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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen
zur Behandlung von zytokinvermittelten Krankheiten und durch proteolytische
Enzyme vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Verwendung in einer derartigen Therapie.
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Hintergrund
der Erfindung
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Zwei
Klassen von Effektormolekülen,
die kritisch für
die Progression von rheumatoider Arthritis sind, sind proinflammatorische
Zytokine und gewebeabbauende Proteasen. Kürzlich wurde eine Familie von
Kinasen beschrieben, die wesentlich zur Kontrolle der Transkription
und Translation der Strukturgene beiträgt, die für diese Effektormoleküle kodieren.
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Die
Familie mitogenaktivierter Protein-(MAP)-Kinasen besteht aus einer
Reihe von strukturverwandten prolingesteuerten Serin/Threoninkinasen,
die entweder durch Wachstumsfaktoren (wie zum Beispiel EGF) und Phorbolester
(ERK) oder durch IL-1, TNFα oder
Stress (p38, JNK) aktiviert werden. Die MAP-Kinasen sind für die Aktivierung
einer großen
Vielfalt von Transkriptionsfaktoren und Proteinen verantwortlich,
die in die transkriptionelle Kontrolle der Zytokinproduktion involviert
sind. Ein Paar neuer Proteinkinasen, die in die Regulation der Zytokinsynthese
involviert sind, wurde kürzlich
durch eine Gruppe von SmithKline Beecham beschrieben (Lee et al.
Nature 1994, 372, 739). Diese Enzyme wurden basierend auf ihrer
Affinität
isoliert, an eine Klasse von Verbindungen zu binden, die von SKB
CSAID (cytokine suppressive anti-inflammatory drugs, zytokinsuppressive
antientzündliche
Medikamente) genannt wurden. Es wurde gezeigt, dass die CSAID (Pyridinylimidazole)
eine zytokininhibitorische Aktivität sowohl in vitro als auch
in vivo haben. Die isolierten Enzyme CSBP-1 und -2 (CSAID-Bindeproteine
1 und 2) wurden kloniert und exprimiert. Über p38, ein murines Homolog
von CSBP-2, wurde ebenso berichtet (Han et al. Science 1994, 265,
808).
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Frühe Studien
legten nahe, dass CSAID durch Stören
von translationellen m-RNA-Ereignissen
während
der Zytokinbiosynthese funktionieren. Es wurde gezeigt, dass eine
Inhibition von p38 sowohl die Zytokinproduktion (z. B. TNFα, IL-1, IL-6,
IL-8) als auch die Produktion proteolytischer Enzyme (z. B. MMP-1,
MMP-3) in vitro und/oder in vivo inhibiert.
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Klinische
Studien haben die TNFα-Produktion
und/oder das Signalling mit einer Anzahl von Krankheiten verknüpft, einschließend rheumatoide
Arthritis (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Desweiteren
wurden übermäßige Spiegel
von TNFα mit
einer großen
Vielfalt von entzündlichen
und/oder immunmodulatorischen Krankheiten in Verbindung gebracht,
einschließend
akutes rheumatisches Fieber (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170),
Knochenresorption (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol.
1997, 82, 29), postmenopausale Osteoporose (Pacifici et al. J. Bone
Mineral Res. 1996, 11, 1043), Sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth.
1996, 77, 110), gramnegative Sepsis (Debets et al. Prog. Clin. Biol.
Res. 1989, 308, 463), septischen Schock (Tracey et al. Nature 1987,
330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), endotoxischen
Schock (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al.
Proc. Nat'l. Acad.
Sci. USA 1991, 88, 10535), toxisches Schocksyndrom (Saha et al.
J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol.
1996, 13, 81), systemisches entzündliches
Antwortsyndrom (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), entzündliche
Darmerkrankungen (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995–6, 47,
97) einschließend
die Crohnsche Krankheit (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol.
Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology
1995, 109, 129) und ulcerative Kolitis (Masuda et al. J. Clin. Lab.
Immunol. 1995, 46, 111), Jarisch-Herxheimer-Reaktionen (Fekade et
al. New England J. Med. 1996, 335, 311), Asthma (Amrani et al. Rev.
Malad. Respir. 1996, 13, 539), Schocklunge (Roten et al. Am. Rev.
Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis.
1992, 145, 1016), akute fibrotische Lungenerkrankungen (Pan et al.
Pathol. Int. 1996, 46, 91), Lungensarkoidose (Ishioka et al. Sarcoidosis
Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), allergische Atemwegserkrankungen
(Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), Silikose
(Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur.
Respir. J. 1995, 8, 834), Pneumokoniose von Kohlenarbeitern (Borm
et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), Alveolarverletzungen
(Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044),
Leberversagen (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280,
53), Lebererkrankungen während
akuter Entzündung
(Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), schwere alkoholische Hepatitis
(Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), Malaria (Grau et
al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today
1996, 12, 290) einschließend
Plasmodium-falciparum-Malaria (Perlmann et al. Infect. Immunit.
1997, 65, 116) und cerebrale Malaria (Rudin et al. Am. J. Pathol.
1997, 150, 257), nichtinsulinabhängigen
Diabetes mellitus (non-insulindependent diabetes mellitus NIDDM;
Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes
1996, 45, 881), kongestive Herzinsuffizienz (Doyama et al. Int.
J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66,
356), Schaden nach Herzerkrankungen (Malkiel et al. Mol. Med. Today
1996, 2, 336), Atherosklerose (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179,
A46), Alzheimersche Krankheit (Fagarasan et al. Brain Res. 1996,
723, 231, Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), akute Enzephalitis
(Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), Gehirnverletzungen
(Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al.
Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr.
1990, 170, 32), multiple Sklerose (M.S., Coyle. Adv. Neuroimmunol.
1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115)
einschließend
Demyelination und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose
(Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), fortgeschrittenen Krebs
(MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996,
10, 25), lymphoide Malignitäten
(Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), Pankreatitis (Exley et
al. Gut 1992, 33, 1126) einschließend systemische Komplikationen
bei akuter Pankreatitis (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919),
verminderte Wundheilung bei Infektionsentzündung und Krebs (Buck et al.
Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), Myelodysplastische Syndrome (Raza
et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), systemischen Lupus erythematosus
(Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), Gallenzirrhose (Miller
et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), Darmnekrose (Sun
et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), Psoriasis (Christophers. Austr.
J. Dermatol. 1996, 37, S4), Strahlungsverletzungen (Redlich et al.
J. Immunol. 1996, 157, 1705) und Toxizität nach Verabreichung von monoklonalen
Antikörpern
wie zum Beispiel OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). TNFα-Spiegel wurden ebenso
zu Wirt-gegen-Transplantat-Reaktionen (Piguet et al. Immunol. Ser.
1992, 56, 409) in Beziehung gesetzt, einschließend ischämische Reperfusionsverletzungen
(Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) und Homotransplantatabstoßungen einschließend derjenigen
der Niere (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), Leber (Imagawa
et al. Transplantation 1990, 50, 219), Herz (Bolling et al. Transplantation
1992, 53, 283) und Haut (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990,
22, 1924), Homotransplantatabstoßung der Lunge (Grossman et
al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) einschließend chronische Homotransplantatabstoßung der
Lunge (obliterative Bronchitis; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc.
Surg. 1990, 99, 1059), als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes
(Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNFα wurde ebenso mit Infektionskrankheiten
in Verbindung gebracht (Zusammenfassung: Beutler et al. Crit. Care
Med. 1993, 21, 5423; Degre, Biotherapy 1996, 8, 219) einschließend Tuberkulose (Rook
et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), Helicobacter-pylori-Infektion
während
einer Ulcus-pepticum-Erkrankung (Beales et al. Gastroenterology
1997, 112, 136), Chagas-Krankheit, die von einer Trypanosoma-cruzi-Infektion
herrührt
(Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365),
Wirkungen von Shigaähnlichem
Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren (Harel et al. J. Clin.
Invest. 1992, 56, 40), Wirkungen von Enterotoxin A, die von einer
Staphylococcus-Infektion herrühren
(Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), Meningokokkeninfektion
(Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci.
1996, 144, 1), und Infektionen mit Borrelia burgdorferi (Brandt
et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin
et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), Cytomegalievirus (CMV;
Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), Influenzavirus
(Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), Sendaivirus (Goldfield
et al. Proc. Nat'l.
Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), Theilers Encephalomyelitisvirus
(Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), und dem Humanimmundefizienzvirus
(HIV, Poli. Proc. Nat'l.
Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21;
Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
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Weil
eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der TNFα-Produktion
führt,
sind p38-Inhibitoren
zur Behandlung der oben aufgeführten
Krankheiten verwendbar.
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Es
wird angenommen, dass eine Anzahl von Krankheiten durch einen Überschuß oder eine
unerwünschte
matrixzerstörende
Metalloprotease-(MMP)-Aktivität
oder durch ein Ungleichgewicht im Verhältnis der MMP zu den Gewebeinhibitoren
der Metalloproteinasen (TIMPs) vermittelt wird. Diese schließen Osteoarthritis
(Woessner et al. J. Biol Chem. 1984, 259, 3633), rheumatoide Arthritis
(Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et
al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis
Rheum. 1991, 34, 1076), septische Arthritis (Williams et al. Arthritis
Rheum. 1990, 33, 533), Tumormetastasen (Reich et al. Cancer Res.
1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413),
Paradontosen (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81),
Hornhautulzeration (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30,
1569), Proteinurie (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609),
Koronarthrombose durch Zerreißen
von atherosklerotischen Plaques (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA
1991, 88, 8154), aneurysmale Aortenkrankheit (Vine et al. Clin.
