｄ，２Ｈ)、４．６(ｓ，２Ｈ)、４．１５(ｑ ，２Ｈ)、３．４３(ｍ，４Ｈ)、３．２３(ｍ，４Ｈ)、１．１５(ｔ，３Ｈ)。 ４−（２−オキソ−５−ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１−イル）フ ェノキシ酢酸（２２−１４） ２２−１３（０．０４ｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ ｍｌ）に溶解させた溶液をＮａＯＨの１Ｎ 溶液（０．４ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を９：１：１のＥ ｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２２−１４ を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．６２（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ＋ジュウテリオトリフルオロ酢酸)δ：７．４ ９(ｄ，１Ｈ)、７．４４(ｄ，２Ｈ)、６．９５(ｍ，３Ｈ)、６．７４(ｄ，２Ｈ) 、４．３３(ｂｓ，４Ｈ)、３．４２(ｂｓ，４Ｈ)、３．２５(ｂｓ，４Ｈ)。反応図式２３ 反応図式２３（続き） 反応図式２３（続き） 反応図式２３（続き） ２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（ ２３−１） ２−ニトロ−４−アミノフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ；２０ｇ；１３０ｍｍｏ ｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ− ブチル（６４ｇ；２９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７ｍｌ；２６５ｍ ｍｏｌ）で処理した。２４時間後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解さ せ、１０％ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。得られた粗な二保護（ｂｉｓ−ｐｒｏｔ ｅｄｔｅｄ）物質［Ｒf＝０．６９（４０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）］を１： １のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ ４００ｍｌに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３８ｇ；１．３ ｍｏｌ）で処理した。室温で一晩攪拌後、溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに 溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ濃縮 して、２３−１を赤味掛かった油性固体として得た。 Ｒf＝０．４１（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：１０．３５(ｓ，１Ｈ)、８．１８( ｓ，１Ｈ)、７．５８(ｄ，１Ｈ)、７．１３(ｄ，１Ｈ)、６．４５(ｂｓ，１Ｈ) 、１．５５(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（２−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） フェノキシ）酢酸（２３−２） 室温において２３−１（５ｇ；１９．７ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍｌ）に溶 解させた溶液を炭酸セシウム（３．１７ｇ；９．７３ｍｍｏｌ）で処理し、１０ 分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（２．２ｍｌ；１９，８ｍｍｏｌ）で処理した。 １．５時間後、溶液を高真空下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸収させ、２０ ％→３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するクロマトグラフィーに掛けて 、２３−２を鮮黄色の固体 として得た。 Ｒf＝０．２６（３０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．９５(ｓ，１Ｈ)、７．５(ｄ， １Ｈ)、６．９７(ｄ，１Ｈ)、６．６２(ｂｓ，１Ｈ)、４．７２(ｓ，２Ｈ)、４ ．２５(ｑ，２Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、１．２８(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（２−メタンスルホンアミド−４−アミノフェノキシ）アセテート， 塩酸塩（２３−４） ２３−２（２ｇ；５．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解させた 溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．６７ｇ）で処理し、気球気圧で１．５時間水素化 した。溶液をＳｏｌｋａＦｌｏｃで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液 を濃縮せずに直接メタンスルホニルクロリド（３．０ｍｌ；３９ｍｍｏｌ）及び ピリジン（５．０ｍｌ；６２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。得られた溶液 を濃縮し、残留物をＥｔＯＡ ｃに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ4、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液及びブラインで洗浄 し、Ｎａ2ＯＳ4で脱水し、濾過し、かつ濃縮して黄色の油状物質を得、この物質 をクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）に掛けて２３−３［Ｒf ＝０．１９（３０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）］を、不純物の２３−３ａを伴 った状態で得た。この混合物（１．７ｇ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶解させ て−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液を１時間０℃ に加温し、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＮａ2ＣＯ3の飽和溶液とに分配し、 層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾 過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）に掛けて、２３−４をオフホワイトの固体として得た。 Ｒf＝０．３（６０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．７(ｂｓ，１Ｈ)、６．９５(ｓ ，１Ｈ)、６．７４(ｄ，１Ｈ)、６．４(ｄ，１Ｈ)、４．６(ｓ，２Ｈ)、４．３ ３(ｑ，２Ｈ)、２．９８(ｓ，３Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２−メタンスルホンアミドフェ ノキシ）アセテート（２３−５） ２３−４（０．１２５ｇ；０．４３３ｍｍｏｌ）及び１−５（０．１３６ｇ； ０．４４４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液をジイソプ ロピルアミン（０．３ｍｌ；１．７ｍｍｏｌ）及びＰＹＣＬＵ（０．１７３ｇ； ０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、 残留物をシリカゲルに吸収させ、２０％→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配 溶離するクロマトグラフィーに掛けて、２３−５を淡黄色の油状物質として得た 。 Ｒf＝０．２７（６０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８２(ｄｄ，１Ｈ)、７．７９( ｓ，１Ｈ)、７．７７(ｓ，１Ｈ)、７．５４(ｂｓ，１Ｈ)、７．４８ (ｓ，１Ｈ)、６．９０(ｍ，３Ｈ)、４．７(ｓ，２Ｈ)、４．２５(ｑ，２Ｈ)、３ ．６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、３．０３(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、 １．３(ｔ，３Ｈ)。 ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２− メタンスルホンアミドフェノキシ）酢酸（２３−６） ２３−５（０．０９３ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶 解させた溶液を−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液 を１時間０℃に加温し、濃縮した。生じた白色の固体を１：１：１のＨ2Ｏ／Ｔ ＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０３８ｇ；０．９ｍｍｏｌ ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、かつクロマトグラフ ィー（１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）に掛けて黄色の油状物質を 得、この物質 をＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、かつ蒸発させて、２３−６を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．４８（９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ)δ：７．７４(ｓ，１Ｈ)、７．７ ２(ｓ，１Ｈ)、７．２１(ｓ，１Ｈ)、７．０７(ｓ，１Ｈ)、７．０５(ｓ，１Ｈ) 、６．９(ｄ，１Ｈ)、６．７４(ｄ，１Ｈ)、４．３８(ｓ，２Ｈ)、３．１５(ｍ ，４Ｈ)、２．８５(ｍ，７Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２−ニトロフェノキシ）アセテ ート（２３−７） ２３−２（０．３ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解さ せた溶液を−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液を１ 時間０℃に加温し、かつ濃縮してエチル２−（２−ニトロ−４−アミノフェノキ シ）アセテートを白色の固体として得た。この物質（０．２６ｇ； ０．８８ｍｍｏｌ）を直ちに１−５（０．２９ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）と、２３ −５ に関して述べた操作でカップリングして、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか ら１００％ ＥｔＯＡｃまでで勾配溶離するクロマトグラフィー後に２３−７を 黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．２２（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２− ニトロフェノキシ）酢酸（２３−８） ２３−７（０．１８６ｇ；０．３５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液をまずＨＣ ｌガス、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで、２３−６に関して述べたように処理して、 １８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラフィー後に２３−８ を黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．４７（１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：８．０(ｓ，１Ｈ)、７．６８(２ｓ，２ Ｈ)、７．５２(ｄ，１Ｈ)、７．０(ｍ，２Ｈ)、３．１２(ｂｓ，４Ｈ)、２．８ ５(ｂｓ，４Ｈ)。 エチル２−（２−（３−ピリジル）スルホンアミド−４−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）アミノフェノキシ）アセテート（２３−９） ２３−２（２ｇ；５．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解させた 溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ及び３−ピリジルスルホニルクロリド（ＪＯＣ ５４， ｐｐ．３８９−３９３，１９８９）で、２３−３に関して述べたように処理して 、３０％→５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するクロマトグラフィー後 に２３−９を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．１１（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：９．０２(ｓ，１Ｈ)、８．７１(ｄ ，１Ｈ)、８．１(ｍ，２Ｈ)、７．４(ｓ，１Ｈ)、７．３３(ｍ，２Ｈ)、６．６ ９(ｄ，１Ｈ)、６．５８(ｓ，１Ｈ)、４．４(ｓ，２Ｈ)、４．２３(ｑ，２Ｈ)、 １．５(ｓ，９Ｈ)、１．２５(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２−（３−ピリジルスルホンア ミド）フェノキシ）アセテート（２３−１１） ２３−９（０．３１８ｇ；０．７０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に 溶解させた溶液をＨＣｌガスで、２３−４に関して述べたように処理して２３− １０ を白色の固体として得、これを直接１−５と、２３−５に関して述べた操作 でカップリングして、２０％→４０％アセトン／ヘキサンで勾配溶離するクロマ トグラフィー後に２３−１１を黄色の油性固体として得た。 Ｒf＝０．４１（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ： ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２− （２−（３−ピリジルスルホンアミド）フェノキシ）酢酸（２３−１２） ２３−１１（０．０４７ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液をまずＨ Ｃｌガス、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで、２３−６に関して述べたように処理して 、１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラフィー後 に２３−１２を黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．３８（１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ)δ：８．７６(ｓ，１Ｈ)、８．５ (ｍ，１Ｈ)、８．１３(ｍ，１Ｈ)、７．７(ｍ，２Ｈ)、７．４５(ｍ， １Ｈ)、７．１２(ｓ，１Ｈ)、７．０８(ｍ，２Ｈ)、６．８４(ｍ，１Ｈ)、６． ６７(ｄ，１Ｈ)、４．１３(ｓ，２Ｈ)、３．２５(ｍ，４Ｈ)、２．８７(ｍ，４ Ｈ)。 エチル２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）アセテート（２３−１３） ２−メトキシ−４−ニトロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ；１．０ｇ；５．９ｍ ｍｏｌ）を炭酸セシウム及びブロモ酢酸エチルで、２３−２に関して述べたよう に処理して、ＤＭＦ除去後に粗な２３−１３を得た。この粗物質を水とＥｔＯＡ Ｃとに分配し、有機層をブライン及びＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発さ せて、２３−１３を黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．５４（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８(ｄ，１Ｈ)、７．７６(ｓ， １Ｈ)、６．７５(ｄ，１Ｈ)、４．７１(ｓ，２Ｈ)、４．２(ｑ，２Ｈ)、３．９( ｓ，３Ｈ)、１．２１(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）アセテート（２３−１４） ２３−１３（０．７ｇ；２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ た溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）で処理し、気球気圧で水素化した。溶 液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、かつ蒸発させて、２３−１４を黄褐色の油 状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：６．７８(ｄ，１Ｈ)、６．３３(ｓ ，１Ｈ)、６．２１(ｄ，１Ｈ)、４．５９(ｓ，２Ｈ)、４．２１(ｑ，２Ｈ)、３ ．８(ｓ，３Ｈ)、３．４５(ｂｓ，２Ｈ)、１．２８(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）−２−メトキシフェノキシ）アセ テート（２３−１５） 酸１−５とアミン２３−１４とを２３−５に関して述べた操作でカップリング して、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィー後に２３− １５ を褐色の固体として得た。 Ｒf＝０．１３（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８(ｄ，２Ｈ)、７．６(ｄ，１ Ｈ)、６．９２(ｄ，２Ｈ)、６．８６(ｍ，２Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)、４．２ ４(ｑ，２Ｈ)、３．９(ｓ，３Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、１． ５(ｓ，９Ｈ)、１．２５(ｔ，３Ｈ)。 ２−（４−（４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）− ２−メトキシフェノキシ）酢酸（２３−１６） 化合物２３−１５をＬｉＯＨ及びＨＣｌガスで、２３−６に関して述べたよう に処理して、１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグ ラフィー後に２３−１６を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．１５（１０：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．７８(ｄ，２Ｈ)、７．１５(ｓ，１ Ｈ)、７．０８(ｄ，２Ｈ)、６．９(ｍ，１Ｈ)、６．７８（ｄ，１Ｈ)、４．４( ｓ，２Ｈ)、３．８(ｓ，３Ｈ)、３．１８(ｂｓ，４Ｈ)、２．８８(ｂｓ，４Ｈ) 。反応図式２４ ２−（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ-１，２，３，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３, ４−ｂ］インドール（２４−２） Ｒｉｎｅｈａｒｄ等の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９， ｐｐ． ３３７８−３３８７， １９８７）で製造した２４−１（０．３６６ｇ；１．４ ６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を室温で１時間、ト リエチルアミン（０．６１ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）、次いで二炭酸ジ−ｔ−ブチ ル（０．３８ｇ；１．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を濃縮し、残留物 をクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）に掛けて、２４−２を 白色の固体として得た。 Ｒf＝０．２８（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ3)δ： ８．０〜７．６(ｍ，１Ｈ)、７ ．４６(ｓ，１Ｈ)、７．３３(ｄ，１Ｈ)、7．２(ｄ，１Ｈ)、4．６(ｂ ｓ，２Ｈ)、３．７８(ｂｓ，２Ｈ)、２．７６(ｂｓ，２Ｈ)、1．５(ｓ,９Ｈ)。 ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドル−７−イルカルボン酸（２４−３） ２４−２（０．２６ｇ；０．７３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解さ せた溶液を０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液０． ２９ｍｌ；０．８７ｍｍｏｌ）で処理して淡黄色の溶液を得た。１５分後、溶液 を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液４．３５ｍｌ；７． ３９ｍｍｏｌ）で処理して鮮黄色の溶液を得た。１０分後、溶液にＣＯ2ガスを １０分間激しく通気した。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、水、及びｐＨを１２とするの に十分な量の６Ｎ ＮａＯＨを添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ層を０．５Ｎ ＮａＯＨで逆抽出し、水性層を一つに合わせ、酸性化 してｐＨ７とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、 濾過し、かつ濃縮して、２４−３をオフホワイトの固体として得た。 Ｒf＝０．４８（７５：２５：1のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１2．０(ｂｓ，１Ｈ)、１１． ２(ｓ，１Ｈ)、７．９３(ｓ，１Ｈ)、７．６(ｄ，１Ｈ)、７．４５(ｄ，１Ｈ)、 ４．６(ｓ，２Ｈ)、3．６８(ｍ，２Ｈ)、２．７(ｍ，２Ｈ)、１．４(ｓ，９Ｈ) 。 エチル４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−1，2，3，４−テ トラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドル−７−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシアセテート（２４−４） ２４−３（０．０７８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及び１０−４（０．３０３ｇ； １．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶 解させた溶液をジイソプロピルアミン及びＰＹＣＬＵで、２３−５に関して述べ たように処理して、４０％→６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離するタロ マトグラフィー後に２４−４を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．１１（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．５〜８．２(ｍ，１Ｈ)、８．０ (ｓ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，１Ｈ)、７．６３(ｓ，１Ｈ)、７．５２(ｓ，２Ｈ)、 ６．８３(ｓ，１Ｈ)、６．８０(ｄ，１Ｈ)、４．７(ｂｓ，２Ｈ)、４．６(ｓ， ２Ｈ)、４．２８(ｑ，２Ｈ)、３．８(ｂｓ，２Ｈ)、２.８３(ｂｓ，２Ｈ)、２． ８２(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 ３−メチル−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドル−７−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ酢酸（２４−５） ２４−４（０．０８２ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡ ｃ（１０ｍ１）に溶解させた溶液をまずＨＣｌガス、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで 、２３−６に関して述べたように処理して、１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラフィー後に２４−５を白色の固体として得た 。 Ｒf＝０.４８（１８：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４０ＯＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．９(ｓ，１Ｈ）、７．５４(ｍ，２Ｈ ）、７．１３(ｄ，１Ｈ)、６．８４(ｓ，１Ｈ)、６．７５(ｄ，１Ｈ)、４．４０ (ｓ，２Ｈ)、３．８(ｓ，２Ｈ)、３．０(ｍ，２Ｈ)、２．７(ｍ，２Ｈ）、２． １５(ｓ，３Ｈ)。反応図式２５ 反応図式２５（続き） 反応図式２５（続き） ２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル） アミノフェノール（２５−１） アルゴン下に１０−２（１．０ｇ；４５０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶 解させた溶液を２時間Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ；９ｍｍｏｌ）で処 理した。溶液を濃縮し、残留物を四塩化炭素中に再懸濁させ、濾過した。濾液を 濃縮し、かつクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）に掛けて、２５−１ を白色の固体として得た。 Ｒf＝０．５６（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣ１3)δ：７．７９(ｂｓ，１Ｈ)、６．０８( ｂｓ，１Ｈ)、５．８(ｓ，１Ｈ)、２．３３(ｓ，３Ｈ)、1．４３(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシ カルボニル）アミノフェノキシ）アセテート（２５−２） ２５−１（０．６ｇ；１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を炭酸セシウム及びブ ロモ酢酸エチルで、１０−３に関して述べたように処理して、２５−２を黄褐色 の固体として得た。 Ｒf＝０．５６（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．０(ｂｓ，１Ｈ)、６．２１(ｂ ｓ，１Ｈ)、４.５６(ｓ，２Ｈ)、４．３(ｑ，２Ｈ)、２.３５(ｓ，３Ｈ)、１． ５(ｓ，９Ｈ)、１．３３(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−アミノフェノキシ）アセテー ト（２５−３） ２５−２（０．６ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解さ せた溶液をＨＣｌガスで、１６−１０に関して述べたように処理して、２５−３ を黄褐色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δ：７．０(ｓ，１Ｈ)、４．８〜４.４( ｂ，２Ｈ)、４.４１(ｓ，２Ｈ)、４．２(ｑ，２Ｈ)、２．１８(ｓ，３Ｈ)、１． ２(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（Ｎ−（１，１−ジメ チルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルカルボキサミド）フ ェノキシ）アセテート（２５−４） ２５−３（０．５２０ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）及び１−５ （０．３９５ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液をクロロ− Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオ ロホスフェート（０．５０４ｇ；０．１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチ ルアミン（０．９ｍｌ；５．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した 。溶液をＥｔＯＡＣで稀釈し、Ｈ2Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3の飽和 溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物 をクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて 、２５−４と２５−４ａとの混合物を得た。２５−４ａ Ｒf＝０．４５（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４０ＯＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：８．０(ｍ，２Ｈ)、７．８(ｄ，２ Ｈ)、７．５(ｓ，１Ｈ)、６．９３(ｄ，２Ｈ)、６．８５(ｄ，１Ｈ)、４．６(ｓ ，２Ｈ)、４．３(ｑ，２Ｈ)、３．６(ｂｓ，８Ｈ)、３．３５(ｍ，８Ｈ)、２． ４(ｓ，３Ｈ)、１．４５(ｓ，９Ｈ)、１．３５(ｔ，３Ｈ)。２５−４ Ｒf＝０．３７(５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．６(ｄ，２Ｈ)、６．７(ｄ，２ Ｈ)、４．６(ｓ，２Ｈ)、４．３(ｑ，２Ｈ)、３．５５(ｂｓ，４ Ｈ)、３．３(ｂｓ，４Ｈ)、２．３８(ｓ，３Ｈ)、１．４５(ｓ，９Ｈ)、１．３ ３(ｔ，３Ｈ)。 ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−（４−（１，１−ジメチルエ トキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸（２５−５） ２５−４及び２５−４ａ（０．３ｇ）を１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏに溶解させた溶液を６０℃においてＬｉＯＨ（０．０８４ｇ；２ｍｍｏｌ）で 処理した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１０％ ＫＨＳＯ4で稀釈し 、層を分離した。有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過 し、かつ蒸発させて、９：０．５：０．５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃで 溶離するクロマトグラフィー後に２５−５を透明な油状物質として得た。 Ｒf=０．６（９：０．５：０．５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９０(ｄ，２Ｈ)、７．６(ｓ ，２Ｈ)、７．０５(ｄ，２Ｈ)、４．５５(ｓ，２Ｈ)、３．６(ｂｓ，４Ｈ)、３ ．３(ｂｓ，４Ｈ)、２．３５(ｓ，３Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ２−（２，６−ジブロモ−３−メチル−４−（４−ピペリジン−４−イル）フェ ニルカルボニルアミノ）フェノキシ）酢酸，塩酸塩（２５−６） 中間体の酸（０．４ｇ；０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに加えて得られたスラ リーを−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させた。得られた反応混合物 を０℃に加温し、その後真空下に濃縮してＨＣｌ塩状の２５−６を得た。 Ｒf＝０．１８（１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ２０)δ：７．７３(ｄ，２Ｈ)、７．２３(ｓ，１ Ｈ)、７．０２(ｄ，２Ｈ)、４．３(ｓ，２Ｈ)、３．１(ｂｓ，４Ｈ)、２．８２( ｂｓ，４Ｈ)、２．１(ｓ，３Ｈ)。反応図式２６ 反応図式２６（続き） 反応図式２６（続き） １−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルオキシ）−３−ニトロ−４−アミノ フェノール（２６−１） ３−ニトロ−４−アミノフェノール（Ａｌｄrｉｃｈ；８ｇ；５２．６ｍｍｏ ｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ− ブチル（２４ｇ；１１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４ｍｌ；１０５ｍ ｍｏｌ）で処理した。溶液をゆっくり加温し、２４時間後に濃縮し、残留物をＥ ｔＯＡｃに溶解させ、１０％ ＫＨＳＯ4、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブライン で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ蒸発させて、２６−１を褐色の油 状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．９４(ｓ，１Ｈ)、７．２１(dd ，１Ｈ)、６．８(ｄ，１Ｈ)、６．０４(ｂｓ，２Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)。 ３−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）フェノール（ ２６−２） 二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２ｇ；５２．６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ ０ｍｌ）に溶解させた溶液を還流させ、これに、２６−１（５２．６ｍｍｏｌ） をジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶解させた溶液を急速に滴下し加え、得られ た混合物を２０分間還流させ、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。 トリエチルアミン（５２．６ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルアミノピリジン（ １．３ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間還流させ、室温で一晩攪 拌した。溶媒を除去し、残留物を１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ２４ ０ｍｌに溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２２ｇ；５２６ｍｍｏｌ）で４８時間処 理した。溶液を水、１０％ ＫＨＳＯ4及びＥｔＯＡｃで稀釈し、層を分離した 。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、蒸発させた 。残留物をク ロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）に掛けて、２６−２を黄色 の固体として得た。 Ｒf＝０．２６（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ：９．５(ｂｓ，１Ｈ)、８．３５(ｄ ，１Ｈ)、７．６１(ｓ，１Ｈ)、７．１３(ｄ，１Ｈ)、５．３３(ｓ，１Ｈ)、１ ．５５(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（３−ニトロ−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） フェノキシ）アセテート（２６−３） 室温において２６−２（２ｇ；７．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶 解させた溶液を炭酸セシウム（１．２８ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）で処理し、１０ 分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（０．８ｍｌ；７．９２ｍｍｏｌ）で処理した。 １．５時間後、溶液を高真空下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸収させ、かつ １０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するク ロマトグラフィーに掛けて、２６−３を黄色の固体として得た。 Ｒf＝０．１８（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：９.