CN105764896A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开与布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)形成共价键的化合物。还描述Btk的不可逆抑制剂。此外，还描述Btk的可逆抑制剂。还公开包含该化合物的药物组合物。公开单独地或与其他治疗剂组合地使用Btk抑制剂来治疗自身免疫疾病或状况、异种免疫疾病或状况、包括淋巴瘤的癌症、以及炎性疾病或状况的方法。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂
交叉引用
本申请要求于2013年9月30日提交的美国申请序列号61/884,888的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本文描述化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂、以及使用此类化合物和组合物抑制酪氨酸激酶的活性的方法。
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase)(Btk)，非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接至下游细胞内应答的B细胞信号通路中起重要作用。
Btk是B细胞发育、激活、发信号、以及存活的关键调节因子(Kurosaki,CurrOpImm,2000,276-281；Schaeffer和Schwartzberg,CurrOpImm2000,282-288)。此外，Btk在许多其他造血细胞信号通路中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的IgE受体(FcepsilonRI)信号、在B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。见，例如C.A.Jeffries,等人,(2003),JournalofBiologicalChemistry278:26258-26264；N.J.Horwood,等人,(2003),TheJournalofExperimentalMedicine197:1603-1611；Iwaki等人(2005),JournalofBiologicalChemistry280(48):40261-40270；Vassilev等人(1999),JournalofBiologicalChemistry274(3):1646-1656，以及Quek等人(1998),CurrentBiology8(20):1137-1140。
发明概述
本文描述布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)的抑制剂。本文还描述Btk的不可逆抑制剂。本文还描述Btk的可逆抑制剂。还描述与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的Btk的不可逆抑制剂。还描述其他酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中其他酪氨酸激酶通过具有可以与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk共享同源性(此类酪氨酸激酶在本文中被称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。
本文还描述用于合成这样的可逆抑制剂或不可逆抑制剂的方法、用于在治疗疾病(包括其中Btk的不可逆抑制向具有该疾病的患者提供治疗益处的疾病)中使用这样的可逆抑制剂或不可逆抑制剂的方法。还描述包含Btk的可逆抑制剂或不可逆抑制剂的药物制剂。
在一方面，本文提供具有以下结构的式(I)的化合物：
其中：
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)NH-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是C3-C12杂芳基。在另外的实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是噻唑基或噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基或噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3是CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C3-C6环烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3是CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、或CF3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是-CH3。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是环丙基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是0。
在另一方面，本文提供具有以下结构的式(II)的化合物：
其中：
环A是C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中环A是吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是苯基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是-CH3。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是环丙基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是0。
在另一方面中是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物、以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物的药物组合物被配制用于选自以下的施用途径：口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻内施用、局部施用、以及直肠施用。
在另一方面中是用于治疗自身免疫疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在一个实施方案中，自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。在另外的方面中是用于治疗异种免疫疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在又一方面中是用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在一个实施方案中，癌症是B细胞增殖性紊乱。在另一个实施方案，B细胞增殖性紊乱是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
在还另外的方面中是用于治疗肥大细胞增多症的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面中是用于治疗骨质疏松症或骨吸收紊乱(boneresorptiondisorder)的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另外的方面中是用于治疗炎性疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面，本文提供具有以下结构的式(III)的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
环B是C3-C8环烷基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R6是H或L-J-W；
R7和R8独立地是H或L-J-W；或R7和R8合起来形成键；
L和J各自独立地是键、被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代的或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代的或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-、或-S-；
W是H、或NR25R26；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R25和R26各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基、或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；或R25和R26与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面，本文提供具有以下结构的式(IIIa)的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
环B是C3-C8环烷基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面，本文提供具有以下结构的式(IV)的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
X是被取代的或未被取代的C2-C4烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R6是H或L-J-W；
R7和R8独立地是H或L-J-W；或R7和R8合起来形成键；
L和J各自独立地是键、被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代的或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代的或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-、或-S-；
W是H、或NR25R26；
R9是H、或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R25和R26各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基、或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；或R25和R26与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面，本文提供具有以下结构的式(IVa)的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
X是被取代的或未被取代的C2-C4烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R9是H、或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面，本文提供式(Va)或式(Vb)的化合物：
其中：
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
上文关于各个变量描述的基团的任何组合被本文预期。应理解，在本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以被本领域普通技术人员选择以提供化学上稳定的并且可以通过本领域已知的技术以及本文陈述的那些被合成的化合物。
在另外的方面中提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文化合物的任何中的至少一种或药学上可接受的盐、药学上可接受的前体药物、或药学上可接受的溶剂化物。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
提供被配制用于通过合适的途径和手段施用的药物组合物，所述药物组合物包含递送对于治疗、预防、或缓和通过酪氨酸激酶活性调节或以其他方式影响或其中酪氨酸激酶活性被涉及的疾病、紊乱或状况中的一种或更多种症状有效的量的有效浓度的本文提供的化合物中的一种或更多种或其药学上有效的衍生物。有效量和浓度对于缓和本文公开的疾病、紊乱或状况中的任何的症状中的任何是有效的。
在某些实施方案中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含：i)生理学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂；以及ii)本文提供的一种或更多种化合物。
在一方面，本文提供用于通过施用本文提供的化合物治疗患者的方法。在某些实施方案中，本文提供抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性、或治疗患者中的将得益于抑制酪氨酸激酶例如Btk的疾病、紊乱、或状况的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文化合物的任何中的至少一种或药学上可接受的盐、药学上可接受的前体药物、或药学上可接受的溶剂化物。
在另一方面，本文提供本文公开的化合物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性或用于治疗将得益于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的疾病、紊乱、或状况的用途。
在某些实施方案中，本文提供的化合物被施用至人类。
在某些实施方案中，本文提供的化合物被口服地施用。
在其他实施方案中，本文提供的化合物被用于配制用于抑制酪氨酸激酶活性的药剂。在某些其他实施方案中，本文提供的化合物被用于配制用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的药剂。
提供包括包装材料、在包装材料内的对于抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性是有效的本文提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物、以及指示化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前体药物、或药学上可接受的溶剂化物被用于抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性的标签的制造的物品。
在另一方面中是被抑制的酪氨酸激酶，包括布鲁顿氏酪氨酸激酶、布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物、或共价结合至抑制剂的其Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物。在另外的实施方案中，抑制剂被共价结合至在酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基。
在另一方面中是被抑制的酪氨酸激酶，包括布鲁顿氏酪氨酸激酶、布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物、或共价结合至抑制剂的其Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物。在另外的实施方案中，抑制剂被共价结合至在酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基。
在另外的方面，本文提供用于通过向其受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的结构的至少一种化合物的组合物来抑制需要其的受试者中的布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法。在某些实施方案中，需要的受试者正罹患自身免疫疾病，例如炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’sdisease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(ashimoto'sthyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、肖格伦综合征(syndrome)、多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison'sdisease)、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温性自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、全身性秃发症、贝赛特氏病(disease)、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、或外阴痛。
在其他实施方案中，需要的受试者正罹患异种免疫状况或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、输注、过敏性反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、或异位性皮肤炎。
在某些实施方案中，需要的受试者正罹患炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、或外阴炎。
在另外的实施方案中，需要的受试者正罹患癌症。在一个实施方案中，癌症是B细胞增殖性紊乱，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤(nodalmarginalzoneBcelllymphoma)、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤样肉芽肿病。在其中受试者正罹患癌症的某些实施方案中，除了上文提及的化合物中的一种之外，抗癌剂被施用至受试者。在一个实施方案中，抗癌剂是有丝***原激活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或LY294002。
在另外的实施方案中，需要的受试者正罹患血栓栓塞性紊乱，例如心肌梗死、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞性紊乱、肺栓塞、或深静脉血栓形成。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物的组合物来治疗自身免疫疾病的方法。在一个实施方案中，自身免疫疾病是关节炎。在另一个实施方案中，自身免疫疾病是狼疮。在某些实施方案中，自身免疫疾病是炎性肠病(包括克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、肖格伦综合征、多发性硬化症、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温性自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身性秃发症、贝赛特氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、或外阴痛。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物的组合物来治疗异种免疫状况或疾病的方法。在某些实施方案中，异种免疫状况或疾病是移植物抗宿主病、移植、输注、过敏性反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、或异位性皮肤炎。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物的组合物来治疗炎性疾病的方法。在某些实施方案中，炎性疾病是哮喘、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、或外阴炎。
在又一方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物的组合物来治疗癌症的方法。在一个实施方案中，癌症是B细胞增殖性紊乱，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤样肉芽肿病。在其中受试者正罹患癌症的某些实施方案中，除了上文提及的化合物中的一种之外，抗癌剂被施用至受试者。在一个实施方案中，抗癌剂是有丝***原激活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或LY294002。
在另一方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物的组合物来治疗血栓栓塞性紊乱的方法。在某些实施方案中，血栓栓塞性紊乱是心肌梗死、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞性紊乱、肺栓塞、或深静脉血栓形成。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来治疗自身免疫疾病的方法。在一个实施方案中，化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活化形式形成共价键。在另外的或可选择的实施方案中，化合物不可逆地抑制其被共价地结合至的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在另外的或可选择的实施方案中，化合物与在布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来治疗异种免疫状况或疾病的方法。在一个实施方案中，化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活化形式形成共价键。在另外的或可选择的实施方案中，化合物不可逆地抑制其被共价地结合至的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在另外的或可选择的实施方案中，化合物与在布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在另外的方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来治疗炎性疾病的方法。在一个实施方案中，化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活化形式形成共价键。在另外的或可选择的实施方案中，化合物不可逆地抑制其被共价地结合至的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在另外的或可选择的实施方案中，化合物与在布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。在又一方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来治疗癌症的方法。在一个实施方案中，化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活化形式形成共价键。在另外的或可选择的实施方案中，化合物不可逆地抑制其被共价地结合至的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在另外的或可选择的实施方案中，化合物与在布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在另一方面，本文提供用于通过向需要其的受试者施用包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来治疗血栓栓塞性紊乱的方法。在一个实施方案中，化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活化形式形成共价键。在另外的或可选择的实施方案中，化合物不可逆地抑制其被共价地结合至的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在另外的或可选择的实施方案中，化合物与在布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在另一方面是用于在哺乳动物中调节(包括不可逆地抑制)Btk或其他酪氨酸激酶的活性的方法，其中其他酪氨酸激酶通过具有可以与本文描述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)与Btk共享同源性，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。在另一方面是用于在哺乳动物中调节(包括可逆地或不可逆地抑制)Btk的活性的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。在另一方面是用于治疗Btk依赖或Btk介导的状况或疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。
在另一方面是用于治疗炎症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。
另外的方面是用于治疗癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。癌症的类型可以包括但不限于胰腺癌和其他实体瘤或血液学肿瘤。
在另一方面是用于治疗呼吸疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。在此方面的另外的实施方案中，呼吸疾病是哮喘。在此方面的另外的实施方案中，呼吸疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、二氧化碳过度换气(isocapnichyperventilation)、儿童发病哮喘、成人发病哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘。
在另一方面是用于预防类风湿性关节炎和骨关节炎的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。
在另一方面是用于治疗皮肤的炎症应答的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的至少一种化合物至少一次。皮肤的这样的炎症应答通过实例的方式包括皮肤炎、接触性皮肤炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、以及瘢痕。在另一方面是用于降低皮肤、关节、或其他组织或器官中的银屑病损伤的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的结构的第一化合物。
在另一方面是式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物在制造用于治疗在动物中的炎性疾病或状况的药剂中的用途，在所述动物中Btk或其他酪氨酸激酶的活性导致疾病或状况的病理学和/或症状，其中其他酪氨酸激酶通过具有可以与本文描述的至少一种不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)与Btk共享同源性。在此方面的一个实施方案中，酪氨酸激酶蛋白是Btk。在此方面的另一个或另外的实施方案中，炎性疾病或状况是呼吸疾病、心血管疾病、或增殖性疾病。
在前面提及的方面中的任何是其中施用是肠内的、肠胃外的、或两者的另外的实施方案，并且其中(a)有效量的化合物被全身性地施用至哺乳动物；(b)有效量的化合物被口服地施用至哺乳动物；(c)有效量的化合物被静脉内地施用至哺乳动物；(d)有效量的化合物通过吸入被施用；(e)有效量的化合物通过鼻内施用被施用；或(f)有效量的化合物通过注射被施用至哺乳动物；(g)有效量的化合物被局部地(皮肤)施用至哺乳动物；(h)有效量的化合物通过眼部施用被施用；或(i)有效量的化合物被直肠地施用至哺乳动物。
在前面提及的方面中的任何是包括有效量的化合物的单次施用的另外的实施方案，包括其中(i)化合物被施用一次；(ii)化合物在一天的跨度内被施用至哺乳动物多次；(iii)持续地；或(iv)连续不断地的另外的实施方案。
在前面提及的方面中的任何是包括有效量的化合物的多次施用的另外的实施方案，包括其中(i)化合物以单一剂量被施用；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时，化合物被施用至哺乳动物的另外的实施方案。在另外的或可选择的实施方案中，该方法包括药物假期(drugholiday)，其中化合物的施用被临时地暂停或被施用的化合物的剂量被临时地降低；在药物假期结束时，化合物的给药重新开始。药物假期的长度可以从2天至1年变化。
在包括治疗增殖性紊乱(包括癌症)的前面提及的方面中的任何是包括施用选自由以下组成的组的至少一种另外的剂的另外的实施方案：阿伦单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐单抗、西妥昔单抗、基于铂的化合物，例如顺铂、克拉屈滨、道诺霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥单抗、甲氨喋呤、PaclitaxelTM、紫杉醇、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括以下的药物的类别：激素(抗***、抗雄激素、或***释放激素类似物)；干扰素，例如α干扰素；氮芥，例如白消安或美法仑或甲二氯二乙胺；类视黄醇，例如维甲酸；拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康或拓扑替康；酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼；或治疗由这样的疗法诱导的病征或症状的剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈***酚。
在包括预防或治疗Btk依赖或酪氨酸激酶介导的疾病或状况的前面提及的方面中的任何是包括通过筛选酪氨酸激酶基因单倍型识别患者的另外的实施方案。在另外的或可选择的实施方案中，酪氨酸激酶基因单倍型是酪氨酸激酶通路基因，而在还另外的或可选择的实施方案中，酪氨酸激酶基因单倍型是Btk单倍型。
在另外的或可选择的实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物是布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)的可逆抑制剂，而在还另外的或可选择的实施方案中，这样的可逆抑制剂对Btk是选择性的。在甚至另外的或可选择的实施方案中，这样的抑制剂在酶测定中具有低于10μM的IC50。在一个实施方案中，Btk可逆抑制剂具有小于1μM的IC50，并且在另一个实施方案中，小于0.25μM。
在另外的或可选择的实施方案中，相对于Itk，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于Lck，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于ABL，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于CMET，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于EGFR，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于Lyn，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物对Btk是选择性可逆抑制剂。
在另外的或可选择的实施方案中，可逆性Btk抑制剂还是EGFR的抑制剂。
在另外的或可选择的实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物是布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)的不可逆抑制剂，而在还另外的或可选择的实施方案中，这样的不可逆抑制剂对Btk是选择性的。在甚至另外的或可选择的实施方案中，这样的抑制剂在酶测定中具有低于10μM的IC50。在一个实施方案中，Btk不可逆抑制剂具有小于1μM的IC50，并且在另一个实施方案中，小于0.25μM。
在另外的或可选择的实施方案中，相对于Itk，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于Lck，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于ABL，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于CMET，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于EGFR，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。在另外的或可选择的实施方案中，相对于Lyn，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物对Btk是选择性不可逆抑制剂。
在另外的或可选择的实施方案中，不可逆Btk抑制剂还是EGFR的抑制剂。
本文描述的方法和组合物的其他目的、特征和优点将从以下详细描述变得明显。然而，应该理解，详细的描述和特定的实施例在指示特定的实施方案的同时，通过仅例证的方式被给出，因为从此详细的描述，在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将对本领域技术人员变得明显。本文使用的章节标题仅是为了组织的目的并且不被理解为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍、手册、以及专著)据此通过引用以其整体被清楚地并入以用于任何目的。
一些术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如果有用于本文术语的多个定义，则在此部分中的那些占优势。在对URL或其他这样的标识符或地址做出引用的情况下，应理解这样的标识符可以变化并且在因特网上的特定的信息可以来来去去，但等效信息可以通过搜索因特网被找到。对其的引用证明这样的信息的可用性和公众传播。
应理解，前述一般性描述和以下详细描述仅是示例性的和解释性的，并且不限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外特定地陈述，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求书中所使用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式例如“包括(include)”、“包括(includes)”、以及“包括(included)”的使用不是限制性的。
本文使用的章节标题仅是为了组织的目的并且不被理解为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍、手册、以及专著)据此通过引用以其整体被清楚地并入以用于任何目的。
标准化学术语的定义可以在参考工具书中被找到，包括Carey和Sundberg“AdvancedOrganicChemistry第4版”卷A(2000)和卷B(2001),PlenumPress,NewYork。除非另外指示，否则在本领域技术中的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规的方法被使用。除非提供特定的定义，否则关于本文描述的分析化学、合成有机化学、和药物和制药化学使用的命名法，以及本文描述的分析化学、合成有机化学、和药物和制药化学的实验室程序和技术是本领域已知的那些。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、和递送、以及患者的治疗。标准技术可以被用于重组DNA、寡核苷酸合成、以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以进行，例如使用制造商的说明书的试剂盒，或如本领域常实现的或如本文描述的。通常可以进行本领域熟知并且如在整个本说明书中引用和讨论的各个一般性以及更特定的参考文献中描述的常规方法的前述技术和程序。
应将理解，本文描述的方法和组合物不限于本文描述的特定的方法学、方案、细胞系、构造、以及试剂并且同样地可以变化。还将理解的是，本文所用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，而不意图限制将仅由所附的权利要求书限制的本文描述的方法和组合物的范围。
本文提及的所有的出版物和专利通过引用以其整体并入本文以用于描述和公开例如在出版物中描述的构造和方法学的目的，所述出版物可以关于本文描述的方法、组合物和化合物被使用。本文讨论的出版物仅仅为了其在本申请的申请日之前的公开内容被提供。本文任何出版物都不应当被理解为承认本文描述的本发明人无权借助于在先发明或因为任何其他原因而先于这样的公开。
“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的不包含不饱和性的具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
烷基还可以是具有1个至6个碳原子的“低级烷基”。
如本文所使用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。
“烯基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的包含至少一个双键并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，丙烯基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的包含至少一个三键的具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是仅由碳和氢组成、不包含不饱和性并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似物。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链中的任何两个碳。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”或“亚烯基链”指的是仅由碳和氢组成、包含至少一个双键并且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、及类似物。亚烯基链通过双键或单键被附接至分子的剩余部分并且通过双键或单键被附接至基团。亚烯基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该链中的一个碳或任何两个碳。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烯基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或更多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且除非另外指示，否则其中上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳基”指的是通过从环碳原子中除去氢原子从芳族的单环或多环的烃环体系衍生的基团。芳族的单环或多环的烃环体系仅包含氢和从六个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全饱和的，即根据休克尔理论(Hückeltheory)其包含环状的、离域化的(4n+2)π电子体系。芳基包括但不限于例如苯基、芴基和萘基的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如，在“芳烷基”中)意指包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或更多个卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接结合(directbond)或直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另外指示，否则其中上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如苄基、二苯基甲基、及类似物。芳烷基的亚烷基链部分任选地被取代，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分任选地被取代，如上文关于芳基描述的。
“芳烯基”指的是式–Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分任选地被取代，如上文关于芳基描述的。芳烯基的亚烯基链部分任选地被取代，如上文关于亚烯基定义的。
“芳炔基”指的是式–Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分任选地被取代，如上文关于芳基描述的。芳炔基的亚炔基链部分任选地被取代，如上文关于亚炔基链定义的。
“碳环基”指的是仅由碳原子和氢原子组成的包括稠合的或桥接的环体系的具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳族的单环或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基任选地是饱和的，(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基自由基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环并[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环并[2.2.1]庚基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接结合或直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另外指示，否则其中上文取代基中的每个是未被取代的。