Sci. 1991, 81, 233), Geburtenkontrolle (Woessner et al., Steroids
1989, 54, 491), dystrophobische Epidermolysis bullosa (Kronberger
et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), degenerativen Knorpelverlust
nach traumatischer Gelenkverletzung, durch MMP-Aktivität vermittelte
Osteopenie, temperomandibulare Gelenkerkrankung und Demyelinationskrankheiten
des Nervensystems (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688) ein.
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Weil
eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der MMP-Produktion führt, sind
p38-Inhibitoren
zur Behandlung der oben aufgeführten
Krankheiten verwendbar.
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Inhibitoren
von p38 sind in Tiermodellen der TNFα-Produktion aktiv, die ein murines
Lipopolysaccharid-(LPS)-Modell der TNFα-Produktion einschließen. Inhibitoren
von p38 sind in einer Anzahl von Standardtiermodellen entzündlicher
Erkrankungen aktiv, die carrageeninduziertes Ödem in der Rattenpfote, arachidonsäureinduziertes Ödem in der
Rattenpfote, arachidonsäureinduzierte
Peritonitis in der Maus, Resorption der langen Knochen im Rattenfötus, murine
Typ-II-kollageninduzierte Arthritis und durch Freunds Adjuvans induzierte Arthritis
in der Ratte einschließen.
Daher sind Inhibitoren von p38 zur Behandlung von Krankheiten verwendbar,
die durch eines oder mehrere der oben erwähnten Zytokine und/oder proteolytischen
Enzyme vermittelt werden.
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Der
Bedarf neuer Therapien ist im Falle von arthritischen Erkrankungen
besonders bedeutend. Die primäre
behindernde Wirkung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und
septischer Arthritis ist der progressive Verlust der Gelenkknorpel
und dadurch der Verlust der normalen Gelenkfunktion. Kein pharmazeutisches Mittel
auf dem Markt ist in der Lage, diesen langsamen Knorpelverlust zu
verhindern, obwohl nichtsteroide antientzündliche Medikamente (nonsteroidal
antiinflammatory drugs, NSAIDs) gegeben wurden, um Schmerz und Schwellung
zu bekämpfen.
Das Endergebniss dieser Erkrankungen ist der vollständige Verlust
der Gelenkfunktion, der nur durch Gelenkersatzchirurgie behandelbar
ist. P38-Inhibitoren halten die Progression des Knorpelverlustes
an oder kehren die Progression des Knorpelverlustes um und erübrigen oder
verzögern
die chirurgische Intervention.
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Mehrere
Patente sind erschienen, die Polyarylimidazole und/oder Verbindungen
beanspruchen, die Polyarylimidazole als Inhibitoren von p38 enthalten
(zum Beispiel Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591,
Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Es wurde berichtet,
dass Arylimidazole an die Eisen(III)form von Cytochrom P450cam komplexieren (Harris et al. Mol. Eng.
1995, 5, 143 und darin enthaltene Referenzen), was Bedenken verursachte,
dass diese Verbindungen eine strukturbezogene Toxizität aufweisen
können
(Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 369). Daher verbleibt
ein Bedarf für
verbesserte p38-Inhibitoren.
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US 5,162,360 betrifft N-substituierte
aryl-N'-heterocyclisch
substituierte Harnstoffe zur Behandlung von Hypercholesterolämie und
Atherosklerose.
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WO
96/40673 betrifft die Verwendung von Phenylharnstoffen und -thioharnstoffen
zur Vorsorge und Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen
oder Zelldifferenzierungserkrankungen, die mit besonderen Tyrosinkinasen
assoziiert sind, durch Inhibition abnormaler Tyrosinkinaseaktivitäten.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt Verbindungen bereit, die allgemein als Arylharnstoffe
beschrieben werden, die sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga
einschließen,
die p38-vermittelte Ereignisse inhibieren und dadurch die Produktion
von Zytokinen (wie zum Beispiel TNFα, IL-1 und IL-8) und proteolytischen
Enzymen (wie zum Beispiel MMP-1 und MMP-3) hemmen. Die Erfindung
stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung
eines Medikamentes zur Behandlung eines zytokinvermittelten Krankheitszustandes
in Menschen oder Säugetieren
bereit, wobei das Zytokin ein Zytokin ist, dessen Produktion durch
p38 beeinflußt
wird. Beispiele derartiger Zytokine schließen TNFα, IL-1 und IL-8 ein, sind aber
nicht darauf beschränkt.
Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines proteasevermittelten
Krankheitszustandes in Menschen oder Säugetieren bereit, wobei die
Protease eine Protease ist, deren Produktion durch p38 beeinflußt wird.
Beispiele derartiger Proteasen schließen Kollagenase (MMP-1) und
Stromelysin (MMP-3) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
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Dementsprechend
sind diese Verbindungen als therapeutische Mittel für derartige
akute und chronische entzündliche
und/oder immunmodulatorische Krankheiten außer Krebs verwendbar wie rheumatoide
Arthritis, Osteoarthritis, septische Arthritis, rheumatisches Fieber,
Knochenresorption, Osteoporose, postmenopausale Osteoporose, Sepsis,
gramnegative Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, toxisches Schocksyndrom,
systemisches entzündliches
Antwortsyndrom, entzündliche
Darmerkrankungen einschließend
die Crohnsche Krankheit und ulcerative Kolitis, Jarisch-Herxheimer-Reaktionen,
Asthma, Schocklunge, akute fibrotische Lungenerkrankungen, Lungensarkoidose,
allergische Atemwegserkrankungen, Silikose, Pneumokoniose von Kohlenarbeitern,
Alveolarverletzungen, Leberversagen, Lebererkrankungen während akuter
Entzündung,
schwere alkoholische Hepatitis, Malaria einschließend Plasmodium-falciparum-Malaria und
cerebrale Malaria, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (non-insulin-dependent
diabetes mellitus NIDDM), kongestive Herzinsuffizienz, Schaden nach
Herzerkrankungen, Atherosklerose, Alzheimersche Krankheit, akute
Enzephalitis, Gehirnverletzungen, multiple Sklerose einschließend Demyelination
und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose, lymphoide Malignitäten, Pankreatitis
einschließend
systemische Komplikationen bei akuter Pankreatitis, verminderte
Wundheilung bei Infektionen, Entzündungen, Paradontose, Hornhautulzeration,
Proteinurie, Myelodysplastische Syndrome, systemischer Lupus erythematosus,
Gallenzirrhose, Darmnekrose, Psoriasis, Strahlungsverletzungen,
Toxizität
nach Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wie zum Beispiel OKT3,
Wirt-gegen-Transplantat-Reaktionen einschließend ischämische Reperfusionsverletzungen
und Homotransplantatabstoßungen
einschließend
Nieren-, Leber-, Herz- und Hauthomotransplantatabstoßungen,
Homotransplantatabstoßung
der Lunge einschließend
chronische Homotransplantatabstoßung der Lunge (obliterative
Bronchitis) als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes,
und Infektionskrankheiten einschließend Tuberkulose, Helicobacter-pylori-Infektion
während
einer Ulcus-pepticum-Erkrankung, Chagas-Krankheit, die von einer
Trypanosoma-cruzi-Infektion
herrührt,
Wirkungen von Shiga-ähnlichem
Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren, Wirkungen von Enterotoxin
A, die von einer Staphylococcus-Infektion herrühren, Meningokokkeninfektion
und Infektionen mit Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Cytomegalievirus,
Influenzavirus, Theilers Encephalomyelitisvirus und dem Humanimmundefizienzvirus
(HIV).
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Daher
stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die allgemein
als Arylharnstoffe einschließend
sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga, die den p38-Weg inhibieren, beschrieben
sind. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von p38-vermittelten
Krankheitszuständen
in Menschen oder Säugetieren
bereit, z. B. von Krankheitszuständen,
die durch ein oder mehrere Zytokine oder proteolytische Enzyme vermittelt
werden, die durch einen p38-vermittelten Prozeß gebildet und/oder aktiviert
werden. Daher ist die Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel
I und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung
von Krankheiten, welche durch p38-Kinase vermittelt werden,
![Figure 00080001](https://patentimages.storage.***apis.com/5b/3d/45/72f30b53ec8b5a/00080001.png)
wobei B allgemein eine bis
zu tricyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe mit zu 30 Kohlenstoffatomen
mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur
ist, die 0-4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff,
Sauerstoff und Schwefel enthält,
welche durch -Y-Ar substituiert ist, und B gegebenenfalls durch
einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution
und X
n, wobei n 0-2 ist.
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Die
Aryl- und Heteroarylgruppe von B kann getrennte zyklische Strukturen
enthalten und kann eine Kombination von Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkylstrukturen
einschließen.
Die Substituenten für
diese Aryl- und Heteroarylgruppen können in einem weiten Bereich
variieren und schließen
Halogen, Wasserstoff, Hydrosulfid, Cyano, Nitro, Amine und verschiedene
kohlenstoffbasierte Gruppen ein, welche diejenigen einschließen, welche
eines oder mehrere von Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder
Halogen enthalten und unten genauer diskutiert werden.
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Geeignete
Aryl- und Heteroarylgruppen für
B aus Formel I schließen
aromatische Rinstrukturen ein, die 4-30 Kohlenstoffatome und 1-3
Ringe enthalten, wobei wenigstens eine davon ein 5-6-gliedriger
aromatischer Ring ist, sind aber nicht darauf beschränkt. In
einem oder mehreren dieser Ringe können 1-4 Kohlenstoffatome durch
Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefelatome ersetzt sein.