４(ｂｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ， １Ｈ)、７．６５(ｓ，１Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)、４．６３(ｓ，２Ｈ)、４． ２４(ｑ，２Ｈ)、１．５５(ｓ，９Ｈ)、１．３(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（３−ニトロ−４−アミノフェノキシ）アセテート，塩酸塩（２６− ４） ２６−３（０．５ｇ；０．２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に溶解 させた溶液を−７８℃に冷却し、これにＨＣｌガスを飽和させ、得られた溶液を １時間０℃に加温し、かつ濃縮して、２６−４を橙色の固体として得た。 Ｒf＝０．1３(１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3)1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．５１(ｄ，１Ｈ)、７．１８(ｄ ｄ，１Ｈ)、７．０(ｄ，１Ｈ)、４．６８(ｓ，２Ｈ)、４．２４(ｑ，２Ｈ)、１ ．１５(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（３−ニトロ−４−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）アセテ ート（２６−５） ２６−４（０．６５ｇ；２．４６ｍｍｏｌ）及び１−５（１．５ｇ；４．９ｍ ｍｏｌ）を含有する溶液をＰＹＣＬＵ及びジイソプロピルアミンで、２３−５に 関して述べたように処理して、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマ トグラフィー後に２６−５及び２６−５ａを得た。 Ｒf＝０．１６(３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）２６−５ 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣ１3）δ：８．９５(ｄ，１Ｈ)、７．９(ｄ， ２Ｈ)、７．７５(ｓ，１Ｈ)、６．９５(ｄ，２Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、４． ２８(ｑ，２Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３５(ｍ，４Ｈ)、１．５(ｓ，９Ｈ)、 １．３(ｔ，３Ｈ)。 エチル２−（３−フェニルスルホンアミド−４−（４−（４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フ ェノキシ）アセテート（２６−７） ２６−５（０．４ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ た溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０７０ｇ）で処理し、気球気圧で１．５時間水 素化した。溶液をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで濯いだ 。濾液を濃縮して２６−６を得た。 Ｒf＝０．７２(１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3飽和ＣＨＣｌ3) 上記のようにして得られた粗なアミンをピリジン（３ｍｌ）に溶解させ、フェ ニルスルホニルクロリド（０．１０ｍｌ；０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、４時間 攪拌した。溶液をＥｔＯ Ａｃで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ濃 縮して黄色の油状物質を得、この物質をクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃまでで勾配溶離）に掛けて、２６−７を 油状物質として得た。 Ｒf＝０．８５（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；ＣＤＣ１3)δ：８.０４(ｓ，１Ｈ)、７．７(ｄ，２ Ｈ)、７．６５(ｄ，２Ｈ)、７．５(ｓ，２Ｈ)、７.４２(ｄ，１Ｈ)、７．３８( ｍ，２Ｈ)、６．９(ｍ，２Ｈ)、６．８(ｄ，１Ｈ)、６．６(ｓ，１Ｈ)、４．４ ６(ｓ，２Ｈ)、４．２５(ｑ，２Ｈ)、３．６(ｍ，４Ｈ)、３．３(ｍ，４Ｈ)、１ ．５(ｓ，９Ｈ)、１．２８(ｔ，３Ｈ)。 ２−（３−フェニルスルホンアミド−４−（４−（４−ピぺラジン−１−イル） フェニルカルボニルアミノ）フェノキシ）酢酸（２６−８） ２６−７（０．１８ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉ ＯＨ及びＨＣ１ガスで、２３−６に関して述べたように処理して、クロマトグラ フィー（１０：０．５：０．５のＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）と、逆相ＨＰＬ Ｃによる一層の精製との後に２６−８を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ)δ：７．６(ｍ，３Ｈ)、７．４８(ｄ，２Ｈ) 、７．２３(ｍ，１Ｈ)、７．１８(ｍ，２Ｈ)、７．１(ｄ，２Ｈ)、６．５９(ｓ ，１Ｈ)、６．５(ｄ，１Ｈ)、４．２３(ｓ，２Ｈ)、３．２(ｍ，４Ｈ)、２．９( ｍ，４Ｈ)。反応図式２７ 反応図式２７（続き） ４−［４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチルフェノキシ酢酸；Ｎ，Ｎ−ジエチ ルグリコールアミドエステル（２７−２） カルボン酸１０−６（５００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジエチル クロロアセトアミド２７−１（０．１５４ｍｌ；ｌ．１２ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ （５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ2ＣＯ3（１７３ｍｇ；０．５３５ｍｍｏ ｌ）と、ＤＭＦ（５ｍｌ）とから成る溶液を６０℃で２０時間 加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水、ＫＨＳＯ4の１０％水溶液及 びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、真空下での溶媒除去、及び 溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡＣを濃度勾配５０％→９０％で用いるシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーによって、４−［４−（４−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３ −メチルフェノキシ酢酸Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル（２７−２ ）を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：1．２３(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ)、1．４８(ｓ，９ Ｈ)、２．２５(ｓ，３Ｈ)、３．３２(ｍ，８Ｈ)、３．５８(ｍ，２Ｈ)、４．８ ３(ｓ，２Ｈ)、４．９２(ｓ，２Ｈ)、6．８３(ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ )、６．９０(ｓ，１Ｈ)、７．０３(ｄ，Ｊ＝9Ｈｚ，２Ｈ)、７．１９(ｄ，Ｊ＝( Ｈｚ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチル フェノキシ酢酸；Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル，塩酸塩（２７− ３） ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）にＨＣｌを飽和させた溶液を攪拌し、これにＥｔＯＡｃ （３ｍｌ）中に懸濁させたエステル２７−２ （５００ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１ 時間攪拌し、乾燥アルゴンで３０分間パージし、かつ真空下に濃縮して、４−［ ４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチルフェノ キシ酢酸Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル，塩酸塩（２７−３）を白 色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：1．１１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)、１．２１(ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，３Ｈ)、２．２３(ｓ，３Ｈ)、３．３７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ)、３．４ ４(ｍ，４Ｈ)、３．６２(ｍ，４Ｈ)、４．９６(ｓ，２Ｈ)、５．０１(ｓ，２Ｈ) 、６．９２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、７．００(ｓ，１Ｈ)、７．２１(ｍ，３Ｈ) 、７．９０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。４−［４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチルフェノキシ酢酸；Ｎ−メチルグリ コールアミドエステル（２７−５） カルボン酸１０−６（５００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルクロロ アセトアミド２７−４（０．１２１ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）と、Ｎａｌ（５ｍ ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ2Ｃ０3（１７３ｍｇ；０．５３５ｍｍｏｌ) と、ＤＭＦ（５ｍｌ）とから成る溶液を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物 をＥｔＯＡＣで稀釈し、水、ＫＨＳＯ4の１０％水溶液及びブラインで洗浄した 。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、真空下での溶媒除去、及び溶離剤としてＥｔＯＡ Ｃを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、４−［４−（４−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルボ ニルアミノ］−３−メチルフェノキシ酢酸Ｎ−メチルグリコールアミドエステル （２７−５）を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：1．４９(ｓ，９Ｈ)、２．３１(ｓ，３Ｈ)、２．７ ７(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ)、３．２９(ｍ，４Ｈ)、３．６１(ｍ，４Ｈ)、４．６ ７(ｓ，２Ｈ)、４．７５(ｓ，２Ｈ)、５．８５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、６．８７(ｍ ，２Ｈ)、６．９５(d，Ｊ＝(Ｈｚ，２Ｈ)、７．４７(ｓ，１Ｈ)、７．７８(ｍ， １Ｈ)、７．７９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メチル フェノキシ酢酸；Ｎ−メチルグリコールアミドエステル，塩酸塩（２７−６） ４−［４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１− イル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メ チルフェノキシ酢酸Ｎ−メチルグリコールアミドエステル（２７−５；３２５ｍ ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡＣ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液に０℃で２ ０分間、ＨＣｌガスを急速に通気した。得られた混合物を４０分間熟成させ、ア ルゴンでパージし、真空下に濃縮した。残留固体をＥｔＯＡｃ及びＥｔ2Ｏで粉 砕して、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ］−３ −メチルフェノキシ酢酸Ｎ−メチルグリコールアミドエステル，塩酸塩（２７− ６ ）を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：２．２３(ｓ，３Ｈ)、２．７８(ｓ，３Ｈ)、３．４３( ｍ，４Ｈ)、３．６２(ｍ，４Ｈ)、４．７５(ｓ，２Ｈ)、４．９５(ｓ，２Ｈ)、 ６．９０(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９９(ｓ，１Ｈ）、７．２１(ｍ，３Ｈ) 、７．９０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式２８ 反応図式２８（続き） ４−［４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ］−３−メトキシフ ェノキシ酢酸，塩酸塩（２８−８） 化合物１５−８に関して述べたのと実質的に同じ手順を用い、ただし３−メト キシフェノール（２８−１）から出発して４−［４−（１−ピペラジニル）フェ ニルカルボニルアミノ］−３−メトキシフェノキシ酢酸，塩酸塩（２８−８）を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：３．３３(ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ)、３．５１(ｔ， Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ)、３．７５(ｓ，３Ｈ)、４．６２(ｓ，２Ｈ)、６．５１( ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)、６．６４(ｓ，１Ｈ)、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式２９ 反応図式２９（続き） ４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２９−２） ＵＳ ９２−８５２８７０ ９２０３１７に開示された操作を踏襲して、４− ヒドロキシ−２−メチルアセトフェノン２９−１から４−ヒドロキシ−２−メチ ル安息香酸を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:２．５２(ｓ，３Ｈ)、６．６４(ｍ，２Ｈ)、７．８ ４(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)。４−［４−（１−ピペラジニル）フェニルアミノカルボニル］−３−メチルフェ ノキシ酢酸，塩酸塩（２９−５） 化合物１４−６に関して述べたのと実質的に同じ手順を用い、ただし４−ヒド ロキシ−３−メチル安息香酸（２９−２）から出発して４−［４−（１−ピペラ ジニル）フェニルアミノカルボニル］−３−メチルフェノキシ酢酸，塩酸塩（２ ９−５ ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．３６(ｓ，３Ｈ)、３．２６(ｄ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ，８Ｈ)、３．８０(ｂｒ ｓ，４Ｈ)、４．７３(ｓ，２Ｈ)、６．８１(ｄ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ)、６．８４(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ )、６．９７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．３９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ )、７．６２(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、８．７２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、９．９ ９(ｓ，１Ｈ)。反応図式３０ 反応図式３０（続き） 反応図式３０（続き） ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−トリフルオロメチル フェノール（３０−３） 化合物１５−３に関して述べた方法に類似の方法を用い、３−トリフルオロフ ェノールから出発して４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３ −トリフルオロメチルフェ ノール（３０−３）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1．５５(ｓ，９Ｈ)、４．１２(ｍ，２Ｈ)、６．７ ２(ｄ，１Ｈ)、７．１２(ｍ，１Ｈ)、７．２６(ｍ，１Ｈ)。エチル４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメ チルフェノキシアセテート（３０−５） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した２００ｍｌ容の丸底フラスコに４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−トリフルオロフェノール（４ ．８０ｇ；１７．３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（４．６３ｇ；１７．５ｍ ｍｏｌ）及びＴＨＦ（６９ｍｌ）を入れた。得られた混合物を氷水浴中で０℃に 冷却し、これにカリウムヘキサメチルジシリルアジドのトルエン溶液（３４．７ ｍｌ；１７．４ｍｍｏｌ）、次いでブロモ酢酸エチル（１．９３ｍｌ；１７．４ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン下に１６時間攪拌したが、その間 に冷却浴は融解・消失した。混合物を分液漏斗に移し、クエン酸の１０％水溶液 で酸性化し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。ＢＯＣ基を２９−９に関して述べ た操作で除去した。