“卤素(Halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”以及“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子替换的烷基、烯基、炔基以及烷氧基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的某些实施方案中，卤素原子彼此全部相同。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的其他实施方案中，卤素原子彼此不全部相同。
“氟代烷基”指的是如上文定义的被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟代烷基的烷基部分任选地被取代，如上文关于烷基定义的。
如本文所使用，术语“非芳族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环的”指的是其中形成环的一个或更多个原子是杂原子的非芳族环。“非芳族杂环”或“杂环烷基”基团指的是包含选自氮、氧以及硫的至少一个杂原子的环烷基。基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个原子形成。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或更多个羰基或硫代羰基，例如比如含氧基团或含硫基团。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二氧六环、1,4-二噁英、1,4-二氧六环、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、以及1,3-氧硫杂环戊烷。还被称为非芳族杂环的杂环烷基的例证性实例包括：
及类似物。术语杂脂环还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。取决于结构，杂环烷基可以是单价基团或二价基团(即，亚杂环烷基)。
“杂芳基”指的是从包含两个至十七个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的3元至18元芳族环基团衍生的基团。如本文所使用，杂芳基是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中在环体系中的环的至少一个是完全饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域化的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚林基、异吲哚林基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thioenyl))。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地是直接结合或直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且Rc是直链的或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另外指示，否则其中上文取代基中的每个是未被取代的。
“N-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基任选地被取代，如上文关于杂芳基描述的。
“C-杂芳基”指的是如上文定义并且其中将杂芳基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基任选地被取代，如上文关于杂芳基描述的。
“杂芳基烷基”指的是式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链任选地被取代，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被取代，如上文关于杂芳基定义的。
“硫烷基”指的是-S-基团。
“亚磺酰基”指的是-S(＝O)-基团。
“磺酰基”指的是-S(＝O)2-基团。
“氨基”指的是–NH2基团。
“氰基”指的是-CN基团。
“硝基”指的是-NO2基团。
“氧杂”指的是-O-基团。
“氧代”指的是＝O基团。
“亚氨基”指的是＝NH基团。
“硫代”指的是＝S基团。
“烷氧基”基团指的是(烷基)O-基团，其中烷基是如本文定义的。
“芳氧基”基团指的是(芳基)O-基团，其中芳基是如本文定义的。
“环烷基烷基”意指被环烷基取代的如本文定义的烷基。非限制性环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、及类似物。
如本文所使用，术语“杂烷基”、“杂烯基”以及“杂炔基”包括其中一个或更多个骨架链原子是杂原子例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合的任选地被取代的烷基、烯基以及炔基。杂原子可以被放置在杂烷基的任何内部位置或在杂烷基被附接至分子的剩余部分处的位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、以及–CH＝CH-N(CH3)-CH3。此外，多达两个杂原子可以是连续的，例如通过实例的方式，-CH2-NH-OCH3以及–CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂原子”指的是除了碳或氢之外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子彼此可以全部是相同的，或两个或更多个杂原子中的一些或全部各自可以与其他不同。
术语“键”或“单键”指的是当通过键连接的原子被认为是较大的子结构的部分时，两个原子或两部分之间的化学键。
“异氰酸基”基团指的是-NCO基团。
“异硫氰酸基”基团指的是-NCS基团。
术语“部分”指的是分子的特定的片段或官能团。化学部分常常被认为是嵌入在分子中或附加至分子的化学实体。
“硫代烷氧基”或“烷基硫基”基团指的是-S-烷基。
“烷基硫代烷基”基团指的是被-S-烷基取代的烷基。
如本文所使用，术语“O-羧基”或“酰氧基”指的是式RC(＝O)O-的基团。
“羧基”意指-C(O)OH基团。
如本文所使用，术语“乙酰基”指的是式-C(＝O)CH3的基团。
“酰基”指的是基团-C(O)R。
如本文所使用，术语“三卤代甲磺酰基”指的是式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
“氰基烷基”意指被至少一个氰基取代的如本文定义的烷基。
如本文所使用，术语“N-磺酰氨基”或“磺酰基氨基”指的是式RS(＝O)2NH-的基团。
如本文所使用，术语“O-氨基甲酰基”指的是式-OC(＝O)NR2的基团。
如本文所使用，术语“N-氨基甲酰基”指的是式ROC(＝O)NH-的基团。
如本文所使用，术语“O-硫代氨基甲酰基”指的是式-OC(＝S)NR2的基团。
如本文所使用，“N-硫代氨基甲酰基”指的是式ROC(＝S)NH-的基团。
如本文所使用，术语“C-酰氨基”指的是式-C(＝O)NR2的基团。
“氨基羰基”指的是-CONH2基团。
如本文所使用，术语“N-酰氨基”指的是式RC(＝O)NH-的基团。
如本文所使用，通过自身出现并且没有数字指定的取代基“R”指的是选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)以及非芳族杂环(通过环碳结合)的取代基。
“羟基烷基”指的是被至少一个羟基取代的如本文定义的烷基。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基以及2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“烷氧基烷基”指的是被如本文定义的烷氧基取代的如本文定义的烷基。
“烯基氧基”基团指的是(烯基)O-基团，其中烯基是如本文定义的。
术语“烷基胺”指的是–N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1以及x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基连同它们被附接至的N原子可以任选地形成环状环体系。
“烷基氨基烷基”指的是被如本文定义的烷基胺取代的如本文定义的烷基。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)以及杂脂环(通过环碳结合)。酰胺部分可以在氨基酸或肽分子和本文描述的化合物之间形成连接，从而形成前体药物。在本文描述的化合物上的任何胺、或羧基侧链可以被酰胺化。制备这样的酰胺的程序和特定的基团对本领域技术人员是已知的并且可以容易地在参考文献例如Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999(其通过引用以其整体并入本文)中被找到。
术语“酯”指的是具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)以及杂脂环(通过环碳结合)。在本文描述的化合物上的任何羟基、或羧基侧链可以被酯化。制备这样的酯的程序和特定的基团对本领域技术人员是已知的并且可以容易地在参考文献例如Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999(其通过引用以其整体并入本文)中被找到。
如本文所使用，术语“环”指的是任何共价地闭合的结构。环包括，例如碳环(例如，芳基和环烷基)、杂环(例如，杂芳基和非芳族杂环)、芳族化合物(例如，芳基和杂芳基)、以及非芳族化合物(例如，环烷基和非芳族杂环)。环可以任选地被取代。环可以是单环的或多环的。
如本文所使用，术语“环体系”指的是一个环、或多于一个环。
术语“元环”可以包括任何环状结构。术语“元”意指表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶、吡喃以及噻喃是6元环并且环戊基、吡咯、呋喃、以及噻吩是5元环。
术语“稠合的”指的是其中两个或更多个环共享一个或更多个键的结构。
术语“任选地被取代的”或“被取代的”意指引用的基团可以被单独地且独立地选自以下的一个或更多个另外的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、酰基、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氨基，包括单和双被取代的氨基、以及其被保护的衍生物。通过实例的方式，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(被取代的或未被取代的C1-C6烷基)或-(被取代的或未被取代的C2-C6烯基)；并且每个Rs独立地选自H、(被取代的或未被取代的C1-C4烷基)或(被取代的或未被取代的C3-C6环烷基)、杂芳基、或杂烷基。可以形成上文取代基的保护性衍生物的保护基团对本领域技术人员是已知的并且可以在例如上文Greene和Wuts的参考文献中被找到。
术语“亲核试剂”或“亲核的”指的是富电子的化合物、或其部分。亲核试剂的实例包括但绝不限于分子的半胱氨酸残基，例如比如Btk的Cys481。
术语“亲电试剂”、或“亲电的”指的是贫电子的或缺电子的分子、或其部分。亲电试剂的实例包括但绝不限于迈克尔受体部分(Michealacceptormoiety)。
如本文所使用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”或“药学上可接受的”意指对被治疗的受试者的一般健康不具有持久的有害影响或不废除化合物的生物活性或性质，并且是相对地无毒的。
如本文所使用，术语“激动剂”指的是其存在导致蛋白质的与由用于蛋白质例如比如Btk的天然存在的配体的存在导致的生物活性相同的生物活性的化合物。
如本文所使用，术语“部分激动剂”指的是其存在导致蛋白质的具有与由用于蛋白质的天然存在的配体的存在导致的生物活性相同的类型、但具有较低的量级的生物活性的化合物。
如本文所使用，术语“拮抗剂”指的是其存在导致蛋白质的生物活性的量级降低的化合物。在某些实施方案中，拮抗剂的存在导致蛋白质例如比如Btk的生物活性的完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂是抑制剂。
如本文所使用，通过施用特定的化合物或药物组合物“缓和”特定的疾病、紊乱或状况的症状指的是可以归因于化合物或组合物的施用或与化合物或组合物的施用相关的任何严重程度的减轻、发病的延迟、进展的减缓、或持续时间的缩短(无论是永久的或临时的、持久的或短暂的)。
“生物利用度”指的是被递送到被研究的动物或人类的体循环(generalcirculation)中的被给药的本文公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物的重量的百分比。在被静脉内施用时的药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％生物可利用的(F％)。“口服生物利用度”指的是相比于静脉内注射，当药物组合物被口服地服用时，本文公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物被吸收到体循环中的程度。
“血浆浓度”指的是本文公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物在受试者的血液的血浆组分中的浓度。应理解，由于关于代谢的可变性和/或与其他治疗剂的可能的相互作用，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物的血浆浓度可以在受试者之间明显地变化。根据本文公开的一个实施方案，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物的血浆浓度可以从受试者至受试者变化。同样地，例如最大血浆浓度(C最大)或达到最大血浆浓度的时间(T最大)、或在血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))的值可以从受试者至受试者变化。由于此可变性，构成式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物的“治疗有效量”的必要的量可以从受试者至受试者变化。
如本文所使用，术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”指的是如在例如美国专利第6,326,469号中公开的来自智人(Homosapiens)的布鲁顿氏酪氨酸激酶(GenBank登录号NP_000052)。
如本文所使用，术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物”指的是布鲁顿氏酪氨酸激酶的直系同源物，例如来自小鼠的直系同源物(GenBank登录号AAB47246)、来自狗的直系同源物(GenBank登录号XP_549139)、来自大鼠的直系同源物(GenBank登录号NP_001007799)、来自鸡的直系同源物(GenBank登录号NP_989564)、或来自斑马鱼的直系同源物(GenBank登录号XP_698117)，以及对于布鲁顿氏酪氨酸激酶的一个或更多个底物呈现激酶活性的前述中的任何的融合蛋白(例如，具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)。
如本文所使用，术语“共施用”或类似术语意指涵盖将选择的治疗剂施用至单一患者，并且意图包括其中该剂通过相同的或不同的施用途径或在相同的或不同的时间被施用的治疗方案。
如本文所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”指的是将足以在某种程度上缓解被治疗的疾病或状况的症状中的一种或更多种的被施用的剂或化合物的量。结果可以是疾病的病征、症状、或病因的减少和/或减轻，或生物***的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的症状的临床上明显的减小而没有过度的不良副作用(adversesideeffect)所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，合适的“有效量”可以使用例如剂量递增研究(doseescalationstudy)的技术来确定。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是对实现期望的药理学作用或治疗性改进而没有过度的不良副作用有效的量。应理解，由于在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中的任一种的化合物的代谢中的变化、受试者的年龄、体重、总体状况、被治疗的状况、被治疗的状况的严重程度、以及处方医师的判断，“有效量”或“治疗有效量”可以从受试者至受试者变化。通过仅实例的方式，治疗有效量可以通过常规实验，包括但不限于剂量递增临床试验来确定。
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指效力或期望的作用的持续时间的增加或延长。通过实例的方式，“增强”治疗剂的作用指的是在疾病、紊乱或状况的治疗期间增加或延长治疗剂的作用(效力或持续时间)的能力。如本文所使用，“增强有效的量”指的是足以在疾病、紊乱或状况的治疗中增强治疗剂的作用的量。当在患者中使用时，对于此用途有效的量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和过程、先前的疗法、患者的健康状态以及对药物的应答、以及治疗医师的判断。
如本文所使用，术语“同源性半胱氨酸”指的是在与如本文定义的布鲁顿氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481的序列位置同源的序列位置内发现的半胱氨酸残基。例如，半胱氨酸482是布鲁顿氏酪氨酸激酶的大鼠直系同源物的同源性半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源性半胱氨酸；并且半胱氨酸481是在斑马鱼直系同源物中的同源性半胱氨酸。在另一个实例中，TXK(与布鲁顿氏酪氨酸有关的Tec激酶家族成员)的同源性半胱氨酸是Cys350。同源性半胱氨酸的其他实例在表1中被示出。
表1
如本文所使用，术语“同一的”指的是相同的两个或更多个序列或子序列。此外，如本文所使用，术语“大体上同一的”指的是当在比较窗口或如使用比较算法测量的或通过手动对齐和视觉检查的指定的区域内关于最大一致性比较并且对齐时具有一定百分比的相同的序列单元的两个或更多个序列。通过仅实例的方式，如果在指定的区域内，序列单元是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，则两个或更多个序列可以是“大体上同一的”。这样的百分比描述两个或更多个序列的“同一性百分数”。序列的同一性可以在长度为至少约75-100序列单元的区域内、在长度为约50序列单元的区域内存在，或在不指定的情况下在跨越整个序列中存在。此定义还指的是测试序列的补足。通过仅实例的方式，当氨基酸残基相同时，两个或更多个多肽序列是同一的，然而如果在指定的区域内，氨基酸残基是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，则两个或更多个多肽序列是“大体上同一的”。同一性可以在长度为至少约75-100氨基酸的区域内、在长度为约50氨基酸的区域内存在，或在不指定的情况下在跨越多肽序列的整个序列中存在。此外，通过仅实例的方式，当核酸残基相同时，两个或更多个多核苷酸序列是同一的，然而如果在指定的区域内，核酸残基是约60％同一的、约65％同一的、约70％同一的、约75％同一的、约80％同一的、约85％同一的、约90％同一的、或约95％同一的，则两个或更多个多核苷酸序列是“大体上同一的”。同一性可以在长度为至少约75-100核酸的区域内、在长度为约50核酸的区域内存在，或在不指定的情况下在跨越多核苷酸序列的整个序列中存在。
如本文所使用，术语“抑制(inhibit)”激酶、“抑制(inhibiting)”激酶、或激酶的“抑制剂”指的是酶促的磷酸转移酶活性的抑制。
如本文所使用，术语“不可逆抑制剂”指的是在与靶蛋白(例如，激酶)接触之后，引起与蛋白的新的共价键或在蛋白内的新的共价键的形成，从而使靶蛋白的生物活性(例如，磷酸转移酶活性)中的一种或更多种减少或消失(尽管不可逆抑制剂的随后的存在或不存在)的化合物。相比之下，可逆抑制剂化合物在与靶蛋白接触之后不引起与蛋白的新的共价键或在蛋白内的新的共价键的形成并且因此可以与靶蛋白缔合和解离。
如本文所使用，术语“不可逆Btk抑制剂”指的是可以与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk的抑制剂。在一个实施方案中，Btk的不可逆抑制剂可以与Btk的Cys残基形成共价键；在特定的实施方案中，不可逆抑制剂可以与Btk的Cys481残基(或其同源物)或在另一个酪氨酸激酶的同源性对应位置中的半胱氨酸残基形成共价键。
如本文所使用，术语“分离的”指的是将感兴趣的组分从不感兴趣的组分中分离和除去。被分离的物质可以处于干燥状态或半干状态，或在溶液中，包括但不限于水溶液。被分离的组分可以处于均匀的状态或被分离的组分可以是包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物的部分。通过仅实例的方式，当这样的核酸或蛋白质无其在天然状态下所缔合的细胞组分中的至少某些，或核酸或蛋白质已经被浓缩至大于其在体内或体外产生的浓度时，核酸或蛋白质是“被分离的”。还通过实例的方式，当从位于基因侧面并且除了感兴趣的基因之外编码蛋白质的开放阅读框架中被分离，基因被分离。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指的是当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。如本文所使用，术语“代谢”指的是特定的物质被有机体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化性和还原性反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化将活化的葡萄糖醛酸分子转移至芳族醇、脂肪醇、羧酸、氨和游离的巯基。关于代谢的另外的信息可以从ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)中获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物施用至宿主并且分析来自宿主的组织样品，或通过在体外用肝细胞温育化合物并且分析产生的化合物来识别。两种方法是本领域熟知的。在某些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化性过程被形成并且对应于对应的含羟基化合物。在某些实施方案中，化合物被代谢成药理学上活性的代谢物。
如本文所使用，术语“调节”意指与靶标直接地或间接地相互作用以便改变靶标的活性，包括通过仅实例的方式，增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性、或扩展靶标的活性。
如本文所使用，术语“调节剂”指的是改变分子的活性的化合物。例如，相比于在调节剂不存在下活性的量级，调节剂可以引起分子的某些活性的量级的增加或减小。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其减小分子的一种或更多种活性的量级。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或更多种活性。在某些实施方案中，调节剂是活化剂，其增加分子的至少一种活性的量级。在某些实施方案中，调节剂的存在导致在调节剂不存在下不发生的活性。
如本文所使用，术语“预防有效量”指的是将在某种程度上缓解被治疗的疾病、状况或紊乱的症状中的一种或更多种的被应用于患者的组合物的量。在这样的预防应用中，这样的量可以取决于患者的健康状态、体重等等。被认为适当地在本领域的技术内的是，技术人员通过常规实验，包括但不限于剂量递增临床试验确定这样的预防有效量。
如本文所使用，术语“选择性结合的化合物”指的是选择性地结合至一个或更多个靶蛋白的任何部分的化合物。
如本文所使用，术语“选择性地结合”指的是选择性结合的化合物以比其结合至非靶蛋白更大的亲和力结合至靶蛋白例如比如Btk的能力。在某些实施方案中，特异性结合指的是以比用于非靶标的亲和力大至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多倍的亲和力结合至靶标。
如本文所使用，术语“选择性调节剂”指的是相对于非靶标活性，选择性地调节靶标活性的化合物。在某些实施方案中，特异性调节剂指的是比非靶标活性大至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍地调节靶标活性。
如本文所使用，术语“大体上纯化的”指的是可以大体上或基本上无在纯化之前正常地伴随感兴趣的组分或与感兴趣的组分相互作用的其他组分的感兴趣的组分。通过仅实例的方式，当感兴趣的组分的制剂包含小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、或小于约1％(按干重计)的污染组分时，感兴趣的组分可以是“大体上纯化的”。因此，“大体上纯化的”感兴趣的组分可以具有约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大的纯度水平。
如本文所使用，术语“受试者”指的是作为治疗、观察或实验的客体的动物。通过仅实例的方式，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人类。
如本文所使用，术语“靶标活性”指的是能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症有关的过程、以及与疾病或状况有关的一种或更多种症状的缓和。
如本文所使用，术语“靶蛋白”指的是能够被选择性结合的化合物结合的分子或蛋白质的部分。在某些实施方案中，靶蛋白是Btk。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、减退或缓和疾病或状况症状、预防另外的症状、缓和或预防症状的潜在的代谢病因、抑制疾病或状况(例如阻止疾病或状况的发展)、缓解疾病或状况、引起疾病或状况的消退、缓解由疾病或状况引起的状况、或使疾病或状况的症状停止。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。
如本文所使用，IC50指的是在测量这样的应答的测定中，实现最大应答的50％抑制(例如Btk的抑制)的特定的测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所使用，EC50指的是引起以被特定的测试化合物诱发、激起或加强的特定应答的最大表达的50％的剂量依赖性应答的特定的测试化合物的剂量、浓度或量。
发明详述
本文描述的方法包括向需要的受试者施用包含治疗有效量的本文描述的一种或更多种可逆或不可逆Btk抑制剂化合物的组合物。不受理论束缚，在各种造血细胞功能上由Btk信号所起的多样性作用例如B细胞受体活化，表明小分子Btk抑制剂对于降低由造血系的许多细胞类型影响的多种疾病或影响造血系的许多细胞类型的多种疾病的风险或治疗由造血系的许多细胞类型影响的多种疾病或影响造血系的许多细胞类型的多种疾病是有用的，所述疾病包括例如，自身免疫疾病、异种免疫状况或疾病、炎性疾病、癌症(例如，B细胞增殖性紊乱)、以及血栓栓塞性紊乱。此外，本文描述的不可逆Btk抑制剂化合物可以被用于抑制通过具有可以与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)与Btk共享同源性的其他酪氨酸激酶的小子集。因此，除了Btk之外的酪氨酸激酶的子集还被预期作为在大量健康状况中的治疗靶标是有用的。
在某些实施方案中，本文描述的方法可以被用于治疗自身免疫疾病，所述自身免疫疾病包括但不限于，类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、肖格伦综合征、多发性硬化症、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温性自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身性秃发症、贝赛特氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病、以及外阴痛。
在某些实施方案中，本文描述的方法可以被用于治疗异种免疫状况或疾病，所述异种免疫状况或疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输注、过敏性反应、过敏症(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、杀虫剂、动物毛发、动物皮屑、尘螨、或蟑螂花萼的过敏症)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、以及异位性皮肤炎。
在另外的实施方案中，本文描述的方法可以被用于治疗炎性疾病，所述炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、黏液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、以及外阴炎。
在又其他实施方案中，本文描述的方法可以被用于治疗癌症，例如B细胞增殖性紊乱，所述癌症包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿病。
在另外的实施方案中，本文描述的方法可以被用于治疗血栓栓塞性紊乱，所述血栓栓塞性紊乱包括但不限于心肌梗死、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、在血管成形术或主动脉冠状动脉旁路之后的再闭塞或再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞性紊乱、肺栓塞、以及深静脉血栓。
用于上文提及的状况中的每个的症状、诊断测试、以及预后测试是本领域已知的。见，例如Harrison’sPrinciplesofInternal”第16版,2004,TheMcGraw-HillCompanies,Inc.Dey等人(2006),Cytojournal3(24)、以及“RevisedEuropeanAmericanLymphoma”(REAL)分类***(见例如，由美国国家癌症研究所维持的网站)。
大量的动物模型对于确定用于治疗前述疾病中的任一种的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
例如，用于治疗自身免疫疾病的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物的给药可以在类风湿性关节炎的小鼠模型中被评估。在此模型中，关节炎通过施用抗胶原抗体和脂多糖在Balb/c小鼠中被诱导。见Nandakumar等人(2003),Am.J.Pathol163:1827-1837。
在另一个实例中，用于治疗B细胞增殖性紊乱的可逆或不可逆Btk抑制剂的给药可以在例如其中人类B细胞淋巴瘤细胞(例如，Ramos细胞)被移植到免疫缺陷小鼠(例如，“裸”小鼠)中的人类至小鼠异种移植模型中被检查，如在例如Pagel等人(2005),ClinCancerRes11(13):4857-4866中所描述。
用于治疗血栓栓塞性紊乱的动物模型也是已知的。
用于前述疾病中的一种的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例如，被治疗的受试者可以经历使疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的不可逆Btk抑制剂实现的Btk活性的体内抑制相关联的诊断性评价。在本领域中已知的细胞测定可以被用于确定在不可逆Btk抑制剂的存在或不存在下Btk的体内活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(551)处被磷酸化，P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸化特异性免疫细胞化学染色可以被用于检测或定量在细胞群中的Btk的活化(例如，通过染色的细胞相对于未染色的细胞的FACS分析)。见，例如Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA96:2221-2226。因此，被施用至受试者的Btk抑制剂化合物的量可以按需要被增加或减少，以便保持对于治疗受试者的疾病状态最优的Btk抑制水平。
化合物
在适于在本文描述的方法中使用的可逆或不可逆Btk化合物的以下描述中，引用的标准化学术语的定义可以在参考工具书中被找到(如果本文没有另外定义)，包括Carey和Sundberg“AdvancedOrganicChemistry第4版”卷A(2000)和卷B(2001),PlenumPress,NewYork。除非另外指示，否则在本领域普通技术中的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规的方法被使用。此外，用于Btk(例如，人类Btk)的核酸序列和氨基酸序列在本领域中是已知的，如在例如美国专利第6,326,469号中所公开。除非提供特定的定义，否则关于本文描述的分析化学、合成有机化学、和药物和制药化学使用的命名法，以及本文描述的分析化学、合成有机化学、和药物和制药化学的实验室程序和技术是本领域已知的那些。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、和递送、以及患者的治疗。
本文描述的Btk抑制剂化合物对于Btk和在与在Btk中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中具有半胱氨酸残基的激酶是选择性的。本文描述的抑制剂化合物包括迈克尔受体部分。
通常，在本文描述的方法中使用的Btk的可逆或不可逆抑制剂化合物在体外测定例如非细胞生物化学测定或细胞功能性测定中被识别或被表征。这样的测定对确定用于可逆或不可逆Btk抑制剂化合物的体外IC50是有用的。
例如，非细胞激酶测定可以被用于在一系列浓度的候选的不可逆Btk抑制剂化合物的不存在或存在下温育激酶之后确定Btk活性。如果候选化合物实际上是不可逆Btk抑制剂，则Btk激酶活性将不通过用无抑制剂介质重复洗涤被恢复。见，例如J.B.Smaill等人(1999),J.Med.Chem.42(10):1803-1815。此外，Btk和候选的不可逆Btk抑制剂之间的共价复合物形成是可以通过大量本领域已知的方法(例如，质谱法)容易地被确定的Btk的不可逆抑制的有用的指示物。例如，某些不可逆Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys481形成共价键(例如，通过迈克尔反应(Michaelreaction))。
用于Btk抑制的细胞功能性测定包括在一系列浓度的候选的不可逆Btk抑制剂化合物的不存在或存在下，测量对刺激细胞系中的Btk介导的通路(例如，在Ramos细胞中的BCR活化)应答的一个或更多个细胞终点。用于确定对BCR活化的应答的有用的终点包括，例如Btk的自身磷酸化、Btk靶蛋白(例如，PLC-γ)的磷酸化、以及细胞质钙通量(cytoplasmiccalciumflux)。
用于许多非细胞生物化学测定(例如，激酶测定)和细胞功能性测定(例如，钙通量)的高通量测定对本领域普通技术人员是熟知的。此外，高通量筛选***是商业上可用的(见，例如ZymarkCorp.,Hopkinton,MA；AirTechnicalIndustries,Mentor,OH；BeckmanInstruments,Inc.Fullerton,CA；PrecisionSystems,Inc.,Natick,MA,等等)。这些***通常使全部程序自动化，包括所有样品和试剂的吸量、液体分配、计时的温育、以及在适于测定的检测器中的微板的最终读数。自动化的***从而允许大量的可逆或不可逆Btk化合物的识别和表征，而没有过度的努力。
可逆或不可逆Btk抑制剂化合物可以被用于制造用于治疗前述状况(例如，自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性紊乱、B细胞增殖性紊乱、或血栓栓塞性紊乱)中的任何的药剂。
在某些实施方案中，用于本文描述的方法的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物以小于约10μM(例如，小于约1μM、小于约0.5μM、小于约0.4μM、小于约0.3μM、小于约0.1、小于约0.08μM、小于约0.06μM、小于约0.05μM、小于约0.04μM、小于约0.03μM、小于约0.02μM、小于约0.01、小于约0.008μM、小于约0.006μM、小于约0.005μM、小于约0.004μM、小于约0.003μM、小于约0.002μM、小于约0.001、小于约0.00099μM、小于约0.00098μM、小于约0.00097μM、小于约0.00096μM、小于约0.00095μM、小于约0.00094μM、小于约0.00093μM、小于约0.00092、或小于约0.00090μM)的体外IC50抑制Btk或Btk同源物激酶活性。
在一个实施方案中，不可逆Btk抑制剂化合物选择性地且不可逆地抑制其靶标酪氨酸激酶的活化形式(例如，酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如，活化的Btk在酪氨酸551处被转磷酸化。因此，在这些实施方案中，仅在靶标激酶被信号事件活化之后，不可逆Btk抑制剂抑制在细胞中的靶标激酶。
本文描述式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的任一种的化合物。本文还描述此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性的代谢物、以及药学上可接受的前体药物。提供包含至少一种此类化合物或此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性的代谢物或药学上可接受的前体药物的药物组合物。在某些实施方案中，当本文公开的化合物包含可氧化的氮原子时，通过本领域熟知的方法，氮原子可以被转化成N-氧化物。在某些实施方案中，还提供具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的任一种代表的结构的化合物的异构体和化学上被保护的形式。
在另一个实施方案中是具有式(I)的结构的化合物：
其中：
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-N(R2)C(O)-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-N(H)C(O)-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-N(CH3)C(O)-。
在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)NH-。在一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(CH3)-。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是未被取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是CH3。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是H，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是CH3，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是环丙基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(I)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1，并且R10是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1，并且R10是C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中p是1，并且R10是甲氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是1，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中m是2，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(I)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在特定的实施方案中，L1是–C(O)-N(H)-。
在另一个特定的实施方案中，R1是未被取代的吡啶基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的吡啶基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的吡啶基。
在又一个特定的实施方案中，R1是未被取代的2-噻唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噻唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噻唑基。
在又一个特定的实施方案中，R1是未被取代的2-噁唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噁唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噁唑基。
在一个特定的实施方案中，m是1并且n是1。在另一个特定的实施方案中，m是1并且n是0。
在一个特定的实施方案中，R4是H。在另一个特定的实施方案中，R4是Me、Et、异丙基、或正丙基。在更特定的实施方案中，R4是Me。