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Beispiele
geeigneter aromatischer Ringstrukturen schließen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl,
Pyrimidinyl, Benzothiozolyl, Chinolin, Isochinolin, Phthalimidinyl
und Kombinationen davon, wie zum Beispiel Diphenylether (Phenyloxyphenyl),
Diphenylthioether (Phenylthiophenyl), Phenylaminophenyl, Phenylpyridinylether
(Pyridinyloxyphenyl), Pyridinylmethylphenyl, Phenylpyridinylthioether
(Pyridinylthiophenyl), Phenylbenzothiazolylether (Benzothiazolyloxyphenyl),
Phenylbenzothiazolylthioether (Benzothiazolylthiophenyl), Phenylpyrimidinylether,
Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnapthylether,
Pyridinylnaphthylthioether und Phthalimidylmethylphenyl ein.
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Beispiele
geeigneter Heteroarylgruppen schließen aromatische Ringe mit 5-12
Kohlenstoffatomen oder Ringsysteme ein, die 1-3 Ringe enthalten,
von denen wenigstens einer aromatisch ist, in dem ein oder mehrere,
z. B. 1-4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe durch
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, sind
aber nicht darauf beschränkt.
Jeder Ring hat typischerweise 3-7 Atome. Zum Beispiel kann B 2-
oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder
3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl,
2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder
-5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl,
1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-
oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl,
3- oder 4-Pyridazinyl,
Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzothienyl, 1-
2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl,
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl,
2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- oder 8-Chinolinyl,
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder
9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl oder
2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder zusätzlich gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrrl, 3-Pyrazolyl,
2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl etc. sein. Zum Beispiel kann B 4-Methylphenyl, 5-Methyl-2-thienyl,
4-Methyl-2-thienyl, 1-Methyl-3-pyrryl, 1-Methyl-3-pyrazolyl, 5-Methyl-2-thiazolyl
oder 5-Methyl-1,2,4-Thiadiazol-2-yl sein.
-
Geeignete
Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, z. B. Alkoxy etc., schließen durchweg
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, etc. ein, die alle geradkettigen und
verzweigtkettigen Isomere wie zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl,
sec-Butyl, tert-Butyl, etc. einschließen.
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Geeignete
Arylgruppen schließen
zum Beispiel Phenyl und 1- und 2-Naphthyl ein.
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Geeignete
Cycloalkylgruppen schließen
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl etc. ein. Der Begriff "Cycloalkyl" wie hier verwendet
bezieht sich auf cyclische Strukturen mit oder ohne Alkylsubstituenten,
derartig, dass zum Beispiel "C4-Cycloalkyl" methylsubstituierte Cyclopropylgruppen
als auch Cyclobutylgruppen einschließt. Der Begriff "Cycloalkyl" schließt ebenso
gesättigte
Heterocyclen ein.
-
Geeignete
Halogene schließen
F, Cl, Br und/oder I ein, wobei eine Substitution von eins bis zur
Persubstitution (d.h. alle H-Atome auf einer Gruppe werden durch
ein Halogenatom ersetzt) möglich
ist, wobei eine gemischte Substitution von Halogenatomarten auf
einem gegebenen Rest ebenso möglich
ist.
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Wie
oben angezeigt, können
diese Ringsysteme unsubstituiert sein oder durch Substituenten wie
zum Beispiel Halogen bis zur Perhalosubstiution substituiert sein.
Andere geeingete Substituenten für
die Gruppen von B werden hierin generell als X und X' bezeichnet und sind
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CN, CO2R5, -C(O)NR5R5',
-C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5',
-NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy,
C3-C10-Cycloalkyl,
C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl,
substituiertem C1-C10-Alkyl,
substituiertem C2-10-Alkenyl, substituiertem
C1-10-Alkoxy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl,
substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl
und -Y-Ar.
-
Wenn
X oder X' eine substituierte
Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5,
-SR5, -NR5R5',
-NO2, -NR5C(O)R5',
-NR5C(O)OR5, und
Halogen bis zur Perhalosubstitution.
-
Die
Gruppen R5 und R5' sind unabhängig ausgewählt aus
H, C1-C10-Alkyl,
C2-10-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis
zu perhalosubstituiertem C2-10-Alkenyl,
bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem
C6-C14-Aryl und
bis zu perhalosubstituiertem C3-C13-Heteroaryl.
-
Die
Brückengruppe
Y ist ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N(R5)-,
-(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-,
-NR5C(O)NR5R5'-,
-NR5C(O)-, -C(O)NR5-,
-(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-,
-O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-,
-S-(CH2)m- und -N(R5)(CH2)m-,
wobei m = 1-3 ist und Xa Halogen ist.
-
Die
Gruppe Ar ist eine 5-10-gliedrige aromatische Struktur, die 0-4
Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und
Schwefel enthält,
die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution
und gegebenenfalls substituiert ist durch Zn1,
wobei n1 0 bis 3 ist.
-
Jeder
Z-Substituent ist unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5',
-C(O)-NR5H, -NO2,
-OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5',
-C(O)R5, -NR5C(O)R5',
C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl,
C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl,
C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl,
substituiertem C1-C10-Alkyl,
substituiertem C3-C10- Cycloalkyl, substituiertem
C7-C24-Alkaryl und
substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl.
Wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere
Substituenten substituiert unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5',
-OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5' und -NR5C(O)OR5'.
-
Die
Aryl- und Heteroarylgruppen von B aus Formel I sind vorzugsweise
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
welche unsubstituiert oder
substituiert sind durch Halogen bis zur Perhalosubstitution. X ist
wie oben definiert und n = 1-3 und wenigstens ein X ist -Y-Ar.
-
Die
Aryl- und Heteroarylgruppen von B haben stärker bevorzugt die Formel:
wobei Y ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH
2-,
-SCH
2-, -CH
2S-,
-CH(OH)-, -C(O)-, -CX
a 2,
-CX
aH-, -CH
2O- und
-OCH
2-, und X
a ist
Halogen.
-
Q
ist eine sechsgliedrige aromatische Struktur, die 0-2 Stickstoffe
enthält,
die substituiert oder unsubstituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution,
und Q1 ist eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur
aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und aus 0-4 Mitgliedern der Gruppe
bestehend aus N, O und S, die unsubstituiert oder substituiert ist
durch Halogen bis zur Perhalosubstitution. X, Z, n und n1 sind wie
oben definiert und s = 0 oder 1.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
ist Q Phenyl oder Pyridinyl, das substituiert oder unsubstituiert durch
Halogen bis zur Perhalosubstitution ist, und Q1 ist
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl,
Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, welches substituiert
oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalosubstitution ist,
oder -Y-Q1 ist Phthalimidinyl, das substituiert
oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalosubstitution ist.
Z und X sind vorzugsweise unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -R6, -OR6 und -NHR7, wobei
R6 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl ist, und R7 ist
vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C3-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und C6-C10-Aryl, wobei R6 und
R7 durch Halogen oder bis zur Perhalosubstitution
substituiert sein können.
-
Die
Heteroarylgruppe A der Formel I ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
wobei
R
1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus C
3-C
10-Alkyl,
C
3-C
10-Cycloalkyl,
bis zu perhalosubstituiertem C
1-C
10-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem
C
3-C
10-Cycloalkyl, und R
2 C
6-C
14-Aryl,
C
3-C
14-Heteroaryl, substituiertes
C
6-C
14-Aryl oder
substituiertes C
3-C
14-Heteroaryl
ist.
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Wenn
R2 eine substituierte Gruppe ist, ist sie
substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution und
Vn, wobei n = 0-3 ist.
-
Jedes
V ist unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus -CN, -OC(O)NR5R5',
-CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5,
-SR5, -NR5R5',
-C(O)R5, -NR5C(O)OR5',
-SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5',
-NO2, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl,
C7-C24-Alkaryl,
C4-C24-Alkheteroaryl,
substituiertem C1-C10-Alkyl,
substituiertem C3-C10-Cycloalkyl,
substituiertem C6-C10-Aryl,
substituiertem C3-C13-Heteroaryl, substituiertem
C7-C24-Alkaryl und
substituiertem C4-C24-Alkheteroaryl.
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Wenn
V eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen
oder mehrere Substituenten unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution,
-CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und
-NO2.
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Die
erfindungsgemäße Verbindung
ist vorzugsweise eine Verbindung der Formeln
oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon, wobei B und R
2 wie hierin definiert
sind.
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Die
Substituenten R5 und R5' sind vorzugsweise
jeweils unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl,
C7-C24-Alkaryl,
C4-C23-Alkheteroaryl,
bis zu perhalosubstituiertem C1-C10-Alkyl,
bis zu perhalosubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituierem
C6-C14-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem
C3-C13-Heteroaryl.
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R2 ist vorzugsweise ausgewählt aus substituiertem oder
unsubstituiertem Phenyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten
für R2 ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhoalosubstitution und
Vn 1, wobei n = 0-3
ist. Jedes V1 ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus substituiertem und unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl,
C6-C10-Aryl, -NO2, -NH2, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)N-(C1-6-Alkyl)2, -C(O)NH-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl,
-NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6-Alkyl), C(O)-C1-6-Alkyl, -N-(C1-6-Alkyl)C(O)-C1-6-Alkyl, -OC(O)NH-C6-C14-Aryl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl,
-OC(O)NH-C-NHC(O)O-C1-6-Alkyl, -S(O)-C1-6-Alkyl und -SO2-C1-6-Alkyl. Wenn V1 eine
substituierte Gruppe ist, ist sie vorzugsweise substituiert durch
ein oder mehrere Halogene bis zur Perhalosubstitution.
