TW201546061A - 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 - Google Patents
布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201546061A TW201546061A TW103134098A TW103134098A TW201546061A TW 201546061 A TW201546061 A TW 201546061A TW 103134098 A TW103134098 A TW 103134098A TW 103134098 A TW103134098 A TW 103134098A TW 201546061 A TW201546061 A TW 201546061A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- formula
- amino
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Abstract
本發明描述與布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)形成共價鍵的化合物。亦描述Btk之不可逆抑制劑。另外,亦描述Btk之可逆抑制劑。亦揭示包括此等化合物的醫藥組合物。揭示單獨或與其他治療劑組合地使用Btk抑制劑治療自體免疫疾病或病狀、異質免疫疾病或病狀、癌症(包括淋巴瘤)及發炎疾病或病狀的方法。
Description
本申請案主張2013年9月30日申請之美國申請案第61/884,888號之權益,該案以全文引用的方式併入本文中。
本文描述化合物、製備此等化合物之方法、含有此等化合物之醫藥組合物及藥劑,及使用此等化合物及組合物抑制酪胺酸激酶活性的方法。
布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)(非受體酪胺酸激酶之Tec家族成員)為除T淋巴細胞及天然殺傷細胞外之所有造血細胞類型中所表現的關鍵信號傳導酶。Btk在使細胞表面B細胞受體(BCR)刺激與下游細胞內反應關聯之B細胞信號傳導路徑中起主要作用。
Btk為B細胞發育、活化、信號傳導及存活之關鍵調節因子(Kurosaki,Curr Op Imm, 2000,276-281;Schaeffer及Schwartzberg,Curr Op Imm 2000,282-288)。另外,Btk在許多其他造血細胞信號傳導路徑中起作用,例如Toll樣受體(TLR)及細胞激素受體介導巨噬細胞產生TNF-α、肥大細胞中之IgE受體(FcεRI)信號傳導、抑制B譜系淋巴樣細胞中之Fas/APO-1細胞凋亡信號傳導,及膠原蛋白刺激之血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries等人,(2003),Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264;N.J.Horwood等人,(2003),The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611;Iwaki等人,(2005),Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270;Vassilev等人,(1999),Journal of Biological Chemistry 274(3):1646-1656;及Quek等人,(1998),Current Biology 8(20):1137-1140。
本文描述布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)抑制劑。本文亦描述Btk之不可逆抑制劑。本文亦描述Btk之可逆抑制劑。進一步描述Btk之不可逆抑制劑,其與Btk上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。本文進一步描述其他酪胺酸激酶之不可逆抑制劑,其中其他酪胺酸激酶與Btk共有同源性之處在於具有可與不可逆抑制劑形成共價鍵之半胱胺酸殘基(包括Cys 481殘基)(此等酪胺酸激酶在本文中稱為「Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物」)。
本文亦描述合成此等可逆或不可逆抑制劑之方法、使用此等可逆或不可逆抑制劑治療疾病(包括其中不可逆抑制Btk可向患有該疾病之患者提供治療益處的疾病)的方法。進一步描述包括Btk之可逆或不可逆抑制劑的醫藥調配物。
在一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(I)化合物:
其中:
L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在式(I)化合物之一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(I)化合物之另
一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的C3-C12雜芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4為H。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4為經取代或未經取代之-CH3。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R5為環丙基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中n為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中n為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為0。
在另一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(II)化合物:
其中:環A為C3-C12雜芳基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;
R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中環A為吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(II)化合物之另一個實
施例中,其中R1為C6-C12芳基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為苯基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4為H。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4為經取代或未經取代之-CH3。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R5為環丙基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中n為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中n為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為0。
另一個態樣為醫藥組合物,其包含治療有效量之式(I)或式(II)化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥,及醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中,包含式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物根據選自經口投藥、非經腸投藥、頰內投藥、鼻投藥、局部投藥或直腸投藥的投藥途徑調配。
另一個態樣為治療自體免疫疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。在一個實施例中,自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎或狼瘡。另一個態樣為治療異質免疫疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。又一個實施例為治療癌症的方
法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。在一個實施例中,癌症為B細胞增殖性病症。在另一個實施例中,B細胞增殖性病症為彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
又一個態樣為治療肥大細胞增多症的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
另一個態樣為治療骨質疏鬆或骨吸收病症的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
另一個態樣為治療發炎疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
在另一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(III)化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;環B為C3-C8環烷基;
L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R6為H或L-J-W;R7及R8獨立地為H或L-J-W;或R7與R8合起來形成一鍵;L及J各自獨立地為一鍵、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之C1-C6伸雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7伸雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12伸芳基、經取代或未經取代之C3-C12伸雜芳基、-CO-、-O-或-S-;W為H或NR25R26;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R25及R26各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;或R25及R26與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;m為1或2;
n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在另一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(IIIa)化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;環B為C3-C8環烷基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;
R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在另一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(IV)化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;X為經取代或未經取代之C2-C4烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;
L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R6為H或L-J-W;R7及R8獨立地為H或L-J-W;或R7與R8合起來形成一鍵;L及J各自獨立地為一鍵、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之C1-C6伸雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7伸雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12伸芳基、經取代或未經取代之C3-C12伸雜芳基、-CO-、-O-或-S-;W為H或NR25R26;R9為H,或經取代或未經取代之C1-C6烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R25及R26各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;或R25及R26與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;
p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在另一個態樣中,本文提供具有以下結構之式(IVa)化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;X為經取代或未經取代之C2-C4烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;
R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R9為H,或經取代或未經取代之C1-C6烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在另一個態樣中,本文提供式(Va)或式(Vb)化合物:
其中:R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之
C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
本文涵蓋上文針對各種變數所述之基團的任何組合。應瞭解,本文所提供化合物上之取代基及取代模式可由一般熟悉此項技術者選擇,以提供化學上穩定且可藉由此項技術中已知之技術合成的化合物以及本文闡述之彼等物。
在另一態樣中,提供醫藥組合物,其包括治療有效量之本文任何化合物中之至少一者,或醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中,本文提供的組合物進一步包括醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或黏合劑。
提供經調配以藉由適當途徑及方式投藥的醫藥組合物,其含有有效濃度之一或多種本文所提供化合物或其醫藥學上有效衍生物,從而遞送有效治療、預防或改善受酪胺酸激酶活性調節或以其他方式影響或牽涉酪胺酸激酶活性之疾病、病症或病狀之一或多種症狀的量。有效量及濃度係有效改善本文所揭示之任何疾病、病症或病狀之任何症狀。
在某些實施例中,本文提供醫藥組合物,其含有:i)生理學上可
接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑;及ii)一或多種本文所提供化合物。
在一個態樣中,本文提供藉由投與本文所提供化合物來治療患者的方法。在一些實施例中,本文提供一種抑制酪胺酸激酶(諸如Btk)活性或治療患者之因抑制酪胺酸激酶(諸如Btk)而受益之疾病、病症或病狀的方法,該方法包括向該患者投與治療有效量之至少一種本文任何化合物,或醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在另一個態樣中,本文提供本文所揭示化合物用於抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)活性或用於治療因抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)活性而受益之疾病、病症或病狀的用途。
在一些實施例中,本文所提供化合物係投與人類。
在一些實施例中,本文所提供化合物係經口投與。
在其他實施例中,本文所提供化合物係用於調配供抑制酪胺酸激酶活性用的藥劑。在一些其他實施例中,本文所提供化合物係用於調配供抑制布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)活性用的藥劑。
提供製品,其包括包裝材料;本文提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物,其有效抑制酪胺酸激酶(諸如Btk)活性且位於包裝材料內;及指示該化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於抑制酪胺酸激酶(諸如Btk)活性的標記。
在另一個態樣中,抑制酪胺酸激酶,酪胺酸激酶包含布魯頓氏酪胺酸激酶、布魯頓氏酪胺酸激酶同源物,或其共價結合至抑制劑的Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物。在另一個實施例,抑制劑共價結合至酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基。
在另一個態樣中,抑制酪胺酸激酶,酪胺酸激酶包含布魯頓氏
酪胺酸激酶、布魯頓氏酪胺酸激酶同源物,或其共價結合至抑制劑的Btk酪胺酸激酶半胱胺酸同源物。在另一個實施例,抑制劑共價結合至酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向個體投與含有治療有效量之至少一種具有式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)結構之化合物的組合物來抑制有需要之個體中之布魯頓氏酪胺酸激酶的方法。在一些實施例中,有需要之個體正罹患自體免疫疾病,例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、史提爾氏病(Still's disease)、青少年關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、噢德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化症、古廉-巴雷症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、乳糜瀉、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉牙腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、全身脫毛、貝徹特氏病(Behçet's disease)、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌緊張、硬皮病或外陰疼痛。
在其他實施例中,有需要之個體罹患異質免疫病狀或疾病,例如移植物抗宿主疾病、移植、滲流、過敏反應、過敏症、I型超敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎或異位性皮炎。
在某些實施例中,有需要之個體罹患發炎疾病,例如哮喘、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮膚肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、***、
筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、局部肺炎、肺炎、直腸炎、***炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外陰炎。
在其他實施例中,有需要之個體罹患癌症。在一個實施例中,癌症為B細胞增殖性病症,例如彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中,在個體罹患癌症的情況下,除上述化合物之一外,亦向個體投與抗癌劑。在一個實施例中,抗癌劑為有絲***原活化蛋白激酶信號傳導抑制劑,例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002。
在其他實施例中,有需要之個體罹患血栓栓塞性病症,例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後之再阻塞、血管成形術後之再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道術後之再阻塞、主動脈冠狀動脈繞道術之再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈阻塞病症、肺栓塞,或深度靜脈血栓形成。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物
來治療自體免疫疾病的方法,該組合物含有治療有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物。在一個實施例中,自體免疫疾病為關節炎。在另一個實施例中,自體免疫疾病為狼瘡。在一些實施例中,自體免疫疾病為發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、史提爾氏病、青少年關節炎、狼瘡、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、噢德氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、休格連氏症候群、多發性硬化症、古廉-巴雷症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、眼陣攣-肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷酸化脂質抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、乳糜瀉、古德帕斯徹氏症候群、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉牙腫病、牛皮癬、全身脫毛、貝徹特氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌緊張、硬皮病或外陰疼痛。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療異質免疫病狀或疾病的方法,該組合物含有治療有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物。在一些實施例中,異質免疫病狀或疾病為移植物抗宿主疾病、移植、滲流、過敏反應、過敏症、I型超敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎或異位性皮炎。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療發炎疾病的方法,該組合物含有治療有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物。在一些實施例中,發炎疾病為哮喘、發
炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮膚肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、***、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、局部肺炎、肺炎、直腸炎、***炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外陰炎。
在又一個態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療癌症的方法,該組合物含有治療有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物。在一個實施例中,癌症為B細胞增殖性病症,例如彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中,在個體罹患癌症的情況下,除上述化合物之一外,亦向個體投與抗癌劑。在一個實施例中,抗癌劑為有絲***原活化蛋白激酶信號傳導抑制劑,例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素或LY294002。
在另一個態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合
物來治療血栓栓塞性病症的方法,該組合物含有治療有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物。在一些實施例中,血栓栓塞性病症為心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後之再阻塞、血管成形術後之再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道術後之再阻塞、主動脈冠狀動脈繞道術之再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈阻塞病症、肺栓塞,或深度靜脈血栓形成。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療自體免疫疾病的方法,該組合物含有治療有效量之與布魯頓氏酪胺酸激酶形成共價鍵的化合物。在一個實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶之活化形式共價結合。在其他或替代性實施例中,化合物不可逆地抑制其所共價結合的布魯頓氏酪胺酸激酶。在另一或替代性實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療異質免疫病狀或疾病的方法,該組合物含有治療有效量之與布魯頓氏酪胺酸激酶形成共價鍵的化合物。在一個實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶之活化形式共價結合。在其他或替代性實施例中,化合物不可逆地抑制其所共價結合的布魯頓氏酪胺酸激酶。在另一或替代性實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
在另一態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療發炎疾病的方法,該組合物含有治療有效量之與布魯頓氏酪胺酸激酶形成共價鍵的化合物。在一個實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶之活化形式共價結合。在其他或替代性實施例中,化合物不可逆地抑制其所共價結合的布魯頓氏酪胺酸激酶。在另一或替代性實
施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。在又一個態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療癌症的方法,該組合物含有治療有效量之與布魯頓氏酪胺酸激酶形成共價鍵的化合物。在一個實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶之活化形式共價結合。在其他或替代性實施例中,化合物不可逆地抑制其所共價結合的布魯頓氏酪胺酸激酶。在另一或替代性實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
在另一個態樣中,本文提供一種藉由向有需要之個體投與組合物來治療血栓栓塞性病症的方法,該組合物含有治療有效量之與布魯頓氏酪胺酸激酶形成共價鍵的化合物。在一個實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶之活化形式共價結合。在其他或替代性實施例中,化合物不可逆地抑制其所共價結合的布魯頓氏酪胺酸激酶。在另一或替代性實施例中,化合物與布魯頓氏酪胺酸激酶上之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
另一個態樣為調節(包括不可逆地抑制)哺乳動物中之Btk或其他酪胺酸激酶活性的方法,其中其他酪胺酸激酶與Btk共有同源性之處為具有可與至少一種本文所述不可逆抑制劑形成共價鍵的半胱胺酸殘基(包括Cys 481殘基),該方法包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。另一個態樣為調節(包括可逆或不可逆地抑制)哺乳動物中之Btk活性的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。另一個態樣為治療Btk依賴性或Btk介導性病狀或疾病的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或
式(VIa)結構之化合物至少一次。
另一個態樣為治療發炎的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。
另一個態樣為治療癌症的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。癌症類型可包括(但不限於)胰臟癌及其他實體或血液學腫瘤。
另一個態樣為治療呼吸道疾病的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。在此態樣之另一實施例中,呼吸道疾病為哮喘。在此態樣之另一實施例中,呼吸道疾病包括(但不限於)成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外來)哮喘、非過敏性(內在)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘(aspirin-sensitive asthma)、運動誘發性哮喘、二氧化碳過度通氣(isocapnic hyperventilation)、兒童期發作性哮喘、成年發作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、抗類固醇哮喘、季節性哮喘。
另一個態樣為預防類風濕性關節炎及骨關節炎的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。
另一個態樣為治療皮膚發炎反應的方法,包含向該哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之化合物至少一次。此等皮膚發炎反應包括例如皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、酒渣
及疤痕。另一個態樣為減少皮膚、關節或其他組織或器官之牛皮癬病變的方法,包含向哺乳動物投與有效量之具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)結構之第一化合物。
另一個態樣為式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物的用途,係用於製造供治療動物之發炎疾病或病狀的藥劑,其中Btk或其他酪胺酸激酶活性導致該疾病或病狀之病理及/或症狀,其中其他酪胺酸激酶與Btk共有同源性之處為具有可與本文所述之至少一種不可逆抑制劑形成共價鍵的半胱胺酸殘基(包括Cys 481殘基)。在此態樣之一個實施例中,酪胺酸激酶蛋白為Btk。在此態樣之另一或其他實施例中,發炎疾病或病狀為呼吸性、心血管或增生性疾病。
任何上述態樣為其他實施例,其中投藥為經腸、非經腸投藥或兩者,且其中(a)有效量化合物全身性投與哺乳動物;(b)有效量化合物經口投與哺乳動物;(c)有效量化合物靜脈內投與哺乳動物;(d)有效量化合物藉由吸入投與;(e)有效量化合物藉由鼻投藥投與;或(f)有效量化合物藉由注射投與哺乳動物;(g)有效量化合物局部(皮膚)投與哺乳動物;(h)有效量化合物藉由眼投藥投與;或(i)有效量化合物經直腸投與哺乳動物。
任何上述態樣為其他實施例,包含單一投與有效量化合物,包括其他實施例,其中(i)化合物投與一次;(ii)化合物在一天期間內多次投與哺乳動物;(iii)屢次地;或(iv)連續不斷地。
任何上述態樣為其他實施例,包含多次投與有效量化合物,包括其他實施例,其中(i)化合物以單次劑量投與;(ii)多次投藥之間隔時間為每隔6小時;(iii)化合物每隔8小時投與哺乳動物。在其他或替代性實施例中,方法包含停藥期,其中暫時中止投與化合物或暫時減
少化合物投與劑量;在停藥期結束時,恢復化合物給與。停藥期時長可為2天至1年不等。
涉及治療增生性病症之任何上述態樣為其他實施例,包含投與至少一種選自由以下組成之群的其他藥劑:阿來組單抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)、貝伐株單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、基於鉑之化合物(諸如順鉑(cisplatin))、克拉屈濱(cladribine)、道諾黴素/小紅莓/伊達比星(daunorubicin/doxorubicin/idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、甲胺喋呤(methotrexate)、太平洋紫杉醇TM(PaclitaxelTM)、紫杉醇(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine),或各類藥物,包括激素(抗***、抗雄激素,或***釋放激素類似物)、干擾素(諸如α干擾素)、氮芥(諸如白消安(busulfan)或美法侖(melphalan)或甲二氯二乙胺(mechlorethamine))、類視色素(諸如維甲酸(tretinoin))、拓撲異構酶抑制劑(諸如伊立替康(irinotecan)或拓撲替康(topotecan))、酪胺酸激酶抑制劑(諸如吉非替尼(gefinitinib)或伊馬替尼(imatinib)),或治療此療法所誘發之病徵或症狀的藥劑,包括別嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司瓊/昂丹司瓊/帕洛諾司瓊(granisetron/ondansetron/palonosetron)、屈***酚(dronabinol)。
涉及預防或治療Btk依賴性或酪胺酸激酶介導性疾病或病狀的任何上述態樣為其他實施例,包含根據酪胺酸激酶基因單純型篩選來鑑別患者。在其他或替代性實施例中,酪胺酸激酶基因單純型為酪胺酸激酶路徑基因,而在另外其他或替代性實施例中,酪胺酸激酶基因單純型為Btk單純型。
在其他或替代性實施例中,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或
(IVa)化合物為布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)之可逆抑制劑,而在另外其他或替代性實施例中,此等可逆抑制劑對於Btk具有選擇性。在其他更多或替代性實施例中,此等抑制劑在酶分析中具有低於10μM之IC50。在一個實施例中,Btk可逆抑制劑具有小於1μM之IC50,且在另一個實施例中,具有小於0.25μM之IC50。
在其他或替代性實施例中,相對於Itk,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於Lck,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於ABL,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於CMET,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於EGFR,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於Lyn,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物為Btk之選擇性可逆抑制劑。
在其他或替代性實施例中,可逆Btk抑制劑亦為EGFR抑制劑。
在其他或替代性實施例中,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為布魯頓氏酪胺酸激酶(Btk)之不可逆抑制劑,而在另外其他或替代性實施例中,此等不可逆抑制劑對於Btk具有選擇性。在其他更多或替代性實施例中,此等抑制劑在酶分析中具有低於10μM之IC50。在一個實施例中,Btk不可逆抑制劑具有小於1μM之IC50,且在另一個實施例中,具有小於0.25μM之IC50。
在其他或替代性實施例中,相對於Itk,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物
為Btk之選擇性不可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於Lck,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為Btk之選擇性不可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於ABL,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為Btk之選擇性不可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於CMET,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為Btk之選擇性不可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於EGFR,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為Btk之選擇性不可逆抑制劑。在其他或替代性實施例中,相對於Lyn,式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物為Btk之選擇性不可逆抑制劑。
在其他或替代性實施例中,不可逆Btk抑制劑亦為EGFR抑制劑。
本文所述之方法及組合物之其他目標、特徵及優點自以下詳細說明將顯而易見。然而應瞭解,詳細說明及特定實例、同時指示特定實施例,僅為了說明而示出,因為熟習此項技術者根據此詳細說明將顯而易知本發明精神及範疇內之各種變化及潤飾。本文所用之章節標題僅用於組織目的,且不視為限制所述標的。申請案中所引述之所有文獻或文獻之一部分,包括(但不限於)專利、專利申請案、論文、書籍、手冊及專著,係以全文引用的方式明確併入本文中用於任何目的。
除非另有定義,否則本文所用的全部技術及科學術語具有與熟悉所主張標的所屬技術者通常所瞭解相同的含義。在本文術語存在複數個定義的情況下,以本章節中之定義為準。在提及URL或其他此等
標識符或位址的情況下,應瞭解此等標識符可變化且可獲取網際網路上之特定資訊,但可藉由搜尋網際網路來發現等效資訊。其中參考資料證明此資訊之可用性及公開傳播。
應瞭解,上述一般說明與以下詳細說明僅具例示性及說明性且對所主張之任何標的不構成限制。在本申請案中,使用單數包括複數,除非另有特定說明。必須指出,如說明書及隨附申請專利範圍中所用,單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物,除非上下文另有明確指示。在本申請案中,除非另外說明,否則使用「或」意謂「及/或」。此外,使用術語「包括(including)」(以及其他形式,諸如「include」、「includes」及「included」)不具有限制性。
本文所用之章節標題僅用於組織目的,且不視為限制所述標的。申請案中所引述之所有文獻或文獻之一部分,包括(但不限於)專利、專利申請案、論文、書籍、手冊及專著,係以全文引用的方式明確併入本文中用於任何目的。
標準化學術語之定義可見於參考文獻著作中,包括Carey及Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版"卷A(2000)及B(2001),Plenum Press,New York。除非另外說明,否則使用此項技術之技能範圍內之質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。除非提供特定定義,否則結合本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及藥物化學之實驗程序及技術使用的命名法為此項技術中已知的命名法。可利用標準技術進行化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及治療患者。可利用標準技術進行重組DNA、寡核苷酸合成,以及組織培養及轉型(例如電穿孔、脂質轉染)。反應及純化技術可例如使用製造商說明書之套組或如此項技術中通常所完成或如本文所述來執行。上述技術及程序一般可用此項技術中熟知之習知方法執行及如各種一般及更特定參考文
獻中所述來執行,此等參考文獻引述及論述於本說明書中。
應瞭解,本文所述的方法及組合物不限於本文所述的特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑且因而可改變。亦應瞭解,本文所用的術語僅為了描述特定實施例,且不希望限定本文所述之方法及組合物的範疇,此範疇僅由隨附申請專利範圍限定。
為了描述及揭示例如公開案中所述之構築體及方法,本文提及的所有公開案及專利以全文引用的方式併入本文中,公開案中所述之構築體及方法可聯合本文所述的方法、組合物及化合物使用。提供本文論述的公開案僅為了在本申請案之申請日之前對其進行揭示。在本文中不應理解為承認本文所述的諸位發明人因先前發明或因任何其他原因而無權先於此揭示。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和狀態、具有一至十五個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如C1-C15烷基)。在某些實施例中,烷基包含一至十三個碳原子(例如C1-C13烷基)。在某些實施例中,烷基包含一至八個碳原子(例如C1-C8烷基)。在其他實施例中,烷基包含五至十五個碳原子(例如C5-C15烷基)。在其他實施例中,烷基包含五至八個碳原子(例如C5-C8烷基)。烷基經單鍵連接至分子其餘部分,例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非說明書中另有特定說明,否則烷基視情況經一或多個以下取代基取代:鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷
基。
烷基亦可為具有1至6個碳原子的「低碳烷基」。
如本文所用,C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個雙鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中,烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中,烯基包含二至四個碳原子。烯基經單鍵連接至分子其餘部分,例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。除非說明書中另有特定說明,否則烯基視情況經一或多個以下取代基取代:鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個參鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中,炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中,炔基具有二至四個碳原子。炔基經單鍵連接至分子其餘部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非說明書中另有特定說明,否則炔基視情況經一或多個以下取代基取代:鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環
基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指使分子其餘部分與基團連接、僅由碳及氫組成、不含不飽和狀態且具有一至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈,例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子其餘部分及與基團的連接點可經由伸烷基鏈內的一個碳或經由該鏈內的任何兩個碳達成。除非說明書中另有特定說明,否則伸烷基鏈視情況經一或多個以下取代基取代:鹵基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指使分子其餘部分與基團連接、僅由碳及氫組成、含有至少一個雙鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈,例如伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由雙鍵或單鍵連接至分子其餘部分且經由雙鍵或單鍵連接至基團。伸烯基鏈與分子其餘部分及與基團的連接點可經由該鏈內的一個碳或任何兩個碳達成。除非說明書中另有特定說明,否則伸烯基鏈視情況經一或多個以下取代基取代:鹵基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)及-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中
各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,且其中各上述取代基未經取代,除非另外說明。
「芳基」係指自環碳原子上移除氫原子而衍生自芳族單環或多環烴環系統的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及六至十八個碳原子中之碳,其中環系統中之至少一個環為完全不飽和,亦即其含有環狀不定域(4n+2)π電子系統(根據Hückel理論)。芳基包括(但不限於)諸如苯基、茀基及萘基之基團。除非說明書另有特定說明,否則術語「芳基」或字首「芳」(諸如在「芳烷基」中)意欲包括視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代的芳基:烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且Rc為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且其中各上述取代基未經取代,除非另外說明。
「芳烷基」係指式-Rc-芳基之基團,其中Rc為如上文定義的伸烷基鏈,例如苯甲基、二苯基甲基及其類似基團。芳烷基中之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所述經取代。芳烷基中之芳基部分視
情況如上文針對芳基所述經取代。
「芳烯基」係指式-Rd-芳基之基團,其中Rd為如上文定義的伸烯基鏈。芳烯基中之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳烯基中之伸烯基鏈部分視情況如上文針對伸烯基定義經取代。