在一个特定的实施方案中，R5是C3-C8环烷基。在另一个特定的实施方案中，R5是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更特定的实施方案中，R5是环丙基。
在另一个实施方案中是具有式(II)的结构的化合物：
其中：
环A是C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；以及
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中是式(II)的化合物，其中环A是C3-C12杂芳基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中环A是噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、或吡咯基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中环A是噻唑基、噁唑基或吡啶基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-N(R2)C(O)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-N(H)C(O)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-N(CH3)C(O)-。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(CH3)-。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是未被取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是未被取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是未被取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是CH3。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是H，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是CH3，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是环丙基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(II)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1，并且R10是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1，并且R10是C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中p是1，并且R10是甲氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是1，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中m是2，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(II)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是具有式(III)的结构的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
环B是C3-C8环烷基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R6是H或L-J-W；
R7和R8独立地是H或L-J-W；或R7和R8合起来形成键；
L和J各自独立地是键、被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代的或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代的或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-、或-S-；
W是H、或NR25R26；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R25和R26各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基、或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；或R25和R26与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方案中是具有式(IIIa)的结构的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
环B是C3-C8环烷基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方案中是具有式(IV)的结构的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
X是被取代的或未被取代的C2-C4烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R6是H或L-J-W；
R7和R8独立地是H或L-J-W；或R7和R8合起来形成键；
L和J各自独立地是键、被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代的或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代的或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-、或-S-；
W是H、或NR25R26；
R9是H、或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R25和R26各自独立地是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基、或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；或R25和R26与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一个实施方案中是具有式(IVa)的结构的化合物：
其中：
环A是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基；
X是被取代的或未被取代的C2-C4烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12芳基或被取代的或未被取代的C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R11)(R12)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R9是H、或被取代的或未被取代的C1-C6烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R12是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在特定的实施方案中，关于式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)，L1是–C(O)-N(H)-。
在另一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)，R1是未被取代的吡啶基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的吡啶基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的吡啶基。
在又一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)，R1是未被取代的2-噻唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噻唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噻唑基。
在又一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)，R1是未被取代的2-噁唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噁唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噁唑基。
在一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)，m是1并且n是1。在另一个特定的实施方案中，m是1并且n是0。
在特定的方面，本发明提供具有式(Va)或式(Vb)的结构的化合物：
其中：
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中，关于式(Va)或式(Vb)，R1是CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或CF3。在特定的实施方案中，R1是CN、Me、Et、正丙基、异丙基、或CF3。
在一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)或式(Vb)，R4是H。在另一个特定的实施方案中，R4是Me、Et、异丙基、或正丙基。在更特定的实施方案中，R4是Me。
在一个特定的实施方案中，关于式(II)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)或式(Vb)，R5是C3-C8环烷基。在另一个特定的实施方案中，R5是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在又一个特定的实施方案中，R5是环丙基。
在更特定的实施方案中，关于式(I)、式(II)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)或式(Vb)，R4是Me；并且R5是环丙基。
在另一个实施方案中是具有式(VI)的结构的化合物：
其中：
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R11是H、卤素、-CN、或L-J-W；
R12和R13独立地是H、卤素、-CN、或L-J-W；
L和J各自独立地是键、被取代的或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代的或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的或未被取代的C1-C6亚杂烷基、被取代的或未被取代的C2-C7亚杂环烷基、被取代的或未被取代的C6-C12亚芳基、被取代的或未被取代的C3-C12亚杂芳基、-CO-、-O-、或-S-；
W是H、或NR4R5；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-N(R2)C(O)-。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-N(H)C(O)-。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-N(CH3)C(O)-。
在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中L1是-C(O)N(CH3)-。
在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是未被取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VI)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是具有式(VIa)的结构的化合物：
其中：
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
R12和R13独立地是H、卤素、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-N(R2)C(O)-。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-N(H)C(O)-。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-N(CH3)C(O)-。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(CH3)-。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C6-C12芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被一个R3取代的苯基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的苯基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被一个或更多个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被一个R3取代的吡啶基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的吡啶基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是未被取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被至少一个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被一个R3取代的噻唑基并且R3是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R1是被两个R3取代的噻唑基并且每个R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是H。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是CH3。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是H，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是CH3，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是环丙基，并且R5是环丙基。在某些实施方案中是式(VIa)的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基，并且R5是环丙基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1，并且R10是卤素。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1，并且R10是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1，并且R10是C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中p是1，并且R10是甲氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是1，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2，n是0，并且p是1。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2，n是0，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中m是2，n是1，p是1，并且R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的苯基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是1，n是1，并且p是0。
在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是0，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的C3-C12杂芳基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的吡啶基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。在另一个实施方案中是式(VIa)的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-；R1是任选地被至少一个R3取代的噻唑基；R3独立地是卤素、-CF3、-CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基；m是2，n是1，并且p是0。
在特定的实施方案中，L1是–C(O)-N(H)-。
在另一个特定的实施方案中，R1是未被取代的吡啶基。在另一个特定的实施方案中，R1是用CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基被取代的吡啶基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的吡啶基。
在又一个特定的实施方案中，R1是未被取代的2-噻唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噻唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噻唑基。
在又一个特定的实施方案中，R1是未被取代的2-噁唑基。在另一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代的2-噁唑基。在又一个特定的实施方案中，R1是被CF3、Me、Et、异丙基、正丙基、或环丙基取代的2-噁唑基。
在一个特定的实施方案中，m是1并且n是1。在另一个特定的实施方案中，m是1并且n是0。
在一个特定的实施方案中，R4是H。在另一个特定的实施方案中，R4是Me、Et、异丙基、或正丙基。在更特定的实施方案中，R4是Me。
在一个特定的实施方案中，R5是C3-C8环烷基。在另一个特定的实施方案中，R5是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在更特定的实施方案中，R5是环丙基。
在另一方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物、以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物的药物组合物被配制用于选自以下的施用途径：口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻内施用、局部施用、以及直肠施用。
在另一方面是用于治疗自身免疫疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在一个实施方案中，自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。在另外的方面是用于治疗异种免疫疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在又一实施方案是用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。在一个实施方案中，癌症是B细胞增殖性紊乱。在另一个实施方案中，B细胞增殖性紊乱是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
在还另外的方面是用于治疗肥大细胞增多症的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面是用于治疗骨质疏松症或骨吸收紊乱的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另外的方面是用于治疗炎性疾病或状况的方法，所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
上文关于各个变量描述的基团的任何组合被本文预期。应理解，在本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以被本领域普通技术人员选择以提供化学上稳定的并且可以通过本领域已知的技术以及本文陈述的那些被合成的化合物。
在另一方面是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在另一方面是化合物：
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-异丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-丁-2-炔酰氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-((1,4反式)-4-丙烯酰氨基环己基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；或
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
在整个说明书中，其基团和取代基可以被在本领域中的技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
在某些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物可逆地抑制Btk并且在其他实施方案中被用于治疗正罹患布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的状况或疾病(包括但不限于癌症、自身免疫疾病以及其他炎性疾病)的患者。
在某些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物不可逆地抑制Btk并且在其他实施方案中被用于治疗正罹患布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的状况或疾病(包括但不限于癌症、自身免疫疾病以及其他炎性疾病)的患者。
化合物的制备
式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物可以使用对本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。反应可以以线性顺序被使用以提供化合物或反应可以被用于合成随后通过本领域已知的方法被连接的片段。
本文描述抑制酪氨酸激酶例如Btk的活性的化合物、以及用于其制备的工艺。本文还描述此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性的代谢物以及药学上可接受的前体药物。提供包含至少一种此类化合物或此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上活性的代谢物或药学上可接受的前体药物的药物组合物。
用于合成本文描述的化合物的起始材料可以被合成或可以从商业来源获得，例如但不限于AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)、或SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)。本文描述的化合物，以及具有不同取代基的其他有关化合物可以使用对本领域技术人员已知的技术和材料被合成，例如比如在March,AdvancedOrganicChemistry第4版,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry第4版,卷A和卷B(Plenum2000,2001)；Green和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版,(Wiley1999)；Fieser和Fieser’sReagentsforOrganicSynthesis,卷1-17(JohnWileyandSons,1991)；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,卷1-5以及增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)；OrganicReactions,卷1-40(JohnWileyandSons,1991)；以及Larock’sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)中描述。(其全部通过引用以其整体并入本文)。用于合成本文描述的化合物的其他方法可以在国际专利公布第WO01/01982901号、Arnold等人Bioorganic&MedicinalChemistryLetters10(2000)2167-2170；Burchat等人Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12(2002)1687-1690中被找到。用于制备如本文公开的化合物的一般方法可以从本领域中已知的反应衍生，并且反应可以如将被技术人员所认识的通过使用合适的试剂和条件被修改，以用于引入在如本文提供的式中发现的各个部分。
如果需要，反应的产物可以使用常规的技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法及类似技术)被分离和纯化。这样的材料可以使用常规的手段(包括物理常数和光谱数据)被表征。
本文描述的化合物可以作为单个异构体或异构体的混合物被制备。
化合物的另外的形式
本文公开的化合物具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的结构。应理解，当对本文描述的化合物做出引用时，其意指包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物、以及落在这些通式的范围内的所有特定的化合物，除非另外指示。
本文描述的化合物可以具有一个或更多个立体中心并且每个中心可以以R构型或S构型存在。本文呈递的化合物包括所有非对映异构体形式、对映异构体形式、和差向异构体形式以及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域中已知的方法获得，如例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
非对映异构体的混合物可以在其物理化学差异的基础上通过已知的方法例如通过色谱法和/或分级结晶被分离成其单独的非对映异构体。在一个实施方案中，对映异构体可以通过手性色谱柱被分离。在其他实施方案中，对映异构体可以通过与合适的光学活性化合物(例如，醇)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯的对映异构体被分离。所有这样的异构体，包括非对映异构体、对映异构体、及其混合物被认为是本文描述的组合物的部分。
本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型物)、或本文描述的化合物的药学上可接受的盐、以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体被包括在本文呈递的化合物的范围内。此外，本文描述的化合物在药学上可接受的溶剂例如水、乙醇、及类似物的情况下可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。本文呈递的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
以非氧化形式的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物可以通过在合适的惰性有机溶剂例如但不限于乙腈、乙醇、含水的二氧六环、或类似物中在0℃至80℃下用还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化合物、或类似物处理从式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的N-氧化物制备。
在某些实施方案中，本文描述的化合物作为前体药物被制备。“前体药物”指的是在体内被转化成母体药物的剂。前体药物常常是有用的，因为在某些情形下，其可以比母体药物更容易施用。前体药物可以例如通过口服施用是生物可利用的，而母体不能。前体药物还可以在药物组合物中具有相对于母体药物改进的溶解度。在没有限制下，前体药物的实例将是本文描述的化合物，其作为酯(“前体药物”)被施用以有助于跨越细胞膜传输，在细胞膜中水溶性不利于移动性但在进入其中水溶性是有益的细胞内后，所述酯然后被代谢地水解成羧酸、活性实体。前体药物的另外的实例可以是结合至其中肽被代谢以揭示活性部分的酸基团的短肽(聚氨基酸)。在某些实施方案中，在体内施用之后，前体药物被化学地转化成化合物的生物学上、药学上或治疗上活性的形式。在某些实施方案中，前体药物通过一个或更多个步骤或过程被酶促地代谢成化合物的生物学上、药学上或治疗上活性的形式。为了产生前体药物，药学上活性的化合物被改性，使得活性化合物在体内施用之后将被再生。前体药物可以被设计以改变药物的代谢稳定性或运输特性、掩蔽副作用或毒性、改进药物的味道或改变药物的其他特性或性质。借助在体内的药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员在药学上活性的化合物是已知的之后，可以设计化合物的前体药物。(见，例如Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,第388-392页；Silverman(1992),TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress,Inc.,SanDiego,第352-401页,Saulnier等人,(1994),BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4卷,第1985页)。
本文描述的化合物的前体药物形式(其中前体药物在体内被代谢以产生如本文陈述的衍生物)，被包括在权利要求的范围内。在某些情况下，本文描述的化合物中的某些可以是用于另一种衍生物或活性化合物的前体药物。
前体药物常常是有用的，因为在某些情形下，其可以比母体药物更容易施用。前体药物，例如可以通过口服施用是生物可利用的，而母体不能。前体药物还可以在药物组合物中具有相对于母体药物改进的溶解度。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，用作增强药物运输至特定部位的组织的改性剂。在某些实施方案中，前体药物的设计提高有效水溶性。见，例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.专题论文集的第14卷；以及EdwardB.Roche,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，以上这些全部以其整体并入本文。
在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的芳族环部分上的位置可以对各种代谢反应是敏感的，因此在芳族环结构上的合适的取代基(例如通过仅实例的方式，卤素)的并入可以降低、最小化或消除此代谢通路。
本文描述的化合物包括与在本文呈递的各个式和结构中列举的那些相同的同位素标记的化合物，除非存在以下事实：一个或更多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。可以被并入本发明化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文描述的某些同位素标记的化合物(例如放射性同位素例如3H和14C被并入其中的那些)在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。另外，具有同位素例如氘即2H的取代可以提供由较强的代谢稳定性造成的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求。
在另外的(additional)或另外的(further)实施方案中，本文描述的化合物在施用至需要的有机体之后被代谢以产生然后被用于产生期望的效果(包括期望的治疗效果)的代谢物。
本文描述的化合物可以被形成为和/或被用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或与有机酸反应来形成：所述无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及类似物；所述有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、及类似物；(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子替换或与有机碱配位时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁、或钙)、或铝离子。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、及类似物。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、及类似物。
药学上可接受的盐的对应的反荷离子可以使用各种方法被分析和识别，所述方法包括但不限于离子交换色谱法、离子色谱法、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱法、质谱法、或其任何组合。
盐通过使用以下技术中的至少一种被回收：过滤；用非溶剂沉淀、随后过滤；溶剂的蒸发；或在水溶液的情况下，冻干。
应该理解的是，对药学上可接受的盐的引用包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别地溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且可以在用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇、及类似物结晶的过程期间形成。在溶剂是水时，形成水合物，或在溶剂是醇时，形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物可以在本文描述的工艺期间被便利地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为与非溶剂化的形式等同。
应该理解，对盐的引用包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别地溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且常常在用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇、及类似物结晶的过程期间形成。在溶剂是水时，形成水合物，或在溶剂是醇时，形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积布置。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。多种因素，例如重结晶溶剂、结晶速率、以及储存温度可以引起单晶形式占优势。
本文描述的化合物可以呈各种形式，包括但不限于无定形形式、碾磨的形式、以及纳米颗粒形式。此外，本文描述的化合物包括结晶形式，其也被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积布置。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。多种因素，例如重结晶溶剂、结晶速率、以及储存温度可以引起单晶形式占优势。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用包括但不限于以下的多种技术来完成：热分析、x射线衍射、光谱学、蒸气吸收、以及显微镜学。热分析法处理热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶形转变，并且这样的方法被用于分析多晶形形式之间的关系、确定重量损失、找到玻璃化转变温度、或用于赋形剂相容性研究。这样的方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)、以及热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射法包括但不限于单晶和粉末衍射计和同步辐射源(synchrotronsource)。使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UVIS、以及NMR(液态和固态)。各种显微镜学技术包括但不限于偏振光显微镜学、具有能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜学(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜学(在气体或水蒸气气氛中)、IR显微镜学、以及拉曼显微镜学。
在整个说明书中，其基团和取代基可以被本领域技术人员选择以提供稳定的部分和化合物。
药物组合物/制剂
药物组合物可以以常规的方式使用包括有助于将活性化合物加工成在药学上可以被使用的制剂的赋形剂和助剂的一种或更多种生理学上可接受的载体被配制。合适的制剂取决于被选择的施用途径。熟知的技术、载体、以及赋形剂中的任何可以如适当地并且如本领域中理解地使用。本文描述的药物组合物的概述可以例如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)中找到，其通过引用以其整体并入本文。
如本文所使用，药物组合物指的是本文描述的化合物比如例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物与其他化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至有机体。在实践本文提供的治疗方法或用途中，治疗有效量的本文描述的化合物在药物组合物中被施用至具有被治疗的疾病、紊乱、或状况的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人类。治疗有效量可以宽泛地变化，这取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、被使用的化合物的效力以及其他因素。化合物可以单独地被使用或与作为混合物的组分的一种或更多种治疗剂组合地使用。
在某些实施方案中，组合物还可以包含一种或更多种pH调整剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸以及盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠以及三-羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠以及氯化铵。这样的酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH保持在可接受的范围内所需要的量被包括。
在其他实施方案中，组合物还可以包含以促使组合物的同渗重摩到可接受的范围内所需要的量的一种或更多种盐。这样的盐包括具有钠阳离子、钾阳离子或铵阳离子和氯阴离子、柠檬酸根阴离子、抗坏血酸根阴离子、硼酸根阴离子、磷酸根阴离子、碳酸氢根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子或重亚硫酸根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、重亚硫酸钠以及硫酸铵。
如本文所使用，术语“药物组合”意指从将多于一种活性成分混合或组合产生的并且包括活性成分的固定和非固定组合两者的产品。术语“固定组合”意指活性成分例如本文描述的化合物和助剂两者以单个实体或单剂量的形式同时地被施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文描述的化合物和助剂作为单独的实体同时地、并发地或顺序地被施用至患者，而没有特定的介入时间限制，其中这样的施用提供在患者体内的两种化合物的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法(cocktailtherapy)，例如三种或更多种活性成分的施用。
本文描述的药物制剂可以通过多种施用途径被施用至受试者，所述施用途径包括但不限于口服施用途径、肠胃外(例如，静脉内的、皮下的、肌肉内的)施用途径、鼻内施用途径、口腔施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或透皮施用途径。本文描述的药物制剂包括但不限于含水液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及混合的立即释放和控制释放制剂。
包含本文描述的化合物的药物组合物可以以常规的方式(例如通过仅实例的方式，借助于常规的混合工艺、溶解工艺、成粒工艺、制糖衣工艺、磨细工艺、乳化工艺、封装工艺、包埋工艺或压缩工艺)被制造。