このようにして得られた物質をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィーに掛けて、エチル４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ− ３−トリフルオロメチルフェノキシアセテート（３０−５）を油状物質として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1．５８(ｔ，３Ｈ)、３．９３(ｂｒ s，２Ｈ)、４ ．２７(ｑ，２Ｈ)、４．５６(ｓ，２Ｈ)、6．６９(d，１H)、６．９５(ｄｄ，１ Ｈ)、７．００(ｄ，１Ｈ)。４−［４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ］−３−トリフルオ ロメチルフェノキシ酢酸（３０−８） 化合物１２−８に関して述べた手順に類似の手順を用い、ただしエチル４−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３−トリフルオロメチルフェノキ シアセテート（３０−５）から出発して４−［４−（１−ピペラジニル）フェニ ルカルボニルアミノ］−３−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（３０−８）を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：３．２５(ｓ，４Ｈ)、３．５０(s，４Ｈ)、４ ．８４(ｓ，２Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．２５(ｍ，２Ｈ) 、７．３９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．８８(ｄ，Ｊ＝８．ＯＨｚ，２Ｈ) 、８．８２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、９．７２(s，１Ｈ)。反応図式３１ 反応図式３１（続き） エチル４−（４−ニトロフェニルカルバメート）−３−メチルフェノキシアセテ ート（３１−１） ５０ｍｌ容のフラスコに、エチル４−アミノ−３−メチルフェノキシアセテー ト塩酸塩（１０−４；３００ｍｇ； １．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍ ｌ）に溶解させた溶液を入れた。この溶液にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（２ ４６ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２２ｍｌ）を室温で添加した 。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後真空下に濃縮してエチル４− （４−ニトロフェニルカルバメート）−３−メチルフェノキシアセテート（３１ −１ ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：３．２５(ｓ，４Ｈ)、３．５０(ｓ，４Ｈ)、４．８ ４(ｓ，２Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、７．２５(ｍ，２Ｈ)、７ ．３９(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．８８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ)、８ ．８２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、９．７２(s，１Ｈ)。４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジン（３１ −３） ビピペリジン二塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ；３１−２；３ ５ｇ； ０．１ｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を２Ｌ容の丸 底フラスコに入れた。ＮａＯＨの６Ｎ溶液を滴下し加えてｐＨを８〜９に調節し た。溶液をＥｔＯＨ（１２００ｍｌ）で稀釈し、周囲温度で激しく攪拌した。得 られた混合物を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２４ｇ；０．１１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ （８００ｍｌ）に溶解させた溶液で処理した。定期的に６Ｎ ＮａＯＨを添加し てｐＨを８〜９に維持した。周囲温度で１８時問攪拌後、反応混合物を真空下に 濃縮した。残留物を１：１のエーテル：Ｈ2Ｏ（１０００ｍｌ）に溶解させ、６ Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１２に調節した。水性相を分離し、エーテルで再び抽出し た。エーテル相を一つに合わせ、ブライン、１０％クエン酸及びＨ2Ｏで洗浄し た。クエン酸洗液とＨ2Ｏ洗液とを合わせてそのｐＨを６Ｎ ＮａＯＨで１２〜 １３に調節し、これをエーテル（６００ｍｌ）で３回に分けて抽出した。エーテ ル抽出物を洗浄し（ブライン）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ真空下に濃縮して 透明な油状物質を得、これを放置下に固化させて４−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）−４，４’−ビピペリジン（３１−３）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1．２５(ｂｒ ｍ，７Ｈ)、1．４５(ｓ，９Ｈ)、 1．６６(ｂｒ ｄ，４Ｈ)、２．６０(ｄｄ，４Ｈ)、３．１(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ)、４．２１(ｂｒ ｓ，２Ｈ)。エチル４−［（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４，４’−ビピ ペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキシアセテート（３ １−４） エチル４−（４−ニトロフェニルカルバメート）−３−メチルフェノキシアセ テート（３１−１；４５７ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、４−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジン（３１−３；３２７ｍｇ；１． ２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｌ；２．４４ｍｍｏｌ）をＣ Ｈ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に加えて得られた溶液を４時間還流させ、冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2（１０ｍｌ）で稀釈した。反応混合物をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）で抽出した。Ｃ Ｈ2Ｃｌ2抽出物を洗浄し（１％ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4、ブライ ン）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、その後真空下に濃縮して油状物質を得た 。この物質を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグ ラフィー に掛けてエチル４−［（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４，４ ’−ビピペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキシアセテ ート（３１−４）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： １．２７(ｂｒ ｍ，７Ｈ)、１．３０(ｔ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，３Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、１．６８(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ) 、１．７５(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ)、２．２２(ｓ，３Ｈ)、２．６５(ｔ，Ｊ ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、２．８３(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、４．０８(ｄ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ，１Ｈ)、４．２５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、４．２７(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ) 、４．５８(ｓ，２Ｈ)、５．９７(ｓ，１Ｈ)、６．７０(ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ ，２Ｈｚ，１Ｈ)、６．７３(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)、７．４０(ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ)。４−［（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジ ニル−１−カルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキシ酢酸（３１−５） ２５ｍｌ容の丸底フラスコに入れた、４−［（４−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）−４，４’−ビピペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３− メチルフェノキシアセテート（３１−４；１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）と、１ ＭＬｉＯＨ（０．６ｍ１；０．６ｍｍｏｌ）と、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）と、ＴＨＦ（ ５ｍｌ）と、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とから成る 溶液を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、その後ＣＨＣ ｌ3（２０ｍｌ）に溶解させた。ＣＨＣｌ3抽出物を洗浄し（１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2 Ｏ及びブライン）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して４−［（４− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジニル−１−カ ルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキシ酢酸（３１−５）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3）δ：１．２２(ｂｒ ｍ，６Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)、 １．６（ｂｒ ｍ，４Ｈ)、２．２(ｓ，３Ｈ)、２．６(ｂｒ ｔ，２Ｈ)、２． ７９(ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ)、４．０(ｂｒ ｍ，５Ｈ)、４．５８(ｓ，２Ｈ) 、６．１(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ)、６．７５(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ) 、７．２１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、８．１(ｓ，１Ｈ)。４−［（４−［４，４’］−ビピペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３− メチルフェノキシ酢酸 塩酸塩（３１−６） ３５ｍｌ容の丸底フラスコ内で４−［（４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）−４，４’−ビピペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３−メチル フェノキシ酢酸（３１−５;８３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍｌ）に溶解させ、０°に冷却した。得られた溶液に無水ＨＣｌを５分間通気し た。反応混合物を０°で４時間攪拌し、その後真空下に濃縮して４−［（４−［ ４，４’］−ビピペリジニル−１−カルボニル）アミノ］−３−メチルフェノキ シ酢酸，塩酸塩（３１−６）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１．０４(ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，３Ｈ)、１ ．３(ｂｒ ｓ，３Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、１．７９(ｄ，Ｊ ＝１１Ｈｚ，２Ｈ)、２．０７(ｓ，３Ｈ)、２．６７(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ) 、２．７４(ｂｒ ｍ，２Ｈ)、４．０７(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、４．５９( ｓ，２Ｈ)、６．６２(ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ)、６．７０(ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ)、６．９５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、７．８７(ｓ，１Ｈ)、８．２( ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。反応図式３２ ４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボニル）−（４，４’）−ビピペリジ ニル−１−カルボニル）フェノール（３２−２ａ） ５０ｍｌ容の丸底フラスコ内で、４−（１，１−ジメチルエトキシカルホニル ）−４，４’−ビピペリジン（３１−３；４００ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）、４ −ヒドロキシ安息香酸（３２−１ａ；２０６ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）、クロロ −Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチル）ホルムアミジニウムヘキサフルオ ロホスフェート（５３７ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルア ミン（０．５２ｍｌ；２．９８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＭＦに溶解させた溶液 を周囲温度で４８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、その後ＥｔＯＡ ｃとＨ2Ｏとに分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し（Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3の飽 和溶液、Ｈ2Ｏ、１０％ ＫＨＳＯ4及びブライン）、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾 過し、真空下に濃縮した。得られた油状物質を、溶離剤として５％ ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｌ3を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに掛けて４−（２−（４− ジメトキシエトキシカルボニル）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−カルボ ニル）フェノール （３２−２ａ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２(ｂｒ ｍ，６Ｈ)、１．４(ｓ，９Ｈ)、１． ５８(ｂｒ ｍ，４Ｈ)、４．１(ｍ，２Ｈ)、４．３(ｍ，１Ｈ)、６．８３(ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３１(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)。４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボニル）−（４，４’）−ビピペリジ ニル−１−イル−２−オキソ−エチル）フェノール（３２−２ｂ） 化合物３２−２ａを製造したのと類似の操作で４−（２−（４−ジメトキシエ トキシカルホニル）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ− エチル）フェノール（３２−２ｂ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０．８９(ｍ，１Ｈ)、１．１(ｍ，３Ｈ)、１．４５ (ｓ，９Ｈ)、１．５(ｂｒ ｍ，６Ｈ)、２．４９(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ)、２ ．６２(ｍ，２Ｈ)、２．９１(ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ)、３．６４(ｓ，２Ｈ)、 ３．９０(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ)、４．１(ｍ，２Ｈ)、４．６８(ｄ，Ｊ＝１ ２Ｈｚ，１Ｈ)、６．１２(ｂｒ ｍ，１Ｈ)、６．７７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ) 、７．０７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)。