「芳炔基」係指式-Re-芳基之基團,其中Re為如上文定義的伸炔基鏈。芳炔基中之芳基部分視情況如上文針對芳基所述經取代。芳炔基中之伸炔基鏈部分視情況如上文針對伸炔基鏈定義經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定非芳族單環或多環烴基團,包括稠合或橋接或橋接之環系統,具有三至十五個碳原子。在某些實施例中,碳環基包含三至十個碳原子。在其他實施例中,碳環基包含五至七個碳原子。碳環基經單鍵連接至分子其餘部分。碳環基視情況為飽和的(亦即僅含單一C-C鍵)或不飽和的(亦即含有一或多個雙鍵或參鍵)。完全飽和碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括例如金剛烷基、降冰片烷基(亦即二環[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。除非說明書中另有特定說明,否則術語「碳環基」意欲包括視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代的碳環基:烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-
N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且Rc為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且其中各上述取代基未經取代,除非另外說明。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括其中至少一個氫經鹵素原子置換的烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。在其中兩個或兩個以上氫原子經鹵素原子置換的某些實施例中,鹵素原子彼此皆相同。在其中兩個或兩個以上氫原子經鹵素原子置換的某些實施例中,鹵素原子彼此不完全相同。
「氟烷基」係指經一或多個如上文定義之氟基團取代的如上文定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。氟烷基中之烷基部分視情況如上文針對烷基定義經取代。
如本文所用,術語「非芳族雜環」、「雜環烷基」、「雜脂環」係指非芳族環,其中形成環的一或多個原子為雜原子。「非芳族雜環」或「雜環烷基」係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。基團可與芳基或雜芳基稠合。雜環烷基環可由三、四、五、六、七、八、九或超過九個原子形成。雜環烷基環可視情況經取代。在某些實施例中,非芳族雜環含有一或多個羰基或硫羰基基團,諸如含有側氧基及含有硫之基團。雜環烷基實例包括(但不限於)內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺、環狀胺基甲酸酯、四氫硫代哌喃、4H-哌喃、四氫哌喃、哌啶、1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二氧雜環己烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫
雜環己二烯、1,4-氧硫、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、吡咯啶酮(pyrrolidone)、吡咯啶酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑啶、咪唑啉、咪唑啶、1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶及1,3-氧硫雜環戊烷。雜環烷基之說明性實例亦稱為非芳族雜環,包括:
、及其類似基團。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所
有環形式,包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。視結構而定,雜環烷基可為單基或雙基(亦即伸雜環烷基)。
「雜芳基」係指衍生自3員至18員芳族環基團的基團,該芳族環基團包含二至十七個碳原子及一至六選自氮、氧及硫的雜原子。如本文所用,雜芳基為單環、雙環、三環或四環系統,其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的,亦即其含有環狀不定域(4n+2)π電子系統(根據Hückel理論)。雜芳基包括稠合或橋接之環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子若存在,則視情況四級化。雜芳
基經由環中之任何原子連接至分子其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、啶基、1,6-啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非說明書中另有特定說明,否
則術語「雜芳基」意欲包括視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代的如上文定義之雜芳基:烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t為1或2)及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2),其中各Ra獨立地為氫、烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,各Rb獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且Rc為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈,且其中各上述取代基未經取代,除非另外說明。
「N-雜芳基」係指含有至少一個氮的如上文定義之雜芳基,其中雜芳基與分子其餘部分的連接點係經由雜芳基中之氮原子達成。N-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「C-雜芳基」係指如上文定義之雜芳基,其中雜芳基與分子其餘部分的連接點係經由雜芳基中之碳原子達成。C-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所述經取代。
「雜芳基烷基」係指式-Rc-雜芳基之基團,其中Rc為如上文定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基,則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基中之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈定義經取代。雜芳基烷基中之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基定義經取代。
「硫基」係指-S-基團。
「亞磺醯基」係指-S(=O)-基團。
「磺醯基」係指-S(=O)2-基團。
「胺基」係指-NH2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「亞胺基」係指=NH基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團,其中烷基如本文所定義。
「芳氧基」係指(芳基)O-基團,其中芳基如本文所定義。
「環烷基烷基」意謂經環烷基取代之如本文定義的烷基。非限制性環烷基烷基包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及其類似基團。
如本文所用,術語「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基,其中一或多個主鏈原子為雜原子,例如氧、氮、硫、矽、磷或其組合。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置或位於雜烷基連接至分子剩餘部分所處之位置。實例包括(但不限於)-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH-N(CH3)-CH3。另外,多達兩個雜原子可為相連的,諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
術語「雜原子」係指除碳或氫之外的原子。雜原子典型地獨立
選自氧、硫、氮、矽及磷,但不限於此等原子。在存在兩個或兩個以上雜原子的實施例中,兩個或兩個以上雜原子可彼此皆相同,或兩個或兩個以上雜原子中之一些或全部可各自不同於其餘者。
術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子或兩個部分之間的化學鍵,此時,經鍵連接的原子視為較大子結構之一部分。
「異氰酸酯基」係指-NCO基團。
「異硫氰基」係指-NCS基團。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分通常為嵌入分子中或附接至分子之所識別化學實體。
「硫代烷氧基」或「烷硫基」係指-S-烷基。
「烷基硫代烷基」係指經-S-烷基取代的烷基。
如本文所用,術語「O-羧基」或「醯氧基」係指式RC(=O)O-之基團。
「羧基」意謂-C(O)OH基團。
如本文所用,術語「乙醯基」係指式-C(=O)CH3之基團。
「醯基」係指基團-C(O)R。
如本文所用,術語「三鹵基甲烷磺醯基」係指式X3CS(=O)2-之基團,其中X為鹵素。
「氰基烷基」意謂經至少一個氰基取代之如本文定義的烷基。
如本文所用,術語「N-磺醯胺基」或「磺醯胺基」係指式RS(=O)2NH-之基團。
如本文所用,術語「O-胺甲醯基」係指式-OC(=O)NR2之基團。
如本文所用,術語「N-胺甲醯基」係指式ROC(=O)NH-之基團。
如本文所用,術語「O-硫代胺甲醯基」係指式-OC(=S)NR2之基團。
如本文所用,「N-硫代胺甲醯基」係指式ROC(=S)NH-之基團。
如本文所用,術語「C-醯胺基」係指式-C(=O)NR2之基團。
「胺基羰基」係指-CONH2基團。
如本文所用,術語「N-醯胺基」係指式RC(=O)NH-之基團。
如本文所用,單獨出現且無數字標號的取代基「R」係指選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及非芳族雜環(經由環碳鍵結)的取代基。
「羥基烷基」係指經至少一個羥基取代的如本文定義之烷基。羥基烷基之非限制實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥甲基)-3-羥基丙基。
「烷氧基烷基」係指經如本文定義之烷氧基取代的如本文定義之烷基。
「烯氧基」係指(烯基)O-基團,其中烯基如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)xHy基團,其中x及y係選自x=1、y=1及x=2、y=0。x=2時,烷基與其所連接之N原子一起可視情況形成環系統。
「烷基胺基烷基」係指經如本文定義之烷基胺取代的如本文定義之烷基。
「醯胺」為具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R之化學部分,其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)。醯胺部分可形成胺基酸或肽分子與本文所述化合物之間的鍵聯,從而形成前藥。本文所述之化合物上的任何胺或羧基側鏈可經醯胺化。製備此等醯胺的程序及特定基團已為熟習此項技術者所知且可容易見於參考文獻來源中,諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,New York,NY,1999,
該文獻以全文引用的方式併入本文中。
術語「酯」係指具有式-COOR之化學部分,其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)。本文所述之化合物上的任何羥基或羧基側鏈可經酯化。製備此等酯的程序及特定基團已為熟習此項技術者所知且可容易見於參考文獻來源中,諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,New York,NY,1999,該文獻以全文引用的方式併入本文中。
如本文所用,術語「環」係指任何共價封閉結構。環包括例如碳環(例如芳基及環烷基)、雜環(例如雜芳基及非芳族雜環)、芳族(例如芳基及雜芳基)及非芳族(例如環烷基及非芳族雜環)。環視情況可經取代。環可為單環或多環。
如本文所用,術語「環系統」係指一個或超過一個環。
術語「多員環」可包括任何環狀結構。術語「多員」意欲表示構成環之主鏈原子的數目。因此,例如,環己基、吡啶、哌喃及硫哌喃為6員環且環戊基、吡咯、呋喃、及噻吩為5員環。
術語「稠合」係指其中兩個或兩個以上環共有一或多個鍵的結構。
術語「視情況經取代」或「取代」意謂所提及基團可經一或多個個別地且獨立地選自以下之基團取代:烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵基、醯基、硝基、鹵烷基、氟烷基、胺基,包括經單取代及經二取代之胺基,及其經保護之衍生物。舉例而言,視情況存在之取代基可為LsRs,其中各Ls獨立選自一鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(經
取代或未經取代之C1-C6烷基),或-(經取代或未經取代之C2-C6烯基);且各Rs獨立選自H、(經取代或未經取代之C1-C4烷基)、(經取代或未經取代之C3-C6環烷基)、雜芳基或雜烷基。可形成上述取代基之保護性衍生物的保護基已為熟習此項技術者所知且可見於參考文獻中,諸如Greene及Wuts,同上。
術語「親核劑」或「親核」係指富電子化合物或其部分。親核劑實例包括(但絕不限於)分子之半胱胺酸殘基,諸如Btk之Cys 481。
術語「親電子劑」或「親電子」係指電子稀少或電子不足的分子,或其部分。親電子劑實例包括(但絕不限於)邁克爾受體部分(Micheal acceptor moieties)。
如本文所用,術語「可接受」或「醫藥學上可接受」相對於調配物、組合物或成分而言,意謂對所治療之個體之一般健康狀況無持久性有害影響或不廢除化合物之生物活性或特性,且相對無毒。
如本文所用,術語「促效劑」係指一種化合物,其存在使得蛋白質生物活性與因蛋白質(諸如Btk)之天然存在之配位體之存在所引起的生物活性相同。
如本文所用,術語「部分促效劑」係指一種化合物,其存在使得蛋白質生物活性與蛋白質之天然存在之配位體之存在所引起之生物活性具有相同類型,但量值降低。
如本文所用,術語「拮抗劑」係指一種化合物,其存在使得蛋白質之生物活性之量值降低。在某些實施例中,拮抗劑之存在使得蛋白質(諸如Btk)之生物活性受到完全抑制。在某些實施例中,拮抗劑為抑制劑。
如本文所用,藉由投與特定化合物或醫藥組合物「改善」特定疾病、病症或病狀之症狀,係指可歸因於投與化合物或組合物或與投與化合物或組合物相關之任何嚴重度減輕、發病延遲、進展緩慢或持
續時間縮短(不論永久性或暫時性、持續性或短暫性)。
「生物可用性」係指遞送至所研究動物或人類之體循環系統之劑量中之本文所揭示化合物(諸如任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物)之重量百分比。藥物在靜脈內投與時之總暴露量(AUC(0-∞))通常定義為100%生物可用性(F%)。「口服生物可用性」係指相較於靜脈內注射,當醫藥組合物口服時,本文所揭示化合物(諸如任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物)吸收至體循環中之程度。
「血漿濃度」係指本文所揭示化合物(諸如任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物)在個體血液之血漿組分中之濃度。應瞭解,任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物的血漿濃度可因代謝之變化性及/或與其他治療劑之可能相互作用而在個體間具有很大差異。根據本文所揭示之一個實施例,任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物的血漿濃度可因個體而異。同樣,諸如最大血漿濃度(Cmax)或達到最大血漿濃度之時間(Tmax)或血漿濃度時間曲線下面積(AUC(0-∞))可因個體而異。由於此變化性,因此構成任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物之「治療有效量」所必需的量可因個體而異。
如本文所用,術語「布魯頓氏酪胺酸激酶」係指智人之布魯頓氏酪胺酸激酶,如例如美國專利第6,326,469號中所揭示(基因庫寄存號NP_000052)。
如本文所用,術語「布魯頓氏酪胺酸激酶同源物」係指布魯頓
氏酪胺酸激酶之直系同源物,例如來源於小鼠(基因庫寄存號AAB47246)、犬(基因庫寄存號XP_549139)、大鼠(基因庫寄存號NP_001007799)、小雞(基因庫寄存號NP_989564)或斑馬魚(基因庫寄存號XP_698117)之直系同源物,及針對布魯頓氏酪胺酸激酶之一或多種受質(例如具有胺基酸序列「AVLESEEELYSSARQ」之肽受質)展現激酶活性之任何上述者之融合蛋白。
如本文所用,術語「共投藥」或其類似術語意欲包涵將所選治療劑投與單個患者,且意欲包括其中藥劑藉由相同或不同投藥途徑或在相同或不同時間投與的治療方案。
如本文所用,術語「有效量」或「治療有效量」係指所投與之藥劑或化合物之足以使所治療疾病或病狀之一或多種症狀在某種程度上緩解的量。結果可為疾病之病徵、症狀或病因之減輕及/或減緩,或生物系統之任何其他所要變化。舉例而言,用於治療用途之「有效量」為包括如本文所揭示之化合物之組合物在臨床上使得疾病症狀明顯減少且無過度不良副作用所必需的量。任何個別情況下的適當「有效量」可使用諸如劑量遞增研究之技術確定。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。本文所揭示化合物之「有效量」為有效達成所要藥理學作用或治療性改善而無過度不良副作用的量。應瞭解,由於任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物之代謝、個體之年齡、體重、一般狀況、所治療之病狀、所治療之病狀嚴重程度及開藥方醫師之判斷不同,因此「作用量」或「治療有效量」可因個體而異。僅舉例而言,治療有效量可藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)確定。
術語「增強」意謂增加或延長所要作用之效力或持續時間。舉例而言,「增強」治療劑之作用係指能夠增加或延長治療劑在治療疾
病、病症或病狀期間之作用的效力或持續時間。如本文所用,「增強有效量」係指足以使治療劑在治療疾病、病症或病狀時之作用增強的量。用於患者時,此有效使用量將視以下而定:疾病、病症或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀態及藥物反應,以及治療醫師之判斷。
如本文所用,術語「同源半胱胺酸」係指在序列位置中發現與如本文定義之布魯頓氏酪胺酸激酶之半胱胺酸481殘基同源的半胱胺酸殘基。舉例而言,半胱胺酸482布魯頓氏酪胺酸激酶之大鼠直系同源物之同源半胱胺酸;半胱胺酸479為小雞直系同源物之同源半胱胺酸;且半胱胺酸481為斑馬魚直系同源物之同源半胱胺酸。在另一實例中,TXK(與布魯頓氏酪胺酸相關的Tec激酶家族成員)之同源半胱胺酸為Cys 350。同源半胱胺酸之其他實例顯示於表1中。
如本文所用,術語「相同」係指相同的兩個或兩個以上序列或子序列。另外,如本文所用,術語「實質上一致」係指兩個或兩個以上序列當在比較窗或指定區域上根據最大一致性比較及比對時具有相同的序列單元百分率,如使用比較算法或藉由人工比對及目測檢查所量測。僅舉例而言,兩個或兩個以上序列若在指定區域上的序列單元約60%一致、約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約
85%一致、約90%一致或約95%一致,則可為「實質上一致」。此等百分率描述兩個或兩個以上序列之「一致性百分比」。序列一致性可存在於長度至少約75-100個序列單元之區域、長度約50個序列單元之區域,或在未特定說明的情況下,存在於整個序列。此定義亦指測試序列之補體。僅舉例而言,當胺基酸殘基相同時,兩個或兩個以上多肽序列一致;而若在指定區域上的胺基酸殘基約60%一致、約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約85%一致、約90%一致或約95%一致,則兩個或兩個以上多肽序列可為「實質上一致」。一致性可存在於長度至少約75-100個胺基酸之區域、長度約50個胺基酸之區域,或在未特定說明的情況下,存在於多肽序列之整個序列。另外,僅舉例而言,當核酸殘基相同時,兩個或兩個以上聚核苷酸序列一致;而若在指定區域上的核酸殘基約60%一致、約65%一致、約70%一致、約75%一致、約80%一致、約85%一致、約90%一致或約95%一致,則兩個或兩個以上聚核苷酸序列可為「實質上一致」。一致性可存在於長度至少約75-100個核酸之區域、長度約50個核酸之區域,或在未特定說明的情況下,存在於聚核苷酸序列之整個序列。
如本文所用,術語「抑制」,或激酶「抑制劑」係指抑制酶促磷酸轉移酶活性。
如本文所用,術語「不可逆抑制劑」係指與靶蛋白(例如激酶)接觸時,與該蛋白質形成新共價鍵或引起蛋白質內形成新共價鍵的化合物,其中一或多靶蛋白生物活性(例如磷酸轉移酶活性)減弱或消除,不論隨後存在或不存在不可逆抑制劑。相比之下,可逆抑制劑化合物在與靶蛋白接觸時不與該蛋白質形成新共價鍵或引起該蛋白質內形成新共價鍵,且因此可與靶蛋白結合且解離。
如本文所用,術語「不可逆Btk抑制劑」係指可與Btk胺基酸殘基形成共價鍵的Btk抑制劑。在一個實施例中,Btk不可逆抑制劑可與
Btk的Cys殘基形成共價鍵;在特定實施例中,不可逆抑制劑可與Btk之Cys 481殘基(或其同源物)或另一種酪胺酸激酶之同源性相應位置中的半胱胺酸殘基形成共價鍵。
如本文所用,術語「分離」係指將所關注之組分與不關注之組分分離及移除。所分離的物質可呈乾燥或半乾燥狀態,或呈溶液狀態,包括(但不限於)水溶液。所分離的組分可呈均勻狀態或所分離的組分可為包含其他醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑之醫藥組合物的一部分。僅舉例而言,當核酸或蛋白質與其在自然狀態所結合之至少一些細胞組分脫離時,或核酸或蛋白質已濃縮至大於其活體內或活體外產生之濃度的程度時,這些核酸或蛋白質為「分離的」。又舉例而言,當基因與位於該基因側翼且編碼除所關注之基因外之蛋白質的開放閱讀框分離時,該基因為「分離」的。
本文所揭示之化合物的「代謝物」為該化合物代謝時所形成的該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」係指化合物代謝時所形成的該化合物之生物學活性衍生物。如本文所用,術語「代謝」係指特定物質藉由生物體發生變化的過程總和(包括(但不限於)水解反應及由酶催化的反應,諸如氧化反應)。因此,酶可使化合物產生特定得結構變化。舉例而言,細胞色素P450催化多種氧化及還原性反應,而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子轉移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基。關於代謝的其他資訊可獲自The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)。本文所揭示化合物的代謝物可藉由將化合物投與宿主及分析宿主的組織樣品或者藉由將化合物與肝細胞活體外培育及分析所得化合物來鑑別。兩種方法在此項技術中已熟知。在一些實施例中,化合物代謝物係由氧化過程形成且相當於對應含羥基化合物。在一些實施例中,化合物代謝為藥理學活性代謝物。
如本文所用,術語「調節」意謂與標靶直接或間接地相互作用,以便改變標靶活性,包括(僅舉例而言)增強標靶活性、抑制標靶活性、限制標靶活性,或擴大標靶活性。
如本文所用,術語「調節劑」係指改變分子活性的化合物。舉例而言,調節劑可使得分子之某種活性相較於調節劑不存在時之活性量值增加或減少。在某些實施例中,調節劑為使分子之一或多種活性之量值降低的抑制劑。在某些實施例中,抑制劑完全阻止分子之一或多種活性。在某些實施例中,調節劑為使分子之至少一種活性之量值增強的活化劑。在某些實施例中,調節劑之存在產生在缺乏調節劑時不發生的活性。
如本文所用,術語「預防有效量」係指施用於患者之組合物的量,其使所治療之疾病、病狀或病症之一或多種症狀在某種程度上緩解。在此等預防性應用中,此等量可視患者健康狀態、體重及其類似因素而定。熟習此項技術者熟知藉由常規實驗確定此等預防有效量,包括(但不限於)劑量擴大臨床試驗。
如本文所用,術語「選擇性結合化合物」係指選擇性結合至一或多種靶蛋白之任何部分的化合物。
如本文所用,術語「選擇性結合」係指選擇性結合化合物能夠以比其結合至非靶蛋白更大之親和力結合至靶蛋白(諸如Btk)。在某些實施例中,特異性結合係指結合至標靶的親和力為針對非標靶之親和力的至少10、50、100、250、500、1000或1000倍以上。
如本文所用,術語「選擇性調節劑」係指相對於非標靶活性選擇性調節標靶活性的化合物。在某些實施例中,特異性調節劑係指調節標靶活性的能力為調節非標靶活性之能力的至少10、50、100、250、500、1000倍。
如本文所用,術語「實質上純化」係指所關注之組分可實質上
或基本上不含通常伴隨或與所關注之組分相互作用的其他組分。僅舉例而言,當所關注之組分的製劑含有小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%(以乾重計)的污染組分時,所關注之該組分可為「實質上純化的」。因此,所關注之「實質上純化」組分可具有約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於99%的純度。
如本文所用,術語「個體」係指作為治療、觀測或實驗目標的動物。僅舉例而言,個體可為(但不限於)哺乳動物,包括(但不限於)人類。
如本文所用,術語「標靶活性」係指能夠藉由選擇性調節劑調節的生物活性。某些例示性標靶活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酶促活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關過程,及與疾病或病狀相關之一或多種症狀的改善。
如本文所用,術語「靶蛋白」係指能夠被選擇性結合化合物結合的分子或蛋白質的一部分。在某些實施例中,靶蛋白為Btk。
如本文所用,術語「治療」包括緩解、減輕或改善疾病或病狀症狀,預防其他症狀,改善或預防症狀之潛在代謝病因,抑制疾病或病狀,例如阻滯疾病或病狀發展,緩和疾病或病狀,引起疾病或病狀消退,緩和疾病或病狀所引起之病狀,或中止疾病或病狀之症狀。術語「治療」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。
如本文所用,IC50係指特定測試化合物在量測此反應的分析中達成最大反應之50%抑制(諸如抑制Btk)的量、濃度或劑量。
如本文所用,EC50係指特定測試化合物引發的劑量依賴性反應為該特定測試化合物所誘導、激發或強化之特定反應之最大表現的50%的劑量、濃度或量。
本文所述的方法包括向有需要之個體投與含有治療有效量之一或多種本文所述可逆或不可逆Btk抑制劑化合物的組合物。不受理論束縛,Btk信號傳導在各種造血細胞功能中所發揮的多種作用(B細胞受體活化)表明小分子Btk抑制劑適用於降低疾病風險或治療受造血譜系之多種細胞類型影響或影響造血譜系之多種細胞類型的多種疾病,包括例如自體免疫疾病、異質免疫病狀或疾病、發炎疾病、癌症(例如B細胞增殖性病症)及血栓栓塞性病症。此外,本文所述的不可逆Btk抑制劑化合物可用於抑制較小亞群的其他酪胺酸激酶,該等酪胺酸激酶與Btk共有同源性之處為具有可與不可逆抑制劑形成共價鍵的半胱胺酸殘基(包括Cys 481殘基)。因此,除Btk外之酪胺酸激酶亞群亦有望用作很多健康狀況中的治療性標靶。
在一些實施例中,本文所述的方法可用於治療自體免疫疾病,例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、史提爾氏病、青少年關節炎、狼瘡、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、噢德氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、休格連氏症候群、多發性硬化症、古廉-巴雷症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、眼陣攣-肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、乳糜瀉、古德帕斯徹氏症候群、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉牙腫病、牛皮癬、全身脫毛、貝徹特氏病、慢性疲勞、慢性疲勞、自主神經障礙、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌緊張、硬皮病及外陰疼痛。
在一些實施例中,本文所述的方法可用於治療異質免疫病狀或疾病,包括(但不限於)移植物抗宿主疾病、移植、滲流、過敏反應、過敏症(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、獸毛、動物頭皮屑、塵蟎或蟑螂花萼的過敏症)、I型超敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮炎。
在其他實施例中,本文所述的方法可用於治療發炎疾病,包括(但不限於)哮喘、發炎性腸病、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮膚肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、***、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、局部肺炎、肺炎、直腸炎、***炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎及外陰炎。
在其他實施例中,本文所述的方法可用於治療癌症,例如B細胞增殖性病症,包括(但不限於)彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病,及淋巴瘤樣肉芽腫病。
在其他實施例中,本文所述的方法可用於治療血栓栓塞性病症,包括(但不限於)心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定性心絞痛)、血管成形術或主動脈冠狀動脈繞道術之後的再阻塞或再狹窄、中風、暫時
局部缺血、周邊動脈阻塞病症、肺栓塞,及深靜脈血栓。
上述各病狀的症狀、診斷性測試及預後性測試在此項技術中已知。參見例如Harrison's Principles of Internal Medicine ©,"第16版,2004,The McGraw-Hill Companies,Inc.Dey等人(2006),Cytojournal 3(24);以及"Revised European American Lymphoma"(REAL)分級系統(參見國家癌症研究院所維護的網站)。
許多動物模型適用於確立可逆或不可逆Btk抑制劑化合物治療任何上述疾病的治療有效劑量範圍。
舉例而言,可逆或不可逆Btk抑制劑化合物治療自體免疫疾病的劑量可在類風濕性關節炎小鼠模型中評估。在此模型中,藉由投予抗膠原蛋白抗體及脂多醣來誘導Balb/c小鼠的關節炎。參見Nandakumar等人,(2003),Am.J.Pathol 163:1827-1837。
在另一實例中,可逆或不可逆Btk抑制劑治療B細胞增殖性病症的劑量可在人類相對於小鼠之異種移植物模型中檢查,在該模型中,將人類B細胞淋巴瘤細胞(例如Ramos細胞)植入免疫缺乏小鼠(例如「裸」小鼠)中,如例如Pagel等人(2005),Clin Cancer Res 11(13):4857-4866中所述。
用於治療血栓栓塞性病症的動物模型亦已知。
化合物針對上述疾病之一的治療功效可在治療過程中最佳化。舉例而言,所治療的個體可經歷使疾病症狀或病理之減輕與藉由投予指定劑量之不可逆Btk抑制劑所達成之活體內Btk活性抑制相關的診斷性評估。此項技術中已知的細胞分析可用於測定Btk在不可逆Btk抑制劑存在或不存在下的活體內活性。舉例而言,因為活化Btk在酪胺酸223(Y223)及酪胺酸551(Y551)發生磷酸化,所以對P-Y223或P-Y551陽性細胞進行磷酸化特異性免疫細胞化學染色可用於偵測或量化細胞群中之Bkt活化(例如藉由對染色相對於未染色細胞進行FACS分析)。
參見例如Nisitani等人,(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA 96:2221-2226。因此,投與個體的Btk抑制劑化合物之量可視需要來增加或減少,以便維持最佳的Btk抑制程度用於治療個體疾病病況。
在適用於本文所述方法中之可逆或不可逆Btk化合物之以下說明中,所提及之標準化學術語之定義可見於參考文獻著作中(若本文未另外定義),包括Carey及Sundberg "Advanced Organic Chemistry第4版" A(2000)及B(2001)卷,Plenum Press,New York。除非另外說明,否則使用此項技術之普通技能範圍內之質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。另外,Btk(例如人類Btk)之核酸及胺基酸序列已知於此項技術中,如例如美國專利第6,326,469號中所揭示。除非提供特定定義,否則結合本文所述之分析化學、合成有機化學及醫學及藥物化學之實驗程序及技術使用的命名法為此項技術中已知的命名法。可利用標準技術進行化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及治療患者。
本文所述的Btk抑制劑化合物對於酪胺酸激酶中之胺基酸序列位置上具有半胱胺酸殘基的Btk及激酶具有選擇性,該胺基酸序列位置上之半胱胺酸殘基與Btk中之胺基酸序列位置半胱胺酸481同源。本文所述的抑制劑化合物包括邁克爾受體(Michael acceptor)部分。
一般而言,本文所述方法中所用之Btk之可逆或不可逆抑制劑化合物係在活體外分析中加以鑑別或表徵,例如非細胞生物化學分析或細胞功能性分析。此等分析適用於測定可逆或不可逆Btk抑制劑化合物之活體外IC50。
舉例而言,激酶在一系列濃度之候選不可逆Btk抑制劑化合物不存在或存在下培育之後,可利用非細胞激酶分析來測定Btk活性。若候選化合物實際上為不可逆Btk抑制劑,則藉由無抑制劑培養基重複
洗滌將不能恢復Btk激酶活性。參見例如J.B.Smaill等人,(1999),J.Med.Chem.42(10):1803-1815。此外,Btk與候選不可逆Btk抑制劑之間形成的共價複合物為不可逆抑制Btk的有用指標,此指標容易藉由此項技術中已知的許多方法(例如質譜法)測定。舉例而言,一些不可逆Btk抑制劑化合物可與Btk之Cys 481形成共價鍵(例如經由邁克爾反應)。
針對Btk抑制之細胞功能性分析包括在一系列濃度之候選不可逆Btk抑制劑化合物不存在或存在下量測一或多個細胞終點,此等細胞終點為對於刺激細胞株中之Btk介導路徑(例如Ramos細胞中之BCR活化)的反應。測定對BCR活化之反應的有用終點包括例如Btk之自體磷酸化、Btk靶蛋白(例如PLC-γ)之磷酸化,及細胞質鈣流。
用於許多非細胞生物化學分析(例如激酶分析)及細胞功能性分析(例如鈣流)的高處理量分析已為一般熟習此項技術者所熟知。另外,高處理量篩選系統可市購而得(參見例如Zymark Corp.,Hopkinton,MA;Air Technical Industries,Mentor,OH; Beckman Instruments,Inc.Fullerton,CA;Precision Systems,Inc.,Natick,MA等)。此等系統典型地使整個程序自動操作,包括所有樣品及試劑吸移、液體分配、定時培育,及最後在適於分析的偵測器中讀取微盤。自動化系統藉此允許在無需過度努力的情況下鑑別及表徵很多可逆或不可逆Btk化合物。
可逆或不可逆Btk抑制劑化合物可用於製造供治療任何上述病狀(例如自體免疫疾病、發炎疾病、過敏病症、B細胞增殖性病症或或血栓栓塞性病症)的藥劑。
在一些實施例中,本文所述方法所用的可逆或不可逆Btk抑制劑化合物抑制Btk或Btk同源激酶活性,其中活體外IC50小於約10μM(例如小於約1μM、小於約0.5μM、小於約0.4μM、小於約0.3μM、小於約0.1、小於約0.08μM、小於約0.06μM、小於約0.05μM、小於約
0.04μM、小於約0.03μM、小於約0.02μM、小於約0.01、小於約0.008μM、小於約0.006μM、小於約0.005μM、小於約0.004μM、小於約0.003μM、小於約0.002μM、小於約0.001、小於約0.00099μM、小於約0.00098μM、小於約0.00097μM、小於約0.00096μM、小於約0.00095μM、小於約0.00094μM、小於約0.00093μM、小於約0.00092或小於約0.00090μM)。
在一個實施例中,不可逆Btk抑制劑化合物選擇性地且不可逆地抑制其標靶酪胺酸激酶的活化形式(例如酪胺酸激酶的磷酸化形式)。舉例而言,活化Btk在酪胺酸551發生磷酸轉移。因此,在此等實施例中,不可逆Btk抑制劑僅當靶激酶被信號傳導事件活化時抑制細胞中之靶激酶。
本文中描述任一式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)之化合物。本文中亦描述此等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學活性代謝物及醫藥學上可接受之前藥。提供醫藥組合物,其包括至少一種該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學活性代謝物或醫藥學上可接受之前藥。在一些實施例中,當本文所揭示化合物含有可氧化的氮原子時,該氮原子可藉由此項技術中熟知的方法轉化為N氧化物。在某些實施例中,亦提供具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)表示之結構之化合物的異構體及化學保護形式。
另一個實施例為具有式(I)結構之化合物:
其中:L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;
R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在式(I)化合物之一個實施例中,其中L1為-N(R2)C(O)-。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(H)C(O)-。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(CH3)C(O)C(O)-。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(CH3)-。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C6-C12芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的C6-C12芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一或多個R3取代的C6-C12芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一、二、三或四個R3取代的C6-C12芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的苯基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之苯基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的苯基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的苯基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經
取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經至少一個R3取代。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一或多個R3取代。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一、二或三個R3取代。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的C3-C12雜芳基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷
基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為H。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4及R5與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環
烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為H,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基,且R5為環丙基。在式(I)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中n為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中n為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為C1-C6烷氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為甲氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,p為1,
且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,且p為1。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷
基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經
取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n
為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(I)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻
唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
在一個特定實施例中,L1為-C(O)-N(H)-。
在另一個特定實施例中,R1為未經取代之吡啶基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的吡啶基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的吡啶基。
在又一個特定實施例中,R1為未經取代之2-噻唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噻唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噻唑基。
在又一個特定實施例中,R1為未經取代之2-噁唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噁唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噁唑基。
在一個特定實施例中,m為1且n為1。在另一個特定實施例中,m為1且n為0。
在一個特定實施例中,R4為H。在另一個特定實施例中,R4為Me、Et、i-Pr或n-Pr。在一個更特定實施例中,R4為Me。
在一個特定實施例中,R5為C3-C8環烷基。在另一個特定實施例中,R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個更特定實施例中,R5為環丙基。
另一個實施例為具有式(II)結構之化合物:
其中:環A為C3-C12雜芳基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;
R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在式(II)化合物之一個實施例中,其中環A為C3-C12雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中環A為噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吡咯基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中環A為噻唑基、噁唑基或吡啶基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(R2)C(O)-。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(H)C(O)-。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(CH3)C(O)-。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(CH3)-。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的C6-C12芳基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的苯基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之苯基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的苯基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的苯基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基且各R3獨立地
為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經至少一個R3取代。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的C3-C12雜芳基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的噻唑基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之噻唑基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的噻唑基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基且各R3獨立地為鹵
