KR101956815B1 - 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 트리아졸로피리다진 유도체는 브루톤 티로신 키나제를 우수하게 억제함으로써, 상기 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환, 특히 암 또는 자가면역질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Triazolo-pyridazine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating Bruton's tyrosine kinase activity related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 브루톤티로신 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암(cancer)은 유전자 발현의 다양한 변화에 의하여 세포의 사멸이 정상적으로 조절되지 않고 세포의 비성장적인 성장이 야기된 상태로, 암세포는 비정상적으로 분열하며, 분화하는 성질을 가지고 있다. 상기 암세포는 인접한 조직에 침투하여 조직을 파괴하고 다른 부위로 전이하여 결국 사람을 사망하게 한다.
암은 신체의 어느 조직에서나 발생할 수 있고, 한가지 요인에 의해 유발되거나, 함께 작용하는 다양한 요인에 의해 유발된다고 알려져 있다. 상기 요인들로는 광범위하고 다양한 화학물질, 방사선 등의 환경적 요인, 바이러스감염 등의 감염성 질환 그리고 유전적 인자들을 들 수 있다.
암의 2세대 치료방법으로 알려진 표적치료(targeted therapy)는 종양 생장 및 종양 생존에 필수적인 단백질 또는 유전자 등을 선택적으로 억제하는 것을 통해 특정 종양 세포의 생장 및 생존을 억제하여 항암효과를 유도하는 새로운 형태의 항암치료로서, 종래의 암세포를 직접적으로 공격하여 정상세포에도 공격 가능성이 커 부작용 발생 가능성이 큰 1세대 암 치료법인 화학항암제와 비교하여 암세포만 특이적으로 사멸이 가능하다.
상기 표적치료제로는, 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukaemia, CML)에 널리 사용되는 imatinib(Gleevec)은 CML 환자에 많이 분포하는 Bcr-Abl 융합(fusion) 단백질의 활성을 억제하여, CML의 감소(regression)를 유도하게 된다.
뿐만 아니라, gefitinib 또는 erlotinib 과 같은 EGFR 억제제는 최근 비 소세포 폐암(Non-small-cell lung carcinoma, NSCLC), 췌장암 (pancreatic cancer), 뇌종양 (glioblastoma) 환자 중에서 EGFR 돌연변이(mutation)(L858R, exon19 deletion)로 인해서 EGFR의 활성이 높게 나타나는 종양에 선택적인 효과를 나타낸다고 보고되었다. 또한, 최근에 FDA에서 허가를 받은 crizotinib은 폐암환자중 EML4-ALK 융합 유전자(fusion gene)을 가진 환자에 대해서 선택적으로 높은 치료율을 보이고 있다.
기존의 전통적인 항암치료에 사용되던 항암제 (Traditional antineoplastics:TANs)는 종양세포의 ‘빠른 세포 분열’ 특징을 표적으로 하여 제작되었으므로, ‘빠른 세포 분열’을 하는 종양세포 뿐만 아니라, 상대적으로 빠른 세포 분열을 하는 정상 세포(예, 모근세포, 위장관 세포, 골수세포, 생식세포)등을 손상시켜 극심한 부작용을 나타내는 문제가 있었다.
반면, 신개념 항암제(Novel antineoplastics: NANs)는 종양세포에만 특이적으로 작용하여, 종양세포의 생존에 필수적이나 정상세포에는 작용하지 않거나, 영향이 미비한 신호전달 물질들을 표적으로 하여 제작되어, 정상세포에 대한 선택성이 매우 높을 뿐 아니라, 또한, 암세포는 다양한 발암유전자 혹은 종양억제 유전자의 이상을 포함하지만 종양의 성장이나 발암과정은 흔히 하나 혹은 두 개의 신호전달경로의 지속적인 활성화에 의해 유지되므로 암세포의 성장이나 증식은 단 하나의 발암유전자를 불활성화시킴으로 해서 억제될 수 있다는 종양세포의 암유전자 중독(oncogene addiction)의 특징을 고려할 때 종양특이적인 신호전달 물질을 표적으로 하는 신개념 항암제의 종양선택성은 매우 우수한 것으로 나타났다.
한편, 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)는 비 수용체 티로신 키나제(Non-receptor tyrosine kinases)이며, 염색체 Xq22에 위치하고 있다. 또한, BTK는 Tec 패밀리 키나제로서 BTK 외에도 TEC, ITK, TXK가 이 부류에 속한다. 다른 조직에서는 거의 발현하지 않으며, 혈액세포 중에서도 T 세포(T cell)에는 전혀 존재하지 않고 B 세포(B cell)에서만 존재하는 단백질이다.
최근, 상기 B-세포 항원 수용체 신호전달 경로에서 중요한 말단 효소인 브루톤 티로신 키나제는 새로운 타겟으로 부상되고 있으며, 그 하위 신호전달 단백질은 정상 B-세포가 성장, 분화, 및 림프구로서 기능을 하는데 중요한 신호전달 역할을 하고 있다. 더욱이, 브루톤 티로신 키나제는 성숙 B-세포 림프증식성 질환들의 개시, 생존, 진행에 관련되어있는 것으로 알려져있어, 브루톤 티로신 키나제의 신호전달을 조절할 수 있는 치료제가 개발되면, 암종 및 브로톤 키나제와 관련된 다양한 면역관련 질환의 치료제로 개발될 가능성이 매우 크다.
특히, BTK는 성장인자, B-세포 항원, 케모카인의 수용체와 선천적 면역 수용체(innate immune receptor)의 하위신호 전달에 중요한 기능을 함으로써 세포성장, 생존, 분화, 병인, 신생혈관생성, 신호전달물질 생성, 항원제시와 같은 여러 세포활동에 중요하게 관여를 하고 있는 단백질로서 B-세포의 면역, 염증, 항암 등의 신호전달에 중요한 역할을 담당하고 있기 때문에, BTK 억제제(inhibitor)는 다른 조직은 공격하지 않고 오직 BTK의 활성이 있는 B 세포 종양만을 타겟으로 할 수 있으므로 암치료 과정에서 환자에게 일어나는 부작용을 최소화 할 수 있다는 장점이 있다.
특히, BTK 억제제가 타겟으로 하는 백혈병(Leukemia)은 BTK의 기능이 중요한 역할을 하는 B 세포 수용체 신호전달(B cell receptor signaling, BCR signaling)이 만성적으로 활성화(chronic activation)되어 있으므로 BTK 억제제는 종양만을 선택적으로 타겟화 할 수 있다.
기존의 만성 림프모구 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL) 치료를 위한 화합요법제들은 저연령의 어린 환자들에게서는 생존 기간을 증대시켰으나 고연령의 환자의 경우 골수억제 및 감염증가라는 심각한 부작용을 야기했으며, 이로인해서 CLL 치료제는 이제 표적치료를 추구하는 방향으로 연구되고 있다.
따라서, BTK를 억제하는 표적치료법을 통해 환자의 부작용을 최소화하면서 다양한 암종 및 면역에 관여하는 질병을 효과적으로 치료할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 특정 구조의 트리아졸로피리다진 유도체가 브루톤 티로신 키나제를 우수하게 억제함으로써, 브루톤 티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
한국특허 KR 10-2016-0062103
본 발명의 목적은 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 트리아졸로피리다진 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017015100470-pat00001
(상기 화학식 1에서,
A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
Figure 112017015100470-pat00002
는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴이고,
여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬카보닐; 비치환된 C6- 10아릴카보닐; 비치환된 C6- 10아릴C0 - 2알킬; 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 치환된 C6-10아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-3알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R1는 수소 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬로 하나 이상 치환된 아민이고; 및
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 비치환된 C3- 7사이클로알킬; 비치환된 C6- 10아릴; 또는 비치환된 C6- 10아릴C1 - 2알킬;이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -NH2 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112017015100470-pat00003
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, A 및
Figure 112017015100470-pat00004
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 할로겐이고; 및
L1은
Figure 112017015100470-pat00005
또는
Figure 112017015100470-pat00006
다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 트리아졸로피리다진 유도체는 브루톤 티로신 키나제를 우수하게 억제함으로써, 상기 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환, 특히 암 또는 자가면역질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017015100470-pat00007
상기 화학식 1에서,
A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
Figure 112017015100470-pat00008
는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴이고,
여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬카보닐; 비치환된 C6- 10아릴카보닐; 비치환된 C6- 10아릴C0 - 2알킬; 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 치환된 C6-10아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-3알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R1는 수소 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬로 하나 이상 치환된 아민이고; 및
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 비치환된 C3- 7사이클로알킬; 비치환된 C6- 10아릴; 또는 비치환된 C6- 10아릴C1 - 2알킬;이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -NH2 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다.
바람직하게는,
상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
Figure 112017015100470-pat00009
는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴이고,
여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬카보닐; 벤조일; 페닐C0 - 2알킬; 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 치환된 C6-10아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-2알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R1는 수소 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬로 하나 이상 치환된 아민이고; 및
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬; 비치환된 C3- 6사이클로알킬; 비치환된 C6- 10아릴; 또는 비치환된 C6- 10아릴C1 - 2알킬;이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -NH2 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는,
상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
Figure 112017015100470-pat00010
는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고,
여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 하이드록실메틸; 하이드록시에틸; 및 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록실메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 에틸카보닐, 페닐, 벤질, 벤조일, 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 치환된 페닐은 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 하이드록실메틸; 하이드록시에틸; 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐; 및 비치환 또는 치환된 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 및 에틸카보닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R1는 수소, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH3)2이고; 및
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 -NH2 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 에틸카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는,
상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
Figure 112017015100470-pat00011
는 비치환 또는 치환된 피라졸릴 또는 페닐이고,
여기서, 상기 치환된 피라졸릴은 메틸, 하이드록시에틸, 및 비치환 또는 치환된 피페리디닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 피페리디닐은 메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 벤질, 벤조일, 및 아크릴로일으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
상기 치환된 페닐은 메톡시; 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐, 모폴리닐, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸;로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 피페라지닐, 모폴리닐, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸은 메틸 또는 아세틸로 하나 이상 치환될 수 있고;
R1는 수소 또는 -NH2이고; 및
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리디닐을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 피페리디닐은 -NH2 또는 아세틸, 에틸카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염;
(2) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온;
(3) (4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온;
(4) 3-(2-아미노-5-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
(5) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염;
(6) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(7) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(8) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(9) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(10) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-벤질-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(11) 2-((3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)에탄올 트리플루오로아세테이트 염;
(12) N-이소프로필-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(13) 2-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트 염;
(14) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트 염;
(15) 3-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-N5-(4-모폴리노페닐)피리딘-2,5-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
(16) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(17) 3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
(18) N-((R)-1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드;
(19) N-(1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아세트아마이드;
(20) N-(1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)프로피온아마이드;
(21) 1-(4-(4-((6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에탄온 트리플루오로아세테이트 염;
(22) 2-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올;
(23) 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
(24) 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
(25) 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
(26) 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(27) 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(28) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(29) 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
(30) N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리프루오르아세테이트 염;
(31) N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
(32) 1-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(33) 1-(3-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(34) 2-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017015100470-pat00012
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, A 및
Figure 112017015100470-pat00013
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 할로겐이고; 및
L1은
Figure 112017015100470-pat00014
또는
Figure 112017015100470-pat00015
다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 3으로 표시되는 2차 아민이 아미네이션 반응하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알코올; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적으로, 화학식 4로 표시되는 할라이드 화합물과 화학식 5로 표시되는 보론산 화합물이 금속 촉매 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 보론산 화합물은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거나, 대응되는 할라이드 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 금속 촉매로는 팔라듐 촉매를 사용할 수 있으며, 사용가능한 팔라듐 촉매는 Pd/C, Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OCOCH3)2, Pd(pph3)2Cl2 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 Pd(pph3)2Cl2을 사용할 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다.
나아가, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU)등과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등과 같은 무기염기를 단독 또는 혼합항, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 치환기 R1이 -NH2일 경우, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법으로 제조할 수도 있다.
[반응식 2]
Figure 112017015100470-pat00016
상기 반응식 2에서,
R2, R3, A 및
Figure 112017015100470-pat00017
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같되, R1은 -NH2이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 할로겐이고;
L1은
Figure 112017015100470-pat00018
또는
Figure 112017015100470-pat00019
이고;
PG1은 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이고; 및
상기 화학식 1a로 표시되는 화합물은 R1이 -NH2인 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 반응식 2의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 구체적으로, 화학식 6으로 표시되는 화합물의 할로겐과 화학식 3으로 표시되는 2차 아민이 아미네이션 반응하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
본 단계의 상세한 설명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법의 단계 1과 동일하다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적으로, 화학식 7로 표시되는 할라이드 화합물과 화학식 5로 표시되는 보론산 화합물이 금속 촉매 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
본 단계의 상세한 설명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법의 단계 2와 동일하다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적으로, 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응ㅅ이켜 아민 보호기를 탈보호반응을 통해 제거하여 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 탈보호 반응의 반응조건은 아민 보호기의 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서는 산 조건을 사용하였으며, 상기 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련 질환은 암, 자가면역질환 등을 포함할 수 있다.
이때, 상기 암은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, 자가면역 질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈 및 쇼그렌 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 따른 트리아졸로 피리다진 유도체의 브루톤 티로신 키나제 활성 억제 능력을 평가한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물이 마이크로몰 대의 농도에서 브루톤 티로신 키나제의 활성을 억제하고, 실시예 1-3, 5-14, 16, 22-30 화합물은 0.5 μM 이하의 낮은 IC50 값을 나타내어, 우수한 브루톤 티로신 키나제 활성 억제능을 나타냄을 알 수 있으며, 특히, 실시예 1, 2, 6, 7, 14 및 22 화합물은 0.1 μM, 즉, 100 nM 이하의 현저하게 낮은 농도에서도 브루톤 티로신 키나제 활성을 억제하는 것을 확인하였다(실험예 1 및 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 트리아졸로 피리다진 유도체는 브루톤 티로신 키나제의 활성을 억제하는 능력이 우수하므로, 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환, 특히 암 또는 자가면역질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 브루톤티로신 키나제 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련 질환은 암 또는 자가면역질환 등을 포함할 수 있다.
이때, 상기 암은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, 자가면역 질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈 및 쇼그렌 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 제조 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 제조 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세 테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00020
단계 1: 1-(6-클로로피리다진-3-일)히드라진의 제조
3,6-디클로로피리다진 (20 g, 134 mmol)을 에탄올 (175 mL)에 녹이고, 히드라진 수화물 (23 mL, 469 mmol)과 NH4OH (30 mL )를 가하여 80°C에서 30분동안 환류한 후, 반응 용액을 15시간 냉장 보관시켰다. 생성된 고체를 에테르로 결정화 및 여과하여 1-(6-클로로피리다진-3-일)히드라진(14 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (brs, 1H), 7.42 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (brs, 2H).
단계 2: 5-브로로-2-클로로-N'-(4-클로로피리다진-3-일)니코티노히드라지드의 제조
1-(6-클로로피리다진-3-일)히드라진 (5.3 g, 21 mmol)과 5-브로모-2- 클로로피리딘 -3-카르보닐클로라이드 (3 g, 21 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 에 녹이고, 상온에서 5분간 교반한 후, NEt3(3.1 mL, 22.6 mmol)을 가한 다음, 상온에서 13시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 얻어진 고체를 에틸아세테이트와 물에 녹여 생성된 고체를 여과하여 얻는다. 여액을 Na2SO4로 건조하고, 에틸아세테이트로 결정화하여 5-브로로-2-클로로-N'-(4-클로로피리다진-3-일)니코티노히드라지드(2.9 g, 39%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (brs, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.23(d, J = 9.3Hz, 1H); LCMS calculated for C12H8BrCl2N3O = 361.02, found: 363.94.
단계 3: 3-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
톨루엔 (70mL)에 5-브로모-2-클로로-N'-(4-클로로페닐)피리딘-3-카보하이드라지드 (2.91g, 8.01 mmol)와 p-톨루엔설포닉 애시드(1.9 g, 10 mmol)을 녹이고, 150°C에서 13시간동안 가열한다. 반응이 종결되면 톨루엔을 감압증류하여 제거하고, 농축액을 에틸아세테이트와 NaHCO3수용액으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축한 다음, 5% MeOH/MC로 컬럼크로마토그래피하여 3-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(790 mg, 28%)을 얻엇다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.6Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.6 6(d, J = 9.6Hz, 1H); LCMS calculated for C10H4BrCl2N5 = 344.98, found: 345.94.
단계 4: 3-(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3- 일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
3-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(200 mg, 0.58 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 후, 프로판-2-아민 (0.5 mL, 8 mmol)을 가하고, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트/물로 반응 후 처리하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 농축한다. 5% MeOH/MC로 컬럼크로마토그래피하여 3-(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3- 일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민(138 mg, 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.1Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4Hz, 6H): LCMS calculated for C13H12BrClN6 = 367.63, found: 369.00.
단계 5: 3-(5-브로모-2-(2,4-디메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피라진-6-아민의 제조
압력반응기에 3-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (135 mg, 0.36 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈 (2 mL)에 용해시키고, (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (1M, 440 μL, 0.44 mmol)을 가한 다음, 100℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트/물로 반응 후 처리하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 농축한다. 컬럼크로마토그래피하여 3-(5-브로모-2-(2,4-디메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피라진-6-아민(150 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.8Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.8Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4Hz, 6H); LCMS calculated for C22H24BrN7O2 = 498.38, found : 499.99.
단계 6: 4-(4-(6-(2,4-디메톡시벤질아미노)-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3-(5-브로모-2-(2,4-디메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (100 mg, 0.20 mmol)과 t-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인-2-일)-1H-피라졸-1일)피페리딘-1-카르복실레이트 (151 mg, 0.40 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL)에 가하고, 10분 동안 상온에서 교반한다. 후에 디클로로-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (84 mg, 0.12 mmol)룰 넣고 30분간 상온에서 교반한 후, Na2CO3 (1 M, 1.2mL)를 가한 후, 질소 충전하고, 110℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트/물로 반응후처리 하여, 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 농축한다. 컬럼크로마토그래피하여 4-(4-(6-(2,4-디메톡시벤질아미노)-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.25 (m, 1H), 9.21 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.7Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.2Hz, 2.4Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.68 (d, J = 7.0Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.17 (m, 2H) 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 6H): LCMS calculated for C35H44N10O4 = 668.79, found: 669.27.
단계 7: 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염의 제조
압력반응기에 t- 부틸 4-(4-(6-(2,4-디메톡시벤질아미노)-5-(6- (이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-b]피리다진-3-yl)피리딘-3-일)- 1H-피라졸-1-일)피페리딘1-카르복실레이트 (80 mg, 0.12 mmol)을 트리프로로아세테이트 (2 mL)에 녹이고, 60℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 트리프루오로아세테이트를 감압증류하여 제거하고, 에테르로 결정화하여 목적화합물(65 mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.86 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.9Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.4Hz, 6H): LCMS calculated for C21H26N10 = 418.50, found: 419.16.
< 실시예 2> 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-( 이소프로필아미노 )- [1,2,4]트리아졸 로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온의 제조
Figure 112017015100470-pat00021
상기 실시예 1에서 얻은 화합물(20 mg, 0.031 mmol)과 히드록시벤조트리아졸 (4.1 mg, 0.031 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (5.9 mg, 0.031 mmol), 트리에틸아민 (1M 310 μL, 0.31 mmol)을 디메틸포름아미드 (1mL)에 녹인 후, 상온에서 10분 교반한다. 그 뒤 아세틸클로라이드 (1 M 31 μL, 0.031mmol)을 가하고, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트/물로 반응후처리 하여, 생성물을 Na2SO4로 건조 농축한다. 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(6 mg, 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.85(d, J = 9.7Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.14 (brs, 2H), 6.55 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.7Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.27 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.78 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
< 실시예 3> (4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온의 제조
Figure 112017015100470-pat00022
실시예 1에서 얻은 화합물(15 mg, 0.023 mmol)과 히드록시벤조트리아졸 (3.1 mg, 0.023 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (4.4 mg, 0.023 mmol), 트리에틸아민 (1M 230μL, 0.23mmol)을 디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, 상온에서 10분 교반한다. 여기에 벤조일클로라이드 (1 M 23 μL, 0.023 mmol)을 가하고, 상온에서 15시간 교반한다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트/물로 반응 후처리하고, 생성물을 유기층을 추출한 다음, Na2SO4로 건조 농축한다. 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(10 mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (m, 7H), 6.88 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.27 (s, 6H): LCMS calculated for C28H30N10O = 522.60, found: 523.19.
< 실시예 4> 3-(2-아미노-5-(1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00023
실시예 1에서 얻은 화합물(15 mg, 0.023 mmol)과 (브로모메틸)벤젠 (1 M 23 μL, 0.023 mmol)을 디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, K2CO3 (16 mg, 0.15 mmol)을 가하고, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 에틸아세테이트/물로 반응후처리하고, 유기층을 추출하여 Na2SO4로 건조 농축한다. 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(1 mg, 8%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.16 (d, J =2.3Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.2Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 6.76 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.22 (s, 6H).
< 실시예 5> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00024
3-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (47 mg, 0.070 mmol)에 트리프루오르아세테이트(1 mL)을 가하고, 60 ℃ 에서 18시간 동안 반응한다. 반응 종료 후 트리프루오르아세테이트을 감압농축하여 제거하고 에테르로 필터하여 목적화합물(66 mg, 97%)을 얻었다.
LCMS calculated for C19H22N10= 390.44, found: 391.27.
< 실시예 6> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세 테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00025
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C21H24N10= 416.48, found: 417.29
< 실시예 7> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테 이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00026
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트염을 얻었다.
LCMS calculated for C23H28N10= 444.54, found: 445.28.
< 실시예 8> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테 이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00027
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C24H30N10= 458.27, found: 459.16.
< 실시예 9> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00028
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C20H24N10= 404.22, found: 405.18.
< 실시예 10> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-벤질-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00029
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-벤질-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C25H26N10= 466.23, found: 467.15.
< 실시예 11> 2-((3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)에탄올 트리플루오로아세테 이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00030
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-((3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)에탄올 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C20H24N10= 420.47, found: 421.27.
< 실시예 12> N-이소프로필-3-(5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00031
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 N-이소프로필-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C17H19N9= 349.39, found: 350.28.
< 실시예 13> 2-(4-(6-아미노-5-(6-( 이소프로필아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 트리플루오로아세테 이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00032
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C18H21N9O= 379.42, found: 380.28
< 실시예 14> 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00033
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C24H28N10O= 472.55, found: 473.41.
< 실시예 15> 3-(6-( 이소프로필아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3-일)-N5-(4-모폴리노페닐)피리딘-2,5-디아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00034
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-N5-(4-모폴리노페닐)피리딘-2,5-디아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C23H27N9O=445.52, found: 446.29.
< 실시예 16> 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00035
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C24H24N10 =452.22, found: 453.10.
< 실시예 17> 3-(6-(3- 아미노피페리딘 -1-일)- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00036
단계 1: tert-부틸 (1-(3-(2-(tert-부틸아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)카바메이트
1,4-디옥산(2ml)에 tert-부틸(1-(3-(5-브로모-2-(tert-부틸아미노)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)카바메이트(45mg, 0.0826mmol)을 녹이고, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (61mg, 0.2931mmol)과 Pd2(pph3)2Cl2 (42 mg, 0.0598mmol), 1N Na2CO3 (0.494ml, 0.4956mmol)을 넣고 질소를 충전시킨 후 90oC에서 밤샘교반한다. 반응이 종결되면, 용액을 식힌 후 용매를 날리고, 농축액을 EA(에틸아세테이트)와 H2O로 추출하고 EA층을 MgSO4로 건조하고 농축하여 5% MeOH/DCM으로 관 컬럼크로마토그래피하여 tert-부틸 (1-(3-(2-(tert-부틸아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)카바메이트(52 mg, 86%)를 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.02(d, J=6Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.95(d, J=6Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.42-3.25(m, 2H), 2.85-2.76(m, 5H), 2.10-2.06(m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.27-1.13(m, 3H).
단계 2: 3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 제조
tert-부틸 (1-(3-(2-(tert-부틸아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)카바메이트(52mg, 0.1331mmol)에 TFA 5ml을 넣고 녹여준 후 60 oC에서 18시간 교반한다. 반응이 종결되면 용매를 날리고, 에테르(ether)를 넣어서 녹는 부분을 제거해서 씻어내어(3회 반복) 목적 화합물(40mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 8.52-8.22(m, 1H), 8.19-8.05(m, 1H), 8.03-7.90(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.36-7.33(d, J=9Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.72-3.55(m, 7H), 2.05-1.91(m, 1H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.60-1.53(m, 1H), 1.19-1.17(m, 1H): LCMS calculated for C19H22N10 = 390.22, found : 390.44
< 실시예 18> N-((R)-1-(3-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드의 제조
Figure 112017015100470-pat00037
3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3- 일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (15 mg, 0.038 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고, 아크릴산 (5.2 μL, 0.0768 mmol), EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) (29 mg, 0.192 mmol), HOBt(Hydroxybenzotriazole) (26 mg, 0.1920 mmol), DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine) (35 μl, 0.1920 mmol)을 가한 다음, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 디클로로메탄과 물로 반응 후처리하고 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 5% MeOH/DCM으로 관 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(5 mg, 29%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.40 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (s, 3H): LCMS calculated for C26H26F6N10O5 = 444.21, found: 444.44.
< 실시예 19> N-(1-(3-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아세트아마이드의 제조
Figure 112017015100470-pat00038
3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (20 mg, 0.051 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 가하고, 아크릴산 (5.71 μL, 0.10 mmol), EDCI (39 mg, 0.25 mmol), HOBt (34 mg, 0.25 mmol), 디이소프로필에틸아민 (47 μL, 0.25 mmol)을 추가로 가하고, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 디클로로메탄과 물로 반응 후처리하고 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 5% MeOH/CH2Cl2으로 관 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(7.5 mg, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93( d, J = 3Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9Hz, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.00-4.78 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.50-3.15 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H): LCMS calculated for C21H24N10O = 432.21, found: 432.48.
< 실시예 20> N-(1-(3-(2-아미노-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)프로피온아마이드의 제조
Figure 112017015100470-pat00039
3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (18 mg, 0.046 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 가하고, 아크릴산 (6.87 μL, 0.092 mmol), EDCI (36 mg, 0.23 mmol), HOBt (32 mg, 0.23 mmol), DIPEA (43 μL, 0.23 mmol)을 가한 다음, 상온에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 종결되면, 디클로로메탄과 물로 반응 후처리 하고 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 5% MeOH/CH2Cl2으로 관 컬럼크로마토그래피하여 목적화합물(6 mg, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.91-4.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.88-3.20 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.18-1.00 (m, 3H): LCMS calculated for C22H26N10O = 446.23, found : 446.51.
< 실시예 21> 1-(4-(4-((6-아미노-5-(6-( 이소프로필아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 -3-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에탄온 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00040
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 1-(4-(4-((6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에탄온 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C26H32N10O2=516.60, found: 517.32.
< 실시예 22> 2-(4-(4-(6-아미노-5-(6-( 이소프로필아미노 )- [1,2,4]트리아졸 로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure 112017015100470-pat00041
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 2-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올을 얻었다.
LCMS calculated for C21H26N10=418.23, found: 419.05.
< 실시예 23> 3-(2-아미노-5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00042
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 얻었다.
LCMS calculated for C25H31N9=457.57, found: 458.23.
< 실시예 24> 3-(2-아미노-5-(4-( 모폴리노메틸 )페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00043
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 얻었다.
LCMS calculated for C24H28N8O=444.53, found: 445.15.
< 실시예 25> 3-(2-아미노-5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00044
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 얻었다.
LCMS calculated for C22H28N10=432.52, found: 433.21.
< 실시예 26> 3-(2-아미노-5-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테 이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00045
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C27H33N9 = 483.29, found: 484.25.
< 실시예 27> 3-(2-아미노-5-(4-( 모폴리노메틸 )페닐)피리딘-3-일)-N- 사이클로 펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00046
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염을 얻었다.
LCMS calculated for C26H30N8O = 470.25, found: 471.14.
< 실시예 28> 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017015100470-pat00047
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 목적화합물 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 얻었다.
LCMS calculated for C26H30N10O = 498.27, found: 499.11.
< 실시예 29> 3-(2-아미노-5-(1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
Figure 112017015100470-pat00048
실시예 4의 방법대로 시행하여, 목적화합물 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 얻었다.
LCMS calculated for C24H30N10 = 458.27, found: 459.10.
< 실시예 30> N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리프루오르아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00049
단계 1: 5-브로모니코티노일클로라이드의 제조
5-브로모니코티닉 애시드 (1 g, 4.9 mmol)를 티오닐클로라이드 (5 mL)에 가한 뒤, 디메틸포름아미드를 촉매로 (100 μL, 1.36 mmol) 가해준다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응 후 티오틸크로라이드를 감압 농축하여 제거하고, 농축된 수득물을 다음반응에 정제과정 없이 그대로 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-N'-(6-클로로피리다진-3-일)니코티노히드라지드의 제조
5-브로모니코티닐 클로라이드 (1 g, 4.9 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 3-클로로-6-히드라지닐피리다진 (0.86 g, 5.9 mmol)과 트리에틸아민 (1 ml, 7.1 mmol)을 천천히 가한다. 질소 충전 뒤 상온에서 18 시간 동안 교반 반응한다. 반응 후 에틸아세테이트/물로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조 농축하였다. 에테르로 결정화하여 5-브로모-N'-(6-클로로피리다진-3-일)니코티노히드라지드를 얻었다.
LCMS calculated for C10H7BrClN5O = 328.55, found: 329.93.
단계 3: 3-(5-브로모피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
5- 브로모-N'-(6- 클로로피리다진-3-일) 니코티노히드라지드 (230 mg, 0.70 mmol)을 톨루엔 (10 mL)에 녹인 후, p-톨루엔설폰산 (117 mg, 0.87 mmol)를 가하고, 110 ℃에서 18시간 동안 반응 한다. 반응 후 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액으로 추출 한 후, 유기층을 MgSO4로 건조 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(5-브로모피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(208 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
단계 4: 3-(5-브로모피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민의 제조
3-(5-브로모피리딘-3-일)-6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (165 mg, 0.53 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 가하고, 사이클로펜틸아민 (79 μL, 0.79 mmol) 와 디이소프로필아민 (266 μL, 1.59 mmol)를 가하고, 질소 충전 후 상온에서 48시간 동안 반응한다. 반응 후 에틸아세테이트/물을 가하여 생성물을 유기층으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조 농축한다. 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3-(5-브로모피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민(68 mg, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.63 (s, 4H).
단계 5: tert-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
3-(5-브로모피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (50 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 녹인 후, t-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인-2-일)-1H- 피라졸-1일)피페리딘-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.21 mmol)과 1M Na2CO3 수용액 (0.834 mL, 0.83 mmol), Pd(pph3)2Cl2 (58 mg, 0.083 mmol)을 가하고, 질소 충전 후, 110 ℃ 에서 18시간 교반 한다. 반응 후 에틸아세테이트/물로 추출 한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(23 mg, 32%)를 얻었다.
LCMS calculated for C28H35N9O2 = 529.64, found: 530.21.
단계 6: N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리프루오르아세테이트 염의 제조
실시예 17의 단계 2의 방법대로 시행하여 목적화합물 N- 사이클로펜틸 -3-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리프루오르아세테이트 염(20 mg, 87%)을 얻었다.
LCMS calculated for C23H27N9= 429.52, found: 430.04.
< 실시예 31> N- 사이클로펜틸 -3-(5-(1-(피페리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
Figure 112017015100470-pat00050
단계 1: t-부틸 3-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 30의 단계 5의 방법대로 시행하여 목적화합물 t-부틸 3-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘 -3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(52 mg, 34%)를 얻었다.
LCMS calculated for C28H35N9O2= 529.64, found: 530.21.
단계 2: N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염의 제조
실시예 17의 단계 2의 방법대로 시행하여 목적화합물 N- 사이클로펜틸 -3-(5-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염(18 mg, 86%)을 얻었다.
LCMS calculated for C23H27N9= 429.52, found: 430.11.
< 실시예 32> 1-(4-(4-(5-(6-( 사이클로펜틸아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017015100470-pat00051
실시예 18의 단계 2의 방법대로 시행하여 목적화합물 1-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(4 mg, 5%)을 얻었다.
LCMS calculated for C26H29N9O= 483.57, found: 484.06.
< 실시예 33> 1-(3-(4-(5-(6-( 사이클로펜틸아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure 112017015100470-pat00052
실시예 18의 단계 2의 방법대로 시행하여 목적화합물 1-(3-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(5 mg, 25%)을 얻었다.
LCMS calculated for C26H29N9O= 483.57, found: 484.20.
< 실시예 34> 2-(4-(4-(5-(6-( 사이클로펜틸아미노 )- [1,2,4]트리아졸로[4,3-b] 피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure 112017015100470-pat00053
실시예 4의 방법대로 시행하여 목적화합물 2-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올을 얻었다.
LCMS calculated for C25H31N9O= 473.57, found: 474.01.
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 34에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112017015100470-pat00054
 2
Figure 112017015100470-pat00055
3
Figure 112017015100470-pat00056
 4
Figure 112017015100470-pat00057
5
Figure 112017015100470-pat00058
 6
Figure 112017015100470-pat00059
7
Figure 112017015100470-pat00060
 8
Figure 112017015100470-pat00061
9
Figure 112017015100470-pat00062
 10
Figure 112017015100470-pat00063
11
Figure 112017015100470-pat00064
 12
Figure 112017015100470-pat00065
13
Figure 112017015100470-pat00066
 14
Figure 112017015100470-pat00067
15
Figure 112017015100470-pat00068
 16
Figure 112017015100470-pat00069
17
Figure 112017015100470-pat00070
 18
Figure 112017015100470-pat00071
19
Figure 112017015100470-pat00072
 20
Figure 112017015100470-pat00073
21
Figure 112017015100470-pat00074
 22
Figure 112017015100470-pat00075
23
Figure 112017015100470-pat00076
 24
Figure 112017015100470-pat00077
25
Figure 112017015100470-pat00078
 26
Figure 112017015100470-pat00079
27
Figure 112017015100470-pat00080
 28
Figure 112017015100470-pat00081
29
Figure 112017015100470-pat00082
 30
Figure 112017015100470-pat00083
31
Figure 112017015100470-pat00084
 32
Figure 112017015100470-pat00085
33
Figure 112017015100470-pat00086
 34
Figure 112017015100470-pat00087
< 실험예 1> 트리아졸로 피리다진 유도체의 브루톤 티로신 키나제 ( Bruton's tyrosine kinase, BTK) 활성 억제 평가
본 발명에 따른 트리아졸로 피리다진 유도체의 브루톤 티로신 키나제 활성 억제를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
BTK 효소 평가는 BTK 효소저해 진단키트 (시스바이오, Codolet, 프랑스)를 사용하여 평가하였다. ATP(adenosine triphosphate), BTK, 펩타이드(biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)와 본 발명에 따른 실시예 1-34 화합물을 가하고, 30분 동안 반응시키고, 여기에 EDTA(ethylenediaminetetraacetic acid)를 가하여 반응을 정지시켰다. 여기서 EDTA 용액은 유로피움을 함유하는 항체 (antiphosphoresidue antibody) 와 스트랩타비딘-XL665 (SA-XL665, cisbio)룰 함유하고 있으며, 1시간 동안 인큐베이션 하고 형광도 (fluorescence)를 측정하여, 엔비젼 (Envision)리더로 337 nm에서 여기 (excitation) 되는 665와 620 nm의 발광도 (emission)를 측정하여 값을 정하였다. IC50값은 그래패드 (GraphPad) 프리즘 (5 version)을 사용하여 구하였다. 여기서 커브는 간접적 (non-linear) 리그레션 모델로 로그함수와 반응값으로 구하였다.
실시예 BTK IC50(μM)
1 0.059
2 0.099
3 0.28
4 2.42
5 0.15
6 0.079
7 0.03
8 0.174
9 0.112
10 0.71
11 0.34
12 0.47
13 0.366
14 0.098
15 4.9
16 0.17
17 <5
18 <5
19 <5
20 <5
21 <5
22 0.033
23 0.24
24 0.44
25 0.12
26 0.7
27 0.71
28 0.1
29 0.11
30 0.11
31 <5
32 <5
33 <5
34 <5
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 트리아졸로 피리다진 유도체는 μM 대의 농도에서 브루톤 티로신 키나제의 활성을 억제하고, 실시예 1-3, 5-14, 16, 22-30 화합물은 0.5 μM 이하의 낮은 IC50 값을 나타내어, 우수한 브루톤 티로신 키나제 활성 억제능을 나타냄을 알 수 있으며, 특히, 실시예 1, 2, 6, 7, 14 및 22 화합물은 0.1 μM, 즉, 100 nM 이하의 현저하게 낮은 농도에서도 브루톤 티로신 키나제 활성을 억제하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 트리아졸로 피리다진 유도체는 브루톤 티로신 키나제의 활성을 억제하는 능력이 우수하므로, 브루톤 티로신 키나제 활성과 관련된 질환, 특히 암 또는 자가면역질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018129908697-pat00088

    (상기 화학식 1에서,
    A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
    Figure 112018129908697-pat00089
    는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-5알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐; 비치환된 C6-10아릴카보닐; 비치환된 C6-10아릴C0-2알킬; 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 치환된 C6-10아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-3알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R1는 수소 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬로 하나 이상 치환된 아민이고; 및
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-5알킬; 비치환된 C3-7사이클로알킬; 비치환된 C6-10아릴; 또는 비치환된 C6-10아릴C1-2알킬;이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 7 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -NH2 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-5알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
    Figure 112018129908697-pat00090
    는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-3알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬카보닐; 벤조일; 페닐C0-2알킬; 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 치환된 C6-10아릴은 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬-C1-2알킬;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시; 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬카보닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R1는 수소 또는 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬로 하나 이상 치환된 아민이고; 및
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-3알킬; 비치환된 C3-6사이클로알킬; 비치환된 C6-10아릴; 또는 비치환된 C6-10아릴C1-2알킬;이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬은 -NH2 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬; 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시; 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1-3알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
    Figure 112018129908697-pat00091
    는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 페닐이고,
    여기서, 상기 치환된 헤테로아릴은 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 하이드록실메틸; 하이드록시에틸; 및 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록실메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 에틸카보닐, 페닐, 벤질, 벤조일, 및 아크릴로일;로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 치환된 페닐은 메틸; 에틸; 메톡시; 에톡시; 하이드록실메틸; 하이드록시에틸; 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐; 및 비치환 또는 치환된 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 및 에틸카보닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R1는 수소, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH3)2이고; 및
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐은 -NH2 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 에틸카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 A는 단일 결합 또는 -NH-이고;
    Figure 112018129908697-pat00092
    는 비치환 또는 치환된 피라졸릴 또는 페닐이고,
    여기서, 상기 치환된 피라졸릴은 메틸, 하이드록시에틸, 및 비치환 또는 치환된 피페리디닐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환된 피페리디닐은 메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 벤질, 벤조일, 및 아크릴로일으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고,
    상기 치환된 페닐은 메톡시; 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐, 모폴리닐, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸;로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 피페라지닐, 모폴리닐, 피페라지닐메틸 또는 모폴리닐메틸은 메틸 또는 아세틸로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R1는 수소 또는 -NH2이고; 및
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 이들이 결합한 N 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페리디닐을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 치환된 피페리디닐은 -NH2 또는 아세틸, 에틸카보닐 및 아크릴로일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 아민으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염;
    (2) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄온;
    (3) (4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메탄온;
    (4) 3-(2-아미노-5-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
    (5) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 비스트리플루오로아세테이트 염;
    (6) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (7) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (8) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로헥실-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (9) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (10) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-벤질-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (11) 2-((3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)에탄올 트리플루오로아세테이트 염;
    (12) N-이소프로필-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (13) 2-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 트리플루오로아세테이트 염;
    (14) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 트리플루오로아세테이트 염;
    (15) 3-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-N5-(4-모폴리노페닐)피리딘-2,5-디아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (16) 3-(2-아미노-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-페닐-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (17) 3-(6-(3-아미노피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    (18) N-((R)-1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아크릴아마이드;
    (19) N-(1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)아세트아마이드;
    (20) N-(1-(3-(2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일)프로피온아마이드;
    (21) 1-(4-(4-((6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에탄온 트리플루오로아세테이트 염;
    (22) 2-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(이소프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올;
    (23) 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
    (24) 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
    (25) 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-이소프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
    (26) 3-(2-아미노-5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (27) 3-(2-아미노-5-(4-(모폴리노메틸)페닐)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (28) 1-(4-(4-(6-아미노-5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (29) 3-(2-아미노-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-N-사이클로펜틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민;
    (30) N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리프루오르아세테이트 염;
    (31) N-사이클로펜틸-3-(5-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 트리플루오로아세테이트 염;
    (32) 1-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (33) 1-(3-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및
    (34) 2-(4-(4-(5-(6-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에탄올.
  6. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017015100470-pat00093

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, A 및
    Figure 112017015100470-pat00094
    는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 할로겐이고; 및
    L1은
    Figure 112017015100470-pat00095
    또는
    Figure 112017015100470-pat00096
    다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈 및 쇼그렌 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 암은 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 간암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  16. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase, BTK)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 근무력증, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 자가면역성 악성빈혈 및 쇼그렌 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 자가면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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