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Stärker bevorzugt
ist R2 ausgewählt aus substituiertem oder
unsubstituiertem Phenyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten
Halogen und Wn (n = 0-3) sind.
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W
ist ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus -NO2, -C1-3-Alkyl, -NH(O)CH3,
-CF3, -OCH3, -F,
-Cl, -NH2, -OC(O)NH, -SO2CH3, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem
Phenyl und C1-C6-alkylsubstiutiertem
Phenyl.
-
Die
vorliegende Erfindung ist ebenso auf pharmazeutisch akzeptable Salze
der Formel I gerichtet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze
sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen basische Salze von anorganischen
und organischen Säuren,
wie z. B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzosäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und
Mandelsäure
ein.
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Des
Weiteren schließen
pharmazeutisch akzeptable Salze Säuresalze von anorganischen
Basen ein, wie zum Beispiel Salze, die Alkalikationen (z. B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (z. B. Mg+2,
Ca+2 oder Ba+2), das
Ammoniumkation enthalten, als auch Säuresalze von organischen Basen,
die aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quartäre Ammoniumkationen
einschließen,
wie z. B. solche, die aus Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin,
N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin
(DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan
(DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undek-7-en
(DBU) hervorgehen.
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Eine
Anzahl von Verbindungen der Formel I besitzt asymmetrische Kohlenstoffe
und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen existieren.
Verfahren zur Trennung von enantiomeren und diastereomeren Mischungen
sind dem Fachmann wohlbekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst
eine beliebige isolierte racemische oder optisch aktive Form von
Verbindungen, die in Formel I beschrieben sind, welche eine p38-Kinase-inhibitorische
Aktivität
besitzen.
-
Die
Verbindungen der Formel I können
durch Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren hergestellt
werden. Ungeachtet dessen werden die folgenden allgemeinen präparativen
Verfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese der Inhibitoren
zu helfen, wobei detailliertere besondere Beispiele im experimentellen
Teil dargestellt werden, der die Arbeitsbeispiele beschreibt.
-
Allgemeine
präparative
Verfahren
-
Die
Verbindungen der Formel I können
durch Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren hergestellt
werden, einige aus Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind.
Ungeachtet dessen werden die folgenden allgemeinen präparativen
Verfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese dieser Verbindungen
zu helfen, wobei detailliertere Beispiele im folgenden experimentellen
Teil dargestellt werden.
-
Heterocyclische
Amine können
synthetisiert werden, wobei eine bekannte Methodologie verwendet wird
(Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry [Umfassende
heterocyclische Chemie]; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March.
Advanced Organic Chemistry [Fortgeschrittene Organische Chemie],
3. Aufl; John Wiley: New York (1985)). Zum Beispiel können wie
in Schema I gezeigt 5-Aminopyrazole,
welche an der N-1 Position entweder mit Aryl- oder Heteroarylgruppen
substituiert sind, durch die Reaktion eines α-Cyanoketons (2) mit dem geeigneten
Aryl- oder Heteroarylhydrazin
(3, R2 = Aryl oder Heteroaryl) synthetisiert
werden. Ein Cyanoketone 2 wiederum ist verfügbar durch die Reaktion eines
Acetamidat-Ions mit einem geeigneten Acylderivat, wie zum Beispiel
einem Ester, einem Säurehalogenid,
oder einem Säureanhydrid.
In Fällen,
in denen die R2-Gruppe eine geeignete Anionstabilisierung
bietet, können
2-Aryl- und 2-Heteroarylfurane mit einer Mitsunobu- Reaktion eines Cyanoketones
2 mit Alkohol 5 synthetisiert werden, gefolgt von einer basekatalysierten
Cyclisierung eines Enolethers 6, um ein Furylamin 7 zu ergeben.
-
Schema
I Ausgewählte
allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen
-
Substituierte
Aniline können
erzeugt werden, indem Standardverfahren (March. Advanced Organic Chemistry
Fortgeschrittene Organische Chemie], 3. Aufl.; John Wiley: New York
(1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations Umfassende
organische Transformationen]; VCH Publishers: New York (1989)) verwendet
werden. Wie in Schema II gezeigt, werden Arylamine allgemein durch
Reduktion von Nitroarylen synthetisiert, wobei ein Metallkatalysator
verwendet wird, wie zum Beispiel Ni, Pd, oder Pt, und H2 oder
ein Mittel zur Hydridübertragung,
wie zum Beispiel Formiat, Cyclohexadien oder ein Borhydrid (Rylander.
Hydrogenation Methods [Hydrierungsverfahren]; Academic Press: London,
UK (1985)). Nitroaryle können
ebenso direkt reduziert werden, indem eine starke Hydridquelle verwendet
wird, wie zum Beispiel LiAlH4 (Seyden-Penne.
Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis
[Reduktionen durch Alumino- und Borhydride in der Organischen Synthese];
VCH Publishers: New York (1991)), oder indem ein nullwertiges Metall wie
zum Beispiel Fe, Sn oder Ca verwendet wird, oft in sauren Medien.
Es gibt viele Verfahren für
die Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry
Umfassende heterocyclische Chemie], 3. Auflage; John Wiley: New
York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations [Umfassende
Organische Transformationen], VCH Publishers: New York (1989)).
-
Schema
II Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
-
Nitroaryle
werden im Allgemeinen durch eine elektrophile aromatische Nitrierung
unter Verwendung von HNO
3 oder einer alternativen
NO
2 +-Quelle gebildet.
Nitroaryle können
weiterhin vor der Reduktion bearbeitet werden. Daher können Nitroaryle,
die mit
potenziellen Abgangsgruppen
(z. B. F, Cl, Br etc.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen
bei Behandlung mit Nukleophilen erfahren, wie zum Beispiel Thiolat
(exemplarisch in Schema III dargestellt) oder Phenoxid. Nitroaryle
können
ebenso Ullman-Kopplungsreaktionen (Schema III) erfahren.
-
Schema
III Ausgewählte
nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
-
Wie
in Schema IV gezeigt ist, kann eine Harnstoffbildung eine Reaktion
eines Heteroarylisocyanats (12) mit einem Arylamin (11) involvieren.
Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin durch Behandlung
mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent,
wie zum Beispiel Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), bis(Trichlormethyl)carbonat
(Triphosgen) oder N,N'-Carbonyldümidazol
(CDI) synthetisiert werden. Das Isocyanat kann ebenso aus einem
heterocyclischen Carbonsäurederivat,
wie zum Beispiel einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid
durch eine Curtius-Umlagerung abgeleitet werden. Daher bringt eine
Reaktion eines Säurederivates
16 mit einer Azidquelle, gefolgt von einer Umlagerung, das Isocyanat
hervor. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann ebenso Curtius-Umlagerungen
unterzogen werden, wobei Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder ein ähnliches
Reagenz verwendet wird. Ein Harnstoff kann ebenso mit einer Reaktion
eines Arylisocyanates (15) mit einem heterocyclischen Amin erzeugt
werden.
-
Schema
IV Ausgewählte
Verfahren zur Harnstoffbildung (Het = Heterocyclus)
-
Schließlich können Harnstoffe
weiterhin verändert
werden, wobei Verfahren verwendet werden, mit denen die Fachleute
vertraut sind. Zum Beispiel sind 2-Aryl- und 2-Heteroarylthienylharnstoffe aus dem
korrespondieren 2-Halothienylharnstoff durch Übergangsmetall-vermittelte
Kreuzkopplungsreaktionen verfügbar (veranschaulicht
mit 2-Bromthiophen 25, Schema V). Daher ergibt eine Reaktion eines
Nitrils 20 mit α-Thioacetatester ein
5-substituieres 3-Amino-2-thiophencarboxylat 21 (Ishizaki et al.
JP 6025221 ). Decarboxylierung eines
Esters 21 kann durch Schutz des Amins erzielt werden, zum Beispiel
als das tert-Butoxy-(BOC)-Carbamat (22), gefolgt von Verseifung
und Behandlung mit Säure.
Wenn BOC-Schutz verwendet wird, kann eine Decarboxylierung von einer
Entschützung
begleitet sein, was ein substituiertes 3-Thiophenammoniumsalz 23 ergibt. Alternativ
kann ein Ammoniumsalz 23 durch Verseifung eines Esters 21 gefolgt
von Behandlung mit Säure direkt
erzeugt werden. Nach einer Harnstoffbildung wie oben beschrieben
bringt eine Bromierung ein vorletztes Halothiophen 25 hervor. Palladium-vermittelte
Kreuzkopplung eines Thiophens 25 mit einem geeigneten Tributyl-
oder Trimethylzinn (R
2 = Aryl oder Heteroaryl)
bringt dann den gewünschten
2-Aryl oder 2-Heteroarylthienylharnstoff hervor.
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Schema
V Synthese und Umwandlung von Harnstoffen
-
Die
Erfindung schließt
ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine Verbindung der
Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger einschließen.
-
Die
Verbindungen können
oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray, vaginal,
rektal oder sublingual in Formulierungen mit Dosierungseinheiten
verabreicht werden. Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" schließt intravenöse, intramuskuläre, subkutane
und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken
ein. Eine dermale Verabreichung kann eine topische Anwendung oder
eine transdermale Verabreichung einschließen. Eine oder mehrere Verbindungen
können
in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen
Trägern
und, wenn gewünscht,
anderen aktiven Bestandteilen vorliegen.