素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為H。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4及R5與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為H,且R5為環丙基。在式(II)化
合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基,且R5為環丙基。在式(II)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中n為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中n為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為C1-C6烷氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為甲氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其
中m為2,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,且p為1。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p
為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其
中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵
素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(II)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之
C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
另一個實施例為具有式(III)結構之化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;環B為C3-C8環烷基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R6為H或L-J-W;R7及R8獨立地為H或L-J-W;或R7與R8合起來形成一鍵;L及J各自獨立地為一鍵、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經
取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之C1-C6伸雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7伸雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12伸芳基、經取代或未經取代之C3-C12伸雜芳基、-CO-、-O-或-S-;W為H或NR25R26;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R25及R26各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;或R25及R26與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
另一個實施例為具有式(IIIa)結構之化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;環B為C3-C8環烷基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;
R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
另一個實施例為具有式(IV)結構之化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;X為經取代或未經取代之C2-C4烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未
經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R6為H或L-J-W;R7及R8獨立地為H或L-J-W;或R7與R8合起來形成一鍵;L及J各自獨立地為一鍵、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之C1-C6伸雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7伸雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12伸芳基、經取代或未經取代之C3-C12伸雜芳基、-CO-、-O-或-S-;W為H或NR25R26;R9為H,或經取代或未經取代之C1-C6烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R25及R26各自獨立地為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C6環烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;或R25及R26與其所連接的氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
另一個實施例為具有式(IVa)結構之化合物:
其中:環A為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基;X為經取代或未經取代之C2-C4烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基、經取代或未經取代之C6-C12芳基,或經取代或未經取代之C3-C12雜芳基;L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R9為H,或經取代或未經取代之C1-C6烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取
代之C1-C6烷氧基;R11為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R12為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在一個特定實施例中,就式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)而言,L1為-C(O)-N(H)-。
在另一個特定實施例中,就式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)而言,R1為未經取代之吡啶基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的吡啶基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的吡啶基。
在又一個特定實施例中,就式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)而言,R1為未經取代之2-噻唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噻唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噻唑基。
在又一個特定實施例中,就式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)而言,R1為未經取代之2-噁唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噁唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噁唑基。
在一個特定實施例中,就式(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)而
言,m為1且n為1。在另一個特定實施例中,m為1且n為0。
在一個特定態樣中,本發明提供具有式(Va)或(Vb)結構之化合物:
其中:R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫
藥學上可接受之前藥。
在一個實施例中,就式(Va)或(Vb)而言,R1為CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或CF3。在一個特定實施例中,R1為CN、Me、Et、n-Pr、i-Pr或CF3。
在一個特定實施例中,就式(II)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(Vb)而言,R4為H。在另一個特定實施例中,R4為Me、Et、i-Pr或n-Pr。在一個更特定實施例中,R4為Me。
在一個特定實施例中,就式(II)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(Vb)而言,R5為C3-C8環烷基。在另一個特定實施例中,R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在又一個特定實施例中,R5為環丙基。
在一個更特定實施例中,就式(I)、(II)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(Vb)而言,R4為Me;且R5為環丙基。
另一個實施例為具有式(VI)結構之化合物:
其中:L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;
R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R11為H、鹵素、-CN或L-J-W;R12及R13獨立地為H、鹵素、-CN或L-J-W;L及J各自獨立地為一鍵、經取代或未經取代之C1-C6伸烷基、經取代或未經取代之C3-C6伸環烷基、經取代或未經取代之C1-C6伸雜烷基、經取代或未經取代之C2-C7伸雜環烷基、經取代或未經取代之C6-C12伸芳基、經取代或未經取代之C3-C12伸雜芳基、-CO-、-O-或-S-;W為H或NR4R5;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫
藥學上可接受之前藥。
在式(VI)化合物之一個實施例中,其中L1為-N(R2)C(O)-。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(H)C(O)-。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(CH3)C(O)-。
在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(CH3)-。
在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C6-C12芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的C6-C12芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一或多個R3取代的C6-C12芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一、二、三或四個R3取代的C6-C12芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的苯基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之苯基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的苯基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的苯基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經至少一個R3取代。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一或多個R3取代。在式(VI)化合物
之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一、二或三個R3取代。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的C3-C12雜芳基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的吡啶基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之吡啶基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的吡啶基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的噻唑基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之噻唑基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的噻唑基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基。在式(VI)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
另一個實施例為具有式(VIa)結構之化合物:
其中:L1為-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-;R1為C6-C12芳基或C3-C12雜芳基,其中C6-C12芳基及C3-C12雜芳基視情況經至少一個R3取代;R2為H或C1-C4烷基;R3為鹵素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;或R4及R5與其所連接之氮原子一起形成C2-C9雜環烷基;R6為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R7為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代
之C1-C6雜烷基;R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基;R12及R13獨立地為H、鹵素、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;m為1或2;n為0或1;及p為0、1或2;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在式(VIa)化合物之一個實施例中,其中L1為-N(R2)C(O)-。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(H)C(O)-。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-N(CH3)C(O)-。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(R2)-。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(CH3)-。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C6-C12芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的C6-C12芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一或多個R3取代的C6-C12芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經一、二、三或四個R3取代的C6-C12芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的苯基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之苯基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的苯基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的苯基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代
之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的苯基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經至少一個R3取代。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一或多個R3取代。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經一、二或三個R3取代。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之C3-C12雜芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的C3-C12雜芳基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的吡啶基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之吡啶基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的吡啶基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的吡啶基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的吡啶基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為視情況經至少一個R3取代的噻唑基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為未經取代之噻唑基。在式
(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經至少一個R3取代的噻唑基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經一個R3取代的噻唑基且R3為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R1為經兩個R3取代的噻唑基且各R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為H。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R5為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R4及R5與其所連接的
氮原子一起形成C2-C9雜環烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基,或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為H,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為CH3,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6雜烷基,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C3-C8環烷基,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為環丙基,且R5為環丙基。在式(VIa)化合物之一些實施例中,其中R4為經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基,且R5為環丙基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中n為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中n為1。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為1。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為鹵素。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為經取代或未經取代之C1-C6烷基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中p為1,且R10為C1-C6烷氧基。在式(VIa)化合物之另一個
實施例中,其中p為1,且R10為甲氧基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,且p為1。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為1,n為1,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,且p為1。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為0,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中m為2,n為1,p為1,且R10為鹵素、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C1-C6烷氧基。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6
雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之苯基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或
未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代
或未經取代之C3-C8環烷基;m為1,n為1,且p為0。
在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為0,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之C3-C12雜芳基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另
一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之吡啶基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。在式(VIa)化合物之另一個實施例中,其中L1為-C(O)N(H)-;R1為視情況經至少一個R3取代之噻唑基;R3獨立地為鹵素、-CF3、-CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基或經取代或未經取代之C1-C6雜烷基;R4為H、經取代或未經取代之C1-C6烷基、經取代或未經取代之C1-C6雜烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C2-C9雜環烷基;R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基;m為2,n為1,且p為0。
在一個特定實施例中,L1為-C(O)-N(H)-。
在另一個特定實施例中,R1為未經取代之吡啶基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的吡啶基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的吡啶基。
在又一個特定實施例中,R1為未經取代之2-噻唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噻唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噻唑基。
在又一個特定實施例中,R1為未經取代之2-噁唑基。在另一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr、環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代的2-噁唑基。在又一個特定實施例中,R1為經CF3、Me、Et、i-Pr、n-Pr或環丙基取代的2-噁唑基。
在一個特定實施例中,m為1且n為1。在另一個特定實施例中,m
為1且n為0。
在一個特定實施例中,R4為H。在另一個特定實施例中,R4為Me、Et、i-Pr或n-Pr。在一個更特定實施例中,R4為Me。
在一個特定實施例中,R5為C3-C8環烷基。在另一個特定實施例中,R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個更特定實施例中,R5為環丙基。
另一個態樣為醫藥組合物,其包含治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥,及醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中,包含式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物係針對選自以下之投藥途徑而調配:經口投藥、非經腸投藥、頰內投藥、鼻投藥、局部投藥或直腸投藥。
另一個態樣為一種治療自體免疫疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。在一個實施例中,自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎或狼瘡。另一態樣為一種治療異質免疫疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。又一個實施例為一種治療癌症的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。在一個實施例
中,癌症為B細胞增殖性病症。在另一個實施例中,B細胞增殖性病症為彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
又一態樣為一種治療肥大細胞增多症的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
另一個態樣為一種治療骨質疏鬆或骨吸收病症的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
另一態樣為一種治療發炎疾病或病狀的方法,包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥。
本文涵蓋上文針對各種變數所述之基團的任何組合。應瞭解,本文所提供化合物上之取代基及取代模式可由一般熟悉此項技術者選擇,以提供化學上穩定且可藉由此項技術中已知之技術合成的化合物以及本文闡述之彼等物。
另一個態樣為具有以下結構之化合物:
或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
另一個態樣為以下化合物:(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;
(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-環丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-異丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;
(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-環丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-丁-2-炔醯胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(1-((1,4反)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺基)
環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;
(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;或(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
在整篇說明書中,熟悉此項技術者可選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
在一些實施例中,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物可逆地抑制Btk且在其他實施例中用於治療罹患布魯頓氏酪胺酸激酶依賴性或布魯頓氏酪胺酸激酶介導性病狀或疾病(包括(但不限於)癌症、自體免疫及其他發炎疾病)的患者。
在一些實施例中,式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物不可逆地抑制Btk且在其他實施例中用於治療罹患布魯頓氏酪胺酸激酶依賴性或布魯頓氏酪胺酸激酶介導性病狀或疾病(包括(但不限於)癌症、自體免疫及其他發炎疾病)的患者。
任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物可使用熟習此項技術者已知的標準合成反應或使用此項技術中已知的方法合成。反應可依線性順序使用以得到化合物或其可用於合成片段,片段隨後藉由此項技術中已知的方法連接。
本文中描述抑制酪胺酸激酶(諸如Btk)活性的化合物,及其製備
方法。本文中亦描述此等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學活性代謝物及醫藥學上可接受之前藥。提供醫藥組合物,其包括至少一種該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學活性代謝物或醫藥學上可接受之前藥。
用於合成本文所述化合物的起始物質可合成而得或可獲自商業來源,諸如(但不限於)Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California),或Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)。本文所述的化合物及具有不同取代基的其他相關化合物可使用熟習此項技術者已知的技術及物質合成,諸如以下文獻中所述的技術及物質:March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992);Carey及Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,A卷及B卷(2000年、2001年大會);Green及Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 1999);Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991);及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)(所有文獻均以全文引用的方式併入本文中)。合成本文所述化合物的其他方法可見於國際專利公開案第WO 01/01982901號;Arnold等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170;Burchat等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。製備如本文揭示之化合物的一般方法可來源於本領域中的已知反應,且如熟習此項技術者所瞭解,可藉由使用適當試劑及條件來修改反應,以便將如本文提供之式中所發現的各種部分引入。
需要時,可使用習知技術(包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術)分離且純化反應產物。此等物質可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)表徵。
本文所述的化合物可以單一異構體異構體混合物形式製備。
本文揭示的化合物具有式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之結構。應瞭解,除非另外說明,否則當提及本文所述的化合物時,其意欲包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物,以及屬於此等通式範圍內之所有特定化合物。
本文所述的化合物可具有一或多個立構中心且各中心可以R或S組態存在。本文呈現的化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體以及其適當混合物。需要時,可藉由此項技術中已知的方法獲得立體異構體,例如藉由對掌性層析管柱分離立體異構體。
非對映異構體混合物可根據其物理化學差異、藉由已知方法(例如層析及/或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。在一個實施例中,對映異構體可藉由對掌性層析管柱分離。在其他實施例中,對映異構體可如下分離:藉由與適當光學活性化合物(例如醇)反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物,分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成對應純對映異構體。所有此等異構體(包括非對映異構體、對映異構體及其混合物)視為本文所述組合物之一部分。
本文所述的方法及調配物包括使用N-氧化物、晶形(亦稱為多晶形物),或本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽,以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情形中,化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物的範圍內。另外,本文所述化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接
受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成的溶劑化形式存在。本文呈現之化合物的溶劑化形式亦視為本文所揭示。
任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物的未氧化形式可由任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物之N-氧化物在適合的惰性有機溶劑(諸如(但不限於)乙腈、乙醇、含水二噁烷或其類似物)中在0至80℃經還原劑(諸如(但不限於)硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理而製備。
在一些實施例中,本文所述的化合物係以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化為親本藥物的藥劑。前藥由於在一些情形中比親本藥物更容易投與而通常為有用的。舉例而言,其可藉由口服而具生物可用性,而親本藥物則不可。相對於親本藥物,前藥在醫藥組合物中亦可改良的溶解性。前藥之實例為(不限於)本文所述化合物,其係以酯(「前藥」)形式投與,從而有利於橫越細胞膜傳遞,其中水溶性不利於遷移率,但接著代謝水解為羧酸(活性實體),一旦進入細胞,則其中水溶性為有利的。前藥之另一實例可為與酸性基團鍵結的短肽(聚胺基酸),其中肽經代謝而暴露活性部分。在某些實施例中,在活體內投藥時,前藥在化學上轉化為化合物之生物學、醫藥學或治療活性形式。在某些實施例中,前藥藉由一或多個步驟或方法經酶促代謝為化合物之生物學、醫藥學或治療活性形式。為產生前藥,修飾醫藥學活性化合物,使得活性化合物在活體內投藥時再生。前藥可經設計以改變藥物之代謝穩定性或運輸特徵、遮蔽副作用或毒性、改良藥味或改變藥物之其他特徵或特性。根據對藥效學方法及活體內藥物代謝的瞭解,熟習此項技術者一旦知道醫藥學活性化合物,便可設計化合物之前藥。(參見例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392
頁;Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401頁,Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985卷)。
本文所述化合物的前藥形式(其中前藥在活體內代謝而產生如本文所述的衍生物)包括於申請專利範圍之範疇內。在一些情況下,一些本文所述化合物可為其他衍生物或活性化合物之前藥。
前藥由於在一些情形中比親本藥物更容易投與而通常為有用的。舉例而言,其可藉由口服而具生物可用性,而親本藥物則不可。相對於親本藥物,前藥在醫藥組合物中亦可改良的溶解性。前藥可設計為可逆藥物衍生物,作為調節劑用於增強藥物傳輸至位點特異性組織。在一些實施例中,前藥之設計增強有效水溶性。參見例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen及H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.討論會系列之第14卷;及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,所有文獻均全部併入本文中。
任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物之芳族環部分上的位點容易發生各種代謝反應,因此將適當取代基(僅舉例而言,鹵素)併入芳族環結構可減少、最小化或消除此代謝路徑。
本文所述的化合物包括同位素標記化合物,其與本文呈現的各種式及結構中所述者相同,但其中一或多個原子已經原子質量或質量
數不同於自然界通常所發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素,諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述之某些同位素標記化合物(例如併有諸如3H及14C之放射性同位素的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。此外,同位素(諸如氘,亦即2H)取代可得到因代謝穩定性較大所產生的某些治療性優勢,例如活體內半衰期延長或劑量需要量降低。
在另外或其他實施例中,本文所述的化合物在投與有需要之生物體後代謝而產生代謝物,代謝物接著用於產生所要作用,包括所要治療作用。
本文所述的化合物可形成為及/或用作醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽的類型包括(但不限於):(1)化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之以下酸所形成的酸加成鹽:無機酸,諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物;或有機酸,諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物;(2)當親本化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土金屬離子(例如鎂或鈣)或鋁離子)置換或與有機鹼配位時所形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基萄糖胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、
氫氧化鈉及其類似物。
醫藥學上可接受之鹽之對應相對離子可使用包括(但不限於)以下之各種方法分析及鑑別:離子交換層析、離子層析、毛細管電泳、感應耦合電漿、原子吸收光譜、質譜或其任何組合。
使用至少一種以下技術回收鹽:過濾;使用非溶劑進行沈澱,隨後過濾;蒸發溶劑,或在水溶液情況下凍乾。
應瞭解,提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑添加形式或晶體形式,尤其溶劑合物或多晶形物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑,且可在使用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)結晶的過程中形成。當溶劑為水時,形成水合物,或當溶劑為醇時,形成醇合物。本文所述化合物的溶劑合物宜在本文所述的製程期間製備或形成。另外,本文提供的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言,為了本文所提供之化合物及方法起見,溶劑化形式視為與非溶劑化形式等效。
應瞭解,提及鹽包括其溶劑添加形式或晶體形式,尤其溶劑合物或多晶形物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑,且通常在使用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)結晶的過程中形成。當溶劑為水時,形成水合物,或當溶劑為醇時,形成醇合物。多晶形物包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶形物通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性及溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度的各種因素可導致以單晶形式為主。
本文所述的化合物可呈各種形式,包括(但不限於)非晶形、研磨形式及奈米微粒形式。另外,本文所述的化合物包括晶形,亦稱為多晶形物。多晶形物包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶形物通常具有不同的X射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、
硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性及溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度的各種因素可導致以單晶形式為主。
醫藥學上可接受之鹽、多晶形物及/或溶劑合物之篩選及表徵可使用多種技術達成,包括(但不限於)熱分析、X射線繞射、光譜學、氣相吸附及顯微術。熱分析方法係針對熱化學降解或熱物理過程,包括(但不限於)多晶型轉變,且此等方法用於分析多晶形式之間的關係,測定重量損失,發現玻璃轉移溫度,或用於賦形劑相容性研究。此等方法包括(但不限於)差示掃描量熱法(DSC)、調節型差示掃描量熱法(MDCS)、熱解重量分析(TGA),及熱解重量及紅外線分析(TG/IR)。X射線繞射法包括(但不限於)單晶及粉末繞射儀及同步加速輻射源。所用的各種光譜學技術包括(但不限於)拉曼(Raman)、FTIR、UVIS及NMR(液態及固態)。各種顯微技術包括(但不限於)偏光顯微術、掃描電子顯微術(SEM)聯合能量分散X射線分析(EDX)、環境掃描電子顯微術聯合EDX(在氣體或水蒸汽氛圍中)、IR顯微術及拉曼顯微術。
在整篇說明書中,熟悉此項技術者可選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
醫藥組合物可以習知方式、使用一或多種生理學上可接受之載劑調配而成,該等載劑包含賦形劑及助劑,其有利於將活性化合物加工成醫藥學上可使用的製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。如此項技術中所瞭解,可使用任何熟知的技術、載劑及賦形劑(若適合)。本文所述之醫藥組合物之概要可見於例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.及Lachman,
L.,編,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999),該等文獻均以全文引用的方式併入。
如本文所用,醫藥組合物係指本文所述化合物(諸如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)與其他化學組分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物)。醫藥組合物有利於化合物投與生物體。在實施本文提供之治療或使用方法時,治療有效量之本文所述化合物係以醫藥組合物投與患有待治療之疾病、病症或病狀的哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。治療有效量可視以下而廣泛不等:疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素。化合物可單獨使用或與作為混合物組分的一或多種治療劑組合使用。
在某些實施例中,組合物亦可包括一或多種pH調節劑或緩衝劑,包括酸,諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸;鹼,諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及三羥基甲基胺基甲烷;及緩衝劑,諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。此等酸、鹼及緩衝劑係以使組合物之pH維持在可接受之範圍內所必需的量包括在內。
在其他實施例中,組合物亦可包括使組合物之滲透壓度在可接受之範圍內所必需之量的一或多種鹽。此等鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的彼等鹽;適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
如本文所用,術語「醫藥組合」意謂將超過一種活性成分混合或合併所產生且包括活性成分之固定組合與非固定組合的產物。術語