药物组合物将包含以游离酸或游离碱的形式、或以药学上可接受的盐的形式的作为活性成分的至少一种本文描述的化合物，例如比如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物。此外，本文描述的方法和药物组合物包括具有相同类型的活性的这些化合物的N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型物)、以及活性代谢物的使用。在某些情形下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体被包括在本文呈递的化合物的范围内。另外，本文描述的化合物在药学上可接受的溶剂例如水、乙醇、及类似物的情况下可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。本文呈递的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
“防泡剂”减少可以导致含水分散体的凝结的在加工期间的起泡、在完成的膜中的气泡，或通常损害加工。示例性防泡剂包括硅乳液或脱水山梨醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸钠以及生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含一种或更多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括：含汞物质，例如硝酸苯汞(merfen)以及硫柳汞；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵以及氯化十六烷基吡啶。
本文描述的制剂可以从抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物以及其他一般稳定剂中受益。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％w/v至约2％w/v甘油、(b)约0.1％w/v至约1％w/v蛋氨酸、(c)约0.1％w/v至约2％w/v单硫代甘油、(d)约1mM至约10mMEDTA、(e)约0.01％w/v至约2％w/v抗坏血酸、(f)0.003％w/v至约0.02％w/v聚山梨醇酯80、(g)0.001％w/v至约0.05％w/v聚山梨醇酯20、(h)精氨酸、(i)肝素、(j)右旋糖酐硫酸酯、(k)环糊精、(l)戊聚糖多硫酸酯以及其他类肝素、(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘着的品质并且包括，例如海藻酸及其盐；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、以及微晶纤维素(例如，)；微晶右旋糖；直链淀粉；镁铝硅酸盐；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶、糊精、糖例如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、以及乳糖；天然的或合成的树胶，例如金合欢胶、黄蓍胶、茄替胶、芒麻胶(mucilageofisapolhusks)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10)、落叶松的***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠、及类似物。
“载体”或“载体材料”包括在药物中任何常用的赋形剂并且应该在与本文公开的化合物例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的相容性以及期望的剂型的释放概况性质的基础上被选择。示例性载体材料包括，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂、及类似物。“药学上相容的载体材料”可以包括但不限于金合欢胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、及类似物。见，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或成粒法或共混法控制药物的扩散和均匀性的材料。在某些实施方案中，这些剂还有助于包衣或侵蚀基质的效力。示例性扩散促进剂/分散剂包括，例如亲水性聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上被称为)、以及基于糖类的分散剂，例如比如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL、以及HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、以及HPMCK100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、非结晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也被称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics以及其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺类(例如，Tetronic也被称为Poloxamine其是从将环氧丙烷和环氧乙烷顺序添加至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、树胶(例如比如黄蓍胶和金合欢胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原树胶))、糖、纤维素类(比如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂，例如纤维素或三乙基纤维素还可以被用作分散剂。在脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然的磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然的磷脂酰甘油、胆固醇以及肉豆蔻酸异丙酯。
一种或更多种侵蚀促进剂与一种或更多种扩散促进剂的组合还可以在本发明组合物中被使用。
术语“稀释剂”指的是在递送之前被用于稀释感兴趣的化合物的化学化合物。稀释剂还可以被用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲的溶液中的盐(其还可以提供pH控制或保持)被用作本领域中的稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以有助于压缩或产生足以用于胶囊填充的均匀共混的体积。这样的化合物包括，例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纤维素例如二碱式磷酸钙、磷酸二钙二水合物、磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化的淀粉、可压缩的糖例如(Amstar)；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、糖果商的糖；单碱式硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物、葡萄糖结合剂；水解的谷物固体、直链淀粉；粉末状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土、及类似物。
术语“崩解物”包括当与胃肠流体接触时剂型的溶解和分散两者。“崩解剂(disintegrationagent)或崩解剂(disintegrant)”有助于物质的破坏或崩解。崩解剂的实例包括：淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化的淀粉例如National1551或或羟基乙酸淀粉钠例如或纤维素，例如木制品，甲基结晶纤维素例如 PH101、PH102、PH105、P100、 Ming以及甲基纤维素，交联羧甲纤维素，或交联的纤维素例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉例如羟基乙酸淀粉钠；交联的聚合物例如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐例如海藻酸或海藻酸的盐例如海藻酸钠；粘土例如HV(镁铝硅酸盐)；树胶例如琼脂、瓜尔胶、槐豆、梧桐树胶(Karaya)、果胶、或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂例如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；及类似物。
“药物吸收”或“吸收”通常指的是药物从药物的施用部位移动穿过屏障到血管或作用部位内的过程，例如药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴***内。
“肠溶包衣”是在胃中保持大体上完整的但在小肠或结肠中溶解和释放药物的物质。通常，肠溶包衣包括防止在胃的低pH环境中释放但在较高的pH通常6至7的pH下离子化并且因此在小肠或结肠中充分溶解以释放其中的活性剂的聚合材料。
“侵蚀促进剂”包括控制特定的材料在胃肠流体中的侵蚀的材料。通常，侵蚀促进剂对于本领域普通技术人员是已知的。示例性侵蚀促进剂包括，例如亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽、以及氨基酸。
“填充剂”包括诸如以下的化合物：乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、及类似物。
在本文描述的制剂中有用的“调味剂”和/或“增甜剂”包括，例如金合欢胶糖浆、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治(citruspunch)、柑橘奶油、棉花糖(cottoncandy)、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环磺酸盐、环己磺酸盐、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果宾治(fruitpunch)、姜、甘草次酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益寿糖(isomalt)、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸一铵盐麦芽糖醇、甘露醇、枫树、果汁软糖(marshmallow)、薄荷脑、薄荷奶油、混合的浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、覆盆子、根啤酒(rootbeer)、朗姆酒(rum)、糖精、黄樟素、山梨醇、绿薄荷(spearmint)、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、甘露醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索马甜、百果糖(tuttifruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青油、木糖醇、或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷脑、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷脑-桉树、橙-奶油、香草-薄荷、及其混合物。
“润滑剂”和“助滑剂”是防止、降低或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括，例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂基富马酸钠、烃例如矿物油、或氢化植物油例如氢化大豆油高级脂肪酸和其碱金属盐和碱土金属盐(例如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇例如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅例如SyloidTM、淀粉例如玉米淀粉、硅酮油、表面活性剂、及类似物。
“可测量的血清浓度”或“可测量的血浆浓度”描述在施用之后被吸收到血流中的通常以mg、μg、或ng的治疗剂每ml、dl、或l的血清测量的血清浓度或血浆浓度。如本文所使用，可测量的血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml来测量。
“药效学”指的是确定相对于在作用部位的药物的浓度观察到的生物学应答的因素。
“药代动力学”指的是确定在作用部位的药物的合适的浓度的实现和保持的因素。
“增塑剂”是被用于使微封装材料或膜包衣软化以使得其较不易碎的化合物。合适的增塑剂包括，例如聚乙二醇，例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、以及PEG800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素以及三醋精。在某些实施方案中，增塑剂还可以用作分散剂或湿润剂。
“增溶剂”包括诸如以下的化合物：三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库酯钠(sodiumdoccusate)、维生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、卡必醇(transcutol)、丙二醇、以及异山梨醇二甲醚及类似物。
“稳定剂”包括诸如以下的化合物：任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂及类似物。
如本文所使用，“稳定状态”是当在一个给药间隔内被施用的药物的量等于被消除的药物的量时导致平台期或恒定的血浆药物暴露。
“悬浮剂”包括诸如以下的化合物：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如比如黄蓍胶和金合欢胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原树胶))、糖、纤维素类(比如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮及类似物。
“表面活性剂”包括诸如以下的化合物：月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或吐温80、三醋精、维生素ETPGS、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(BASF)、及类似物。某些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。在某些实施方案中，表面活性剂可以被包括以增强物理稳定性或用于其他目的。
“粘度增强剂”包括，例如甲基纤维素、黄原树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、金合欢胶、壳聚糖及其组合。
“湿润剂”包括诸如以下的化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素ETPGS、铵盐及类似物。
剂型
本文描述的组合物可以通过任何常规手段被配制用于施用至受试者，所述常规手段包括但不限于口服施用途径、肠胃外(例如，静脉内的、皮下的、肌肉内的)施用途径、口腔施用途径、鼻内施用途径、直肠施用途径或透皮施用途径。如本文所使用，术语“受试者”被用于意指动物、优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可以可互换地被使用。
此外，包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的本文描述的药物组合物可以被配制成任何合适的剂型，包括但不限于用于由被治疗的患者口服摄取的含水口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆体、悬浮液及类似物，固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、以及混合的立即释放和控制释放制剂。
用于口服用途的药物制剂可以通过将一种或更多种固体赋形剂与本文描述的化合物中的一种或更多种混合、任选地研磨获得的混合物并且在添加合适的助剂(如果期望)之后加工粒剂的混合物以获得片剂或糖衣丸芯来获得。合适的赋形剂包括：例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纤维素制剂，例如比如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果期望，可以添加崩解剂，例如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
糖衣丸芯被设置有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加至片剂或糖衣丸包衣，以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以被口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(pushfitcapsule),以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊可以包含在具有填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂的掺合物中的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或被悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，稳定剂可以被添加。用于口服施用的所有制剂应该是在适于这样的施用的剂量中。
在某些实施方案中，本文公开的固体剂型可以呈片剂(包括悬浮液片剂、速熔片剂、咬碎崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂、或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分配粉剂、或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如由动物衍生的明胶或植物衍生的HPMC制成的胶囊、或“撒布胶囊(sprinklecapsule)”)、固体分散体、固体溶液、生物可侵蚀剂型(bioerodibledosageform)、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、小球、粒剂、或气雾剂的形式。在其他实施方案中，药物制剂呈粉剂的形式。在又其他实施方案中，药物制剂呈片剂的形式，包括但不限于速熔片剂。另外，本文描述的药物制剂可以作为单个胶囊或以多个胶囊剂型被施用。在某些实施方案中，药物制剂以两个、三个、或四个胶囊或片剂被施用。
在某些实施方案中，固体剂型，例如片剂、泡腾片剂、以及胶囊通过将式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒与一种或更多种药物赋形剂混合以形成散装共混组合物(bulkblendcomposition)被制备。当提到这些散装共混组合物为均匀的时，意指式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒被均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地被分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂、以及胶囊。单独的单位剂量还可以包括在口服摄取之后或与稀释剂接触之后崩解的膜包衣。这些制剂可以通过常规的药理学技术被制造。
常规的药理学技术包括例如以下方法中的一种或以下方法的组合：(1)干混，(2)直接压缩，(3)碾磨，(4)干燥制粒或非含水制粒，(5)湿法制粒，或(6)熔融。见，例如Lachman等人,TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔化制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，wurster包衣)、正切包衣(tangentialcoating)、顶喷、压片、挤出及类似方法。
本文描述的药物固体剂型可以包含本文描述的化合物和一种或更多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或更多种组合。在又其他方面中，使用标准包衣程序例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版(2000)中描述的那些，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒的某些或全部被包衣。在另一个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒的某些或全部被微封装。在又一个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒不被微封装并且未被包衣。
用于本文描述的固体剂型的合适的载体包括但不限于金合欢胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇及类似物。
用于本文描述的固体剂型的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、及类似物。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物，崩解剂常常在制剂中被使用，尤其当剂型用粘合剂压缩时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀作用或毛细作用使剂型基质破裂。用于本文描述的固体剂型的合适的崩解剂包括但不限于：天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化的淀粉，例如National1551或或羟基乙酸淀粉钠，例如或纤维素，例如木制品；甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及甲基纤维素；交联羧甲纤维素；或交联的纤维素，例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联的聚合物，例如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐，例如海藻酸钠；粘土，例如HV(镁铝硅酸盐)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐豆、梧桐树胶、果胶、或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；及类似物。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘着性：对于粉末填充的胶囊制剂，其帮助可以被填充到软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓形成，并且对于片剂制剂，其确保在压缩之后片剂保持完整并且帮助保证在压缩步骤或填充步骤之前的共混均匀性。适于用作本文描述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于：羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素USPPharmacoat-603、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(AqoateHS-LF和HS))、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、以及微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、镁铝硅酸盐、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(例如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、乳糖)、天然的或合成的树胶(例如金合欢胶、黄蓍胶、茄替胶、芒麻胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10以及K-12)、落叶松的***半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠、及类似物。
通常，20-70％的粘合剂水平在粉末填充的明胶胶囊制剂中被使用。在片剂制剂中的粘合剂使用水平变化，无论直接压缩、湿法制粒、碾压、或使用其他赋形剂例如其自身可以用作温和的粘合剂的填充剂。本领域熟练的制剂师可以确定用于制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中多达70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文描述的固体剂型的合适的润滑剂或助滑剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂基富马酸钠、碱金属盐和碱土金属盐(例如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬质酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如CarbowaxTM、PEG4000、PEG5000、PEG6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠、及类似物。
用于本文描述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖、以及右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇、以及山梨醇)、环糊精及类似物。
术语“非水溶性稀释剂”代表通常在药物的制剂中使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性的淀粉、以及微晶纤维素、和微纤维素(例如，具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel，粉末状纤维素)、和滑石。
用于本文描述的固体剂型的合适的湿润剂包括，例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素ETPGS及类似物。
用于本文描述的固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(BASF)、及类似物。
用于本文描述的固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至与约4000、或约7000至约5400的分子量；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；海藻酸钠；树胶，例如比如黄蓍胶和金合欢胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原树胶)；糖；纤维素类，比如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；海藻酸钠；聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯；聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯；聚维酮；及类似物。
用于本文描述的固体剂型的合适的抗氧化剂包括，例如比如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、以及生育酚。
应该理解的是，在本文描述的固体剂型中使用的添加剂之间有相当大的重叠。因此，上文列出的添加剂应该被认为仅是示例性的，并且不限制可以被包括在本文描述的固体剂型中的添加剂的类型。这样的添加剂的量可以根据期望的特定的性质被本领域技术人员容易地确定。
在其他实施方案中，药物制剂的一个或更多个层被塑化。例证性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。包衣组合物的按重量计从约0.01％至约50％(w/w)的合适的增塑剂可以被添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化的甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯、以及蓖麻油。
压制的片剂是通过将上文描述的制剂的散装共混物压实来制备的固体剂型。在多个实施方案中，被设计以在口中溶解的压制的片剂将包含一种或更多种调味剂。在其他实施方案中，压制的片剂将包括围绕最终压制的片剂的膜。在某些实施方案中，膜包衣可以提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物从制剂的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣帮助患者依从性(例如，包衣或糖包衣)。包括的膜包衣通常在从片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其他实施方案中，压制的片剂包含一种或更多种赋形剂。
胶囊可以例如通过将上文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的制剂的散装共混物放置在胶囊的内部被制备。在某些实施方案中，制剂(非含水悬浮液和溶液)被放置在软明胶胶囊内。在其他实施方案中，制剂被放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊内。在其他实施方案中，制剂被放置在撒布胶囊内，其中胶囊可以被整体吞咽或胶囊可以被打开并且在进食之前内容物被撒布在食物上。在某些实施方案中，治疗剂量被分成多个(例如，两个、三个、或四个)胶囊。在某些实施方案中，制剂的全部剂量以胶囊形式被递送。
在多个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒和一种或更多种赋形剂被干混并且被压制成具有足以提供在口服施用之后在小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟、或小于约60分钟内大体上崩解、从而将制剂释放到胃肠流体中的药物组合物的硬度的块体，例如片剂。
在另一方面，剂型可以包括微封装的制剂。在某些实施方案中，一种或更多种其他相容的材料在微封装材料中存在。示例性材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、防泡剂、抗氧化剂、调味剂、以及载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、以及稀释剂。
用于本文描述的微封装的材料包括与式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物相容的材料，其将式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物与其他非相容的赋形剂充分地分离。与式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物相容的材料是延迟式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物在体内释放的材料。
用于延迟包含本文描述的化合物的制剂的释放的示例性微封装材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)，例如或NissoHPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、MetoloseSR、-E、OpadryYS、PrimaFlo、BenecelMP824、以及BenecelMP843；甲基纤维素聚合物，例如-A、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)；和其混合物，例如E461, -EC、聚乙烯醇(PVA)，例如OpadryAMB；羟乙基纤维素，例如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的盐，例如-CMC；聚乙烯醇；和聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性的食物淀粉；丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，例如EPO、L30D-55、FS30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D、以及NE40D；邻苯二甲酸乙酸纤维素；sepifilm，例如HPMC和硬脂酸的混合物、环糊精、以及这些材料的混合物。
在又其他实施方案中，增塑剂，例如聚乙二醇(例如PEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、以及PEG800)、硬脂酸、聚乙二醇、油酸、以及三醋精被并入到微封装材料中。在其他实施方案中，用于延迟药物组合物的释放的微封装材料来自USP或美国药典(NF)。在又其他实施方案中，微封装材料是Klucel。在又其他实施方案中，微封装材料是甲基纤维素。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的微封装化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法被配制。这样的已知的方法包括，例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液体-气体或固体-气体界面处聚合、压力挤出、或喷雾溶剂提取浴。除了这些之外，若干化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、在液体介质中界面聚合、原位聚合、液中干燥(in-liquiddrying)、以及在液体介质中去溶剂化还可以被使用。此外，其他方法，例如碾压、挤出/滚圆化(spheronization)、凝聚、或纳米颗粒包衣还可以被使用。
在一个实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒在被配制成上文形式中的一个之前被微封装。在又一个实施方案中，颗粒的某些或大部分在被进一步配制之前通过使用标准包衣程序例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版(2000)中描述的那些被包衣。
在其他实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的固体剂型制剂被塑化(被包衣)有一个或更多个层。例证性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。包衣组合物的按重量计从约0.01％至约50％(w/w)的合适的增塑剂可以被添加。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化的甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯、以及蓖麻油。
在其他实施方案中，包含具有本文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的制剂的粉剂可以被配制以包含一种或更多种药物赋形剂和香料。这样的粉剂可以例如通过将制剂和任选的药物赋形剂混合以形成散装共混组合物被制备。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。此散装共混物被均匀地分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在又其他实施方案中，泡腾粉剂还根据本公开内容被制备。为了口服施用，泡腾盐已经被用于将药物分散在水中。泡腾盐是包含在通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成的干燥混合物中的药物剂的粒剂或粗粉。当本文描述的组合物的盐被添加至水时，酸和碱反应以放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。导致二氧化碳的放出的任何酸碱组合可以被用于替代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要成分适于药物用途并且导致约6.0或更高的pH。
在其他实施方案中，包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物的本文描述的制剂是固体分散体。用于产生这样的固体分散体的方法是本领域已知的并且包括但不限于，例如美国专利第4,343,789号、第5,340,591号、第5,456,923号、第5,700,485号、第5,723,269号和美国公布申请2004/0013734，其中每个通过引用特定地并入。在又其他实施方案中，本文描述的制剂是固体溶液。固体溶液并入物质与活性剂和其他赋形剂，使得加热混合物导致药物的溶解并且获得的组合物然后被冷却以提供可以进一步被配制或直接被添加至胶囊或被压制成片剂的固体共混物。产生这样的固体溶液的方法是本领域已知的并且包括但不限于，例如美国专利第4,151,273号、第5,281,420号、以及第6,083,518号，其中每个通过引用特定地并入。
包含含有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的本文描述的制剂的药物固体口服剂型可以进一步被配制以提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物的控制释放。控制释放指的是在延长的时间段内根据期望的概况从其中其被并入的剂型中释放式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物。控制释放概况包括，例如持续释放(sustainedrelease)概况、延长释放概况、脉冲释放概况、以及延迟释放概况。相比于立即释放组合物，控制释放组合物允许根据预定的概况在延长的时间段内将剂递送至受试者。这样的释放速率可以提供治疗有效水平的剂持续延长的时间段并且从而提供较长时间段的药理学应答，同时相比于常规的快速释放剂型，最小化副作用。这样的较长的应答时期提供在对应的短效的立即释放制剂下没有实现的许多固有益处。
在某些实施方案中，本文描述的固体剂型可以被配制为肠溶包衣延迟释放口服剂型，即被配制为利用肠溶包衣影响在胃肠道的小肠中的释放的如本文描述的药物组合物的口服剂型。肠溶包衣剂型可以是包含自身被包衣或未被包衣的活性成分和/或其他组合物组分的粒剂、粉末、小球、珠、或颗粒的压制的或模制的或挤出的片剂/模具(被包衣的或未被包衣的)。肠溶包衣口服剂型还可以是包含自身被包衣或未被包衣的固体载体或组合物的小球、珠或粒剂的胶囊(被包衣的或未被包衣的)。
如本文所使用，术语“延迟释放”指的是使得释放可以在离在没有延迟释放改变的情况下将会完成的位置更远端的在肠道中的一些通常可预测的位置完成的递送。在某些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣应该被应用至足够的厚度，使得全部包衣在低于约5的pH下在胃肠流体中不溶解，但在约5和高于5的pH下溶解。预计呈现pH依赖性溶解度概况的任何阴离子型聚合物可以被用作本文描述的方法和组合物中的肠溶包衣以实现递送至下胃肠道。在某些实施方案中，本文描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物和其相容的混合物，以及其性质中的某些包括但不限于：
虫胶(Shellac)，也被称为纯化的虫胶(lac),即从昆虫的树脂分泌物中获得的精制的产物。此包衣溶解在pH>7的介质中；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要地其在生物流体中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(RohmPharma)作为在有机溶剂、含水分散体、或干粉中增溶是可用的。Eudragit系列RL、NE、和RS在胃肠道中是不可溶的，但是可渗透的并且主要被用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中是不可溶的并且在肠中溶解；
纤维素衍生物.合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可以基于取代的程度和类型而变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH>6中溶解。Aquateric(FMC)是基于水的***并且是具有颗粒<1μm的喷雾干燥的CAP拟乳胶(psuedolatex)。在Aquateric中的其他组分可以包括普朗尼克类、吐温类、以及乙酰化的甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat,Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；以及乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如，AQOAT(ShinEtsu))。性能可以基于取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP，例如HP-50级、HP-55级、HP-55S级、HP-55F级是合适的。性能可以基于取代的程度和类型而变化。例如，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的合适的等级包括但不限于在pH5下溶解的AS-LG(LF)、在pH5.5下溶解的AS-MG(MF)、以及在较高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物作为粒剂，或作为用于含水分散体的细粉被提供。
聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP).PVAP在pH>5中溶解，并且其对水蒸气和胃流体是较少可渗透的。
