CN111018865B - 1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN111018865B CN202010027321.6A CN202010027321A CN111018865B CN 111018865 B CN111018865 B CN 111018865B CN 202010027321 A CN202010027321 A CN 202010027321A CN 111018865 B CN111018865 B CN 111018865B
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Abstract

本发明公开了1‑取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用。1‑取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的结构如通式I、式II或式III所示
Figure DDA0002362932720000011
其中，R1选自氢、C1～6直链或支链烷基、三卤甲基；R2选自氢、卤素、硝基、C1～6直链或支链烷基、三氟甲基、氰基；R3选自氨基；R4选自取代酰胺基。该类化合物具有一定的BTK抑制活性。

Description

1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
BTK(Bruton’s tyrosine kinase)属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，由659个氨基酸组成，包含5个结构域，从氨基端开始分别是PH结构域(pleckstrin homology domain)，TH结构域(Tec homology domain)，SH3结构域(Src homology 3domain)，SH2结构域(Srchomology 2domain)和催化结构域(tyrosine kinase domain)。(参见Kawakami Y,KitauraJ,Hata D,Yao L,Kawakami T:Functions of Bruton's tyrosine kinase in mast and Bcells.J Leukoc Biol 1999,65(3):286-290)其中PH结构域可识别并结合PIP3；(参见Hyvonen M,Saraste M:Structure of the PH domain and Btk motif from Bruton'styrosine kinase:molecular explanations for X-linked agammaglobulinaemia.EMBOJ 1997,16(12):3396-3404。)TH结构域是富含脯氨酸的保守区；(参见Vihinen M,NilssonL,Smith CI:Tec homology(TH)adjacent to the PH domain.FEBS Lett 1994,350(2-3):263-265。)SH3结构域包含自磷酸化位点Tyr223；(参见Park H,Wahl MI,Afar DE,TurckCW,Rawlings DJ,Tam C,Scharenberg AM,Kinet JP,Witte ON:Regulation of Btkfunction by a major autophosphorylation site within the SH3 domain.Immunity1996,4(5):515-525。)SH2结构域能识别具有特殊肽序的磷酸化的酪氨酸残基；催化结构域是铰链连接的双叶结构，铰链域(氨基酸残基475-480)是ATP结合区域，含有Tyr551磷酸化位点。Src家族激酶使Tyr551发生磷酸化，(参见Rawlings DJ,Scharenberg AM,Park H,Wahl MI,Lin S,Kato RM,Fluckiger AC,Witte ON,Kinet JP:Activation of BTK by aphosphorylation mechanism initiated by SRC family kinases.Science 1996,271(5250):822-825.Kurosaki T,Kurosaki M:Transphosphorylation of Bruton'styrosine kinase on tyrosine 551is critical for B cell antigen receptorfunction.J Biol Chem 1997,272(25):15595-15598.)随后Tyr223发生自磷酸化，使BTK处于活化状态。(参见Satterthwaite AB,Li Z,Witte ON:Btk function in B celldevelopment and response.Semin Immunol 1998,10(4):309-316)。B细胞受体(BCR)信号通路的过度活化是B细胞肿瘤发生发展的重要因素。(参见Niiro H,Clark EA:Regulationof B-cell fate by antigen-receptor signals.Nat Rev Immunol 2002,2(12):945-956。)BTK是BCR信号通路中的重要调节分子。(参见Buggy JJ,Elias L:Bruton tyrosinekinase(BTK)and its role in B-cell malignancy.Int Rev Immunol 2012,31(2):119-132。)BTK在B细胞淋巴瘤中过度表达，需要提供一种BTK抑制剂以对B细胞淋巴瘤进行治疗。
发明内容
本发明的目的是提供具有BTK抑制活性的1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，同时提供这类衍生物的制备方法及应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明一方面，1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，其化合物结构如通式I、式II或式III所示：
Figure BDA0002362932710000021
其中，R1选自氢、C1～6直链或支链烷基、三卤甲基；R2选自氢、卤素、硝基、C1～6直链或支链烷基、三氟甲基、氰基；R3选自氨基；R4选自取代酰胺基。
进一步的，R1选自氢、甲基、三氟甲基；R2选自氟、氯、溴、硝基；R3选自氨基；R4选自氯乙酰胺基、丙烯酰胺基。
更进一步的，选自下列化合物：
4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-1)
4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-2)
4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-3)
4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-4)
4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-5)
4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-6)
4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-7)
4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-8)
4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-9)
4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-10)
4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-11)
4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-12)
4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-13)
4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-14)
4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-15)
4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-16)
4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-17)
4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(I-18)
4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-1)
4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-2)
4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-3)
4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-4)
4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-5)
4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-6)
4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-7)
4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-8)
4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(II-9)
4-(4-氨基-1-(2-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-1)
4-(4-氨基-1-(2-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-2)
4-(4-氨基-1-(3-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-3)
4-(4-氨基-1-(3-烯丙酰胺基-苄基(-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-4)
4-(4-氨基-1-(4-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-5)
4-(4-氨基-1-(4-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(III-6)。
上述33个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
本发明的另一方面，上述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，其包括以化合物1和化合物3为起始原料通过以下反应路线制备式(I、II、III)化合物：
Figure BDA0002362932710000041
其中，R1、R2、R3和R4如上述定义，X为羟基或卤素。
进一步的，包括以下步骤：化合物1与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)进行取代反应获得中间体2；化合物3与4-溴苯甲酸，在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、三乙胺条件下缩合得中间体4；中间体4在醋酸钯(Pd(OAc)2)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-PHOS)、醋酸钾(KOAc)条件下与联硼酸频那醇酯偶联得中间体5；中间体5与中间体2在四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)催化下经Suzuki反应得中间体6；中间体6与
Figure BDA0002362932710000051
进行亲核取代获得通式I所示化合物；含硝基的通式I化合物经铁粉还原得含氨基的通式II所示化合物；部分含氨基的通式II化合物与取代酰氯缩合得通式III所示化合物。
本发明中较为具体的实施方式中，可以通过下述方法制备：
Figure BDA0002362932710000052
试剂及条件：(a)NBS,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),80℃,3h；(b)4-溴苯甲酸，HBTU，三乙胺，DMF，r.t.,12h；(c)Pd(OAc)2,X-PHOS,KOAc,联硼酸频那醇酯,1,4-二氧六环,90℃,12h；(d)Pd(PPh3)4,磷酸钾(K3PO4),1,4-二氧六环:水＝4:1,135℃,30h；(e)取代溴苄,碳酸钾(K2CO3),DMF,r.t.,10h；(f)还原性铁粉，氯化铵，乙醇：水＝3:1，90℃；(g)取代酰氯,N、N-二异丙基乙胺(DIEA),四氢呋喃(THF),0℃～r.t.,5h.
本发明中所述的室温为20～30℃。
更进一步的，将起始化合物1溶于DMF中，加入NBS,搅拌，80℃反应3h，TLC检测，反应基本完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，搅拌，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得中间体2；
将4-溴苯甲酸，HBTU，三乙胺用DMF溶解，室温下反应20min，再加入起始原料3，室温反应12h，将反应液倒入水中，抽滤，滤饼干燥，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到中间体4；
取Pd(OAc)2，X-PHOS，溶于1,4-二氧六环，N2保护室温搅拌20min，再取中间体4溶于1,4-二氧六环，加入联硼酸频那醇酯,KOAc，将活化的配体溶液加入其中，N2保护，90℃反应12h，反应毕，硅藻土热过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-5:1)，得中间体5；
取中间体5、中间体2、Pd(PPh3)4、K3PO4，加入两颈瓶中，加入溶剂(1,4-二氧六环：水＝4:1)溶解，超声脱去溶液中的氧气，N2置换装置中的空气，N2保护，135℃回流，反应30h，TLC检测，反应基本完全。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，将滤液减压蒸除，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1-60:1)，得中间体6；
将中间体6溶于DMF中，加入不同取代溴苄，K2CO3，室温搅拌10h，反应完毕，反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1-60:1)，得目标化合物I。
合成路线如下：
Figure BDA0002362932710000061
试剂及条件：(a)NBS,DMF,80℃,3h；(b)4-溴苯甲酸，HBTU，三乙胺，DMF，r.t.,12h；(c)Pd(OAc)2,X-PHOS,KOAc,联硼酸频那醇酯,1,4-二氧六环,90℃,12h；(d)Pd(PPh3)4,K3PO4,1,4-二氧六环:水＝4:1,135℃,30h；(e)取代溴苄,K2CO3,DMF,r.t.,10h.
将I-4、I-5、I-6、I-10、I-11、I-12、I-16、I-17或I-18溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入还原性铁粉、氯化铵，90℃回流5h，硅藻土热过滤，减压蒸除溶剂，加水，过滤分别得含氨基目标化合物II。
合成路线如下：
Figure BDA0002362932710000062
试剂及条件：(f)还原性铁粉，氯化铵，乙醇：水＝3:1，90℃.
将II-7、II-8或II-9溶于THF中，冰浴加入DIEA，逐滴滴加不同取代酰氯，室温反应5h，减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1-40:1)，得终产物III。
合成路线如下：
Figure BDA0002362932710000071
试剂及条件：(g)取代酰氯,DIEA,THF,0℃～r.t.,5h.取代酰氯为氯乙酰氯或丙烯酰氯。
本发明的第三方面，一种药物组合物，包含上述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的药物组合物，可以选自以下任意方式施予：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、非肠道给药(如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射)。
本发明的第四方面，一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分包含上述1-取代苄基吡唑并嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐，或包含上述药物组合物。
本发明的给药剂型可以为溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型等。溶液型为药物以分子或离子状态(质点的直径小于1nm)分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。胶体溶液型主要以高分子(质点的直径在1～100nm)分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。乳剂型为油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。混悬型是固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。气体分散型是液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。微粒分散型为药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。固体分散型是固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。
本发明的第五方面，一种上述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。
本发明的第六方面，一种上述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为B细胞淋巴瘤。
本发明的第七方面，一种上述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗B胞淋巴瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明的实验例数据表明，本发明的1-取代苄基吡唑并嘧啶类衍生物对BTK具有一定抑制活性，II-8、III-2、III-3、III-5具有相当的BTK抑制活性，其中，III-2、III-3和III-5对BTK的抑制活性最强。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例：
实施例1中间体2的制备：
将4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(5g,37mmol)溶于30mL DMF中，加入NBS(7.9g，44.4mmol),80℃反应3h，TLC检测，基本反应完全，冷却至室温，将反应液倒入300mL冰水中，搅拌，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得淡黄色固体6.33g，产率79.9％。
实施例2中间体4的制备：
中间体4a的制备：
将4-溴苯甲酸(2.55g，12.7mmol)，HBTU(4.8g，12.7mmol)，三乙胺(3.5g，34.5mmol)，用20mL DMF溶解，室温下反应20min，再加入2-氨基吡啶(11.5mmol)，室温反应12h，将反应液倒入200mL水中，抽滤，滤饼干燥，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到中间体4a。
中间体4b的制备：
与中间体4a的制备方法相同，化合物3以2-氨基-4-甲基吡啶作为原料。
中间体4c的制备：
与中间体4a的制备方法相同，化合物3以2-氨基-4-三氟甲基吡啶作为原料。
实施例3中间体5的制备：
中间体5a的制备：
取Pd(OAc)2(315mg,1.4mmol)，X-PHOS(1.3g,2.8mmol)，溶于14mL 1,4-二氧六环，N2保护室温搅拌20min，再取中间体4a(28.1mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环，加入联硼酸频那醇酯(14.42g,56mmol),KOAc(8.4g，84mmol)，将活化的配体溶液加入其中，N2保护，90℃反应12h，反应毕，硅藻土热过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1-5:1)，得中间体5a。
中间体5b、5c的制备与中间体5a，中间体4a分别替换为中间体4b、4c。
实施例4中间体6的制备：
中间体6a的制备：
取中间体5a(18.69mmol)、中间体5(2g,9.34mmol)、Pd(PPh3)4(531mg,0.46mmol)、K3PO4(5.95g,28.02mmol)，加入250mL两颈瓶中，加入100mL溶剂(1,4-二氧六环：水＝4:1)溶解，超声脱去溶液中的氧气，N2置换装置中的空气，N2保护，135℃油浴加热回流，反应30h后，TLC检测，反应基本完全。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，将滤液减压蒸除，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1-60:1)，得中间体6a。
中间体6b、6c的制备与中间体6a，中间体5a分别替换为中间体5b、5c。
实施例5目标化合物I的制备：
I-1的制备：
将中间体6a(1mmol)，溶于3mL DMF中，加入2-氟溴苄(1.2mmol)，K2CO3(0.21g,1.5mmol)，室温搅拌10h，反应完毕，反应液倾入30mL冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80:1)，得部分目标化合物I-1。
I-2～1-18的制备与I-1的制备过程相同，中间体6分别为中间体6a、中间体6b、中间体6c分别与2-氟溴苄、2-氯溴苄、2-溴溴苄、2-硝基溴苄、3-硝基溴苄、4-硝基溴苄进行I-1的制备步骤获得。
II-1的制备：
将I-4(1mmol)，溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入还原性铁粉(2mmol)，氯化铵(3mmol)，90℃回流5h，硅藻土热过滤，减压蒸除溶剂，加水，过滤得含氨基目标化合物II-1。
II-2～II-9的制备与II-1的制备过程相同，I-4、I-5、I-6、I-10、I-11、I-12、I-16、I-17、I-18进行II-1的制备步骤获得。
III-1的制备：
将II-7(0.5mmol)溶于THF中，冰浴加入DIEA(1mmol)，逐滴滴加氯乙酰氯(0.6mmol)，室温反应5h，减压蒸除溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝60:1)，得终产物III-1。
III-2～III-6的制备与III-1的制备过程相同，II-7、II-8、II-9分别与氯代乙酰氯、丙烯酰氯进行制备III-1的步骤获得。
I、II、III的结构表征如下：
I-1：4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率67％，Mp:204-207℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.41(d,J＝3.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.21(t,J＝9.0Hz,3H),7.86(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.44–6.97(m,7H),5.65(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.02,161.56,159.11,158.69,156.61,155.13,152.61,148.46,143.96,138.64,136.38,134.33,130.67,130.64,130.47,130.39,129.31,128.61,125.15,125.12,124.30,124.15,120.38,116.04,115.83,115.26,97.88,44.12,44.08.ESI-MS:m/z 440.27[M+H]+
I-2：4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率70％，Mp:224-226℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),8.22(t,J＝8.2Hz,3H),7.87(t,J＝7.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.21–7.16(m,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.01,158.74,156.65,155.37,152.62,148.46,144.14,138.64,136.37,134.78,134.35,132.38,129.96,129.91,129.85,129.32,128.62,128.01,120.38,115.26,97.90,47.92.ESI-MS:m/z 456.14[M+H]+
I-3：4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率61％，Mp:240-242℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.41(d,J＝4.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(t,J＝8.2Hz,3H),7.89–7.84(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.23(m,3H),7.19(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.66(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.02,158.74,156.66,155.41,152.61,148.46,144.18,138.64,136.37,134.37,133.17,130.16,129.68,129.31,128.63,128.55,122.45,120.39,115.26,97.92,50.34.ESI-MS:m/z 500.22[M+H]+
I-4：4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率59％，Mp:236-238℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.41(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,3H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.90–7.83(m,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.01,158.77,156.74,155.54,152.62,148.45,148.18,144.40,138.63,136.27,134.65,134.43,132.24,129.86,129.57,129.32,128.62,125.46,120.38,115.26,97.98,47.42.ESI-MS:m/z 467.05[M+H]+
I-5：4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率69％，Mp:225-228℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.42(d,J＝4.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.24-8.20(m,5H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.92–7.78(m,4H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),5.77(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.01,158.75,156.77,155.19,152.61,148.46,148.32,144.25,139.68,138.64,136.29,134.78,134.40,130.80,129.33,128.62,123.17,122.80,120.39,115.26,97.98,49.52.ESI-MS:m/z 467.13[M+H]+
I-6：4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率68％，Mp:247-249℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.42(d,J＝4.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(t,J＝7.6Hz,6H),7.93–7.80(m,4H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(dd,J＝7.0,5.1Hz,1H),5.77(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.01,158.74,156.75,155.24,152.61,148.46,147.42,145.08,144.28,138.64,136.28,134.39,129.32,129.17,128.63,124.32,120.39,115.26,97.97,49.72.ESI-MS:m/z 467.11[M+H]+
I-7：4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率74％，Mp:212-215℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(q,J＝6.1Hz,1H),7.26-7.14(m,4H),7.11-6.63(m,2H),5.65(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.92,161.56,159.11,158.69,156.60,155.13,152.65,149.33,148.07,143.97,136.34,134.39,130.68,130.64,130.48,130.40,129.25,128.60,125.15,125.12,124.30,124.15,121.40,116.04,115.83,115.64,97.87,44.12,44.08,21.42.ESI-MS:m/z 454.10[M+H]+
I-8：4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率79％，Mp:226-228℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,2H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.26(m,3H),7.04-7.01(m,3H),5.69(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.92,158.73,156.65,155.37,152.65,149.33,148.08,144.14,136.32,134.78,134.42,132.38,129.96,129.92,129.86,129.26,128.62,128.01,121.40,115.64,97.89,47.92,21.43.ESI-MS:m/z 470.14[M+H]+
I-9：4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率66％，Mp:224-226℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.30(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.24(m,3H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.66(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.82,165.91,158.72,156.64,155.39,149.33,148.07,144.17,136.36,136.30,134.41,133.16,130.17,129.68,129.25,128.62,128.56,122.44,121.40,115.63,97.90,50.33,21.43.ESI-MS:m/z 513.97[M+H]+
I-10：4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率72％，Mp:228-231℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.29(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,2H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(dt,J＝34.4,7.3Hz,2H),7.01(dd,J＝16.2,6.3Hz,2H),5.97(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.91,158.76,156.74,155.53,152.66,149.32,148.18,148.07,144.40,136.22,134.66,134.48,132.23,129.85,129.57,129.26,128.61,125.46,121.39,115.63,97.95,47.40,21.42.ESI-MS:m/z 481.15[M+H]+
I-11：4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率75％，Mp:210-213℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.21-8.08(m,4H),8.08(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),5.77(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.91,158.75,156.76,155.19,152.65,149.32,148.32,148.07,144.25,139.68,136.24,134.78,134.46,130.79,129.27,128.62,123.16,122.80,121.39,115.64,97.98,49.52,21.42.ESI-MS:m/z 481.11[M+H]+
I-12：4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率71％，Mp:222-225℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.22-8.19(m,4H),8.08(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),5.76(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.91,158.74,156.75,155.24,152.64,149.33,148.07,147.42,145.07,144.29,136.24,134.45,129.26,129.16,128.63,124.31,121.40,115.64,97.97,49.71,21.42.ESI-MS:m/z 481.18[M+H]+
I-13：4-(4-氨基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率73％，Mp:248-250℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-6.73(m,5H),5.65(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.67,161.56,159.12,158.70,156.61,155.16,153.72,150.39,143.89,139.30,138.97,138.64,138.31,136.74,133.80,130.67,130.63,130.46,130.38,129.46,128.65,127.50,125.14,125.10,124.78,124.29,124.15,122.07,119.35,116.03,115.82,115.67,115.64,110.36,110.32,110.28,110.24,97.91,44.13,44.09.ESI-MS:m/z508.09[M+H]+
I-14：4-(4-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
浅黄色固体，产率71％，Mp:210-212℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.15(m,3H),7.12-6.66(m,2H),5.69(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.68,158.70,156.60,155.37,153.72,150.42,144.08,138.97,138.66,136.71,134.76,133.83,132.39,129.97,129.92,129.88,129.47,128.68,128.01,124.79,122.07,115.75,115.71,115.68,115.63,110.37,110.33,110.28,110.24,97.92,47.94.ESI-MS:m/z 524.08[M+H]+
I-15：4-(4-氨基-1-(2-溴苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
浅黄色固体，产率65％，Mp:218-220℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝6.9Hz,1H),5.67(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.68,158.74,156.66,155.42,153.71,150.41,144.11,139.30,138.97,138.64,138.31,136.71,136.35,133.83,133.17,130.17,129.69,129.47,128.68,128.55,127.51,124.78,122.46,122.06,119.34,115.73,115.70,115.66,115.64,110.36,110.32,110.28,110.24,97.93,50.35.ESI-MS:m/z 568.02[M+H]+
I-16:4-(4-氨基-1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率55％，Mp:105-108℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.29(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),5.97(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.66,158.76,156.74,155.55,153.72,150.39,148.18,144.32,139.31,138.98,138.65,138.32,136.62,134.64,133.89,132.21,129.85,129.57,129.47,128.66,127.49,125.45,124.78,122.06,119.34,115.67,115.64,115.62,110.35,110.31,110.27,110.23,97.98,47.42.ESI-MS:m/z 533.23[M-H]-
I-17:4-(4-氨基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率69％，Mp:248-251℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.69(d,J＝4.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.22(s,2H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝4.4Hz,1H),7.44-6.20(s,2H),5.77(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.64,158.75,156.75,155.21,153.71,150.35,148.30,144.18,139.64,139.30,138.97,138.64,138.31,136.64,134.75,133.87,130.74,129.48,128.66,127.48,124.76,123.12,122.80,122.05,119.33,115.68,115.63,115.60,115.57,110.31,110.27,110.23,98.01,49.54.ESI-MS:m/z 533.40[M-H]-
I-18:4-(4-氨基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率68％，Mp:224-227℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.22(dd,J＝8.6,2.4Hz,4H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.58-7.52(m,3H),5.77(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.65,158.75,156.75,155.27,153.72,150.37,147.43,145.04,144.22,139.30,138.98,138.65,136.65,133.86,129.47,129.16,128.68,127.40,124.78,124.29,122.06,119.44,115.65,115.63,110.32,110.27,110.24,98.01,49.73.ESI-MS:m/z 533.57[M-H]-
II-1：4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率63％，Mp:250-253℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.41(d,J＝4.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.22(t,J＝8.2Hz,3H),7.86(t,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(t,J＝7.3Hz,1H),5.42(s,2H),5.39(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.02,158.74,156.49,154.69,152.62,148.46,146.90,143.54,138.63,136.40,134.31,130.21,129.32,129.22,128.57,120.52,120.38,116.70,115.74,115.27,97.78,47.63.ESI-MS:m/z 437.07[M+H]+
II-2：4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率61％，Mp:226-229℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.41(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(t,J＝8.4Hz,3H),7.87(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.22–7.16(m,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),6.46(t,J＝7.1Hz,3H),5.42(s,2H),5.10(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.03,158.66,156.48,154.93,152.63,149.36,148.46,143.46,138.63,138.08,136.57,134.22,129.49,129.30,128.59,120.37,115.46,115.27,113.61,113.21,97.88,50.68.ESI-MS:m/z 437.12[M+H]+
II-3：4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率72％，Mp:224-227℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.41(d,J＝4.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(dd,J＝10.9,8.6Hz,3H),7.86(t,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(d,J＝8.3Hz,2H),5.38(s,2H),5.07(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.03,158.62,156.38,154.61,152.63,148.79,148.46,143.23,138.63,136.63,134.17,129.43,129.29,128.56,124.30,120.37,115.27,114.14,97.92,50.38.ESI-MS:m/z 437.05[M+H]+
II-4：4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率68％，Mp:205-208℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,2H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.03-6.98(m,2H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.91,158.75,156.48,154.69,152.66,149.30,148.06,146.91,143.54,136.36,134.38,130.23,129.28,129.22,128.57,121.38,120.54,116.70,115.76,115.65,97.78,45.84,21.41.ESI-MS:m/z 451.07[M+H]+
II-5：4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率68％，Mp:224-226℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.32(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,2H),8.09(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝4.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.47-6.44(m,3H),5.42(s,2H),5.11(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.94,158.66,156.47,154.92,152.66,149.36,149.32,148.07,143.46,138.08,136.53,134.28,129.50,129.24,128.59,121.40,115.65,115.47,113.61,113.22,97.87,50.67,21.43.ESI-MS:m/z 451.12[M+H]+
II-6：4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
橙黄色固体，产率58％，Mp:188-192℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.31(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.06-7.02(m,3H),6.49(d,J＝8.3Hz,2H),5.37(s,2H),5.11(s,2H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.93,158.61,156.38,154.61,152.66,149.30,148.80,148.08,143.23,136.58,134.23,129.42,129.24,128.55,124.28,121.39,115.65,114.13,97.90,50.37,21.43.ESI-MS:m/z 451.11[M+H]+
II-6:4-(4-氨基-1-(2-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率69％，Mp:240-243℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(t,J＝7.4Hz,1H),5.41(s,2H),5.39(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.69,158.75,156.49,154.71,153.73,150.41,146.90,143.47,139.30,138.97,138.64,138.32,136.76,133.78,130.21,129.48,129.22,128.62,127.50,124.79,122.07,120.52,116.70,116.70,115.75,115.68,115.66,110.36,110.33,110.29,110.25,97.80,47.64.ESI-MS:m/z 503.30[M-H]-
II-8:4-(4-氨基-1-(3-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
浅粉色固体，产率73％，Mp:240-242℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝4.5Hz,1H),7.31–6.65(m,3H),6.40(s,3H),5.35(s,2H),5.03(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.70,158.67,156.48,154.95,153.73,150.40,149.36,143.39,139.30,138.97,138.65,138.32,138.07,136.93,133.70,129.49,129.46,128.65,124.79,122.07,119.36,115.70,115.67,115.64,115.61,115.48,113.63,113.23,110.37,110.33,110.29,110.25,97.91,50.69.ESI-MS:m/z 503.41[M-H]-
II-9:4-(4-氨基-1-(4-氨基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率75％，Mp:266-269℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.70(d,J＝5.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(d,J＝8.3Hz,2H),5.37(s,2H),5.08(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.74,158.63,156.39,154.64,153.94,150.40,148.79,143.18,139.26,138.93,138.60,136.94,133.79,129.45,129.43,128.60,124.81,124.30,122.09,115.56,115.53,114.15,110.41,110.37,110.33,110.29,97.94,50.40.ESI-MS:m/z 503.43[M-H]-
III-1:4-(4-氨基-1-(2-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率69％，Mp:158-160℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.34(s,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),5.58(s,2H),4.40(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.66,165.78,158.69,156.45,154.84,153.72,150.38,143.91,139.29,138.98,138.65,138.32,136.65,135.46,133.82,131.45,129.47,129.41,128.75,128.66,126.60,126.26,124.78,122.06,119.34,115.67,115.64,110.33,110.29,97.89,47.09,43.79.
III-2:4-(4-氨基-1-(2-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
类白色固体，产率56％，Mp:136-140℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.18(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.31(d,J＝17.0Hz,1H),5.82(d,J＝10.2Hz,1H),5.59(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.67,164.04,158.76,156.52,154.87,153.72,150.38,143.82,139.30,138.98,138.65,138.32,136.68,135.95,133.80,132.21,130.80,129.45,129.27,128.65,127.42,126.01,125.59,124.78,122.06,115.70,115.67,115.63,110.32,110.28,110.24,97.89,47.25.ESI-MS:m/z 557.33[M-H]-
III-3:4-(4-氨基-1-(3-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率60％，Mp:166-168℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.31(s,1H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝5.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.21(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.69,165.13,158.50,156.33,154.96,153.73,150.42,143.81,139.30,139.23,138.98,138.65,138.21,136.76,133.80,129.64,129.48,128.68,124.79,123.66,122.08,119.07,118.75,115.70,115.67,110.37,110.33,110.29,110.25,97.92,50.38,44.01.ESI-MS:m/z 579.44[M-H]-
III-4:4-(4-氨基-1-(3-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率56％，Mp:278-281℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.19(s,1H),8.69(d,J＝5.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.54–8.46(m,3H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝9.8Hz,2H),7.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.24(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.74(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.61(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.69,163.66,158.68,156.58,155.02,153.72,150.40,143.70,139.81,139.29,138.96,138.64,138.31,138.10,136.83,133.76,132.31,129.50,129.47,128.68,127.33,124.78,123.30,122.06,119.08,118.79,115.67,115.64,110.32,110.28,97.94,50.42.ESI-MS:m/z 557.55[M-H]-
III-5:4-(4-氨基-1-(4-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
灰色固体，产率59％，Mp:140-143℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.34(s,1H),8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.33(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,3H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.26-6.20(s,2H),5.56(s,2H),4.24(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.68,165.09,158.62,156.47,154.91,153.73,150.40,143.65,139.30,138.97,138.64,138.40,138.32,136.83,133.75,132.86,129.46,128.84,128.66,124.78,122.07,120.01,119.36,115.67,115.64,110.37,110.33,110.29,110.25,97.96,50.06,43.99.ESI-MS:m/z 579.34[M-H]-
III-6:4-(4-氨基-1-(4-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
白色固体，产率54％，Mp:125-128℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.17(s,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(d,J＝17.0Hz,1H),5.74(d,J＝9.9Hz,1H),5.54(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.68,163.58,158.69,156.55,154.92,153.73,150.39,143.60,139.17,138.97,138.93,138.64,138.31,136.86,133.73,132.49,132.27,129.46,128.79,128.66,127.37,124.79,122.07,119.95,115.66,115.64,110.33,110.29,110.25,97.97,50.10.ESI-MS:m/z 557.17[M-H]-
实验例：化合物对BTK抑制活性测试及对激酶选择性的测定实验。
1)化合物对BTK激酶抑制活性实验：
实验方法：将所有测试的化合物使用DMSO配制成最终测试浓度50倍的工作液。首先将化合物工作液作为第一组分加入到测试孔中，然后加入激酶buffer(含有8mM MOPS pH7.0，0.2mM EDTA，250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)，10mM醋酸镁和[γ-33P]-ATP)稀释的BTK激酶溶液。Mg/ATP的加入，激酶反应被引发。随后，室温下孵育40分钟，加入0.5％的磷酸溶液终止反应。取10μL反应液点到P30滤纸垫上，使用0.425％磷酸洗涤4次，每次洗涤4分钟，然后用甲醇洗涤一次，随后进行干燥和闪烁计数。
试验中设定了化合物测试组(C)，阳性对照组(P)和空白对照组(B)。阳性对照组中不加测试化合物，使用DMSO代替(最终浓度2％)，其他组分与测试组相同(残留激酶活性100％)；空白对照组中使用星形孢菌素(staurosporine)代替测试化合物，消除激酶活性并建立基线(残留激酶活性0％)。
Figure BDA0002362932710000201
使用Gragphad Prism6.0软件，以浓度对数为横坐标，抑制率为中坐标，拟合曲线，计算IC50值。目标化合物对BTK激酶抑制活性测定实验结果见表1。
表1.目标化合物对BTK的抑制活性
Figure BDA0002362932710000202
IC50a：半数抑制浓度
NDb：未测定
表1实验数据表明，大部分化合物对BTK具有一定抑制活性，部分化合物的半数抑制浓度小于100nM。化合物III-2、III-3和III-5对BTK的抑制活性最强，半数抑制浓度值分别为64、52和45nM。
2)化合物对激酶选择性的测定实验：
实验方法与BTK激酶抑制活性实验相同。
本发明测定了化合物，III-5和IBN(依鲁替尼)对20种激酶的抑制活性，实验结果见表2。
表2.1μM浓度下,III-5和IBN对不同激酶的抑制率
Figure BDA0002362932710000211
化合物对激酶选择性的测定结果显示，化合物III-5较IBN具有更好的选择性，III-5对Tec激酶家族(Tec,Bmx,Blk和Txk)抑制活性较高(抑制率大于80％)，对Brk，Csk，EGFR，ErbB2，ErbB4，Fgr，Fyn，Hck，Itk，JAK3，Lck，Lyn，PTK5，Src，SRM和Yes激酶抑制活性弱(抑制率小于40％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，其特征是，其化合物结构如式III所示：
Figure FDA0002796525560000011
其中，R1选自氢、C1～6直链或支链烷基、三卤甲基；R4选自氯乙酰胺基、丙烯酰胺基。
2.如权利要求1所述的1-取代苄基-4-氨基吡唑并嘧啶类衍生物，其特征是，R1选自氢、甲基、三氟甲基。
3.如权利要求2所述的1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物，其特征是，选自下列化合物：
4-(4-氨基-1-(2-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(2-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(3-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(3-烯丙酰胺基-苄基(-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(4-氯乙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-(4-氨基-1-(4-烯丙酰胺基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺。
4.权利要求1～3任一所述的1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征是，包括以化合物1和化合物3为起始原料通过以下反应路线制备式III化合物：
Figure FDA0002796525560000021
其中，R1和R4如权利要求1～3任一项定义，X为羟基或卤素，R2选自氢、卤素、硝基、C1～6直链或支链烷基、三氟甲基、氰基；R3选自氨基。
5.如权利要求4所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：化合物1与N-溴代丁二酰亚胺进行取代反应获得中间体2；化合物3与4-溴苯甲酸，在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、三乙胺条件下缩合得中间体4；中间体4在醋酸钯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、醋酸钾条件下与联硼酸频那醇酯偶联得中间体5；中间体5与中间体2在四(三苯基膦)钯催化下经Suzuki反应得中间体6；中间体6与
Figure FDA0002796525560000022
进行亲核取代获得通式I所示化合物；含硝基的通式I化合物经铁粉还原得含氨基的通式II所示化合物；含氨基的通式II化合物与取代酰氯缩合得通式III所示化合物。
6.一种药物组合物，其特征是，包含权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。
7.一种药物制剂，其特征是，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分包含权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，或包含权利要求6所述药物组合物。
8.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基氨基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。
9.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征是，所述肿瘤为B细胞淋巴瘤。
11.一种权利要求1～3任一所述1-取代苄基吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述药物组合物在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
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