CN109748929A - 一种化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

发明涉及医药品中间体硼酸衍生物的制备方法。本发明提供一种硼酸化合物的新合成方案，用本发明的技术方案，反应干净，收率高，通过简单的结晶方案可以高收率高品质的得到目标产物。

Description

一种化合物的制备方法

技术领域

发明涉及医药品中间体硼酸衍生物的制备方法。

背景技术

Acalabrutinib（ACP-196，商品名Calquence）是由阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研发的第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点。Acalabrutinib能够促进慢性淋巴性白血病（CLL）患者体内的持久的高应答率，通过阻断BTK，可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡，对其靶标具有很高的特异性。作为新一代治疗药物，Acalabrutinib是一种更具有选择性的不可逆BTK抑制剂，不会破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通道，可以更好的改善一代BTK抑制剂的安全性和有效性。

因其独特的疗效，Acalabrutinib先后被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/套细胞淋巴瘤及淋巴浆细胞样淋巴瘤的孤儿药地位。2017年11月美国FDA宣布批准阿斯利康的Acalabrutinib，用于治疗罹患套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。阿斯利康研发的Calquence为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。

Acalabrutinib合成方法由默沙东有限责任公司公布的路线可见专利CN103889987B。该路线中一个重要的中间体是硼酸化合物4。首先，化合物4与溴代化合物5在微波反应条件下，通过Pd催化的偶联反应制备得到化合物6，化合物6经过溴化氢醋酸溶液去Cbz基团保护得到化合物7，然后化合物7与2-丁炔酸经缩合反应得到Acalabrutinib。具体合成路线如下所示：

。

检索文献，仅文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16,5217对硼酸4的合成进行了报道，其合成路线如下，但未标明路线收率。

上述合成方案需要使用价格较贵的原料4-羧基苯硼酸和缩合剂BOP，不利于放大生产和成本控制。

用卤代物制备有机金属试剂，然后再与硼酸酯反应，是制备硼酸的一种常用方式。但是检索文献，并未见以化合物3为起始原料制备硼酸化合物4的报道。分析原因，可能原因为受到底物酰胺键的影响：一是分子中酰胺键的存在使化合物3相应的格氏试剂不能用常规的与金属镁直接反应合成；二是即使是化合物3相应的金属有机试剂如锂试剂或格氏试剂在形成后也会优先夺取分子内部酰胺上的活泼H导致生成2-氨基吡啶苯甲酰胺，导致无法与硼酸酯发生分子间反应生成化合物4。因此常规性实验方案很难得到预期效果。

文献调研发现化合物3的合成也存在一定的特殊性。合成化合物3需要使用2-氨基吡啶，而2-氨基吡啶化合物本身具有一定的特殊性，常用的酰胺键合成方法用于此酰胺键的构建效果差。如在Tetrahedron Letters 2009, 50, 1986文章中，作者明确指出“Whenthe acylations are attempted with weakly nucleophilic amines, however, theyare often met with long reaction times and harsh conditions. …Although thereis ample literature precedent for carboxylic acid couplings with 2-aminopyridines, the yields tend to be quite variable and more often than not,require transformation to the acid chloride prior to coupling.”。对于化合物3的合成鲜有报道，专利WO2015048689和WO2015104722报道的收率分别为65%和45%。反应检索文献仅有的两个例子如下表。

甚至苯甲酸与化合物2常用缩合反应条件的文献报道也非常少，Journal ofMedicinal Chemistry, 2014, 57, 6393报道使用较贵的TBTU为缩合剂，收率仅为65%，较难应用于商业化生产。

重复文献（1）将化合物1转化为酰氯再与化合物2反应制备化合物3，反应结果除生成目标化合物3以外，会有大量的二取代副产物生成。

一方面副产物的产生会消耗原料，造成反应本身收率的下降；另一方面，过多副产物的存在导致化合物3分离纯化困难，需要用过硅胶柱的方式纯化，文献报道的产率即是硅胶柱分离得到的。这种情况用工业生产通常采用的结晶纯化造成产品的大量损失，收率显著下降。