在某些实施方案中，包衣可以并且通常包含本领域熟知的增塑剂和可能地其他包衣赋形剂例如着色剂、滑石、和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化的甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、以及邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧基丙烯酸聚合物通常将包含按重量计10-25％的增塑剂，特别地邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯以及三醋精。常规的包衣技术，例如喷雾包衣或锅包衣被采用以应用包衣。包衣厚度必须足以保证口服剂型保持完整，直到达到在肠道中的局部递送的期望的部位。
除了增塑剂之外，着色剂、脱粘剂、表面活性剂、防泡剂、润滑剂(例如，加诺巴蜡(carnubawax)或PEG)可以被添加至包衣以使包衣材料溶解或分散，并且改进包衣性能和被包衣的产品。
在其他实施方案中，包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物的本文描述的制剂使用脉冲剂型被递送。脉冲剂型能够在受控制的滞后时间之后在预定的时间点或在特定的部位提供一个或更多个立即释放脉冲。包含含有式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的本文描述的制剂的脉冲剂型可以使用本领域已知的多种脉冲制剂被施用。例如，这样的制剂包括但不限于在美国专利第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号、以及第5,840,329号中描述的那些，其中的每个通过引用特定地并入。适于与本发明制剂一起使用的其他脉冲释放剂型包括但不限于，例如美国专利第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号以及第5,837,284号，其中的全部通过引用特定地并入。在一个实施方案中，控制释放剂型是包含至少两组颗粒(即多种颗粒)(每组包含本文描述的制剂)的脉冲释放固体口服剂型。第一组颗粒提供在被哺乳动物摄取之后式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的大体上立即的剂量。第一组颗粒可以是未被包衣的或包括包衣和/或密封剂。第二组颗粒包括被包衣的颗粒，所述被包衣的颗粒包含在具有一种或更多种粘合剂的掺合物中的所述制剂中的按重量计从约2％至约75％、从约2.5％至约70％、或从约40％至约70％的总剂量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物。包衣包含以足以提供在摄取之后在第二剂量的释放之前从约2小时至约7小时的延迟的量的药学上可接受的成分。合适的包衣包括一个或更多个区别地可降解的包衣，例如通过仅实例的方式，单独或与纤维素衍生物例如乙基纤维素共混的pH敏感性包衣(肠溶包衣)，例如丙烯酸树脂(例如，EPO、L30D-55、FS30D、L100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、以及NE30D、NE)，或具有可变厚度以提供包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的制剂的不同的释放的非肠溶包衣。
控制释放***的许多其他类型是本领域普通技术人员已知的并且适于与本文描述的制剂一起使用。这样的递送***的实例包括，例如基于聚合物的***，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐以及聚己内酯；多孔基质，作为脂质的基于非聚合物的***，包括固醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸、或中性脂肪，例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡包衣、生物可侵蚀剂型、使用常规粘合剂压制的片剂及类似物。见，例如Liberman等人,PharmaceuticalDosageForms,第2版，第1卷，第209-214页(1990)；Singh等人,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,第2版，第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号、以及第6,932,983号，其中的每个通过引用特定地并入。
在某些实施方案中，提供包含本文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的颗粒和用于向受试者口服施用的至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂。制剂可以是用于悬浮的粉剂和/或粒剂，并且在与水混合之后，获得大体上均匀的悬浮液。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是选自包括但不限于药学上可接受的含水口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶、以及糖浆的组的含水悬浮液。见，例如Singh等人,EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,第2版,第754-757页(2002)。除了式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物的颗粒之外，液体剂型可以包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂，以及(g)至少一种调味剂。在某些实施方案中，含水分散体还可以包含结晶抑制剂。
如在USP药剂师药典(2005版，第905章)中定义的，本文描述的含水悬浮液和含水分散体可以保持在均匀的状态持续至少4小时。均匀性应该通过与关于确定全部组合物的均匀性一致的取样法来确定。在一个实施方案中，含水悬浮液可以通过物理搅动持续小于1分钟被再悬浮成均匀的悬浮液。在另一个实施方案中，含水悬浮液可以通过物理搅动持续小于45秒被再悬浮成均匀的悬浮液。在又一个实施方案中，含水悬浮液可以通过物理搅动持续小于30秒被再悬浮成均匀的悬浮液。在又一个实施方案中，搅动对保持均匀的含水分散体是不必要的。
用于含水悬浮液和含水分散体中的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化的淀粉，例如National1551或或羟基乙酸淀粉钠，例如或纤维素，例如木制品，甲基结晶纤维素，例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming以及甲基纤维素、交联羧甲纤维素、或交联的纤维素，例如交联的羧甲基纤维素钠交联的羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲纤维素；交联的淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠；交联的聚合物，例如交聚维酮；交联的聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐，例如海藻酸钠；粘土，例如HV(镁铝硅酸盐)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、槐豆、梧桐树胶、果胶、或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂；柑橘果肉；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；及类似物。
在某些实施方案中，适于本文描述的含水悬浮液和含水分散体的分散剂是本领域已知的并且包括，例如亲水性聚合物、电解质、60或 80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上被称为)；以及基于糖的分散剂，例如比如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL、以及HPC-L)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、以及HPMCK100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素、镁铝硅酸盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如S-630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也被称为四丁酚醇(tyloxapol))、泊洛沙姆(例如，PluronicsPluronics以及Pluronics其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺类(例如，Tetronic也被称为Poloxamine其是从将环氧丙烷和环氧乙烷顺序添加至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASFCorporation,Parsippany,N.J.))。在其他实施方案中，分散剂选自不包括以下的剂中的一个的组：亲水性聚合物；电解质；60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚(例如，HPC、HPC-SL、以及HPC-L)；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚(例如，HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M、以及USP2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；镁铝硅酸盐；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆(例如，PluronicsPluronics以及Pluronics其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如，Tetronic也被称为泊洛沙胺)。
适于本文描述的含水悬浮液和含水分散体的湿润剂是本领域已知的并且包括但不限于十六醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商购的例如比如吐温和吐温(ICISpecialtyChemicals))、以及聚乙二醇(例如Carbowaxs和Carbowaxs以及Carbopol(UnionCarbide))、油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、微生素ETPGS、牛黄胆酸钠、二甲基硅油、磷脂酰胆碱及类似物。
用于本文描述的含水悬浮液或含水分散体的合适的防腐剂包括，例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸和其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇例如乙醇或苄醇、酚类化合物例如苯酚、或季铵化合物例如苯扎氯铵。如本文所使用，防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度并入剂型中。
用于本文描述的含水悬浮液或含水分散体的合适的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、金合欢胶、壳聚糖、及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于选择的剂和期望的粘度。
适用于本文描述的含水悬浮液或含水分散体的甜味剂的实例包括，例如金合欢胶糖浆、乙酰舒泛K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘宾治、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、环磺酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果宾治、姜、甘草次酸盐、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益寿糖、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸一铵麦芽糖醇、甘露醇、枫树、果汁软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合的浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、粉、覆盆子、根啤酒、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、甘露醇、踝蛋白、蔗糖素、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索马甜、百果糖(tuttifruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青油、木糖醇、或这些调味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷、及其混合物。在一个实施方案中，含水液体分散体可以包含以在从约0.001％至约1.0％含水分散体体积的范围内的浓度的甜味剂或调味剂。在另一个实施方案中，含水液体分散体可以包含以在从约0.005％至约0.5％含水分散体体积的范围内的浓度的甜味剂或调味剂。在又一个实施方案中，含水液体分散体可以包含以在从约0.01％至约1.0％含水分散体体积的范围内的浓度的甜味剂或调味剂。
除了上文列出的添加剂之外，液体制剂还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂、以及乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛黄胆酸、磷脂酰胆碱、油(例如，棉花籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物、及类似物。
在某些实施方案中，本文描述的药物制剂可以是自乳化药物递送体系(SEDDS)。乳液是通常以液滴的形式的一种不混溶相在另一种中的分散体。通常，乳液由剧烈的机械分散产生。与乳液或微乳液不同，当被添加至过量的水而没有任何外部的机械分散或搅动时，SEDDS自发地形成乳液。SEDDS的优点是仅需要温和的混合以将液滴分布在整个溶液中。另外，仅仅在施用之前，水或水相可以被添加，这确保不稳定的或疏水的活性剂的稳定性。因此，SEDDS提供用于疏水性活性成分的口服和肠胃外递送的有效递送***。SEDDS可以提供疏水性活性成分的生物利用度的改进。产生自乳化剂型的方法是本领域已知的并且包括但不限于，例如美国专利第5,858,401号、第6,667,048号、以及第6,960,563号，其中的每个通过引用特定地并入。
应理解，在本文描述的含水分散体或含水悬浮液中使用的上文列出的添加剂之间有重叠，因为给出的添加剂常常通过本领域不同的从业者被不同地分类，或常用于若干不同功能中的任何。因此，上文列出的添加剂应该被认为仅是示例性的，并且不限制可以被包括在本文描述的制剂中的添加剂的类型。这样的添加剂的量可以根据期望的特定的性质被本领域技术人员容易地确定。
鼻内制剂
鼻内制剂是本领域已知的并且在例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号、以及第6,391,452号中被描述，其中的每个通过引用特定地并入。包含根据本领域熟知的这些和其他技术制备的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的制剂使用苄醇或本领域已知的其他合适的防腐剂、碳氟化合物、和/或其他增溶剂或分散剂作为在盐水中的溶液被制备。见，例如Ansel,H.C.等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的非毒性的药学上可接受的成分被制备。这些成分对鼻剂型的制备的技术人员是已知的并且这些成分中的某些可以在REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,第21版,2005(本领域的标准参考文献)中被找到。合适的载体的选择高度取决于期望的鼻剂型例如溶液、悬浮液、软膏剂、或凝胶的精确的性质。鼻剂型除了活性成分之外通常包含大量的水。小量的其他成分，例如pH调整剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶化剂、或缓冲剂和其他稳定剂和增溶剂也可以存在。鼻剂型应该与鼻分泌物是等渗的。
对于通过吸入的施用，本文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物可以呈气雾剂、雾剂或粉剂的形式。本文描述的药物组合物在使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体下，从加压的包装或喷雾器中以气雾剂喷雾呈递的形式便利地被递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送被计量的量的阀被确定。用于吸入器或吹入器的例如(通过仅实例的方式)明胶的胶囊和盒可以被配制为包含本文描述的化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
口腔制剂
包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的口腔制剂可以使用本领域已知的多种制剂被施用。例如，这样的制剂包括但不限于美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号、以及第5,739,136号，其中的每个通过引用特定地并入。此外，本文描述的口腔剂型还可以包含还用于将剂型粘附至口腔粘膜的生物可侵蚀的(可水解的)聚合物载体。口腔剂型被制造以便在预定的时间段期间逐渐地侵蚀，其中式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的递送实质上自始至终被提供。如将被本领域技术人员理解的，口腔药物递送避免口服药物施用遭遇的缺点，例如慢的吸收、由在胃肠道中存在的流体对活性成分的降解和/或在肝中的首过失活(first-passinactivation)。关于生物可侵蚀的(可水解的)聚合物载体，将理解的是，实际上任何这样的载体可以被使用，只要期望的药物释放概况不被损害并且载体与式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物以及可以在口腔剂量单位中存在的任何其他组分是相容的。通常，聚合物载体包括粘附至口腔粘膜的湿的表面的亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物。本文有用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如被称为“卡波姆”(其可以从B.F.Goodrich获得，是一种此类聚合物)的那些。其他组分还可以被并入到本文描述的口腔剂型中，包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂、及类似物。对于口腔施用或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、或凝胶的形式。
透皮制剂
本文描述的透皮制剂可以使用本领域已经被描述的多种装置被施用。例如，这样的装置包括但不限于美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号以及第6,946,144号，其中的每个通过引用以其整体特定地并入。
本文描述的透皮剂型可以并入本领域常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文描述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的制剂；(2)渗透增强剂；以及(3)含水佐剂。此外，透皮制剂可以包含另外的组分，例如但不限于胶化剂、乳霜和软膏剂基质、及类似物。在某些实施方案中，透皮制剂还可以包含编织的或非编织的背衬材料以增强吸收并且防止透皮制剂从皮肤的移除。在其他实施方案中，本文描述的透皮制剂可以保持饱和的或超饱和的状态以促进扩散到皮肤中。
适于本文描述的化合物的透皮施用的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴剂并且可以是在聚合物或粘合剂中溶解的和/或分散的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。这样的贴剂可以被构建用于药物剂的连续的、脉冲的、或需要的递送。还另外，本文描述的化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴剂及类似物来完成。另外，透皮贴剂可以提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)中任一种的化合物的控制递送。吸收速率可以通过使用速率控制膜或通过将化合物限制在聚合物基质或凝胶中被减缓。相反地，吸收增强剂可以被用于增加吸收。吸收增强剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助通过皮肤。例如，透皮装置呈包括背衬元件、包含任选地具有载体的化合物的储库、任选地在延长的时间段期间将化合物以受控制的和预定的速率递送至宿主的皮肤的速率控制屏障、以及将该装置固定至皮肤的工具的绷带的形式。
可注射制剂
适于肌肉内注射、皮下注射、或静脉内注射的包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的化合物的制剂可以包括生理学上可接受的无菌的含水溶液或非含水溶液、分散体、悬浮液或乳液、以及用于重构成无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非含水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)及类似物)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣例如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持需要的粒度以及通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动度。适于皮下注射的制剂还可以包含添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、以及分散剂。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及类似物来确保预防微生物的生长。还可以合意的是，包括等渗剂，例如糖、氯化钠、及类似物。可注射的药物形式的延长的吸收可以通过使用延迟吸收的剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起。
对于静脉内注射，本文描述的化合物可以在水溶液中，优选地在生理学上相容的缓冲剂，例如Hank溶液、Ringer溶液、或生理盐水缓冲剂中被配制。对于透粘膜施用，在制剂中使用适于待被渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。对于其他肠胃外注射，合适的制剂可以包括水溶液或非水溶液，优选地具有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂通常是本领域已知的。
肠胃外注射可以包括弹丸注射(bolusinjection)或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型被呈递，例如在具有添加的防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。本文描述的药物组合物可以呈适于肠胃外注射的形式，如在油性或水性媒介物中的无菌的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以作为合适的油性注射悬浮液被制备。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许高度浓缩的溶液的制备的剂。可选择地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原的水构成。
其他制剂
在某些实施方案中，用于药物化合物的递送***可以被使用，例如比如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡泊菲、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠以及右旋糖酐的粘膜粘合剂聚合物。
在某些实施方案中，本文描述的化合物可以局部地被施用并且可以被配制成多种局部可施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、含药的棒(medicatedstick)、香膏(balm)、乳霜或软膏剂。这样的药物化合物可以包括增溶剂、稳定剂、等渗性增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文描述的化合物还可以以直肠组合物被配制，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状物栓剂、或保留灌肠剂，所述直肠组合物包含常规的栓剂基质，例如可可油或其他甘油酯，以及合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG、及类似物。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物(任选地与可可油组合)首先被熔化。
给药方法和治疗方案的实例
本文描述的化合物可以用于制备用于抑制Btk或其同源物，或用于治疗将至少部分地从抑制Btk或其同源物中受益的疾病或状况的药剂。此外，用于治疗需要这样的治疗的受试者中的本文描述的疾病或状况中的任何的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用包含本文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)中任一种的至少一种化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上活性代谢物、药学上可接受的前体药物、或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
包含本文描述的化合物的组合物可以被施用以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病或状况的症状的量被施用至已经罹患疾病或状况的患者。对此用途有效的量将取决于疾病或状况的严重程度和过程、先前的疗法、患者的健康状态、体重以及对药物的应答、和治疗医师的判断。应认为在本领域技术内的是，人们通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)很好确定这样的治疗有效量。
在预防性应用中，包含本文描述的化合物的组合物被施用至对特定的疾病、紊乱或状况敏感或以其他方式处于特定的疾病、紊乱或状况的风险下的患者。这样的量被定义为是“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等等。应认为在本领域技术内的是，人们通过常规实验(例如，剂量递增临床试验)确定这样的预防有效量。当在患者中使用时，对此用途有效的量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和过程、先前的疗法、患者的健康状态以及对药物的应答、和治疗医师的判断。
在其中患者的状况没有改进的情况下，在医生的自由裁量权之后，化合物的施用可以长期地被施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者生命的持续时间，以便缓和或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
在其中患者的状态确实改进的情况下，在医生的自由裁量权之后，化合物的施用可以持续地被给出；可选择地，被施用的药物的剂量可以临时地被减少或临时地被暂停持续某个时间长度(即，“药物假期”)。药物假期的长度可以在2天和1年之间变化，包括通过仅实例的方式，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天、或365天。在药物假期期间的剂量减少可以是从10％-100％，包括通过仅实例的方式，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。
在患者的状况的改进已经发生之后，如果需要，保持的剂量被施用。随后，施用的剂量或频率，或两者作为症状的函数可以被减少至改进的疾病、紊乱或状况被保持的水平。然而，患者可以在症状的任何复发后，要求在长期基础上的间歇治疗。
将对应于这样的量的给定的剂的量将取决于例如以下的因素变化：特定的化合物、疾病或状况和其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(identity)(例如，体重)，然而可以根据该情况周围的特定环境(包括例如被施用的特定的剂、施用途径、被治疗的状况、以及被治疗的受试者或宿主)，以本领域已知的方式常规地被确定。期望的剂量可以以单剂量或作为同时(或在短的时间段期间)或以合适的间隔施用的分剂量便利地被呈递，例如，如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。
本文描述的药物组合物可以呈适于精确的剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成包含合适的数量的一种或更多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈包含离散数量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉剂。含水悬浮液组合物可以被包装在单剂量非可重新盖紧的容器中。可选择地，多剂量可重新盖紧的容器可以被使用，在该情况下典型的是在组合物中包含防腐剂。通过仅实例的方式，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂型(包括但不限于安瓿)、或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中被呈递。
前述范围仅是提示性的，因为关于单独治疗方案的变量的数目是大的，并且来自这些建议的值的相当大的偏离不是不常见的。这样的剂量可以被改变，取决于变量的数目，不限于使用的化合物的活性、被治疗的疾病或状况、施用模式、个体受试者的需求、被治疗的疾病或状况的严重程度、以及从业者的判断。
这样的治疗方案的毒性和治疗效力可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中被确定，包括但不限于LD50(对50％的人群致死的剂量)和ED50(对50％的人群治疗有效的剂量)的确定。毒性作用和治疗作用之间的剂量比率是治疗指数并且它可以表示为LD50和ED50之间的比率。呈现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以在配制用于人类的剂量范围中被使用。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以在此范围内取决于使用的剂型和使用的施用途径而变化。
组合治疗
本文描述的可逆或不可逆Btk抑制剂组合物还可以与关于其对待被治疗的状况的治疗值被选择的其他熟知的治疗剂组合使用。通常，在其中组合治疗被使用的实施方案中，本文描述的组合物和其他剂不一定在相同的药物组合物中被施用，并且可以因为不同的物理特性和化学特性，必须通过不同的途径被施用。在可能的情况下，在相同的药物组合物中施用模式和施用的可取性的确定很好地在熟练的临床医生的知识内。根据本领域已知的确定的方案可以做出初始施用，并且然后基于观察到的效果，剂量、施用模式和施用时间可以被熟练的临床医生修改。
在某些情况下，可以合适的是，本文描述的至少一种可逆或不可逆Btk抑制剂化合物与另一种治疗剂组合施用。通过仅实例的方式，如果在接受本文描述的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物中的一种之后，患者经历的副作用中的一种是恶心，那么可以合适的是与初始治疗剂组合地施用抗恶心剂。或，通过仅实例的方式，本文描述的化合物中的一种的治疗效力可以通过施用佐剂被增强(即，佐剂自身可以具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，对患者的总治疗益处被增强)。或，通过仅实例的方式，患者经历的益处可以通过与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其还包括治疗方案)组合地施用本文描述的化合物中的一种被增加。在任何情况下，不考虑被治疗的疾病、紊乱或状况，患者经历的总益处可以简单地是两种治疗剂的添加或患者可以经历协同益处。
使用的化合物的特别的选择将取决于主治医师的诊断和其患者的状况的判断以及合适的治疗方案。化合物可以并发地(例如，同时地、实质上同时地或在相同的治疗方案内)或顺序地被施用，这取决于疾病、紊乱、或状况的性质、患者的状况、以及使用的化合物的实际选择。在评价待被治疗的疾病和患者的状况之后，在治疗方案期间，每个治疗剂的施用顺序和施用重复数的确定很好地在熟练的医师的知识内。
对本领域技术人员已知的是当药物在治疗组合中被使用时，治疗有效剂量可以变化。用于实验地确定用于组合治疗方案的药物和其他剂的治疗有效剂量的方法在文献中被描述。例如，为了最小化毒性副作用，有节奏的给药的使用，即提供更频繁的、更低的剂量已经在文献中广泛地被描述。组合治疗还包括在各个时间开始和停止的周期治疗以帮助患者的临床管理。
对于本文描述的组合疗法，共施用的化合物的剂量当然将取决于使用的共药物(co-drug)的类型、使用的特定的药物、被治疗的疾病或状况等等。此外，当与一种或更多种生物活性剂共施用时，本文提供的化合物可以与生物活性剂同时地或顺序地被施用。如果顺序地被施用，主治医师将决定与生物活性剂组合地施用蛋白质的合适的顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中的一种是本文描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、或式(IVa)的化合物)可以以任何顺序或甚至同时地被施用。如果同时地，多种治疗剂可以以单种形式或统一的形式，或以多种形式(通过仅实例的方式，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)被提供。治疗剂中的一种可以以多个剂量被给出，或两种可以作为多个剂量被给出。如果不是同时的，多个剂量之间的计时可以从多于零周至小于四周变化。此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅两种剂的使用；多种治疗组合的使用也被设想。
应理解，治疗、预防、或缓和用于寻求缓解的状况的剂量方案可以根据多种因素被修改。这些因素包括受试者罹患的紊乱、以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、以及医学状况。因此，实际上使用的剂量方案可以广泛地变化并且因此可以偏离本文陈述的剂量方案。
组成本文公开的组合疗法的药物剂可以是组合的剂型或被意图大体上同时施用的单独的剂型。组成组合疗法的药物剂还可以被顺序地施用，且通过要求两步施用的方案施用治疗性化合物。两步施用方案可以要求活性剂的连续施用或单独的活性剂的间隔开的施用。多个施用步骤之间的时间段可以在从几分钟至若干小时的范围内，这取决于每个药物剂的性质，例如药物剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学概况。靶标分子浓度的生理节奏变化还可以确定最优的剂量间隔。
此外，本文描述的化合物还可以与可以对患者提供另外的或协同的益处的程序组合地使用。通过仅实例的方式，患者预期在本文描述的方法中找到治疗性和/或预防性益处，其中本文公开的化合物的药物组合物和/或与其他治疗药的组合与遗传测试组合以确定个体是否是已知与某些疾病或状况关联的突变基因的携带者。
本文描述的化合物和组合疗法可以在疾病或状况的发生之前、期间或之后被施用，并且施用包含化合物的组合物的计时可以变化。因此，例如化合物可以被用作预防药并且可以被连续地施用至具有发展状况或疾病的倾向的受试者，以便防止疾病或状况的发生。化合物和组合物在症状的发病期间或在症状的发病之后尽可能快地被施用至受试者。化合物的施用可以在症状的发病的第一个48小时内、在症状的发病的第一个6小时内、或在症状的发病的3小时内开始。初始施用可以通过任何实践的途径，例如比如静脉内注射、弹丸注射、在5分钟至约5小时期间输注、丸剂、胶囊、透皮贴剂、口腔递送、及类似途径、或其组合。化合物应该在疾病或状况的发病被检测或被怀疑之后切实可行地尽可能快地被施用，并且持续对疾病的治疗必要的时间长度，例如比如从约1个月至约3个月。治疗的长度对每个受试者可以变化，并且长度可以使用已知的标准被确定。例如，化合物或包含化合物的制剂可以被施用持续至少2周、在约1个月至约5年之间、或从约1个月至约3年。
用于与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的示例性治疗剂
在受试者罹患自身免疫疾病、炎性疾病、或过敏性疾病或处于罹患自身免疫疾病、炎性疾病、或过敏性疾病的风险下的情况下，可逆或不可以Btk抑制剂化合物可以与以下治疗剂中的一种或更多种以任何组合被使用：免疫抑制剂(例如，他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、霉酚酸酯、或FTY720)、糖皮质激素(例如，强的松、乙酸可的松、强的松龙、甲基强的松龙、***、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、乙酸氟氢可的松、乙酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药物(例如，水杨酸盐类、芳基烷酸类、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类、或磺苯胺类)、Cox-2特异性抑制剂(例如，伐地昔布、塞来昔布、或罗非昔布)、来氟米特、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、金诺芬、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如，英夫利昔单抗、依那西普、或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺类、抗白三烯类、β-激动剂、茶碱、或抗胆碱能类。
在受试者罹患B细胞增殖性紊乱(例如，浆细胞骨髓瘤)或处于罹患B细胞增殖性紊乱(例如，浆细胞骨髓瘤)的风险下的情况下，受试者可以用在与一种或更多种其他抗癌剂的任何组合中的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物治疗。在某些实施方案中，抗癌剂中的一种或更多种是促凋亡剂(proapoptoticagent)。抗癌剂的实例包括但不限于以下中的任何：棉酚、genasense、多元酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子有关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412、或PD184352、TaxolTM(还称为“紫杉醇”，其是通过使微管形成增强和稳定起作用的熟知的抗癌药)、以及TaxolTM的类似物，例如TaxotereTM。具有碱性紫衫烷骨架作为常见结构特征的化合物已经被示出由于稳定的微管，具有使细胞停滞在G2-M期的能力并且可以对于与本文描述的化合物组合治疗癌症是有用的。
用于与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合的抗癌剂的另外的实例包括有丝***原激活的蛋白激酶信号的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素、或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，利妥昔单抗)。
可以与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括阿霉素、放线菌素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿可达佐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；道诺霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；屈他雄酮丙酸酯；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素Il(包括重组白介素II、或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；亚磺酰吡啶；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；甲基环己亚硝脲；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西瑞宾；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可以与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4-二氯苯氧基乙酸；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态生成蛋白-1；抗雄激素、***癌；抗***；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸酯；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorin；苯甲酰星形孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycinB；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧胺***(carboxyamidotriazole)；CaRestM3；CARN700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克雷斯托(crisnatol)；cryptophycin8；cryptophycinA衍生物；curacinA；环戊蒽醌类(cyclopentanthraquinone)；环铂(cycloplatam)；cypemycin；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabineocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemninB)；德舍瑞林；***；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氧霉素；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈***酚；多卡米素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依洛尼塞；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；特沙弗林钆(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮类；咪喹莫特；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；片螺素-N三乙酸酯(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；香菇多糖硫酸酯；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；特沙氟林镥(lutetiumtexaphyrin)；利索茶碱；裂解肽类；美坦辛；mannostatinA；马马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；阿伏瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人类绒毛膜***；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；氮芥抗癌剂；mycaperoxideB；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰基根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫苏醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三氨络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytolA)；沙莫司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；螺旋霉素D(spicamycinD)；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；spongistatin1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；stipiamide；基质溶素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛碘莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体***(vectorsystem)、红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdin；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂(zeniplatin)；zilascorb；以及净司他丁苯马聚合物(zinostatinstimalamer)。
可以与可逆或不可以Btk抑制剂化合物组合使用的又其他的抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢物、天然产物、或激素，例如氮芥类(例如，双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等等)、或三氮烯类(达卡巴嗪等等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
在与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合中有用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如，长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷)、抗生素类(例如，道诺霉素、多柔比星、博来霉素)、酶类(例如，L-天冬酰胺酶)、或生物学应答改性剂(例如，干扰素α)。
可以与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的烷基化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如，双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等等)、或三氮烯类(达卡巴嗪等等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
在与可逆或不可逆Btk抑制剂化合物组合中有用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、***(例如，己烯雌酚、炔雌醇)、抗***(例如，它莫西芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮、氟羟***)、抗雄激素(例如，氟他胺)、***释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。可以在用于治疗或预防癌症的本文描述的方法和组合物中使用的其他剂包括铂配位络合物(例如，顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、被取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。
由于稳定的微管通过使细胞停滞在G2-M期起作用并且可以与可逆或不可以Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于以下市售的药物和在开发中的药物：厄布洛唑(也被称为R-55104)、多拉司他汀10(也被称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也被称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(也被称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也被称为E-7010),Altorhyrtin(例如，AltorhyrtinA和AltorhyrtinC),Spongistatin(例如，Spongistatin1、Spongistatin2、Spongistatin3、Spongistatin4、Spongistatin5、Spongistatin6、Spongistatin7、Spongistatin8、以及Spongistatin9)、盐酸西马多丁(也被称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(例如，埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也被称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也被称为KOS-862、dEpoB、和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也被称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也被称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟代埃博霉素)、AuristatinPE(也被称为NSC-654663)、Soblidotin(也被称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也被称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也被称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也被称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(匈牙利科学院)、BSF-223651(BASF，也被称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/KyowaHakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin52(也被称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也被称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也被称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI、和RPR-258062A)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、矢车菊黄素(也被称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也被称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(帕克休斯研究所，也被称为DDE-261和WHI-261)、H10(堪萨斯州立大学)、H16(堪萨斯州立大学)、OncocidinA1(也被称为BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克休斯研究所)、FijianolideB、Laulimalide、SPA-2(帕克休斯研究所)、SPA-1(帕克休斯研究所，也被称为SPIKET-P)、3-IAABU(细胞骨架/西奈山医学院，也被称为MF-569)、肌氨酸(也被称为NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(细胞骨架/西奈山医学院，也被称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学)、乙酰丙酮二茂钒(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、Monsatrol、lnanocine(也被称为NSC-698666)、3-lAABE(细胞骨架/西奈山医学院)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也被称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、五加素(Eleutherobin)(例如脱甲基五加素、脱乙酰基五加素、异五加素A(lsoeleutherobinA)、和Z-五加素)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(AstaMedica)、DiazonamideA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、TaccalonolideA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-苯基ahistin(也被称为NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(AstaMedica)、MyoseverinB、D-43411(Zentaris，也被称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也被称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸钠、BPR-OY-007(美国国立卫生研究所)、以及SSR-250411(Sanofi)。
在受试者罹患血栓栓塞性紊乱(例如，中风)或处于罹患血栓栓塞性紊乱(例如，中风)的风险下的情况下，受试者可以用在与一种或更多种其他抗血栓栓塞剂的任何组合中的可逆或不可逆Btk抑制剂化合物治疗。抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下中的任何：血栓溶解剂(例如，阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶、或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如，达比加群酯(dabigatranetexilate))、Xa因子抑制剂(例如，磺达肝素、依达肝素、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717、或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群、或BIBR1048。
药盒/制造的物品
为了在本文描述的治疗应用中使用，本文还描述了药盒和制造的物品。这样的药盒可以包括载体、包装、或被划分以接收一个或更多个容器例如小瓶、管、及类似物的容器，容器中的每个包括在本文描述的方法中被使用的单独的元件中的一个。合适的容器包括，例如瓶、小瓶、注射器、以及测试管。容器可以由多种材料例如玻璃或塑料形成。
本文提供的制造的物品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料对本领域技术人员是熟知的。见，例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括但不限于罩板包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶、以及适于施用和治疗的选择的制剂和意图的模式的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的大量的制剂被预期，用于将通过抑制Btk受益、或其中Btk是症状或病因的介导物或贡献物的任何疾病、紊乱、或状况的多种治疗也被预期。
例如，容器可以包含任选地在组合物中或与如本文公开的另一种剂组合的本文描述的一种或更多种化合物。容器任选地具有无菌进入接口(例如，容器可以是静脉溶液袋或具有通过皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。这样的药盒任选地包含化合物与涉及其在本文描述的方法中的使用的识别说明书或标签或使用说明。
药盒通常将可以包含一个或更多个另外的容器，每个具有从商业立场和用户立场上合意的各种材料中的一种或更多种(例如，任选地以浓缩的形式的试剂、和/或装置)以用于使用本文描述的化合物。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管、列出内容物的标签和/或用于使用的使用说明、以及具有用于使用的使用说明的包装插页。一组使用说明通常还将被包括。
标签可以在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、被模制或被蚀刻到容器自身中时，标签可以是在容器上；当标签存在于还容纳容器的插座或载体中时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插页。标签可以被用于指示内容物将被用于特定的治疗应用。标签还可以指示用于内容物的使用的指导，例如在本文描述的方法中。
在某些实施方案中，药物组合物可以在可以包含含有本文提供的化合物的一个或更多个单位剂型的包装或分配器装置中被呈递。包装可以，例如包含金属箔或塑料箔(plasticfoil)，例如罩板包装。包装或分配器装置可以伴随有用于施用的使用说明。包装或分配器还可以伴随有以由管理药物的制造、使用、或销售的政府机构规定的形式的与容器相关联的通知，所述通知反映由该机构批准的用于人类施用或兽医施用的药物的形式。这样的通知，例如可以是用于处方药的由美国食品药品监督管理局批准的标签、或批准的产品插页。在相容的药物载体中配制的包含本文提供的化合物的组合物还可以被制备、被放置在合适的容器中、并且被标记以用于治疗指示的状况。实施例
以下特定的且非限制性的实施例将被理解为仅是例证性的，并且无论如何不以任何方式限制本公开内容。在没有另外的详细阐述下，应相信本领域技术人员可以基于本文描述在其最充分的程度上利用本公开内容。本文引用的所有出版物通过引用以其整体据此并入。在提到URL或其他这样的标识符或地址的情况下，应理解这样的标识符可以变化并且在因特网上的特定的信息可以变化不定，但等效信息可以通过搜索因特网被找到。对此的引用证明这样的信息的可用性和公众传播。
实施例1：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(5)的合成
从4-溴苯甲酸(600mg,2.98mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(320mg,2.98mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(1)(720mg,粗品)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)291.1/293.1。
从4-溴-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(1)(720mg,粗品)获得作为白色固体的N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(2)(460mg,55％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)339.2。
通过遵循在US8,377,946(实施例2)中描述的程序，从N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(2)(338mg,0.01mol)和(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.83mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3)(228mg,54％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)515.2。
用HCl/二氧六环(4N,2mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3)(228mg,0.44mmol)以提供作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(4)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)415.2。
通过遵循在US8,377,946(实施例1)中描述的程序，从(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(4)和(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(5)(41％)。例如，(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(6mmol)和HBTU(8mmol)在DMA(5mL)中的溶液在25℃下搅拌持续10分钟。向此溶液添加(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(4)(4mmol)和DIPEA(8mmol)在DMA(5mL)中的溶液。将此混合物在25℃下搅拌持续3h并且通过LC-MS监测。在反应完成之后，将反应混合物倾倒到水中并且用EA萃取三次，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出作为粗产物的5。
LC-MS(ESI)：m/z(M+1)552.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.32–8.21(m,2H),8.16(d,J＝5.3Hz,2H),8.06(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(s,1H),6.71–6.56(m,1H),6.37(dd,J＝29.6,15.2Hz,1H),5.59–5.41(m,1H),4.12–3.52(m,4H),3.27–3.16(m,3H),2.42–2.29(m,4H),2.20(d,J＝15.3Hz,3H),1.74–1.59(m,1H),0.46–0.22(m,4H)。
实施例2：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(10)的合成
从4-溴苯甲酸(500g,25mmol)和4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400mg,25mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(6)(680mg,79％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)345.1/347.1。
从4-溴-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(6)(680mg,1.97mmol)获得作为淡黄色固体的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(7)(600mg,88％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)393.1。
从4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(7)(390mg,0.99mmol)和(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(356mg,0.827mmol)获得作为淡黄色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8)(180mg,42％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)569.2。
用HCl/二氧六环(4N,2mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8)(180mg,0.317mmol)以提供作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(9)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)469.2。
从(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(9)(0.317mmol)和(E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(73mg,0.38mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(10)(103mg,54％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)606.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,1H),6.74–6.57(m,1H),6.48–6.28(m,1H),5.61–5.41(m,1H),4.11–3.54(m,4H),3.29–3.16(m,3H),2.42–2.33(m,1H),2.20(d,J＝15.3Hz,3H),1.77–1.58(m,1H),0.48–0.19(m,4H)。
实施例3：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(13)的合成
从4-丙基吡啶-2-胺(180mg,1.32mmol)和4-溴苯甲酰氯(292mg,1.32mmol)获得作为无色油的4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(11)(150mg,36％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)319.1/321.1。
从4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(11)(150mg,0.47mmol)获得作为黄色油的N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(12)(130mg,49％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)367.1。
从N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,12-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(12)(130mg,0.36mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(13)(30mg,11％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)580.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.38–8.22(m,2H),8.16(d,J＝5.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.76(d,J＝6.5Hz,2H),7.03(s,1H),6.73–6.56(m,1H),6.44–6.28(m,1H),5.59–5.39(m,1H),4.16–3.42(m,4H),3.25–3.20(m,2H),2.69–2.54(m,2H),2.44–2.27(m,2H),2.21(d,J＝15.3Hz,3H),1.63(d,J＝7.3Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.47–0.33(m,2H),0.32–0.13(m,2H)。
实施例4：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(18)的合成
从4-氯吡啶-2-胺(500mg,3.89mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3g,19.4mmol)获得作为淡黄色油的4-乙烯基吡啶-2-胺(14)(300mg,64％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)121.1。
在H2气氛下，用Pd/C氢化4-乙烯基吡啶-2-胺(14)(300mg,2.5mmol)以给出作为淡黄色油的4-乙基吡啶-2-胺(15)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)123.1。
从4-乙基吡啶-2-胺(15)(300mg,2.5mmol)和4-溴苯甲酰氯(548mg,2.5mmol)获得作为无色油的4-溴-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(16)(450mg,59％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)305.2/307.2。
从4-溴-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(16)(350mg,1.15mmol)获得作为黄色油的N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(17)(340mg,84％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)353.2。
从N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(17)(170mg,0.48mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(18)(28mg,12％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)566.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.30–8.20(m,2H),8.17(d,J＝5.5Hz,2H),8.10(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(s,1H),6.69–6.59(m,1H),6.45–6.28(m,1H),5.59–5.40(m,1H),4.11–3.57(m,5H),3.25–3.18(m,2H),2.68–2.63(m,2H),2.43–2.34(m,1H),2.21(d,J＝15.6Hz,3H),1.74–1.61(m,1H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),0.43–0.36(m,2H),0.33–0.23(m,2H)。
实施例5：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(21)的合成
从4-溴-2-甲氧基苯甲酰氯(500mg,2mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(216mg,2mmol)获得作为白色固体的4-溴-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(19)(450mg,35％)。LC-MS(ESI)：LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)321.2/323.2。
从4-溴-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(19)(450mg,1.4mmol)获得作为黄色油的2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(20)(335mg,82％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)293.1。
从N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(20)(152mg,0.52mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(200mg,0.43mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(21)(55mg,22％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)582.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.30(s,1H),8.25–8.19(m,1H),8.15(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),7.02(s,1H),6.74–6.60(m,1H),6.47–6.32(m,1H),5.60–5.42(m,1H),4.07(s,3H),4.02–3.53(m,4H),3.28–3.18(m,3H),2.44–2.29(m,4H),2.22(d,J＝15.8Hz,3H),1.77–1.58(m,1H),0.46–0.20(m,4H)。
实施例6：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(24)的合成
从5-甲基噻唑-2-胺(260mg,2.3mmol)和4-溴苯甲酰氯(504mg,2.3mmol)获得作为白色油的4-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(22)(320mg,47％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)297.2/299.2。
从4-溴-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(22)(500mg,1.68mmol)获得作为黄色固体的4-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸(23)(150mg,34％)。LC-MS(ESI)：m/z(M-1)261.1。
从4-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基硼酸(23)(150mg,0.65mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(394mg,0.84mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺(24)(40mg,11％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)558.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.22(d,J＝5.9Hz,2H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.22(s,1H),6.65(dd,J＝14.6,7.7Hz,1H),6.37(dd,J＝29.3,15.1Hz,1H),5.61–5.39(m,1H),4.11–3.53(m,4H),3.28–3.16(m,3H),2.43–2.26(m,4H),2.20(d,J＝15.5Hz,3H),1.73–1.58(m,1H),0.46–0.32(m,2H),0.32–0.18(m,2H)。
实施例7：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(27)的合成
从(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(1g,2.14mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(673mg,2.56mmol)获得作为黄色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(25)(620mg,61％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)476.2。
用在THF/H2O(5mL/1mL)中的NaOH(60mg,1.5mmol)处理(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(25)(620mg,1.31mmol)以给出作为黄色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)462.2。
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)和5-环丙基噻唑-2-胺(遵循U.S.,6,784,198制备)(73mg,0.52mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(27)(42mg,17％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)584.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.08(m,3H),7.79(d,2H),7.26(s,1H),6.76–6.60(m,1H),6.46–6.31(m,1H),5.45-5.59(m,1H),4.16–3.39(m,5H),3.27–3.07(m,2H),2.44–2.35(m,1H),2.22(d,J＝15.5Hz,3H),2.13–1.99(m,1H),1.77–1.61(m,1H),1.06–0.89(m,2H),0.79–0.60(m,2H),0.47–0.22(m,4H)。
实施例8：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-异丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(28)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)和5-异丙基噻唑-2-胺(遵循J.Med.Chem.,54(12),2011,4119-4132制备)(37mg,0.26mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-异丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(28)(20mg,16％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)586.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.16(m,3H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.72–6.61(m,1H),6.48–6.30(m,1H),5.63–5.43(m,1H),4.14–3.54(m,5H),3.24–3.10(m,3H),2.45–2.36(m,1H),2.22(d,J＝15.6Hz,3H),1.78–1.60(m,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H),0.44–0.26(m,4H)。
实施例9：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(29)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)和5-乙基噻唑-2-胺(33mg,0.26mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(29)(20mg,16％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)572.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.14(m,3H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.75–6.57(m,1H),6.48–6.28(m,1H),5.63–5.41(m,1H),4.14–3.50(m,5H),3.26–3.17(m,2H),2.79(d,J＝6.6Hz,2H),2.46–2.36(m,1H),2.22(d,J＝15.5Hz,3H),1.76–1.64(m,1H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),0.46–0.36(m,2H),0.36–0.26(m,2H)。
实施例10：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(30)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(100mg,0.22mmol)和5-丙基噻唑-2-胺(遵循J.Med.Chem.,54(12),2011,4119-4132制备)(37mg,0.26mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(30)(18mg,14％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)586.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(s,1H),6.76–6.59(m,1H),6.48–6.29(m,1H),5.62–5.43(m,1H),4.13–3.58(m,4H),3.26–3.18(m,2H),2.78–2.71(m,2H),2.46–2.34(m,2H),2.23(d,J＝15.4Hz,3H),1.73–1.60(m,3H),0.98–0.91(m,3H),0.45–0.36(m,2H),0.34–0.24(m,2H)。
实施例11：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(31)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)和5-丙基噻唑-2-胺(遵循JournalofFluorineChemistry,133,2012,115-119制备)(87mg,0.52mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(31)(18mg,7％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)612.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42–8.01(m,4H),7.82(d,J＝7.2Hz,2H),6.74–6.59(m,1H),6.48–6.29(m,1H),5.68–5.37(m,1H),4.17–3.39(m,5H),3.26–3.15(m,2H),2.45–2.34(m,1H),2.23(d,J＝15.5Hz,3H),1.77–1.62(m,1H),0.49–0.22(m,4H)。
实施例12：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲酰胺(32)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)和2-氨基噻唑-5-甲腈(65mg,0.52mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲酰胺(32)(15mg,6％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)569.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–8.21(m,4H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),6.74–6.59(m,1H),6.47–6.30(m,1H),5.62–5.42(m,1H),4.19–3.44(m,5H),3.25–3.20(m,2H),2.44–2.38(m,1H),2.23(d,J＝15.4Hz,3H),1.80–1.57(m,1H),0.45–0.26(m,4H)。
实施例13：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(33)的合成
从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)(200mg,0.43mmol)和2-氨基噻唑-5-甲腈(52mg,0.52mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(33)(28mg,12％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)544.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36–8.18(m,3H),7.81(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(d,J＝3.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.73–6.59(m,1H),6.46–6.28(m,1H),5.61–5.41(m,1H),4.14–3.53(m,5H),3.25–3.17(m,2H),2.45–2.37(m,1H),2.22(d,J＝15.4Hz,3H),1.78–1.60(m,1H),0.43–0.27(m,4H)。
实施例14：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺(34)的合成
以如上文描述的类似的方式，从(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲酸(26)获得(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺(34)。
实施例15：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(36)
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(35)(140mg,0.43mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(28mg,15％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)538.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.41–8.15(m,4H),7.93–7.75(m,3H),7.23–6.81(m,2H),6.73–6.55(m,1H),6.51–6.27(m,1H),5.64–5.41(m,1H),4.15–3.55(m,5H),3.26–3.18(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.23(d,J＝13.3Hz,3H),1.78–1.60(m,1H),0.52–0.36(m,2H),0.36–0.21(m,2H)。
实施例16：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(40)
a.4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(38)的制备
在0℃下，将4-溴苯甲酰氯(在DCM中在室温下从对应的酸和草酰氯制备)(553mg,2.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴地添加至2-氨基异烟腈(37)(300mg,2.5mmol)在吡啶(1mL)中的溶液。在获得的混合物在0℃下被搅拌持续30分钟之后，反应用水猝灭，并且用DCM(3mLX3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，在PE中0％至50％的EA)纯化以给出作为白色固体的4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(38)(430mg,57％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)302.1/304.1。
b.N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)
苯甲酰胺(39)的制备
在N2气氛下，将在二氧六环(5mL)中的4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(38)(430mg,1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(533mg,2.1mmol)、K2CO3(387mg,2.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(114mg,0.14mmol)的反应混合物加热至90℃持续10小时。在水处理(aqueousworkup)之后，有机层用MgSO4干燥，溶剂在减压下除去并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(39)(240mg,49％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)350.1。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(40)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(39)(150mg,0.43mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(40)(23mg,11％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)563.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),8.67(d,J＝4.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J＝6.0Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.70–7.61(m,1H),6.87–6.56(m,2H),5.64–5.45(m,1H),4.14–3.63(m,5H),2.92–2.78(m,2H),2.46–2.10(m,4H),1.87–1.52(m,1H),0.93–0.77(m,2H),0.51–0.20(m,2H)。
实施例17：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(44)
a.4-溴-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(42)的制备
从4-环丙基吡啶-2-胺(41)(220mg,1.6mmol)和4-溴苯甲酰氯(351mg,1.6mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(42)(200mg,39％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)317.1/319.1。
b.N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(557-3)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(42)(200mg,0.64mmol)获得作为白色固体的N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(43)(110mg,47％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)365.2。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(44)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从N-(4-环丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(43)(110mg,0.32mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(125mg,0.27mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(44)(35mg,22％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)578.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),8.37–8.09(m,4H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.92–6.83(m,1H),6.72–6.60(m,1H),6.50–6.28(m,1H),5.64–5.43(m,1H),4.13–3.50(m,6H),3.29–3.17(m,2H),2.46–1.61(m,5H),1.13–1.05(m,2H),0.84–0.79(m,2H),0.51–0.36(m,2H),0.36–0.20(m,2H)。
实施例18：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(48)
a.4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(46)的制备
从4-异丙基吡啶-2-胺(45)(330mg,2.35mmol)和4-溴苯甲酰氯(516mg,2.35mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(46)(400mg,54％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)317.1/319.1。
b.N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(47)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(46)(400mg,1.24mmol)获得作为白色固体的N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(47)(300mg,66％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)367.2。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(48)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(47)(300mg,0.82mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(319mg,0.68mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(48)(40mg,10％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)580.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.34–8.10(m,5H),7.78(d,J＝7.1Hz,2H),7.10(s,1H),6.71–6.62(m,1H),6.47–6.33(m,1H),5.64–5.39(m,1H),4.15–3.52(m,4H),3.28–3.17(m,2H),3.02–2.85(m,1H),2.48–2.36(m,2H),2.23(d,J＝15.5Hz,3H),1.75–1.63(m,1H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),0.48–0.37(m,2H),0.36–0.22(m,2H)
实施例19：4-(4-氨基-1((1,4-反式)-4-丁-2-炔酰氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(56)
a.(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(53)的制备
在室温下，将三苯基膦(7.53g,28.75mmol)添加至3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12g,46mmol)和(1s,4s)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(12.93g,60.1mmol)的溶液，随后在-5℃下，在N2气氛下逐滴地添加DEAD(15.95g,69mmol)。反应混合物被搅拌并且被自动地升高至室温，且在室温下另外搅拌持续6小时。用乙酸乙酯和盐水分配，有机层用EA萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥。在过滤之后，在减压下除去溶剂并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出作为白色固体的(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(53)(11g,52％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)459.1。
b.(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(54)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(53)(1.2g,2.62mmol)和N-(4-(4-三氟吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.23g,3.14mmol)获得作为白色固体的(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(54)(1g,64％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)597.2。
c.4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(54)(0.9g,1.51mmol)以给出作为淡黄色固体的4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(55)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)497.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),9.46(宽峰,1H),8.73–8.62(m,2H),8.55(s,1H),8.36(s,3H),8.24(d,J＝7.2Hz,2H),7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.55(s,1H),4.87–4.63(m,1H),3.52–3.41(m,1H),3.28–3.07(m,1H),2.18–2.03(m,5H),1.76–1.55(m,2H)。
d.4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-丁-2-炔酰氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(56)的制备
将Pybop(104mg,0.2mmol)添加至4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(55)(60.6mg,0.1mmol)和丁-2-炔酸(12.61mg,0.15mmol)在DMF中的溶液，随后在室温下逐滴地添加DIPEA。在室温下搅拌反应混合物持续30分钟。在水处理之后，反应混合物通过制备型HPLC纯化以给出4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-丁-2-炔酰氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(56)(31.9mg,53％收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)563.2；(M+-1)561.2。
实施例20：4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)634.2；(M+-1)632.3。
实施例21：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(61)
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(2g,4.6mmol)和N-(4-(4-三氟吡啶)-2-基)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(2.18g,5.5mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58)(1.5g,58％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)569.2。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(59)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(58)(1g,1.76mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(59)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)469.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.00(s,1H),9.60(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,2H),7.89(d,J＝7.3Hz,2H),7.56(s,1H),5.77–5.61(m,1H),3.84–3.32(m,5H),2.43–2.30(m,1H)。
c.(R,E)-4-(3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁-2-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)的制备
以与在US8,377,946(实施例1)中描述的类似的方式，从(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐(59)和(E)-4-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丁-2-烯酸制备(R,E)-4-(3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁-2-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)。
d.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
将在二氧六环(0.2mL)中的4MHCl逐滴地添加至(R,E)-4-(3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-氧代丁-2-烯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)(49.3mg,0,074mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液。将反应混合物加热至40℃持续2小时。在蒸发溶剂之后，反应混合物通过制备型HPLC纯化以给出(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(61)(32mg,98％收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+-1)564.3。
实施例22：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(64)
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(1.5g,3.5mmol)和N-(4-(4-甲基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.42g,4.2mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62)(900mg,50％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)515.2。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(63)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62)(1g,1.95mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(63)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)415.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.04(s,1H),9.64(s,1H),8.61(s,1H),8.43–8.33(m,3H),8.22(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.43–7.29(m,1H),5.69(s,1H),3.80–3.59(m,3H),3.48–3.31(m,2H),2.50(s,3H),2.42–2.34(m,1H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(64)的制备
以与在实施例21中描述的类似的方式，从(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(63)和(E)-4-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丁-2-烯酸获得(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(64)。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)512.2；(M+-1)510.3。
实施例23：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)538.2；(M+-1)536.3。
实施例24：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)592.1；(M+-1)590.3。
实施例25：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)526.2；(M+-1)524.3。
实施例26：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)580.2；(M+-1)578.3。
实施例27：4-(1-((1,4反式)-4-丙烯酰氨基环己基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(67)
a.(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(65)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(53)(1.5g,2.6mmol)和N-(4-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.33g,3.93mmol)获得作为白色固体的(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(65)(0.9g,66％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)543.2。
b.4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(66)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(1,4-反式)-4-(4-氨基-3-(4-吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(65)(0.9g,1.7mmol)以给出作为淡黄色固体的4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(66)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)443.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.62(s,1H),8.45–8.28(m,6H),8.22(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(s,1H),4.83–4.64(m,1H),3.24–3.05(m,1H),2.49–2.47(m,2H),2.21–1.97(m,7H),1.74–1.58(m,2H)。
c.4-(1-((1,4-反式)-4-丙烯酰氨基环己基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(67)的制备
在室温下将DIPEA(77.5mg,0.6mmol)添加至4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(66)(55.2mg,0.1mmol)在THF中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌持续10分钟并且冷却至-20℃，随后添加丙烯酰氯(11.0mg,0.12mmol)。在室温下搅拌持续2小时，反应混合物用EA和盐水来分配。水层用EA萃取三次。合并的有机层用MgSO4干燥。在过滤之后，将溶剂在减压下除去。残余物通过制备型HPLC纯化以给出4-(1-((1,4-反式)-4-丙烯酰氨基环己基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(67)的产物(30.6mg，57.4％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)497.2；(M+-1)495.2。
实施例28：4-(4-氨基-1-((1,4-反式)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)554.3；(M+-1)552.4。
实施例29：4-(4-氨基-1((1,4-反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)580.2；(M+-1)578.3。
实施例30：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(1.5g,3.5mmol)和N-(4-吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.35g,4.2mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68)(1g,57％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)501.2。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(69)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68)(1g,2mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(69)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)401.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92–11.59(m,1H),10.02(s,1H),9.62(s,1H),8.68–8.58(m,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J＝6.1Hz,3H),8.17–8.07(m,1H),7.91(s,2H),7.37(s,1H),5.79–5.58(m,1H),3.78–3.41(m,5H),2.43–2.34(m,1H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)512.2；(M+-1)510.3。
实施例31：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.4-异丙基吡啶-2-胺(611-2)的制备
遵循在Tetrahedron,20(9),2007-23；1964中概述的类似的程序,通过两步从4-氯吡啶-2-胺(16.3g,127mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(42.6g,253mmol)获得作为黄色油的4-异丙基吡啶-2-胺(611-2)(16.2g，94％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)137.2。
b.4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(611-3)的制备
从4-异丙基吡啶-2-胺(611-2)(6.1g,44.8mmol)和4-溴苯甲酰氯(9.0g,44.8mmol)获得作为黄色油的4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(611-3)(8.27g,44％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)319.1/321.1。
c.N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(611-4)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(611-3)(6.6g,20.1mmol)获得作为白色固体的N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(611-4)(8.4g，定量的收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)366.2。
d.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(611-5)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(923mg,2.14mmol)和N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(611-4)(938mg,2.57mmol)获得作为黄色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(611-5)(700mg,60％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)543.2。
e.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(611-6)的制备
通过用4NHCl/二氧六环(10mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(611-5)(700mg)获得作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(611-6)(793mg，定量的收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)443.3。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),10.09(s,1H),9.68(s,1H),8.63(s,1H),8.48–8.26(m,4H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.47(s,1H),5.70(s,1H),3.78–3.59(m,2H),3.50–3.32(m,3H),3.16–2.96(m,1H),2.43–2.34(m,1H),1.35–1.14(m,6H)。
f.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)554.2；(M+-1)552.4。
实施例32：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(627-1)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(1.5g,3.5mmol)和N-(4-(4-氰基吡啶)-2-基)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.46g,4.2mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(627-1)(900mg,50％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)526.2。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(627-2)的制备
用TFA/DCM(1mL/4mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(627-1)(750mg,1.43mmol)以给出作为白色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺TFA盐(627-2)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)426.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.25(宽峰,2H),8.66(d,J＝4.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝4.7Hz,1H),5.77–5.54(m,1H),3.81–3.33(m,4H),2.55–2.33(m,2H)。
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)537.1；(M+-1)535.2。
实施例33：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.4-丙基吡啶1-氧化物(612-1)的制备
将H2O2(13.6mL,144mmol)添加至4-丙基吡啶(11.0g,90.77mmol)在AcOH(65mL)中的搅拌的溶液。在80℃下搅拌持续48小时之后，反应混合物用Na2SO3猝灭，并且用IPA/DCM(100mLX3,85％)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。粗产物通过快速色谱法(硅胶，在DCM中的0～10％MeOH)纯化以提供作为黄色油的4-丙基吡啶1-氧化物(612-1)(11.2g,90％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)138.4。
b.4-丙基皮考啉腈(612-2)的制备
将TMSCN(16.1g,163mmol)和Me2NCOCl(17.3g,162mmol)添加至4-丙基吡啶1-氧化物(612-1)(15.5g,113mmol)在DCM(150mL)中的搅拌的溶液。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物用H2O猝灭。各层被分离并且水层用DCM(100mLx3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，在石油醚中的0～10％乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色油的4-丙基皮考啉腈(612-2)(10.8g,65％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)147.3。
c.4-丙基皮考啉酰胺(612-3)的制备
将NaOH(5.84g,146mmol)和H2O2(146mL,30％)添加至4-丙基皮考啉腈(612-2)(10.68g,73mmol)在丙酮/H2O(200mL/200mL)中的搅拌的溶液。在50℃下搅拌持续30分钟之后，将反应混合物浓缩至1/3体积。通过过滤收集白色沉淀以提供4-丙基皮考啉酰胺(612-3)(6.7g,56％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)165.2。
d.4-丙基吡啶-2-胺(612-4)的制备
将NaOH(1.92g,48mmol)和NaClO(28.8mL,28.8mmol,5.2％)添加至4-丙基皮考啉酰胺(612-3)(3.94g,24mmol)在H2O(20mL)中的搅拌的溶液。在50℃下搅拌持续1小时之后，将反应混合物冷却至室温并且用DCM(50mLX3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，在石油醚中的0～10％乙酸乙酯)纯化以提供作为黄色油的4-丙基吡啶-2-胺(612-4)(2.78g,85％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)137.3。
e.4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(612-5)的制备
从4-丙基吡啶-2-胺(612-4)(860mg,6.3mmol)和4-溴苯甲酰氯(1.27g,6.3mmol)获得作为黄色油的4-溴-N-(4-丙基吡啶-4-基)苯甲酰胺(612-5)(1.17g,59％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)319.1/321.1。
f.N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(612-6)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(612-5)(1.17g,3.67mmol)获得作为白色固体的N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(612-6)(1.4g,定量的收率)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)367.2。
g.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(612-7)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57)(1.17g,2.73mmol)和N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(612-6)(1.0g,2.73mmol)获得作为黄色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(612-7)(790mg,53％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)543.3。
h.(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