ｔ−ブチル４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボニル） −（４，４’）−ビピペリジニル−１−カルボニル）フェノキシアセテート（３ ２−３ａ） ５０ｍｌ容の丸底フラスコ内で、４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボ ニル）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−カルボニル）フェノール（３２− ２ａ ；３７８ｍｇ；０．９７ｍｍｏl）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．１６ｍｌ ；１．０６７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４８ｍｇ；１．０６７ｍｍｏｌ） を５０ｍｌのＤＭＦに加えた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物 を真空下に濃縮し、その後ＣＨＣｌ3とＨ2Ｏとに分配した。ＣＨＣｌ3抽出物を 洗浄し（１０％ ＫＨＳＯ4、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3及びブライン）、脱水し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ真空下に濃縮してｔ−ブチル４−（２−（４−ジメト キシエトキシカルボニル）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−カルボニル） フェノキシアセテート（３２−３ａ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２(ｍ，６Ｈ)、１．４２(ｓ，９Ｈ)、１．４５ (ｓ，９Ｈ)、２．６８(ｍ，４Ｈ)、２．６１(ｔ，２Ｈ)、２．８(ｍ，２Ｈ)、４ ．１８(ｍ，４Ｈ)、４．５(ｓ，２Ｈ)、６．９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．３ ５(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)。ｔ−ブチル４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボニル）−（４，４’）− ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−エチル）フェノキシアセテート（３２ −３ｂ） ３２−３ａを製造したのと類似の操作でｔ−ブチル４−（２−（４−ジメトキ シエトキシカルボニル）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−イル−２−オキ ソ−エチル）フェノキシアセテート（３２−３ｂ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０．８８(ｍ，１Ｈ)、１．１１(ｍ，５Ｈ)、１．４ ５(ｓ，９Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)、１．６１(ｍ，４Ｈ)、２．４８(ｔ，Ｊ＝ １２Ｈｚ，１Ｈ)、２．６１(ｂｒ ｔ，２Ｈ)、２．８８(ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１ Ｈ)、３．６６(ｓ，２Ｈ)、３．８８(ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ)、４．１(ｍ，２ Ｈ)、４．４９(ｓ，２Ｈ)、４．６８(ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ)、６．８４(ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)。［４−（［４，４’］−ビピペリジニル−１−カルボニル）フェノキシ］酢酸（ ３２−４ａ） 丸底フラスコ内のｔ−ブチル４−（２−（４−ジメトキシエトキシカルボニル ）−（４，４’）−ビピペリジニル−１−カルボニル）フェノキシアセテート（３２−３ａ ；５６ｍｇ； ０．１１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ ）を添加し、０°で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮して［４−（ ［４，４’］−ビピペリジニル−１−カルボニル）フェノキシ］酢酸（３２−４ ａ ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１．１１(ｍ，２Ｈ)、１．３２(ｍ，４Ｈ)、１ ．７８(ｍ，２Ｈ)、１．８０(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、２．８１(ｄｄ，Ｊ＝ １１Ｈｚ，４Ｈ)、３．２８(ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ)、４．７３(ｓ，２Ｈ)、 ６．９４(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．３２，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、８ ．１６(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、８．４７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。［４−（２−［４，４’］−ビピペリジニル−１−イル−２−オキソ−エチル） フェノキシ］酢酸（３２−４ｂ） ３２−４ａを製造したのと類似の操作で［４−（２−［４，４’］−ビピペリ ジニル−１−イル−２−オキソ−エチル）フェノキシ］酢酸（３２−４ｂ）を製 造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：０．８１(ｍ，１Ｈ)、１．０７(ｍ，１Ｈ)、１．３ ６(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、１．６２(ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ)、１．７４(ｄ，Ｊ＝ １２Ｈｚ，１Ｈ)、１．８７(ｂｒ ｓ，２H)、２．５６(ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１ Ｈ)、２．９４(ｍ，３Ｈ)、３．３６(ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ)、３．７０(ｍ， ３Ｈ)、４．０(ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ)、４．５７(ｄ，Ｊ＝ １３Ｈｚ，１Ｈ)、４．６４(ｓ，２Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ) 、７．１７(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)。反応図式３３ 反応図式３３（続き） エチル４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボキシレート（３３−１） イソニペコチン酸エチル（６．０ｇ；３８．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリ ジン塩酸塩（５．９ｇ；３８．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（９． ３ｍｌ；８５．００ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（５０ｍｌ）に溶解させ 、得られた溶液を１００℃で４８時間加熱した。溶液を真空下に 濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水及びブライン（２×１００ｍｌ）で 洗浄し、その後脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、３３−１を結晶 質固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：８．２１(ｄ，Ｊ＝６．８Hz，２Ｈ)、６．７８(ｄ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)、４．１８(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、３．８５(ｍ ，２Ｈ)、３．１０(ｍ，２Ｈ)、２．６１(ｍ，１Ｈ)、２．０５(ｍ，２Ｈ)、１ ．８５(ｍ，２Ｈ)、１．２３(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)。 ４−ピリジルピペリジン−４−イルカルボン酸（３３−２） ３３−１（１０ｇ；４２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶 液を１Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍｌ；４７．０ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）で処理 した。得られた溶液を周囲温度で１２時間攪拌した。溶液を濃縮し、水性残留物 を０℃に冷却してから１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調節した。生じた固 体を濾過によって回収し、かつ真空乾燥して、３３−２を白色の固体として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：７．９５(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)、６．７３(ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)、３．７６(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ)、２．８１(ｍ ，２Ｈ)、２．２０(ｍ，１Ｈ)、１．８５(ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ)、１． ５５(ｍ，２Ｈ)。 エチル４−（ピリジル）（ピペリジン−４−イル）−カルボニルアミノ−３−メ チルフェノキシアセテート（３３−３） エチル４−アミノ−３−メチルフェノキシアセテート塩酸塩（１０−４；０． ３５ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）、４−（ピリジル）（ピペリジン−４−イル）−カ ルボン酸（０．３０ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビ ス（ペンタメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５ ０ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）及びジイソプロ ピルエチルアミン（０．２５ｍｌ；１．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド （１５ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を周囲温度で４８時間攪拌し、溶媒を 真空下に除去して油状物質を得た。この物質を、溶離剤として５：９５のメタノ ール：アンモニア飽和クロロホルムを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに掛けて、３３−３をベージュ色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：８．２７(ｄ，Ｊ=５．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．５３(ｄ ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０３（s，１Ｈ)、６．７８(ｓ，１Ｈ)、６．７ ３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．６８(ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ)、４．５ ９(ｓ，２Ｈ)、４．２７(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．９７(ｄ，Ｊ＝１３ ．２Ｈｚ，２Ｈ)、２．９５(ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ)、２．５３(ｍ，１Ｈ )、２.０６(ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ)、１.９２(ｍ，２Ｈ)、１．７３(ｓ， ３Ｈ)、１．３０(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。 ４−（ピリジル）（ピペリジン−４−イル）−カルボニルアミ ノ−３−メチルフェノキシアセテート（３３−４） エチル４−（ピリジル）（ピペリジン−４−イル）−カルボニルアミノ−３− メチルフェノキシアセテート（３３−３；０．０５ｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を１Ｎ水酸化リチウム（０． １３ｍｌ；０．１３２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で処理した。得られた 溶液を周囲温度で攪拌し、溶媒を真空下に除去して、３３−４を無色のガラス状 物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：８．０９(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)、７．０９( ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)、６．８７(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．８１( ｓ，１Ｈ)、６．７５(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ)、４．３４(ｓ，２Ｈ)、４． １０(ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ)、３．０２(ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ)、 ２．８２(ｍ，１Ｈ)、２．１８(ｓ，３Ｈ)、１．９８(ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ， ２Ｈ)、１．８３(ｍ，２Ｈ)。反応図式３４ 反応図式３４（続き） ３−クロロ−４−アミノフェノール（３４−２） 化合物１２−２に関して述べた操作に類似の操作を用い、ただし３−クロロフ ェノール（３４−１）から出発して３−クロロ−４−アミノフェノール（３４− ２ ）を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：６．５７(ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１ Ｈ)、６．７３(ｍ，２Ｈ)。４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−クロロフェノール（ ３４−３） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコに４−（１ ，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−クロロフェノール（１．９１ ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１４ｇ；１４．４ｍｍｏ ｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）を入れた。得られた混合物にトリエチルアミン（２ ．２３ｍｌ；１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で９８時間攪拌した。溶 媒を真空下に除去した。残留物をクエン酸の１０％水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡ ｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4 ）、濾過、真空下での溶媒除去、及び溶離剤としてＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって油状物質 を得た。この物質をＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、１ Ｎ ＬｉＯＨ（２５ｍｌ）を添加した。溶液を周囲温度で４時問攪拌した。この 混合物を１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ真空下に濃縮して、３４−３を油状物質として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．５３(ｓ，９Ｈ)、６．６９(ｄｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，８．９Ｈｚ，２Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．８０(ｄ ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ)。エチル４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−３−クロロフェノ キシアセテート（３４−４） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５０ｍｌ容の丸底フラスコに４−（１， １−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−クロロフェノール（０．８３１ ｇ；３．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１６ｍｌ）を入れた。得られた混合物を氷 浴中で冷却し、その後Ｃｓ2ＣＯ3（０．５５２ｇ；１．６９ｍｍｏｌ）及びブロ モ酢酸エチル（０．３７ｍｌ；３．３４ｍｍ ｏｌ）を添加した。この混合物を６時間攪拌したが、その間に冷却浴は融解・消 失した。混合物をフリットで濾過し、ＤＭＦを真空下に除去した。残留物をＥｔ ＯＡｃに溶解させ、水（１２×）及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4） 、濾過、及び真空下での溶媒除去によって油状物質を得、これをシリカケルクロ マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−クロロフェノキシアセテート（３ ４−４ ）を油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．３０(ｍ，３Ｈ)、１．５３(ｓ，９Ｈ)、４．２ ７(ｍ，２Ｈ)、４．５７(ｓ，２Ｈ)、６．