DE69836563T2

DE69836563T2 - INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN

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Publication number: DE69836563T2
Application number: DE69836563T
Authority: DE
Inventors: Jacques Orange DUMAS; Uday Hamden KHIRE; Bruno Timothy LOWINGER; Bernd Branford RIEDL; J. William Guilford SCOTT; A. Roger Madison SMITH; E. Jill Hamden WOOD; Holia Hamden HATOUM-MOKDAD; Jeffrey Branford JOHNSON; Aniko Derby REDMAN; Robert North Haven SIBLEY
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Bayer Healthcare LLC
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2018-12-23
Also published as: AU762077B2; DE1043995T1; ATE346600T1; EP1043995B9; CA2315647C; CA2315647A1; PT1043995E; ES2155817T3; EP1043995A4; DK1043995T3; EP1043995B1; WO1999032110A1; JP2001526222A; AU1997099A; CY1107995T1; HK1031832A1; IL136768A0; EP1043995A1; DE69836563D1; GR20010300018T1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Behandlung von zytokinvermittelten Krankheiten und durch proteolytische Enzyme vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer derartigen Therapie.
Hintergrund der Erfindung
Zwei Klassen von Effektormolekülen, die kritisch für die Progression von rheumatoider Arthritis sind, sind proinflammatorische Zytokine und gewebeabbauende Proteasen. Kürzlich wurde eine Familie von Kinasen beschrieben, die wesentlich zur Kontrolle der Transkription und Translation der Strukturgene beiträgt, die für diese Effektormoleküle kodieren.
Die Familie mitogenaktivierter Protein-(MAP)-Kinasen besteht aus einer Reihe von strukturverwandten prolingesteuerten Serin/Threoninkinasen, die entweder durch Wachstumsfaktoren (wie zum Beispiel EGF) und Phorbolester (ERK) oder durch IL-1, TNFα oder Stress (p38, JNK) aktiviert werden. Die MAP-Kinasen sind für die Aktivierung einer großen Vielfalt von Transkriptionsfaktoren und Proteinen verantwortlich, die in die transkriptionelle Kontrolle der Zytokinproduktion involviert sind. Ein Paar neuer Proteinkinasen, die in die Regulation der Zytokinsynthese involviert sind, wurde kürzlich durch eine Gruppe von SmithKline Beecham beschrieben (Lee et al. Nature 1994, 372, 739). Diese Enzyme wurden basierend auf ihrer Affinität isoliert, an eine Klasse von Verbindungen zu binden, die von SKB CSAID (cytokine suppressive anti-inflammatory drugs, zytokinsuppressive antientzündliche Medikamente) genannt wurden. Es wurde gezeigt, dass die CSAID (Pyridinylimidazole) eine zytokininhibitorische Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo haben. Die isolierten Enzyme CSBP-1 und -2 (CSAID-Bindeproteine 1 und 2) wurden kloniert und exprimiert. Über p38, ein murines Homolog von CSBP-2, wurde ebenso berichtet (Han et al. Science 1994, 265, 808).
Frühe Studien legten nahe, dass CSAID durch Stören von translationellen m-RNA-Ereignissen während der Zytokinbiosynthese funktionieren. Es wurde gezeigt, dass eine Inhibition von p38 sowohl die Zytokinproduktion (z. B. TNFα, IL-1, IL-6, IL-8) als auch die Produktion proteolytischer Enzyme (z. B. MMP-1, MMP-3) in vitro und/oder in vivo inhibiert.
Klinische Studien haben die TNFα-Produktion und/oder das Signalling mit einer Anzahl von Krankheiten verknüpft, einschließend rheumatoide Arthritis (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Desweiteren wurden übermäßige Spiegel von TNFα mit einer großen Vielfalt von entzündlichen und/oder immunmodulatorischen Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließend akutes rheumatisches Fieber (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), Knochenresorption (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), postmenopausale Osteoporose (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), Sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), gramnegative Sepsis (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), septischen Schock (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), endotoxischen Schock (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535), toxisches Schocksyndrom (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), systemisches entzündliches Antwortsyndrom (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), entzündliche Darmerkrankungen (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995–6, 47, 97) einschließend die Crohnsche Krankheit (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) und ulcerative Kolitis (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), Jarisch-Herxheimer-Reaktionen (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), Asthma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), Schocklunge (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), akute fibrotische Lungenerkrankungen (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), Lungensarkoidose (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), allergische Atemwegserkrankungen (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), Silikose (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), Pneumokoniose von Kohlenarbeitern (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), Alveolarverletzungen (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), Leberversagen (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), Lebererkrankungen während akuter Entzündung (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), schwere alkoholische Hepatitis (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), Malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) einschließend Plasmodium-falciparum-Malaria (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) und cerebrale Malaria (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (non-insulindependent diabetes mellitus NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), kongestive Herzinsuffizienz (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), Schaden nach Herzerkrankungen (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), Atherosklerose (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), Alzheimersche Krankheit (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231, Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), akute Enzephalitis (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), Gehirnverletzungen (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), multiple Sklerose (M.S., Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) einschließend Demyelination und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), fortgeschrittenen Krebs (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), lymphoide Malignitäten (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), Pankreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126) einschließend systemische Komplikationen bei akuter Pankreatitis (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), verminderte Wundheilung bei Infektionsentzündung und Krebs (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), Myelodysplastische Syndrome (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), systemischen Lupus erythematosus (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), Gallenzirrhose (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), Darmnekrose (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), Psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), Strahlungsverletzungen (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705) und Toxizität nach Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wie zum Beispiel OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). TNFα-Spiegel wurden ebenso zu Wirt-gegen-Transplantat-Reaktionen (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) in Beziehung gesetzt, einschließend ischämische Reperfusionsverletzungen (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) und Homotransplantatabstoßungen einschließend derjenigen der Niere (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), Leber (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), Herz (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283) und Haut (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), Homotransplantatabstoßung der Lunge (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) einschließend chronische Homotransplantatabstoßung der Lunge (obliterative Bronchitis; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNFα wurde ebenso mit Infektionskrankheiten in Verbindung gebracht (Zusammenfassung: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre, Biotherapy 1996, 8, 219) einschließend Tuberkulose (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), Helicobacter-pylori-Infektion während einer Ulcus-pepticum-Erkrankung (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), Chagas-Krankheit, die von einer Trypanosoma-cruzi-Infektion herrührt (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), Wirkungen von Shigaähnlichem Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), Wirkungen von Enterotoxin A, die von einer Staphylococcus-Infektion herrühren (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), Meningokokkeninfektion (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), und Infektionen mit Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), Cytomegalievirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), Influenzavirus (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), Sendaivirus (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), Theilers Encephalomyelitisvirus (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), und dem Humanimmundefizienzvirus (HIV, Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Weil eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der TNFα-Produktion führt, sind p38-Inhibitoren zur Behandlung der oben aufgeführten Krankheiten verwendbar.
Es wird angenommen, dass eine Anzahl von Krankheiten durch einen Überschuß oder eine unerwünschte matrixzerstörende Metalloprotease-(MMP)-Aktivität oder durch ein Ungleichgewicht im Verhältnis der MMP zu den Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs) vermittelt wird. Diese schließen Osteoarthritis (Woessner et al. J. Biol Chem. 1984, 259, 3633), rheumatoide Arthritis (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), septische Arthritis (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), Tumormetastasen (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), Paradontosen (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), Hornhautulzeration (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), Proteinurie (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), Koronarthrombose durch Zerreißen von atherosklerotischen Plaques (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154), aneurysmale Aortenkrankheit (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), Geburtenkontrolle (Woessner et al., Steroids 1989, 54, 491), dystrophobische Epidermolysis bullosa (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), degenerativen Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, durch MMP-Aktivität vermittelte Osteopenie, temperomandibulare Gelenkerkrankung und Demyelinationskrankheiten des Nervensystems (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688) ein.
Weil eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der MMP-Produktion führt, sind p38-Inhibitoren zur Behandlung der oben aufgeführten Krankheiten verwendbar.
Inhibitoren von p38 sind in Tiermodellen der TNFα-Produktion aktiv, die ein murines Lipopolysaccharid-(LPS)-Modell der TNFα-Produktion einschließen. Inhibitoren von p38 sind in einer Anzahl von Standardtiermodellen entzündlicher Erkrankungen aktiv, die carrageeninduziertes Ödem in der Rattenpfote, arachidonsäureinduziertes Ödem in der Rattenpfote, arachidonsäureinduzierte Peritonitis in der Maus, Resorption der langen Knochen im Rattenfötus, murine Typ-II-kollageninduzierte Arthritis und durch Freunds Adjuvans induzierte Arthritis in der Ratte einschließen. Daher sind Inhibitoren von p38 zur Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch eines oder mehrere der oben erwähnten Zytokine und/oder proteolytischen Enzyme vermittelt werden.
Der Bedarf neuer Therapien ist im Falle von arthritischen Erkrankungen besonders bedeutend. Die primäre behindernde Wirkung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und septischer Arthritis ist der progressive Verlust der Gelenkknorpel und dadurch der Verlust der normalen Gelenkfunktion. Kein pharmazeutisches Mittel auf dem Markt ist in der Lage, diesen langsamen Knorpelverlust zu verhindern, obwohl nichtsteroide antientzündliche Medikamente (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) gegeben wurden, um Schmerz und Schwellung zu bekämpfen. Das Endergebniss dieser Erkrankungen ist der vollständige Verlust der Gelenkfunktion, der nur durch Gelenkersatzchirurgie behandelbar ist. P38-Inhibitoren halten die Progression des Knorpelverlustes an oder kehren die Progression des Knorpelverlustes um und erübrigen oder verzögern die chirurgische Intervention.
Mehrere Patente sind erschienen, die Polyarylimidazole und/oder Verbindungen beanspruchen, die Polyarylimidazole als Inhibitoren von p38 enthalten (zum Beispiel Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591, Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Es wurde berichtet, dass Arylimidazole an die Eisen(III)form von Cytochrom P450_cam komplexieren (Harris et al. Mol. Eng. 1995, 5, 143 und darin enthaltene Referenzen), was Bedenken verursachte, dass diese Verbindungen eine strukturbezogene Toxizität aufweisen können (Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 369). Daher verbleibt ein Bedarf für verbesserte p38-Inhibitoren.
US 5,162,360 betrifft N-substituierte aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffe zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Atherosklerose.
WO 96/40673 betrifft die Verwendung von Phenylharnstoffen und -thioharnstoffen zur Vorsorge und Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen oder Zelldifferenzierungserkrankungen, die mit besonderen Tyrosinkinasen assoziiert sind, durch Inhibition abnormaler Tyrosinkinaseaktivitäten.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt Verbindungen bereit, die allgemein als Arylharnstoffe beschrieben werden, die sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga einschließen, die p38-vermittelte Ereignisse inhibieren und dadurch die Produktion von Zytokinen (wie zum Beispiel TNFα, IL-1 und IL-8) und proteolytischen Enzymen (wie zum Beispiel MMP-1 und MMP-3) hemmen. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines zytokinvermittelten Krankheitszustandes in Menschen oder Säugetieren bereit, wobei das Zytokin ein Zytokin ist, dessen Produktion durch p38 beeinflußt wird. Beispiele derartiger Zytokine schließen TNFα, IL-1 und IL-8 ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines proteasevermittelten Krankheitszustandes in Menschen oder Säugetieren bereit, wobei die Protease eine Protease ist, deren Produktion durch p38 beeinflußt wird. Beispiele derartiger Proteasen schließen Kollagenase (MMP-1) und Stromelysin (MMP-3) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Dementsprechend sind diese Verbindungen als therapeutische Mittel für derartige akute und chronische entzündliche und/oder immunmodulatorische Krankheiten außer Krebs verwendbar wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, septische Arthritis, rheumatisches Fieber, Knochenresorption, Osteoporose, postmenopausale Osteoporose, Sepsis, gramnegative Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, toxisches Schocksyndrom, systemisches entzündliches Antwortsyndrom, entzündliche Darmerkrankungen einschließend die Crohnsche Krankheit und ulcerative Kolitis, Jarisch-Herxheimer-Reaktionen, Asthma, Schocklunge, akute fibrotische Lungenerkrankungen, Lungensarkoidose, allergische Atemwegserkrankungen, Silikose, Pneumokoniose von Kohlenarbeitern, Alveolarverletzungen, Leberversagen, Lebererkrankungen während akuter Entzündung, schwere alkoholische Hepatitis, Malaria einschließend Plasmodium-falciparum-Malaria und cerebrale Malaria, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM), kongestive Herzinsuffizienz, Schaden nach Herzerkrankungen, Atherosklerose, Alzheimersche Krankheit, akute Enzephalitis, Gehirnverletzungen, multiple Sklerose einschließend Demyelination und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose, lymphoide Malignitäten, Pankreatitis einschließend systemische Komplikationen bei akuter Pankreatitis, verminderte Wundheilung bei Infektionen, Entzündungen, Paradontose, Hornhautulzeration, Proteinurie, Myelodysplastische Syndrome, systemischer Lupus erythematosus, Gallenzirrhose, Darmnekrose, Psoriasis, Strahlungsverletzungen, Toxizität nach Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wie zum Beispiel OKT3, Wirt-gegen-Transplantat-Reaktionen einschließend ischämische Reperfusionsverletzungen und Homotransplantatabstoßungen einschließend Nieren-, Leber-, Herz- und Hauthomotransplantatabstoßungen, Homotransplantatabstoßung der Lunge einschließend chronische Homotransplantatabstoßung der Lunge (obliterative Bronchitis) als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes, und Infektionskrankheiten einschließend Tuberkulose, Helicobacter-pylori-Infektion während einer Ulcus-pepticum-Erkrankung, Chagas-Krankheit, die von einer Trypanosoma-cruzi-Infektion herrührt, Wirkungen von Shiga-ähnlichem Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren, Wirkungen von Enterotoxin A, die von einer Staphylococcus-Infektion herrühren, Meningokokkeninfektion und Infektionen mit Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Cytomegalievirus, Influenzavirus, Theilers Encephalomyelitisvirus und dem Humanimmundefizienzvirus (HIV).
Daher stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die allgemein als Arylharnstoffe einschließend sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga, die den p38-Weg inhibieren, beschrieben sind. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von p38-vermittelten Krankheitszuständen in Menschen oder Säugetieren bereit, z. B. von Krankheitszuständen, die durch ein oder mehrere Zytokine oder proteolytische Enzyme vermittelt werden, die durch einen p38-vermittelten Prozeß gebildet und/oder aktiviert werden. Daher ist die Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten, welche durch p38-Kinase vermittelt werden,
wobei B allgemein eine bis zu tricyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe mit zu 30 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur ist, die 0-4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, welche durch -Y-Ar substituiert ist, und B gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution und X_n, wobei n 0-2 ist.
Die Aryl- und Heteroarylgruppe von B kann getrennte zyklische Strukturen enthalten und kann eine Kombination von Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkylstrukturen einschließen. Die Substituenten für diese Aryl- und Heteroarylgruppen können in einem weiten Bereich variieren und schließen Halogen, Wasserstoff, Hydrosulfid, Cyano, Nitro, Amine und verschiedene kohlenstoffbasierte Gruppen ein, welche diejenigen einschließen, welche eines oder mehrere von Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Halogen enthalten und unten genauer diskutiert werden.
Geeignete Aryl- und Heteroarylgruppen für B aus Formel I schließen aromatische Rinstrukturen ein, die 4-30 Kohlenstoffatome und 1-3 Ringe enthalten, wobei wenigstens eine davon ein 5-6-gliedriger aromatischer Ring ist, sind aber nicht darauf beschränkt. In einem oder mehreren dieser Ringe können 1-4 Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefelatome ersetzt sein.
Beispiele geeigneter aromatischer Ringstrukturen schließen Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Benzothiozolyl, Chinolin, Isochinolin, Phthalimidinyl und Kombinationen davon, wie zum Beispiel Diphenylether (Phenyloxyphenyl), Diphenylthioether (Phenylthiophenyl), Phenylaminophenyl, Phenylpyridinylether (Pyridinyloxyphenyl), Pyridinylmethylphenyl, Phenylpyridinylthioether (Pyridinylthiophenyl), Phenylbenzothiazolylether (Benzothiazolyloxyphenyl), Phenylbenzothiazolylthioether (Benzothiazolylthiophenyl), Phenylpyrimidinylether, Phenylchinolinthioether, Phenylnaphthylether, Pyridinylnapthylether, Pyridinylnaphthylthioether und Phthalimidylmethylphenyl ein.
Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen schließen aromatische Ringe mit 5-12 Kohlenstoffatomen oder Ringsysteme ein, die 1-3 Ringe enthalten, von denen wenigstens einer aromatisch ist, in dem ein oder mehrere, z. B. 1-4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, sind aber nicht darauf beschränkt. Jeder Ring hat typischerweise 3-7 Atome. Zum Beispiel kann B 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1- 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder zusätzlich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrrl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl etc. sein. Zum Beispiel kann B 4-Methylphenyl, 5-Methyl-2-thienyl, 4-Methyl-2-thienyl, 1-Methyl-3-pyrryl, 1-Methyl-3-pyrazolyl, 5-Methyl-2-thiazolyl oder 5-Methyl-1,2,4-Thiadiazol-2-yl sein.
Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, z. B. Alkoxy etc., schließen durchweg Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, etc. ein, die alle geradkettigen und verzweigtkettigen Isomere wie zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, etc. einschließen.
Geeignete Arylgruppen schließen zum Beispiel Phenyl und 1- und 2-Naphthyl ein.
Geeignete Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl etc. ein. Der Begriff "Cycloalkyl" wie hier verwendet bezieht sich auf cyclische Strukturen mit oder ohne Alkylsubstituenten, derartig, dass zum Beispiel "C₄-Cycloalkyl" methylsubstituierte Cyclopropylgruppen als auch Cyclobutylgruppen einschließt. Der Begriff "Cycloalkyl" schließt ebenso gesättigte Heterocyclen ein.
Geeignete Halogene schließen F, Cl, Br und/oder I ein, wobei eine Substitution von eins bis zur Persubstitution (d.h. alle H-Atome auf einer Gruppe werden durch ein Halogenatom ersetzt) möglich ist, wobei eine gemischte Substitution von Halogenatomarten auf einem gegebenen Rest ebenso möglich ist.
Wie oben angezeigt, können diese Ringsysteme unsubstituiert sein oder durch Substituenten wie zum Beispiel Halogen bis zur Perhalosubstiution substituiert sein. Andere geeingete Substituenten für die Gruppen von B werden hierin generell als X und X' bezeichnet und sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_1-10-Alkoxy, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C_2-10-Alkenyl, substituiertem C_1-10-Alkoxy, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl und -Y-Ar.
Wenn X oder X' eine substituierte Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere Substituenten substituiert unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NO₂, -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR⁵, und Halogen bis zur Perhalosubstitution.
Die Gruppen R⁵ und R^5' sind unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C_2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₆-C₁₄-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl.
Die Brückengruppe Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N(R⁵)-, -(CH₂)-_m, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR⁵C(O)NR⁵R^5'-, -NR⁵C(O)-, -C(O)NR⁵-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁵)-, -O(CH₂)_m-, -CHX^a, -CX^a ₂-, -S-(CH₂)_m- und -N(R⁵)(CH₂)_m-, wobei m = 1-3 ist und X^a Halogen ist.
Die Gruppe Ar ist eine 5-10-gliedrige aromatische Struktur, die 0-4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert ist durch Z_n1, wobei n1 0 bis 3 ist.
Jeder Z-Substituent ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)-NR⁵H, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀- Cycloalkyl, substituiertem C₇-C₂₄-Alkaryl und substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl. Wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere Substituenten substituiert unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)R^5' und -NR⁵C(O)OR^5'.
Die Aryl- und Heteroarylgruppen von B aus Formel I sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
welche unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen bis zur Perhalosubstitution. X ist wie oben definiert und n = 1-3 und wenigstens ein X ist -Y-Ar.
Die Aryl- und Heteroarylgruppen von B haben stärker bevorzugt die Formel:
wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^a ₂, -CX^aH-, -CH₂O- und -OCH₂-, und X^a ist Halogen.
Q ist eine sechsgliedrige aromatische Struktur, die 0-2 Stickstoffe enthält, die substituiert oder unsubstituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution, und Q¹ ist eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur aus 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und aus 0-4 Mitgliedern der Gruppe bestehend aus N, O und S, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution. X, Z, n und n1 sind wie oben definiert und s = 0 oder 1.
In bevorzugten Ausführungsformen ist Q Phenyl oder Pyridinyl, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalosubstitution ist, und Q₁ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Chinolin, Isochinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, welches substituiert oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalosubstitution ist, oder -Y-Q¹ ist Phthalimidinyl, das substituiert oder unsubstituiert durch Halogen bis zur Perhalosubstitution ist. Z und X sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -R⁶, -OR⁶ und -NHR⁷, wobei R⁶ Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₃-C₁₀-Cycloalkyl ist, und R⁷ ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C₃-C₁₀-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl und C₆-C₁₀-Aryl, wobei R⁶ und R⁷ durch Halogen oder bis zur Perhalosubstitution substituiert sein können.
Die Heteroarylgruppe A der Formel I ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
wobei R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, und R² C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₄-Heteroaryl, substituiertes C₆-C₁₄-Aryl oder substituiertes C₃-C₁₄-Heteroaryl ist.
Wenn R² eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution und V_n, wobei n = 0-3 ist.
Jedes V ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -OC(O)NR⁵R^5', -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NR⁵C(O)OR^5', -SO₂R⁵, -SOR⁵, -NR⁵C(O)R^5', -NO₂, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₄-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₆-C₁₀-Aryl, substituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl, substituiertem C₇-C₂₄-Alkaryl und substituiertem C₄-C₂₄-Alkheteroaryl.
Wenn V eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR^5' und -NO₂.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist vorzugsweise eine Verbindung der Formeln
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei B und R² wie hierin definiert sind.
Die Substituenten R⁵ und R^5' sind vorzugsweise jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituierem C₆-C₁₄-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl.
R² ist vorzugsweise ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten für R² ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhoalosubstitution und V_n ¹, wobei n = 0-3 ist. Jedes V¹ ist vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus substituiertem und unsubstituiertem C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₀-Aryl, -NO₂, -NH₂, -C(O)-C_1-6-Alkyl, -C(O)N-(C_1-6-Alkyl)₂, -C(O)NH-C_1-6-Alkyl, -O-C_1-6-Alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C_1-6-Alkyl), C(O)-C_1-6-Alkyl, -N-(C_1-6-Alkyl)C(O)-C_1-6-Alkyl, -OC(O)NH-C₆-C₁₄-Aryl, -NHC(O)-C_1-6-Alkyl, -OC(O)NH-C-NHC(O)O-C_1-6-Alkyl, -S(O)-C_1-6-Alkyl und -SO₂-C_1-6-Alkyl. Wenn V¹ eine substituierte Gruppe ist, ist sie vorzugsweise substituiert durch ein oder mehrere Halogene bis zur Perhalosubstitution.
Stärker bevorzugt ist R² ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Phenyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten Halogen und W_n (n = 0-3) sind.
W ist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO₂, -C_1-3-Alkyl, -NH(O)CH₃, -CF₃, -OCH₃, -F, -Cl, -NH₂, -OC(O)NH, -SO₂CH₃, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C₁-C₆-alkylsubstiutiertem Phenyl.
Die vorliegende Erfindung ist ebenso auf pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel I gerichtet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann wohlbekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzosäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure ein.
Des Weiteren schließen pharmazeutisch akzeptable Salze Säuresalze von anorganischen Basen ein, wie zum Beispiel Salze, die Alkalikationen (z. B. Li⁺, Na⁺ oder K⁺), Erdalkalikationen (z. B. Mg⁺², Ca⁺² oder Ba⁺²), das Ammoniumkation enthalten, als auch Säuresalze von organischen Basen, die aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quartäre Ammoniumkationen einschließen, wie z. B. solche, die aus Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undek-7-en (DBU) hervorgehen.
Eine Anzahl von Verbindungen der Formel I besitzt asymmetrische Kohlenstoffe und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Verfahren zur Trennung von enantiomeren und diastereomeren Mischungen sind dem Fachmann wohlbekannt. Die vorliegende Erfindung umfasst eine beliebige isolierte racemische oder optisch aktive Form von Verbindungen, die in Formel I beschrieben sind, welche eine p38-Kinase-inhibitorische Aktivität besitzen.
Die Verbindungen der Formel I können durch Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Ungeachtet dessen werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese der Inhibitoren zu helfen, wobei detailliertere besondere Beispiele im experimentellen Teil dargestellt werden, der die Arbeitsbeispiele beschreibt.
Allgemeine präparative Verfahren
Die Verbindungen der Formel I können durch Verwendung bekannter chemischer Reaktionen und Verfahren hergestellt werden, einige aus Ausgangsmaterialien, die kommerziell verfügbar sind. Ungeachtet dessen werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese dieser Verbindungen zu helfen, wobei detailliertere Beispiele im folgenden experimentellen Teil dargestellt werden.
Heterocyclische Amine können synthetisiert werden, wobei eine bekannte Methodologie verwendet wird (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry [Umfassende heterocyclische Chemie]; Permagon Press: Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry [Fortgeschrittene Organische Chemie], 3. Aufl; John Wiley: New York (1985)). Zum Beispiel können wie in Schema I gezeigt 5-Aminopyrazole, welche an der N-1 Position entweder mit Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sind, durch die Reaktion eines α-Cyanoketons (2) mit dem geeigneten Aryl- oder Heteroarylhydrazin (3, R² = Aryl oder Heteroaryl) synthetisiert werden. Ein Cyanoketone 2 wiederum ist verfügbar durch die Reaktion eines Acetamidat-Ions mit einem geeigneten Acylderivat, wie zum Beispiel einem Ester, einem Säurehalogenid, oder einem Säureanhydrid. In Fällen, in denen die R²-Gruppe eine geeignete Anionstabilisierung bietet, können 2-Aryl- und 2-Heteroarylfurane mit einer Mitsunobu- Reaktion eines Cyanoketones 2 mit Alkohol 5 synthetisiert werden, gefolgt von einer basekatalysierten Cyclisierung eines Enolethers 6, um ein Furylamin 7 zu ergeben.
Schema I Ausgewählte allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen
Substituierte Aniline können erzeugt werden, indem Standardverfahren (March. Advanced Organic Chemistry Fortgeschrittene Organische Chemie], 3. Aufl.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations Umfassende organische Transformationen]; VCH Publishers: New York (1989)) verwendet werden. Wie in Schema II gezeigt, werden Arylamine allgemein durch Reduktion von Nitroarylen synthetisiert, wobei ein Metallkatalysator verwendet wird, wie zum Beispiel Ni, Pd, oder Pt, und H₂ oder ein Mittel zur Hydridübertragung, wie zum Beispiel Formiat, Cyclohexadien oder ein Borhydrid (Rylander. Hydrogenation Methods [Hydrierungsverfahren]; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle können ebenso direkt reduziert werden, indem eine starke Hydridquelle verwendet wird, wie zum Beispiel LiAlH₄ (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis [Reduktionen durch Alumino- und Borhydride in der Organischen Synthese]; VCH Publishers: New York (1991)), oder indem ein nullwertiges Metall wie zum Beispiel Fe, Sn oder Ca verwendet wird, oft in sauren Medien. Es gibt viele Verfahren für die Synthese von Nitroarylen (March. Advanced Organic Chemistry Umfassende heterocyclische Chemie], 3. Auflage; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations [Umfassende Organische Transformationen], VCH Publishers: New York (1989)).
Schema II Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
Nitroaryle werden im Allgemeinen durch eine elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO₃ oder einer alternativen NO₂ ⁺-Quelle gebildet. Nitroaryle können weiterhin vor der Reduktion bearbeitet werden. Daher können Nitroaryle, die mit
potenziellen Abgangsgruppen (z. B. F, Cl, Br etc.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen bei Behandlung mit Nukleophilen erfahren, wie zum Beispiel Thiolat (exemplarisch in Schema III dargestellt) oder Phenoxid. Nitroaryle können ebenso Ullman-Kopplungsreaktionen (Schema III) erfahren.
Schema III Ausgewählte nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung von Nitroarylen
Wie in Schema IV gezeigt ist, kann eine Harnstoffbildung eine Reaktion eines Heteroarylisocyanats (12) mit einem Arylamin (11) involvieren. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, wie zum Beispiel Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), bis(Trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) oder N,N'-Carbonyldümidazol (CDI) synthetisiert werden. Das Isocyanat kann ebenso aus einem heterocyclischen Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid durch eine Curtius-Umlagerung abgeleitet werden. Daher bringt eine Reaktion eines Säurederivates 16 mit einer Azidquelle, gefolgt von einer Umlagerung, das Isocyanat hervor. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann ebenso Curtius-Umlagerungen unterzogen werden, wobei Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder ein ähnliches Reagenz verwendet wird. Ein Harnstoff kann ebenso mit einer Reaktion eines Arylisocyanates (15) mit einem heterocyclischen Amin erzeugt werden.
Schema IV Ausgewählte Verfahren zur Harnstoffbildung (Het = Heterocyclus)
Schließlich können Harnstoffe weiterhin verändert werden, wobei Verfahren verwendet werden, mit denen die Fachleute vertraut sind. Zum Beispiel sind 2-Aryl- und 2-Heteroarylthienylharnstoffe aus dem korrespondieren 2-Halothienylharnstoff durch Übergangsmetall-vermittelte Kreuzkopplungsreaktionen verfügbar (veranschaulicht mit 2-Bromthiophen 25, Schema V). Daher ergibt eine Reaktion eines Nitrils 20 mit α-Thioacetatester ein 5-substituieres 3-Amino-2-thiophencarboxylat 21 (Ishizaki et al. JP 6025221 ). Decarboxylierung eines Esters 21 kann durch Schutz des Amins erzielt werden, zum Beispiel als das tert-Butoxy-(BOC)-Carbamat (22), gefolgt von Verseifung und Behandlung mit Säure. Wenn BOC-Schutz verwendet wird, kann eine Decarboxylierung von einer Entschützung begleitet sein, was ein substituiertes 3-Thiophenammoniumsalz 23 ergibt. Alternativ kann ein Ammoniumsalz 23 durch Verseifung eines Esters 21 gefolgt von Behandlung mit Säure direkt erzeugt werden. Nach einer Harnstoffbildung wie oben beschrieben bringt eine Bromierung ein vorletztes Halothiophen 25 hervor. Palladium-vermittelte Kreuzkopplung eines Thiophens 25 mit einem geeigneten Tributyl- oder Trimethylzinn (R² = Aryl oder Heteroaryl) bringt dann den gewünschten 2-Aryl oder 2-Heteroarylthienylharnstoff hervor.
Schema V Synthese und Umwandlung von Harnstoffen
Die Erfindung schließt ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger einschließen.
Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray, vaginal, rektal oder sublingual in Formulierungen mit Dosierungseinheiten verabreicht werden. Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" schließt intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken ein. Eine dermale Verabreichung kann eine topische Anwendung oder eine transdermale Verabreichung einschließen. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und, wenn gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorliegen.
Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedem geeigneten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, welches im Stand der Technik bekannt ist. Derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnern, Süßmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um schmackhafte Präparationen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil mit Beimischungen von nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünner, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure, und Bindemittel sein, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unüberzogen sein, oder sie können durch bekannte Techniken überzogen sein, um die Disintegration und die Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dabei eine verstärkte Wirkung über eine längere Zeitdauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Diese Verbindungen können ebenso in fester, schnell freigesetzter Form hergestellt werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können als Hartgelatinekapseln präsentiert werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünner, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.
Wässrige Suspensionen, die die aktiven Materialien mit Beimischungen von geeigneten Hilfsstoffen zur Herstellung von wässrigen Suspensionen enthalten, können ebenfalls verwendet werden. Derartige Hilfsstoffe sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; Dispergier- und Netzmittel können ein natürliches Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet sind, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmittel, wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Dispergierbare Pulver und Körner, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Hinzufügen von Wasser verwendbar sind, stellen den aktiven Bestandteil mit einer Beimischung eines Dispergier- oder Netzmittels, eines Suspendiermittels oder eines oder mehrerer Konservierungsmittel bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch die oben schon erwähnten Mittel beispielhaft angegeben. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenso vorhanden sein.
Die Verbindungen können ebenso in Form von nichtwässrigen flüssigen Formulierungen vorliegen, z. B. ölhaltigen Suspensionen, die formuliert werden können, indem die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie zum Beispiel flüssigem Paraffin, suspendiert werden. Die ölhaltigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel, wie die oben dargestellten, und Geschmacksmittel können hinzugefügt werden, um schmackhafte orale Präparationen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden, indem ein Antioxidans, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, hinzugefügt wird.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können ebenso in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder deren Mischungen sein. Geeignete Emulgatoren können natürliche Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürliche Phosphatide, zum Beispiel von Sojabohnen, Lecithin und Ester oder teilweise Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser teilweisen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können ebenso Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirups und Elixiere können mit Süßmitteln, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Glucose formuliert werden. Derartige Formulierungen können ebenso ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können ebenso in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikaments verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem das Medikament mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff gemischt wird, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, aber bei rektaler oder vaginaler Temperatur flüssig ist und der daher im Rektum oder der Vagina schmilzt, um das Medikament freizusetzen. Derartige Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglycole ein.
Erfindungsgemäße Verbindungen können ebenso transdermal verabreicht werden, wobei Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe zum Beispiel: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications [Transdermal überwachte systemische Arzneimittelanwendungen]"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3. März 94). Zum Beispiel kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel gegebenenfalls enthaltend penetrationserhöhende Mittel mit weiteren Zusätzen, wie zum Beispiel Matrixmaterialien und Bakteriziden, die dem Fachmann bekannt sind, kombiniert werden. Nach Sterilisierung kann die resultierende Mischung zu Dosierungsformen formuliert werden, wobei bekannten Verfahren gefolgt wird. Des Weiteren kann bei Behandlung mit emulgierenden Mitteln und Wasser eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung transdermaler Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt und schließen niedere Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol oder Isopropylalkohol, niedere Ketone, wie zum Beispiel Aceton, niedere Carbonsäureester, wie zum Beispiel Ethylacetat, polare Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan, ein. Geeignete Lösungsmittel können ebenso Mischungen von einem oder mehreren Materialien einschließen, die aus niederen Alkoholen, niederen Ketonen, niederen Carbonsäureestern, polaren Ethern, niederen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen ausgewählt sind.
Geeignete penetrationserhöhende Materialien für transdermale Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt und schließen zum Beispiel Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C₈-C₁₈-Fettalkohole, wie zum Beispiel Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C₈-C₁₈-Fettsäuren, wie zum Beispiel Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffen, wie zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, Tertbutyl- oder Monoglycerinester von Essigsäure, Capronsäure, Laurylsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, wie zum Beispiel Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat, ein. Weitere penetrationserhöhende Materialien schließen Phosphatidylderivate, wie zum Beispiel Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und ihre Derivate, und Ether, wie zum Beispiel Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether, ein. Geeignete penetrationserhöhende Formulierungen können ebenso Mischungen von einem oder mehreren Materialien einschließen ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C₈-C₁₈-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C₈-C₁₈-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidylderivaten, Terpenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und ihren Derivaten und Ethern.
Geeignete Bindungsmaterialien für transdermale Verabreichungssysteme sind den Fachleuten bekannt und schließen Polyacrylate, Silikone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadien-Copolymere und natürliche und synthetische Gummen ein. Zelluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silikate können ebenso als Matrixbestandteile verwendet werden. Weitere Zusätze, wie zum Beispiel visköse Harze oder Öle können hinzugefügt werden, um die Viskosität der Matrix zu erhöhen.
Für alle hier offenbarten Verwendungsvorgaben für Verbindungen der Formeln I beträgt die tägliche orale Dosierungsvorgabe vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektion, einschließend intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen und die Verwendung von Infusionstechniken beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche vaginale Dosierungsvorgabe beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche rektale Dosierungsvorgabe beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche topische Dosierungsvorgabe beträgt vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg, die zwischen ein und viermal täglich verabreicht wird. Die transdermale Konzentration ist vorzugsweise diejenige Konzentration, die benötigt wird, um eine tägliche Dosis von 0,01 bis 200 mg/kg aufrechtzuerhalten. Die tägliche Dosierungsvorgabe zur Inhalation beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
Fachleute erkennen, dass das besondere Verabreichungsverfahren von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, die alle routinemäßig bei der Verabreichung von Therapeutika berücksichtigt werden. Es versteht sich jedoch ebenso, dass die spezifischen Dosierungsgrade für einen gegebenen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängig sind, die die spezifische Aktivität der verabreichten Verbindung, das Alter des Patienten, das Körpergewicht des Patienten, die allgemeine Gesundheit des Patienten, das Geschlecht des Patienten, die Diät des Patienten, den Zeitpunkt der Verabreichung, die Route der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, die Wirkstoffkombination und die Schwere des Leidens, welches therapiert wird, einschließen. Der Fachmann erkennt weiterhin, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Verabreichungsweise und die tägliche Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formel I oder von Dosen von dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz, die für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch Fachleute unter Verwendung konventioneller Behandlungsverlaufstests bestimmt werden kann.
Die gesamte Offenbarung aller oben und unten zitierten Anwendungen, Patente und Veröffentlichungen ist hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen, wobei die vorläufige Anmeldung (Aktenzeichen des Anwalts Bayer 12V1) eingereicht am 22. Dezember 1997 als Anmeldenummer 08/995,749 und umgewandelt am 22. Dezember 1998 eingeschlossen ist.
Die folgenden Beispiele sind nur für veranschaulichende Zwecke, und es ist nicht beabsichtigt, dass sie auf irgendeine Weise als beschränkend für die Erfindung ausgelegt werden, noch sollten sie auf irgendeine Weise als beschränkend für die Erfindung ausgelegt werden.
BEISPIELE
Alle Reaktionen wurden in feuergetrockneten oder ofengetrockneten Glasgeräten unter einem positiven Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff ausgeführt und wurden magnetisch gerührt, wenn nicht anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über eine Spritze oder Kanüle übertragen und in die Reaktionsgefäße über Gummisepten eingeführt. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Konzentrierung unter vermindertem Druck" auf die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei annähernd 15 mmHg.
Alle Temperaturen werden unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Wenn nicht anderweitig angezeigt, sind alle Anteile und Prozentwerte auf das Gewicht bezogen.
Reagenzien und Lösungsmittel mit Handelsqualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Dünnschichtchromatographie (thin-layer chromatography, TLC) wurde auf vorbeschichteten glasgebackenen Whatman^® 60A F-254 Silicagelplatten mit 250 μm durchgeführt. Visualisieren der Platten wurde durch eine oder mehrere der folgenden Techniken bewirkt: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen gegenüber Ioddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10%ige Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol gefolgt von Erwärmen, (d) Eintauchen der Platte in eine Cersulfatlösung gefolgt von Erwärmen und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4- Dinitrophenylhydrazin gefolgt von Erwärmen. Säulenchromatographie (Flash-Chromatographie) wurde ausgeführt, indem ein EM-Science^®-Silicagel mit 230-400 Mesh verwendet wurde.
Schmelzpunkte (SP) wurden bestimmt, indem ein Thomas-Hoover-Schmelzpunktgerät oder ein automatisiertes Schmelzpunktgerät Mettler FP66 verwendet wurde, und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Magnetische Kernresonanz-(NMR)-Spektren von Protonen (¹H) wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) entweder mit Me₄Si (δ 0,00) oder einem restprotonierten Lösungsmittel (CHCl₃, δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard gemessen. NMR-Spektren von Kohlenstoff (¹³C) wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) mit einem Lösungsmittel (CDCl₃, δ 77,0 MeOD-d₃; δ 49,0; DMSO-d₆ δ 39,5) als Standard gemessen. Massenspektren (MS) mit niedriger Auflösung und Massenspektren mit hoher Auflösung (HRMS) wurden entweder als Elektronenstoß-(electron impact, EI)-Massenspektren oder Massenspektren mit schnellem Atombeschuss (fast atom bombardment FAB) erhalten. Elektronenstoß-Massenspektren (EI-MS) wurden mit einem Massenspektrometer Hewlett Packard 5989A erhalten, welches mit einer chemischen Desorptions-Ionisations-Sonde von Vacumetrics zum Probeneinführen ausgerüstet war. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Elektronenstoßionisation wurde mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Trapstrom von 300 μA ausgeführt. Sekundärionenmassenspektren mit flüssigem Cäsium (FAB-MS), einer nachgerüsteten Version des schnellen Atombeschusses, wurden unter Verwendung eines Spektrometers Kratos Concept 1-H erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden unter Verwendung einer Hewlett-Packard-MS-Maschine (5989A) mit Methan als Reaktionsgas (1 × 10^–4 Torr bis 2,5 × 10^–4 Torr) erhalten. Die chemische Desorptions-Ionisations-(desorption chemical ionization, DCI)-Sonde zum direkten Einbringen (Vaccumetrics Inc.) wurde mit einer Rampe von 0–1,5 Ampere in 10 s betrieben und bei 10 Ampere gehalten, bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (~1–2 min). Die Spektren wurden von 50–800 amu mit 2 sec pro Scan gescannt. HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden erhalten, indem ein Hewlett-Packard 1100 HPLC verwendet wurde, der mit einer Vierfachpumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, einer C-18-Säule und einem Finnigan-LCQ-Ionenfallenmassenspektrometer mit Elektrosprayionisation ausgerüstet war. Spektren wurden von 120–800 amu gescannt, wobei eine variable Ionenzeit gemäß der Anzahl der Ionen in der Quelle verwendet wurde. Gaschromatographie-ionenselektive Massenspektren (GC-MS) wurden mit einem Gaschromatographen Hewlett Packard 5890 erhalten, der mit einer HP-1-Methylsiliciumsäule (Überzug 0,33 mM; 25 m × 0,2 mm) und einem massenselektiven Detektor Hewlett Packard 5971 (Ionisationsenergie 70 eV) ausgerüstet war.
Elementaranalysen wurden von Robertson Microlit Labs, Madison NJ, ausgeführt. Alle Harnstoffe zeigten NMR-Spektren, LRMS und andere Elementaranalysen oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen in Übereinstimmung standen.
Liste von Abkürzungen und Akronymen

AcOH

Essigsäure

anh

wasserfrei

BOC

tert-Butoxycarbonyl

conc

konzentriert

dec

Zerfall

DMPU

1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

DPPA

Diphenylphosphorylazid

EtOAc

Ethylacetat

EtOH

Ethanol (100%)

Et₂O

Diethylether

Et₃N

Triethylamin

m-CPBA

3-Chlorperoxybenzoesäure

MeOH

Methanol

Pet.-ether

Petrolether (Siedebereich 30–60 °C)

THF

Tetrahydrofuran

TFA

Trifluoressigsäure

Tf

Trifluormethansulfonyl

A. Allgemeine Verfahren zur Synthese von heterocyclischen Aminen A1. Allgemeines Verfahren für die Herstellung von N¹-Aryl-5-aminopyrazolen
N¹-(4-Methoxyphenyl)-5-amino-3-tert-butylpyrazol: Eine Mischung von 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (3,5 g), 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (2,5 g), EtOH (30 mL), und AcOH (1 mL) wurde bei der Refluxtemperatur für 3 h gewärmt, auf Raumtemp. abgekühlt und in eine Mischung aus Et₂O (100 mL) und einer 10% Na₂CO₃-Lösung (100 mL) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Pentan gewaschen, um das gewünschte Pyrazol als einen blassbraunen Feststoff zu hervorbringen. (4,25g): ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1 H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H).
A2. Allgemeines Verfahren zur Mitsunobu-basierten Synthese eines 2-Aryl-3-aminofurans
Schritt 1. 4,4-Dimethyl-3-(4-pyrininylmethoxy)-2-pentennitril: Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,93 g, 11,2 mmol) in wasserfreiem THF (50 mL) wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,95 g, 11,2 mmol) und 4-Pyridinylmethanol (1,22 g, 11,2 mmol) behandelt, dann für 15 min gerührt. Die sich ergebende weisse Aufschlämmung wurde mit 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (1,00 g, 7,99 mmol) behandelt, dann für 15 min gerührt. Die Reaktionmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30% EtOAc/70% Hexan) gereinigt, um das gewünschte Nitril als einen gelben Feststoff (1,83 g, 76%) zu ergeben: TLC (20% EtOAc/80% Hexan) R_f 0,13; ¹H-NMR (CDCL₃) δ 1,13 (s, 9H), 4,60 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,27 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 6,25 Hz, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; CI-MS m/z (rel Abundanz) 217 ((M+H)⁺, 100%).
Schritt 2. 3-Amino-2-(4-pyrininyl)-5-tert-butylfuran: Eine Lösung von 4,4-Dimethyl-3-(4-pyridinylmethoxy)-2-pentennitrile (1,55 g, 7,14 mmol) in wasserfreiem DMSO (75 mL) wurde mit Kalium-tert-Butoxid (0.88 g, 7.86 mmol) behandelt und bei Raumtemp. für 10 min gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (300 mL) behandelt, dann nacheinander mit Wasser (2 × 200 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen. Vereinigte wässrige Phasen wurden mit EtOAc (100 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 30% EtOAc/70% Hexan bis 100% EtOAc), um das gewünschte Produkt als ein oranges Öl (0,88 g, 57%) zu ergeben: TLC (40% EtOAc/60% Hexan) R_f 0,09; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,28 (s, 9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,25 Hz, 2H); EI-MS m/z (rel Abundanz) 216 (M⁺, 30%).
A3. Synthese von 3-Amino-5-alkylthiophenen aus N-BOC-3-Amino-5-alkyl-2-thiophencarboxylatestern
Schritt 1. Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat: Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-thiophencarboxylat (150 g, 0,70 mol) in Pyridin (2,8 L) bei 5 °C wurden di-tert-Butyldicarbonat (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 Äquiv) und N,N-Dimethylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 Äquiv) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemp. für 7 d gerührt. Die resultierende dunkle Lösung wurde unter reduziertem Druck (annähernd 0,4 mmHg) bei annähernd 20 °C konzentriert. Die resultierenden roten Feststoffe wurden in CH₂Cl₂ (3 L) gelöst und nacheinander mit einer 1 M H₃PO₄-Lösung (2 × 750 mL), einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (800 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 800 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Die resultierenden orangen Feststoffe wurden in abs. EtOH (2 L) durch Erwärmen auf 49 °C gelöst, dann mit Wasser (500 mL) behandelt, um das gewünschte Produkt als einen cremefarbenen Feststoff hervorzubringen (163 g, 74%): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel 0Abundanz) 314 (M+H)⁺, 45%).
Schritt 2. 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure: Zu einer Lösung von Methyl-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2- thiophencarboxylat (90,0 g, 0,287 mol) in THF (630 mL) und MeOH (630 mL) wurde eine Lösung von NaOH (42,5 g, 1,06 mL) in Wasser (630 mL) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 2 h auf 60 °C erwärmt, auf annähernd 700 mL unter reduziertem Druck konzentriert und auf 0 °C abgekühlt. Der pH wurde mit einer 1,0 N HCl-Lösung (annähernd 1 L) auf annähernd 7 eingestellt, während die innere Temperatur bei annähernd 0 °C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (4 L) behandelt. Der pH wurde auf annähernd 2 mit einer 1,0 N HCl-Lösung (500 mL) eingestellt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 1,5 L) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und auf annähernd 200 mL unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan (1 L) behandelt, um einen hellpinken Stoff (41,6 g) zu bilden. Die Mutterlösung wurde wieder dem Konzentrierungs-Präziptierungsprotokoll unterzogen, was zusätzliches Produkt hervorbrachte (38,4 g, 93% gesamte Ausbeute): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel Abundanz) 300 ((M+H)⁺, 50%).
Schritt 3. 5-tert-Butyl-3-thiophenammoniumchlorid: Eine Lösung von 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-tert-butyl-2-thiophencarbonsäure (3,0 g, 0,010 mol) in Dioxan (20 mL) wurde mit einer HCl-Lösung (4,0 M in Dioxan, 12,5 mL, 0,050 mol, 5,0 Äquiv) behandelt, und die resultierende Mischung wurde für 2 h auf 80 °C erwärmt: Man ließ die resultierende trübe Lösung auf Raumtemp. abkühlen, wobei sich etwas Präzipitat bildete. Die Aufschlämmung wurde mit EtOAc (50 mL) verdünnt und auf –20 °C gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden gesammelt und über Nacht unter reduziertem Druck getrocknet, um das gewünschte Salz als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (1,72 g, 90%): ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
B. Allgemeine Verfahren zur Synthese substituierter Aniline B1. Allgemeines Verfahren zur substituierten Anilinsynthese über Nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
3-(4-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung von 3-Aminothiophenol (3,8 mL, 34 mmol) in wasserfreiem DMF (90 mL) wurde 4-Chlorpyridine-Hydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) gefolgt von K₂CO₃ (16,7 g, 121 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemp. für 1,5 h gerührt, dann mit EtOAc (100 mL) und Wasser (100 mL) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 100 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Silica-Kissen gefiltert (Gradient von 50% EtOAc/50% Hexan bis 70% EtOAc/30% Hexan, und das resultierende Material wurde mit einer Et₂O/Hexan-Lösung trituriert, um das das gewünschte Produkt hervorzubringen (4,6 g, 66%): TLC (100% Ethylacetat) R_f 0,29; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
C. Allgemeine Verfahren zur Harnstoffbildung C1a. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
N-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-tert-butyl-5-aminopyrazol (0,342 g, 1,39 mmol) in wasserfreiem Toluol (9 mL) wurde 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,276 mL, 2,09 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde versiegelt und in Dunkelheit für 96 h bei 60 °C gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionmischung mit EtOAc (200 mL) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde nacheinander mit einer 1 M HCl-Lösung (2 × 125 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (20% EtOAc/80% Hexan), um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,335 g, 56%): TLC (20% EtOAc/80% Hexan) R_f 0,22; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,24 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 ((M+H)⁺).
C1b. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Arylisocyanat
N-(2-(4-Pyridinyl)-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Eine Lösung von 3-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-tert-butylfuran (Verfahren A2; 0,10 g, 0,46 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,13 g, 0,69 mmol) in CH₂Cl₂ wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt, dann wurde sie mit 2-(Dimethylamino)ethylamin (0,081 g, 0,92 mmol) behandelt und für weitere 30 min gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 mL) verdünnt, dann wurde nacheinander mit einer 1 N HCl-Lösung (50 mL), einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (50 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 10% EtOAc/90% Hexan bis 40% EtOAc/60% Hexan, um die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,12 g, 63%): SP 195–198 °C; TLC (60% EtOAc/40% Hexan) R_f 0,47; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H); 7,30-7,32 (m, 2H), 7,58 (dm, J = 6,62 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 2,57, 6,99 Hz, 1H), 8,60 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 28,5 (3C), 32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (rel Abundanz) 404 ((M+H)⁺, 15%), 406 ((M+H+2)⁺, 8%).
C1c. Reaktion eines heterocyclischen Amins mit einem Isocyanat
N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Pyridin (0,163 mL, 2,02 mmol) wurde zu einer Aufschlämmung von 5-tert-Butylthiophenammoniumchlorid (Verfahren A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) und 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,32 mL, 2,02 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) hinzugefügt, um die Mischung zu klären, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die Reaktionmischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (15 mL) und Wasser (15 mL) getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (15 mL), einer 1N HCl-Lösung (15 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (15 mL) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Ein Anteil des Rückstandes wurde durch präperative HPLC (C-18 Säule; 60% Acetonitrile/40% Wasser/0,05% TFA), um den gewünschten Harnstoff zu ergeben (0,180 g, 34%): SP 169–170 °C; TLC (20% EtOAc/80% Hexan) R_f 0,57; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (rel Abundanz) 343 ((M+H)⁺, 83%), 345 ((M+H+2)⁺, 56%), 347 ((M+H+4)⁺, 12%).
C2. Reaktion eines substituierten Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol gefolgt von einer Reaktion mit einem heterocyclischen Amin
N-(1-Phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff: Eine Lösung von 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,25 g, 1,38 mmol) and N,N'-Carbonyldiimidazol (0,23 g, 1,42 mmol) in CH₂Cl₂ (11 mL) wurde bei Raumtemp. für 2 h gerührt, dann mit 5-Amino-1-phenyl-3-tert-butyl-5-pyrazol (0,30 g, 1,38 mmol) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei 50 °C über Nacht gerührt. Die Reaktionmischung wurde mit EtOAc (25 mL) verdünnt, dann nacheinander mit Wasser (30 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 100% CH₂Cl₂ bis 30% Aceton/70% CH₂Cl₂), und die resultierende Materialen wurde umkristallisiert (EtOAc/Et₂O), um das gewünschte Produkt komplexiert mit 0,25 Äquiv H₂O (0,30 g) zu ergeben: TLC (60% Aceton/40% CH₂Cl₂) R_f 0,56; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,25 (s, 9H); 3,86 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,19 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (dm, J = 5,98 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel Abundanz) 426 ((M+H)⁺, 100%).
D. Umwandlung von Harnstoffen D1. Allgemeines Verfahren zur elektrophilen Halogenierung von Arylharnstoffen
N-(2-Brom-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer Aufschlämmung von N-(5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (Verfahren C1c; 3,00 g, 8,74 mmol) in CHCl₃ (200 mL) wurde bei Raumtemp. langsam eine Lösung von Br₂ (0,46 mL, 1,7 mmol) in CNCl₃ (150 mL) über einen Trichter über 2,5 h hinzugefügt, was dazu führte, dass die Reaktionmischung homogen wurde. Rühren wurde 20 min fortgesetzt, nach welchen eine TLC-Analyse eine vollständige Reaktion anzeigte. Die Reaktionmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde trituriert (Et₂O/Hexan), und die resultierenden Feststoffe wurden gewaschen (Hexan), um das bromierte Produkt als ein pinkes Pulver (3,45 g, 93%) zu ergeben: SP 180–183 °C; TLC (10% EtOAc/90% Hexan) R_f 0,68; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,28 (s, 9H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 31,5 (3C), 34,7, 91,1, 117,9 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (rel Abundanz) 421 ((M+H)⁺, 7%), 423 (M+2+H)⁺, 10%).
D2. Allgemeines Verfahren zu metallvermittelten Kreuzkopplungsreaktionen mit halogensubstituierten Harnstoffen
N-(2-Phenyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung von N-(3-(2-Brom-5-tert-butylthienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (0,50 g, 1,18 mmol) und Phenyltrimethylzinn (0,21 mL, 1,18 mmol) in DMF (15 mL) wurde Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,082 g, 0,12 mmol) hinzugefügt, und die resultierende Suspension wurde über Nacht auf 80 °C erwärmt. Die Reaktionmischung wurde mit EtOAc (50 mL) und Wasser (50 mL) verdünnt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (3 × 50 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, dann getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt (Biotage^®; Gradient von 100% Hexan bis 5% EtOAc/95% Hexan, gefolgt von einer präperativen HPLC (C-18 Säule; 70% CH₃CN/30% Wasser/0,05% TFA). Die HPLC-Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert, und die resultierende wässrige Mischung wurde mit EtOAc (2 × 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen gummiartigen halbfesten Stoff zu ergeben, welcher mit Hexan trituriert wurde, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff hervorzubringen (0,050 g, 10%): SP 171–173 °C; TLC (5% EtOAc/95% Hexan) R_f 0,25; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,42 (s, 9H), 6,48 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36 (app t, J = 7,72 Hz, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J = 6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 2,20, 7,72 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (rel Abundanz) 419 ((M+H)⁺, 6%), 421 ((M+H+2)⁺, 4%).
D3. Allgemeine Verfahren zur Reduktion von nitroenhaltenden Arylharnstoffen
N-(1-(3-Aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff: Eine Lösung von N-(1-(3-Nitrophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl]-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff (hergestellt in Verfahren analog zu diejenigen beschrieben in A1 und C1a; 0,310 g, 0,635 mmol) in Essigsäure (20 mL) wurde unter eine Atmosphäre von Ar gebracht, wobei ein Vakuumentgasungs- und Argonspülungsprotokoll verwendet wurde. Zu diesem wurde Wasser (0,2 mL) hinzugefügt gefolgt von Eisenpulver (325 mesh; 0,354 g, 6,35 mmol). Die Reaktionmischung wurde bei Raumtemp. für 18 h unter Argon kräftig gerührt, wonach eine TLC die Abwesenheit von Ausgangsmaterialen anzeigte. Die Reaktionmischung wurde gefiltert, und die Feststoffe wurden reichlich mit Wasser (300 mL) gewaschen.
Die orange Lösung wurde dann durch Hinzufügen von NaOH-Plättchen auf pH 4,5 gebracht (es bildet sich ein weißes Präziptat). Die resultierende Suspension wurde mit Et₂O extrahiert (3 × 250 mL), und die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (2 × 300 mL) bis zum Aufhören des Schäumens gewaschen. Die resultierende Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 30% Aceton/70% CH₂Cl₂ bis 50% Aceton/50% CH₂Cl₂), um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,165 g, 57%): TLC (50% Aceton/50% CH₂Cl₂) R_f 0,50; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,24 (s, 9H), 5,40 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (app t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z 459 ((M+H)⁺).
D4. Allgemeine Verfahren zur Acylierung von aminenthaltenden Arylharnstoffen
N-(1-(3-Acetamidophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung von N-(1-(3-aminophenyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-phenoxyphenyl)harnstoff (hergestellt unter Verwendung von Verfahren analog zu diejenigen beschrieben in A1, C1a und D3; 0,154 g, 0,349 mmol) in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde Pyridin (0,05 mL) gefolgt von Acetylchlorid (0,030 mL, 0,417 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionmischung wurde unter Argon bei Raumtemp. für 3 h gerührt, wonach eine TLC-Analyse die Abwesenheit von Ausgangsmaterialen anzeigte. Die Reaktionmischung wurde mit CH₂Cl₂ (20 mL) verdünnt, dann wurde die resultierende Lösung nacheinander mit Wasser (30 mL) und einer gesättigten NaCl-Lösung (30 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient von 5% EtOAc/95% Hexan bis 75% EtOAc/25% Hexan), um das Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,049 g, 30%): TLC (70% EtOAc/30% Hexan) R_f 0,32; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,26 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 4H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 ((M+H)⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den allgemeinen oben aufgeführten Verfahren synthetisiert: Tabelle 1. 2-substituierte 5-tert-Butylpyrazolylharnstoffe
BIOLOGISCHE BEISPIELE
P38-Kinasetest:
Die in vitro-inhibitorischen Eigenschaften von Verbindungen wurden bestimmt, indem ein p38-Kinase-Inhibitionstest verwendet wurde. P38-Aktivität wurde detektiert, indem ein in vitro-Kinasetest verwendet wurde, der in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausgeführt wurde. Rekombinantes humanes p38 (0,5 μg/ml) wurde mit Substrat (basisches Myelinprotein, 5 μg/ml) in Kinasepuffer (25 mM Hepes, 20 mM MgCl₂ und 150 mM NaCl) und der Verbindung gemischt. Ein μCi/Loch von ³³P-markiertem ATP (10 μM) wurde zu einem Endvolumen vom 100 μl hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 32 °C für 30 min ausgeführt und mit einer 1M HCl-Lösung gestoppt. Die in das Substrat eingebaute Menge Radioaktivität wurde durch Fangen des markierten Substrats auf negativ geladenem Glasfiberfilterpapier unter Verwendung einer 1%igen Phosphorsäurelösung und Lesen mit einem Scintillationszähler bestimmt. Negative Kontrollen schlossen Substrat plus ATP allein ein.
Alle veranschaulichten Verbindungen zeigten einen p38-IC₅₀ von zwischen 1 nM und 10 μM.
LPS-induzierte TNFα-Produktion in Mäusen:
Die in vivo inibitorischen Eigenschaften ausgewählter Verbindungen wurden unter Verwendung eines murinen in vivo-Modells der LPS-induzierten TNFα-Produktion bestimmt. BALB/c-Mäuse (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) wurden in Gruppen zu 10 mit entweder Vehikel oder Verbindung über die angegebene Route behandelt. Nach einer Stunde wurde Endotoxin (E. coli Lipopolysaccharid (LPS) 100 μg) intraperitoneal (i.p.) verabreicht. Nach 90 min wurden die Tiere durch Kohlendioxidersticken euthanisiert, und von den einzelnen Tieren wurde Plasma durch Herzpunktion in heparinisierte Röhrchen erhalten. Die Proben wurden durch Zentrifugation bei 12.500 × g für 5 min bei 4 °C geklärt. Die Überstände wurden in neue Röhrchen dekantiert, welche wie benötigt bei –20 °C gelagert wurden. TNFα-Spiegel in den Seren wurden unter Verwendung eines kommerziellen murinen TNF-ELISA-Kits (Genzyme) gemessen.
Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen ersetzen.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon
wobei A ein Heteroaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
ist, wobei R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C₃-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl; wobei B eine bis zu tricyclische Aryl- oder Heteroarylgruppe von bis zu 30 Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur ist, die 0-4 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, welche durch -Y-Ar substituiert ist und gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution und X_n, wobei n 0-2 ist und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, CO₂R5, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_1-10-Alkoxy, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₄-C₂₃- Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C_2-10-Alkenyl, substituiertem C_1-10-Alkoxy, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl und -Y-Ar; wobei wenn X eine substituierte Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere Substituenten substituiert unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NO₂, -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR^5' und Halogen bis zur Perhalosubstitution; wobei R⁵ und R^5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C_2-10-Alkenyl, bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₆-C₁₄-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N(R⁵)-, -(CH₂)-_m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -NR⁵C(O)NR⁵R^5'-, -NR⁵C(O)-, -C(O)NR⁵-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁵)-, -O(CH₂)_m-, -CHX^a-, -CX^a ₂-, -S-(CH₂)m- und -N(R⁵)(CH₂)_m-, m = 1-3 ist und X^a Halogen ist; und Ar eine 5-10-gliedrige aromatische Struktur ist, die 0-2 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert ist durch Z_n1, wobei n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)NR⁵H, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -OC(O)R⁵, -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₇-C₂₄-Alkaryl und substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl; wobei wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist es durch einen oder mehrere Substituenten substituiert unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)R^5' und -NR⁵C(O)OR^5', und wobei R² C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₄-Heteroaryl, substituiertes C₆-C₁₄-Aryl oder substituiertes C₃-C₁₄-Heteroaryl ist, wobei wenn R² eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution und V_n, wobei n = 0-3 ist und jedes V unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -OC(O)NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -SO₂R⁵, -SOR⁵, -NR⁵C(O)R^5', -NO₂, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₄-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₆-C₁₄-Aryl, substituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl, substituiertem C₇-C₂₄-Alkaryl und substituiertem C₄-C₂₄-Alkheteroaryl, wobei wenn V eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen bis zur Perhalosubstitution, -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁵, -NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR^5' und -NO₂; wobei R⁵ und R^5' jeweils unabhängig wie oben definiert sind, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von akuten und chronischen entzündlichen und/oder immunmodulatorischen Erkrankungen außer Krebs.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R² Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridinyl oder substituiertes Pyridinyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei B eine aromatische Ringstruktur ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
welche substituiert oder unsubstituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution, und wobei n = 1-3 ist, und wenigstens ein X -Y-Ar ist, und jedes zusätzliche X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl und substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl und -Y-Ar; wobei wenn X eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NO₂, -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR^5' und Halogen bis zur Perhalosubstitution; wobei R⁵ und R^5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, bis zu perhalosubstituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, bis zu perhalosubstituierem C₆-C₁₄-Aryl und bis zu perhalosubstituiertem C₃-C₁₃-Heteroaryl, wobei Y aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus -O-, -S-, -N(R⁵)-, -(CH₂)-_m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁵)-, -O(CH₂)_m-, -CHX^a-, -CX^a ₂-, -S-(CH₂)_m- und -N(R⁵)(CH₂)_m-, m = 1-3 und X^a Halogen ist; und Ar eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Struktur ist, die 0-2 Mitglieder aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Halogen bis zur Perhalosubstitution und gegebenenfalls substituiert durch Z_n1 ist, wobei n1 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)OR^5', -NR⁵C(O)R^5', C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₁₃-Heteroaryl, C₇-C₂₄-Alkaryl, C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, substituiertem C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertem C₇-C₂₄-Alkaryl und substituiertem C₄-C₂₃-Alkheteroaryl, wobei wenn Z eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R^5', -NR⁵C(O)R^5', -NR⁵C(O)OR^5'.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -S-, -CH₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^a ₂, -CX^aH-, -CH₂O- und -OCH₂-, und X^a Halogen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Y -O- oder -CH₂- ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl oder Pyridinyl ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei B Phenyl ist und Ar Phenyl oder Pyridinyl ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei B Phenyl ist und Ar Phenyl oder Pyridinyl ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei B Phenyl ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formeln oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist:

wobei B und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R² ausgewählt ist aus substituierten oder unsubstituierten Mitgliedern der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridinyl, wobei wenn R² eine substituierte Gruppe ist, ist sie substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und W_n, wobei n = 0-3 ist und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NO₂, C_1-3-Alkyl, -NH(O)CH₃, -CF₃, -OCH₃, -F, -Cl, -NH₂, -SO₂CH₃, Pyridinyl, Phenyl, bis zu perhalosubstituiertem Phenyl und C₁-C₆-alkylsubstiutiertem Phenyl.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I eine p38-Aktivitat (IC₅₀) von besser als 10 μM zeigt, wie durch einen in-vitro-Kinasetest bestimmt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Krankheit rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, septische Arthritis, Osteoporose, postmenopausale Osteoporose, Asthma, septischer Schock, inflammatorische Darmerkrankung, oder das Ergebnis von Wirt-gegen-Transplantat-Reaktionen ist.