「固定組合」意謂活性成分(例如本文所述化合物)與輔劑均以單一實體或劑型的形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如本文所述化合物)與輔劑作為各別實體同時、並行或其間無特定時限地依次投與患者,其中此投藥使兩種化合物在患者體內均達成有效含量。後者亦適用於混合療法,例如投與三種或三種以上活性成分。
本文所述的醫藥調配物可藉由多種投藥途徑投與個體,包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、頰內、局部、直腸或經皮投藥途徑。本文所述的醫藥調配物包括(但不限於)含水分散液、自乳化分散液、固溶體、脂質體分散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、立即釋放型調配物、控制釋放型調配物、快速熔融型調配物、錠劑、膠囊、藥丸、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈動釋放型調配物、多微粒調配物,以及立即釋放與控制釋放混合型調配物。
包含本文所述化合物的醫藥組合物係以習知方式製造,諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、造粒、製備糖衣藥丸、細磨、乳化、囊封、截留或壓縮方法。
醫藥組合物將包括至少一種本文所述化合物作為活性成分,諸如式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa),其呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外,本文所述的方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物、晶形(亦稱為多晶形物),以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情形中,化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物的範圍內。另外,本文所述化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成的溶劑化形式存在。本文呈現之化合物的溶劑化形式亦視為本文所揭示。
「消泡劑」在處理期間減少發泡,發泡可導致水分散液凝結、在拋光膜中鼓泡,或通常妨礙處理。例示性消泡劑包括矽乳液或脫水山梨糖醇倍半油酸酯。
「抗氧化劑」包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及生育酚。在某些實施例中,必要時,抗氧化劑增強化學穩定性。
在某些實施例中,本文提供的組合物亦可包括一或多種抑制微生物活性的防腐劑。適合防腐劑包括含汞物質,諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal);穩定之二氧化氯;及季銨化合物,諸如氯化苯甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
本文所述的調配物可得益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他一般穩定劑。此等穩定劑之實例包括(但不限於):(a)約0.5%至約2% w/v甘油;(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸;(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油;(d)約1mM至約10mM EDTA;(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸;(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80;(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20;(h)精胺酸;(i)肝素;(j)硫酸葡聚糖;(k)環糊精;(l)戊聚糖多硫酸鹽及其他類肝素;(m)二價陽離子,諸如鎂及鋅;或(n)其組合。
「黏合劑」賦予黏聚品質且包括例如海藻酸及其鹽;纖維素衍生物,諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®)及微晶纖維素(例如Avicel®);微晶右旋糖;直鏈澱粉;矽酸鎂鋁;多醣酸;皂土;明膠;聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物;交聯聚維酮(crosspovidone);聚維酮(povidone);澱粉;預膠凝化澱粉;黃蓍膠;糊精;糖,諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)及乳糖;
天然或合成膠,諸如***膠、黃蓍膠、甘地膠(ghatti gum)、沙婆樹皮(isapol husks)之黏液;聚乙烯吡咯啶酮(例如Polyvidone® CL,Kollidon® CL,Polyplasdone® XL-10);落葉松***半乳聚糖;Veegum®;聚乙二醇;蠟;海藻酸鈉;及其類似物。
「載劑」或「運載物質」包括製藥學中常用的任何賦形劑且應根據與本文所揭示化合物(諸如任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物)的相容性及所要劑型的釋放曲線特性來選擇。例示性運載物質包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、滑潤劑、濕潤劑、稀釋劑及其類似物。「醫藥學上相容的運載物質」可包括(但不限於)***膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、纖維素及纖維素結合物、糖、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉及其類似物。參見例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.及Lachman,L.編,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」包括控制藥物在整個液體介質中之擴散及均勻性或粒化方法或摻合方法的物質。在一些實施例中,此等藥劑亦有利於包衣或腐蝕基質有效發揮作用。例示性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚
乙烯吡咯啶酮(PVP;商業上稱為Plasdone®),及基於碳水化合物之分散劑,諸如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛的聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如Pluronics F68®、F88®及F108®,其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物);及泊洛沙胺(poloxamines)(例如Tetronic 908®,亦稱為Poloxamine 908®,其為環氧丙烷及環氧乙烷與伸乙二胺依序加成所產生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.));聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30;聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630);聚乙二醇,例如聚乙二醇可具有約300至約6000,或約3350至約4000,或約7000至約5400之分子量;羧甲基纖維素鈉;甲基纖維素;聚山梨醇酯-80;海藻酸鈉;樹膠,諸如黃蓍樹膠及***樹膠、瓜爾膠(guar gum)、三仙膠類(xanthans),包括三仙膠;糖;纖維素製品,諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomers)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、幾丁聚糖及其組合。塑化劑(諸如纖維素或三乙基纖維素)亦可用作分散劑。特別適用於脂質體分散液及自乳化分散液中的分散劑為二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、來源於雞蛋的天然磷脂醯膽鹼、來源於雞蛋的天然磷脂醯甘油、膽固醇及肉豆蔻酸異丙酯。
一或多種蝕解促進劑與一或多種擴散促進劑之組合亦可用於本發明組合物中。
術語「稀釋劑」係指遞送之前用於稀釋所關注之化合物的化合物。稀釋劑由於其可提供較穩定環境而亦可用於穩定化化合物。溶於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或維持作用)中的鹽在此項技術中作為稀釋劑使用,包括(但不限於)磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中,稀釋劑使組合物之體積增大以有利於壓縮或產生足以供均勻摻合的體積以便進行膠囊填充。此等化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素(諸如Avicel®);磷酸氫鈣、二水合磷酸二鈣;磷酸三鈣、磷酸鈣;無水乳糖、噴霧乾燥乳糖;預膠凝化澱粉、可壓縮糖,諸如Di-Pac®(Amstar);甘露醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、基於蔗糖之稀釋劑、粉糖;單水合硫酸二氫鈣、二水合硫酸鈣;三水合乳酸鈣、葡萄糖結合劑;穀物水解固形物、直鏈澱粉;粉狀纖維素、碳酸鈣;甘胺酸、高嶺土;甘露醇、氯化鈉;肌醇、皂土,及其類似物。
術語「崩解」包括劑型當與胃腸液接觸時溶解且分散。「崩解劑」促進物質分解或崩解。崩解劑之實例包括澱粉,例如天然澱粉,諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;預膠凝化澱粉,諸如National 1551或Amijel®;或乙醇酸澱粉鈉,諸如Promogel®或Explotab®;纖維素,諸如木製品;甲基結晶纖維素,例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®;甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素,諸如交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素;交聯澱粉,諸如乙醇酸澱粉鈉;交聯聚合物,諸如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮);海藻酸鹽,諸如海藻酸或海藻酸之鹽,諸如海藻酸鈉;黏土,諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁);樹膠,諸如瓊
脂、瓜爾豆、槐豆、卡拉牙膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠;乙醇酸澱粉鈉;皂土;天然海綿;界面活性劑;樹脂,諸如陽離子交換樹脂;柑桔渣;十二烷基硫酸鈉;十二烷基硫酸鈉與澱粉組合;及其類似物。
「藥物吸收」或「吸收」典型地指藥物自投藥部位越過障壁遷移至血管或作用部位內的過程,例如藥物自胃腸道遷移至門靜脈或淋巴系統內。
「腸衣」為實質上完整保留於胃中、但藥物在小腸或結腸中溶解且釋放的物質。一般而言,腸衣包含聚合物材料,此材料防止在胃之較低pH環境中釋放,但在較高pH(典型地為6至7之pH)下離子化,且從而充分溶解於小腸或結腸中以釋放其中的活性劑。
「蝕解促進劑」包括控制特定物質在胃腸液中磨蝕的物質。蝕解促進劑通常已為一般熟習此項技術者所知。例示性蝕解促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽及胺基酸。
「填充劑」包括諸如以下化合物:乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
適用於本文所述調配物中之「調味劑」及/或「甜味劑」包括例如***膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀、埃利坦(alitame)、大茴香、蘋果、阿斯巴甜糖(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶油(Bavarian cream)、漿果、黑醋栗、奶油硬糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、桂皮、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可粉、可樂、鮮冷櫻桃(cool cherry)、鮮冷柑橘(cool citrus)、賽克拉美(cyclamate)、甜蜜素(cylamate)、右旋糖、案樹(eucalyptus)、丁香酚、果糖、果汁潘趣、姜、甘草酸酯、甘草(歐亞甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶
油、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露醇、糖槭、蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮甘DC、紐甜(neotame)、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet粉末、樹莓、草根沙士、蘭姆酒(rum)、糖精、黃樟素、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、塔林(talin)、司立醇(sylitol)、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油(Swiss cream)、塔格糖、紅橘、祝馬丁、水果香料、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青油、木糖醇或此等調味成份之任何組合,例如,大茴香-薄荷醇、櫻桃-大茴香、桂皮-橙、櫻桃-桂皮、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-案樹、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。
「潤滑劑」及「滑動劑」為防止、減少或抑制材料黏著或摩擦的化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、十八烷基反丁烯二酸鈉;烴,諸如礦物油,或氫化植物油,諸如氫化大豆油(Sterotex®)、高級脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽,諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax®)、油酸鈉、苯甲酸鈉、甘油山崳酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化矽(諸如Syloid®、Cab-O-Sil®)、澱粉(諸如玉米澱粉)、聚矽氧油、界面活性劑及其類似物。
「可量測的血清濃度」或「可量測的血漿濃度」描述血清或血漿濃度,其典型地以投藥之後,吸收至血流中之每毫升、分升或公升血清中治療劑之毫克數、微克數或奈克數來度量。如本文所用,可量測的血漿濃度典型地以ng/ml或μg/mL度量。
「藥效學」係指相對於藥物在作用部位的濃度,決定所觀察之
生物反應的因素。
「藥物動力學」係指決定藥物在作用部位達到及維持適當濃度的因素。
「塑化劑」為用於軟化微囊化材料或薄膜衣以使其脆性較小的化合物。適合塑化劑包括例如聚乙二醇,諸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素及三醋精(triacetin)。在一些實施例中,塑化劑亦可起分散劑或濕潤劑作用。
「增溶劑」包括化合物,諸如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚、乙二醇單乙基醚、丙二醇及異山梨醇二甲醚,及其類似物。
「穩定劑」包括化合物,諸如任何抗氧化劑、緩衝劑、酸、防腐劑及其類似物。
如本文所用,「穩定狀態」為投藥量等於在一次給藥間隔時間內所清除之藥物的量時、引起平穩態或恆定血漿藥物暴露的狀態。
「懸浮劑」包括諸如以下化合物:聚乙烯吡咯啶酮,例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30;乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630);聚乙二醇,例如聚乙二醇可具有約300至約6000,或約3350至約4000,或約7000至約5400之分子量;羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉;樹膠,諸如黃蓍樹膠及***樹膠、瓜爾膠、三仙膠類(包括三仙膠);糖;纖維素製品,諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖
維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化單月桂酸脫水山梨糖醇酯、聚乙氧基化單月桂酸脫水山梨糖醇酯、聚維酮及其類似物。
「界面活性劑」包括諸如以下化合物:十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 60或80、三醋精、維生素E TPGS、單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物,例如Pluronic®(BASF),及其類似物。一些其他界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油,例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油;及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚,例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施例中,可包括增強物理穩定性或用於其他目的的界面活性劑。
「黏度增強劑」包括例如甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、***膠、幾丁聚糖及其組合。
「濕潤劑」包括諸如以下化合物:油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺酯、聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯單月桂酸脫水山梨糖醇酯、多庫酯鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及其類似物。
本文所述的組合物可經調配以便經由任何習知方式投與個體,包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、頰內、鼻內、直腸或經皮投藥途徑。如本文所用,術語「個體」用於意謂動物,較佳哺乳動物,包括人類或非人類。術語患者及個體可互換地使用。
此外,包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物的本文所述醫藥組合物可調配成任何適合劑型,包括(但不限於)口服水分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物;對於所治療患者經口攝入而言,可調配成固體口服劑型、氣溶膠、控制釋放型調配物、快速熔融型調配物、發泡型調配物、凍乾型調配物、錠劑、散劑、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈動釋放型調配物、多微粒調配物,及混合的立即釋放型與控制釋放型調配物。
口服使用的醫藥製劑可如下獲得:將一或多種固體賦形劑與本文所述的一或多種化合物混合、視情況研磨所得混合物且需要時在添加適合助劑之後加工顆粒混合物,以獲得錠劑或糖衣藥丸核心。適合賦形劑包括例如填充劑,諸如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纖維素製劑,諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉;或其他,諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。需要時,可添加崩解劑,諸如交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽,諸如海藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合的包衣。出於此目的,可使用濃糖溶液,其可視情況含有***膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適當有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中以便鑑定或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可口服使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合***型膠囊,以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合***型膠囊可含有與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況之穩定劑混合的活性成分。在軟膠
囊中,該等活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適當液體中。另外,可添加穩定劑。經口投與之所有調配物應為適於該投藥之劑量。
在一些實施例中,本文揭示之固體劑型呈以下形式:錠劑(包括懸浮錠劑、快速熔融錠劑、齒咬崩解錠劑(bite-disintegration tablet)、快速崩解錠劑、起泡錠劑或囊片)、丸劑、散劑(包括無菌封裝散劑、可分散散劑或起泡散劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊兩者,例如由源自動物之明膠或源自植物之HPMC製成之膠囊、或「撒佈膠囊」)、固體分散液、固溶體、生物可侵蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑型、糰粒、顆粒或氣霧劑。在其他實施例中,醫藥調配物呈散劑形式。在其他實施例中,醫藥調配物呈錠劑形式,包括(但不限於)快速熔融錠劑。另外,本文所述的醫藥調配物可以單個膠囊或以多個膠囊劑型投與。在一些實施例中,醫藥調配物以兩個、或三個、或四個膠囊或錠劑形式投與。
在一些實施例中,藉由將任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之顆粒與一或多種醫藥賦形劑混合而形成批量摻混組合物來製備固體劑型,例如錠劑、發泡錠及膠囊。當稱此等批量摻混組合物均勻時,其意謂任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之顆粒均勻地分散於整個組合物中,使得組合物容易再分成同等有效的單位劑型,諸如錠劑、藥丸及膠囊。個別單位劑型亦可包括薄膜衣,其在經口攝入後或與稀釋劑接觸後崩解。此等調配物可藉由習知藥理學技術製造。
習知藥理學技術包括例如以下方法之一或組合:(1)乾混合;(2)直接壓縮;(3)研磨;(4)乾式或無水造粒;(5)濕式造粒;或(6)熔融。參見例如Lachman等人,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、鍋包衣法、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或包衣法(例如沃斯特包衣法(wurster coating))、切向包衣、頂噴霧、製錠、擠出及其類似方法。
本文所述的醫藥固體劑型可包括本文所述的化合物及一或多種醫藥學上可接受之添加劑,諸如相容性載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、增濕劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑,或其一或多者組合。在其他態樣中,使用標準包衣程序,諸如Remington's Pharmaceutical Sciences第20版(2000)中所述之彼等程序,提供圍繞任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物之調配物的薄膜衣。在一個實施例中,將任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之一些或所有顆粒包覆包衣。在另一個實施例中,對任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之一些或所有顆粒進行微囊密封。在又一個實施例中,任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之顆粒不進行微囊密封且無包衣。
適用於本文所述固體劑型中的載劑包括(但不限於)***膠、明膠、膠體二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露醇及其類似物。
適用於本文所述固體劑型中的填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、右旋糖、葡萄糖結合劑、葡聚糖、澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素
(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
為了使任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物自固體劑型基質中儘可能有效地釋放,調配物中通常使用崩解劑,特別是當劑型與黏合劑一起壓縮時。當水分吸收至劑型中時,崩解劑有助於使劑型基質在溶脹或毛細管作用下破裂。適用於本文所述固體劑型中之崩解劑包括(但不限於)天然澱粉,諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;預膠凝化澱粉,諸如National 1551或Amijel®;或乙醇酸澱粉鈉,諸如Promogel®或Explotab®;纖維素,諸如木製品;甲基結晶纖維素,例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®;甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素,諸如交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素;交聯澱粉,諸如乙醇酸澱粉鈉;交聯聚合物,諸如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮);海藻酸鹽,諸如海藻酸或海藻酸之鹽,諸如海藻酸鈉;黏土,諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁);樹膠,諸如瓊脂、瓜爾豆、槐豆、卡拉牙膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠;乙醇酸澱粉鈉;皂土;天然海綿;界面活性劑;樹脂,諸如陽離子交換樹脂;柑桔渣;十二烷基硫酸鈉;十二烷基硫酸鈉與澱粉組合;及其類似物。
黏合劑賦予固體口服劑型調配物黏聚力:對於粉末填充型膠囊調配物而言,其有助於形成可填入軟殼或硬殼膠囊中之芯棒;且對於錠劑調配物而言,其確保錠劑在壓縮之後保持完整且有助於保證壓縮或填充步驟之前的摻混均一性。在本文所述固體劑型中適用作黏合劑的材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel®)、羥丙基甲基纖維素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603,羥丙基甲
基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS))、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel®)、乙基纖維素(例如Ethocel®),及微晶纖維素(例如Avicel®)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、皂土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍膠、糊精;糖,諸如蔗糖(例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab®)、乳糖;天然或合成樹膠,諸如***膠、黃蓍膠、甘地膠、沙婆樹皮之黏液、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10,及Povidone® K-12)、落葉松***半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
一般而言,粉末填充型明膠膠囊調配物中使用20-70%之黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑用量視是否直接壓縮、濕式造粒、輥壓或使用其他賦形劑(諸如自身可充當中度黏合劑的填充劑)而不同。熟習此項技術的調配者可判定調配物之黏合劑含量,但錠劑調配物中至多70%之黏合劑用量為常見的。
適用於本文所述固體劑型中之潤滑劑或滑動劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、十八烷基反丁烯二酸鈉;鹼金屬及鹼土金屬鹽,諸如鋁、鈣、鎂、鋅;硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅;蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇,諸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000;丙二醇、油酸鈉、山崳酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸鎂或十二烷基硫酸鈉,及其類似物。
適用於本文所述固體劑型中之稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖);多醣(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精);多元醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨糖醇);環糊精及其類似物。
術語「非水溶性稀釋劑」表示醫藥調配物中常用的化合物,諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉及微晶纖維素,及微纖維素(例如具有約0.45g/cm3之密度,例如Avicel,粉末狀纖維素),及滑石。
適用於本文所述固體劑型中之濕潤劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺酯、聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯單月桂酸脫水山梨糖醇酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉(sodium docusate)、三醋精、維生素ETPGS及其類似物。
適用於本文所述固體劑型中之界面活性劑包括例如十二烷基硫酸鈉、單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷共聚物,例如Pluronic®(BASF),及其類似物。
適用於本文所述固體劑型中之懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮,例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30;聚乙二醇,例如聚乙二醇可具有約300至約6000,或約3350至約4000,或約7000至約5400之分子量;乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉;樹膠,諸如黃蓍樹膠及***樹膠、瓜爾膠、三仙膠類(包括三仙膠);糖;纖維素製品,諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化單月桂酸脫水山梨糖醇酯、聚乙氧基化單月桂酸脫水山梨糖醇酯、聚維酮及其類似物。
適用於本文所述固體劑型中的抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
應瞭解,本文所述固體劑型中所用的添加劑之間存在相當大的重疊。因此,對於可包括於本文所述固體劑型中之添加劑類型,上文所列添加劑應視為僅具例示性,而非限制性。此等添加劑之量容易由熟悉此項技術者根據所要特定性質來判定。
在其他實施例中,醫藥調配物之一或多個層塑化。為了說明,塑化劑一般為高沸點固體或液體。可添加佔包衣組合物約0.01wt%至約50wt%(w/w)的適合塑化劑。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯及蓖麻油。
壓製錠劑為藉由將上述調配物之批量摻合物壓緊而製備的固體劑型。在各種實施例中,設計成溶於口中的壓製錠劑將包括一或多種調味劑。在其他實施例中,壓製錠劑將包括包圍最終壓製錠劑的膜。在一些實施例中,薄膜衣可使得任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物自調配物的釋放延遲。在其他實施例中,薄膜衣有助於患者順應性(例如Opadry®包衣或糖衣)。薄膜衣(包括Opadry®)典型地在錠劑重量之約1%至約3%範圍內。在其他實施例中,壓製錠劑包括一或多種賦形劑。
膠囊可例如藉由將上述任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之調配物的批量摻合物置放於膠囊內來製備。在一些實施例中,調配物(無水懸浮液及溶液)置放於軟明膠膠囊中。在其他實施例中,調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊中,諸如包含HPMC的膠囊。在其他實施例中,調配物置放於撒佈膠囊中,其中膠囊可完整吞咽或可敞開膠囊且將內含物撒佈於食物上再吃。在一些實施例中,治療劑量分成多個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在一些實施例中,調配物之整個劑量以膠囊形式遞
送。
在各種實施例中,任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之顆粒與一或多種賦形劑乾式摻混且壓縮成塊體,諸如錠劑,其硬度足以使得醫藥組合物在口服之後小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘內實質上崩解,從而將調配物釋放至胃腸液中。
在另一個態樣中,劑型可包括微囊封調配物。在一些實施例中,微囊封材料中存在一或多種其他相容材料。例示性材料包括(但不限於)pH調節劑、蝕解促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑及運載物質,諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑及稀釋劑。
適用於本文所述微囊封的材料包括與任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物相容的材料,該等材料使任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物與其他非相容性賦形劑充分隔離。與任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物相容的材料為使任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物在活體內釋放延遲的彼等物。
適用於延遲包括PAK抑制劑之調配物釋放的例示性微膠囊化物質包括(但不限於)羥丙基纖維素醚(HPC),諸如Klucel®或Nisso HPC;低取代之羥丙基纖維素醚(L-HPC);羥丙基甲基纖維素醚(HPMC),諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843;甲基纖維素聚合物,諸如Methocel®-A;乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose®;乙基纖維素(EC)及其混合物,諸如
E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®;聚乙烯醇(PVA),諸如Opadry AMB;羥乙基纖維素,諸如Natrosol®;羧甲基纖維素及羧甲基纖維素(CMC)之鹽,諸如Aqualon®-CMC;聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物,諸如Kollicoat IR®;單酸甘油酯(Myverol);三酸甘油酯(KLX);聚乙二醇;改性食用澱粉;丙烯酸系聚合物及丙烯酸系聚合物與纖維素醚之混合物,諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D及Eudragit® NE 40D;乙酸鄰苯二甲酸纖維素;塞匹膜(sepifilm),諸如HPMC與硬脂酸之混合物;環糊精;及此等物質之混合物。
在其他實施例中,將塑化劑(諸如聚乙二醇,例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800;硬脂酸、丙二醇、油酸及三醋精)併入微囊封材料中。在其他實施例中,適用於延遲醫藥組合物釋放的微囊封材料得自USP或官定處方書(National Formulary,NF)。在其他實施例中,微囊封材料為Klucel。在其他實施例中,微囊封材料為甲基纖維素(methocel)。
任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之微囊封化合物可藉由一般熟悉此項技術者已知的方法調配。此等已知方法包括例如噴霧乾燥法、旋盤溶劑法、熱熔法、噴霧急冷法、流化床、靜電沈積、離心擠出、旋轉懸浮分離、液氣或固氣界面聚合、壓縮擠出,或噴霧溶劑萃取浴。除此等方法之外,亦可使用若干化學技術,例如複合凝聚、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、液體介質中之界面聚合、原位聚合、液中乾燥,及液體介質中之去溶劑化。此外,亦可使用其他方法,諸如輥壓、擠出/滾圓、凝聚或奈米顆粒塗佈。
在一個實施例中,任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之顆粒在調配成上述形式之一之前,進行微囊密封。在又一個實施例中,將一些或大部分顆粒包覆包衣,隨後使用標準包衣程序,諸如以下文獻中所述之程序進一步調配:Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)。
在其他實施例中,任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之固體劑型調配物經一或多個層塑化(包覆)。為了說明,塑化劑一般為高沸點固體或液體。可添加佔包衣組合物約0.01wt%至約50wt%(w/w)的適合塑化劑。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯及蓖麻油。
在其他實施例中,包括具有本文所述之任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之調配物的粉末可經調配以包括一或多種醫藥賦形劑及調味劑。此粉末可例如藉由將調配物與視情況存在之醫藥賦形劑混合而形成批量摻混組合物來製備。其他實施例亦包括懸浮劑及/或濕潤劑。此批量摻合物均一地再分成單位劑量包裝或多劑量包裝單元。
在其他實施例中,發泡粉亦根據本發明製備。發泡鹽已用於將醫藥分散於水中用於口服。發泡鹽為含有醫藥劑於乾燥混合物(通常由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸組成)中的顆粒或粗粉末。當本文所述之組合物之鹽添加至水中時,酸與鹼反應而釋出二氧化碳氣體,從而引起發泡。發泡鹽之實例包括例如以下成分:碳酸氫鈉或碳酸氫鈉與碳酸鈉之混合物、檸檬酸及/或酒石酸。可使用引起二氧化碳釋放的任何酸鹼組合替代碳酸氫鈉與檸檬酸與酒石酸之組合,只要該等成分適於醫藥用途且產生約6.0或高於6.0之pH值。
在其他實施例中,包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物的本文所述調配物為固態分散體。製備此等固態分散體的方法在此項技術中已知且包括(但不限於)例如美國專利第4,343,789號、第5,340,591號、第5,456,923號、第5,700,485號、第5,723,269號及美國公開申請案2004/0013734,各文獻以引用的方式特別併入本文中。在其他實施例中,本文所述的調配物為固溶體。固溶體係將物質與活性劑及其他賦形劑合併在一起,使得加熱混合物可使藥物溶解且接著冷卻所得組合物,得到固體摻合物,其可進一步調配或直接添加至膠囊中或壓縮成錠劑。製備此等固溶體的方法在此項技術中已知且包括(但不限於)例如美國專利第4,151,273號、第5,281,420號及第6,083,518號,各專利以引用的方式特別併入本文中。
包括本文所述調配物(其包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物)的醫藥固體口服劑型可進一步調配以提供式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物之控制釋放。控制釋放係指任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物自其所併入之劑型中根據所要概況在延長的時段內釋放。控制釋放概況包括例如持續釋放、延長釋放、脈動釋放及延遲釋放概況。與立即釋放型組合物對比,控制釋放型組合物允許藥劑根據預定概況在延長的時段內遞送至個體。此等釋放速率可在延長的時段期間提供治療有效量的藥劑且從而延長藥理學反應時間,同時最小化副作用(相較於習知快速釋放型劑型)。此等較長反應時間提供相應短作用性立即釋放型製劑所不能達成的許多固有益處。
在一些實施例中,本文所述的固體劑型可調配為腸衣延遲釋放型口服劑型,亦即利用腸衣影響在胃腸道之小腸中之釋放的如本文所
述之醫藥組合物之口服劑型。腸衣劑型可為壓縮或成型或擠出錠劑/模(有包衣或無包衣),其含有活性成分之顆粒、粉末、糰粒、珠粒或粒子及/或本身有包衣或無包衣的其他組合物組分。腸衣口服劑型亦可為含有固體載體糰粒、珠粒或顆粒或本身有包衣或無包衣之組合物的膠囊(有包衣或無包衣)。
如本文所用,術語「延遲釋放」係指遞送使得釋放可在腸道中之一些通常可預測的位置達成,此位置位於無延遲釋放變化所會達成之位置的更遠端。在一些實施例中,釋放延遲方法為包衣。任何包衣應塗覆足夠的厚度,以使得整個包衣不溶於pH低於約5之胃腸液中,但在約5及高於5之pH下溶解。在本文所述的方法及組合物中,預期可使用展現pH依賴性溶解概況的任何陰離子聚合物作為腸衣以達成遞送至下端胃腸道。在一些實施例中,本文所述的聚合物為陰離子型羧基聚合物。在其他實施例中,聚合物及其相容性混合物,以及其一些特性,包括(但不限於):蟲膠,亦稱為純化蟲漆,一種獲自昆蟲之樹脂狀分泌物的精製產品。此包衣溶於pH>7之介質中;丙烯酸系聚合物。丙烯酸系聚合物之效能(主要為其溶於生物液體中)可根據取代程度及類型而不同。適合丙烯酸系聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。可獲得Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE(Rohm Pharma),其溶解於有機溶劑、水分散液或乾燥粉末中。Eudragit系列RL、NE及RS不溶於胃腸道中,但具有滲透性且主要用於靶向結腸。Eudragit系列E溶於胃中。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中,而溶於腸中;纖維素衍生物。適合纖維素衍生物之實例為:乙基纖維素;纖維素之部分乙酸酯與鄰苯二甲酸酐之反應混合物。效能可根據取代程度及類型而不同。纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)在pH>6時溶
解。Aquateric(FMC)為水基系統且為具有<1μm粒子之噴霧乾燥CAP假乳膠。Aquateric中之其他組分可包括泊洛尼克(pluronics)、吐溫(Tweens)及乙醯化單酸甘油酯。其他適合的纖維素衍生物包括:纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(Eastman);甲基纖維素(Pharmacoat,Methocel);羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP);羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCS);及羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。效能可根據取代程度及類型而不同。舉例而言,諸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等級之HPMCP為適合的。效能可根據取代程度及類型而不同。舉例而言,羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯之適合等級包括(但不限於)AS-LG(LF),其在pH 5時溶解;AS-MG(MF),其在pH 5.5時溶解;及AS-HG(HF),其在較高pH時溶解。此等聚合物係以顆粒形式提供,或以用於水分散液之精細粉末形式提供;聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5時溶解,且其對於水蒸汽及胃液的滲透性小得多。
在一些實施例中,包衣可含有且通常確實含有塑化劑及可能的其他包衣賦形劑,諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂,此等賦形劑在此項技術中已熟知。適合塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯基檸檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及鄰苯二甲酸二丁酯。特定而言,陰離子型羧基丙烯酸系聚合物通常含有10-25wt%塑化劑,特定而言,鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋精。使用諸如噴霧或鍋包衣法之習知包衣技術塗覆包衣。包衣厚度必須足以保證口服劑型在到達腸道中之所要局部遞送部位之前保持完整。