７８(ｂｒ s，１Ｈ)、６．８３(ｄｄ ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．９６(ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ) 、８．０２(ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)。４−［４−（１−ピペラジニル）フエニルカルボニルアミノ］−３−クロロフェ ノキシ酢酸（３４−８） 化合物１２−８に関して述べた手順に類似の手順を用い、ただしエチル４−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−クロロフェノキシアセテー ト（３４−４）から出発し て４−［４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ］−３−クロロフ ェノキシ酢酸を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，ＨＣｌ塩)δ：３．２２(ｔ，J＝５.０Ｈｚ，４Ｈ) 、３．５３(ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ)、４．７５(ｓ，２Ｈ)、６．９４(ｄｄ ，J＝２．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、 ７．１１(ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．４０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、 ７．９１(ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、９．１２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、９．６９( ｓ，１Ｈ)。反応図式３５ 反応図式３５（続き） 反応図式３５（続き） １−ヒドロキシメチル−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジニル）ベンゼン（３５−１） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコをオーブン 乾燥し、これに酸１−５（５．００ｇ；１６．３２ｍｍｏｌ）及び蒸留乾燥ＴＨ Ｆ（８０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ボラン−ＴＨＦ複合 体（ボランの１Ｍ ＴＨＦ溶液；１２５ｍｌ；１２５ｍｍｏｌ）をシリンジを介 して添加した。この溶液を３．５時間０℃に維持 した。シリンジを介してＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を、５時間掛けてゆっくり添加す ることにより反応を停止させた。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶 媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解させた。この溶 液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾 過、及び真空下での溶媒除去によって、４．８６ｇの１−ヒドロキシメチル−４ −（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）ベンゼン３５ −１ を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．４８(ｓ，９Ｈ)、３．１１(ｍ，４Ｈ)、３．５ ９(ｍ，４Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．９１(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、７．２ ７(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)。４−（４−（１ １−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）ベンズアル デヒド（３５−２） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５０ｍｌ容の丸底フラスコに１−ヒドロ キシメチル−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル ）ベンゼン３５−１（２．１５ｇ；７．３５ｍｍｏｌ)、ＣＨＣｌ3(１００ｍｌ) 及 びＭｎＯ2（１２．０ｇ；１３８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を周囲温 度で２４時間攪拌した。塩を濾過によって除去し、溶媒を真空下に除去した。残 留物を、溶離剤として３０：７０のＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いて９０ｇのシリ カゲル上でクロマトグラフィーに掛けた。４−（４−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）ピペラジニル）ベンズアルデヒド３５−２（２．１０ｇ；９９％ ）が結晶質固体として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．４９(ｓ，９Ｈ)、３．３９(ｍ，４Ｈ)、３．５ ９(ｍ，４Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．７５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）、９．７９(ｓ，１Ｈ)。エチル２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセテート（３５−４） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに４−ヒド ロキシベンジルアルコール（７．５０ｇ；６０．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（ ２９．５３ｇ；９０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）及びブロモ酢酸エ チル（１１．０９ｇ；６６．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を周囲温 度で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を 真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。相を分離し、有機相 を追加の水で２回洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、及び真空下での溶媒除 去によって油状物質を得た。この物質を、溶離剤として１：１のＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを用いて２５０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛けた。エチル ２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセテート３５−４（７．４７ｇ；５ ９％）が油状物質として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)、２．０７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)、４．２６(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、４．５８(ｓ，２Ｈ)、４．６ ０(ｓ，２Ｈ)、６．８８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．２７(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ)。エチル２−（４−ブロモメチルフェノキシ）アセテート（３５−５） 攪拌棒、添加漏斗及びアルゴン導入口を具備した１Ｌ容の丸底フラスコにエチ ル２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセテート３５−４（７．４７ｇ； ３５．５３ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ4（１３．２６ｇ；３９．９７ｍｍｏｌ）及び乾 燥ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）を入れた。得られた溶液を氷浴中で 冷却し、これに、トリフェニルホスフィン（１０．４８ｇ；３９．９７ｍｍｏｌ ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を１時間掛けて滴下し加えた。 氷浴を融解・消失させ、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空下に 除去し、残留物を、溶離剤として１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて２００ ｇのシリカゲル上で直接クロマトグラフィーに掛けた。エチル２−（４−ブロモ メチルフェノキシ）アセテート３５−５（７．２ｇ；７４％）が低温融解固体と して得られた（ｍｐ：４４〜４５℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)、４．２６(ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、４．４８(ｓ，２Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．８６(ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．３２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)。４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミ ド（３５−６） 攪拌棒及び還流冷却器を具備し、かつ頂部にアルゴン導入口を有する１００ｍ ｌ容の丸底フラスコにエチル２−（４−ブロモメチルフェノキシ）アセテート３ ５−５ （２．７３ｇ；１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ； １０ ｍｍｏｌ）及び乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）を入れた。得られた溶液を２０時間５ ０℃に加温した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過によって回収した。白色 の固体を少量のベンゼンで洗浄し、かつ真空乾燥して、４−（エトキシカルホニ ルメトキシ）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド３５−６を白色の結晶 質固体として得た（４．７９ｇ；８９％）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤCl3)δ：１．２８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)、４．２７(ｑ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ)、４．５３(ｓ，２Ｈ)、５．３８(ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ)、 ６．６６(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．０６(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、７．６２ (ｍ，６Ｈ)、７．７６(ｍ，９Ｈ)。（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）ピペラジニル）フェニル）エテニル）フェノキシアセテート（３５−７） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコをオーブン 乾燥し、これに４−（エトキシカルボニルメトキシ）ベンジルトリフェニルホス ホニウムブロミド（１．１０６ｇ；２．０７ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５０ｍ ｌ）を入れた。得られた混合物を十分攪拌し、これにリチウムヘキサ メチルジシリルアジドの溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液；２．２０ｍｌ）を添加した。 深紅色の溶液を周囲温度で１時間攪拌し、その後氷浴中で０℃に冷却した。この 混合物に、４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル） ベンズアルデヒド（０．６０ｇ；２．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解 させた溶液を添加した。氷浴を除去し、溶液を周囲温度で３時間攪拌した。反応 混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4） 、濾過、及び真空下での溶媒除去によって１ｇの油状物質を得た。この物質を、 溶離剤として２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて８０ｇのシリカゲル上でク ロマトグラフィーに掛けた。（Ｅ）−エチル４−（２−（４−（４−（１，１− ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニル）フェニル）エテニル）フェノキシ アセテート３５−７が油状物質として得られた。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１．２６(ｔ，Ｊ＝７ＨＺ，３Ｈ)、１．４９(ｓ， ９Ｈ)、３．１６(ｍ，４Ｈ)、３．５７(ｍ，４Ｈ)、４．２７(ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ)、４．６０(ｓ，２Ｈ)、６．９０(ｍ，６Ｈ)、７．４０(ｍ，４Ｈ)(Ｅ，Ｚ 異性体混合物１７５ｍｇ)。４−（２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）エチル）フェノキシ酢酸（３ ５−８） 攪拌棒及び気球気圧水素化アダプターを具備した２５ｍｌ容の丸底フラスコに （Ｅ，Ｚ）−エチル４−（２−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピペラジニル）フェニル）エテニル）フェノキシアセテート（１７５ｍｇ ；０．３６ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び１０％ Ｐｄ−Ｃを入れ た。得られた混合物を周囲温度で１８時問、１気圧で水素化した。触媒を濾過に よって除去し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を、溶離剤として２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンを用いて４０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーに掛けた 。このように精製した水素化生成物を周囲温度で３時問、ＴＨＦ（２ｍｌ）中で １Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）で加水分解した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、 クエン酸の１０％水溶液、水及びブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾 過、及び真空下での溶媒除去によって、対応する酸を白色の固体として得た。こ の物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。溶液に １５分間乾燥ＨＣｌガスを飽和させた。得られた懸濁液を０℃で３０分間熟成さ せ、その後溶媒及 び余分のＨＣｌを真空下に除去した。固体生成物を新たなＥｔＯＡｃで粉砕し、 フリット上に回収した。６０℃及び０．０５Ｔｏｒｒで乾燥後、１０３ｍｇの４ −（２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）エチル）フェノキシ酢酸３５− ８ が塩酸塩として得られた（ｍｐ：＞２５０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．７６(ｓ，４Ｈ)、３．２０(ｍ，４Ｈ)、３ ．３３(ｍ，４Ｈ)、４．６１(ｓ，２Ｈ)、６．８０(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、６ ．９０(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)、７．１２(ｍ，４Ｈ)、９．２１(ｂｒ ｓ，２ Ｈ)。（Ｅ）−４−（２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）エテニル）フェノキ シ酢酸（３５−９） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した２５ｍｌ容の丸底フラスコに（Ｅ）−エ チル４−（２−（４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジ ニル）フェニル）エテニル）フェノキシアセテート（５７ｍｇ；０．１２ｍｍｏ ｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１．００ｍｌ）を入れた。得 られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣＩ（１． ００ｍｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ で数回抽出した。一つに合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄した 。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、及び真空下での溶媒除去によって４５ｍｇの固体 を得た。この固体を４Ｎ ＨＣｌ−１，４−ジオキサンに溶解させた。混合物を 周囲温度で１８時間攪拌した。得られた乳状懸濁液を真空下に濃縮した。 粗生成物を少量のＥｔＯＡｃで粉砕し、フリット上に回収した。 この物質を真空乾燥して、２４ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（４−（１−ピペラジ ニル）フェニル）エテニル）フェノキシ酢酸３５−９を塩酸塩として得た（ｍｐ ：＞２５０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：３．