-
Zusammensetzungen,
die zur oralen Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedem geeigneten Verfahren
zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt
werden, welches im Stand der Technik bekannt ist. Derartige Zusammensetzungen
können
ein oder mehrere Mittel ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Verdünnern, Süßmitteln, Geschmacksmitteln,
Färbemitteln
und Konservierungsmitteln enthalten, um schmackhafte Präparationen
bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil mit Beimischungen
von nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, die
zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum
Beispiel inerte Verdünner,
wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat
oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Disintegrationsmittel,
z. B. Maisstärke
oder Alginsäure,
und Bindemittel sein, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder
Talkum. Die Tabletten können
unüberzogen
sein, oder sie können
durch bekannte Techniken überzogen
sein, um die Disintegration und die Adsorption im Gastrointestinaltrakt
zu verzögern
und dabei eine verstärkte
Wirkung über
eine längere Zeitdauer
bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B.
Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Diese
Verbindungen können
ebenso in fester, schnell freigesetzter Form hergestellt werden.
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Formulierungen
zur oralen Verwendung können
als Hartgelatinekapseln präsentiert
werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünner, z.
B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird,
oder als Weichgelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit
Wasser oder einem Ölmedium, z.
B. Erdnussöl,
flüssigem
Paraffin oder Olivenöl,
gemischt wird.
-
Wässrige Suspensionen,
die die aktiven Materialien mit Beimischungen von geeigneten Hilfsstoffen zur
Herstellung von wässrigen
Suspensionen enthalten, können
ebenfalls verwendet werden. Derartige Hilfsstoffe sind Suspendiermittel,
z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi;
Dispergier- und
Netzmittel können
ein natürliches
Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines
Alkylenoxids mit Fettsäuren,
zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von
Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel
Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid
mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet
sind, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte
von Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und
Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat,
sein. Die wässrigen Suspensionen
können
ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl-
oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel,
ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmittel,
wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin, enthalten.
-
Dispergierbare
Pulver und Körner,
die zur Herstellung einer wässrigen
Suspension durch Hinzufügen von
Wasser verwendbar sind, stellen den aktiven Bestandteil mit einer
Beimischung eines Dispergier- oder Netzmittels, eines Suspendiermittels
oder eines oder mehrerer Konservierungsmittel bereit. Geeignete
Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch die
oben schon erwähnten
Mittel beispielhaft angegeben. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel
Süß-, Geschmacks-
und Färbemittel,
können
ebenso vorhanden sein.
-
Die
Verbindungen können
ebenso in Form von nichtwässrigen
flüssigen
Formulierungen vorliegen, z. B. ölhaltigen
Suspensionen, die formuliert werden können, indem die aktiven Bestandteile
in einem Pflanzenöl, zum
Beispiel Arachisöl,
Olivenöl,
Sesamöl
oder Erdnussöl,
oder in einem Mineralöl,
wie zum Beispiel flüssigem Paraffin,
suspendiert werden. Die ölhaltigen
Suspensionen können
ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder
Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel,
wie die oben dargestellten, und Geschmacksmittel können hinzugefügt werden,
um schmackhafte orale Präparationen
bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden, indem
ein Antioxidans, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, hinzugefügt wird.
-
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen können
ebenso in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen
vorliegen. Die Ölphase
kann ein Pflanzenöl,
zum Beispiel Olivenöl
oder Arachisöl,
oder ein Mineralöl,
zum Beispiel flüssiges
Paraffin, oder deren Mischungen sein. Geeignete Emulgatoren können natürliche Gummen,
zum Beispiel Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürliche Phosphatide,
zum Beispiel von Sojabohnen, Lecithin und Ester oder teilweise Ester,
die von Fettsäuren
und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Sorbitanmonooleat,
und Kondensationsprodukte dieser teilweisen Ester mit Ethylenoxid,
zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen
können
ebenso Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
-
Sirups
und Elixiere können
mit Süßmitteln,
zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Glucose formuliert
werden. Derartige Formulierungen können ebenso ein Demulcens,
ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
-
Die
Zusammensetzungen können
ebenso in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikaments
verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem
das Medikament mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff gemischt
wird, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, aber bei rektaler
oder vaginaler Temperatur flüssig
ist und der daher im Rektum oder der Vagina schmilzt, um das Medikament
freizusetzen. Derartige Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglycole
ein.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen
können
ebenso transdermal verabreicht werden, wobei Verfahren verwendet
werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe zum Beispiel: Chien; „Transdermal
Controlled Systemic Medications [Transdermal überwachte systemische Arzneimittelanwendungen]"; Marcel Dekker,
Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3. März 94). Zum Beispiel kann eine
Lösung
oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten
flüchtigen
Lösungsmittel
gegebenenfalls enthaltend penetrationserhöhende Mittel mit weiteren Zusätzen, wie
zum Beispiel Matrixmaterialien und Bakteriziden, die dem Fachmann
bekannt sind, kombiniert werden. Nach Sterilisierung kann die resultierende
Mischung zu Dosierungsformen formuliert werden, wobei bekannten
Verfahren gefolgt wird. Des Weiteren kann bei Behandlung mit emulgierenden
Mitteln und Wasser eine Lösung
oder Suspension einer Verbindung der Formel I zu einer Lotion oder
Salbe formuliert werden.
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Geeignete
Lösungsmittel
zur Herstellung transdermaler Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt
und schließen
niedere Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropylalkohol,
niedere Ketone, wie zum Beispiel Aceton, niedere Carbonsäureester,
wie zum Beispiel Ethylacetat, polare Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran,
niedere Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan oder
Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan,
Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan, ein.
Geeignete Lösungsmittel
können
ebenso Mischungen von einem oder mehreren Materialien einschließen, die
aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, niederen Carbonsäureestern,
polaren Ethern, niederen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen
ausgewählt
sind.
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Geeignete
penetrationserhöhende
Materialien für
transdermale Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt und
schließen
zum Beispiel Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie zum Beispiel Ethanol,
Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole,
wie zum Beispiel Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder
ungesättigte
C8-C18-Fettsäuren, wie
zum Beispiel Stearinsäure,
gesättigte
oder ungesättigte
Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffen, wie zum Beispiel Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, Tertbutyl-
oder Monoglycerinester von Essigsäure, Capronsäure, Laurylsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder
Palmitinsäure,
oder Diester von gesättigten
oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit
insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, wie zum Beispiel Diisopropyladipat,
Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat,
ein. Weitere penetrationserhöhende
Materialien schließen
Phosphatidylderivate, wie zum Beispiel Lecithin oder Cephalin, Terpene,
Amide, Ketone, Harnstoffe und ihre Derivate, und Ether, wie zum
Beispiel Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether, ein.
Geeignete penetrationserhöhende
Formulierungen können
ebenso Mischungen von einem oder mehreren Materialien einschließen ausgewählt aus
Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten
C8-C18-Fettalkoholen,
gesättigten
oder ungesättigten
C8-C18-Fettsäuren, gesättigten
oder ungesättigten Fettestern
mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten
Dicarbonsäuren
mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidylderivaten, Terpenen,
Amiden, Ketonen, Harnstoffen und ihren Derivaten und Ethern.
-
Geeignete
Bindungsmaterialien für
transdermale Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt und
schließen
Polyacrylate, Silikone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadien-Copolymere
und natürliche
und synthetische Gummen ein. Zelluloseether, derivatisierte Polyethylene
und Silikate können
ebenso als Matrixbestandteile verwendet werden. Weitere Zusätze, wie
zum Beispiel visköse
Harze oder Öle
können hinzugefügt werden,
um die Viskosität
der Matrix zu erhöhen.
-
Für alle hier
offenbarten Verwendungsvorgaben für Verbindungen der Formeln
I beträgt
die tägliche orale
Dosierungsvorgabe vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten
Körpergewichts.
Die tägliche Dosierung
zur Verabreichung durch Injektion, einschließend intravenöse, intramuskuläre, subkutane
und parenterale Injektionen und die Verwendung von Infusionstechniken
beträgt
vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
Die tägliche
vaginale Dosierungsvorgabe beträgt
vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
Die tägliche
rektale Dosierungsvorgabe beträgt
vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
Die tägliche
topische Dosierungsvorgabe beträgt
vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg, die zwischen ein und viermal täglich verabreicht
wird. Die transdermale Konzentration ist vorzugsweise diejenige
Konzentration, die benötigt
wird, um eine tägliche
Dosis von 0,01 bis 200 mg/kg aufrechtzuerhalten. Die tägliche Dosierungsvorgabe
zur Inhalation beträgt
vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
-
Fachleute
erkennen, dass das besondere Verabreichungsverfahren von einer Vielfalt
von Faktoren abhängt,
die alle routinemäßig bei
der Verabreichung von Therapeutika berücksichtigt werden. Es versteht
sich jedoch ebenso, dass die spezifischen Dosierungsgrade für einen
gegebenen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängig sind,
die die spezifische Aktivität
der verabreichten Verbindung, das Alter des Patienten, das Körpergewicht
des Patienten, die allgemeine Gesundheit des Patienten, das Geschlecht
des Patienten, die Diät
des Patienten, den Zeitpunkt der Verabreichung, die Route der Verabreichung,
die Ausscheidungsrate, die Wirkstoffkombination und die Schwere
des Leidens, welches therapiert wird, einschließen. Der Fachmann erkennt weiterhin,
dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Verabreichungsweise
und die tägliche
Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formel I oder von Dosen von
dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz, die für eine definierte Anzahl von
Tagen gegeben werden, durch Fachleute unter Verwendung konventioneller Behandlungsverlaufstests
bestimmt werden kann.