除塑化劑外,亦可向包衣中添加著色劑、防黏劑、界面活性
劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)以溶解或分散包衣材料,及改良包衣效能及所包覆產品。
在其他實施例中,包括式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物的本文所述調配物係使用脈動劑型遞送。脈動劑型能夠在所控制之滯後時間之後的預定時間點,或在特定部位,提供一或多個立即釋放性脈衝。包括本文所述調配物(其包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物)的脈動劑型可使用此項技術中已知的多種脈動調配物投與。舉例而言,此等調配物包括(但不限於)美國專利第5,011,692號、第5,017,381號、第5,229,135號及第5,840,329號,各專利以引用的方式特別併入本文中。適用於本發明調配物的其他脈動釋放劑型包括(但不限於)例如美國專利第4,871,549號、第5,260,068號、第5,260,069號、第5,508,040號、第5,567,441號及第5,837,284號,所有專利均以引用的方式特別併入本文中。在一個實施例中,控制釋放劑型為脈動釋放型固體口服劑型,其包括至少兩組各含有本文所述調配物的粒子(亦即多微粒)。在哺乳動物攝入後,第一組粒子提供任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之實質上快速給藥。第一組粒子可無包衣或包括包衣及/或密封劑。第二組粒子包括包衣粒子,包衣粒子在該調配物中包括總劑量之約2wt%至約75wt%、約2.5wt%至約70wt%,或約40wt%至約70wt%、與一或多種黏合劑混合的任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物。包衣包括在攝入之後、在第二劑量釋放之前足以提供約2小時至約7小時延遲之量的醫藥學上可接受之成分。適合包衣包括單獨或摻有纖維素衍生物(例如乙基纖維素)的一或多層降解性有差異之包衣,諸如(僅舉例而言)pH敏感性包衣(腸衣),諸如丙烯酸系樹脂(例如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-
55、Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5及Eudragit® NE30D、Eudragit® NE 40D®),或具有可變厚度以使得包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物的調配物有差異釋放的非腸衣。
一般熟習此項技術者已知的控制釋放系統之許多其他類型適用於本文所述的調配物。此等遞送系統之實例包括例如基於聚合物之系統,諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己酸內酯;多孔基質;基於非聚合物之系統,其為脂質,包括固醇,諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸或中性脂肪,諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯;水凝膠釋放系統;矽化橡膠系統;基於肽之系統;蠟質包衣;生物蝕解性劑型;使用習知黏合劑的壓製錠劑;及其類似物。參見例如Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms,第2版,第1卷,第209-214頁(1990);Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第751-753頁(2002);美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983號,各以引用的方式特別併入本文中。
在一些實施例中,提供的醫藥調配物包括本文所述任一式、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物的粒子及至少一種分散劑或懸浮劑用於經口投與個體。調配物可為用於懸浮液的粉末及/或顆粒,且與水混合後獲得實質上均一的懸浮液。
口服液體調配物劑型可為水性懸浮液,其選自包括(但不限於)以下之群:醫藥學上可接受之水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿。參見例如Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757頁(2002)。除式(I)、(II)、(III)、
(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)化合物之粒子之外,液體劑型可包括添加劑,諸如:(a)崩解劑;(b)分散劑;(c)濕潤劑;(d)至少一種防腐劑;(e)黏度增強劑;(f)至少一種甜味劑;及(g)至少一種調味劑。在一些實施例中,水分散液可進一步包括結晶抑制劑。
本文所述的水性懸浮液及分散液可保持均勻狀態至少4小時,如USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005版,第905章)中所定義。均勻性應藉由關於判定整個組合物之均勻性的抽樣方法判定。在一個實施例中,水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於1分鐘而再懸浮於均勻懸浮液中。在另一個實施例中,水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於45秒而再懸浮於均勻懸浮液中。在又一個實施例中,水性懸浮液可藉由物理攪拌持續小於30秒而再懸浮於均勻懸浮液中。在又一個實施例中,維持均勻的水分散液無需攪拌。
適用於水性懸浮液及分散液中之崩解劑實例包括(但不限於)澱粉,例如天然澱粉,諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉;預膠凝化澱粉,諸如National 1551或Amijel®;或乙醇酸澱粉鈉,諸如Promogel®或Explotab®;纖維素,諸如木製品;甲基結晶纖維素,例如Avicel®、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tia®及Solka-Floc®;甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素,諸如交聯羧甲纖維素鈉(Ac-Di-Sol®)、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素;交聯澱粉,諸如乙醇酸澱粉鈉;交聯聚合物,諸如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮);海藻酸鹽,諸如海藻酸或海藻酸之鹽,諸如海藻酸鈉;黏土,諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁);樹膠,諸如瓊脂、瓜爾豆、槐豆、卡拉牙膠、果膠或黃蓍膠;乙醇酸澱粉鈉;皂土;天然海綿;界面活性劑;樹脂,諸如陽離子交換樹脂;柑桔渣;十二烷基硫酸鈉;十二烷基硫酸鈉與澱粉之組合;及其類似物。
在一些實施例中,適用於本文所述之水性懸浮液及分散液中的分散劑在此項技術中已知且包括例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP;商業上稱為Plasdone®),及基於碳水化合物之分散劑,諸如羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone®,例如S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛的聚合物(亦稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®及F108®,其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物);及泊洛沙胺(例如Tetronic 908®,亦稱為Poloxamine 908®,其為環氧丙烷及環氧乙烷與伸乙二胺依序加成所產生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))。在其他實施例中,分散劑係選自不包含以下藥劑之一的群組:親水性聚合物;電解質;Tween® 60或80;PEG;聚乙烯吡咯啶酮(PVP);羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL及HPC-L);羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M及Pharmacoat® USP 2910(Shin-Etsu));羧甲基纖維素鈉;甲基纖維素;羥乙基纖維素;羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯;羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯;非晶纖維素;矽酸鎂鋁;三乙醇胺;聚乙烯醇(PVA);4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物;泊洛沙姆(例如Pluronics F68®、F88®及F108®,其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物);或泊洛沙胺(例如Tetronic 908®,亦稱為Poloxamine 908®)。
適用於本文所述之水性懸浮液及分散液中的濕潤劑在此項技術中已知且包括(但不限於)鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售Tweens®,諸如Tween 20®及Tween 80®(ICI Specialty Chemicals)),及聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350®及1450®,及Carbopol 934®(Union Carbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺酯、聚氧化乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧化乙烯單月桂酸脫水山梨糖醇酯、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、維生素ETPGS、牛磺膽酸鈉、聚二甲矽氧烷、磷脂醯膽鹼及其類似物。
適用於本文所述之水性懸浮液或分散液中的防腐劑包括例如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其他酯(對羥基苯甲酸丁酯)、醇(諸如乙醇或苯甲醇)、酚類化合物(諸如苯酚),或四元化合物(諸如氯化苯甲烴銨)。如本文所用的防腐劑以足以抑制微生物生長的濃度併入劑型中。
適用於本文所述之水性懸浮液或分散液中的黏度增強劑包括(但不限於)甲基纖維素、三仙膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Plasdon® S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、***膠、幾丁聚糖及其組合。黏度增強劑之濃度將根據所選藥劑及所要黏度而定。
適用於本文所述之水性懸浮液或分散液中之甜味劑實例包括例如***膠糖漿、乙醯磺胺酸鉀、埃利坦、大茴香、蘋果、阿斯巴甜糖、香蕉、巴伐利亞奶油、漿果、黑醋栗、奶油硬糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、桂皮、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣、柑橘奶油、棉花糖、可可粉、可樂、鮮冷櫻桃、鮮冷柑橘、賽克拉美、甜蜜素、右旋糖、案樹、丁香酚、果糖、果汁潘趣、姜、甘草
酸酯、甘草(歐亞甘草)糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet®)、麥芽糖醇、甘露醇、糖槭、蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮甘DC、紐甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet®粉末、樹莓、草根沙士、蘭姆酒、糖精、黃樟素、山梨醇、綠薄荷、綠薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、塔林、司立醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、紅橘、祝馬丁、水果香料、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青油、木糖醇或此等調味成份之任何組合,例如,大茴香-薄荷醇、櫻桃-大茴香、桂皮-橙、櫻桃-桂皮、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-案樹、橙-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一個實施例中,水分散液可包含濃度在水分散液體積之約0.001%至約1.0%範圍內的甜味劑或調味劑。在另一個實施例中,水分散液可包含濃度在水分散液體積之約0.005%至約0.5%範圍內的甜味劑或調味劑。在又一個實施例中,水分散液可包含濃度在水分散液體積之約0.01%至約1.0%範圍內的甜味劑或調味劑。
除上文所列的添加劑之外,液體調配物亦可包括此項技術中常用的惰性稀釋劑,諸如水或其他溶劑;增溶劑,及乳化劑。例示性乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、二甲基甲醯胺、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、膽固醇、膽固醇酯、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼;油類,諸如棉花子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油;甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯,或此等物質之混合物,及其類似物。
在一些實施例中,本文所述的醫藥調配物可為自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。乳液為一個不混溶相在另一相中之分散液,通常呈液
滴形式。一般而言,乳液係藉由劇烈機械分散而產生。與乳液或微乳液相反,SEDDS當添加至過量水中時自發地形成乳液而無需任何外部機械分散或攪拌。SEDDS之優點在於,使液滴分佈在整個溶液中僅需輕緩混合。另外,可在臨投藥之前添加水或水相,從而確保不穩定性活性成分或疏水性活性成分保持穩定性。因此,SEDDS提供有效的遞送系統用於經口及非經腸遞送疏水性活性成分。SEDDS可達成疏水性活性成分之生物可用性的改良。製備自乳化劑型的方法在此項技術中已知且包括(但不限於)例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號,各專利以引用的方式特別併入本文中。
應瞭解,因為本領域中的不同從業者對所指定添加劑的分類通常不同,或通常根據若干不同功能中的任一者使用所指定的添加劑,所以本文所述之水分散液或懸浮液中所用之上列添加劑之間存在重疊。因此,對於可包括於本文所述調配物中之添加劑類型,上文所列添加劑應視為僅具例示性,而非限制性。此等添加劑之量容易由熟悉此項技術者根據所要特定性質來判定。
鼻內調配物
鼻內調配物在此項技術中已知且描述於例如美國專利第4,476,116號、第5,116,817號及第6,391,452號,各專利以引用的方式特別併入本文中。包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物的調配物(根據此項技術中熟知的此等及其他技術製備)係使用苯甲醇或其他適合防腐劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知的其他溶解劑或分散劑、在生理鹽水中製備為溶液。參見例如Ansel,H.C.等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995)。較佳地,此等組合物及調配物係使用適合的醫藥學上可接受之無毒成分製備。此等成分已為熟習製備鼻劑型之人士所知且其中一些可見於REMINGTON:THE SCIENCE AND
PRACTICE OF PHARMACY,第21版,2005(本領域中之標準參考文獻)。選擇適合載劑高度取決於所要鼻劑型之確切性質,例如溶液、懸浮液、軟膏或凝膠。除活性成分之外,鼻劑型通常含有大量水。亦可存在少量的其他成分,諸如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑或緩衝劑及其他穩定劑及增溶劑。鼻劑型應具有相對於鼻分泌物的等張性。
藉由吸入投藥時,本文所述任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物可呈氣溶膠、霧或粉末形式。本文所述之醫藥組合物宜使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)、以來自加壓包或噴霧器之氣溶膠噴霧呈遞形式遞送。在加壓氣溶膠之情況下,劑量單位可藉由提供遞送經定量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器中的膠囊及藥筒(諸如(僅舉例而言)明膠之膠囊及藥筒)可經調配而含有本文所述化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
頰內調配物
包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物的頰內調配物可使用此項技術中已知的多種調配物投與。舉例而言,此等調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號,各以引用的方式特別併入本文中。另外,本文所述的頰內劑型可進一步包括生物蝕解性(可水解)聚合物載體,其亦用於使劑型黏附於頰黏膜。頰內劑型經製造以便在預定時間段逐漸蝕解,其中任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物之遞送基本上一直提供。如熟習此項技術者所瞭解,頰內藥物遞送避免了藥物經口投與所遇到的缺點,例如吸收緩慢、活性劑因存在於胃腸道中之流體
而降解,及/或肝臟中之首過不活化。就生物蝕解性(可水解)聚合物載體而言,應瞭解,可使用實質上任何此類載體,只要所要藥物釋放概況不受損害,且載體與任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物及可存在於頰內劑量單元中的任何其他組分相容。一般而言,聚合物載體包含黏附於頰黏膜之濕表面上的親水性(水溶性及水溶脹性)聚合物。本文中有用之聚合物載體之實例包括丙烯酸聚合物及共聚物,例如稱為「卡波姆」的彼等物(可獲自B.F.Goodrich的Carbopol®為一種此類聚合物)。本文所述的頰內劑型亦可併入其他組分,包括(但不限於)崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其類似物。頰內或舌下投藥時,組合物可採取以習知方式調配之錠劑、***錠或凝膠形式。
經皮調配物
本文所述的經皮調配物可使用此項技術中已描述的多種裝置投與。舉例而言,此類裝置包括(但不限於)美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號及第6,946,144號,各案以全文引用的方式特別併入本文中。
本文所述的經皮劑型可合併此項技術中習知的某些醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中,本文所述的經皮調配物包括至少三種組分:(1)任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物;(2)穿透增強劑;及(3)水性佐劑之調配物。另外,經皮調配物可包括其他組分,諸如(但不限於)膠凝劑、乳膏及軟膏基質,及其類似物。在
一些實施例中,經皮調配物可進一步包括編織或非編織襯底材料,以增強皮膚吸收經皮調配物及防止經皮調配物自皮膚移除。在其他實施例中,本文所述的經皮調配物可維持飽和或過飽和狀態以促進擴散至皮膚中。
適用於經皮投與本文所述化合物之調配物可使用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中的親脂性乳液或緩衝水溶液。此類貼片可經建構用於連續、脈動或根據需要遞送醫藥劑。再者,經皮遞送本文所述之化合物可藉助於離子導入性貼片及其類似物達成。另外,經皮貼片可提供任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)之化合物之控制遞送。藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內可減緩吸收速率。反之,可利用吸收增強劑增強吸收。吸收增強劑或載體可包括有助於通過皮膚的醫藥學上可接受之可吸收溶劑。舉例而言,經皮裝置呈繃帶形式,其包含襯墊部件、含有化合物及視情況存在之載體之儲集器、視情況存在之速率控制障壁(以在延長的時段內以可控及預定的速率將化合物遞送至主體皮膚),及使裝置緊固至皮膚之構件。
可注射調配物
包括任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物、適於肌肉內、皮下或靜脈內注射的調配物可包括生理學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液,及無菌粉末用於復原成無菌可注射溶液或分散液。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、氫化蓖麻油及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油),及可注射有機酯,諸如油酸乙酯。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所要粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。適於皮下注射的調配物亦可含有添
加劑,諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分配劑。防止微生物生長可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來保證。亦可能需要包括等張劑,諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用吸收延遲劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
對於靜脈內注射而言,本文所述的化合物可於水溶液中調配,較佳在生理相容性緩衝液中調配,諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。對於經黏膜投藥而言,調配物中使用適合於滲透障壁的滲透劑。此等滲透劑在此項技術中通常已知。對於其他非經腸注射而言,適當調配物可包括水溶液或非水溶液,較佳含有生理相容性緩衝液或賦形劑。此等賦形劑在此項技術中通常已知。
非經腸注射可包括快速注射或連續輸注。注射調配物可以單位劑型呈現,例如存在於添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。本文所述的醫藥組合物可呈適於非經腸注射之形式,如存在於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液,且可含有調配劑,諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投藥的醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物的水溶液。另外,活性化合物之懸浮液可適當時製備為油性注射懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油,諸如芝麻油;或合成脂肪酸酯,諸如油酸乙酯或三酸甘油酯;或脂質體。水性注射懸浮液可含有增強懸浮液黏度之物質,諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況而定,懸浮液亦可含有適合穩定劑或提高化合物溶解度以便製備高濃度溶液的藥劑。或者,活性成分可呈粉末形式,以便在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
其他調配物
在某些實施例中,可使用醫藥化合物遞送系統,諸如脂質體及
乳液。在某些實施例中,本文所提供的組合物亦可包括黏膜黏著性聚合物,其選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁脂共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。
在一些實施例中,本文所述化合物可局部投與且可調配成多種可局部投藥的組合物,諸如溶液、懸浮液、洗液、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此等醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本文所述之化合物亦可調配成直腸組合物,諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑,其含有習知栓劑基質,諸如可可脂或其他甘油酯,以及合成聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物。在呈栓劑形式的組合物中,低熔點蠟(諸如(但不限於)脂肪酸甘油酯之混合物,視情況與可可脂組合)首先熔融。
本文所述的化合物可用於製備藥劑,此等藥劑用於抑制Btk或其同源物,或用於治療至少部分地受益於Btk或其同源物之抑制的疾病或病狀。另外,一種治療需要此治療之個體之本文所述任何疾病或病狀的方法包括向該個體投與治療有效量的醫藥組合物,該等醫藥組合物含有至少一種本文所述任一式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VI)或(VIa)之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N氧化物、醫藥學活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
含有本文所述化合物的組合物可針對預防性及/或治療性治療投與。在治療性應用中,組合物投與已罹患疾病或病狀之患者,投與量足以治癒或至少部分地阻滯疾病或病狀之症狀。用於此用途的有效量
將視以下而定:疾病或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀態、體重及藥物反應,以及治療醫師之判斷。藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量擴大臨床試驗)判定此等治療有效量視為屬於此項技術之技能範圍內。
在預防性應用中,含有本文所述化合物的組合物投與易患或以其他方式面臨特定疾病、病症或病狀之風險的患者。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中,精確量亦視患者健康狀態、體重及其類似因素而定。藉由常規實驗(例如劑量擴大臨床試驗)判定此等預防有效量視為屬於此項技術之技能範圍內。用於患者時,用於此用途的有效量將視以下而定:疾病、病症或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀態及藥物反應,以及治療醫師之判斷。
在患者病狀未改善的情況下,經醫生判斷,化合物投與可長期地投與,亦即投與延長的時段,包括患者整個生命期,以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。
在患者狀態改善的情況下,經醫生判斷,可連續不斷地投與化合物;或者,藥物投與劑量可暫時減少或暫時中止某段時間(亦即「停藥期」)。停藥期長可為2天至1年而不等,包括(僅舉例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。停藥期期間的劑量減幅可為10%-100%,包括(僅舉例而言)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者病狀出現改善,則投與維持劑量(必要時)。隨後,可根據症狀來減少投藥劑量或頻率,或兩者,投藥劑量或頻率減少至保持疾病、病症或病狀改善的程度。然而,患者在症狀之任何復發時可能
需要長期的間歇療法。
對應於此量之指定藥劑之量將根據諸如以下之因素而不同:特定化合物、疾病或病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之個性(例如體重),但仍然可根據圍繞個案之特定環境(包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療病狀,及所治療個體或宿主)、以此項技術中已知的方式常規判定。所要劑量宜以單次劑量或同時(或短期內)或在適當間隔時間投與的分次劑量呈遞,例如每天兩次、三次、四次或四次以上次劑量。
本文所述的醫藥組合物可呈適於單一投與精確劑量的單位劑型。在單位劑型中,調配物分成含有適量之一或多種化合物的單位劑量。單位劑量可呈含有不連續量之調配物的包裝形式。非限制性實例為經包裝之錠劑或膠囊,及存在於小瓶或安瓿中之散劑。水性懸浮液組合物可包裝於單劑量不可再封閉容器中。或者,可使用多劑量可再封閉容器,在此情況下,組合物中典型地包括防腐劑。僅舉例而言,用於非經腸注射之調配物可以單位劑型(包括(但不限於)安瓿)或以多劑量容器呈遞,其均添加有防腐劑。
上述範圍僅具建議性,因為關於個別治療方案之變數的數目較大,且大幅偏離此等推薦值並非罕見。此等劑量可根據許多變數改變,此等變數(不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病狀、投藥方式、個別個體之要求、所治療疾病或病狀之嚴重程度,及從業者之判斷。
此等治療性方案之毒性及治療功效可利用細胞培養或實驗動物、藉由標準醫藥程序測定,包括(但不限於)測定LD50(50%群體致死劑量)及ED50(50%群體治療有效劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數且其可以LD50與ED50間之比率表示。展現高治療指數的化合物較佳。獲自細胞培養分析及動物研究的資料可用於制定用於人類
的劑量範圍。此等化合物之劑量較佳在包括毒性最小之ED50之循環濃度範圍內。根據所用劑型及所用投藥途徑,劑量可在此範圍內變化。
本文所述的可逆或不可逆Btk抑制劑組合物亦可與經選擇而對於所治療病狀具有治療價值的其他熟知治療性試劑組合使用。一般而言,本文所述的組合物及(在使用組合療法的實施例中)其他藥劑不必在同一醫藥組合物中投與,且可能由於物理及化學特性不同而必須藉由不同途徑投與。投藥方式及投藥合理性(可能時,使用同一醫藥組合物)之確定完全在熟練臨床醫師之知識範圍內。可根據此項技術中已知的確定方案進行初始投藥,接著可由熟練臨床醫師根據所觀測到之效應,修改投藥劑量、方式及投藥時間。
在某些情況下,將本文所述的至少一種可逆或不可逆Btk抑制劑化合物與另一治療劑組合投與可為適當的。僅舉例而言,若患者在接受本文所述之可逆或不可逆Btk抑制劑化合物之一時所經歷之副作用之一為噁心,則將抗噁心藥劑與初始治療劑組合投與可為適當的。或者,僅舉例而言,本文所述之化合物之一的療效可藉由投與佐劑來增強(亦即,佐劑本身可具有最小的治療益處,但與另一治療劑組合時,對於患者的總體治療益處增強)。或,僅舉例而言,患者所經歷之益處可藉由將本文所述之化合物之一與亦具有治療益處之另一治療劑(亦包括治療方案)一起投與來增強。在任何情況下,不論所治療之疾病、病症或病狀,患者所經歷之總體益處可能僅為兩種治療劑之相加或患者可能經歷協同作用的益處。
所用化合物之特定選擇將取決於主治醫師之診斷及其對患者病狀之判斷及適當治療方案。化合物可並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或依次投與,此取決於疾病、病症或病狀之性質、患者病狀及所用化合物之實際選擇。評估所治療之疾病及患者之
病狀之後確定投藥次序及各治療劑在治療方案期間之重複投與次數完全在熟練醫師之知識範圍內。
熟習此項技術者已知當藥物以組合療法使用時,治療有效劑量可不同。在實驗上判定組合治療方案中所用之藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法描述於文獻中。舉例而言,文獻中已廣泛描述使用節律性給藥,亦即提供更頻繁的較低劑量以便使毒性副作用最小化。組合療法進一步包括在不同時間開始及中止的週期性療法,以有助於對患者進行臨床管理。
在本文所述的組合療法中,共投與之化合物的劑量當然根據所用輔藥類型、所用特定藥物、所治療之疾病或病狀等而變化。另外,當與一或多種生物活性劑共投與時,本文提供的化合物可與生物活性劑同時投與或依次投與。若依次投與,則由主治醫師決定蛋白質與生物活性劑組合的適當投與順序。
在任何情況下,多種治療劑(其中之一為本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)化合物)可以任何次序投與或甚至可同時投與。若同時投與,則多種治療劑可以單個統一形式或以多種形式(僅舉例而言,以單個藥丸形式或以兩個各別藥丸形式)提供。治療劑之一可以多種劑量提供,或兩者均可以多種劑量提供。若非同時,則多種劑量之間的時間可為超過零週至小於四週而不同。另外,組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑;亦設想使用多種治療劑組合。
應瞭解,治療、預防或改善欲緩解之病狀的給藥方案可根據多種因素改變。此等因素包括個體罹患的病症,以及個體的年齡、體重、性別、飲食及醫學病狀。因此,實際上使用的給藥方案可廣泛變化且因此可偏離本文闡述的給藥方案。
構成本文所揭示之組合療法的醫藥劑可為組合劑型或呈旨在實
質上同時投與的各別劑型。構成組合療法的醫藥劑亦可依次投與,其中任一治療性化合物藉由稱為兩步驟投藥的方案投與。兩步驟投藥方案可能要求依序投與活性劑或間隔投與各別活性劑。多個投與步驟之間之時段的範圍可為幾分鐘至幾個小時,此取決於各種醫藥劑之特性,諸如醫藥劑之效力、溶解性、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況。靶分子濃度之晝夜節律性變化亦可決定最佳的給藥間隔時間。
另外,本文所述化合物亦可與可向患者其他或協同作用益處的程序組合使用。僅舉例而言,預期患者可在本文所述的方法中得到治療性及/或預防性益處,其中本文所揭示化合物之醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合係與遺傳學測試組合以確定該個體是否為已知與某些疾病或病狀相關之突變基因的攜帶者。
本文所述化合物及組合療法可在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與,且含有化合物之組合物的投與時間間隔可變化。因此,舉例而言,化合物可作為預防劑使用且可連續不斷地投與傾向於出現病狀或疾病之個體以避免疾病或病狀發生。化合物及組合物可在症狀發作期間或在症狀發作之後儘可能快地投與個體。投與化合物可在症狀發作的最初48小時內開始,在症狀發作的最初6小時內開始,或在症狀發作的3小時內開始。初始投藥可經由任何實務途徑,諸如靜脈內注射、快速注射、5分鐘至約5小時輸注、藥丸、膠囊、經皮貼片、頰內遞送及其類似途徑,或其組合。偵測到或懷疑疾病或病狀發作之後,應儘可能快地投與化合物,且持續進行治療疾病所必需的時間長度,諸如約1個月至約3個月。治療時間長度可因每個個體而異,且時間長度可使用已知準則確定。舉例而言,化合物或含有化合物之調配物可投與至少2週,約1個月至約5年,或約1個月至約3年。
在個體罹患或面臨罹患自體免疫疾病、發炎疾病或,過敏性疾病
的情況下,可逆或不可逆Btk抑制劑化合物可一或多種以下治療劑以任何組合方式使用:免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)、環孢菌素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamicin)、甲胺喋呤(methotrexate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、黴酚酸酯(mycophenolate)或FTY720);糖皮質激素(例如潑尼松(prednisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、***(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone));非類固醇消炎藥(例如水楊酸酯、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基胺茴酸、昔康(oxicams)、昔布(coxibs)或磺醯替苯胺(sulphonanilides));Cox-2特異性抑制劑(例如伐地考昔(valdecoxib)、賽利克西(celecoxib)或羅非昔布(rofecoxib))、來氟米特(leflunomide)、硫代葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代蘋果酸金(gold thiomalate)、奧羅芬(aurofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羥氯喹(hydroxychloroquinine)、米諾環素(minocycline)、TNF-α結合蛋白(例如英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab))、阿巴西普(abatacept)、阿那白滯素(anakinra)、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、過敏症疫苗、抗組織胺、抗白三烯素、β-促效劑、茶鹼或抗膽鹼激導劑。
在個體罹患或面臨罹患B細胞增殖性病症(例如漿細胞骨髓瘤)之風險的情況下,個體可用可逆或不可逆Btk抑制劑化合物與一或多種其他抗癌劑之任何組合治療。在一些實施例中,一或多種抗癌劑為促細胞凋亡藥劑。抗癌劑實例包括(但不限於)以下任一者:棉子酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、氯福星(Chlorofusin)、全
反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、全反式視黃酸、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-脫甲氧格爾德黴素(17-AAG)、黃皮利多(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、TaxolTM(亦稱為「太平洋紫杉醇」,其為熟知的抗癌藥物,藉由增強及穩定微小管形成來起作用),及TaxolTM之類似物,諸如TaxotereTM。具有基本紫杉烷骨架作為共同結構特徵的化合物亦已顯示具有將細胞阻滯於G2-M期之能力(由於穩定的微小管)且可與本文所述化合物組合用於治療癌症。
與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之抗癌劑的其他實例包括有絲***原活化蛋白激酶信號傳導抑制劑,例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002;Syk抑制劑;mTOR抑制劑;及抗體(例如美羅華(rituxan))。
可與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的其他抗癌劑包括阿黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑(Cisplatin)、阿西維辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考達唑鹽酸鹽(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲密胺(altretamine)、安波黴素(ambomycin)、阿美蒽醌乙酸酯(ametantrone acetate)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安麯黴素(anthramycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿紮胞苷
(azacitidine)、阿紮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群鹽酸鹽(bisantrene hydrochloride)、雙奈法德二甲磺酸酯(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、博萊黴素硫酸酯(bleomycin sulfate)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放線菌素C(cactinomycin)、卡普睾酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)、克拉屈濱(cladribine)、甲磺酸克里斯奈托(crisnatol mesylate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、道諾黴素鹽酸鹽(daunorubicin hydrochloride)、地西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地紮胍寧(dezaguanine)、地紮胍寧甲磺酸酯、地吖醌(diaziquone)、小紅莓、小紅莓鹽酸鹽、曲洛昔芬(droloxifene)、曲洛昔芬檸檬酸酯、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、達佐黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽(eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星鹽酸鹽(epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星鹽酸鹽(esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷(etoposide)、依託泊苷磷酸鹽、埃托寧(etoprine)、法倔唑鹽酸鹽(fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、氮尿苷(floxuridine)、氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星鈉(fostriecin sodium)、
吉西他濱(gemcitabine)、吉西他濱鹽酸鹽、羥基脲、伊達比星鹽酸鹽(idarubicin hydrochloride)、異環磷醯胺(ifosfamide)、衣莫福辛(iimofosine)、介白素Il(包括重組介白素II,或r1L2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、異丙鉑(iproplatin)、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan)、蘭瑞肽乙酸酯(lanreotide acetate)、雷曲唑(letrozole)、亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)、利阿唑鹽酸鹽(liarozole hydrochloride)、洛美曲索鈉(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、洛索蒽醌鹽酸鹽(losoxantrone hydrochloride)、馬索羅酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、甲二氯二乙胺鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate)、美侖孕酮乙酸酯(melengestrol acetate)、美法侖(melphalan)、美諾立爾(menogaril)、巰嘌呤、甲胺喋呤、甲胺喋呤鈉、蔓托寧(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡西(mitocarcin)、米托羅米(mitocromin)、米托潔林(mitogillin)、米托馬星(mitomalcin)、絲裂黴素、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾考達唑(nocodazoie)、諾拉黴素(nogalamycin)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧昔舒侖(oxisuran)、培門冬酶(pegaspargase)、培利黴素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、培洛黴素硫酸酯(peplomycin sulfate)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡羅蒽醌鹽酸鹽(piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼莫司汀(prednimustine)、鹽酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素(puromycin)、嘌呤黴素鹽酸鹽(puromycin hydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷
(riboprine)、羅穀亞胺(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、沙芬戈鹽酸鹽(safingol hydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、司泊索非鈉(sparfosate sodium)、司帕黴素(sparsomycin)、鍺螺胺鹽酸鹽(spirogermanium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利黴素(talisomycin)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、替洛蒽醌鹽酸鹽(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊苷(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睾內酯(testolactone)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉紮明(tirapazamine)、托瑞米芬檸檬酸酯(toremifene citrate)、曲托龍乙酸酯(trestolone acetate)、曲西立濱磷酸鹽(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、三甲曲沙葡糖醛酸鹽(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑鹽酸鹽(tubulozole hydrochloride)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、烏瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春地辛(vindesine)、長春地辛硫酸鹽(vindesine sulfate)、長春匹定硫酸鹽(vinepidine sulfate)、長春甘酯硫酸鹽(vinglycinate sulfate)、長春羅新硫酸鹽(vinleurosine sulfate)、長春瑞賓酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)、長春羅定硫酸鹽(vinrosidine sulfate)、長春利定硫酸鹽(vinzolidine sulfate)、伏氯唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星鹽酸鹽(zorubicin hydrochloride)。
可與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的其他抗癌劑包括:20-epi-1、25二羥基維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、醯基富烯(acylfulvene)、阿的培
諾(adecypenol)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、ALL-TK拮抗劑、六甲密胺(altretamine)、胺莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、雄茸交酯(andrographolide)、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安他利(antarelix)、抗背部化形態發生蛋白質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素,***癌、抗***、抗新普拉通(antineoplaston)、反義寡核苷酸、阿非迪黴素甘胺酸酯(aphidicolin glycinate)、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調節劑、無嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸脫胺酶、奧沙那寧(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2、阿新司坦汀3、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮托新(azatoxin)、重氮酪胺酸(azatyrosine)、漿果赤黴素III衍生物(baccatin III derivatives)、班蘭諾(balanol)、巴馬司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯并氯(benzochlorins)、苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β內醯胺衍生物、β-阿立辛(beta-alethine)、貝拉黴素B(betaclamycin b)、樺木酸(betulinic acid)、bFGF抑制劑、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、雙伸乙亞胺基精胺(bisaziridinylspermine)、雙奈法德(bisnafide)、雙曲群A(bistratene A)、比折來新(bizelesin)、比銳來特(breflate)、溴匹立明(bropirimine)、布度鈦(budotitane)、丁硫胺酸亞碸胺(buthionine sulfoximine)、卡泊三醇(calcipotriol)、鈣磷酸蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼衍生物(camptothecin derivatives)、金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2)、卡培他濱(capecitabine)、甲醯胺-胺基-***、羧基醯胺基***、CaRest M3、CARN 700、軟骨源抑制劑、卡折來新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、栗樹精胺(castanospermine)、殺菌肽B
(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、綠素類(chlorlns)、氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素(cicaprost)、順式卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈濱(cladribine)、氯米芬類似物(clomifene analogues)、克黴唑(clotrimazole)、克立黴素A(collismycin A)、克立黴素B(collismycin B)、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、康柏斯達汀類似物、康納京尼(conagenin)、卡那貝西汀816(crambescidin 816)、克立那托(crisnatol)、念珠藻環肽8(cryptophycin 8)、念珠藻環肽A衍生物、卡拉新A(curacin A)、環戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)、環普蘭姆(cycloplatam)、西匹黴素(cypemycin)、阿糖胞苷奧卡磷化物(cytarabine ocfosfate)、溶細胞因子、細胞抑素(cytostatin)、達昔單抗(dacliximab)、地西他濱(decitabine)、去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林(deslorelin)、***、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右維拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B(didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氫-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)、9-二噁黴素(9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多可沙諾(docosanol)、多拉司瓊(dolasetron)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、曲洛昔芬(droloxifene)、屈***酚(dronabinol)、多卡米辛SA(duocarmycin SA)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、欖香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、愛普列特(epristeride)、雌莫司汀類似物(estramustine analogue)、***促效劑、***拮抗劑、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、法紮拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、非格司
亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、黃皮利多(flavopiridol)、夫來折司汀(flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟達拉濱(fludarabine)、氟道諾黴素鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵、加洛他濱(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明膠酶抑制劑、吉西他濱(gemcitabine)、麩胱甘狀抑制劑、和普蘇姆(hepsulfam)、和瑞古林(heregulin)、六亞甲基雙乙醯胺、金絲桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛馬司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridones)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽(immunostimulant peptides)、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、介白素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、4-甘薯醇(4-ipomeanol)、伊羅普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、異苯胍唑(isobengazole)、異質哈立康定B(isohomohalicondrin B)、伊他司瓊(itasetron)、傑斯普拉克立德(jasplakinolide)、卡哈拉立得F(kahalalide F)、層狀素-N三乙酸鹽(lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽(lanreotide)、雷那黴素(leinamycin)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多糖硫酸酯(lentinan sulfate)、立托斯坦汀(leptolstatin)、雷曲唑(letrozole)、白血病抑制因子、白血球α干擾素、亮丙立德+***+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、線性聚胺類似物、親脂性雙醣肽、親脂性鉑化合物、立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)、洛鉑(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他汀(lovastatin)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、德
卟啉鑥(lutetium texaphyrin)、立索茶鹼(lysofylline)、溶解肽、美坦新(maitansine)、麥洛坦汀A(mannostatin A)、馬立馬斯他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、馬司非(maspin)、基質溶素抑制劑(matrilysin inhibitors)、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾(menogaril)、麥爾巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素類似物、米托萘胺(mitonafide)、米妥毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、單克隆抗體、人絨毛膜***、單磷醯基脂質A+分枝桿菌細胞壁sk、莫哌達醇(mopidamol)、多藥物抗性基因抑制劑、基於多腫瘤抑制基因1之療法、芥末抗癌劑、美卡普羅B(mycaperoxide B)、分枝桿菌細胞壁萃取物、美瑞泡仁(myriaporone)、N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)、N上經取代之苯甲醯胺、那法瑞林(nafarelin)、納格瑞替(nagrestip)、納洛酮+噴他佐辛(naloxone+pentazocine)、納普維(napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、中性肽鏈內切酶、尼魯胺(nilutamide)、麗沙黴素(nisamycin)、氧化氮調節劑、硝基氧抗氧化劑、里挫林(nitrullyn)、O6-苯甲基鳥嘌呤、奧曲肽(octreotide)、奧克恩(okicenone)、寡核苷酸、奧那司酮(onapristone)、昂丹司瓊(ondansetron)、昂丹司瓊、奧拉新(oracin)、口服細胞激素誘導劑、奧馬鉑(ormaplatin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、厄諾黴素(oxaunomycin)、帕諾明(palauamine)、棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)、帕米磷酸(pamidronic acid)、人參三醇
(panaxytriol)、帕諾米芬(panomifene)、帕拉貝新(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培門冬酶(pegaspargase)、皮地新(peldesine)、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁(pentostatin)、噴唑(pentrozole)、全氟溴烷、培磷醯胺(perfosfamide)、紫蘇子醇(perillyl alcohol)、吩嗪黴素(phenazinomycin)、苯乙酸鹽、磷酸酶抑制劑、皮西板尼(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、普來司汀A(placetin A)、普來司汀B、血漿素原活化劑抑制劑、鉑錯合物、鉑化合物、鉑-三胺錯合物、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、丙基雙吖啶酮、***素J2、蛋白酶體抑制劑、基於蛋白質A之免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻(microalgal)、蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素(purpurins)、吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)、吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯結合物、raf拮抗劑、雷替曲賽(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、脫甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)、依替膦酸錸參考186(rhenium Re 186 etidronate)、根瘤菌素(rhizoxin)、核糖酶(ribozymes)、RII視黃醯胺、羅穀亞胺(rogletimide)、羅希吐鹼(rohitukine)、羅莫肽(romurtide)、羅喹美克(roquinimex)、魯濱吉隆B1(rubiginone B1)、魯泊塞(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、聖特平(saintopin)、SarCNU、沙卡弗托A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、Sdi 1模擬物、司莫司汀(semustine)、細胞衰老衍生之抑制劑1、有義股寡核苷酸、信號轉導抑制劑、信號轉導調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、硼卡鈉(sodium borocaptate)、苯基乙酸鈉(sodium phenylacetate)、索佛羅(solverol)、促生長因子結合蛋白、索
納明(sonermin)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、斯皮卡黴素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯蘭羅皮汀(splenopentin)、海綿抑素1(spongistatin 1)、角鯊胺(squalamine)、幹細胞抑制劑、幹細胞***抑制劑、斯替皮米德(stipiamide)、基質裂解素抑制劑(stromelysin inhibitors)、索非羅新(sulfinosine)、超活性血管活性腸肽拮抗劑、磺化偏端黴素(suradista)、蘇拉明(suramin)、苦馬豆素(swainsonine)、合成葡糖胺聚糖、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他紮羅汀(tazarotene)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、碲哌喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶抑制劑、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物、替唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻考瑞林(thiocoraline)、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素模擬物、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生長素受體促效劑、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲狀腺激素、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、二氯二茂鈦、托普升替(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、全能幹細胞因子、轉譯抑制劑、維甲酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷、曲西立濱(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司瓊(tropisetron)、妥羅雄脲(turosteride)、酪胺酸激酶抑制劑、替伏汀(tyrphostins)、UBC抑制劑、烏苯美司(ubenimex)、泌尿生殖竇源生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽(vapreotide)、凡瑞林B(variolin B)、載體系統,紅血球基因療法、維拉雷瑣(velaresol)、凡拉明(veramine)、凡啶(verdins)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞賓(vinorelbine)、維薩汀(vinxaltine)、維他欣(vitaxin)、伏氯唑(vorozole)、紮諾特隆(zanoterone)、折尼鉑(zeniplatin)、茲納考(zilascorb)及淨司他丁斯酯
(zinostatin stimalamer)。
可與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的其他抗癌劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素,例如氮芥類(例如二氯甲二乙胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)等)、烷基磺酸鹽(例如白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)等),或三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine)等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin))。
與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之天然產物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如長春花鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如依託泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、小紅莓、博萊黴素)、酶(例如左天冬醯胺酶),或生物反應調節劑(例如干擾素α)。
可與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用的烷基化劑實例包括(但不限於)氮芥類(例如二氯甲二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、伸乙亞胺及甲基密胺(例如六甲基密胺、噻替派(thiotepa))、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)等),或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、5-氟去氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。
與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之激素及拮抗劑之實例包括(但不限於)腎上腺類固醇(例如潑尼松(prednisone))、孕酮(例如己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))、***(例如
二乙基二苯乙烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔***(ethinyl estradiol))、抗***(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素(例如丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟***(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、***釋放激素類似物(例如亮丙立德(leuprolide))。可用於本文所述方法及組合物中供治療或預防癌症用的其他藥劑包括鉑配位錯合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、經取代之脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))。
藉由因穩定化微小管而將細胞阻滯於G2-M期來起作用且可與可逆或不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之抗癌劑之實例包括(不限於)以下市售藥物及開發中之藥物:厄布洛唑(Erbulozole)(亦稱為R-55104)、海兔毒素10(亦稱為DLS-10及NSC-376128)、米伏布林羥乙基磺酸鹽(Mivobulin isethionate)(亦稱為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、迪斯德莫來(Discodermolide)(亦稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott,亦稱為E-7010)、奧圖海汀(Altorhyrtins)(比如奧圖海汀A及奧圖海汀C)、海綿抑素(比如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8,並且海綿抑素9)、西馬多丁鹽酸鹽(Cemadotin hydrochloride)(亦稱為LU-103793及NSC-D-669356)、艾普塞隆(Epothilones)(比如艾普塞隆A、艾普塞隆B、艾普塞隆C(亦稱為脫氧艾普塞隆A或dEpoA)、艾普塞隆D(亦稱為KOS-862、dEpoB,及脫氧艾普塞隆B)、艾普塞隆E、艾普塞隆F、艾普塞隆B N-氧化物、艾普塞隆A N-氧化物、16-氮雜-艾普塞隆B、21-胺基艾普塞隆B(亦稱為BMS-310705)、21-羥基艾普塞隆D(亦稱為脫氧艾普塞隆F及dEpoF)、26-氟艾普塞隆)、奧利斯坦叮PE(Auristatin PE)(亦稱為NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(亦
稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia,亦稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia,亦稱為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa,亦稱為WS-9885b)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF,亦稱為ILX-651及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽52(Cryptophycin 52)(亦稱為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto,亦稱為AVE-8063A及CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto,亦稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-Ser.HCI及RPR-258062A)、維替利胺(Vitilevuamide)、吐布辛A(Tubulysin A)、卡納登索(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin)(亦稱為NSC-106969)、T-138067(Tularik,亦稱為T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute,亦稱為DDE-261及WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、奧克西丁A1(Oncocidin A1)(亦稱為BTO-956及DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、富士羅德B(Fijianolide B)、勞馬立德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute,亦稱為SPIKET-P)、3-IAABU(細胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine,亦稱為MF-569)、那可(Narcosine)(亦稱為NSC-5366)、那可丁(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(細胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine,亦稱為MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂釩乙醯丙酮酸鹽(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、蒙薩曲爾(Monsatrol)、伊那洛新(lnanocine)(亦稱為NSC-698666)、3-
1AABE(細胞骨架/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik,亦稱為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobins)(諸如脫甲基艾榴素、脫乙醯基艾榴素、異艾榴素A及Z-艾榴素)、卡巴斯德(Caribaeoside)、卡巴林(Caribaeolin)、軟海綿素B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、含氯環肽A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮內酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿西斯汀(Phenylahistin)(亦稱為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris,亦稱為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦稱為SPA-110,三氟乙酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
在個體罹患或面臨罹患血栓栓塞性病症(例如中風)之風險的情況下,個體可用可逆或不可逆Btk抑制劑化合物與一或多種其他血栓栓塞性藥劑之任何組合治療。抗血栓栓塞性藥劑之實例包括(但不限於)以下任一者:血栓溶解劑(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶或組織纖維蛋白溶酶原活化因子)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)、華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)(例如甲磺酸達比加群酯)、因子Xa抑制劑(例如方達珀魯(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、DX-9065a、奧米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、克羅匹多(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel),LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR
1048。
本文亦描述用於本文所述之治療性應用中的套組及製品。此等套組可包括載劑、包裝,或隔室化以容納諸如小瓶、管及其類似物之一或多個容器的容器,各容器包括本文所述方法中所用之各別元件之一。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。
本文提供的製品含有包裝材料。用於包裝醫藥品的包裝材料已為熟習此項技術者熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡鼓包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子,及適於所選調配物及預定投藥模式及療法的任何包裝材料。本發明涵蓋本文所提供之化合物及組合物之多種調配物,以及針對得益於抑制Btk或其中Btk為症狀或病因之介體或促成者之任何疾病、病症或病狀的多種療法。
舉例而言,容器可包括一或多種本文所述化合物,視情況呈組合物形式或與如本文揭示之另一種藥劑之組合。容器視情況具有無菌接取孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞的小瓶)。此等套組視情況包含化合物以及鑑別說明或標籤或關於其在本文所述方法中使用的說明書。
套組典型地可包括一或多個其他容器,自使用本文所述化合物之商業及使用者立場而言,各容器使用合乎需要的各種材料中之一或多者(諸如試劑(視情況呈濃縮形式),及/或裝置)。此等材料之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載劑、包裝、容器、小瓶及/或列舉含量的管標籤及/或使用說明書,及附有使用說明書的包裝說明書。典型地亦包括一組說明書。
標籤可位於容器上或與容器關聯。標籤可位於容器上,此時形成標籤的字母、數字或其他字符連接、成型或蝕刻至容器自身內;標籤可與容器關聯,此時標籤存在於亦固持容器的接受器或托架內,例如以包裝說明書形式存在。標籤可用於指示內含物可用於特定治療應用。標籤亦可顯示內含物之使用說明,諸如本文所述的方法。
在某些實施例中,醫藥組合物可以包含一或多個含有本文所提供之化合物之單位劑型的藥包或分配裝置呈遞。包裝可含有例如金屬或塑膠箔,諸如泡鼓包裝。包裝或分配裝置可附有投藥說明書。包裝或分配器亦可附有與容器關聯之通知書形式,該通知書係由管制醫藥之製造、使用或銷售的政府機構指定且反映該機構已批准該藥物形式用於人類或獸醫學投藥。此通知書可為處方藥物已獲美國食物與藥物管理局(the U.S.Food and Drug Administration)批准的標籤,或所批准之產品說明書。亦可製備含有本文提供之化合物於相容性醫藥載劑中調配的組合物,置放於適當容器中,且經標記用於治療指定病狀。
實例
以下特定及非限制性實例視為僅具說明性,且無論如何不以任何方式限制本發明。無需進一步詳細描述,咸信熟悉此項技術者可根據本文說明利用本發明至其最大程度。本文引述的所有公開案以全文引用的方式併入本文中。在提及URL或其他此等標識符或位址的情況下,應瞭解此等標識符可變化且可獲取網際網路上之特定資訊,但可藉由搜尋網際網路來發現等效資訊。其中參考資料證明此資訊之可用性及公開傳播。
由4-溴苯甲酸(600mg,2.98mmol)及4-甲基吡啶-2-胺(320mg,2.98mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(1)(720mg,粗物質)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)291.1/293.1。
由4-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(1)(720mg,粗物質)獲得呈白色固體狀之N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(2)(460mg,55%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)339.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述的程序,由N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(2)(338mg,0.01mol)及(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯
啶-1-甲酸第三丁酯(360mg,0.83mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3)(228mg,54%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)515.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3)(228mg,0.44mmol)經HCl/二噁烷(4N,2ml)處理,得到呈黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(4)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)415.2。
依循US 8,377,946(實例1)中所述的程序,由(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(4)及(E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(5)(41%)。舉例而言,(E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(6mmol)及HBTU(8mmol)於DMA(5mL)中之溶液在25℃攪拌10分鐘。向此溶液中添加(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(4)(4mmol)及DIPEA(8mmol)於DMA(5mL)中之溶液。混合物在25℃攪拌3小時且藉由LC-MS監測。反應完成時,將反應混合物傾注入水中且用EA萃取三次,經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮,得到呈粗產物形式之5。
LC-MS(ESI):m/z(M+1)552.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),8.32-8.21(m,2H),8.16(d,J=5.3Hz,2H),8.06(s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.01(s,1H),6.71-6.56(m,1H),6.37(dd,J=29.6,15.2Hz,1H),5.59-5.41(m,1H),4.12-3.52(m,4H),3.27-3.16(m,3H),2.42-2.29(m,4H),2.20(d,J=15.3Hz,3H),1.74
-1.59(m,1H),0.46-0.22(m,4H)。
由4-溴苯甲酸(500g,25mmol)及4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400mg,25mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(6)(680mg,79%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)345.1/347.1。
由4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(6)(680mg,1.97mmol)獲得呈淡黃色固體狀之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊
-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(7)(600mg,88%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)393.1。
由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(7)(390mg,0.99mmol)及(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(356mg,0.827mmol)獲得呈淡黃色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8)(180mg,42%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)569.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(8)(180mg,0.317mmol)經HCl/二噁烷(4N,2ml)處理,得到呈黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(9)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)469.2。
由(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(9)(0.317mmol)及(E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(73mg,0.38mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(10)(103mg,54%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)606.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.55(s,1H),6.74-6.57(m,1H),6.48-6.28(m,1H),5.61-5.41(m,1H),4.11-3.54(m,4H),3.29-3.16(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.20(d,J=15.3Hz,3H),1.77-1.58(m,1H),0.48-0.19(m,4H)。
由4-丙基吡啶-2-胺(180mg,1.32mmol)及4-溴苯甲醯氯(292mg,1.32mmol)獲得呈無色油狀之4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(11)(150mg,36%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)319.1/321.1。
由4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(11)(150mg,0.47mmol)獲得呈黃色油狀之N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(12)(130mg,49%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)367.1。
由N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(12)(130mg,0.36mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(13)(30mg,11%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)580.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),8.38-8.22(m,2H),8.16(d,J=5.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.76(d,J=6.5Hz,2H),7.03(s,1H),6.73-6.56(m,1H),6.44-6.28(m,1H),5.59-5.39(m,1H),4.16-3.42(m,4H),3.25-3.20(m,2H),2.69-2.54
(m,2H),2.44-2.27(m,2H),2.21(d,J=15.3Hz,3H),1.63(d,J=7.3Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.47-0.33(m,2H),0.32-0.13(m,2H)。
由4-氯吡啶-2-胺(500mg,3.89mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3g,19.4mmol)獲得呈淡黃色油狀之4-乙烯基吡啶-2-胺(14)(300mg,64%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)121.1。
4-乙烯基吡啶-2-胺(14)(300mg,2.5mmol)在Pd/C存在下、在H2氛圍下氫化,得到呈淡黃色油狀之4-乙基吡啶-2-胺(15)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)123.1。
由4-乙基吡啶-2-胺(15)(300mg,2.5mmol)及4-溴苯甲醯氯(548mg,2.5mmol)獲得呈無色油狀之4-溴-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(16)(450mg,59%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)305.2/307.2。
由4-溴-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(16)(350mg,1.15mmol)獲得呈黃色油狀之N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(17)(340mg,84%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)353.2。
由N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(17)(170mg,0.48mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(18)(28mg,12%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)566.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),8.30-8.20(m,2H),8.17(d,J=5.5Hz,2H),8.10(s,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.05(s,1H),6.69-6.59(m,1H),6.45-6.28(m,1H),5.59-5.40(m,1H),4.11-3.57(m,5H),3.25-3.18(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.43-2.34(m,1H),2.21(d,J=15.6Hz,3H),1.74-1.61(m,1H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),0.43-0.36(m,2H),0.33-0.23(m,2H)。
由4-溴-2-甲氧基苯甲醯氯(500mg,2mmol)及4-甲基吡啶-2-胺(216mg,2mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(19)(450mg,35%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)321.2/323.2.