２(ｍ，４Ｈ)、３．４５(ｍ，４Ｈ)、４． ６９(ｓ，２Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)、６．９８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ)、７．０２(ｓ，２Ｈ)、７．４８(ｍ，４Ｈ)、9．１５(ｂｒｓ，２Ｈ)、 １３．０２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)。反応図式３６ 反応図式３６（続き） ５−ニトロチオフェン−２−カルホン酸（３６−２） 攪拌棒を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコにＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）中の ５−ニトロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（７．８６ｇ；５０．００ｍ ｍｏｌ）、水（２０ｍｌ）中のＮａＨ2ＰＯ4（１．８６ｇ；１３．５０ｍｍｏｌ ）、及びＨ2Ｏ2の３０％水溶液（６ｍｌ）を入れた。得られた混合物を氷浴中で 冷却し、これに水（７０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ2（８ｇ；７０．８０ｍｍｏｌ） を１時間掛けて滴下し加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。この混合物 をＮａ2ＳＯ3（５００ｍｇ）の添加によって後処理し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し 、その後酢酸エチル（３×）で抽出した。一つに合わせた有機層を水（１×）及 びブライン（１×）で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過、及び真空下での溶 媒除去によって、５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸を黄色の粉末として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣ１3)δ：７．９１(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ Ｈ)、７．８０(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)。 メチル５−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（３６−３） 攪拌棒を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに５−ニトロチオフェン−２− カルホン酸（４．６２ｇ；２６．６８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を 入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、この溶液に乾燥ＨＣｌガスを飽和する まで通気した。冷却器及び脱水管を具備した反応容器を用い、反応混合物を一晩 還流させた。次に、溶媒を真空下に除去して黄色の固体を得、これをＥｔＯＡｃ に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３×）及びブライン（２ ×）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。溶媒を真空下に除去し、生成 物を真空乾燥して、メチル５−ニトロチオフェン−２−カルボキシレートを黄褐 色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．８８(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ Ｈ)、７．７０(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．９６(ｓ，３Ｈ)。 メチル５−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（３６−４） Ｐａｒｒフラスコにメチル５−ニトロチオフェン−２−カルホキシレート（５ ．００ｇ；２６．７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を入れた。得られ た溶液をＡｒ流でパージし、これに５％白金−硫化物炭素（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｏｎｓｕｌｆｉｄｅ ｃａｒｂｏｎ） （２．００ｇ）を添加した。混合物を６ ．５時間、５０ｐｓｉに設定したＰａｒr装置で水素化した。その後、反応混合 物をセライトで濾過し、溶媒を真空下に除去して、メチル５−アミノチオフェン −２−カルボキシレートを黄緑色の油状物質として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７.４５(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ )、６．０９(ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ)、４．３１(ｂｒ ｓ，２Ｈ)、 ３．８１(ｓ，３Ｈ)。 ５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル） −チオフェン−２−カルボキシレート（３６−５） 冷却器、攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した５００ｍｌ容の丸底フラスコに メチル５−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（４．２７ｇ；２７．１６ ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミン，塩酸塩（５．８２ｇ；３２．５ ９ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（９０ｍｌ；Ａｒでパージ済み）を入れた。得ら れた溶液をＡｒ下に７日間還流させ、反応をＨＰＬＣで追跡した。次に、溶媒を 真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の水溶液とに分配した。水 性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物をブライン（１ ×）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をト ルエン（３×）と共沸し、一晩真空 乾燥した。 乾燥した生成物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（４ ．２ｍｌ；３０．１３ｍｍｏｌ）、ピロ炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．５３ｇ；２９ ．９０ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２ 時間攪拌した。その後、反応混合物を真空下に濃縮した。それによって、４９０ ｍｇのｎ−ブチル５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラ ジン−１−イル）−チオフェン−２−カルボキシレート及び７００ｍｇの５−（ ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−チオ フェン−２−カルボキシレートをメチルエステルとｎ−ブチルエステルとの混合 物として得た。 ｎ−ブチルエステル1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3)δ：７．５５(ｄ，J＝４．４Ｈｚ，１Ｈ )、６．０６(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)、４．２４(ｔ，２Ｈ)、３．５８(ｔ， ４Ｈ)、３．２２(ｔ，４Ｈ)、１．６９(ｍ，２Ｈ)、１．４８(ｓ，９Ｈ)、１． ４２(ｍ，２Ｈ)、０．９５(ｔ，３Ｈ)。 ５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル） −チオフェン−２−カルボン酸（３６−６） 攪拌棒を具備した５０ｍｌ容の丸底フラスコにｎ−ブチル５−（４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−チオフェン−２− カルボキシレート（４９０ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨを３：１のＭ ｅＯＨ／Ｈ2Ｏに２．５Ｍの濃度で溶解させた溶液４．２ｍｌとを入れた。ＴＨ Ｆ（２ｍｌ）を添加して反応混合物を均一状態に維持した。反応混合物を室温で 攪拌し、ＨＰＬＣで反応を追跡した。２日後、反応混合物を真空下に濃縮し、１ ０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一つに合わせた有機 抽出物を水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過 し、溶媒を真空下に除去した。生成物をベンゼン（３×）と共沸し、２日間真空 乾燥して、５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン− １−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を暗緑色の固体として 得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．５１(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１ Ｈ)、6．１９(ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ)、３．５７(ｔ，４Ｈ)、３．２４(ｔ ，４Ｈ)、１．４７(ｓ，９Ｈ)。 エチル２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペ ラジン−１−イル）−２−チエニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ ）−アセテート（３６−７） 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコに５−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−チオフ ェン−２−カルボン酸（４２８ｍｇ；１．３７０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2Ｃｌ2（ １０ｍｌ）、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）及び蒸留塩化オキサリル（０． １８０ｍｌ；２．６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコの中味を室温で１．５時間攪 拌した。酸塩化物を真空下に濃縮し、ベンゼン（３×）と共沸し、Ａｒ雰囲気下 に貯蔵した。 攪拌棒及びアルゴン導入口を具備した別の１００ｍｌ容丸底フラスコにエチル ４−アミノ−３−メチルフェノキシアセテート塩酸塩、無水ピリジン（７ｍｌ） 及びジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）を入れた。 フラスコの中味を氷浴中で冷却した。上記酸塩化物をピリジン（３ｍｌ）に溶 解させた溶液を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。 反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＫＨＳＯ4の水溶液（ ３×）、ＮａＨＣＯ3の水溶液（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、脱水し（ Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残留物を、溶離剤として１８ ％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛け てエチル２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピ ペラジン−１−イル）−２−チエニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキ シ）−アセテートを得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：９．４２(ｓ，１Ｈ)、７.６７( ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)、６．８３( ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．７４(ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１ Ｈ)、６．２４(ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．７６(ｓ，２Ｈ)、４．１７(ｑ ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)、３．４７(ｔ，４Ｈ)、３．１６(ｔ，４Ｈ)、２．１ ５(ｓ，３Ｈ)、１．４２(ｓ，９Ｈ)、１．２２(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)。 ２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン −１−イル）−２−チエニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）−酢 酸（３６−８） 攪拌棒を具備した１００ｍｌ容の丸底フラスコにエチル２−（４−（５−（４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−２−チ エニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）−アセテート（２５０ｍｇ ；０． ４９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）を入れた 。反応混合物を室温で一晩攪拌した。 反応混合物を真空下に濃縮し、ＫＨＳＯ4の水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（ ２×）で抽出した。有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、脱水し（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）、濾過し、溶媒を真空下に除去した。 生成物をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添 加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。残留物を ４０分間にわたり、１００％ Ｈ2Ｏから５０％ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（ＴＦＡ ０．１％含有）までで溶離するＣ−１８逆相カラム上でのＨＰＬＣに掛けた。適 当な画分を回収及び凍結乾燥して、２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチル エトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−２−チエニルカルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシ）−酢酸を白色の綿毛状固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ)δ：７．６２(ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１ Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、６．８６(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１ Ｈ)、６．７９(ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ)、６．３４(ｄ，Ｊ＝ ４．１Ｈｚ，１Ｈ)、４．６５(ｓ，２Ｈ)、３．５０(ｍ，４Ｈ)、３．４ ０(ｍ，４Ｈ)、２．２４(ｓ，３Ｈ)。 実施例３７ 錠剤調製 ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ｍｇの活性化合物３−（４−（４ −ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミノ）フェニル）−プロパン酸を それぞれ含有する錠剤を後述のように調製する。 表 ２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する投与製剤 活性化合物及びセルロースの全量並びにコーンスターチの一部を混合し、顆粒 化によって１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆粒を篩過し、乾燥 し、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムと混合する。このよう にして得 られた顆粒を圧縮して、１錠当たり２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００．０ ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する錠剤に成形する。 実施例３８ 静脈内投与用製剤 実施例３７に示した活性化合物の静脈内投与形態を次のように調製する。 活性化合物 ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） ｑ．ｓ．（総量１Ｌに対し） 各成分を上記量で用いて、予め塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリ ウムを注射用水［ＵＳＰ；Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅ ｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａ ｎｄ発行のＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉ ｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９ ９４）第１６３６ページ参 照］に溶解させて製造した溶液に活性化合物を室温で溶解させる。 実施例３９ 静脈内投与用製剤 室温において３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミ ノ）フェニル）プロパン酸、クエン酸緩衝液及び塩化ナトリウムを用いて、活性 成分濃度０．２５ｍｇ／ｍｌの医薬組成物を調製した。 標準的な医薬用混合容器に８００ｇの水を導入し、この水に０．２５ｇの４− （Ｎ−ピペラジン）ベンゾイル−Ｎ−（アミノフェン−４−イル）プロピオン酸 を溶解させた。２．７ｇのクエン酸ナトリウム及び０．１６ｇのクエン酸を添加 し、それによって完成時のシトレート濃度を１０ｍＭとした。８ｇの塩化ナトリ ウムを添加した。その後、２００ｇの水を添加し、それによって各成分の所望の 最終濃度を達成した。得られた水性製剤の諸成分の濃度は次のとおりであった。成分 量 ３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル カルボニルアミノ）フェニル）プロパン酸 ０．２５ｍｇ／ｍｌ クエン酸緩衝液 １０ｍＭ 塩化ナトリウム ８ｍｇ／ｍｌ 完成した濃縮製剤は、標準的なＵＳＰ Ｉ型ホウケイ酸塩ガラス製容器に入れ て３０〜４０℃で貯蔵する。化合物投与前、濃縮製剤を比４：１に稀釈してその 用時活性成分濃度を０．０５ｍｇ／ｍｌとし、これを注入バッグに移す。治療処置 本発明の化合物は、ヒトもしくは哺乳動物の血小板凝集または付着を抑制する ことが望ましい患者に投与し得る。 本発明の化合物は血小板凝集の抑制に有用であり、即ち動脈及び臓器の処置、 及び／または血小板と人工物表面との相互作用が血小板の凝集及び消耗を招く末 梢動脈に関する手術（動脈移植、頸動脈内膜切除）及び心血管手術において有用 であり得る。凝集した血小板は血栓及び血栓塞栓を形成しかねない。上記手術を 受ける患者に本発明の化合物を投与することにより、血栓及び血栓塞栓の形成を 予防し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 31/445 31/445 31/4545 31/4545 31/495 31/495 31/496 31/496 31/519 31/519 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/46 209/46 211/26 211/26 211/34 211/34 211/62 211/62 213/55 213/55 213/56 213/56 213/73 213/73 213/74 213/74 213/75 213/75 295/08 295/08 Ａ 295/14 295/14 Ａ 295/20 295/20 Ａ 333/40 333/40 401/04 401/04 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エグバートソン，メリツサ・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ステイーブン・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アイル，ネイザン・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ５員、６員または７員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子においてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒 素原子においてＲ1及びＲ2で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、または ＸはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を１個、２個または３個有する ９員または１０員縮合芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、炭素及び窒素原子に おいてＲ1で一置換されているか、または炭素及び窒素原子においてＲ1及びＲ2 で二置換されており、その際Ｒ1及びＲ2は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 ＹはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環もしくは非芳香環であり、この環は置換されていな いか、または炭素及び窒素原子においてＲ3で置換されており、その際Ｒ3は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、 ＸとＹとは一緒になって構造 を構成し、 Ｚは −ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ2−Ｏ−、 −Ｏ−ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＮＲ4−、 −ＮＲ4ＣＨ2−、 であり、または Ｚは結合であり、 Ｒ4は 水素、 Ｃ1 〜4アルキル、または Ｃ3 〜6シクロアルキル であり、 ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する５員または６員芳香環であり、この環は置換されていないか、または炭素 もしくは窒素原子においてＲ5 で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置換されているか、もしくはＲ5、Ｒ6 及びＲ7で三置換されており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アリールスルホニルアミノ、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 ニトロ、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 トリハロアルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、または ＡはＮ、Ｏ及びＳの中から選択されたヘテロ原子を０個、１個、２個または３個 有する９員または１０員縮合芳香環であり、この環は置換されていないか、また は炭素もしくは窒素原子においてＲ5で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置 換されているか、もしくはＲ5、Ｒ6及びＲ7で三置換されており、その際 Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は 水素、 ハロゲン、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 Ｂは −Ｏ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9、 −ＯＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｍは１、２または３であり、 ｎは０、１、２または３であり、 ｐは０、１、２または３であり、 Ｒ8は 水素、 Ｃ1 〜10アルキル、 Ｃ3 〜8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜8アルキル、 アミノ、 アミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜3アシルアミノ、 Ｃ1 〜3アシルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルキルアミノ、 Ｃ1 〜6アルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノ、 Ｃ1 〜6ジアルキルアミノＣ1 〜8アルキル、 Ｃ1 〜6アルコキシ、 Ｃ1 〜6アルコキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシ、 アリールＣ1 〜6アルキルオキシＣ1 〜6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニル、 Ｃ1 〜3アルコキシカルボニルＣ1 〜6アルキル、 カルボキシＣ1 〜6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、及び ヒドロキシＣ1 〜6アルキル の中から選択され、 Ｒ9は 水素、 Ｃ1 〜8アルキル、 アリール、 アリールＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 アリールＣ1 〜6アルキルカルボニルオキシＣ1 〜6アルキル、 Ｃ1 〜8アルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル、または Ｃ1 〜8ジアルキルアミノカルボニルＣ1 〜6アルキル である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩。 ２． 式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは窒素原子を１個、２個または３個有する５員、６員または７員芳香環もしく は非芳香環であり、この環は置換されていないか、またはＮＨ2で置換されてお り、 Ｙは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する５員または６員芳香環もしく は非芳香環であり、この環は置換されていないか、またはＣ1 〜3アルキルで置換 されており、または ＸとＹとは一緒になって縮合環系 を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する５員または６員芳香環であり 、この環は置換されていないか、または炭素もしくは窒素原子においてＲ5で一 置換されているか、互いに同じであるかまたは異なるＲ5及びＲ6で二置換されて いるか、もしくは互いに同じであるかまたは異なるＲ5、Ｒ6及びＲ7で三置換さ れており、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は アリールスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ1 〜3アルキル、 −ＣＦ3、 Ｃ1 〜3アルキルオキシ、 ハロゲン、 ニトロ の中から選択され、または Ａは窒素原子を０個、１個、２個または３個有する９員縮合芳 香環系であり、または Ａはイソインドリノンもしくはインドリノンであり、 Ｂは −ＯＣＨ（Ｒ8）（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｎは０、１、２または３であり、 ｐは０、１、２または３であり、 Ｒ8は水素またはＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ9は水素、−（ＣＨ2）1 〜3Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3または−（ＣＨ2 ）1 〜3Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3)2である〕を有することを特徴とする請 求項１に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。 ３． 式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは窒素原子を１個または２個有する５員または６員芳香環もしくは非芳香環で あり、この環は置換されていないか、またはＮＨ2で置換されており、 Ｙは窒素原子を０個または１個有する６員芳香環または非芳香環であり、この環 は置換されていないか、またはＣＨ3で置換されており、または ＸとＹとは縮合環系を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａは置換されていないか、Ｒ5で一置換されているか、Ｒ5及びＲ6で二置換され ているか、またはＲ5、Ｒ6もしくはＲ7で 三置換されているフェニルであり、その際Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は −ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ5、 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3、 −ＣＨ3、 −ＣＦ3、 −ＯＣＨ3、 −Ｃｌ、 −ＮＯ2、及び −Ｂｒ の中から選択され、または Ａは窒素原子を１個有する９員縮合芳香環系であり、またはＡはイソインドリノ ンもしくはインドリノンであり、 Ｂは −ＯＣＨ（Ｒ8）ＣＯ2Ｒ9、 −（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ9 であり、その際 ｎは１または２であり、 Ｒ8は水素またはＣ1 〜3アルキルであり、 Ｒ9は水素、−（ＣＨ2）1 〜3Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3または−（ＣＨ2 ）1 〜3Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ2）0 〜2ＣＨ3）2である〕を有することを特徴とする 請求項２に記載の化合物とその医薬に許容可能な塩。 ４． 式 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ 〔式中 Ｘは であり、 Ｙはであり、または Ｘ及びＹは縮合環系 を構成し、 Ｚは結合であり、 Ａはであり、 Ｂは −ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、 −ＣＨ2ＣＯＯＨ、 −ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｈ、または −ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 である〕を有することを特徴とする請求項３に記載の化合物とその医薬に許容可 能な塩。 ５． ３−（４−（４−ピペラジン−１−イルフェニルカルボニルアミノ）フェ ニル）プロパン酸、 ２−（４−（４−ピペラジニル−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）酢酸、 エチル２−（４−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルアミノ）フェ ノキシ）アセテート，塩酸塩、 ２−（５−（４−（１−ピペラジニル）フェニルカルボニルア ミノ）インドル−１−イル）酢酸、 ３−（３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）カルボニルアミノ）フェニル ）プロパン酸、 エチル２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ） フェノキシ）プロパノエート、 ２−（４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルカルボニルアミノ）フェノ キシ）プロピオン酸、 ２−（４−（（（２−ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イル）カルボニル アミノ）フェノキシ）酢酸、 ３−メチル−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドル−７−イル）カルボニルアミノ）フェノキシ酢酸、 ２−（４−（５−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−ピペラジン −１−イル）−２−チエニルカルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ）−酢 酸、 ４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミ ノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、 ４−（（２，３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８ −イル）カルボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸、及び （±）４−（（３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２， ３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドル−８−イル）カル ボニルアミノ）−３−メチルフェノキシ酢酸 の中から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物とその医薬に許容 可能な塩。 ６． 哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の抑制、血小板凝集 の抑制、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓もしくは塞栓形成の予防 に用いられることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． 請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを含有する組成物 。 ８． 哺乳動物においてフィブリノーゲンが血小板に結合するのを抑制する方法 であって、哺乳動物を請求項７に記載の組成物で治療することを含む方法。 ９． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンが その受容体部位に作用するのを遮断することにより抑制する方法であって、哺乳 動物を請求項７に記載の組成物で治療することを含む方法。 １０． 哺乳動物において血小板の凝集を抑制するのに用いられる組成物であっ て、血栓溶解薬、抗凝血薬及び抗血小板薬の中から選択された１種以上の薬物と 組み合わせられた有効量の請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤ とを含有する組成物。 １１． 哺乳動物において血小板の凝集を、フィブリノーゲンがその受容体部位 に作用するのを遮断することにより抑制する方法であって、哺乳動物を請求項１ ０に記載の組成物で治療することを含む方法。 １２． 哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を、フィブリノー ゲンがその受容体部位に作用するのを遮断することにより抑制する方法であって 、哺乳動物を請求項１０に記載の組成物で治療することを含む方法。 １３． 破骨細胞媒介骨吸収を抑制する方法であって、哺乳動物を請求項７に記 載の組成物で治療することを含む方法。 １４． 哺乳動物において血管形成を抑制する方法であって、 哺乳動物を請求項７に記載の組成物で治療することを含む方法。 １５． 哺乳動物において腫瘍の成長を抑制する方法であって、哺乳動物を請求 項７に記載の組成物で治療することを含む方法。 １６． 哺乳動物における血小板凝集の抑制、血小板性血栓症の予防、血栓塞栓 症の予防または再閉塞の予防に用いられる医薬の製造への請求項１に記載の化合 物またはその医薬に許容可能な塩の使用。
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