-
Die
gesamte Offenbarung aller oben und unten zitierten Anwendungen,
Patente und Veröffentlichungen
ist hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen, wobei die vorläufige Anmeldung
(Aktenzeichen des Anwalts Bayer 12V1) eingereicht am 22. Dezember
1997 als Anmeldenummer 08/995,749 und umgewandelt am 22. Dezember
1998 eingeschlossen ist.
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Die
folgenden Beispiele sind nur für
veranschaulichende Zwecke, und es ist nicht beabsichtigt, dass sie
auf irgendeine Weise als beschränkend
für die
Erfindung ausgelegt werden, noch sollten sie auf irgendeine Weise
als beschränkend
für die
Erfindung ausgelegt werden.
-
BEISPIELE
-
Alle
Reaktionen wurden in feuergetrockneten oder ofengetrockneten Glasgeräten unter
einem positiven Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff
ausgeführt
und wurden magnetisch gerührt,
wenn nicht anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über eine
Spritze oder Kanüle übertragen
und in die Reaktionsgefäße über Gummisepten
eingeführt.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Konzentrierung
unter vermindertem Druck" auf
die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei annähernd 15
mmHg.
-
Alle
Temperaturen werden unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben.
Wenn nicht anderweitig angezeigt, sind alle Anteile und Prozentwerte
auf das Gewicht bezogen.
-
Reagenzien
und Lösungsmittel
mit Handelsqualität
wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Dünnschichtchromatographie (thin-layer
chromatography, TLC) wurde auf vorbeschichteten glasgebackenen Whatman® 60A
F-254 Silicagelplatten mit 250 μm
durchgeführt.
Visualisieren der Platten wurde durch eine oder mehrere der folgenden
Techniken bewirkt: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen gegenüber Ioddampf,
(c) Eintauchen der Platte in eine 10%ige Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol
gefolgt von Erwärmen, (d)
Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung gefolgt von Erwärmen und/oder
(e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4- Dinitrophenylhydrazin
gefolgt von Erwärmen.
Säulenchromatographie (Flash-Chromatographie)
wurde ausgeführt,
indem ein EM-Science®-Silicagel mit 230-400
Mesh verwendet wurde.
-
Schmelzpunkte
(SP) wurden bestimmt, indem ein Thomas-Hoover-Schmelzpunktgerät oder ein
automatisiertes Schmelzpunktgerät
Mettler FP66 verwendet wurde, und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Magnetische Kernresonanz-(NMR)-Spektren von Protonen (1H)
wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (300
MHz) entweder mit Me4Si (δ 0,00) oder
einem restprotonierten Lösungsmittel
(CHCl3, δ 7,26;
MeOH δ 3,30;
DMSO δ 2,49)
als Standard gemessen. NMR-Spektren von Kohlenstoff (13C)
wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (75
MHz) mit einem Lösungsmittel
(CDCl3, δ 77,0
MeOD-d3; δ 49,0;
DMSO-d6 δ 39,5)
als Standard gemessen. Massenspektren (MS) mit niedriger Auflösung und Massenspektren
mit hoher Auflösung
(HRMS) wurden entweder als Elektronenstoß-(electron impact, EI)-Massenspektren
oder Massenspektren mit schnellem Atombeschuss (fast atom bombardment
FAB) erhalten. Elektronenstoß-Massenspektren (EI-MS)
wurden mit einem Massenspektrometer Hewlett Packard 5989A erhalten,
welches mit einer chemischen Desorptions-Ionisations-Sonde von Vacumetrics
zum Probeneinführen
ausgerüstet
war. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Elektronenstoßionisation
wurde mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Trapstrom
von 300 μA
ausgeführt.
Sekundärionenmassenspektren
mit flüssigem Cäsium (FAB-MS),
einer nachgerüsteten
Version des schnellen Atombeschusses, wurden unter Verwendung eines
Spektrometers Kratos Concept 1-H erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren
(CI-MS) wurden unter Verwendung einer Hewlett-Packard-MS-Maschine
(5989A) mit Methan als Reaktionsgas (1 × 10–4 Torr bis
2,5 × 10–4 Torr)
erhalten. Die chemische Desorptions-Ionisations-(desorption chemical
ionization, DCI)-Sonde zum direkten Einbringen (Vaccumetrics Inc.)
wurde mit einer Rampe von 0–1,5
Ampere in 10 s betrieben und bei 10 Ampere gehalten, bis alle Spuren
der Probe verschwunden waren (~1–2 min). Die Spektren wurden
von 50–800
amu mit 2 sec pro Scan gescannt. HPLC-Elektrospray-Massenspektren
(HPLC ES-MS) wurden erhalten, indem ein Hewlett-Packard 1100 HPLC
verwendet wurde, der mit einer Vierfachpumpe, einem variablen Wellenlängendetektor,
einer C-18-Säule
und einem Finnigan-LCQ-Ionenfallenmassenspektrometer mit Elektrosprayionisation
ausgerüstet
war. Spektren wurden von 120–800
amu gescannt, wobei eine variable Ionenzeit gemäß der Anzahl der Ionen in der
Quelle verwendet wurde. Gaschromatographie-ionenselektive Massenspektren
(GC-MS) wurden mit einem Gaschromatographen Hewlett Packard 5890
erhalten, der mit einer HP-1-Methylsiliciumsäule (Überzug 0,33
mM; 25 m × 0,2
mm) und einem massenselektiven Detektor Hewlett Packard 5971 (Ionisationsenergie
70 eV) ausgerüstet
war.
-
Elementaranalysen
wurden von Robertson Microlit Labs, Madison NJ, ausgeführt. Alle
Harnstoffe zeigten NMR-Spektren, LRMS und andere Elementaranalysen
oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen in Übereinstimmung
standen.
-
Liste von
Abkürzungen
und Akronymen
-
-
- AcOH
- Essigsäure
- anh
- wasserfrei
- BOC
- tert-Butoxycarbonyl
- conc
- konzentriert
- dec
- Zerfall
- DMPU
- 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- DPPA
- Diphenylphosphorylazid
- EtOAc
- Ethylacetat
- EtOH
- Ethanol (100%)
- Et2O
- Diethylether
- Et3N
- Triethylamin
- m-CPBA
- 3-Chlorperoxybenzoesäure
- MeOH
- Methanol
- Pet.-ether
- Petrolether (Siedebereich
30–60 °C)
- THF
- Tetrahydrofuran
- TFA
- Trifluoressigsäure
- Tf
- Trifluormethansulfonyl
-
A.
Allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen A1.
Allgemeines Verfahren für
die Herstellung von N
1-Aryl-5-aminopyrazolen
-
N1-(4-Methoxyphenyl)-5-amino-3-tert-butylpyrazol:
Eine Mischung von 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid
(3,5 g), 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (2,5 g), EtOH (30 mL), und
AcOH (1 mL) wurde bei der Refluxtemperatur für 3 h gewärmt, auf Raumtemp. abgekühlt und
in eine Mischung aus Et2O (100 mL) und einer 10%
Na2CO3-Lösung (100
mL) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten
NaCl-Lösung gewaschen,
getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem
Druck konzentriert. Der feste Rückstand
wurde mit Pentan gewaschen, um das gewünschte Pyrazol als einen blassbraunen
Feststoff zu hervorbringen. (4,25g): 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 1,18 (s,
9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1 H); 6,99 (d, J =
8 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H).
-
A2.
Allgemeines Verfahren zur Mitsunobu-basierten Synthese eines 2-Aryl-3-aminofurans
-
Schritt
1. 4,4-Dimethyl-3-(4-pyrininylmethoxy)-2-pentennitril: Eine Lösung von
Triphenylphosphin (2,93 g, 11,2 mmol) in wasserfreiem THF (50 mL)
wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,95 g, 11,2 mmol) und 4-Pyridinylmethanol
(1,22 g, 11,2 mmol) behandelt, dann für 15 min gerührt. Die
sich ergebende weisse Aufschlämmung
wurde mit 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (1,00 g, 7,99 mmol) behandelt,
dann für
15 min gerührt. Die
Reaktionmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der
Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
(30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Nitril als einen gelben
Feststoff (1,83 g, 76%) zu ergeben: TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,13; 1H-NMR (CDCL3) δ 1,13
(s, 9H), 4,60 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,27 (d, J = 5,88 Hz, 2H),
8,60 (d, J = 6,25 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ 27,9
(3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7;
CI-MS m/z (rel Abundanz) 217 ((M+H)+, 100%).
-
-
Schritt
2. 3-Amino-2-(4-pyrininyl)-5-tert-butylfuran: Eine Lösung von
4,4-Dimethyl-3-(4-pyridinylmethoxy)-2-pentennitrile
(1,55 g, 7,14 mmol) in wasserfreiem DMSO (75 mL) wurde mit Kalium-tert-Butoxid
(0.88 g, 7.86 mmol) behandelt und bei Raumtemp. für 10 min
gerührt.
Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (300 mL) behandelt, dann
nacheinander mit Wasser (2 × 200
mL) und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(100 mL) gewaschen. Vereinigte wässrige
Phasen wurden mit EtOAc (100 mL) rückextrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt (Gradient von 30% EtOAc/70% Hexan bis 100% EtOAc), um
das gewünschte
Produkt als ein oranges Öl
(0,88 g, 57%) zu ergeben: TLC (40% EtOAc/60% Hexan) Rf 0,09; 1H-NMR (CDCl3) δ 1,28 (s,
9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 6,25 Hz, 2H),
8,47 (d, J = 6,25 Hz, 2H); EI-MS m/z (rel Abundanz) 216 (M+, 30%).
-
A3.
Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen aus N-BOC-3-Amino-5-alkyl-2-thiophencarboxylatestern
-
Schritt
1. Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat:
Zu einer Lösung
von Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (150 g, 0,70
mol) in Pyridin (2,8 L) bei 5 °C
wurden di-tert-Butyldicarbonat (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 Äquiv) und
N,N-Dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 Äquiv) hinzugefügt, und
die resultierende Mischung wurde bei Raumtemp. für 7 d gerührt. Die resultierende dunkle
Lösung
wurde unter reduziertem Druck (annähernd 0,4 mmHg) bei annähernd 20 °C konzentriert.
Die resultierenden roten Feststoffe wurden in CH2Cl2 (3 L) gelöst und nacheinander mit einer
1 M H3PO4-Lösung (2 × 750 mL),
einer gesättigten
NaHCO3-Lösung (800
mL) und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(2 × 800
mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Die resultierenden orangen Feststoffe wurden in abs. EtOH (2 L)
durch Erwärmen
auf 49 °C
gelöst,
dann mit Wasser (500 mL) behandelt, um das gewünschte Produkt als einen cremefarbenen
Feststoff hervorzubringen (163 g, 74%): 1H-NMR
(CDCl3) δ 1,38
(s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H);
FAB-MS m/z (rel 0Abundanz) 314 (M+H)+, 45%).
-
-
Schritt
2. 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure: Zu
einer Lösung
von Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2- thiophencarboxylat
(90,0 g, 0,287 mol) in THF (630 mL) und MeOH (630 mL) wurde eine
Lösung
von NaOH (42,5 g, 1,06 mL) in Wasser (630 mL) hinzugefügt. Die
resultierende Mischung wurde für
2 h auf 60 °C
erwärmt,
auf annähernd
700 mL unter reduziertem Druck konzentriert und auf 0 °C abgekühlt. Der
pH wurde mit einer 1,0 N HCl-Lösung
(annähernd
1 L) auf annähernd
7 eingestellt, während
die innere Temperatur bei annähernd
0 °C gehalten
wurde. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (4 L) behandelt.
Der pH wurde auf annähernd
2 mit einer 1,0 N HCl-Lösung
(500 mL) eingestellt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten
NaCl-Lösung
(4 × 1,5
L) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und
auf annähernd
200 mL unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Hexan (1 L) behandelt, um einen hellpinken Stoff (41,6
g) zu bilden. Die Mutterlösung
wurde wieder dem Konzentrierungs-Präziptierungsprotokoll unterzogen,
was zusätzliches
Produkt hervorbrachte (38,4 g, 93% gesamte Ausbeute): 1H-NMR
(CDCl3) δ 1,94
(s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z
(rel Abundanz) 300 ((M+H)+, 50%).
-
-
Schritt
3. 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid: Eine Lösung von
3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure (3,0
g, 0,010 mol) in Dioxan (20 mL) wurde mit einer HCl-Lösung (4,0 M
in Dioxan, 12,5 mL, 0,050 mol, 5,0 Äquiv) behandelt, und die resultierende
Mischung wurde für
2 h auf 80 °C
erwärmt:
Man ließ die
resultierende trübe
Lösung
auf Raumtemp. abkühlen,
wobei sich etwas Präzipitat
bildete. Die Aufschlämmung
wurde mit EtOAc (50 mL) verdünnt
und auf –20 °C gekühlt. Die
resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und über Nacht unter reduziertem
Druck getrocknet, um das gewünschte
Salz als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (1,72 g, 90%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s,
9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27
(br s, 3H).
-
B.
Allgemeine Verfahren zur Synthese substituierter Aniline B1.
Allgemeines Verfahren zur substituierten Anilinsynthese über Nukleophile
aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
-
3-(4-Pyridinylthio)anilin:
Zu einer Lösung
von 3-Aminothiophenol (3,8 mL, 34 mmol) in wasserfreiem DMF (90
mL) wurde 4-Chlorpyridine-Hydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) gefolgt
von K2CO3 (16,7
g, 121 mmol) hinzugefügt.
Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemp. für 1,5 h gerührt, dann mit EtOAc (100 mL)
und Wasser (100 mL) verdünnt.
Die wässrige
Schicht wurde mit EtOAc (2 × 100
mL) rückextrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten
NaCl-Lösung
(100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Silica-Kissen
gefiltert (Gradient von 50% EtOAc/50% Hexan bis 70% EtOAc/30% Hexan,
und das resultierende Material wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung trituriert,
um das das gewünschte
Produkt hervorzubringen (4,6 g, 66%): TLC (100% Ethylacetat) Rf 0,29; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,41
(s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J =
7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
-
C.
Allgemeine Verfahren zur Harnstoffbildung C1a.
Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
-
N-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff:
Zu einer gerührten Lösung von
1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-aminopyrazol (0,342 g, 1,39 mmol)
in wasserfreiem Toluol (9 mL) wurde 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,276
mL, 2,09 mmol) hinzugefügt.
Die Lösung
wurde versiegelt und in Dunkelheit für 96 h bei 60 °C gerührt. Nach
dieser Zeit wurde die Reaktionmischung mit EtOAc (200 mL) verdünnt. Die
resultierende Mischung wurde nacheinander mit einer 1 M HCl-Lösung (2 × 125 mL) und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt (20% EtOAc/80% Hexan), um das Produkt als einen weißen Feststoff
zu ergeben (0,335 g, 56%): TLC (20% EtOAc/80% Hexan) Rf 0,22; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s,
9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (m,
2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 8,75 (s,
1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 ((M+H)+).
-
C1b.
Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
-
N-(2-(4-Pyridinyl)-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff:
Eine Lösung
von 3-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-tert-butylfuran (Verfahren A2; 0,10
g, 0,46 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat
(0,13 g, 0,69 mmol) in CH2Cl2 wurde
bei Raumtemp. für
2 h gerührt,
dann wurde sie mit 2-(Dimethylamino)ethylamin (0,081 g, 0,92 mmol)
behandelt und für
weitere 30 min gerührt.
Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 mL) verdünnt, dann
wurde nacheinander mit einer 1 N HCl-Lösung (50 mL), einer gesättigten
NaHCO3-Lösung
(50 mL) und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(50 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde unter Verwendung einer Säulenchromatographie
gereinigt (Gradient von 10% EtOAc/90% Hexan bis 40% EtOAc/60% Hexan,
um die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,12 g, 63%): SP 195–198 °C; TLC (60% EtOAc/40% Hexan)
Rf 0,47; 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H);
7,30-7,32 (m, 2H), 7,58 (dm, J = 6,62 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 2,57,
6,99 Hz, 1H), 8,60 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,17 (s,
1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 28,5 (3C),
32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6,
135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (rel Abundanz)
404 ((M+H)+, 15%), 406 ((M+H+2)+,
8%).
-
C1c.
Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
-
N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff:
Pyridin (0,163 mL, 2,02 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von
5-tert-Butylthiophenammoniumchlorid (Verfahren A4c; 0,30 g, 1,56
mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,32 mL, 2,02 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) hinzugefügt, um die
Mischung zu klären,
und die resultierende Lösung
wurde bei Raumtemp. über
Nacht gerührt.
Die Reaktionmischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert,
und der Rückstand
wurde zwischen EtOAc (15 mL) und Wasser (15 mL) getrennt. Die organische
Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (15
mL), einer 1N HCl-Lösung
(15 mL) und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(15 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Ein Anteil des Rückstandes
wurde durch präperative
HPLC (C-18 Säule;
60% Acetonitrile/40% Wasser/0,05% TFA), um den gewünschten
Harnstoff zu ergeben (0,180 g, 34%): SP 169–170 °C; TLC (20% EtOAc/80% Hexan)
Rf 0,57; 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H),
7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H),
8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,9
(3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6,
138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (rel Abundanz) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+,
56%), 347 ((M+H+4)+, 12%).
-
C2.
Reaktion eines substituierten Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol gefolgt von einer
Reaktion mit einem heterocyclischen Amin
-
N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff:
Eine Lösung
von 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,25 g, 1,38 mmol) and N,N'-Carbonyldiimidazol (0,23 g, 1,42 mmol)
in CH2Cl2 (11 mL)
wurde bei Raumtemp. für
2 h gerührt,
dann mit 5-Amino-1-phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazol (0,30 g, 1,38 mmol)
behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei 50 °C über Nacht
gerührt.
Die Reaktionmischung wurde mit EtOAc (25 mL) verdünnt, dann
nacheinander mit Wasser (30 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30
mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt (Gradient von 100% CH2Cl2 bis 30% Aceton/70% CH2Cl2), und die resultierende Materialen wurde
umkristallisiert (EtOAc/Et2O), um das gewünschte Produkt
komplexiert mit 0,25 Äquiv
H2O (0,30 g) zu ergeben: TLC (60% Aceton/40%
CH2Cl2) Rf 0,56; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25
(s, 9H); 3,86 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H),
7,19 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 8,34
(s, 1H), 8,42 (dm, J = 5,98 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel
Abundanz) 426 ((M+H)+, 100%).
-
D.
Umwandlung von Harnstoffen D1.
Allgemeines Verfahren zur elektrophilen Halogenierung von Arylharnstoffen
-
N-(2-Brom-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-3-dichlorphenyl)harnstoff:
Zu einer Aufschlämmung
von N-(5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff
(Verfahren C1c; 3,00 g, 8,74 mmol) in CHCl3 (200
mL) wurde bei Raumtemp. langsam eine Lösung von Br2 (0,46
mL, 1,7 mmol) in CNCl3 (150 mL) über einen
Trichter über
2,5 h hinzugefügt,
was dazu führte,
dass die Reaktionmischung homogen wurde. Rühren wurde 20 min fortgesetzt,
nach welchen eine TLC-Analyse eine vollständige Reaktion anzeigte. Die
Reaktionmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und
der Rückstand
wurde trituriert (Et2O/Hexan), und die resultierenden
Feststoffe wurden gewaschen (Hexan), um das bromierte Produkt als
ein pinkes Pulver (3,45 g, 93%) zu ergeben: SP 180–183 °C; TLC (10%
EtOAc/90% Hexan) Rf 0,68; 1H-NMR
(DMSO-d6) δ 1,28 (s, 9H), 7,27-7,31 (m,
2H), 7,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H),
9,12 (s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 31,5 (3C), 34,7,
91,1, 117,9 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6,
155,3; FAB-MS m/z (rel Abundanz) 421 ((M+H)+,
7%), 423 (M+2+H)+, 10%).
-
D2.
Allgemeines Verfahren zu metallvermittelten Kreuzkopplungsreaktionen
mit halogensubstituierten Harnstoffen
-
N-(2-Phenyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff:
Zu einer Lösung
von N-(3-(2-Brom-5-tert-butylthienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (0,50
g, 1,18 mmol) und Phenyltrimethylzinn (0,21 mL, 1,18 mmol) in DMF
(15 mL) wurde Pd(PPh3)2Cl2 (0,082 g, 0,12 mmol) hinzugefügt, und
die resultierende Suspension wurde über Nacht auf 80 °C erwärmt. Die
Reaktionmischung wurde mit EtOAc (50 mL) und Wasser (50 mL) verdünnt, und
die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (3 × 50 mL)
und einer gesättigten
NaCl-Lösung
(50 mL) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch MPLC gereinigt (Biotage®; Gradient
von 100% Hexan bis 5% EtOAc/95% Hexan, gefolgt von einer präperativen
HPLC (C-18 Säule;
70% CH3CN/30% Wasser/0,05% TFA). Die HPLC-Fraktionen wurden
unter reduziertem Druck konzentriert, und die resultierende wässrige Mischung
wurde mit EtOAc (2 × 50
mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet
(Na2SO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert, um einen gummiartigen halbfesten
Stoff zu ergeben, welcher mit Hexan trituriert wurde, um das gewünschte Produkt
als einen weißen
Feststoff hervorzubringen (0,050 g, 10%): SP 171–173 °C; TLC (5% EtOAc/95% Hexan)
Rf 0,25; 1H-NMR
(CDCl3) δ 1,42
(s, 9H), 6,48 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36
(app t, J = 7,72 Hz, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J = 6,99 Hz, 2H),
7,16 (dd, J = 2,20, 7,72 Hz, 1H); 13C NMR
(CDCl3) δ 32,1
(3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2
(2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS
m/z (rel Abundanz) 419 ((M+H)+, 6%), 421
((M+H+2)+, 4%).
-
D3.
Allgemeine Verfahren zur Reduktion von nitroenhaltenden Arylharnstoffen
-
N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff:
Eine Lösung von
N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl]-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff (hergestellt
in Verfahren analog zu diejenigen beschrieben in A1 und C1a; 0,310
g, 0,635 mmol) in Essigsäure
(20 mL) wurde unter eine Atmosphäre
von Ar gebracht, wobei ein Vakuumentgasungs- und Argonspülungsprotokoll
verwendet wurde. Zu diesem wurde Wasser (0,2 mL) hinzugefügt gefolgt
von Eisenpulver (325 mesh; 0,354 g, 6,35 mmol). Die Reaktionmischung
wurde bei Raumtemp. für
18 h unter Argon kräftig
gerührt,
wonach eine TLC die Abwesenheit von Ausgangsmaterialen anzeigte.
Die Reaktionmischung wurde gefiltert, und die Feststoffe wurden reichlich
mit Wasser (300 mL) gewaschen.
-
Die
orange Lösung
wurde dann durch Hinzufügen
von NaOH-Plättchen
auf pH 4,5 gebracht (es bildet sich ein weißes Präziptat). Die resultierende
Suspension wurde mit Et2O extrahiert (3 × 250 mL),
und die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten
NaHCO3-Lösung
(2 × 300
mL) bis zum Aufhören des
Schäumens
gewaschen. Die resultierende Lösung
wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt (Gradient von 30% Aceton/70% CH2Cl2 bis 50% Aceton/50% CH2Cl2), um das Produkt als einen weißen Feststoff
zu ergeben (0,165 g, 57%): TLC (50% Aceton/50% CH2Cl2) Rf 0,50; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s,
9H), 5,40 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67
(s, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (app t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d,
J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43
(s, 1H), 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z 459 ((M+H)+).
-
D4.
Allgemeine Verfahren zur Acylierung von aminenthaltenden Arylharnstoffen
-
N-(1-(3-Acetamidophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff:
Zu einer Lösung von
N-(1-(3-aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff
(hergestellt unter Verwendung von Verfahren analog zu diejenigen
beschrieben in A1, C1a und D3; 0,154 g, 0,349 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde
Pyridin (0,05 mL) gefolgt von Acetylchlorid (0,030 mL, 0,417 mmol)
hinzugefügt.
Die Reaktionmischung wurde unter Argon bei Raumtemp. für 3 h gerührt, wonach
eine TLC-Analyse die Abwesenheit von Ausgangsmaterialen anzeigte.
Die Reaktionmischung wurde mit CH2Cl2 (20 mL) verdünnt, dann wurde die resultierende
Lösung
nacheinander mit Wasser (30 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30
mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt (Gradient von 5% EtOAc/95% Hexan bis 75% EtOAc/25% Hexan),
um das Produkt als einen weißen
Feststoff zu ergeben (0,049 g, 30%): TLC (70% EtOAc/30% Hexan) Rf 0,32; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,26
(s, 9H), 2,05 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 4H), 7,05-7,18
(m, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,00
(s, 1H), 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 ((M+H)+).
-
Die
folgenden Verbindungen wurden gemäß den allgemeinen oben aufgeführten Verfahren
synthetisiert: Tabelle
1. 2-substituierte 5-tert-Butylpyrazolylharnstoffe
-
BIOLOGISCHE
BEISPIELE
-
P38-Kinasetest:
-
Die
in vitro-inhibitorischen Eigenschaften von Verbindungen wurden bestimmt,
indem ein p38-Kinase-Inhibitionstest verwendet wurde. P38-Aktivität wurde
detektiert, indem ein in vitro-Kinasetest verwendet wurde, der in
96-Loch-Mikrotiterplatten ausgeführt
wurde. Rekombinantes humanes p38 (0,5 μg/ml) wurde mit Substrat (basisches
Myelinprotein, 5 μg/ml)
in Kinasepuffer (25 mM Hepes, 20 mM MgCl2 und
150 mM NaCl) und der Verbindung gemischt. Ein μCi/Loch von 33P-markiertem
ATP (10 μM)
wurde zu einem Endvolumen vom 100 μl hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei
32 °C für 30 min
ausgeführt
und mit einer 1M HCl-Lösung gestoppt.
Die in das Substrat eingebaute Menge Radioaktivität wurde
durch Fangen des markierten Substrats auf negativ geladenem Glasfiberfilterpapier
unter Verwendung einer 1%igen Phosphorsäurelösung und Lesen mit einem Scintillationszähler bestimmt.
Negative Kontrollen schlossen Substrat plus ATP allein ein.
-
Alle
veranschaulichten Verbindungen zeigten einen p38-IC50 von
zwischen 1 nM und 10 μM.
-
LPS-induzierte TNFα-Produktion
in Mäusen:
-
Die
in vivo inibitorischen Eigenschaften ausgewählter Verbindungen wurden unter
Verwendung eines murinen in vivo-Modells der LPS-induzierten TNFα-Produktion
bestimmt. BALB/c-Mäuse
(Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) wurden in Gruppen
zu 10 mit entweder Vehikel oder Verbindung über die angegebene Route behandelt.
Nach einer Stunde wurde Endotoxin (E. coli Lipopolysaccharid (LPS)
100 μg)
intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Nach 90 min wurden die Tiere
durch Kohlendioxidersticken euthanisiert, und von den einzelnen
Tieren wurde Plasma durch Herzpunktion in heparinisierte Röhrchen erhalten.
Die Proben wurden durch Zentrifugation bei 12.500 × g für 5 min
bei 4 °C
geklärt.
Die Überstände wurden
in neue Röhrchen
dekantiert, welche wie benötigt
bei –20 °C gelagert
wurden. TNFα-Spiegel
in den Seren wurden unter Verwendung eines kommerziellen murinen
TNF-ELISA-Kits (Genzyme) gemessen.
-
Die
vorstehenden Beispiele können
mit ähnlichem
Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen
Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung die in den
vorstehenden Beispielen verwendeten Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen
ersetzen.