通过用HCl/二氧六环(10mL,4N)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(612-7)(790mg,1.75mmol)获得作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(612-8)(810mg,84％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)443.3。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),9.88(s,1H),9.54(s,1H),8.58(s,1H),8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝5.7Hz,1H),5.75–5.68(m,1H),3.78–3.62(m,3H),3.53–3.42(m,2H),2.81–2.69(m,2H),2.45–2.36(m,1H),1.76–1.62(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
i.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)554.3。
实施例34：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺:
a.4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(623-1)的制备
从4-溴苯甲酸(10g,49.75mmol)和吡啶-2-胺(5.6g,59.7mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(623-1)(9g,65％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)277.1/279.1。
b.N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(623-2)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(623-1)(9g,32.5mmol)获得作为白色固体的N-(4-吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(623-2)(8.35g,80％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)325.2。
c.(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)的制备
遵循在实施例19中概述的类似的程序，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(20g,76.6mmol)和(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.8g,153.3mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(8g,24％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)445.1。
d.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(623-3)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(核-A)(1.2g,2.7mmol)和N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(623-2)(1.13g,3.5mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(623-3)(1g,72％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)515.2。
e.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(623-3)(1g,1.9mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(623-4)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)415.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.00(s,1H),9.70(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.38–8.32(m,3H),8.22–8.16(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.48–7.36(m,1H),5.36–5.19(m,1H),3.47–3.38(m,2H),3.30–3.23(m,1H),3.03–2.93(m,1H),2.19–2.09(m,2H),2.02–1.92(m,2H)。
f.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)552.3。
实施例35：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(624-1)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(1.5g,3.4mmol)和N-(4-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(623-2)(2g,5.9mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(624-1)(850mg,47％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)529.3。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(624-2)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(624-1)(860mg,1.6mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(624-2)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)429.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.03(s,1H),9.72(s,1H),8.66(s,1H),8.44–8.37(m,3H),8.26(s,1H),7.88(s,2H),7.41(s,1H),5.36–5.17(m,1H),3.51–3.40(m,2H),3.31–3.23(m,1H),3.05–2.92(m,1H),2.51(s,3H),2.19–2.10(m,2H),2.03–1.91(m,2H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。LC-MS(ESI)：m/z(M++1)566.2。
实施例36：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(625-1)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(1.2g,2.7mmol)和N-(4-(4-三氟甲基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷2-基)苯甲酰胺(1.38g,3.5mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(625-1)(1g,64％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)583.3。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(625-2)的制备
在室温下，用HCl(在二氧六环中4N,20mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-三氟甲基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(625-1)(1g,1.72mmol)以给出作为淡黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(625-2)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)429.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.05(s,1H),9.76(s,1H),8.68(s,2H),8.54(s,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,2H),7.82(d,J＝4.9Hz,2H),7.53(s,1H),5.39–5.16(m,1H),3.46–3.34(m,2H),3.32–3.22(m,1H),3.03–2.90(m,1H),2.21–2.09(m,2H),2.05–1.90(m,2H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)620.2；(M+-1)618.3。
实施例37：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(614-1)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(1.21g,2.73mmol)和N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(612-6)(1.0g,2.73mmol)获得作为黄色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(614-1)(1.26g,83％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)557.3。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(614-2)的制备
通过用4NHCl/二氧六环(10mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(614-1)(1.26g,2.27mmol)获得作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(614-2)(900mg,87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)457.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),9.90–9.77(m,1H),9.63–9.49(m,1H),8.63(s,1H),8.46–8.35(m,3H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝5.0Hz,1H),5.34–5.21(m,1H),3.49–3.23(m,3H),3.11–2.93(m,1H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.27–2.10(m,2H),2.06–1.93(m,2H),1.76–1.63(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)594.2；(M+-1)592.4。
实施例38：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(626-1)的制备
从4-溴苯甲酸(10g,49.75mmol)和4-氰基吡啶-2-胺(5.9g,49.75mmol)获得作为白色固体的4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(626-1)(11.5g,77％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)302.1/304.1。
b.N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(626-2)的制备
遵循在实施例16中概述的类似的程序，从4-溴-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(626-1)(11.5g,38mmol)获得作为白色固体的N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(626-2)(8.5g,64％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)350.2。
c.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(626-3)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(1.5g,3.37mmol)和N-(4-(4-氰基吡啶)-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(1.41g,4.05mmol)获得作为白色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(626-3)(830mg,46％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)540.2。
d.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(626-4)的制备
用TFA/DCM(1mL/4mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-氰基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(626-3)(750mg,1.3mmol)以给出作为白色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺TFA盐(626-4)(定量的)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)440.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),9.07–8.94(m,1H),8.93–8.78(m,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.22(d,J＝6.9Hz,2H),7.82(d,J＝6.6Hz,2H),7.65(s,1H),5.18–5.01(m,1H),3.62–2.98(m,4H),2.24–1.75(m,4H)。
e.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)577.2；(M+-1)575.3。
实施例39：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(613-1)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(芯-A)(1.2g,2.7mmol)和N-(4-异丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(611-4)(1.18g,3.24mmol)获得作为黄色固体的(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-(异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(613-1)(1.04g,69％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)557.2。
b.(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(613-2)的制备
通过用4NHCl/二氧六环(10mL)处理(R)-3-(4-氨基-3-(4-(4-异丙基吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(613-1)(1.04g,2.27mmol)获得作为黄色固体的(R)-4-(4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(613-2)(924mg,87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)457.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),9.86–9.74(m,1H),9.61–9.48(m,1H),8.60(s,1H),8.44–8.34(m,3H),8.29(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.38(m,1H),5.26(s,1H),3.52–3.39(m,2H),3.33–3.22(m,1H),3.12–2.94(m,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.29–1.21(m,6H)。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)594.2；(M+-1)592.3。
实施例40：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)526.1；(M+-1)524.4。
实施例41：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)540.2；(M+-1)538.3。
实施例42：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)594.2；(M+-1)592.3。
实施例43：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)568.2；(M+-1)566.4。
实施例44：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)568.2；(M+-1)566.4。
实施例45：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺
遵循本文描述的方法制备该化合物。
LC-MS(ESI)：m/z(M++1)551.2；(M+-1)549.3。
实施例46：(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
a.4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(551-2)的制备
将POCl3(1.14g,7.47mmol)逐滴地添加至4-溴苯甲酸(551-1)(500mg,2.49mmol)和吡啶-2-胺(468mg,4.98mmol)在吡啶(3mL)中的溶液。获得的混合物在室温下搅拌持续20分钟。反应在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层并且水层用EA(5mLX3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。残余物用柱色谱法(硅胶，在PE中0％至50％EA)纯化以给出作为白色固体的4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(551-2)(250mg,36％)。LC-MS(ESI)：m/z(M/M+2)277.2/279.2。
b.N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(551-3)的制备
遵循在实施例15中概述的类似的程序，从4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(551-2)(250mg,0.9mmol)获得作为白色固体的N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(551-3)(150mg,51％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)325.1。
c.(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(551)的制备
遵循在US8,377,946(实施例2)中概述的类似的程序，从N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(551-3)(140mg,0.43mmol)和(R,E)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮(167mg,0.36mmol)获得作为白色固体的(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(551)(28mg,15％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+1)538.2。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.41–8.15(m,4H),7.93–7.75(m,3H),7.23–6.81(m,2H),6.73–6.55(m,1H),6.51–6.27(m,1H),5.64–5.41(m,1H),4.15–3.55(m,5H),3.26–3.18(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.23(d,J＝13.3Hz,3H),1.78–1.60(m,1H),0.52–0.36(m,2H),0.36–0.21(m,2H)。
实施例47a：Btk体内抑制活性(方法A)
本文公开的化合物的BtkIC50在如下文描述的BCR诱导的钙流量的细胞激酶测定和细胞功能测定两者中被确定。
Btk激酶活性使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法学来确定。使用96孔测定板，在50μL的反应体积中进行测量。激酶、抑制剂、ATP(在激酶的Km下)、以及1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)在包含20mMTris、50mMNaCl、MgCl2(5-25mM，这取决于激酶)、MnCl2(0-10mM)、1mMDTT、0.1mMEDTA、0.01％牛血清白蛋白、0.005％吐温-20、以及10％DMSO的反应缓冲剂中在pH7.4下温育持续一小时。通过添加在25μL的1xLance缓冲剂(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)，将反应猝灭。将在1xLance缓冲剂中的链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu-标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)添加在25μL体积中以给出分别100nM和2.5nM的最终浓度，并且允许混合物温育持续一小时。TR-FRET信号在具有330nm的激发波长(λEx)和615nm和665nm的检测波长(λEm)的多模式酶标仪(multimodeplatereader)上测量。活性通过在665nm处的荧光与在615nm处的荧光的比率来确定。对于每个化合物，在化合物的多个浓度下测量酶活性。在抑制剂不存在下，阴性对照反应被进行，重复六次，并且两个无酶的对照被用于确定基线荧光水平。抑制常数Ki(表观)使用程序BatchKi(Kuzmic等人(2000),Anal.Biochem.286:45-50)获得。IC50根据以下等式获得：
IC50＝{Ki(表观)/(1+[ATP]/Km ATP)}+[E]总/2；
对于所有激酶，[ATP]＝Km ATP,[Btk]总＝0.5nM并且[Lck]总＝6nM。
实施例47b：Btk体外抑制活性(方法B)
激酶活性使用电泳迁移率变动测定(electrophoreticmobilityshiftassay)在体外测量。将激酶反应物以25μL的总体积装配在384孔板中。反应物包括：在包含100mMHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMDTT、0.1％牛血清白蛋白、0.01％TritonX-100、以及1％DMSO的反应缓冲剂中的BTK酶(1nM,从杆状病毒Sf21昆虫细胞***中纯化的N-末端His6-标记的、重组的、全长的、人类BTK)、抑制剂、ATP(16μM,激酶的表观Km)、荧光标记的肽底物(1μM,FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)。反应温育持续一小时并且通过添加45μL的终止缓冲剂(100mMHEPES(pH7.5)、0.01％TritonX-100、30mMEDTA)猝灭。使用12通道3000微流体检测仪器(CaliperLifeSciences)分析被终止的反应。肽的酶促磷酸化导致净电荷的变化，使得能够从底物肽电泳分离产物。因为底物和产物肽被分离，所以荧光的两个峰被观察到。底物峰和产物峰的相对荧光强度的变化是反应酶活性的测量的参数。在抑制剂的存在下，产物和底物之间的比率被改变：产物的信号降低，而底物的信号增强。
每个样品的活性被确定为产物与总数的比率(PSR):P/(S+P)，其中P是产物肽的峰高度并且S是底物肽的峰高度。对于每个化合物，在化合物的多个浓度(通过3x稀释间隔隔开的化合物的12个浓度)下测量酶活性。阴性对照样品(0％-在不存在抑制剂的情况下的抑制)和阳性对照样品(100％抑制，在20mMEDTA的存在下)被装配重复四次并且被用于计算在每个浓度下的每个抑制剂的％抑制值。抑制百分数(P抑制)使用以下等式确定：
P抑制＝(PSR0％-PSR抑制)/(PSR0％-PSR100％)*100，其中PSR抑制是在抑制剂的存在下产物与总数的比率，PSR0％是在不存在抑制剂的情况下平均的产物与总数的比率并且PSR100％是在100％抑制对照样品中的平均的产物与总数的比率。
抑制剂的IC50值通过使用XLfit4软件对抑制曲线(P抑制相对于抑制剂浓度)进行4参数S形(sigmoidal)剂量应答模型拟合来确定。
实施例47c：Btk体外抑制活性(方法C)
人类Btk激酶(Genbank登录号NP_000052)作为包含N末端6X-His标签的全长构建体从昆虫细胞中被纯化。Btk激酶活性使用放射性膜过滤结合测定(radiometricfilterbindingassay)来确定。测量在低μL反应体积384孔测定板中进行。将BTK酶(反应中最终8nM)、抑制剂(在要求的剂量下)、以及0.2mg/mL肽底物(Poly-Glu-Tyr,4:1比率)在包含20mMHepes(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mlBSA、0.1mMNa3VO4、2mMDTT、1％DMSO的反应缓冲剂中温育持续15分钟，随后添加1μMATP以开始测定。激酶反应在室温下进行持续120分钟。通过将反应样品滴到P81阳离子交换纸(Whatman)上出现斑点使反应停止。通过在0.75％磷酸中彻底洗涤过滤器将未结合的磷酸盐除去。在减去来源于包含无活性的酶(通过添加饱和的EDTA)的对照反应的背景之后，测试的化合物的每个剂量的激酶活性数据被表示为相比于媒介物(二甲基亚砜)反应，测试样品中剩下的激酶活性的百分数。使用Prism(GraphPadSoftware)获得IC50值和曲线拟合。
使用在实施例47a、实施例47b、和实施例47c中概述的方法中的一种确定Btk抑制的程度。
IC50:AA<1nM；A<100nM；100nM≤B≤1μM；1μM<C≤10μM；D>10μM；--＝未测试
实施例48：药物组合物
为了例证的目的，下文描述的组合物用式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物来呈递。
实施例48a：肠胃外组合物
为了制备适于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物的水溶性盐溶解在DMSO中并且然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将混合物并入到适于通过注射施用的剂量单位形式中。
实施例48b：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与750mg的淀粉混合。将混合物并入到适于口服施用的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊中。
实施例48c：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于口腔递送的药物组合物，例如硬锭剂，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与420mg的与1.6mL玉米糖浆、2.4mL蒸馏水、以及0.42mL薄荷提取物混合的粉末状糖混合。将混合物轻轻地共混并且倾倒到模具中以形成适于口腔施用的锭剂。
实施例48d：吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与50mg的无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入到适于吸入施用的吸入递送单位，例如喷雾器中。
实施例48e：直肠凝胶组合物
为了制备用于直肠递送的药物组合物，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与2.5g的甲基纤维素(1500mPa)、100mg的对羟基苯甲酸甲酯、5g的甘油和100ml的纯化的水混合。然后，将获得的凝胶混合物并入到适于直肠施用的直肠递送单位，例如注射器中。
实施例48f：局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与1.75g的羟丙基纤维素、10mL的丙二醇、10mL的豆蔻酸异丙酯和100ml的纯化的醇USP混合。然后，将获得的凝胶混合物并入到适于局部施用的容器，例如管中。
实施例48g：眼科溶液组合物
为了制备眼科溶液药物组合物，将100mg的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物与在100mL的纯化的水中的0.9g的NaCl混合并且使用0.2微米过滤器过滤。然后，将获得的等渗溶液并入到适于眼科施用的眼科递送单位，例如滴眼容器中。
实施例49：式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物在类风湿性关节炎患者中的安全性和效力的临床试验
此研究的目的是确定式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的化合物在具有类风湿性关节炎的患者中的安全性和效力。
入选标准
·年龄在18岁和80岁之间的成年男性/女性
·服用NSAID以用于治疗类风湿性关节炎的患者。
·属于ACR功能第1、2、3类的患者。
排除标准
·属于ACR功能第4类的患者。
·对临床试验药物或赋形剂过度敏感的患者。
·具有脑血管出血、出血紊乱的经历的患者。
研究设计
·分配：随机的、安慰剂对照的。
·干预模式：单组分配
·掩蔽：双盲(受试者、照顾者)。
·主要目的：支持性照顾
主要结果测量
·从基线的‘100mm疼痛VAS’值的变化[时间框：-14天、0天、14天、28天、42天][指定为安全问题：无]。
·确定式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(Va)、式(Vb)、式(VI)、或式(VIa)的口服施用的化合物的PK。
应理解，本文描述的实施例和实施方案仅是为了例证性的目的并且根据其的各种修改或变化将由本领域技术人员想到并且将被包括在本申请的精神和意图内和所附的权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此为了所有目的通过引用以其整体并入。
如在本申请中给出的和陈述的本文公开的化合物的化学名称中的至少某些可以已经通过使用可商购的化学命名软件程序在自动化基础上产生，并且未曾独立地被确证。进行此功能的代表性程序包括在其中指示的化学名称和描述的结构不同的情况下，描述的结构将控制。
本文示出的化学结构使用制作。在本文结构中的碳原子、氧原子或氮原子上出现的任何空余的化合价指示氢原子的存在。在手性中心在结构中存在但没有示出用于该手性中心的特定的立体化学的情况下，与手性结构有关的两个对映异构体被该结构涵盖。

Claims (51)

1.一种式(I)的化合物，具有以下结构：
其中：
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是C3-C12杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是被一个R3取代的C3-C12杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是吡啶基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R1是噻唑基或噁唑基。
8.如权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中R3是CN、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C3-C6环烷基。
9.如权利要求5-7中任一项所述的化合物，其中R3是CN、Me、Et、正丙基、异丙基、环丙基、或CF3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4是H。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R4是-CH3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R5是环丙基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中m是1。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中m是2。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中n是0。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中n是1。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中p是0。
20.一种式(II)的化合物，具有以下结构：
其中：
环A是C3-C12杂芳基；
L1是-N(R2)C(O)-或-C(O)N(R2)-；
R1是C6-C12芳基或C3-C12杂芳基，其中C6-C12芳基和C3-C12杂芳基任选地被至少一个R3取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OR6、-N(R6)(R7)、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R4是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；
R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、或被取代的或未被取代的C2-C9杂环烷基；或R4和R5与它们被附接至的氮原子一起形成C2-C9杂环烷基；
R6是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R7是H、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6杂烷基；
R10是卤素、被取代的或未被取代的C1-C6烷基、或被取代的或未被取代的C1-C6烷氧基；
m是1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、或2；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
21.如权利要求20所述的化合物，其中环A是吡啶基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中L1是-C(O)N(R2)-。
23.如权利要求22所述的化合物，其中L1是-C(O)N(H)-。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1是C6-C12芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R1是苯基。
26.如权利要求23所述的化合物，其中R1是C3-C12杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R1是吡啶基。
28.如权利要求20-27中任一项所述的化合物，其中R4是H。
29.如权利要求20-27中任一项所述的化合物，其中R4是被取代的或未被取代的C1-C6烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R4是-CH3。
31.如权利要求20-30中任一项所述的化合物，其中R5是被取代的或未被取代的C3-C8环烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5是环丙基。
33.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中m是1。
34.如权利要求20-32中任一项所述的化合物，其中m是2。
35.如权利要求20-34中任一项所述的化合物，其中n是0。
36.如权利要求20-34中任一项所述的化合物，其中n是1。
37.如权利要求20-36中任一项所述的化合物，其中p是0。
38.一种化合物，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
39.选自实施例1至实施例45的化合物中的任一种。
40.选自以下的化合物中的任一种：
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-环丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-异丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-丙基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(噁唑-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-环丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-丁-2-炔酰氨基环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-((1,4反式)-4-丙烯酰氨基环己基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-((1,4反式)-4-((E)-4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰氨基)环己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-异丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺；以及
(R,E)-4-(4-氨基-1-(1-(4-(环丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物。
41.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、或药学上可接受的前体药物、和药学上可接受的赋形剂。
42.如权利要求41所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于选自以下的施用途径：口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻内施用、局部施用、以及直肠施用。
43.一种用于治疗自身免疫疾病或状况的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
45.一种用于治疗异种免疫疾病或状况的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
46.一种用于治疗癌症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述癌症是B细胞增殖性紊乱。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述B细胞增殖性紊乱是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
49.一种用于治疗肥大细胞增多症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
50.一种用于治疗骨质疏松症或骨吸收紊乱的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
51.一种用于治疗炎性疾病或状况的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-40中任一项所述的化合物。
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