由4-溴-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(19)(450mg,1.4mmol)獲得呈黃色油狀之2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(20)(335mg,82%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)293.1。
由N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(20)(152mg,0.52mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(21)(55mg,22%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)582.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(s,1H),8.30(s,1H),8.25-8.19(m,1H),8.15(s,1H),8.05
(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.02(s,1H),6.74-6.60(m,1H),6.47-6.32(m,1H),5.60-5.42(m,1H),4.07(s,3H),4.02-3.53(m,4H),3.28-3.18(m,3H),2.44-2.29(m,4H),2.22(d,J=15.8Hz,3H),1.77-1.58(m,1H),0.46-0.20(m,4H)。
由5-甲基噻唑-2-胺(260mg,2.3mmol)及4-溴苯甲醯氯(504mg,2.3mmol)獲得呈白色油狀之4-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺(22)(320mg,47%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)297.2/299.2。
由4-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺(22)(500mg,1.68mmol)獲得呈黃色固體狀之4-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯基酸(23)(150mg,34%)。LC-MS(ESI):m/z(M-1)261.1。
由4-(5-甲基噻唑-2-基胺甲醯基)苯基酸(23)(150mg,0.65mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(394mg,0.84mmol)獲得呈
白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺(24)(40mg,11%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)558.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),8.22(d,J=5.9Hz,2H),7.78(d,J=7.2Hz,2H),7.22(s,1H),6.65(dd,J=14.6,7.7Hz,1H),6.37(dd,J=29.3,15.1Hz,1H),5.61-5.39(m,1H),4.11-3.53(m,4H),3.28-3.16(m,3H),2.43-2.26(m,4H),2.20(d,J=15.5Hz,3H),1.73-1.58(m,1H),0.46-0.32(m,2H),0.32-0.18(m,2H)。
由(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(1g,2.14mmol)及4-(4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(673mg,2.56mmol)獲得呈黃色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(25)(620mg,61%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)476.2。
(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(25)(620mg,1.31mmol)於四氫呋喃/H2O(5ml/1ml)中經NaOH(60mg,1.5mmol)處理,得到呈黃色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)462.2。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)及5-環丙基噻唑-2-胺(依循U.S.6,784,198製備)(73mg,0.52mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-環丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺(27)(42mg,17%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)584.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38-8.08(m,3H),7.79(d,2H),7.26(s,1H),6.76-6.60(m,1H),6.46-6.31(m,1H),5.45-5.59(m,1H),4.16-3.39(m,5H),3.27-3.07(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.22(d,J=15.5Hz,3H),2.13-1.99(m,1H),1.77-1.61(m,1H),1.06-0.89(m,2H),0.79-0.60(m,2H),0.47-0.22(m,4H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)及5-異丙基噻唑-2-胺(依循J.Med.Chem.,54(12),2011,4119-4132製備)(37mg,0.26mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-異丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺(28)(20mg,16%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)586.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34-8.16(m,3H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.72-6.61(m,1H),6.48-6.30(m,1H),5.63-5.43(m,1H),4.14-3.54(m,5H),3.24-3.10(m,3H),2.45-2.36(m,1H),2.22(d,J=15.6Hz,3H),1.78-1.60(m,1H),1.30(d,J=6.7Hz,6H),0.44-0.26(m,4H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)及5-乙基噻唑-2-胺(33mg,0.26mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲醯胺(29)(20mg,16%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)572.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34-8.14(m,3H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.75-6.57(m,1H),6.48-6.28(m,1H),5.63-5.41(m,1H),4.14-3.50(m,5H),3.26-3.17(m,2H),2.79(d,J=6.6Hz,2H),2.46-2.36(m,1H),2.22(d,J=15.5Hz,3H),1.76-1.64(m,1H),1.26(t,J=7.3Hz,3H),0.46-0.36(m,2H),0.36-0.26(m,2H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)及5-丙基噻唑-2-胺(依循J.Med.Chem.,54(12),2011,4119-4132製備)(37mg,0.26mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺(30)(18mg,14%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)586.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(s,1H),8.23(d,J=7.6Hz,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.26(s,1H),6.76-6.59(m,1H),6.48-6.29(m,1H),5.62-5.43(m,1H),4.13-3.58(m,4H),3.26-3.18(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.46-2.34(m,2H),2.23(d,J=15.4Hz,3H),1.73-1.60(m,3H),0.98-0.91(m,3H),0.45-0.36(m,2H),0.34-0.24(m,2H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)及5-丙基噻唑-2-胺(依循Journal of Fluorine Chemistry,133,2012,115-119製備)(87mg,0.52mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺(31)(18mg,7%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)612.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42-8.01(m,4H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),6.74-6.59(m,1H),6.48-6.29(m,1H),5.68-5.37(m,1H),4.17-3.39(m,5H),3.26-3.15(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.23(d,J=15.5Hz,3H),1.77-1.62(m,1H),0.49-0.22(m,4H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)及2-胺基噻唑-5-甲腈(65mg,0.52mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲醯胺(32)(15mg,6%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)569.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37-8.21(m,4H),7.78(d,J=7.6Hz,2H),6.74-6.59(m,1H),6.47-6.30(m,1H),5.62-5.42(m,1H),4.19-3.44(m,5H),3.25-3.20(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.23(d,J=15.4Hz,3H),1.80-1.57(m,1H),0.45-0.26(m,4H)。
由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)及2-胺基噻唑-5-甲腈(52mg,0.52mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(33)(28mg,12%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)544.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36-8.18(m,3H),7.81(d,J=7.4Hz,2H),7.58(d,J=3.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.73-6.59(m,1H),6.46-6.28(m,1H),5.61-5.41(m,1H),4.14-3.53(m,5H),3.25-3.17(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.22(d,J=15.4Hz,3H),1.78-1.60(m,1H),0.43-0.27(m,4H)。
以如上文所述的類似方式,由(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)獲得(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲醯胺(34)。
依循US 8,377,946(實例2)所述之類似程序,由N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(35)(140mg,0.43mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(28mg,15%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)538.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.87(s,1H),8.41-8.15(m,4H),7.93-7.75(m,3H),7.23-6.81(m,2H),6.73-6.55(m,1H),6.51-6.27(m,1H),5.64-5.41(m,1H),4.15-3.55(m,5H),3.26-3.18(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.23(d,J=13.3Hz,3H),1.78-1.60(m,1H),0.52-0.36(m,2H),0.36-0.21(m,2H)。
在0℃,向2-胺基異菸腈(37)(300mg,2.5mmol)於吡啶(1mL)中之溶液中逐滴添加4-溴苯甲醯氯(在室溫下由相應酸及乙二醯氯製備)(553mg,2.5mmol)於DCM(5mL)中之溶液。所得混合物在0℃攪拌30分鐘之後,反應物用水淬滅且用DCM(3mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(矽膠,0至50% EA/PE)純化,得到呈白色固體狀之4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺(38)(430mg,57%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)302.1/304.1。
4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺(38)(430mg,1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(533mg,2.1mmol)、K2CO3(387mg,2.8mmol)及Pd(dppf)Cl2(114mg,0.14mmol)於二噁烷(5ml)中之反應混合物在N2氛圍下加熱至90℃維持10小時。水處理之後,有機層經MgSO4乾燥,在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化,得到N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(39)(240mg,49%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)350.1。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(39)(150mg,0.43mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺(40)(23mg,11%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)563.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),8.67(d,J=4.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J=6.0Hz,2H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),7.70-7.61(m,1H),6.87-6.56(m,2H),5.64-5.45(m,1H),4.14-3.63(m,5H),2.92-2.78(m,2H),2.46-2.10(m,4H),1.87-1.52(m,1H),0.93-0.77(m,2H),0.51-0.20(m,2H)。
由4-環丙基吡啶-2-胺(41)(220mg,1.6mmol)及4-溴苯甲醯氯(351mg,1.6mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(4-環丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(42)(200mg,39%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)317.1/319.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(4-環丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(42)(200mg,0.64mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-環丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(43)(110mg,47%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)365.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由N-(4-環丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(43)(110mg,0.32mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(125mg,0.27mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-環丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(44)(35mg,22%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)578.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.76(s,1H),8.37-8.09(m,4H),7.98(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),6.92-6.83(m,1H),6.72-6.60(m,1H),6.50-6.28(m,1H),5.64-5.43(m,1H),4.13-3.50(m,6H),3.29-3.17(m,2H),2.46-1.61(m,5H),1.13-1.05(m,2H),0.84-0.79(m,2H),0.51-0.36(m,2H),0.36-0.20(m,2H)。
由4-異丙基吡啶-2-胺(45)(330mg,2.35mmol)及4-溴苯甲醯氯(516mg,2.35mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(46)(400mg,54%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)317.1/319.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(46)(400mg,1.24mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-異丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(47)(300mg,66%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)367.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由N-(4-異丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(47)(300mg,0.82mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(319mg,0.68mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(48)(40mg,10%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)580.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.80(s,1H),8.34-8.10(m,5H),7.78(d,J=7.1Hz,2H),7.10(s,1H),6.71-6.62(m,1H),6.47-6.33(m,1H),5.64-5.39(m,1H),4.15-3.52(m,4H),3.28-3.17(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.23(d,J=15.5Hz,3H),1.75-1.63(m,1H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),0.48-0.37(m,2H),0.36-0.22(m,2H)。
在室溫下,向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12g,46mmol)與(1s,4s)-4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(12.93g,60.1mmol)之溶液中添加三苯膦(7.53g,28.75mmol),隨後在-5℃、在N2氛圍下逐滴添加DEAD(15.95g,69mmol)。攪拌反應混合物且在室溫下、經進一步攪拌6小時而自動升至室溫。用乙酸乙酯與鹽水分配,用EA萃取有機層兩次。合併之有機層經MgSO4脫水。過濾之後,在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化,得到呈白色固體狀之(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(53)(11g,52%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)459.1。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(53)(1.2g,2.62mmol)及N-(4-(4-三氟吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.23g,3.14mmol)獲得呈白色固體狀之(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(54)(1g,64%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)597.2。
(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(55)(0.9g,1.51mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之4-(4-胺基-1-((1,4-反式)-4-胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(54)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)497.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.42(s,1H),9.46(br,1H),8.73-8.62(m,2H),8.55(s,1H),8.36(s,3H),8.24(d,J=7.2Hz,2H),7.80(d,J=7.2Hz,2H),7.55(s,1H),4.87-4.63(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.28-3.07(m,1H),2.18-2.03(m,5H),1.76-1.55(m,2H)。
在室溫下,向4-(4-胺基-1-((1,4-反式)-4-胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(60.6mg,0.1mmol)及丁-2-炔酸(12.61mg,0.15mmol)於DMF中之溶液中添加Pybop(104mg,0.2mmol),隨後逐滴添加DIPEA。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。水處理以後,反應混合物藉由製備性HPLC純化,得到4-(4-胺基-1-((1,4-反式)-4-丁-2-炔醯胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(56)(31.9mg,53%產率)。LC-MS(ESI):m/z(M++1)563.2;(M+-1)561.2。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)634.2;(M+-1)632.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57)(2g,4.6mmol)及N-(4-(4-三氟吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(2.18g,5.5mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(58)(1.5g,58%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)569.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(58)(1g,1.76mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(59)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)469.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.43(s,1H),10.00(s,1H),9.60(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,2H),7.89(d,J=7.3Hz,2H),7.56(s,1H),5.77-5.61(m,1H),3.84-3.32(m,5H),2.43-2.30(m,1H)。
以US 8,377,946(實例1)中所述的類似方式,由(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽及(E)-4-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)丁-2-烯酸製備(R,E)-4-(3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
向(R,E)-4-(3-(4-胺基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-側氧基丁-2-烯基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(60)(49.3mg,0,074mmol)於MeOH(1.0ml)中之溶液中添加4M HCl於二噁烷(0.2ml)中之溶液。反應混合物加熱至
40℃維持2小時。蒸發溶劑之後,反應混合物藉由製備性HPLC純化,得到(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺(61)(32mg,98%產率)。LC-MS(ESI):m/z(M+-1)564.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57)(1.5g,3.5mmol)及N-(4-(4-甲基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.42g,4.2mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(62)(900mg,50%)。LC-MS(ESI):m/z
(M+1)515.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(62)(1g,1.95mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(63)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)415.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.20(s,1H),10.04(s,1H),9.64(s,1H),8.61(s,1H),8.43-8.33(m,3H),8.22(s,1H),7.93(d,J=7.9Hz,2H),7.43-7.29(m,1H),5.69(s,1H),3.80-3.59(m,3H),3.48-3.31(m,2H),2.50(s,3H),2.42-2.34(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)512.2;(M+-1)510.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)538.2;(M+-1)536.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)592.1;(M+-1)590.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)526.2;(M+-1)524.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)580.2;(M+-1)578.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(53)(1.5g,2.6mmol)及N-(4-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.33g,3.93mmol)獲得呈白色固體狀之(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(65)(0.9g,66%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)543.2。
(1,4-反式)-4-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯(65)(0.9g,1.7mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之
4-(4-胺基-1-((1,4-反式)-4-胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(66)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)443.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.23(s,1H),8.62(s,1H),8.45-8.28(m,6H),8.22(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.37(s,1H),4.83-4.64(m,1H),3.24-3.05(m,1H),2.49-2.47(m,2H),2.21-1.97(m,7H),1.74-1.58(m,2H)。
在室溫下,向4-(4-胺基-1-((1,4-反式)-4-胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(66)(55.2mg,0.1mmol)於THF中之懸浮液中添加DIPEA(77.5mg,0.6mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且冷卻至-20℃,隨後添加丙烯醯氯(11.0mg,0.12mmol)。在室溫下攪拌2小時,反應混合物用EA與鹽水分配。水層用EA萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥。過濾之後,在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由製備性HPLC純化,得到產物4-(1-((1,4-反式)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺(30.6mg,57.4%產率)。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)497.2;(M+-1)495.2。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)554.3;(M+-1)552.4。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)580.2;(M+-1)578.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(57)(1.5g,3.5mmol)及N-(4-吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.35g,4.2mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(68)(1g,57%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)501.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(68)(1g,2mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-吡啶-2-基)
苯甲醯胺鹽酸鹽(69)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)401.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.92-11.59(m,1H),10.02(s,1H),9.62(s,1H),8.68-8.58(m,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J=6.1Hz,3H),8.17-8.07(m,1H),7.91(s,2H),7.37(s,1H),5.79-5.58(m,1H),3.78-3.41(m,5H),2.43-2.34(m,1H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)512.2;(M+-1)510.3。
依循Tetrahedron,20(9),2007-23;1964中所述的類似程序,經由兩個步驟,由4-氯吡啶-2-胺(16.3g,127mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(42.6g,253mmol)獲得呈黃色油狀之4-異丙基吡啶-2-胺(611-2)(16.2g,94%)。LC-MS(ESI):m/z
(M+1)137.2。
由4-異丙基吡啶-2-胺(611-2)(6.1g,44.8mmol)及4-溴苯甲醯氯(9.0g,44.8mmol)獲得呈黃色油狀之4-溴-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(611-3)(8.27g,44%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)319.1/321.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(611-3)(6.6g,20.1mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-異丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(611-4)(8.4g,定量產量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)366.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述的類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(核心-B)(923mg,2.14mmol)及N-(4-異丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(611-4)(938mg,2.57mmol)獲得呈黃色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-異丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(611-5)(700mg,60%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)543.2。
藉由4N HCl/二噁烷(10mL)處理(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-異丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(611-5)(700mg)而獲得呈黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺
HCl鹽(611-6)(793mg,定量產量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)443.3。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.39(s,1H),10.09(s,1H),9.68(s,1H),8.63(s,1H),8.48-8.26(m,4H),7.94(d,J=7.7Hz,2H),7.47(s,1H),5.70(s,1H),3.78-3.59(m,2H),3.50-3.32(m,3H),3.16-2.96(m,1H),2.43-2.34(m,1H),1.35-1.14(m,6H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)554.2;(M+-1)552.4。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(核心-B)(1.5g,3.5mmol)及N-(4-(4-氰基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.46g,4.2mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(627-1)(900mg,50%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)526.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(627-1)(750mg,1.43mmol)經TFA/DCM(1mL/4mL)處理,得到呈白色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺TFA鹽(627-2)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)426.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.38(s,1H),9.25(br,2H),8.66(d,J=4.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=4.7Hz,1H),5.77-5.54(m,1H),3.81-3.33(m,4H),2.55-2.33(m,2H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)537.1;(M+-1)535.2。
向4-丙基吡啶(11.0g,90.77mmol)於AcOH(65mL)中之經攪拌溶液中添加H2O2(13.6mL,144mmol)。在80℃攪拌48小時之後,反應混合物用Na2SO3淬滅且用IPA/DCM(100mL×3,85%)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析法(矽膠,0至10% MeOH/DCM)純化,得到呈黃色油狀之4-丙基吡啶1-氧化物(612-1)(11.2g,90%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)138.4.
向4-丙基吡啶1-氧化物(612-1)(15.5g,113mmol)於DCM(150mL)中之經攪拌溶液中添加TMSCN(16.1g,163mmol)及Me2NCOCl(17.3g,162mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後,用H2O淬滅反應混合物。分離各層且水層用DCM(100mL x 3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠,0至10%乙酸乙酯/石油醚)純化,得到呈黃色油狀之4-丙基吡啶甲睛(612-2)(10.8g,65%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)147.3。
向4-丙基吡啶甲睛(612-2)(10.68g,73mmol)於丙酮/H2O(200mL/200mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH(5.84g,146mmol)及H2O2(146mL,30%)。在50℃攪拌30分鐘之後,將反應混合物濃縮至1/3體積。藉由過濾收集白色沈澱物,得到4-丙基吡啶甲醯胺(612-3)(6.7g,56%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)165.2。
向4-丙基吡啶甲醯胺(612-3)(3.94g,24mmol)於H2O(20mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH(1.92g,48mmol)及NaClO(28.8mL,28.8mmol,5.2%)。在50℃攪拌1小時之後,將反應混合物冷卻至室溫且用DCM(50mL x 3)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠,0至10%乙酸乙酯/石油醚)純
化,得到呈黃色油狀之4-丙基吡啶-2-胺(612-4)(2.78g,85%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)137.3。
由4-丙基吡啶-2-胺(612-4)(860mg,6.3mmol)及4-溴苯甲醯氯(1.27g,6.3mmol)獲得呈黃色油狀之4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(612-5)(1.17g,59%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)319.1/321.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺(612-5)(1.17g,3.67mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(612-6)(1.4g,定量產量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)367.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述的類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(核心-B)(1.17g,2.73mmol)及N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(612-6)(1.0g,2.73mmol)獲得呈黃色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(612-7)(790mg,53%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)543.3。
藉由HCl/二噁烷(10mL,4N)處理(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(612-7)(790mg,1.75mmol)而獲得呈黃色固體狀之(R)-4-(4-
胺基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺HCl鹽(612-8)(810mg,84%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)443.3。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.94(s,1H),9.88(s,1H),9.54(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J=5.7Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=5.7Hz,1H),5.75-5.68(m,1H),3.78-3.62(m,3H),3.53-3.42(m,2H),2.81-2.69(m,2H),2.45-2.36(m,1H),1.76-1.62(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)554.3。
由4-溴苯甲酸(10g,49.75mmol)及吡啶-2-胺(5.6g,59.7mmol)
獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(623-1)(9g,65%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)277.1/279.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(623-1)(9g,32.5mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(623-2)(8.35g,80%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)325.2。
依循實例19中所述的類似程序,由3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(20g,76.6mmol)及(S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(30.8g,153.3mmol)獲得(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(8g,24%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)445.1。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.2g,2.7mmol)及N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(623-2)(1.13g,3.5mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(623-3)(1g,72%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)515.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(623-3)(1g,1.9mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20ml)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(623-4)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)415.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.00(s,1H),10.00(s,1H),9.70
(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.38-8.32(m,3H),8.22-8.16(m,1H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.48-7.36(m,1H),5.36-5.19(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.19-2.09(m,2H),2.02-1.92(m,2H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)552.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.5
g,3.4mmol)及N-(4-(4-甲基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(623-2)(2g,5.9mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(624-1)(850mg,47%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)529.3。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(624-1)(860mg,1.6mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20mL)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(624-2)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)429.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.45(s,1H),10.03(s,1H),9.72(s,1H),8.66(s,1H),8.44-8.37(m,3H),8.26(s,1H),7.88(s,2H),7.41(s,1H),5.36-5.17(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.51(s,3H),2.19-2.10(m,2H),2.03-1.91(m,2H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。LC-MS(ESI):m/z(M++1)566.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.2g,2.7mmol)及N-(4-(4-三氟甲基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.38g,3.5mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(625-1)(1g,64%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)583.3。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(625-1)(1g,1.72mmol)在室溫下經HCl(4N,於二噁烷中,20mL)處理,得到呈淡黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(625-2)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)429.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.42(s,1H),10.05(s,1H),9.76(s,1H),8.68(s,2H),8.54(s,1H),8.24(d,J=5.5Hz,2H),7.82(d,J=4.9Hz,2H),7.53(s,1H),5.39-5.16(m,1H),3.46-3.34(m,2H),3.32-3.22(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.21-2.09(m,2H),2.05-1.90(m,2H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)620.2;(M+-1)618.3。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.21g,2.73mmol)及N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(612-6)(1.0g,2.73mmol)獲得呈黃色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(614-1)(1.26g,83%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)557.3。
藉由4N HCl/二噁烷(10mL)處理(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(614-1)(1.26g,2.27mmol)而獲得呈黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺HCl鹽(614-2)(900mg,87%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)457.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.16(s,1H),9.90-9.77(m,1H),9.63-9.49(m,1H),8.63(s,1H),8.46-8.35(m,3H),8.24(s,1H),7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),5.34-5.21(m,1H),3.49-3.23(m,3H),3.11-2.93(m,1H),2.76(t,J=7.5Hz,2H),2.27-2.10(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.76-1.63(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)594.2;(M+-1)592.4。
由4-溴苯甲酸(10g,49.75mmol)及4-氰基吡啶-2-胺(5.9g,49.75mmol)獲得呈白色固體狀之4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺(626-1)(11.5g,77%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)302.1/304.1。
依循實例16中所述之類似程序,由4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯
甲醯胺(626-1)(11.5g,38mmol)獲得呈白色固體狀之N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(626-2)(8.5g,64%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)350.2。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.5g,3.37mmol)及N-(4-(4-氰基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(1.41g,4.05mmol)獲得呈白色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(626-3)(830mg,46%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)540.2。
(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并
[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(626-3)(750mg,1.3mmol)經TFA/DCM(1mL/4mL)處理,得到呈白色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺TFA鹽(626-4)(定量)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)440.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.38(s,1H),9.07-8.94(m,1H),8.93-8.78(m,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J=6.9Hz,2H),7.82(d,J=6.6Hz,2H),7.65(s,1H),5.18-5.01(m,1H),3.62-2.98(m,4H),2.24-1.75(m,4H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)577.2;(M+-1)575.3.