采用本发明的技术方案，制备化合物3反应干净，收率高达93%，通过简单的结晶方案可以以高达84%的收率得到高品质的目标化合物3，技术优势明显。

发明内容

本发明，提供一种新的硼酸化合物4的合成方案，其合成路线如下。

首先4-溴苯甲酸与2-氨基吡啶在CDI的作用下反应得到中间体化合物3。化合物3在锂试剂存在的情况下，与硼酸酯反应得到目标产品化合物4。该反应过程表面上看属于常规性反应，但实际反应过程存在较多技术难题：

（1）如上文所述，第一步反应已有的文献报道，采用传统的缩合剂制备酰胺键，由于2-氨基吡啶的特殊电子特性，该反应的收率很低，从而导致经济性差，其大规模生产受到限制。本发明采用的CDI方案，通过改变羧酸底物的活性，可以在温和的反应条件下高收率的得到目标产品。另一种方案采用不常用的磺酸氯作为活化试剂，如MsCl，分离收率为69%，较已有的文献报道也存在较大优势。

（2）第二步反应需要先在有机锂或格氏试剂存在条件下进行，交换反应生成相应的芳基锂试剂或者格氏试剂。化合物3中含有酰胺键，再加上吡啶基的存在，酰胺键-NH氢原子酸性很强，活性很高，会首先与有机锂试剂或者格氏试剂发生反应。或该活性氢会淬灭化合物3金属交换后的锂试剂或者格氏试剂，生成化合物3的掉溴副产物化合物8。

比如，在低温条件下，使用异丙基氯化镁和丁基锂混合格氏试剂，目标产物收率45.8%，主要副产物即为化合物8。仅使用丁基锂，转化成锂试剂后再滴加硼酸酯，收率为50.6%，与上述混合格氏试剂收率接近。尝试使用NaH或LiHMDS先将酰胺键上的活性氢消耗掉，然后再加入丁基锂，反应未能按照预想的进行。另外，我们也尝试将酰胺键上的活性氢进行取代将N原子进行保护，并未得到相应的N原子保护了的目标产物。

最终经过实验摸索，我们意外的发现，改变加料顺序，反应得到很大改善。通常情况下，丁基锂会与硼酸酯反应，消耗丁基锂本身和反应底物硼酸酯，使反应变差，但对于该反应却给出了非常意外的结果。最优结果如第8行所示：在低温条件下，向化合物3和硼酸酯的混合体系中，滴加丁基锂，可以高产率的得到产品化合物4。

本发明使用的起始原料廉价易得，反应条件温和，解决了上述2-氨基吡啶酰胺键的合成及合成硼酸过程中掉溴副产物严重的技术难题，以很高的收率得到目标产品。整个实验过程未使用价格昂贵的试剂，为硼酸化合物4的放大生产提供了一种高效的方法。

具体的实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1

将2.0 g对溴苯甲酸（化合物1），1.11 g三乙胺加入反应瓶中，加入16 mL二氧六环，向体系滴加甲基磺酰氯1.25 g，升温至40 °C搅拌2 h，向体系加入1.35 g 4-二甲氨基吡啶和1.41 g邻氨基吡啶，加完体系60 °C反应3 h，20 mL的水淬灭反应，20 mL的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，旋干溶剂，正庚烷/乙酸乙酯柱层析纯化，得产物，收率69%。

化合物3核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H),8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.93 (m, 2H), 7.91 – 7.81 (m, 1H), 7.77 –7.67 (m, 2H), 7.26 – 7.11 (m, 1H).

实施例2

将20.0 g对溴苯甲酸（化合物1），19.34 g N,N-羰基二咪唑加入反应瓶中，加入200 mL甲苯，体系60 °C搅拌2 h。加入14.04 g邻氨基吡啶，加完体系100 °C反应4 h。饱和碳酸钠洗涤一次，纯净水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，得到有机相浓缩至100 mL，降温至0~5 °C搅拌1 h，抽滤，烘干，得到产物，为白色固体，产率84%。

实施例3

将10 mL 2 mol/L 的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液加入反应瓶中，加入20 mL 四氢呋喃，体系降温至-20~-30 °C，滴加16.4 mL 2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液，搅拌10min。控制内温-20~-30 °C，滴加35 mL化合物3的四氢呋喃溶液，搅拌20 min。控制内温-20~-30 °C，滴加3.75 g硼酸三甲酯，体系维持-20~-30 °C反应16 h，倒入50 mL饱和氯化铵淬灭，100 mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋干溶剂，二氯甲烷/甲醇柱层析纯化，得产物，收率45.8%。

化合物4核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.52 – 8.36 (m, 1H), 8.35 – 8.17(m, 2H), 8.11 – 7.79 (m, 5H), 7.24 – 7.12 (m, 1H).

实施例4

向反应瓶中加入1.98 g化合物3，加入20mL四氢呋喃，体系降温至-60~-70 °C，低温下加入6.8 mL 2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液，加入2.72 g 硼酸三异丙酯。反应结束，反应液倒入100 mL 饱和氯化铵淬灭，200 mL 乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，旋除溶剂，用乙酸乙酯和正庚烷打浆纯化，得产品，收率53%。

实施例5

向反应瓶中加入10 mL 四氢呋喃和1.01g化合物3，体系降温至-60~-70 °C，加入1.36g硼酸三异丙酯。低温下加入6 mL 2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液，中间补加1 mL硼酸三异丙酯。反应结束，将反应液倒入50 mL饱和氯化铵淬灭，100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，旋除溶剂，用乙酸乙酯和正庚烷打浆纯化，得产品，收率86%。

实施例6

向反应瓶中加入500 mL 四氢呋喃和50 g化合物3，体系降温至-60~-70 °C，加入84.9g硼酸三异丙酯。低温下加入378 mL 2.5 mol/L的正丁基锂的正己烷溶液，反应结束，将反应液倒入500mL 10%氯化铵溶液淬灭，500 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，旋除溶剂，用乙酸异丙酯和正庚烷打浆纯化，得产品，收率90%。

本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备化合物4 的方法，包含以下步骤：

化合物3在碱性条件下与硼酸酯反应生成化合物4，

。

2.根据权利要求1所述，R1为C1~C10的烃基，芳基或取代的芳基；优选的，R1为甲基，异丙基，苯基；更优选的，R1为异丙基。

3.根据权利要求1所述的方法，化合物3可以在碱性条件下与硼酸酯反应得到化合物4，其中所述方法包括在-78 °C到50 °C的温度下，在有机溶剂中，化合物3与硼酸酯反应制备式化合物4，其中碱可以是有机锂试剂和格氏试剂，丁基锂、乙基锂、戊基锂、苯基锂、甲基锂、环己基锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁等其中的一种或多种；优选地，所述碱为丁基锂；更优选地，所述碱为正丁基锂。

4.一种制备化合物3 的方法，包含以下步骤：

化合物1在CDI的作用下与化合2生成化合物3，

。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法包括在-78 °C到150 °C的温度下，在有机溶剂中，化合物1与化合物3反应制备化合物3，所述有机溶剂选自DMF，DMA，乙腈，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、DCM等溶剂中的一种或更多种；优选的溶剂为THF和甲苯。

6.根据权利要求4所述的方法，其反应体系中的杂质水平在5%以下，更优的，杂质水平在2%以下。

7.一种制备化合物3 的方法，包含以下步骤：

化合物1在MsCl、TsCl、NsCl的作用下与化合2生成化合物3，

。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法包括在-78 °C到150 °C的温度下，在有机溶剂中，化合物1与化合物3反应制备化合物3，所述有机溶剂选自DMF，DMA，乙腈，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、DCM等中溶剂一种或更多种；优选的溶剂为二氧六环。