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(核心-A)(1.2g,2.7mmol)及N-(4-異丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(611-4)(1.18g,3.24mmol)獲得呈黃色固體狀之(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-異丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(613-1)(1.04g,69%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)557.2。
藉由4N HCl/二噁烷(10mL)處理(R)-3-(4-胺基-3-(4-(4-異丙基吡啶-2-基胺甲醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(613-1)(1.04g)而獲得呈黃色固體狀之(R)-4-(4-胺基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺HCl
鹽(613-2)(924mg,87%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)457.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.13(s,1H),9.86-9.74(m,1H),9.61-9.48(m,1H),8.60(s,1H),8.44-8.34(m,3H),8.29(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.45-7.38(m,1H),5.26(s,1H),3.52-3.39(m,2H),3.33-3.22(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.29-1.21(m,6H)。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)594.2;(M+-1)592.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)526.1;(M+-1)524.4。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)540.2;(M+-1)538.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)594.2;(M+-1)592.3。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)568.2;(M+-1)566.4。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)568.2;(M+-1)566.4。
該化合物係依循本文所述的方法製備。
LC-MS(ESI):m/z(M++1)551.2;(M+-1)549.3。
向4-溴苯甲酸(551-1)(500mg,2.49mmol)及吡啶-2-胺(468mg,4.98mmol)於吡啶(3mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(1.14g,7.47mmol)。所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用EA(5mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(矽膠,0至50% EA/PE)純化,得到呈白色固體狀之4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(551-2)(250mg,36%)。LC-MS(ESI):m/z(M/M+2)277.2/279.2。
依循實例15中所述之類似程序,由4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(551-2)(250mg,0.9mmol)獲得呈白色固體狀之N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(551-3)(150mg,51%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)325.1。
依循US 8,377,946(實例2)中所述之類似程序,由N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺(551-3)(140mg,0.43mmol)及(R,E)-1-(3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)獲得呈白色固體狀之(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(551)(28mg,15%)。LC-MS(ESI):m/z(M+1)538.2。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.87(s,1H),8.41-8.15(m,4H),7.93-7.75(m,3H),7.23-6.81(m,2H),6.73-6.55(m,1H),6.51-6.27(m,1H),5.64-5.41(m,1H),4.15-3.55(m,5H),3.26-3.18(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.23(d,J=13.3Hz,3H),1.78-1.60(m,1H),0.52
-0.36(m,2H),0.36-0.21(m,2H)。
本文所揭示之化合物的Btk IC50係在細胞激酶分析及BCR誘導鈣流之細胞功能性分析中測定,如下文所述。
Btk激酶活性係使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)方法測定。使用96孔分析盤,以50μL之反應體積進行量測。激酶、抑制劑、ATP(在激酶之Km下)與1μM肽受質(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)於反應緩衝液中培育一小時,該反應緩衝液由以下組成:20mM Tris、50mM NaCl、MgCl2(5-25mM,視激酶而定)、MnCl2(0-10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01%牛血清白蛋白、0.005% Tween-20及10% DMSO(pH 7.4)。藉由添加含有1.2當量EDTA(以二階陽離子計)之25μL 1x Lance緩衝液(Perkin-Elmer)來淬滅反應。以25μL體積添加含有抗生蛋白鏈菌素-APC(Perkin-Elmer)及Eu標記之p-Tyr100抗體(Perkin-Elmer)的1x Lance緩衝液,分別得到100nM及2.5nM之最終濃度,且將混合物培育一小時。在利用330nm激發波長(λEx)以及615nm及665nm偵測波長(λEm)的多模式讀盤器上量測TR-FRET信號。依據665nm螢光與615nm螢光之比率來測定活性。就各種化合物而言,量測在各種化合物濃度下的酶活性。在六次重複實驗中,在抑制劑不存在下進行陰性對照反應,且使用兩個無酶對照物測定基線螢光度。使用程式BatchKi(Kuzmic等人,(2000),Anal.Biochem.286:45-50)獲得抑制參數Ki(app)。根據以下方程式獲得IC50:IC50={Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)}+[E]總/2;對於所有激酶而言,[ATP]=Km ATP,[Btk]總=0.5nM且[Lck]總=6nM。
使用電泳遷移率轉變分析對激酶活性進行活體外量測。在384孔盤中,以25μL總體積組裝激酶反應物。反應物於反應緩衝液中包含:BTK酶(1nM,N末端經His6標記,重組全長人類BTK,自桿狀病毒Sf21昆蟲細胞系統中純化而得)、抑制劑、ATP(16μM,激酶之表觀Km)、螢光標記之肽受質(1μM,FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2),該反應緩衝液由以下組成:100mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.1%牛血清白蛋白、0.01% Triton X-100及1% DMSO。反應物培育一小時且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES pH7.5、0.01% Triton X-100、30mM EDTA)來淬滅。使用12通道LabChip® 3000微射流偵測儀器(Caliper Life Sciences)分析終止反應。肽之酶促磷酸化引起淨電荷發生變化,從而實現產物與受質肽之電泳分離。當受質與產物肽分離時,觀測到兩個螢光峰。根據參數量測受質與產物峰之相對螢光強度的變化,從而反映酶活性。在抑制劑存在下,改變產物與受質之比率:產物信號減弱,同時受質信號增強。
各樣品中之活性定義為產物總和比(PSR):P/(S+P),其中P為產物肽峰高,且S為受質肽峰高。量測各種化合物在多種濃度(12種化合物濃度,濃度間隔為3倍稀釋度)的酶活性。陰性對照樣品(0%抑制,不存在抑制劑)與陽性對照樣品(100%抑制,存在20mM EDTA)於四次重複實驗中組合且用於計算各種抑制劑在各種濃度下的%抑制值。使用以下方程式測定抑制百分比(Pinh):Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)*100,其中PSRinh為在抑制劑存在下的產物總和比率,PSR0%為抑制劑不存在時之平均總和比率且PSR100%為100%抑制對照樣品中之平均產物總和比率。
抑制劑之IC50值係使用XLfit 4軟體、藉由4參數S形劑量反應模型擬合抑制曲線(Pinh相對於抑制劑濃度)來測定。
人類Btk激酶(基因庫寄存號# NP_000052)係以含有N末端6X-His標記之全長構築體形式自昆蟲細胞中純化而得。使用輻射量測性過濾結合分析來測定Btk激酶活性。在低μL反應體積的384孔分析盤中進行量測。BTK酶(在反應物中之最終濃度為8nM)、抑制劑(劑量依照需要)與0.2mg/mL肽受質(聚-Glu-Tyr,4:1比率)於由以下組成的反應緩衝液中培育15分鐘:20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO,隨後添加1μM ATP以起始分析。激酶反應在室溫下進行120分鐘。藉由將反應樣品點滴至P81陽離子交換紙(Whatman)上來中止反應。藉由0.75%磷酸澈底洗滌過濾器來移除未結合的磷酸鹽。所測試化合物在各種劑量下的激酶活性資料在減去來源於含有無活性酶之對照反應物之背景(經由添加飽和EDTA)之後,以測試樣品(相較於媒劑(二甲亞碸)反應物)中之殘餘激酶活性之百分比表示。使用Prism(GraphPad Software)獲得IC50值及曲線模擬。
Btk抑制度係使用實例47a、47b及47c中概述之方法之一測定。
IC50:AA<1nM;A<100nM;100nMB1μM;1μM<C10μM;D>10μM;--=未測試
下述組合物係使用式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物呈現,用於說明性目的。
為了製備適於藉由注射投與之非經腸醫藥組合物,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物之水溶性鹽溶於DMSO中,接著與10mL 0.9%無菌生理鹽水混合。將混合物併入適於注射投藥之單位劑型中。
為了製備經口遞送之醫藥組合物,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與750mg澱粉混合。將混合物併入適於經口投藥的口服劑量單元中,諸如硬明膠膠囊。
為了製備頰內遞送之醫藥組合物,諸如硬***錠,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與420mg粉糖混合,與1.6mL淡玉米糖漿、2.4mL蒸餾水及0.42mL薄荷萃取物混合。將混合物輕緩摻合且傾注入模中以形成適於頰內投藥之***錠。
為了製備吸入遞送之醫藥組合物,將20mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與50mg無水檸檬酸及100mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適於吸入投藥之吸入遞送單元中,諸如噴霧器。
為了製備直腸遞送之醫藥組合物,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與2.5g甲基纖維素(1500mPa)、100mg對羥基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL純化水混合。所得凝膠混合物接著併入適於直腸投藥的直腸遞送單元中,諸如注射器。
為了製備局部凝膠醫藥組合物,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與1.75g羥丙基纖維素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸異丙酯
及100mL純化醇USP混合。所得凝膠混合物接著併入適於局部投藥之容器中,諸如管。
為了製備眼用醫藥溶液組合物,將100mg式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物與含有0.9g NaCl之100mL純化水混合且使用0.2微過濾器過濾。所得等張溶液接著併入適於眼投藥之眼用遞送單元,諸如滴眼劑容器。
此研究之目的為測定式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物在類風濕性關節炎患者中之安全及功效。
包涵準則
˙成年男性/女性,年齡18至80歲。
˙正服用治療類風濕性關節炎之NSAID的患者。
˙屬於ACR功能類別1、2、3的患者。
排除準則
˙屬於ACR功能類別4的患者。
˙對於臨床試驗藥品或賦形劑過敏的患者。
˙已經歷腦血管出血、出血性病症的患者。
研究設計
˙配置:隨機化,安慰劑對照。
˙干預模型:單組分配。
˙遮蔽:雙盲(個體,照護者)。
˙主要目的:支援性照護。
主要結果量度
˙「100mm疼痛VAS」值相對於基線發生變化[時幀:-14、0、14、28、42天][指定為安全問題:否]。
˙測定經口投與之式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)或式(VIa)化合物之PK。
應瞭解,本文所述之實例及實施例僅出於說明目的,且熟習此項技術者可想到其不同潤飾或修改且此等潤飾或變化應包括於本申請案之精神及範圍內以及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所述的所有公開案、專利及專利申請案皆以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。
如本申請案中所指定且闡述之本文所揭示化合物的至少一些化學名稱可使用市售化學名稱軟體程式自動化產生,且尚未經獨立核實。執行此功能的代表性程式包括ChemDraw®。在指定化學名稱與所繪結構不一致的情況下,以所繪結構為準。
本文所示化學結構係使用ChemDraw®製備。本文結構中出現於碳、氧或氮原子上的任何開放價指示存在氫原子。在結構中存在對掌性中心、但所示對掌性中心無特定立體化學的情況下,該結構包涵與對掌性結構相關的兩種對映異構體。
Claims (24)
- 一種式(I)化合物,其具有如下結構:
- 如請求項1之化合物,其中L1為-C(O)N(R2)-且R2為H。
- 如請求項2之化合物,其中R1為C3-C12雜芳基,視情況經至少一個R3取代。
- 如請求項3之化合物,其中R1為經一個R3取代的C3-C12雜芳基。
- 如請求項4之化合物,其中R1為吡啶基。
- 如請求項4之化合物,其中R1為噻唑基或噁唑基。
- 如請求項4至6中任一項之化合物,其中R3為CN、經取代或未經取代之C1-C6烷基,或經取代或未經取代之C3-C6環烷基。
- 如請求項4至6中任一項之化合物,其中R3為CN、Me、Et、n-Pr、i-Pr、環丙基或CF3。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中R4為H。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中R4為經取代或未經取代之C1-C6烷基。
- 如請求項10之化合物,其中R4為-CH3。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中R5為經取代或未經取代之C3-C8環烷基。
- 如請求項12之化合物,其中R5為環丙基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中m為1且n為1。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中m為2且n為0。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中m為1且n為0。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中p為0。
- 一種選自以下之化合物:(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-環丙基噻唑-2-基)苯 甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-異丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯 啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-環丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-丁-2-炔醯胺基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(1-((1,4反)-4-丙烯醯胺基環己基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;4-(4-胺基-1-((1,4反)-4-((E)-4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯 胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲醯胺;(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲醯胺;及(R,E)-4-(4-胺基-1-(1-(4-(環丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺;或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物,或醫藥學上可接受之前藥。
- 一種醫藥組合物,其包含治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑 合物或醫藥學上可接受之前藥,及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物的用途,係用於製造供治療患者之自體免疫疾病或病狀的藥劑。
- 如請求項20之用途,其中該自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎或狼瘡。
- 一種如請求項1至18中任一項之化合物的用途,係用於製造供治療患者之癌症的藥劑。
- 如請求項22之用途,其中該癌症為B細胞增殖性病症。
- 如請求項23之用途,其中該B細胞增殖性病症為彌散性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361884888P | 2013-09-30 | 2013-09-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201546061A true TW201546061A (zh) | 2015-12-16 |
Family
ID=52740746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103134098A TW201546061A (zh) | 2013-09-30 | 2014-09-30 | 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9624224B2 (zh) |
EP (1) | EP3052486A1 (zh) |
JP (1) | JP2016531941A (zh) |
KR (1) | KR20160062103A (zh) |
CN (1) | CN105764896A (zh) |
AR (1) | AR097862A1 (zh) |
AU (1) | AU2014324532A1 (zh) |
BR (1) | BR112016006978A2 (zh) |
CA (1) | CA2925124A1 (zh) |
CR (1) | CR20160203A (zh) |
DO (1) | DOP2016000071A (zh) |
EA (1) | EA201690618A1 (zh) |
IL (1) | IL244492A0 (zh) |
MA (1) | MA38961A1 (zh) |
PE (1) | PE20160560A1 (zh) |
PH (1) | PH12016500575A1 (zh) |
SG (1) | SG11201602421VA (zh) |
TN (1) | TN2016000094A1 (zh) |
TW (1) | TW201546061A (zh) |
WO (1) | WO2015048689A1 (zh) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020004501A (es) | 2010-06-03 | 2021-11-09 | Pharmacyclics Llc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
EA201490265A1 (ru) | 2011-07-13 | 2014-12-30 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
HUE052198T2 (hu) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Heterociklusos protein kináz inhibitorok |
BR112015001690A2 (pt) | 2012-07-24 | 2017-11-07 | Pharmacyclics Inc | mutações associadas com a resistência a inibidores da tirosina quinase de bruton (btk) |
KR102334260B1 (ko) | 2013-03-14 | 2021-12-02 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Jak2 및 alk2 억제제 및 이들의 사용 방법 |
JP6458018B2 (ja) | 2013-07-02 | 2019-01-23 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
US9885086B2 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-06 | Pharmacyclics Llc | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations |
CN107021963A (zh) | 2016-01-29 | 2017-08-08 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用 |
WO2017133630A1 (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | 北京盛诺基医药科技有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
EP3548046A2 (en) | 2016-12-03 | 2019-10-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors |
KR101956815B1 (ko) | 2017-02-14 | 2019-03-12 | 한국화학연구원 | 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3585789A1 (en) | 2017-02-24 | 2020-01-01 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN110312720A (zh) | 2017-02-24 | 2019-10-08 | 吉利德科学公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂 |
CN108570036A (zh) * | 2017-03-09 | 2018-09-25 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法 |
KR102128018B1 (ko) | 2017-05-12 | 2020-06-30 | 한국화학연구원 | 피라졸로 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암, 자가면역질환 및 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2018208132A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer, autoimmune disease and brain disease containing the same as an active ingredient |
KR102032418B1 (ko) | 2017-06-15 | 2019-10-16 | 한국화학연구원 | 접합 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3706740A4 (en) * | 2017-11-06 | 2021-07-28 | Suzhou Pengxu Pharmatech Co., Ltd. | METHOD FOR MANUFACTURING ACALABRUTINIB |
CN109748929A (zh) * | 2017-11-06 | 2019-05-14 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种化合物的制备方法 |
BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
EP3773560A4 (en) | 2018-04-13 | 2022-01-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | PIM KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS AND CANCER-ASSOCIATED FIBROSIS |
KR20210038906A (ko) | 2018-07-26 | 2021-04-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제 |
CN110964016B (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用 |
JP2022520361A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤 |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2020252397A1 (en) * | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Baylor College Of Medicine | Small molecule proteolysis-targeting chimeras and methods of use thereof |
CN111018865B (zh) * | 2019-10-17 | 2021-01-15 | 山东大学 | 1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用 |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN112961159B (zh) * | 2020-03-05 | 2022-07-01 | 四川大学华西医院 | 氨基嘧啶并吡唑/吡咯类衍生物及其制备方法和用途 |
WO2022140246A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
KR102637915B1 (ko) | 2021-06-25 | 2024-02-19 | 한국화학연구원 | 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 비티케이 분해작용을 가지는 신규한 이작용성 헤테로사이클릭 화합물과 이의 용도 |
CA3223447A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof |
WO2023050007A1 (en) * | 2021-09-29 | 2023-04-06 | Repare Therapeutics Inc. | N-(5-substituted-[(1,3,4-thiadiazolyl) or (thiazolyl)])(substituted)carboxamide compounds and use thereof for inhibiting human polymerase theta |
CN113968860B (zh) * | 2021-11-05 | 2023-06-06 | 杭州医学院 | 一种可逆btk抑制剂及其合成方法和应用 |
CN114213416B (zh) * | 2021-11-05 | 2023-06-06 | 杭州医学院 | 一种恶唑并[4,5-b]吡啶结构的不可逆BTK抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01167840A (ja) | 1987-12-24 | 1989-07-03 | Konica Corp | 新規な写真用シアンカプラー |
GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
US6326469B1 (en) | 1994-04-22 | 2001-12-04 | Sugen, Inc. | Megakaryocytic protein tyrosine kinases |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
WO1997049706A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
AU748884B2 (en) | 1997-03-19 | 2002-06-13 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors |
AU3653099A (en) | 1998-04-17 | 1999-11-08 | Parker Hughes Institute | Btk inhibitors and methods for their identification and use |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
US6998233B2 (en) | 1998-06-26 | 2006-02-14 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for ligand discovery |
US20050287596A9 (en) | 1998-06-26 | 2005-12-29 | Braisted Andrew C | Novel ligands and libraries of ligands |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
KR20010085824A (ko) | 1998-09-18 | 2001-09-07 | 스타르크, 카르크 | 단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘 |
US6713474B2 (en) | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
US6306897B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-10-23 | Parker Hughes Institute | Calanolides for inhibiting BTK |
SK3812002A3 (en) | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
CA2384378C (en) | 1999-10-06 | 2011-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
JP2003516351A (ja) | 1999-11-30 | 2003-05-13 | パーカー ヒューズ インスティテュート | コラーゲン誘導血小板凝集阻害剤 |
WO2001044258A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel heterocycles |
GB0005345D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Mathilda & Terence Kennedy Ins | Methods of treating sepsis septic shock and inflammation |
AU2000240570A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-08 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US20030040461A1 (en) | 2000-10-23 | 2003-02-27 | Mcatee C. Patrick | Modulators of Bruton'sTyrosine Kinase and Bruton's Tyrosine Kinase intermediates and methods for their identification and use in the treatment and prevention of osteoporosis and related diseases states |
JP2004514732A (ja) | 2000-12-06 | 2004-05-20 | ファルマシア・コーポレーション | 迅速に分散する医薬組成物 |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
US8306897B2 (en) | 2001-05-04 | 2012-11-06 | Stockshield, Inc. | Method and system for insuring against investment loss |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
EP2258371A1 (en) | 2001-08-10 | 2010-12-08 | Novartis AG | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia |
WO2003016338A1 (en) | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Parker Hughes Institute | Crystal structure of the btk kinase domain |
JP4391237B2 (ja) | 2001-11-21 | 2009-12-24 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | リガンド発見のための方法 |
US20050084905A1 (en) | 2002-03-21 | 2005-04-21 | Prescott John C. | Identification of kinase inhibitors |
GB2388594A (en) | 2002-05-16 | 2003-11-19 | Bayer Ag | Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors |
WO2004014905A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2005000197A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
US20050008640A1 (en) | 2003-04-23 | 2005-01-13 | Wendy Waegell | Method of treating transplant rejection |
EP1473039A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis |
WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
TW200530238A (en) | 2003-10-15 | 2005-09-16 | Osi Pharm Inc | Imidazopyrazine tyrosine kinase inhibitors |
US20070196395A1 (en) | 2003-12-12 | 2007-08-23 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
BRPI0418031A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
JP2007519742A (ja) | 2004-01-26 | 2007-07-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 |
JP2007520559A (ja) | 2004-02-03 | 2007-07-26 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類 |
ITMI20041314A1 (it) | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Nuvera Fuel Cells Europ Srl | Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana |
MY139689A (en) | 2004-07-20 | 2009-10-30 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
US20060079494A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-13 | Santi Daniel V | Specific kinase inhibitors |
AU2005290028A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted dipiperdine CCR2 antagonists |
BRPI0517619A (pt) | 2004-11-10 | 2008-10-14 | Cgi Pharmaceuticals Inc | entidades quìmicas de imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilaminas, suas composições farmacêuticas, uso dos referidos compostos na preparação de medicamento, processo de preparação de medicamento e métodos de utilização dos referidos compostos |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100735639B1 (ko) | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
TW200716551A (en) | 2005-03-10 | 2007-05-01 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
ES2358344T3 (es) | 2005-05-13 | 2011-05-09 | Irm, Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína quinasa. |
DK1893612T3 (da) | 2005-06-22 | 2011-11-21 | Plexxikon Inc | Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere |
EP1957491A2 (en) | 2005-11-12 | 2008-08-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo (2,3-b) pyridine derivatives useful as tec kinase inhibitors |
US7625880B2 (en) | 2006-01-13 | 2009-12-01 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
MX2008014450A (es) | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
WO2008121742A2 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
ES2585902T3 (es) | 2006-09-22 | 2016-10-10 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton |
WO2008054827A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
NL2000640C2 (nl) | 2007-03-05 | 2008-09-08 | Stichting Wetsus Ct Of Excelle | Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof. |
US20120101113A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US8426441B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-04-23 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20150152115A1 (en) | 2007-12-27 | 2015-06-04 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN102159214A (zh) | 2008-07-16 | 2011-08-17 | 药品循环公司 | 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
RU2542963C2 (ru) | 2008-09-05 | 2015-02-27 | Селджен Авиломикс Рисерч,Инк., | Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
JP5699149B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-04-08 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Bruton型チロシンキナーゼ阻害薬 |
SG179085A1 (en) | 2009-09-09 | 2012-04-27 | Avila Therapeutics Inc | Pi3 kinase inhibitors and uses thereof |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
HUE030720T2 (en) | 2010-05-31 | 2017-06-28 | Ono Pharmaceutical Co | Purinone derivative as btk kinase inhibitor |
MX2020004501A (es) | 2010-06-03 | 2021-11-09 | Pharmacyclics Llc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
AU2011269989B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-12-11 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
EA025496B1 (ru) | 2011-05-17 | 2016-12-30 | Принсипиа Биофарма Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы |
WO2012158795A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
DK2710007T3 (da) | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
CA2840413A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Pharmacyclics, Inc. | Methods and compositions for inhibition of bone resorption |
EA201490265A1 (ru) | 2011-07-13 | 2014-12-30 | Фармасайкликс, Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
US8501724B1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
CA3218491A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-12 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
DK2861599T3 (da) | 2012-06-18 | 2020-03-02 | Principia Biopharma Inc | Reversible kovalente pyrrolo- eller pyrazolopyrimidiner, der er nyttige til behandling af cancer og autoimmunsygdomme |
JP6327713B2 (ja) | 2012-07-27 | 2018-05-23 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤 |
US9572811B2 (en) | 2012-08-03 | 2017-02-21 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of dry eye |
BR112015011171A2 (pt) | 2012-11-15 | 2017-07-11 | Pharmacyclics Inc | compostos de pirrolopirimidina como inibidores da quinase |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2015017812A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Pharmacyclics, Inc. | Methods for the treatment of solid tumors |
KR20160066554A (ko) | 2013-10-25 | 2016-06-10 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 타이로신 키나제 억제제 및 면역요법을 이용한 치료 |
CN106008514A (zh) | 2014-01-29 | 2016-10-12 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 依鲁替尼的新晶型及其制备方法 |
WO2015127261A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Pharmacyclics, Inc. | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib |
US9885086B2 (en) | 2014-03-20 | 2018-02-06 | Pharmacyclics Llc | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations |
-
2014
- 2014-09-29 TN TN2016000094A patent/TN2016000094A1/en unknown
- 2014-09-29 MA MA38961A patent/MA38961A1/fr unknown
- 2014-09-29 EA EA201690618A patent/EA201690618A1/ru unknown
- 2014-09-29 WO PCT/US2014/058132 patent/WO2015048689A1/en active Application Filing
- 2014-09-29 CR CR20160203A patent/CR20160203A/es unknown
- 2014-09-29 US US14/500,897 patent/US9624224B2/en active Active
- 2014-09-29 KR KR1020167010963A patent/KR20160062103A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-29 EP EP14848332.4A patent/EP3052486A1/en not_active Withdrawn
- 2014-09-29 AU AU2014324532A patent/AU2014324532A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-29 CN CN201480065396.6A patent/CN105764896A/zh active Pending
- 2014-09-29 SG SG11201602421VA patent/SG11201602421VA/en unknown
- 2014-09-29 JP JP2016545269A patent/JP2016531941A/ja active Pending
- 2014-09-29 BR BR112016006978A patent/BR112016006978A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-09-29 CA CA2925124A patent/CA2925124A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-29 PE PE2016000427A patent/PE20160560A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-09-30 TW TW103134098A patent/TW201546061A/zh unknown
- 2014-09-30 AR ARP140103633A patent/AR097862A1/es unknown
-
2016
- 2016-03-08 IL IL244492A patent/IL244492A0/en unknown
- 2016-03-29 DO DO2016000071A patent/DOP2016000071A/es unknown
- 2016-03-29 PH PH12016500575A patent/PH12016500575A1/en unknown
- 2016-10-19 US US15/297,898 patent/US20170050970A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3052486A1 (en) | 2016-08-10 |
TN2016000094A1 (en) | 2017-07-05 |
SG11201602421VA (en) | 2016-04-28 |
CN105764896A (zh) | 2016-07-13 |
IL244492A0 (en) | 2016-04-21 |
US20150094319A1 (en) | 2015-04-02 |
JP2016531941A (ja) | 2016-10-13 |
CA2925124A1 (en) | 2015-04-02 |
US9624224B2 (en) | 2017-04-18 |
WO2015048689A8 (en) | 2015-05-07 |
DOP2016000071A (es) | 2016-09-15 |
PH12016500575A1 (en) | 2016-07-25 |
PE20160560A1 (es) | 2016-06-09 |
US20170050970A1 (en) | 2017-02-23 |
MA38961A1 (fr) | 2018-05-31 |
EA201690618A1 (ru) | 2016-09-30 |
BR112016006978A2 (pt) | 2017-08-01 |
KR20160062103A (ko) | 2016-06-01 |
AR097862A1 (es) | 2016-04-20 |
CR20160203A (es) | 2016-08-31 |
AU2014324532A1 (en) | 2016-04-21 |
WO2015048689A1 (en) | 2015-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9624224B2 (en) | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
US9656988B2 (en) | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
TWI522359B (zh) | 做爲激酶抑制劑之吡咯并嘧啶化合物 | |
US9637487B2 (en) | Purinone compounds as kinase inhibitors | |
US9533991B2 (en) | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
US8501724B1 (en) | Purinone compounds as kinase inhibitors | |
US9708326B2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
WO2017205762A1 (en) | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase | |
WO2016019237A2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
WO2017205766A1 (en) | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase | |
HUE028086T2 (en) | Bruton tyrosine kinase inhibitors | |
WO2017205769A1 (en) | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |