KR20010085824A - 단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘 Download PDF

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리 디. 아놀드
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    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Abstract

화학식(I)
화학식(I)의 화합물, 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 대사 산물은 세림/트레오닌 및 티로신 키나아제 활성의 억제제이다. 이러한 화합물로 활성이 억제되는 여러가지 키나아제는 면역성, 과증식성, 또는 혈관형성 과정과 관련된다. 이렇게 하여, 이러한 화합물은 혈관형성 또는 엔도테리얼 세포 과증식이 요인인 질환 상태를 호전시킬 수 있다. 이러한 화합물은 암, 과증식성 장애, 류마티즘성 관절염, 면역 체계 장애, 이식 거부 및 염증 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로피리미딘 {PYRROLOPYRIMIDINES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
적어도 400개 효소들이 단백질 키나제로서 동정되었다. 상기 효소들은 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매한다. 인산화는 통상적으로 ATP로부터 단백질 기질로의 포스패이트 그룹의 전달 반응이다. 포스패이트가 전달되는 표적 기질의 특이적인 구조는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기이다. 상기 아미노산 잔기들이 인산기 전달을 위한 표적 구조이기 때문에, 상기 단백질 키나제 효소들은 일반적으로 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제로서 언급된다.
티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화 반응 및 반대로 작용하는 포스패타제 반응은 다양한 세포내 신호(전형적으로 세포 수용체를 통해 중개됨)에 대한 반응, 세포 기능의 조절 및 세포 작용의 활성화 및 불활성화에 기초하는 수많은 세포 작용과 관련되어 있다. 단백질 키나제의 연쇄반응은 종종 세포간 신호 전달에 참여하며 이는 상기 세포 작용의 실현을 위해 필요하다. 상기 작용에서 이들의 편재 때문에, 단백질 키나제는 원형질막의 필수 부분 또는 세포질 효소로서 발견될 수 있거나 종종 효소 복합체의 구성성분으로서 핵내에 위치할 수 있다. 많은 예에서, 상기 단백질 키나제는 세포내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 단백질 복합체내에서 언제, 어디에서 세포 작용이 일어날 지를 결정하는 효소 및 구조 단백질 복합체의 필수 요소이다.
단백질 티로신 키나제. 단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 단백질내의 특정 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 상기 기질 단백질, 종종 효소 자체의 번역후 개질은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자적 스위치로서 작용한다(참조 : Schlessinger and Ulrich, 1992,Neuron9:383-391). 비정상적이거나 과도한 PTK 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역 시스템의 부적절한 활성화(예컨대, 자가면역 장애), 동종이식 거부반응 및 이식 대 숙주 질환을 초래하는 질환을 포함하는 많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다. 또한, KDR 및 Tie-2와 같은 상피세포 특이적인 수용체 PTK는 혈관형성 작용을 중재하며, 따라서 암 및 그 밖의 부적절한 혈관화(예컨대, 당뇨병성 망막병증, 연령과 관련된 황반변성에 기인하는 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종)와 관련된 질환의 진행을 지속시키는 것과 관련되어 있다.
티로신 키나제는 (세포외, 막관통 및 세포내 도메인을 가진) 수용체-타입 또는 (전체적으로 세포내에 존재하는) 비-수용체 타입일 수 있다.
수용체 티로신 키나제(RTK). RTK는 다양한 생물학적 활성을 가진 막관통 수용체의 거대한 패밀리를 포함한다. 현재, 적어도 19가지의 다른 RTK 하위패밀리들이 동정되었다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 패밀리에는 다양한 세포 타입의 성장 및 분화를 위해 중요한 수용체들이 포함된다(참조 : Yarden and Ullrich,Ann. Rev. Biochem.57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger,Cell61:243-254, 1990). RTK의 고유 기능은 리간드 결합시에 활성화되는 것이며, 이것은 수용체 및다중 세포 기질의 인산화를 야기시킨 다음에 다양한 세포 반응들을 야기시킨다(참조 : Ullrich & Schlessinger, 1990,Cell61:203-212). 따라서, 수용체 티로신 키나제 중재된 신호 전달은 전형적으로 수용체 이량체화, 고유 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 인산전이작용에 후속하여, 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시된다. 이에 의해 결합 부위가 세포간 신호 전달 분자에 대해 생성되고 적절한 세포 반응(예컨대, 세포 분열, 분화, 대사 효과, 세포외 미소환경에서의 변화)을 촉진시키는 다양한 세포질 신호전달 분자들과의 복합체가 형성된다(참조 : Schlessinger and Ullrich, 1992,Neuron9:1-20).
SH2(src 상동성-2) 또는 포스포티로신 결합(PTB) 도메인을 가진 단백질들은 세포내로 신호를 전파시키는 높은 친화도로 활성화된 티로신 키나제 및 이들의 기질에 결합한다. 양 도메인들은 포스포티로신을 인식한다[참조 : Fantlet al., 1992,Cell69:413-423; Songyanget al., 1994,Mol. Cell. Biol. 14:2777-2785; Songyanget al., 1993,Cell72:767-778; and Kochet al., 1991,Science252:668-678; Shoelson,Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn,Curr. Opin. Struct. Bio. (1997), 7(6), 835-838]. 수용체 티로신 키나제(RTK)와 결합되어 있는 몇가지 세포내 기질 단백질들이 동정되었다. 이들은 2개의 주요 군으로 나뉠 수 있다: (1)촉매 도메인을 가진 기질; 및 (2) 상기 도메인이 결여되어 있지만 어댑터로서의 역할을 하고 촉매적으로 활성인 분자와 결합하고 있는 기질(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 수용체 또는 단백질과 이들의 기질의 SH2 또는 PTB 도메인들간의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신잔기를 바로 둘러싸고 있는 아미노산 잔기들에 의해 결정된다. 예를 들어, 특정 수용체상의 포스포티로신 잔기들을 둘러싸고 있는 SH2 도메인 및 아미노산 서열간의 결합 친화도의 차이는 이들의 기질 인산화 프로파일에서 관찰된 차이와 서로 연관되어 있다(참조 : Songyanget al., 1993,Cell72:767-778). 관찰들은 각 수용체 티로신 키나제의 기능이 이의 발현 패턴 및 리간드 유용성 뿐만 아니라, 특정 수용체 뿐만 아니라 상기 자극들의 타이밍 및 지속기간에 의해 활성화되는 하류 신호 전달 경로의 배열에 의해 결정되었음을 시사한다. 따라서, 인산화는 특이적인 성장 인자 수용체 뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 보충된 신호전달 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.
FGFR-1, PDGFR, TIE-2 및 c-Met과 같은 몇가지 수용체 티로신 키나제 및 이들에 결합하는 성장 인자들은 일부가 간접적으로 혈관형성을 촉진시킬 수 있긴 하지만, 혈관형성에 있어서 역할하는 것으로 제안되었다(참조 : Mustonen and Alitalo,J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). "태아 간 키나제 1"(FLK-1)로서 공지된 하나의 상기 수용체 티로신 키나제는 RTK의 타입 III 서브클래스의 일원이다. 인간 FLK-1을 위한 또 다른 표기법은 "키나제 삽입 도메인-함유 수용체"(KDR)이다(참조 : Termanet al.,Oncogene6:1677-83, 1991). FLK-1/KDR을 위한 또 다른 대안적인 표기법은 이것이 높은 친화도로 VEGF와 결합하기 때문에 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)이다. 또한 FLK-1/VEGFR-2의 뮤린 버젼은 NYK라 부르고 있다(참조 : Oelrichset al,Oncogene8(1):11-15, 1993). 마우스, 래트 및 인간 FLK-1을 엔코딩하는 DNA가 단리되었으며, 이 누클레오티드 및 엔코딩된 아미노산 서열이 보고되었다(참조 : Matthewset al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Termanet al., 1991,supra; Termanet al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzaniet al.,supra; and Millaueret al.,Cell72:835-846, 1993). 밀로어(Millauer) 등의 상기 문헌에서 보고된 바와 같은 수많은 연구들은 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피세포의 증식 및 각각 혈관신생 및 혈관형성이라 부르는 혈관의 형성 및 생성에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 시사한다.
"fms-유사 티로신 키나제-1"(Flt-1)으로 표기되는 또 다른 타입 III 서브클래스 RTK는 FLK-1/KDR과 관련되어 있다(참조 : DeVries et al.Science255;989-991, 1992; Shibuya et al.,Oncogene5:519-524, 1990). Flt-1을 위한 또 다른 표기법은 "혈관 내피세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)이다. 현재까지, FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGER-1 서브패밀리의 구성원들은 주로 내피세포상에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 상기 서브클래스 구성원들은 리간드의 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 패밀리의 구성원에 의해 특징적으로 자극된다(참조 : Klagsburn and D'Amore,Cytokine & Growth Factor Reviews7: 259-270, 1996). 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)는 FLK-1/KDR에 대해서 보다 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며 혈관 내피세포로의 분열유발성이다(참조 : Terman et al., 1992,supra; Mustonen et al.supra; DeVries et al.,supra). Flt-1은 혈관 발생 동안 내피세포 구성을 위해 필수적인 것으로 생각된다. Flt-1 발현은 마우스 배에서의 초기 혈관 발생 및 상처 치유 동안의 혈관신생과 관련되어 있다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra). 단핵세포, 파골세포 및 조골세포 뿐만 아니라 신장 사구체와 같은 성인 조직에서의 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련되어 있지 않은 상기 수용체에 대한 추가적인 기능을 제안한다(참조 : Mustonen and Alitalo,supra).
전술한 바와 같이, 최근의 증거는 VEGF가 정상적인 혈관형성 및 병리학적인 혈관형성 둘 모두를 자극하는 역할을 한다는 것을 시사한다[참조 : Jakemanet al.,Endocrinology133: 848-859, 1993; Kolchet al.,Breast Cancer Research and Treatment36: 139-155, 1995; Ferraraet al.,Endocrine Reviews18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis(ed. L. D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 제어 및 향상과 관련되어 있다[참조 : Connolly,et al.,J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brownet al.,Regulation of Angiogenesis(ed. L.D. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997]. mRNA의 또 다른 스플라이싱에 기인한 다른 형태의 VEGF가 보고되었는데, 이에는 페라라(Ferrara) 등에 의해 기술된 4 종이 포함된다(참조 :J. Cell, Biochem. 47:211-218, 1991). VEGF의 분비된 종 및 우세하게 세포에 결합되어 있는 종 둘 모두는 페라라 등(상기)에 의해 동정되었고, 상기 단백질은 디설피드 연결된 이량체의 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.
VEGF의 몇가지 관련된 동형물들은 최근들어 동정되었다. 그러나, 정상적인 생리학적 및 질환적 작용에서의 이들의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 또한, VEGF 패밀리의 구성원들은 종종 수많은 조직에서의 VEGF와 동시발현되며, 일반적으로, VEGF와 헤테로이량체를 형성할 수 있다. 이러한 성질이 수용체 특이성 및 헤테로이량체의 생물학적 효과를 변화시키는 것 같고 추가로 하기 예증하는 바와 같이 이들의 특이적인 기능에 대한 설명을 곤란하게 만드는 것 같다(참조 : Korpelainen and Alitalo,Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 및 문서내에 인용된 참고문헌들).
태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF 서열과 현저한 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 가지고 있다(참조 : Parket al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglioneet al. Oncogene8:925-31, 1993). VEGF와 마찬가지로, 다른 종의 PlGF가 mRNA의 또 다른 스플라이싱으로부터 발생하며, 상기 단백질은 이량체 형태로 존재한다(참조 : Parket al., supra). PlGF-1 및 PlGF-2는 높은 친화도로 Flt-1에 결합하며, 또한 PlGF-2는 뉴로필린-1에도 잘 결합하지만(참조 : Migdalet al, J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), FLK-1/KDR에는 결합하지 않는다(참조 : Parket al., supra). PlGF는 VEGF가 저농도로 존재하는 경우, 내피세포상의 혈관 투과성 및 분열유발성 효과 둘 모두에 영향을 미침이 보고되었다(의도적으로 헤테로이량체 형성에 기인함)(참조 : Parket al., supra).
VEGF-B는 Flt-1/VEGFR-1에 결합하는 것 같은 2가지 동형물(167개 및 185개 잔기들)로서 생성된다. 이것은 유로키나제 타입 플라스미노겐 활성제 및 플라스미노겐 활성제 억제제 1의 발현 및 활성의 조절을 통해 세포외 매트릭스 분해, 세포 부착 및 이동을 조절하는 역할을 할 수 있다[참조 : Pepperet al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.(1998), 95(20): 11709-11714].
VEGF-C는 본래 림프관 내피세포에 의해 주로 발현되는 VEGFR-3/Flt-4를 위한리간드로서 클로닝되었다. 이의 완전히 프로세싱된 형태에 있어서, VEGF-C는 KDR/VEGFR-2에 결합하여 시험관내에서 내피세포의 증식 및 이동 및 생체 모델에서 혈관형성을 자극할 수도 있다[참조 : Lymboussakiet al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichleret al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. VEGF-C의 트랜스제닉 초과발현은 혈관에는 영향을 미치지 않으면서, 림프관 만의 증식 및 팽창을 초래한다. VEGF와 달리, VEGF-C의 발현은 저산소증에 의해 유도되지 않는다[참조 : Ristimakiet al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418].
가장 최근에 발견된 VEGF-D는 VEGF-C와 구조적으로 매우 유사하다. VEGF-D는 적어도 2가지 VEGFR인 VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2에 결합하여 활성화시키는 것으로 보고되었다. 이것은 본래 섬유아세포를 위한 유사분열물질을 유도시킬 수 있는 c-fos로서 클로닝되었고 폐 및 피부의 중배엽 세포에서 가장 우세하게 발현된다[참조 : Achen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 및 문서내의 참고문헌들).
VEGF의 경우와 마찬가지로, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직내로 주입되는 경우, 마일스(Miles) 검정에서 생체내에서 혈관 투과성의 증가를 유도한다고 주장되고 있다(참조 : PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichleret al., supra). 상기 리간드가 발현되는 조직에서 혈관 과투과성 및 내피세포 반응을 조절하는데 있어서 상기 리간드의 생리학적 역할 및 중요성은 불명확한 상태이다.
최근에 바이러스에 의해 엔코딩된 신규한 타입의 혈관 내피세포 성장 인자인VEGF-E(NZ-7 VEGF)가 보고되었으며, 이것은 KDR/Flk-1 수용체를 차별적으로 이용하고 헤파린-결합 도메인없이 강력한 유사분열 활성을 가지고 있다[참조 : Meyeret al, EMBO J.(1999), 18(2), 363-374; Ogawaet al, J. Biol. Chem.(1998), 273(47), 31273-31282]. VEGF-E 서열은 포유동물 VEGF와 25% 상동성을 가지며 파라폭스바이러스 Orf 바이러스(OV)에 의해 엔코딩되어 있다. 상기 파라폭스바이러스는 양 및 염소 및 때때로, 인간에게 영향을 미쳐 혈관형성에 대한 손상을 발생시킨다. VEGF-E는 염기성 도메인 뿐만 아니라 헤파린에 대한 친화도가 없는 약 20 kDa의 이량체이지만, 모든 포유동물 VEGF에 존재하는 특징적인 시스테인 결절(knot) 모티프를 가지고 있으며, 놀랍게도 VEGF-A, 즉, 조직 인자(TF)의 방출, 증식, 화학주성 및 시험관내에서 배양된 혈관 내피세포의 발생 및 생체내에서의 혈관형성을 자극하는 양 인자들의 헤파린-결합 VEGF165 동형물과 유사한 효능 및 생활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. VEGF165와 유사하게, VEGF-E는 VEGF 수용체-2(KDR)에 높은 친화도로 결합하여 수용체 자가인산화 및 세포내 유리 Ca2+농도의 이상성 상승을 초래하지만, VEGF165와는 대조적으로, VEGF-E는 VEGF 수용체-1(Flt-1)에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다.
VEGF 및 VEGFR의 다른 상동물의 새로운 발견 및 리간드 및 수용체 헤테로이량체화에 대한 전례에 기초하여, 상기 VEGF 상동물의 작용은 VEGF 리간드 헤테로이량체의 혈성 및/또는 수용체의 헤테로이량체화 또는 아직 발견되지 않은 VEGFR에의 결합과 관련되어 있을 수 있다(참조 : Witzenbichleret al., supra). 또한, 최근보고들은 뉴트로필린-1(참조 : Migdalet al, supra) 또는 VEGFR-3/Flt-4(참조 : Witzenbichleret al., supra), 또는 KDR/VEGFR-2를 제외한 수용체들이 혈관 투과성의 유도와 관련되어 있을 수 있음을 시사한다[참조 : Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cancer" Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams,Diabetelogia40: S118-120 (1997)].
Tie-2(TEK)는 혈관 분지, 발생, 재모델링, 성숙 및 안정성과 같은 중요한 혈관형성 작용과 관련되어 있는 내피세포 특이적 수용체 티로신 키나제의 최근에 발견된 패밀리의 구성원이다. Tie-2는 작용제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴1("Ang1"), 이것은 수용체 자가인산화 및 신호 전달을 자극한다) 및 길항제 리간드(들)(예컨대, 앤지오포이에틴2("Ang2")) 둘 모두가 동정되기 위한 최초의 포유동물 수용체 티로신 키나제이다. Tie-2 및 이의 리간드의 발현의 녹-아웃(knock-out) 및 트랜스제닉 조작은 Tie-2 신호전달의 엄격한 공간적 및 시간적 제어가 새로운 혈관계의 적절한 발생을 위해 필수적임을 나타내었다. 현재의 모델은 Ang1 리간드에 의한 Tie-2 키나제의 자극이 새로운 혈관의 분지, 발생 및 성장, 및 혈관 일체성을 유지시키고 무활동을 유도시키는데 중요한 주위내피 지지 세포의 보충 및 상호작용과 직접적으로 관련되어 있다. Tie-2의 Ang1 자극의 부재 또는 Ang2(이것은 혈관 퇴화 부위에서 높은 레벨로 생성된다)에 의한 Tie-2 자가인산화의 억제는, 특히 성장/생존 자극의 부재하에서 내피세포 사멸을 초래하는 혈관 구조 및 매트릭스 접촉부위의 손실을 초래할 수 있다. 그러나 이러한 상황은 적어도2가지 추가적인 Tie-2 리간드(Ang3 및 Ang4)가 최근에 보고되었기 때문에 더욱 복잡하며, 다양한 작용제 및 길항제 앤지오포이에틴의 헤테로올리고머화, 따라서 이들의 활성을 개질시키는 능력이 증명되었다. 따라서 항혈관형성 치료 접근법으로서 Tie-2 리간드-수용체 상호작용을 표적화하는 것은 덜 바람직하며 키나제 억제 전략이 바람직하다.
Tie-2("ExTek")의 세포외 가용성 도메인은 유방 종양 이종이식 및 폐 전이 모델, 및 종양-세포 중재된 안구 혈관신생에서의 종양 혈관계의 확립을 붕괴시키기 위해 작용할 수 있다. 아데노바이러스 감염에 의해서, 설치류에서의 mg/ml 레벨 ExTek의 생체내 생성은 불리한 부작용 없이 7-10일 동안 달성될 수 있다. 상기 결과들은 정상적으로 건강한 동물에서의 Tie-2 신호전달 경로의 붕괴가 적절히 허용될 수 있음을 시사한다. ExTek에 대한 상기 Tie-2 억제 반응은 리간드(들)의 결론적 격리 및/또는 완전한 길이의 Tie-2와의 비생산성 헤테로이량체의 생성일 수 있다.
최근에, Tie-2 발현의 현저한 비조절이 인간의 관절 연결부의 혈관 활막 판누스내에서 발견되었고, 이는 부적절한 혈관신생에 있어서의 역할과 일치한다. 상기 발견은 Tie-2가 류마티스 관절염의 진행에 있어서 역할함을 시사한다. Tie-2의 구성적으로 활성화된 형태를 생성시키는 점 돌연변이는 인간 정맥 기형 장애와 관련하여 동정되었다. Tie-2 억제제는 상기 장애들 및 그 밖의 부적절한 혈관신생의 상황을 치료하기에 유용하다.
비수용체 티로신 키나아제. 비수용체 티로신 키나아제는 세포외 및 막 서열이 결핍된 세포 효소의 집합체를 나타낸다. 현재, 11개의 부족(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)을 포함하는 24개 이상의 개별적인 비수용체 티로신 키나아제가 확인되었다. 현재, 비수용체 티로신 키나아제의 Src 부족은 가장 큰 수의 PTKs로 구성되며 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. 효소의 Src 부족은 종양형성 및 면역 반응과 관련되어 있다. 비수용체 티로신 키나아제의 보다 상세한 설명이 문헌[Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031]에 제공되어 있으며, 본원에 참고로 통합되어 있다.
RTK 또는 비수용체 티로신 키나아제인 다양한 티로신 키나아제는 암; 건선; 및 다른 과증식성 질환 또는 과다면역 반응을 포함하는 다양한 발병 조건과 연관된 세포 시그날링 경로에 연관되어 있음이 발견되었다.
PTKs를 조절하는 화합물의 개발. 세포 증식의 제어, 통제 및 조절, 비정상적인 세포 증식과 관련된 질환 및 장애에 대한 PTKs의 추측된 중요성 관점에서, 돌연변이 리간드(미국 특허출원 제 4,966,849호), 가용성 수용체 및 항체(출원 공개번호 WO94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844), RNA 리간드(Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57) 및 티로신 키나아제 억제제(WO94/03427; WO92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제 5,330,922호; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268)의 사용을 포함하는 다양한 접근 방법을 사용하여 수용체 및 비수용체 티로신 키나아제를 식별하려는 많은 시도가 이루어지고 있다.
보다 최근에는 티로신 키나아제 억제제로서 작용하는 소분자를 식별하려는 시도가 이루어졌다. 예를들면, 비스 모노시클릭, 비시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 화합물(PCT WO 92/20642) 및 비닐렌-아자인돌 유도체(PCT WO 94/14808)가 티로신 키나아제 억제제로 일반적으로 개시되어 있다. 스티릴 화합물(미국 특허 출원 제 5,302,606호), 일부 퀴나졸린 유도체(EP 특허출원 제 0 566 266호 A1; Expert Opin. Ther. Paat. (1998), 8(4): 475-478)), 셀레노인돌 및 셀레나이드(PCT WO 94/03427), 트리시클릭 폴리히드록시 화합물(PCT WO 92/21660) 및 벤질포스폰산 화합물(PCT WO 91/15495)이 암 치료에 사용하기 위한 티로신 키나아제 억제제로 사용되는 화합물로서 개시되어 있다. 아닐리노신놀린(PCT WO97/34876) 및 퀴나졸린 유도체 화합물(PCT WO 97/22596; PCT WO 97/42187)은 맥관형성 및 혈관 투과성의 억제제로 개시되어 있다.
또한 세린/트레오닌 키나아제 억제제로 작용하는 소분자를 식별하기 위한 시도가 이루어졌다. 예를들면, 비스(일돌릴말레이미드) 화합물은 VEGF-관련 질환에서 시그날 변환 기능이 변형된 혈관 투과성(vascular permiability)과 연관되는 특정 PKC 세린/트레오닌 키나아제 이소형태(isoform)를 억제하는 것으로 개시되어 있다.
Plk-1 키나아제 억제제
Plk-1는 세포 주기 진행의 중요한 통제자인 세린/트레오닌 키나아제이다.이것은 유사분열 스핀들 기구의 동적 기능 및 어셈블리에 중요한 역할을 한다. 또한 Plk-1 및 관련된 키나아제는 시클린 의존성 키나아제와 같은 다른 세포 주기 통제자의 활성 및 불활성에 밀접하게 연관됨을 보여준다. Plk-1의 높은 발현은 세포 증식 활성과 연관된다. 종종, 이것은 다양한 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열 스핀들과 관련된 과정 및 부적합하게 활성된 시클린 의존성 키나아제를 교란시켜 암세포 증식을 블로킹하는 것으로 예측된다.
Cdc2/시클린 B 키나아제 억제제(Cdc는 또한 cdk1으로 공지되어 있다)
Cdc2/시클린 B는 시클린 의존성 키나아제(cdks)족에 속하는 다른 세린/트레오닌 키나아제 효소이다. 이러한 효소는 세포 주기 진행의 다양한 상들 사이의 중요한 전이에 연관된다. 암의 특성인 제어되지 않는 세포 증식은 이러한 세포에서의 향상된 cdk 활성에 의존하는 것으로 믿어진다. 암세포에서 cdc2/시클린 B 키나아제 억제제에 의한 향상된 cdk 활성의 억제는 증식을 억압할 수 있고, 세포 주기 진행의 정상 제어를 회복할 수 있다.
CDK 활성의 통제는 복잡하지만, CDK가 조절 부단위의 시클린족의 멤버와 연관되는 것을 필요로한다(Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992)). 추가 통제 정도가 CDK 부단위의 활성 및 불활성 포스포릴화 모두를 통해 발생한다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989);Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Ducommun et al., EMBOJournal, 10:3311-3319(1991); Gautier et al., Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45(1989); Krek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(!991); Solomon et al., Cell, 63:1013-1024(1990)). 상이한 시클린/CDK 착체의 배위 활성 및 불활성은 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다(Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993)). 중요한 G1-S 및 G2-M 전이 모두는 상이한 시클린/CDK 활성의 작용에 의해 제어된다. G1에서, 시클린 D/CDK4 및 시클린 E/CDK2는 S-상의 개시를 중재하는 것으로 생각된다(Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076(1994); Ohtsubo and Roberts, Science, 259:1908-1912(1993); Quelle et al., Genes & Development, 7:1559-1571(1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679(1994)). S-상을 통한 진행은 시클린 A/CDK2의 활성을 요구하지만(Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research COmmunications, 182:1144-1154(1992)), 중기의 개시를 위해 시클린 A/cdc2(CDK1) 및 시클린 B/cdc2의 활성이 요구된다(Draetta, Trends in cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339:275-280(1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992); Girard et al., Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971(1992); Rosenblatt et al.,Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828(1992); Walker and Maller, Nature, 354:314-317(1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 182:1144-1154(1992). 따라서, CDK 통제 제어 손실이 과다증식 질환 및 암에서 빈번한 일임은 놀랍지 않다(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:733-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994)).
질환 상태를 조정하거나 유지하는 것과 관련된 키나아제의 억제제는 이러한 장애에 대한 신규한 치료법을 나타낸다. 이러한 키나아제의 예는 (1) 암에서 cSrc(Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406(1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)), raf(Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95(1994)) 및 시클린 의존성 키나아제(CDKs) 1,2 및 4(Pines, Current Opinion in Cell Biology, 4:144-148(1992); Lees, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-780(1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582(1994))의 억제; (2) 재발 협착증에서 CDK2 또는 PDGF-R 키나아제의 억제(Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)); (3) 알쯔하이머에서 CDK5 및 GSK3 키나아제의 억제(Hosoi et al., Journal of Biochemistry(Tokyo), 117:741-749(1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67:699-707(1996); (4) 골다공증에서 c-Src 키나아제의 억제(Tanaka et al., Nature, 383:528-531(1996); (5) 유형 2의 당뇨병에서 GSK-3-의 억제 (Borthwick et al., Biochemical & Biophysical Research Communications,210:738-745(1995); (6) 염증에서 p38키나아제의 억제(Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)); (7) 맥관형성과 관련된 질환에서 VEGF-R 1-3 및 TIE-1 및 -2의 억제(Shawver et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63(1997)); (8) 바이러스 감염에서 UL97 키나아제의 억제(He et al., Journal of Virology, 71:405-411(1997)); (9) 골 및 조혈성 질환에서 CSF-1R 키나아제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997); 및 (10) 자가면역질환 및 이식 거부에서 Lck 키나아제의 억제(Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7: 417-420(1997))를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
일부 키나아제의 억제제는 키나아제를 잘못 통제하지는 않으나 질환 상태의 유지에 키나아제가 필수적인 경우의 질환 치료에 이용될 수 있다. 이러한 경우, 키나아제의 활성 억제는 이러한 질환에 대한 치료제 또는 완화제로서 작용한다. 예를들면, 인간 유도중 바이러스와 같이 다양한 바이러스는 세포 주기를 혼란시키고 세포를 세포 주기의 S-상에 이르게 한다(Vousden, FASEB Journal, 7:8720879(1993)). CDK2와 같은 필수적인 S-상 개시 활성의 억제에 의한 바이러스 감염 후 세포가 DNA 합성에 들어가지 못하게 함으로써 바이러스 복제를 금지시켜 바이러스 생활 주기를 파괴시킬 수 있다. 이것과 동일한 원리는 주기가 특정한 화학요법약제의 독성으로부터 신체의 정상 세포를 보호하기 위해 사용될 수 있다(Stone et al., Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn et al., Journal of Cellular Biochemistry, 54: 44-452(1994)). CDKs 2 또는 4의 억제는 정상 세포에서 주기로의 진행을 금지시키고 S-상, G2 또는 유사분열에서 작용하는 세포독성물질의 독성을 제한할 것이다. 또한, CDK2/시클린 E 활성은 NF-kB를 통제하는 것으로 보여졌다. CDK2 활성의 억제는 NF-kB-의존성 유전자 발현을 자극하며 사건은 p-300 공동활성제와의 상호작용을 통해 중재되었다(Perkins et al., Science, 275:523-527(1997)). NF-kB는 염증 반응(예컨대 조혈 성장 인자, 화학운동, 및 백혈구 유착 분자)에 연관된 유전자를 통제하고(Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994)), 세포 내의 세포자멸사 시그날의 억제에 연관될 수 있다(Beg and Baltimore, Science, 274:782-784)(1996); Wang et al., Science, 274:784-787(1996); Van Antwerp et al., Science, 274:787-789(1996)). 이렇게 하여, CDK2의 억제는 NF-kB와 연관된 메카니즘에 의한 세포독성 약제에 의해 유도된 세포자멸사를 억제할 수 있다. 그러므로, 이것은 질환의 병인에서 NF-kB의 통제가 중요하게 작용하는 다른 경우에 CDK2 활성의 억제가 유용한 것으로 제안된다. 추가예는 균의 감염으로부터 취해질 수 있다. 즉, 아스페르길루스증은 면역 절충된 환자의 일반적인 감염이다(Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1-7(1993)). 아스페르길루스 키나아제 Cdc2/CDC28 또는 Nim A의 억제(Osmani et al., EMBO Journal, 10:2669-2679(1991); Osmani et al., Cell, 67:283-291(1991))는 균류에서 정지 또는 사망을 일으킬 수 있으며, 이러한 감염을 갖는 환자에 대해 치료 결과를 향상시킬 수 있다.
그러므로, 비정상적이거나 부적합한 세포 증식, 분화 또는 신진대사를 통제하고 조절하기 위해서는 수용체 및 비수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제의활성을 조절시켜 특정하게 시그날 변환 및 세포 증식을 억제하는 효과적인 소화합물을 식별하는 것이 바람직하다. 특히, 혈관형성(antiogenic) 방법; 및 부종, 복수, 삼출액, 삼출물, 및 고분자 혈관외유출과 매트릭스 침착뿐 아니라 연관된 장애를 일으키는 혈관 과다투과성(hyperpermeability)의 형성에 필수적인 티로신 키나아제의 기능을 특정하게 억제하는 방법 및 화합물의 식별이 유익하다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식(I)에서, 링 A는 6원 방향족 링; 또는 5 또는 6원 헤테로방향족링이다. 링 A는 하나 이상의 하기 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다: 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카르보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 카르복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸술폰아미도, 트리플루오로메틸카르보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도, 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 아미도.
L은 하기 연결기중 하나이다: -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-;N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 N(C(O)R)P(OR')-. R 및 R'은 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기이다.
대안으로, L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)-, 또는 -RbN(R)P(O)O-이다. Rb는 이것이 술폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합될 경우 링 A에 융합되는 5 또는 6원 링을 형성하는 알킬렌기이다.
대안으로, L은 하기 화학식중 하나로 표현된다:
R85는 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 결합하는 경우 5, 6 또는 7원 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클로알킬링 시스템을 형성한다.
화학식(I)에서, R1은 치환된 지방족기, 치환된 시클로알킬, 치환된 비시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로비시클로알킬, 임의로 치환된 알킬아민도, 및 임의로 치환된 아릴아미도, 임의로 치환된 -S(O)2-알킬 또는 임의로 치환된 -S(O)2-시클로알킬, -C(O)-알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)-알킬이다.
R1은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게, R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 옥심, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 옥소, 알데히드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬, 시아노, -NH2, 알킬아미노, 우레이도, 티오우레이도 및 -B-E이다.
B는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 알킬렌, 아미노알킬, 알킬렌카르보닐 또는 아미노알킬카르보닐이다.
E는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도, 치환되거나 치환되지 않은 티오우레이도 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
그러나, R1이 지방족기 또는 시클로알킬기인 경우, R1은 예외적으로, 하이드록실 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않는다. 또한, 헤테로시클로알킬은 2-페닐-1,3-디옥산-5-일이 아니고, 지방족기는 예외적으로, 하나 이상의 지방족기에 의해 치환되지 않는다.
화학식(I)에서, R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이다.
화학식(I)에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이다.
화학식(I)에서, R4, R5및 질소 원자는 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성한다.
또 다르게, R4및 R5는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 Y-Z이다.
Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 및 -(CH2)pS(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
p는 0 내지 약 6의 정수이다.
Z는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
j는 0 내지 6의 정수이다.
그러나, L이 -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고 R3이 아자시클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이다. 또한, L이 -O-이고 R3이 페닐이면, j는 0이다.
본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제의 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 과증식성 질환, 특히 암과 혈관형성 과정에 중요한 티로신 키나아제의 억제제로서 유용하다. 예를 들면, 이들 중 특정 화합물은 KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 또는 IGF-1-R과 같은 수용체 키나아제의 억제제이다. 이들 중 특정 화합물이 항-혈관형성 특성을 지니기 때문에, 이들은 혈관형성이 중요한 요인인 질환 상태의 진행을 억제시키는데 중요한 물질이다. 본 발명의 특정 화합물은 PKCs, erk, MAP 키나아제, MAP 키나아제 키나아제, MAP 키나아제 키나아제 키나아제, cdks, Plk-1 또는 Raf-1과 같은 세린/트레오닌 키나아제의 억제제로서 유효하다. 이들 화합물은 암과 과증식성 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 특정 화합물은 Src(예를 들면, Ick, blk 및 lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik 및 Syk 계열의 것과 같은 비-수용체 키나아제의 유효한 억제제이다. 이들 화합물은 암, 과증식성 장애 및 면역학적 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 VEGF-관련된 자극의 존재 하에 또는 이와 연계해서 이용된 경우에, 항-혈관형성(특히 하나 이상의 VEGFR 억제제와 조합하여 나타남) 또는 프로-혈관형성일 수 있는 선택적인 TIE-2 키나아제 억제제이다. 이러한 방식으로, 상기 억제제는, 예를 들어, 허혈, 경색 또는 폐쇄증을 치료하거나 상처 치유를 증진시키기 위한 치료학적 혈관형성을 증강시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물을, 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제의 효소 활성을 억제시키기에 충분한 양으로 상기 키나아제에 투여하는 것을 포함하여, 상기 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제의 키나아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 상기 언급된 화합물의 약제학적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 중에서의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 혈관형성-촉진된 질환에서 혈관형성 과정을 느리게 하거나 중단시키거나, 또는 부종, 유출액, 삼출액 또는 복수증, 및 혈관 과다투과성과 연관된 기타 질환을 치료하기 위해 개개인에게 투여될 수 있다. 특정 약제학적 조성물은 cdk, Plk-1, erk 등과 같은 세린/트레오닌 키나아제를 억제함으로써 암과 과증식성 장애를 치료하기 위해 개개인에게 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 제 1 바람직한 그룹에서의 치환체들의 정의는 다음과 같다.
바람직하게는, L이 -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, N(R)C(O)-, -C(O)N(R)- 또는 -O-이다.
바람직하게는, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜타닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린,치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸이다. 또 다르게, L이 -SN(R)-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)2-, -N(R)SN(R')-, -N(R)S(O)N(R')- 또는 -N(R)S(O)2N(R')-인 경우, R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐이다.
한 양태에 있어서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
R3은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. R3에 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc, CH2ORc이다.
Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성한다.
또 다르게, Rf및 Rg는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다.
Rc는 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-알킬, -W-(CH2)t-S-알킬 또는 -W-(CH2)t-OH이다.
t는 0 내지 약 6의 정수이다.
W는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이다.
Rk는 -H 또는 알킬이다.
Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭기를 형성한다.
또 다르게, Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이다.
K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이다.
D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다.
Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다.
R3에 대한 보다 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, OCF3, CH3및 CF3이다.
바람직하게는, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 또는 치환되거나 치환되지 않은 인돌이다. 한 양태에서, 링 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
링 A는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 링 A에 바람직한 치환체는 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc, CH2ORc이다. Rf, Rg및 Rc는 상기 정의된 바와 같다.
링 A는 보다 바람직하게는, F, Cl 및 니트로에 의해 치환된다.
R2는 바람직하게는 수소이다.
한 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(a)의 것이다:
상기식에서,
m은 0 내지 약 3의 정수이다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(b)의 것이다:
상기식에서,
m, t는 상기 정의된 바와 같고, R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성한다. 또 다르게, R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-이다. q는 0 내지 6의 정수이다. Z2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(c)의 것이다:
상기식에서,
m, t, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다. s는 0 내지 6의 정수이다. q는 0 내지 약 6의 정수이다. R77은 -OR78또는 -NR79R80이다. R78은 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기이다. R79, R80및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭알킬기를 형성한다. R79및 R80는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2- 중에서 선택된다. Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(d)의 것이다:
상기식에서,
v는 1 내지 약 3의 정수이다. R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(e)의 것이다:
상기식에서,
m 및 R10은 상기 정의된 바와 같다. R11은 수소, 히드록시, 옥소, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내는데, 단 질소 원자와 인접한 탄소 원자는 히드록시기에 의해 치환되지 않는다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(f)의 것이다:
상기식에서,
R10은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(g)의 것이다:
상기식에서,
r은 1 내지 약 6의 정수이다. R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(h)의 것이다:
상기식에서,
R8, R9및 t는 상기 정의된 바와 같다. w는 0 내지 약 4의 정수이다. u는 0 또는 1이다. R12는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다.
또 다른 양태에서는, R1이 다음 화학식 I(i)의 것이다:
상기식에서,
w, t, R10, R12는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(g) 또는 I(h)인 경우, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬기를 형성한다:
상기식에서,
u는 상기 정의된 바와 같다. R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이다. 또 다르게, R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이다. R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로바이사이클릭알킬기를 형성한다. 또 다르게, R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다. X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이다. R23은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이다. R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.
또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬을 형성한다:
상기식에서,
t, R21및 R22는 상기 정의된 바와 같다. R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이다. 또 다르게, R25및 R26는 함께, 산소 원자이다. i는 1 내지 약 6의 정수이다.
또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로시클로알킬 기를 형성한다:
상기식에서,
i는 상기 정의된 바와 같다. R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이다. R24및 R28은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R8, R9및 질소 원자는 함께, 다음 식의 헤테로방향족기를 형성한다:
상기식에서,
R29는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실산, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이다. R30은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로아릴기이다. R21및 R22는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R8및 R9중의 하나 이상은 식 Y3-D의 것이며, D는 다음식의 것이다:
Y3는 상기 정의된 바와 같다. x는 0, 1 또는 2이다. T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR24)- 또는 -N(R24)-이다. R24는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R8및 R9중의 하나 이상은 식 Y3-N(R31)R32의 것이고, Y3은 상기 정의된 바와 같다. R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이다. 또 다르게, R31및 R32은 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 식 N(R35)R36의 것이다. R35및 R36은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬카르보닐 또는 아르알킬이다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:
상기식에서,
X1은 각각 독립적으로, CH 또는 N이다. R37은 수소, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:
상기식에서,
g는 0 내지 약 3의 정수이다. T는 상기 정의된 바와 같다. R37은 수소, 시아노, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:
상기식에서,
g 및 R37은 상기 정의된 바와 같은 치환되지 않은 아르알킬기이다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:
상기식에서,
T, g 및 R37은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R1이 화학식 I(e)인 경우, Z2는 다음 식의 것이다:
상기식에서,
R37은 상기 정의된 바와 같다. R38은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.
또 다른 양태에서, R1은 다음 식의 것이다:
상기식에서,
u는 상기 정의된 바와 같다. R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R39과 R40; R36와 R37; R38과R39; 또는 R40와 R41중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R47은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2은 상기 정의된 바와 같다. 또 다르게, R47은 다음 식의 것이다:
상기식에서,
y는 0 또는 1이다. R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54및 R55은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R48과 R49; R50와 R51; R52과 R53; 또는 R54와 R55중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R56은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R1은 다음 식의 것이다:
상기식에서,
e, f, h, u 및 y는 독립적으로 0 또는 1이다. R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65및 R66은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R57과 R58; R59와 R60; R61과 R62; 또는 R63와 R64중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R67은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이다. Y2및 Z2은 상기 정의된 바와 같다. 또 다르게, R67은 다음 식의 것이다:
상기식에서,
d는 0 또는 1이다. R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74및 R75은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이다. 또 다르게, 치환체 R68과 R69; R70와 R71; R72과 R73; 또는 R74와 R75중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이다. R76은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이다. Y3및 Z3은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은 방향족기에는 카르시클릭 링 시스템(예: 벤질 및 신나밀) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 링 시스템(예: 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸)이 포함된다. 방향족기는 또한 본원에서 아릴기으로서 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같은 헤테로방향족기에는 헤테로아릴 링 시스템(예: 티에닐, 피리딜, 피라졸, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 인다졸릴, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 테트라졸, 또는 옥사디아졸); 및 카르사이클릭 방향족 환, 카르사이클릭 비-방향족 링 또는 헤테로아릴 환이 하나 이상의 기타 헤테로아릴 환과 융합되는 헤테로아릴 링 시스템(예: 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸, 인돌, 테트라히드로인돌, 아자인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 푸린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘) 및 이들의 N-옥사이드가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 아르알킬기는 탄소수 1 내지 약 6의 지방족기에 의해 특정 화합물에 연결되는 방향족 치환체이다.
본원에 사용된 바와 같은 헤테로아르알킬기는 탄소수 1 내지 약 6의 지방족기에 의해 특정 화합물에 연결되는 헤테로방향족 치환체이다.
본원에 사용된 바와 같은 헤테로시클로알킬기는 3 내지 8개의 원자를 갖고 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 비-방향족 링 시스템이다.
본원에 사용된 바와 같은 아실기는 -C(O)NRxRz, -C(O)ORx, -C(O)Rx[여기서, Rx및 Rz은 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이다]이다.
본원에 사용된 바와 같은 지방족기에는 완전하게 포화되거나 불포화 1단위 이상을 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C1-C8탄화수소가 포함된다. "저급 알킬기"은 탄소수 1 내지 6의 포화 지방족기이다.
화학식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산, 황산염, 메탄술포네이트, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트[예: (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세믹 혼합물을 포함한 이들의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 있다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 화학식(I)의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르기닌 염이 있다. 이들 염은 당업자에 의해 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식(I)의 특정 화합물 및 이의 염은 하나 이상의 결정성 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 각각의 결정성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 특정 화합물 및 이의 염은 또한, 용매화물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 상이한광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이 화합물은 2개의 거울상이성질체성 형태로 존재하며 본 발명은 이러한 양 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물(예: 라세믹 혼합물)을 포함한다. 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 결정화 등에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성체성 염을 형성하거나; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있는 부분입체이성체성 유도체 또는 복합체를 형성하거나; 하나의 거울상이성질체를 거울상이성질체-특이적 제제와 임의로 반응시키거나(예를 들면, 효소적 에스테르화); 또는 키랄 환경 하에, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피하여 분할할 수 있다. 목적하는 거울상이성질체를 상기 언급된 분리 과정 중의 한 방법에 의해 또 다른 화학물질로 전환시킨 경우에는, 목적하는 거울상이성질체성 형태를 분리시키기 위한 추가의 단계가 필요하다는 것을 인지해야 한다. 또 다른 방법으로는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성하거나, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써, 특정 거울상이성질체를 합성할 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부분입체이성체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리시킬 수 있고, 각 쌍 내의 개개의 거울상이성질체는 상기 언급된 바와 같이 분리시킬 수 있다. 본 발명은화학식(I)의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 특정 화합물은 상이한 호변이성체 형태 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 호변이성체 및/또는 기하 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 특정 화합물은 분리될 수 있는, 상이한 안정한 입체배좌(conformational) 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 입체 장애 또는 링 변형때문에, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭이, 상이한 배좌이성체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 입체배좌 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식(I)의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물 그룹은 다음과 같다:
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 염산염;
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;
5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;
시스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;
시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;
트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;
트랜스-벤질N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;
트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드;
트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드 트리말레에이트;
시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;
트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;
시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염;
트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트;
시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;
트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;
시스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;
트랜스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;
시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;
트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;
시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;
트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;
시스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드;
N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트.
본 발명의 화합물은 항-혈관형성 특성을 지니고 있다. 이러한 항-혈관형성 특성은 부분적으로 또는 전체적으로, 혈관형성 과정에 필수적인 단백질 티로신 키나아제의 억제에 기인된 것이다. 이러한 이유로 인해, 이들 화합물은 관절염, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측부, 허혈성 지 혈관형성, 허혈/재관류 손상, 상처 치유, 소화성 궤양 헬리코박터 관련 질환, 바이러스에 의해 유도된 혈관형성 장애, 골절, 크로우-후카세(Crow-Fukase) 증후군(POEMS), 자간전증, 기능성 자궁출혈, 묘조열, 피부 조홍, 신혈관성 녹내장,및 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 또는 노화-관련된 퇴화성 반점과 연관된 것과 같은 망막증 등의 질환 상태에 대한 활성제로서 사용될 수 있다. 또한, 이들 중 몇몇 화합물은 고형 종양, 악성 복수증, 폰 힙펠 린다우병(von Hippel Lindau disease), 조혈암, 및 갑상선 과형성(특히 그레이브스병) 및 낭종[예: 다낭의 난소 증후군(슈타인-레벤탈 증후군(Stein-Leventhal syndrom))과 다낭의 신장 질환을 특징으로 하는 난소 간질의 과정맥증]과 같은 과증식성 장애에 대한 활성 제제로서 사용할 수 있는데, 이는 이러한 질환들이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
추가로, 이들 화합물 중의 몇몇은 화상, 만성 폐질환, 뇌졸증, 용종, 아나필락시, 만성 및 알레르기성 염증, 지연형 과감작성, 난소 과자극 증후군, 뇌 종양-연관된 뇌 부종, 고공병, 상해 또는 저산소증 유도된 뇌부종 또는 폐수종, 눈 및 반점 부종, 복수증, 사구체신염, 및 혈관 과다투과성, 유출액, 삼출액, 단백질 일혈 또는 부종이 발현 증상인 기타 질환에 대한 활성 제제로서 사용할 수 있다. 이러한 화합물은 또한, 단백질 일혈이 간질 증식을 증진시키면서 피브린과 세포외 매트릭스의 침착을 유도하는 장애(예; 해족증, 섬유조직 증식, 경변 및 완골 터널 증후군)를 치료하는데 유용할 것이다. VEGF 생성 증가로 인해, 단구 보충 및 활성화와 같은 염증 진행과정을 증강시킨다. 본 발명의 화합물은 또한, 염증성 장 질환(IBD) 및 크론병과 같은 염증 장애를 치료하는데 유용할 것이다.
VEGF는 이들이 혈관 과다투과성과 부종 형성에 기여하는 것으로 공지된 유일한 혈관형성 성장 인자라는 점에서 독특하다. 실제로, 수 많은 기타 성장 인자의발현 또는 투여와 연관되는 혈관 과다투과성 및 부종이 VEGF 생성을 통하여 매개되는 것으로 여겨진다. 염증성 사이토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증으로 인해, 수 많은 조직에서 VEGF가 현저하게 상향 조절되므로, 경색, 폐쇄, 허혈, 빈혈 또는 순환계 손상과 관련된 상황이 전형적으로 VEGF/VPF 중개된 반응을 일으킨다. 종종 누출성 출혈을 수반하는, 혈관 과다투과성, 이와 관련된 부종, 변형된 트랜스엔도텔리얼(transendothelial) 교환 및 거대분자 일혈이 과도한 매트릭스 침착, 기형적인 간질 증식, 섬유조직 증식 등을 가져올 수 있다. 따라서, VEGF-중개된 과다투과성이 이들 병인적 특징을 지닌 장애에 상당한 원인을 제공할 수 있다.
포배 이식, 태반 발생 및 배형성이 혈관형성 의존성이기 때문에, 본 발명의 특정 화합물이 임신조절구제 및 피임제로서 유용하다.
상기 열거된 장애가 KDR/VEGFR-2 및/또는 Flt-1/VEGFR-1 및/또는 TIE-2 티로신 키나아제와 연관된 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 상당한 정도로 중개되는 것으로 예상된다. 이들 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 열거된 장애의 진행이 억제되는데, 이는 이러한 질환 상태의 혈관형성 또는 혈관 과다투과성 성분이 상당히 줄어들기 때문이다. 특이적 티로신 키나아제에 대한 본 발명의 특정 화합물의 선택적인 작용으로 인해, 덜 선택적인 티로신 키나아제 억제제를 사용한 경우에 일어날 수도 있는 부작용을 최소화시킬 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, FGFR, PDGFR, c-Met 및 IGF-1-R의 유효한 억제제이다. 이들 수용체 키나아제는 각종 장애에서 혈관형성 및 과증식 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증강시킬 수 있기 때문에, 이들의 억제가 병의 진행을 방해할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나아제에 대한 억제 활성을 지니고 있다. 즉, 이들 화합물은 단백질 키나아제에 의한 시그날 형질도입을 조절한다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나아제 부류로부터의 단백질 키나아제를 억제한다. 특히, 이들 화합물은 KDR/FLK-1/VEGFR-2 티로신 키나아제의 활성을 임의로 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-아계열 키나아제(예: Lak, Src, fyn, yes) 등의 부가의 티로신 키나아제의 활성을 억제한다. 부가적으로, 본 발명의 몇몇 화합물은 세포 증식과 세포-주기 진행에 필수적인 역할을 하는, PKC, MAP 키나아제, erk, CDKs, Plk-1 또는 Raf-1을 상당히 억제시킨다. 특정한 단백질 키나아제에 대한 본 발명의 전체 화합물의 효능과 특이성은 치환체(즉, R, R, R, A 및 링 1)의 종류, 수 및 배열을 변화시키고 입체배좌를 제한함으로써 종종 변형 및 최적화시킬 수 있다. 또한, 특정 화합물의 대사물은 또한, 상당한 단백질 키나아제 억제 활성을 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이를 필요로 하는 개개인에게 투여하는 경우, 이들 개개인에게서 혈관 과다투과성과 부종 형성을 억제시킨다. 이들 화합물은 혈관 과다투과성과 부종 형성 과정에 관여하는 KDR 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 KDR 티로신 키나아제는 또한, FLK-1 티로신 키나아제, NYK 티로신 키나아제 또는 VEGFR-2 티로신 키나아제로서 지칭될 수 있다. KDR 티로신 키나아제는, 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 또는 또 다른 활성화 리간드(예: VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 또는 HIV Tat 단백질)가 혈관 내피 세포의 표면 상에 놓여있는 KDR 티로신 키나아제 수용체와 결합되는 경우에 활성화된다. 이러한 KDR 티로신 키나아제 활성화 후에, 혈관의 과다투과성이 일어나고 혈액이 혈류로부터 이동하여 혈관벽을 통과하여 간질 공간 내로 흘러감으로써 부종 영역을 형성한다. 이러한 반응에는 종종 누출성 출혈이 수반된다. 유사하게, 과도한 혈관 과다투과성이 중환자 조직 및 기관(예; 폐 및 신장)에서의 내피를 가로지르는 정상적인 분자 교환을 파괴시킬 수 있으며, 이로써 거대분자 일혈과 침착이 유발될 수 있다. 후속 혈관형성 과정을 촉진시키는 것으로 여겨지는 KDR 자극에 대한 이러한 급성 반응 후에, 연장된 KDR 티로신 키나아제 자극으로 인해, 혈관 내피 세포의 증식 및 주성과 새로운 혈관의 형성이 일어난다. KDR 티로신 키나아제 활성을 억제함으로써, 상기 활성화 리간드의 생성을 차단하거나, KDR 티로신 키나아제 수용체에 대한 활성화 리간드 결합을 차단하거나, 수용체 이량체화와 인산전이반응을 방지하거나, KDR 티로신 키나아제의 효소 활성을 억제(이러한 효소의 인산화 기능을 억제)하거나, 또는 이의 하단 시그날링을 방해하는 몇몇 기타 기전[참조: D.Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58:1278-1284(1998) 및 이의 참조문헌]에 의해, 과다투과성 뿐만 아니라 이와 관련된 일혈, 후속 부종 형성 및 매트릭스 침착, 및 혈관형성 반응이 억제되고 최소화될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 한 그룹은 Flt-1 티로신 키나아제 활성을 상당히 억제시키지 않고서도 KDR 티로신 키나아제 활성을 억제하는 성질을 지니고 있다(Flt-1 티로신 키나아제는 또한 VEGFR-1 티로신 키나아제로서 지칭된다). KDR 티로신 키나아제와 Flt-1 티로신 키나아제 모두는 각각 KDR 티로신 키나아제 수용체 및 Flt-1 티로신 키나아제 수용체에 대한 VEGF 결합에 의해 활성화된다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 독특한데, 이는 이들이, 리간드를 활성화시킴으로써 활성화되긴 하지만 특정한 활성화 리간드에 의해 활성화되기도 하는 다른 수용체 티로신 키나아제(예: Flt-1)를 억제하지는 않는 하나의 VEGF-수용체 티로신 키나아제(KDR)의 활성을 억제하기 때문이다. 따라서, 이러한 방식으로, 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 이들의 티로신 키나아제 억제 활성에 있어서 선택적이다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 또는 예방학적 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 특정 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자에게서 단백질 키나아제-중개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
"단백질 키나아제-중개된 질환"은 이의 발생 또는 진행이, 부분적으로 또는 전체적으로 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의존하는 특정 질환 또는 기타 바람직하지 못한 물리적 질환과 같은 의학적 질환이다. 이러한 단백질 키나아제는, 예를 들면, 단백질 티로신 키나아제 또는 단백질 세린/트레오닌 키나아제일 수 있다.
치료하고자 하는 환자는 어떠한 동물일 수 있으며, 바람직하게는 사육 동물 또는 가축과 같은 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 상기 환자가 사람이다.
"치료학적 유효량"은 상기 질병의 진행을 전적으로 또는 부분적으로 억제시키거나, 또는 이러한 질환의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 전체적으로 경감시키는 화학식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물 둘 이상의 조합물의 양이다. 치료학적 유효량은 또한, 예방적 유효량일 수 있다. 치료학적으로 유효한 양은 환자의크기 및 성별, 치료받고자 하는 질환, 이러한 질환의 중증도 및 목적하는 결과에 좌우될 것이다. 소정의 환자의 경우, 치료학적 유효량은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 언급된 질환과 같은 단백질 키나아제-중개된 질환의 치료에 유용하다. 한 양태에서는, 이러한 단백질 키나아제-중개된 질환이 바람직하지 못한 혈관형성, 부종 또는 간질 침착을 특징적으로 나타낸다. 예를 들면, 이러한 질환은 세균성 또는 진균성 감염에 의해 유발된 궤양, 모어 궤양(Mooren ulcer) 및 궤양성 대장염과 같은 하나 이상의 궤양일 수 있다. 이러한 질환은 또한, 라임병(Lyme disease), 패혈증, 패혈성 쇽, 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 프로토조아, 톡소플라스마병 또는 파라폭스바이러스에 의한 감염과 같은 미생물성 감염; 폰 힙펠 린다우병, 다낭 신장 질환, 유천포창, 페제트병(Paget's disease) 및 건선과 같은 혈관형성 장애; 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 자간전증 또는 기능성 자궁출혈과 같은 생식 질환; 유육종증, 섬유조직 증식, 경변, 갑상선염, 전신 과점조도 증후군, 오슬러-웨버-렌두병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐동맥 질환, 천식, 및 화상, 상해, 방사선, 뇌졸증, 저산소증 또는 허혈 후의 부종과 같은 섬유성 및 부종 질환; 전신계 낭창, 만성 염증, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 및 이식 거부와 같은 염증성 및/또는 면역학적 질환에 기인된 것일 수 있다. 적합한 단백질 키나아제-중개된 질환에는 또한, 겸상 적혈구 빈혈, 골다공증, 골화석증, 종양-유도된 과칼슘혈증 및 뼈 전이가 포함된다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 부가의 단백질 키나아제-중개된 질환으로는 망막증 및 퇴화성 반점 이외에, 눈 및 반점 부종, 눈의 신혈관성 질환, 공막염, 방사선 각막절개술, 포도막염, 유리체염, 근시, 시와, 만성 망막 박리, 레이저 후의 합병증, 결막염, 스타르가르드병(Stargardt's disease) 및 일스병(Eales disease)과 같은 안과 질환이 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 혈관성 폐색 및 경동맥 폐쇄병과 같은 심혈관성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 고형 종양, 육종[특히, 유윙 육종(Ewing's sarcoma) 및 골육종], 망막아종, 횡문근육종, 신경아세포종, 백혈병과 임파종을 포함한 조혈성 악성 종양, 종양-유도된 흉막 또는 심막 삼출액 및 악성 복수증과 같은 암-관련된 징후의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 세관이상과 같은 당뇨병성 질환 및 크로우-후카세(POEMS) 증후군의 치료에 유용하다.
Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFκB 및 Syk 계열의 키나아제는 면역 기능 조절에 중요한 역할을 한다. Src 계열에는 통상적으로, Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck 및 Blk가 포함된다. Syk 계열은 통상적으로, Zap 및 Syk 만을 포함하는 것으로 이해한다. TEC 계열에는 Tec, Btk, Rlk 및 Itk가 포함된다. 자누스 계열의 키나아제는 수 많은 수용체를 통한 성장 인자 및 프로-염증성 사이토킨 시그날의 형질도입과 연관이 있다. Tec 계열의 키나아제의 구성원인 BTK 및 ITK가 면역생물학에서 덜 잘 인식된 역할을 하긴 하지만, 특정 억제제에 의해 이들을 조절하는 것이 치료학적으로 유익한 것으로 입증될 수 있다. Csk 계열은 통상적으로, Csk 및 Chk를 포함하는 것으로 이해된다. 키나아제 RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38MAP 키나아제, Jnk, IKK-1 및 IKK-2는 TNF 및 IL-1과 같은 주요 프로-염증성 사이토킨에 대한 시그날 형질도입 경로에 관여한다. 이들 키나아제 중의 하나 이상을 억제하는 능력으로 인해, 화학식(I)의 화합물은 이인자형 이식체의 유지, 자가면역 장애 치료 및 패혈증과 패혈성 쇽의 치료에 유용한 면역조절제로서 기능할 수 있다. T 세포, B-세포, 비만 세포, 단구 및 호중구의 이동과 활성화를 조절하는 능력을 통하여, 이들 화합물은 이러한 자가면역 질환과 패혈증을 치료하는데 사용할 수 있다. 고형 기관에 대한 숙주 대 이식체 또는 골수에 대한 이식체 대 숙주인 이식체 거부의 예방은 현재 입수 가능한 면역억제제의 독성에 의해 제한되며, 치료 지수가 증진된 유효한 약물로부터 유리할 것이다. 유전자 표적화 실험은 골흡수에 책임있는 세포인 파골세포의 생물학에 있어서의 Src의 중요한 역할을 입증해 주었다. 화학식(I)의 화합물은 이의 Src 조절 능력을 통하여, 골다공증, 골화석증, 페제트병, 종양-유도된 고칼슘혈증 및 뼈 전이의 치료에 유용할 수도 있다.
수 많은 단백질 키나아제가 프로토온코진(protooncogene)인 것으로 입증되었다.
염색체 절단(염색체 5 상의 Itk 키나아제 절단 점에서), BCR(필라델피아 염색체)을 갖는 Abl 유전자의 경우에서와 같은 전위, c-Kit 또는 EGFR과 같은 경우에서의 절단, 또는 돌연변이(예: Met)로 인해, 이상조절된 단백질이 프로토온코진으로부터 온코진 생성물로 전환되면서 상기 단백질을 생성된다. 기타 종양에서는, 오토크린 또는 파라크린 리간드/성장 인자 수용체 상호작용에 의해 발암이 구동된다. Src-계열 키나아제의 구성원은 전형적으로, 하단 시그날 형질도입과 관련이 있기 때문에 발암을 증강시키고, 그 자체는 과발현이나 돌연변이에 의해 온코진성이 될 수 있다. 이들 단백질의 단백질 키나아제 활성을 억제함으로써, 상기 질환 과정이 중단될 수 있다. 혈관성 재발협착증는 FGF 및/또는 PDGF-증진된 평활근과 내피 세포 증식과 연관이 있을 수 있다. 생체내에서 FGFR, PDGFR, IGF1-R 및 c-Met의 리간드 자극은 프로-혈관형성이고, 혈관형성 의존성 장애를 증대시킨다. FGFr, PDGFr, c-Met 또는 IGF1-R 키나아제 활성을 개별적으로 또는 조합하여 억제하는 것이 이들 현상을 억제하는데 유효한 전략일 수 있다. 따라서, 정상적이거나 이상한 c-kit, c-met, c-fms, src-계열 구성원, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Ab1, PDGFr, FGFr, IGF1-R 및 기타 수용체 또는 시토졸성 티로신 키나아제의 키나아제 활성을 억제하는 화학식(I)의 화합물이 양성 및 신생물성 증식 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
많은 병리학적 질환(예를 들면, 고형 1차 종양 및 전이, 카포시 육종, 류마티스성 관절염, 부적절한 눈의 신혈관형성으로 인한 실명, 건선 및 아테롬성 동맥경화증)에서는, 병의 진행이 지속적인 혈관형성시 부수적으로 일어난다. 병에 걸린 조직 또는 이와 관련된 염증 세포에 의해 종종 생성된 폴리펩티드 성장 인자, 및 이들의 상응하는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나아제(예: KDR/VEGFR-1, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek 및 Tie)가, 내피 세포 성장, 이동, 체제(organization),분화의 자극과 필수적인 새로운 기능상의 혈관계 정립에 중요하다. 혈관 과다투과성을 중개하는데 있어서의 VEGF의 혈관 투과성 인자 활성의 결과로서, VEGFR 키나아제의 VEGF-자극이 또한, 종양 복수증, 뇌부종 및 폐수종, 흉막 및 심막 삼출액, 지연형 과감작성 반응, 조직 부종, 및 상해, 화상, 허혈, 당뇨병 합병증, 자궁내막증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 심폐동맥 바이패스 후 이와 관련된 저혈압 및 과다투과성을 수반하는 기관 이상 기능; 및 부적절한 신혈관형성으로 인한 실명이나 녹내장을 유발시키는 눈 부종의 형성이 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. VEGF 이외에도, 최근에 동정된 VEGF-C 및 VEGF-D, 및 바이러스에 의해 암호화된 VEGF-E 또는 HIV-Tat 단백질은 또한, VEGFR 키나아제의 자극을 통하여 혈관 과다투과성 반응을 유발시킬 수 있다. KDR/VEGFR-2 및/또는 Tie-2가 또한 조혈 간 세포의 선택 집단에서 발현된다. 이러한 집단의 특정 구성원은 본래 다능성이고, 내피 세포로 분화시키고 맥관형성의 혈관형성 과정에 참여하기 위해 성장 인자로 자극할 수 있다. 이러한 이유로 인해, 이들은 내피 프로게니터 세포(EPCs)로 명명되었다[참조: J. Clin. Investig. 103:1231-1236(1999)]. 몇몇 프로게니터에서는, Tie-2가 이들의 보충, 유착, 조절 및 분화에 일정한 역할을 할 수 있다[참조: Blood, 4317-4326(1997)]. 따라서, 내피 세포 특이적 키나아제의 키나아제 활성을 차단시킬 수 있는 화학식(I)에 따르는 특정 제제가 이들 상황과 연관된 병의 진행을 억제시킬 수 있다.
Tie-2의 길항제 리간드(Ang2)를 혈관성 탈안정화시키는 것이 내피에 불안정한 "플라스틱" 상태를 유도하는 것으로 여겨진다. 고 수준의 VEGF의 존재하에서는, 강력한 혈관형성 반응이 일어날 수 있지만, VEGF 또는 VEGF-관련 자극의 부재하에서는, 명백한 관 퇴행과 내피 아포프토시스(apoptosis)가 일어날 수 있다[참조: Gene and Devel. 13:1055-1066(1999)]. 유사한 방식으로, Tie-2 키나아제 억제제는 VEGF-관련 자극의 존재하 또는 부재하에서 각각 프로-혈관형성 또는 항-혈관형성일 수 있다. 따라서, Tie-2 억제제는 VEGF와 같은 적절한 프로-혈관형성 자극과 함께 사용하여 상처 치유, 경색 및 허혈과 같은 상황에서 치료학적 혈관형성을 증진시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 치료학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물은, 상기 언급된 바와 같은 양성 및 신생물성 증식성 질병 및 면역계 장애와 같은 단백질 키나아제-중개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 질병으로는 류마티스성 관절염, 갑상선염, 유형 I 당뇨병, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 중증성 근무력증 및 전신 홍반성 낭창과 같은 자가면역 질환; 건선, 기관 이식체 거부 반응(예: 신장 이식 거부, 그래프트 대 숙주 질환), 양성 및 신생물성 증식성 질병, 사람 암(예: 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장암), 조혈 악성 종양(백혈병 및 임파종); 및 부적절한 혈관화, 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 노화-관련된 퇴화성 반점으로 인한 융모막 신혈관형성 및 사람에게서의 유아 혈관종을 포함하는 질병이 있다. 또한, 상기 억제제는 예를 들어, 반점 부종, 뇌부종, 급성 뇌 손상 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)를 포함한, VEGF 중개된 부종, 복수증, 유출액 및 삼출액과 연관된 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 상기 질병의 예방에 유용할 수 있다.
상기 열거된 장애가 VEGF 수용체(예: KDR, Flt-1 및/또는 Tie-2)와 연관된 단백질 티로신 키나아제 활성에 의해 상당한 정도로 중개되는 것으로 예상된다. 이들 수용체 티로신 키나아제의 활성을 억제함으로써, 열거된 장애의 진행이 억제되는데, 이는 이러한 질환 상태의 혈관형성 성분이 상당히 줄어들기 때문이다. 특이적 티로신 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 선택적인 작용으로 인해, 덜 선택적인 티로신 키나아제 억제제를 사용한 경우에 일어날 수도 있는 부작용을 최소화시킬 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 약물, 특히 단백질 키나아제 활성, 예를 들면, 티로신 키나아제 활성, 세린 키나아제 활성 및 트레오닌 키나아제 활성의 억제제로서 사용하기 위한, 상기 초기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다. 또 다른 일면에서, 본 발명은 단백질 키나아제 활성을 억제하는데 사용하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의, 상기 초기에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에서는, 다음과 같은 정의가 적용될 수 있다:
"생리학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 효능과 성질을 보유하고 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 술폰산, 카르복실산, 유기 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 락트산, 타르타르산 등과 같은 유기산과의 반응에 의해 수득되는 염을 지칭한다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 탄화수소를 지칭한다.
"알콕시"는 "O-알킬"기을 지칭하는데, 여기서 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 혈관 과다투과성, 부종 및 이와 관련된 장애를 치료하기 위한 용량으로 사람 환자에게 그 자체로써 투여하거나, 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)과 혼합하여 약제학적 조성물로써 투여한다. 이들 화합물의 혼합물은 또한, 환자에게 간단한 혼합물로서 투여하거나 적합하게 제형화된 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 치료학적 유효 용량은 추가로, 부적절한 신혈관형성, 과증식성 장애의 진행, 부종, VEGF-관련 과다투과성 및/또는 VEGF-관련 저혈압의 예방 또는 약화를 가져다 주는데 충분한 화합물(들)의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제형화 및 투여에 관한 기술은 다음 문헌에서 발견될 수 있다[참조: "Remingtons's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Col, Easton, PA, latest edition].
투여 경로
적합한 투여 경로는 예를 들면, 경구, 안약, 직장, 경점막, 국부, 또는 장 투여; 근육내, 피하, 수내 주사 뿐만 아니라 포막내, 직접적인 실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함한 비경구 운반을 포함할 수 있다.
또 다른 방법으로는, 예를 들어, 당해 화합물을 종종 데포 또는 서방출형 제형으로 부종이 발생된 부위에 직접적으로 주사함으로써, 전신 방법이 아닌 국소적 방식으로 화합물을 투여할 수 있다.
더욱이, 약물을 표적화 약물 운반 시스템, 예를 들어, 내피 세포-특이적 항체로 피복된 리포좀으로 투여할 수 있다.
조성/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 방법으로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물이 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공되는 것을 촉진시켜 주는 부형제 및 부가제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다.
주사용인 경우, 본 발명의 제제를 수용액, 바람직하게는 한크스 용액, 링거액 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충액에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여인 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여인 경우, 활성 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 당해 화합물을 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이, 치료받고자 하는 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화될 수 있게 해준다. 경구용 약제학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 이로써 생성된 혼합물을 임의로 분쇄한 다음, 경우에 따라 적합한 보조제를 가한 후에 과립혼합물로 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨을 포함한 당과 같은 충진제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸드 검, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로즈 제제이다. 경우에 따라, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제를 가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 피복재를 제공한다. 이를 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 확인하거나 특징화하기 위하여 정제 또는 당의정 피복재에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제에는 젤라틴으로 만든 푸시-핏(push-fit) 캅셀제 뿐만 아니라 젤라틴과 가소화제(예: 글리세롤 또는 솔비톨)로 만든 연질의 밀봉된 캅셀제가 포함된다. 이러한 푸시-핏 캅셀제는 락토즈 등의 충진제, 전분 등의 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서는, 활성 화합물을 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 당의정으로 존재해야 한다.
볼 투여인 경우, 당해 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여인 경우, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 적합한 포사체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하면서, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 표시 형태로 편리하게 운반한다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 측정된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 당해 화합물과 락토즈 또는 전분 등의 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 공기흡입기에서 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캅셀제 및 카트릿지를 제형화할 수 있다.
당해 화합물을 주사, 예를 들어, 거환 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된, 단위 투여량 형태, 예를 들면, 앰풀 또는 수회분 컨테이너로 제시될 수 있다. 이 조성물은 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형에는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용제가 포함된다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 오일상 주사 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 참깨유 등의 지방 오일, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 등의 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이포함된다. 수성 주사용 현탁제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이, 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 이러한 현탁제는 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액 제제를 제공해주는 제제를 함유할 수도 있다.
또 다른 한편, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클(예: 피로겐-무함유 멸균수)과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
당해 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 함유하는 좌제 또는 유잔 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화할 수 있다.
앞서 기재된 제형 이외에도, 당해 화합물은 또한, 데포 제제로서 제형화할 수 있다. 이러한 장시간 작용하는 제형은 내이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식 또는 근육내 주사)에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예: 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지과 함께 제형화하거나, 또는 거의 불용성인 유도체(예: 거의 불용성인 염)으로서 제형화할 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알콜을 포함하는 조용매 시스템, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체, 및 수성 상이다. 상기 조용매 시스템은 VPD 조용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중의 용적이 될 때까지 만든, 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 이러한 VPD 조용매시스템(VPD:5W)는 수용액 중의 5% 덱스트란으로 1:1로 희석된 VPD로 구성된다. 이러한 조용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체가 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 본래, 조용매 시스템의 비율은 이의 용해도와 독성 특징에 손상을 가하지 않으면서 상당히 다양할 수 있다. 더욱이, 조용매 성분의 정체는 다양할 수 있는데, 예를 들면, 폴리솔베이트 80 대신 기타 저-독성의 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기도 다양할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜 대신 생물학적으로 적합한 기타 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 사용할 수 있고; 덱스트란을 기타 당 또는 폴리삭카라이드로 대체할 수 있다.
또 다른 한편, 소수성 약제학적 화합물에 대한 기타 운반 시스템을 이용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 소수성 약물용 운반 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예이다. 통상적으로 독성이 크다는 희생을 치루긴 하지만, 디메틸술폭사이드와 같은 특정한 유기 용매가 이용될 수도 있다. 부가적으로, 당해 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방출 시스템을 사용하여 운반할 수 있다. 각종 서방출 물질이 정립되어 당업자에게 널리 공지되어 있다. 서방출형 캅셀제는 이들의 화학적 성질에 따라서, 화합물을 수 주 내지 100일 이상 동안 방출시킨다. 치료제의 화학적 성질과 생물학적 안정성에 따라서, 단백질을 안정화시키기 위한 부가의 전략이 이용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 많은 산과 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태 보다는 수성 또는 기타 양성자성 용매에 보다 잘 용해하려는 경향이 있다.
유효 투여량
본 발명에 사용하기 적합한 약제학적 조성물에는, 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하는데 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로 언급하면, 치료학적 유효량은 치료받는 피검자에게 나타나는 증상의 발생을 예방하거나 증상을 경감시키는데 유효한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에서 충분히 할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 모든 화합물의 경우, 세포성 검정으로부터 치료학적 유효량을 초기에 평가할 수 있다. 예를 들면, 세포성 검정에서 결정된 바와 같은 IC50(즉, 소정의 단백질 키나아제 활성을 50% 억제시키기 위한 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환성 농도 범위를 달성하기 위해 세포성 및 동물 모델에서 유효량을 표준화할 수 있다. 몇몇 경우, IC50을 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 결정하는 것이 적당한데, 이는 이러한 결정이 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과에 근접하기 때문이다. 이러한 정보를 이용하여 사람에게서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 추가로, 전신 투여용으로 가장 바람직한 화합물은, 혈장에서 안전하게 달성될 수 있는 수준으로 본래의 세포 내에서 단백질 키나아제 시그날링을 효과적으로 억제시킨다.
치료학적 유효량은 환자에게서 증상 완화를 가져다 주는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응에 유효한 양)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 과정으로 결정할 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 MTD와 ED50간의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양물 검정과 동물 연구로부터 수득된 데이타를, 사람에게 사용하기 위한 투여량 범위를 표준화하는데 이용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환성 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태과 이용된 투여 방식에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 따라서 담당의에 의해 선택될 수 있다[참조: Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1]. 발작 치료에서는, MTD에 접근하는 급성용 거환 또는 주입물을 투여하는 것이 신속한 반응을 획득하는데 요구될 수 있다.
투여량과 투여 간격은 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는데 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정할 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 다양할 것이지만, 시험관내 데이타, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 이용하여 단백질 키나아제의 50 내지 90% 억제를 달성하는데 필요한 농도로부터 평가할 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개개인의 특징과 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생검정을 이용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격은 또한, MEC 값을 이용하여 결정할 수 있다. 화합물은 목적하는 증상 완화가 달성될 때까지 MEC 보다 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 높은 혈장 수준을 유지시키는 섭생을 이용하여 투여해야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
투여된 조성물의 양은 물론, 치료받는 피검자, 피검자의 체중, 발병 중증도, 투여 방식 및 담당의의 판단에 좌우될 것이다.
패키징
당해 조성물은 경우에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 1회용 장치로 표시될 수 있다. 이러한 팩은, 예를 들면, 블리스터 팩과 같은, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 1회용 장치에는 투여에 대한 지시사항이 적혀있다. 적합한 약제학적 담체에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고, 이를 적절한 컨테이너에 놓아둔 다음, 지시된 질환 치료에 대해 표지시켜 둔다.
몇몇 제형에서는, 예를 들어, 유체 에너지 분쇄에 의해 수득된 바와 같은, 극히 작은 크기의 미립자 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 다음에 예시되어 있다. 다음 설명에서, 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 모든 화합물, 특히 앞서 예 중의 하나의 최종 생성물인 모든 화합물을 의미한다.
(a) 캅셀제
캅셀제의 제조에서는, 활성 화합물 10중량부와 락토즈 240중량부를 탈응집시킨 다음 블렌딩할 수 있다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀제 내로 충진시킬 수 있으며, 각 캅셀제는 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유한다.
(b) 정제
정제는 다음 성분들로부터 제조할 수 있다:
중량부
활성 화합물 10
락토즈 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토즈 및 몇몇 전분을 탈응집, 블렌딩한 다음, 이로써 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화할 수 있다. 무수 미립자를 마그네슘 스테아레이트와 나머지 전분과 블렌딩할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 정제화기에서 압착시켜, 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.
(c)장 피복 정제
상기 (b)에 기재된 방법으로 정제를 제조할 수 있다. 이 정제를, 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트와 3% 디에틸 프탈레이트 용액을 사용하여 통상적인 방식으로 장 피복시킬 수 있다.
(d)좌제
좌제의 제조에서는, 활성 화합물 100중량부를 트리글리세라이드 좌제용 기재 1300중량부 내에 혼입하고, 이 혼합물을, 각각 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유하는 좌제로 성형한다.
본 발명의 조성물에서는, 활성 화합물을 경우에 따라, 약리학적으로 적합한 기타 활성 성분과 연합할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을, VEGF 또는 안지오포이에틴의 생성을 억제 또는 예방하거나, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 약화시키거나, 세포내 시그날 형질도입을 차단하거나, 혈관 과다투과성을 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 또는 부종 형성 또는 신혈관형성을 억제 또는 예방해 주는 하나 이상의 부가의 약제학적 제제와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 투여 과정이 적절한 경우, 부가의 약제학적 제제를 투여하기 이전, 투여 후 또는 투여에 동시와 투여할 수 있다. 부가의 약제학적 제제에는 항-부종 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL-1 제제, 항히스타민제,PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제 및 PI3 키나아제 억제제가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 부가의 약제학적 제제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관형성, 혈관 과다투과성을 억제하고/하거나 부종 형성을 억제하는 물질을 조합하여 투여하는 것이, 각 물질을 단독으로 투여한 경우 보다 과증식성 장애, 혈관형성, 혈관 과다투과성 또는 부종의 열화 효과를 상당히 경감시킬 수 있다. 악성 질환의 치료에서는, 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한, 약물으로서의 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가 일면은 포유동물, 특히 사람에게서 혈관 과다투과성, 혈관형성-의존적 장애, 증식성 질환 및/또는 면역계 장애를 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하는 것을 포함하여, 혈관 과다투과성, 부적절한 신혈관형성, 증식성 질환 및/또는 면역계 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
이들 단백질 키나아제를 억제하는데 있어서의 화합물의 시험관내 효능은 다음에 상세히 기재된 과정으로 결정할 수 있다.
화합물의 효능은 대조군과 비교하여 시험 화합물에 의한 외인성 기질[예를 들면, 합성 펩티드(Z. Songyang et al., Nature, 373:536-539)]의 인산화 억제량으로써 결정할 수 있다.
바쿨로바이러스 시스템을 이용한 KDR 티로신 키나아제 생성:
HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA를 사용하는 PCR을 통하여, 사람 KDR 세포내 영역(aa 789-1354)에 대한 암호화 서열을 생성시킨다. 폴리-His6 서열을 또한, 상기 단백질의 N-말단에 도입한다. 이 단편을 Xba1 및 Not1 부위에서 형질감염 벡터 pVL1393 내로 클론한다. 바쿨로골드 형질감염 시약(PharMingen)을 이용한 공동-형질감염을 통하여 재조합 바쿨로바이러스(BV)를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라그 정제하고, 웨스턴 분석을 통하여 확인한다. 단백질 생성을 위해, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, 세포당 0.5 플라그 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 감염시킨지 48시간 후에 세포를 수집한다.
KDR의 정제
(His)6KDR(aa 789-1354)를 발현하는 SF-9 세포를, 트리톤 X-100 용해 완충액(20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 10㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 로이펩틴) 50ml를 세포 배양물 1L로부터의 세포 펠릿에 가함으로써 용해시킨다. 이 용해물을 4℃에서 30분 동안 소르발(Sorval) SS-34 회전기에서 19,000rpm으로 원심분리시킨다. 이러한 세포 용해물을 5ml NiCl2킬레이팅 세파로즈 칼럼에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형시킨다. 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 KDR을 용출시킨다. 키나아제 활성을 측정하는 ELISA 검정(하기)과 SDS-PAGE를 사용하여 칼럼 분획을 분석한다. 정제된 KDR을 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5mM DTT 완충액으로 교환하고 -80℃에서 저장한다.
사람 Tie-2 키나아제 생성 및 정제
주형으로서 사람 태반으로부터 분리된 cDNA를 사용하는 PCR을 통하여, 사람 Tie-2 세포내 영역(aa 775-1124)에 대한 암호화 서열을 생성시킨다. 폴리-His6서열을 N-말단에 도입하고 이 작제물을 Xba1 및 Not1 부위에서 형질감염 벡터 pVL 1939 내로 클론한다. 바쿨로골드 형질감염 시약(PharMingen)을 이용한 공동-형질감염을 통하여 재조합 BV를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라그 정제하고, 웨스턴 분석을 통하여 확인한다. 단백질 생성을 위해, SF-9 곤충 세포를 SF-900-II 배지에서 2 x 106/ml로 성장시키고, MOI 0.5로 감염시킨다. 스크리닝에 사용된 His-태그된 키나아제의 정제는 KDR에 대해 기재된 바와 유사하다.
사람 Flt-1 티로신 키나아제 생성 및 정제
바쿨로바이러스성 발현 벡터 pVL1393(Phar Mingen, Los Angeles, CA)를 사용한다. 폴리-His6를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을, 사람 Flt-1의 완전한 세포내 키나아제 영역(아미노산 786-1338)을 암호화하는 뉴클레오티드 영역에 대한 5' 위치에 놓아둔다. 이러한 키나아제 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 이용한 PCR을 통하여 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 KDR과 ZAP70에 대한 것과 유사한 방식으로서 상기 단백질의 친화 정제를 가능케 하였다. SF-9 곤충 세포를 0.5 중복도로 감염시키고, 감염시킨지 48시간 후에 수집한다.
EGFR 티로신 키나아제 공급원
EGFR은 시그마(Sigma; Cat #E-3641; 500단위/50㎕)로부터 구입하고, EGF 리간드는 온코진 리서치 프로덕츠/칼바이오켐(Oncogene Research Rroducts/Calbiochem; Cat #PF011-100)로부터 획득하였다.
ZAP70의 발현
사용된 바쿨로바이러스성 발현 벡터는 pVL1393(Phar Mingen, Los Angeles, CA)이다. 아미노산 M(H)6 LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오티드를, ZAP70의 완전한 서열(아미노산 1-619)을 암호화하는 영역에 대한 5' 위치에 놓아둔다. 저캣(Jurkat) 불멸화 T-세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용한 PCR을 통하여, ZAP70 암호화 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 상기 단백질의 친화 정제를 가능케해주었다(하기 참조). LVPR9S 브릿지는 트롬빈에 의한 단백질분해적 절단에 대한 인식 서열을 구성하는데, 이는 상기 효소로부터 친화성 태그를 제거해줄 수 있다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 감염 중복도로 감염시키고, 감염시킨지 48시간 후에 수집한다.
ZAP70의 추출 및 정제
SF-9 세포를, 20mM 트리스, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1㎍/ml 로이펩틴, 10㎍/ml 아프로티닌 및 1mM 나트륨 오르토바나데이트로 이루어진 완충액에서 용해시킨다. 이러한 가용성 용해물을 킬레이팅 세파로즈 HiTrap 칼럼(Pharmacia)에 적용하고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형시킨다. 융합 단백질을 250mM 이미다졸로 용출시킨다. 상기 효소를, 50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl 및 5mM DTT을 함유하는 완충액에서 저장한다.
단백질 키나아제 공급원
Lck, Fyn, Src, Blk, Csk 및 Lyn, 및 이의 절단 형태는 시판되고 있거나[제조원: Upstate Biotechnology(Saranac Lake, N.Y) 및 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
PTK에 대한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)
효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 티로신 키나아제 활성의 존재 여부를 탐지하고 이를 측정한다. 예를 들어, 문헌[참조: Voller et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C]에 기재되어 있는 공지된 프로토콜에 따라서 ELISA를 수행한다.
기재된 프로토콜은 특이적 PTK에 대한 활성을 결정하도록 적응된 것이다. 예를 들면, ELISA 실험을 수행하는데 바람직한 프로토콜은 다음에 제공된다. 수용체 PTK 계열의 기타 구성원 뿐만 아니라 비-수용체 티로신 키나아제에 대한 화합물의 활성을 결정하기 위해 이들 프로토콜을 적응시키는 것은 당업자의 능력 내에서 충분히 할 수 있다. 억제제 선택도를 결정하기 위하여, 만능 PTK 기질(예: 폴리(Glu4Tyr)의 랜덤 공중합체, 20,000-50,000 MW)을, 상기 검정에서의 가시적 Km보다 대략 2배 농도에서 ATP(전형적으로 5μM)과 함께 이용한다.
다음 과정을 사용하여, KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn 및 ZAP70 티로신 키나아제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 검정한다:
완충액 및 용액:
PGT폴리(Glu,Tyr) 4:1
분말을 -20℃에서 저장한다. 분말을 50mg/ml 용액에 대한 인산염 완충 식염수(PBS)에 용해시킨다. 1ml 분취량을 -20℃에서 저장한다. 플레이트를 만들 경우, Gibco PBS에서 250㎍/ml로 희석시킨다.
반응 완충액: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200μM NaVO4, pH 7.10
ATP: 100mM 분취량을 -20℃에서 저장한다. 수중에서 20μM로 희석시킨다.
세척용 완충액: 0.1% 트윈 20을 함유한 PBS.
항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA).
TMB 기질: 사용하기 직전에 TMB 기질과 퍼옥사이드 용액을 혼합하거나(9:1) K-블루 기질(Neogen)으르 사용한다.
중지 용액: 1M 인산.
과정
1. 플레이트 제조:
PBS 중의 PGT 스톡(50mg/ml, 동결됨)을 250㎍/ml가 되도록 희석시킨다. 웰당 코닝 변형된 평편한 바닥의 고 친화성 ELISA 플레이트(Corning #25805-96) 125㎕를 가한다. 125㎕ PBS를 블랭크 웰에 가한다. 밀봉용 테이프로 덮고 37℃에서 밤새 항온배양한다. 250㎕ 세척용 완충액으로 1회 세척하고, 37℃ 건조 항온기에서 약 2시간 동안 건조시킨다. 사용할 때까지 4℃에서 밀폐된 백 안에 도포된 플레이트를 저장한다.
2. 티로신 키나아제 반응:
- 수중 20% DMSO에서 4x 농도로 억제제 용액을 제조한다.
- 반응용 완충액을 제조한다.
- 목적하는 단위가 50㎕ 내이도록 효소 용액을 제조하는데, 예를 들면, KDR의 경우, 상기 반응물에서 웰 당 총 50ng에 대해 1ng/㎕이 되게한다. 얼음 상에서 저장한다.
- 수중 100mM 스톡으로부터 20μM이 되도록 4x ATP 용액을 만든다. 얼음 상에서 저장한다.
- 웰 당 효소 용액 50㎕(키나아제의 특이 활성에 따라서 전형적으로 5 내지 50ng 효소/웰)을 가한다.
- 25㎕ 4x 억제제를 가한다.
- 억제제 검정을 위해 25㎕ 4x ATP를 가한다.
- 실온에서 10분 동안 항온배양한다.
- 웰 당 50㎕ 0.05N HCl를 가함으로써 반응을 중지시킨다.
- 플레이트를 세척한다.
** 반응에 대한 최종 농도: 5μM ATP, 5% DMSO
3. 항체 결합
- PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체) 1mg/ml 분취량을, 2단계 희석(100x에 이어서 200x)으로 PBS 중 0.1% BSA 중에서 50ng/ml이 되도록 희석시킨다.
- 웰 당 100㎕ Ab를 가한다. 실온에서 1시간 동안 항온배양한다. 4℃에서 1시간 동안 항온배양한다.
- 4x 플레이트를 세척한다.
4. 색 반응
- TMB 기질을 준비하고 웰 당 100㎕를 가한다.
- 0.6에 도달될 때까지 650nm에서 OD를 모니터한다.
- 1M 인산을 이용하여 중지시킨다. 플레이트 판독기 상에서 진탕시킨다.
- 450nm에서 즉시 OD를 판독한다.
최적의 항온배양 시간과 효소 반응 조건은 효소 제제에 따라서 약간 다양하고, 각 로트에 대해 실험적으로 결정한다.
Lck의 경우, 이용된 반응용 완충액은 유사한 검정 조건 하에서 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 20mM NaVO4이다.
화학식(I)의 화합물은 본원에서 언급되지 않은 것을 포함하여 확인된 것과,화학식(I)의 화합물에 의해 억제되는 지금까지 확인된 바 없는 단백질 티로신 키나아제 모두와 연관된 질환의 치료에 있어서 치료학적 유용성을 지니고 있을 수 있다. 본원에 예시된 모든 화합물은 50마이크로몰 이하의 농도에서 FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn 또는 Src을 상당히 억제시킨다. 본 발명의 몇몇 화합물은 또한, 50마이크로몰 이하의 농도에서 cdc2(cdk1)과 같은 기타 티로신 또는 세린/트레오닌 키나아제를 상당히 억제시킨다.
Cdc2 공급원
사람 재조합 효소 및 검정용 완충액은 시판되고 있거나[제조원: New England Biolabs, Beverly, MA, USA] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
Cdc2 검정
사용된 프로토콜은 구입한 시약에 약간의 변형을 가한 것이다. 간략하게 언급하면, 신선한 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30㎍/ml 히스톤 유형 IIIss 최종 농도가 보충된, 50mM 트리스 pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2로 이루어진 완충액(시판용 완충액)에서 반응을 수행한다. 효소 단위를 함유하는 반응 용적 80㎕를 억제제의 존재하 또는 부재하에 25℃에서 20분 동안 수행한다. 10% 아세트산 120㎕를 가함으로써 반응을 종결짓는다. 혼합물을 포스포셀룰로즈 종이 위에 스폿팅함으로써 기질을 혼입되지 않은 표지로부터 분리한 다음, 각각 75mM 인산으로 5분 동안 3회 세척한다. 액체 신틸런트의 존재하에베타 계수기로 계수한다.
본 발명의 특정 화합물은 50μM 이하의 농도에서 cdc2를 상당히 억제시킨다.
PKC 키나아제 공급원
촉매적 아단위의 PKC는 시판되고 있다(제조원: Calbiochem).
PKC 키나아제 검정
공개된 과정[참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227(1990)]에 따라서 방사성 키나아제 검정을 이용한다. 간략하게 언급하면, 모든 반응을 50mM 트리스-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩티드, 5% DMSO 및33P ATP(8Ci/mM)으로 이루어진 키나아제 완충액에서 수행한다. 화합물과 효소를 반응 용기에서 혼합하고, ATP와 기질 혼합물을 가함으로써 반응을 개시한다. 10㎕ 중지용 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP)를 가함으로써 반응을 종결시킨 후, 일정 부분의 혼합물을 포스포셀룰로즈 필터 상에 스폿팅한다. 이와 같이 스폿팅된 샘플을 실온에서 5 내지 15분 동안 75mM 인산 중에서 3회 세척한다. 액체 신틸레이션 계수하여, 방사성 표지의 혼입을 정량화한다.
Erk2 효소 공급원
재조합 쥐(murine) 효소 및 검정용 완충액은 시판되고 있거나[제조원: New England Biolabs, Beverly, MA, USA] 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
Erk2 효소 검정
간략하게 언급하면, 제조업자에 의해 권장된 조건하에서 신선한 100μM ATP(31μCi/ml) 및 30μM 미엘린 염기성 단백질이 보충된, 50mM 트리스 pH 7.5, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2로 이루어진 완충액(시판용 완충액)에서 반응을 수행한다. 반응 용적과 혼입된 방사능 검정 방법은 PKC 검정에 대해 기재된 바와 같다(상기 참조).
T-세포 활성화에 대한 시험관내 모델
분열 촉진인자 및 항원에 의한 활성화시, T-세포가 유도되어, 이들의 후속 증식 상을 지지해주는 성장 인자인 IL-2가 분비된다. 따라서, 1차 T-세포 또는 T-세포 활성화에 대한 대용물로서 적절한 T-세포주로부터의 IL-2 생성이나 이들 세포의 증식을 측정할 수 있다. 이들 검정 모두가 문헌에 잘 기재되어 있으며 이들의 파라미터도 널리 공지되어 있다[참조: Current Protocol, Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2].
간략하게 언급하면, T-세포를, 원-웨이 혼합 임파구 반응으로 명명된 프로세스인, 동종이계 자극인자 세포와 함께 배양함으로써 활성화시킬 수 있다. 반응인자 및 자극인자 말초 혈액 단핵 세포를 제조업자의 지시에 따라서 피콜-하이파크 구배(Pharmacia)에 의해 정제한다. 미토마이신 C(Sigma)로 처리하거나 감마선 조사함으로써, 자극인자 세포를 유사분열적으로 불활성화킨다. 반응인자 및 자극인자 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 2 대 1의 비율로 공동 배양한다. 전형적으로, 105반응인자를 5 x 104자극인자와 혼합하고, U형 바닥 미세역가 플레이트(Costar Scientific)에 도말한다(200㎕ 용적). 상기 세포를, 열 불활성화 태아 송아지 혈청(Hyclone Laboratories)이나 숫컷 공여자로부터 모아진 사람 AB 혈청, 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640에서 배양한다. 수집하기 하루 전에(전형적으로 3일) 상기 배양물을 0.5μCi의3H 티미딘(Amersham)으로 펄싱한다. 배양물을 수집하고(Betaplate 수집기, Wallac), 동위원소 흡수를 액체 신틸레이션으로 평가한다(Betaplate, Wallac).
IL-2 생성을 측정함으로써 T-세포 활성화를 평가하기 위하여, 동일한 배양물 시스템을 이용할 수 있다. 배양을 개시한지 18 내지 24시간 후에, 상등액을 제거하고, 제조업자의 지시에 따라서 ELISA(R 및 D 시스템)에 의해 IL-2 농도를 측정한다.
T-세포 활성화의 생체내 모델
화합물의 생체내 효능은 T-세포 활성화를 직접적으로 측정하는 것으로 공지되거나 T-세포가 효과인자(effector)인 것으로 입증된 동물 모델에서 시험할 수 있다. T-세포는, T-세포 수용체의 불변부를 모노클로날 항-CD3 항체(Ab)와 연결함으로써 생체내에서 활성화시킬 수 있다. 이러한 모델에서는, BALB/c 마우스에게 사혈하기 2시간 전에 항-CD3 Ab 10㎍을 복강내 투여한다. 시험 약물이 투여된 동물은 항-CD3 Ab 투여하기 1시간 전에 당해 화합물의 1회분 용량으로 예비처리한다. T-세포 활성화의 지시인자인 프로-염증성 사이토킨 인터페론-γ(IFN-γ)와 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 혈청 수준을 ELISA로 측정한다. 유사한 모델은 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)와 같은 특이적 항원으로 생체내에서 T-세포 프라이밍(priming)시킨 다음, 동일한 항원으로 림프절 세포를 드레인시키는 2차 시험관내 챌린지를 이용한다. 앞서와 같이, 사이토킨 생성 측정치를 이용하여, 배양된 세포의 활성화 상태를 평가한다. 간략하게 언급하면, C57BL/6 마우스를, 0일에 완전 프로인트 보조액(CFA)에 유화된 100㎍ KLH로 피하 면역시킨다. 동물을 면역시키기 1일 전에 화합물로 예비-처리한 다음, 면역시킨지 1일, 2일 및 3일 후에 다시 예비-처리한다. 드레인시킨 림프절을 4일째 수집하고, 이들의 세포를, 조직 배양 배지[열 불활성화 태아 송아지 혈청(Hyclone Laboratories), 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640]에서 24시간 및 48시간 동안 6 x 106/ml로 배양한다. 이어서, 배양 상등액을 대상으로 하여, ELISA에 의해 오토크린 T-세포 성장 인자 인터루킨-2(IL-2) 및/또는 IFN-γ 수준을 평가한다.
리드 화합물을 또한, 사람 질병의 동물 모델에서 시험할 수 있다. 이들은 실험상 자가면역 뇌척수염(EAE)과 콜라겐-유도된 관절염(CIA)으로써 예시된다. 사람 다발성 경화증 양상을 모사하는 EAE 모델이 랫트와 마우스 모두에서 기재되어 있다[참조: FASEB J. 5:2560-2566, 1991; 쥐 모델: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; 설치류 모델: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991]. 간략하게 언급하면, 마우스 또는 랫트를 미엘린 염기성 단백질(MBP) 또는 이의 신경성 펩티드 유도체와 CFA의 에멀젼으로 면역시킨다. 보르데텔라 페르투시시(bordetella pertussis)와 같은 세균성독소를 첨가하여 급성 질환을 유도할 수 있다. 재발성/차도를 보이는 질환은 MBP/펩티드 면역된 동물로부터 T-세포를 양자 면역전달시킴으로써 유도한다.
CIA는 유형 II 콜라겐으로 면역시킴으로써 DBA/1 마우스에서 유도할 수 있다[참조: J. Immunol:142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 챌린지한지 10일 후 정도로 초기에 관절염 증상을 나타낼 것이며, 면역시킨지 90일 후까지 장시간 기록될 수 있다. EAE 및 CIA 모델 모두에서는, 화합물을 예방적으로 투여하거나 발병시 투여할 수 있다. 효능있는 약물은 중증도 및/또는 발병율을 저하시켜야 한다.
하나 이상의 혈관형성 수용체 PTK, 및/또는 염증성 반응을 중개하는 것과 연관된 lck와 같은 단백질 키나아제를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 이들 모델에서 관절염의 중증도와 발병율을 저하시킬 수 있다.
화합물을 또한, 마우스 동종이계 이식 모델, 즉 피부[참조: Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation:57(12):1701-17D6, 1994] 또는 심장[참조: Am. J. Anat:113:273, 1963]에서 시험할 수 있다. 간략하게 언급하면, 두꺼운 두께의 피부 이식체를 C57BL/6 마우스로부터 BALB/c 마우스에게 이식한다. 거부 반응을 확인하기 위하여, 상기 이식체를 6일부터 시작하여 매일 검사한다. 마우스 신생아 심장 이식 모델에서는, 신생아 심장을 C57BL/6 마우스로부터 다 자란 CBA/J 마우스의 귀이개로 장소외적으로 이식한다. 이식한지 4일 내지 7일 후부터 심장이 박동하기 시작하는데, 박동 중지를 알아보기 위하여 해부용 현미경을 사용하여 거부 반응을 가시적으로 평가할 수 있다.
세포성 수용체 PTK 검정
다음 세포성 검정을 사용하여, KDR/VEGFR2에 대한 본 발명의 상이한 화합물의 활성 수준과 효과 수준을 결정한다. 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 다른 티로신 키나아제에 대한 동일한 주를 따라, 특이적 리간드 자극을 이용하는 유사한 수용체 PTK 검정을 고안할 수 있다.
웨스턴 블롯에 의해 측정된 바와 같은, 사람 제대정맥 내피 세포(HUVEC)에서의 VEGF-유도된 KDR 인산화:
1. (수집된 공여자로부터의) HUVEC 세포는 클로네틱스(Clonetics; San Diego, CA)로부터 구입하고 제조업자의 지시에 따라서 배양한다. 이 검정을 위해서는 단지 초기 계대접종(3-8) 만을 사용한다. 완전 EBM 배지(Clonetics)를 사용하여 세포를 100mm 디쉬(조직 배양용 팔콘; Becton Dickinson; Plymouth, England)에서 배양한다.
2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위하여, 세포를 트립신 처리하고, 6-웰 클러스터 플레이트(Costar; Cambridge, MA)의 각 웰에 0.5 내지 1.0 x 105세포/웰로 시딩한다.
3. 시딩한지 3 내지 4일 후, 플레이트는 90 내지 100% 밀집되어 있다. 상기 모든 웰로부터 배지를 꺼내고, 세포를 5 내지 10ml의 PBS로 세정한 다음, 보충물이 전혀 부가되지 않은 EBM 기재 배지(즉, 혈청 결핍) 5ml와 함께 18 내지 24시간 동안 항온배양한다.
4. 억제제의 일련의 희석물을 EMB 배지 1ml(세포에 대한 최종 농도 25μM, 5μM 또는 1μM)에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 이어서, 사람 재조합 VEGF165(R&D 시스템)를 EBM 배지 2ml 중의 상기 모든 웰에 50ng/ml의 최종 농도로 가하고 37℃에서 10분 동안 항온배양한다. 처리되지 않거나 VEGF로만 처리된 대조군 세포를 사용하여, 배경 인산화와 VEGF에 의한 인산화 유도를 평가한다.
이어서, 모든 웰을, 1mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma)를 함유하는 찬 PBS 5 내지 10ml로 세정하고, 세포를 용해시킨 다음, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1㎍/ml, 펩스타틴 1㎍/ml, 루이펩틴 1㎍/ml, Na 바나데이트 1mM, Na 플루오라이드 1mM) 및 Dnase(Sigma Chemical Company, St Louis, MO로부터의 모든 화학물질) 1㎍/ml를 함유하는 200㎕의 RIPA 완충액[50mM 트리스-HCl, pH 7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA]에서 스크랩핑한다. 이 용해물을 14,000rpm으로 30분 동안 방사하여 핵을 제거한다.
최소 1시간 동안 또는 최대 밤새 찬(-20℃) 에탄올(2용적)을 가함으로써 등량의 단백질을 침전시킨다. 5% 머캅토에탄올을 함유하는 램리(Laemli) 샘플 완충액(BioRad; Hercules, CA)에서 펠릿을 재구성하고 5분 동안 비등시킨다. 이 단백질을 폴리아크릴아미드 전기영동(6%, 1.5분 Novex, San Diego, CA)시켜 분해하고 노벡스 시스템을 사용하여 니트로셀룰로즈 막 상으로 옮긴다. 소의 혈청 알부민(3%)으로 차단시킨 후, 상기 단백질을 4℃에서 항-KDR 폴리클로날 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) 또는 항-포스포티로신 모노클로날 항체(4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY)로 밤새 프로빙한다. 세척한다음 고우트 항-래빗트 또는 고우트-항-마우스 IgG의 HRP-접합된 F(ab)2와 함께 1시간 동안 항온배양한 후, 방사 화학발광(ECL) 시스템(Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL)을 사용하여 밴드를 가시화한다. 본 발명의 특정 화합물은 50μM 미만의 농도에서 세포성 VEGF-유도된 KDR 티로신 키나아제 인산화를 상당히 억제시킨다.
생체내 자궁 부종 모델
본 검정은 에스트로겐 자극 후 처음 수 시간 내에 일어나는 마우스에서의 자궁 중량의 급속한 증가를 억제시키는 화합물의 능력을 측정한다. 이러한 초기의 자궁 중량 증가는 자궁 혈관계의 투과성 증가로 인해 유발된 부종때문인 것으로 공지되어 있다. 문헌[참조: Cullinan-Bove and Koss, Endocrinology(1993), 133:829-837]에는, 에스트로겐-자극된 자궁 부종과 자궁에서의 VEGF mRNA의 발현 증가 간에는 일시적으로 밀접한 상관관계가 있다고 제시되어 있다. 이들 결과는 에스트로겐 자극에 수반되는 급속한 자궁 중량 증가를 상당히 감소시키는, VEGF에 대한 중화 모노클로날 항체를 사용함으로써 확인되었다(WO 97/42187). 따라서, 상기 시스템은 VEGF 시그날링 및 이와 관련된 과다투과성과 부종을 생체내 억제시키기 위한 모델로서 작용할 수 있다.
재료:
모든 호르몬은 시그마(St. Louis, MO) 또는 칼 바이오켐(Cal Biochem; La Jolla, CA)로부터 동결건조된 분말로서 구입하고, 제조업자의 지시에 따라서 제조한다.
비히클 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 시그마(St. Louis, MO)로부터 구입한다.
마우스(Balb/c, 8 내지 12주생)는 타코닉(Taconic; Germantown, NY)로부터 구입하고, 공공의 동물 보호 및 사용 협회 지침에 따라서 병원체가 없는 동물 사육 시설에서 사육한다.
방법:
1일: Balb/c 마우스에게 임신한 암말의 혈청 고나도트로핀(PMSG) 12.5단위를 복강내 주사한다.
3일: 마우스에게 사람 융모막 고나도트로핀(hCG) 15단위를 복강내 투여한다.
4일: 마우스를 무작위로 5 내지 10 그룹으로 나눈다. 용해도와 비히클에 따라서 시험 화합물을 1 내지 100mg/kg의 용량 범위로 복강내, 정맥내 또는 경구 투여한다. 비히클 대조군 그룹에게 비히클 만을 투여하고 두 그룹은 처리하지 않고 둔다.
30분 후, 실험상의 비히클 및 처리되지 않은 그룹 중의 한 마리에게 17-에스트라디올(500㎍/kg)을 복강내 주사한다. 2 내지 3시간 후, 상기 동물을 CO2흡입시켜 희생시킨다. 중선 절개 후, 자궁경관 바로 아래 및 자궁과 난관의 연결부에서 절단함으로써 각 자궁을 분리하여 꺼낸다. 칭량(습윤 중량)에 앞서 자궁의 원형이 파괴되지 않도록 지방 및 연결 조직을 조심스럽게 제거한다. 물이 채워진 1리터 유리병으로 필터지의 두 시트 사이에 가압함으로써 유체를 제거하도록 자궁을 블롯팅한다. 블롯팅 후 자궁을 칭량한다(블롯팅된 중량). 습윤 중량과 블롯팅된 중량 간의 차이를 자궁의 유체 함량으로 취한다. 처리된 그룹의 평균 유체 함량을 처리되지 않거나 비히클 처리된 그룹과 비교한다. 스튜던츠 시험으로 유의성을 결정한다. 자극되지 않은 대조군 그룹을 이용하여 에스트라디올 반응을 기록한다.
결과는, 본 발명의 특정 화합물이 각종 경로에 의해 전신 투여된 경우에 부종 형성을 억제하는 것으로 나타났다.
혈관형성 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 또한, 신혈관형성의 마트리겔(Matrigel) 이식체 모델에서 활성을 나타낼 수 있다. 이러한 마트리겔 신혈관형성 모델은 종양 세포를 생성하는 프로-혈관형성 인자의 존재에 의해 유도되는, 피하 이식된 세포외 매트릭스의 청정한 "마블" 내에 새로운 혈관을 형성하는 것을 포함한다[참조: 예를 들면, Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer(1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6]. 이 모델은 바람직하게는 3 내지 4일에 걸쳐 수행되고, 끝점은 신혈관형성을 육안으로 보고/영상 기록하고, 현미경을 이용하여 미소혈관 밀도를 결정화하며, 억제제로 처리되지 않은 동물로부터 이식체 대 대조군을 제거한 후에 헤모글로빈을 정량화(드랩킨 방법)하는 것을 포함한다. 이러한 모델은 또 다른 방안으로, 자극으로서 bFGF 또는 HGF를 이용할 수 있다.
하나 이상의 온코진성, 프로토온코진성 또는 증식-의존성 단백질 키나아제, 또는 혈관형성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 또한, 마우스에서1차 쥐, 랫트 또는 사람 이종조직 이식 종양의 성장을 억제하거나 또는 쥐 모델에서 전이를 억제한다.
화학식(I)의 화합물의 제조 방법이 다음에 기재될 것이다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 일면을 형성한다. 당해 방법은 바람직하게는 대기압 하에서 수행한다.
화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(II)의 화합물을 임의로 촉매(예: 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 50 내지 250℃의 온도 범위에서 포름아미드로 축합시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(III)의 화합물을 촉매, 예를 들면, 팔라듐(O) 화합물(예: Pd(PPh3)4)의 존재하에 화합물 R3B(OH)2, R3Sn(CH3)3또는 화학식(IV)의 화합물 중 하나와 함께 반응시켜 제조될 수 있다:
상기식에서,
Rx는 브로모 또는 요오드 브로모 또는 요오드이고,
R3은 상기 정의된 바와 같다.
R1이 알킬기 또는 아르알킬기을 나타내는 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(V)의 화합물을 식 R1X'의 화합물(여기서, R1은 알킬기 또는 아르알킬기을 나타내고, X'는 이탈기, 예를 들면, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시이다)로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1이 임의로 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐을 나타내는 화학식(I)의 화합물은, 다음 화학식(VI)의 화합물을 식 R1X'의 화합물(여기서, X'는 상기 정의한 바와 같고, R1은 임의로 치환된 사이클릭 에테르이다)로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
R1이 포르밀에 의해 임의로 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐인 화학식(I)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물을 화합물 R1X[여기서, R1은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 아세탈을 통하여(Tet. Letts. 30(46):6259-6262(1989) 참조) 보호시킨 다음 탈보호시킨 포르밀기에 의해 치환된 사이클릭 에테르이다]로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. R1이 (임의로 치환된 아미노)메틸기에 의해 치환된 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐인 화학식(I)의 화합물은 R1이 포르밀에 의해 치환된 사이클릭 에테르인 화합물을 환원적 아민화함으로써 제조할 수 있다.
R1이 임의로 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화학식(I)의 화합물은, 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 0 내지 50℃ 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서, 구리 염 촉매, 예를 들면, 구리(II) 아세테이트의 존재하, 상기 반응물에 대한 용매, 예를 들면, 할로겐화 용매(예: 디클로로메탄)의 존재하, 건조제, 예를 들면, 4Å 분자체의 존재하, 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적당한 헤테로아릴 붕산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Tet. Letts. (1998), 39:2942-2944 및 이의 참조문헌; 이들 모두는 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다]. 이들 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제형화하여, R1이 포르밀에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물 중의 포르밀기은 당업자에게 공지된 방법으로 생산적으로 아민화하여, R1이 아미노메틸기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로는, R1이 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 만니히 반응시켜, R1이 아미노메틸기에 의해 치환된 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴인 중간체를 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(VII)의 화합물을 15 내지 250℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 압력 용기 중에서, 암모니아 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모늄 아세테이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,
Ry은 이탈기, 예를 들면, 할로 또는 페녹시이다.
R2가 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식(I)의 화합물은 다음화학식(VIII)의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면, 요오드화제(예: N-요오도숙신이미드), 브롬화제(예: N-브로모숙신이미드) 또는 염소화제(예: N-클로로숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R3, L 및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.
-L-R3이 -NHC(O)R3인 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(IX)의 화합물을 식 R3CORx의 화합물(여기서, Rx는 이탈기, 예를 들면, 클로로이다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같고,
Y는 보호된 아민이다.
또 다른 방법으로는, Y가 할로, 예를 들면, 클로로인 화학식(IX)의 화합물을 식 R3CORx의 화합물과 반응시키고, 이 생성물을 암모니아와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, -L-R3이 NRSO2R3인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, -L-R3이 NRCO2-R3또는 -NRCONR'(여기서, R 및 R'는 상기 정의한 바와 같다)인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
-L-R3이 -OSO2-인 화학식(I)의 화합물은 다음 화학식(X)의 화합물을 식 R4SO2Rx의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
R1, R2및 링 A는 상기 정의한 바와 같다.
이어서, 화학식(I)의 화합물은 다음에 기재되는 반응식 2 또는 반응식 2에 대한 대안 방안을 수행하여 상기 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 IPA가 프로판-2-올인 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:
반응식 1
당업자은 화학식 (I)의 화합물을 공지된 화학 반응에 의해 다른 화학식(I)의화합물로 전환시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 알콕시기을 분할하여 히드록시를 수득할 수 있고, 니트로기을 아민으로 환원시킬 수 있으며, 아민을 아실화 또는 술포닐화할 수 있고 N-아실 화합물을 가수분해하여 아민을 수득할 수 있다. 당업자에게 공지된 방법으로, -L-이 S인 화학식(I)의 화합물을 산화하여 -L-이 각각 SO 및 SO2인 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 시판중이거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R2가 수소인 화학식(V)의 화합물은 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노기을 당업자에게 공지된 방법에 의해, 반응식 2의 최종 단계 이전에 보호시킨 다음, 최종 단계 후에 탈보호시킬 수 있다. R2가 수소 이외의 것인 화학식(V)의 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다[참조: J. Med. Chem. (1990), 33, 1984].
반응식 2
또 다른 한편, 반응식 2에서, (링 A)-L-R3을 아민화 이전에 먼저 커플링시킬 수 있다. 또 다른 방법으로는, 상기 정의한 바와 같은 치환체 R1이 어느 한 공정을 수행하기 이전에 제시될 수 있다.
Ry가 -Cl인 화학식(VII)의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다:
반응식 3
(링 A)-L-R3이 부재하는 화합물은 반응식 4와 문헌[참조: J. Med. Chem., (1988), 31:390 및 이의 참조문헌]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. (링 A)-L-R3이 수소 이외의 것인 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
반응식 4
화학식(VII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 5-요오도 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
R1은 반응식 5 및 6에 제시된 방법에 의해 변형시킬 수 있다. 반응식 5 및6에서, P는 보호기을 나타낸다:
반응식 5
반응식 6
당업자는, 특정 치환체가 상기 방법 중의 한 방법에서 변형시킨 작용성기와 동일하거나 유사한 경우에는, 이들 치환체를 공정 이전에 보호시킨 다음 공정 후에 탈보호시켜야 한다는 것을 인지할 것이다. 그렇게 하지 않을 경우, 경쟁적 부반응이 일어날 것이다. 또 다른 한편, 상기 치환체가 방해하지 않는, 상기 언급된 방법의 또 다른 방법을 사용할 수도 있다. 적합한 보호기 및 이들의 부가 및 제거 방법의 예가 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Green, John Wiley and Sons, 1981]에 제시되어 있다. 예를 들면, 아민에 대한 적합한 보호기는 포르밀 또는 아세틸이다.
상기 언급된 일반적인 제조 공정을 이용하여 다음 합성 실시예를 제조한다:
실시예 1:
벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트
a) 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트. 피리딘(1.7ml, 20.97mmol)을 디클클로로메탄(16ml) 중의 테트라히드로-2H-4-피라놀(2ml, 20.97mmol)의 용액에 가한다. 플라스크를 빙수 욕에 함침시키고 디클로로메탄(7ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.6ml, 20.97mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 20분 후, 반응 혼합물을 여과시키고 고형물을 최소량의 디클로로메탄으로 세척한다. 합한 여액을 물, 1.0N HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시킨 다음(MgSO4) 여과한다. 용매를 증발시켜 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.99(m,2H), 2.11(m,2H), 3.58(m,2H), 3.96(m,2H), 5.17(m,1H).
b) 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘. 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.0g, 10.73mmol)을 0℃ 하에 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중의 수소화나트륨(0.891g, 22.2mmol) 용액에 소량씩가한다. 첨가를 완료한 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 테트라히드로-2H-4-피라닐 트리플루오로메탄술포네이트를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 빙수(100ml)에 따라 붓고 고체를 여과하여 수집한 다음, 재결정화하여 정제하여 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.06(m,2H), 3.63(m,2H), 4.16(m,2H), 5.00(m,1H), 7.45(s,1H), 8.61(s,1H). LC/MS(MH+=364).
c) 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 수중 3급-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1,66g, 4.75mmol)를 1분 동안 진공하에 초음파처리함으로써 탈기시킨다. 4-클로로-5-요오도-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.1g, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(0.22g, 0.19mmol), 탄산나트륨(0.8g, 7.60mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(30ml)을 상기 수성 혼합물에 가한다. 이로써 생성된 현탁액을 2분 동안 탈기시킨 다음, 24시간 동안 85℃로 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 고체를 이동 상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.55(s,9H), 2.10(m,4H), 3.66(m,2H), 3.92(s,3H), 4.16(m,2H), 5.05(m,1H), 7.06(m,2H), 7.14(s,1H), 7.32(s,1H), 8.13(br.d,J=8Hz,1H), 8.64(s,1H). LC/MS(MH+=459).
d) 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린. 디클로로메탄(50ml) 중의 10% 트리플루오로아세트산 용액을 0℃에서 3급-부틸 N-(4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트에 가한다. 20분 후, 빙수 욕을 꺼내고, 생성된 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 내에 흡수시킨다. 포화 중탄산나트륨을 가하고 층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 농축시킨다. 고체를 이동 상으로서 헵탄/에틸 아세테이트(3:2)를 사용하여 실리카 겔 패드 내로 통과시킴으로써 정제하여, 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린을 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.09(m,4H), 2.51(br.s,NH2), 3.66(m,2H), 3.91(s,3H), 4.16(m,2H), 5.05(m,1H), 6.79(d,J=8Hz,2H), 6.93(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H), 7.28(s,1H), 8.63(s,1H). LC/MS(MH+=359).
e)5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 수산화암모늄(25ml)을 압력 튜브 중에서 디옥산(25ml) 중의 4-(4-클로로-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시아닐린(0.73g, 2.03mmol)의 용액에 가한다. 이 압력 튜브를 밀봉하고 2일 동안 122℃로 가열한다. 이 튜브를 주위 온도로 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 층을 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 농축시켜 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(m,2H), 2.11(m,2H), 3.52(m,2H), 3.79(s,3H), 3.39(m,2H), 4.87(m,3H), 6.02(br.s,NH2), 6.73(d,J=8Hz,2H), 6.77(d,J=8Hz,1H), 6.88(s,1H), 7.33(s,1H), 8.10(s,1H). LC/MS(MH+=340).
f) 벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 벤질클로로포르메이트(16㎕, 0.110mmol)을 0℃의 질소 하에, 피리딘(0.7ml) 및 디클로로메탄(0.7ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)의 교반 용액에 적가한다. 10분 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여, 벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.9(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.23(s,2H), 6.96(s,1H), 7.03(s,1H), 7.08(d,J=8Hz,1H), 7.42(m,6H), 8.20(br.s,J=8Hz,1H), 8.32(s,1H). LC/MS(MH+=474).
실시예 2: 네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트
네오펜틸클로로포르메이트(13㎕, 0.110mmol)을 0℃의 질소 하에, 피리딘(0.7ml) 및 디클로로메탄(0.7ml) 중의 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)의 교반 용액에 적가한다. 10분 후, 빙수 욕을 꺼내고 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 예비 TLC에 의해 정제하여, 네오펜틸 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트를 수득한다.1H NMR(CDCl3)δ1.00(s,3H), 2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.91(s,2H), 3.94(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.18(s,2H), 6.97(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(d,J=8Hz,1H), 7.25(s,1H), 8.19(br.s,J=8Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=454).
실시예 3: 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.294mmol)을 디클로로메탄(2ml)에 용해시킨다. 피리딘(2ml)을 가한 다음 페닐클로로포르메이트(44㎕, 0.353mmol)를 가한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 페닐메탄술포닐 클로라이드 44㎕를 더 가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 LC/MS로 정제하여, 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(52mg, 0.113mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.09(m,4H), 3.66(m,2H), 3.98(s,3H), 4.16(m,2H), 4.98(m,1H), 5.24(s,2H), 7.09(m,3H), 7.23(m,4H), 7.41(m,2H), 7.62(s,1H), 8.20(bd,J=7.80Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=460).
실시예 4: 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트
테트라히드로-2H-4-피라놀(1.0ml, 10.5mmol)을 디클로로메탄(20ml) 중의 4-메틸모르폴린(2.0ml)과 혼합한다. 4-니트로클로로포르메이트(1.98g, 9.82mmol)을 상기 반응 혼합물에 서서히 가한다. 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기 층을 물, 1.0N HCl, 포화 중탄산나트륨, 염수로세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 증발시킨다. 조 생성물을 이동 상으로서 에틸 아세테이트/헵탄(4:1)을 사용하여 섬광 칼러 크로마토그래피하여 정제하여, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트(1.5g, 5.62mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.87(m,2H), 2.06(m,2H), 3.58(m,2H), 3.98(m,2H), 4.97(m,1H), 7.40(bd,J=9.0Hz,2H), 8.30(d,J=9.0Hz,2H).
a) 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(57mg, 0.168mmol) 및 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트(90mg, 0.336mmol)을 피리딘(1ml)에서 혼합한다. 5시간 동안 교반시킨 후, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피라닐 카르네이트를 90mg 더 가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 박층 크로마토그래피하여 정제하여, 테트라히드로-2H-4-피라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.064mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.78(m,4H), 2.08(m,4H), 3.60(m,4H), 3.94(s,3H), 3,97(m,2H), 4.15(m,2H), 4.98(m,2H), 5.23(s,2H), 6.78(s,1H), 7.04(s,1H), 7.07(d,J=8.3Hz,1H), 8.16(bd,J=7.90Hz,1H), 8.33(s,1H). LC/MS(MH+=468).
실시예 5: 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
a) 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트. 디클로로메탄(20ml) 중의 4-니트로클로로포르메이트(2.49g, 12.3mmol)를 빙수 욕 상에서 냉각시킨다. 3-피리딜메탄올(1.0ml, 10.3mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.0ml, 18.5mmol)을 서서히 가한다. 20분 후, 빙수 욕을 꺼내고 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 30분 후, 에틸 아세테이트를 가하고 반응 혼합물을 여과시킨다. 여액을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 암갈색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트(1.52g, 5.54mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ7.38(m,3H), 7.79(m,1H), 8.28(d,J=9.09Hz,2H), 8.65(m,1H), 8.72(s,1H).
b) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)을 디클로로메탄(0.7ml)에 용해시킨다. 피리딘(0.7ml)을 가한 다음 , 4-니트로페닐 (3-피리딜메틸) 카르네이트(30mg, 0.110mmol)를 가한다. 100℃에서 밤새 가열한 후, 용매를 제거하고, 잔사를 예비 LC/MS로 정제하여, 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.08(m,4H), 3.65(m,2H), 3.92(s,3H),4.15(m,2H), 4.96(m,1H), 5.26(s,2H), 5,54(bs,2H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.08(d,J=8.2Hz,1H), 7.35(m,2H), 7.79(d,J=7.8Hz,1H), 8.15(m,1H), 8.29(s,1H), 8.61(s,1H), 8.71(s,1H). LC/MS(MH+=475).
c) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드. 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)를 에틸 아세테이트(2.0ml)에 용해시킨다. 에테르(1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(13mg, 0.25mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.91(m,2H), 2.17(m,2H), 3.54(m,2H), 3.87(s,3H), 4.03(m,2H), 4.97(m,1H), 5.23(s,2H), 7.05(d,J=8.2Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.51(m,1H), 7.81(d,J=8.2Hz,1H), 7.84(s,1H), 7.95(m,1H), 8.42(s,1H), 8.60(s,1H), 8.71(s,1H), 8.82(s,1H). LC/MS(MH+=475).
실시예 6: 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(25mg, 0.054mmol)를 피리딘(0.7ml) 중의 2-모르폴리노-1-에탄올(0.1ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(24mg, 0.048mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.2ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 2-모르폴리노에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(24mg, 0.045mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,8H), 3.90(s,3H), 4.03(m,4H), 4.49(m,2H), 4.92(m,1H), 7.07(m,1H), 7.15(s,1H), 7.65(bs,2H), 7.84(s,1H), 8.45(s,1H), 8.75(s,1H), 10.95(bs,1H). LC/MS(MH+=497).
실시예 7: (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
a) 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드. 1,3-티아졸란-2,4-디온(3.52g, 30mmol) 및 옥시브롬화인(43g, 150mmol)을 디메틸 포름아미드(2.56ml, 34mmol)와 혼합한다. 이어서, 상기 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열한 다음 5시간 동안 100℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수(500ml)에 가하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 석유 에테르로 세척한다. 증발시켜 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드(1.74g, 6.42mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ9.90(S,1H),
b) (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올. 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카브알데히드(1.74g, 6.42mmol)을 0℃에서 메탄올(70ml)에 용해시킨다. 수소화붕소 나트륨(0.244g, 6.42mmol)를 소량씩 가한다. 10분 후에 빙수 욕을 꺼내고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거하고 포화 염화암모늄을 가한다. 1.0N NaOH를 가하여 pH를 10으로 조정한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.22(bs,1H), δ4.79(S,2H).
c) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올. (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol), 탄산나트륨 3수화물(1.34g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.07g)을 메탄올(33ml)에서 혼합한다. 생성된 혼합물을 2일 동안 60psi로 수소화시킨다. 고체를 셀라이트 패트를 통하여 여과 제거한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여(4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.32g, 2.78mmol)을 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.29(bs,1H), δ4.86(s,2H), 8.72(s,1H).
d) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트. 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(28mg, 0.061mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(50mg, 0.434mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 LC/MS로 정제하여, (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m,4H), 3.65(m,2H), 3.92(s,3H), 4.13(m,2H), 4.98(m,1H), 5.35(s,1H), 5.40(s,2H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(m,1H), 7.35(s,1H), 8.17(s,1H), 8.32(s,1H), 8.78(s,1H). LC/MS MH+=481.
실시예 8: 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5ml) 중의 테트라히드로-3-푸란올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 HPLC로 정제하여, 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(14mg, 0.031mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m,6H), 3.66(m,2H), 3.96(m,7H), 4.13(m,2H), 4.98(m,1H), 5.26(s,2H), 5.40(m,1H), 6.97(s,1H), 7.04(s,1H), 7.08(d,J=8.2Hz,1H), 7.26(s,1H), 8.30(s,1H), 8.32(s,1H). LC/MS MH+=455.
실시예 9 및 10: 1,3-디옥신-5-일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
1,3-디옥산-4-일메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5ml) 중의 글리세롤 포르말(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 예비 역상 HPLC로 정제하여, 테트라히드로-3-푸라닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(2mg, 0.004mmol)[1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 3.66(m,2H), 3.92(m,3H), 4.07(m,6H), 4.79(m,1H), 4.83(d,J=6.3Hz,1H), 4.96(m,1H),5.04(d,J=6.3Hz,1H), 6.15(vbs,2H), 6.96(s,1H), 7.05(m,2H), 7.53(s,1H), 8.15(d,J=8.2Hz,1H), 8.22(s,1H). LC/MS MH+=471]과 1,3-디옥산-4-일메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(6.0mg, 0.013mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 3.66(m,2H), 3.75(m,1H), 3.92(m,3H), 4.03(m,1H), 4.13(m,1H), 4.34(m,2H), 4.94(s,1H), 4.97(m,1H), 5.10(s,1H), 5.32(bs,2H), 6.97(s,1H), 7.03(m,2H), 7.06(d,J=8.2Hz,1H), 7.38(s,1H), 8.15(d,J=7.9Hz,1H), 8.31(s,1H). LC/MS: MH+=471.
실시예 11: 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 2-피리딜메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,2H), 3.89(s,3H), 4.02(m,2H), 4.91(m,1H), 5.23(s,2H), 7.05(d,J=8.2Hz,1H), 7.14(s,1H), 7.37(m,1H), 7.53(d,J=7.8Hz,1H), 7.87(m,3H), 8.42(s,1H), 8.57(d,J=4.2Hz,1H), 8.85(s,1H). LC/MS MH+=475.
실시예 12: 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 4-피리딜메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 에테르(0.1ml) 중의 1.0N HCl을 서서히 가한다. 침전물을 질소하에 여과시켜 수집하여, 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m,2H), 2.16(m,2H), 3.55(m,2H), 3.90(s,3H), 4.03(m,2H), 4.92(m,1H), 5.34(s,2H), 7.06(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H), 7.73(m,1H), 7.81(m,1H), 7.87(s,1H), 8.46(s,1H), 8.76(d,J=5.6Hz,1H), 9.05(s,1H). LC/MS: MH+=475.
실시예 13: (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (5-메틸-3-이속사졸릴)메탄올(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(18mg, 0.038mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m,4H), 2.44(s,3H), 3.64(m,2H), 3.91(s,3H), 4.13(m,2H), 4.96(m,1H), 5.26(s,2H), 6.12(s,1H), 6.95(s,1H), 7.06(m,2H), 7.39(s,1H), 8.17(bs,1H), 8.21(s,1H). LC/MS: MH+=479.
실시예 14: [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5ml) 중의 (5S)-5-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-2-피롤론(0.05ml)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(10mg, 0.021mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.90(m,1H), 2.06(m,4H), 2.34(m,1H), 2.41(m,2H), 3.64(m,2H), 3.94(s,3H), 4.04(m,2H), 4.14(m,2H), 4.98(m,1H), 5.33(m,3H), 6.10(s,1H), 6.98(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(m,1H), 7.31(s,1H), 8.11(bs,1H), 8.32(s,1H). LC/MS: MH+=481.
실시예 15: 4-아미노벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트
a) 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트. (4-아미노페닐)메탄올(1.23g, 10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.6ml, 15mmol)을 디클로로메탄(50ml) 중의 디-3급-부틸 디카르네이트(2.62g, 12mmol)와 혼합한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고 유기 층을 물, 1.0N HCl, 포화 탄산나트륨, 물, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:3)으로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(2.16g, 9.67mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.52(s,9H), 4.63(s,2H), 6.47(bs,1H),7.30(d,8.5Hz,2H), 7.36(d,8.5Hz,2H).
b) 4-아미노벤질 N-(4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐)카르바메이트. 페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(51mg, 0.111mmol)를 피리딘(0.8ml) 중의 3급-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(119mg, 0.533mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 용매를 제거하고 잔사를 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(9mg, 0.015mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl-d)δ1.52(s,1H), 2.08(m,4H), 3.65(m,2H), 3.90(s,3H), 4.14(m,2H), 4.97(m,1H), 5.17(s,2H), 5.37(bs,1H), 6.55(s,1H), 6.95(s,1H), 7.03(s,1H), 7.06(m,1H), 7.31(s,1H), 7.38(m,3H), 8.16(bs,1H), 8.30(s,1H). LC/MS: MH+=589.
실시예 16: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 벤질 클로라이드(41㎕, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(64mg, 0.144mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m,4H), 3.67(m,2H), 3.99(s,3H), 4.17(m,2H), 4.99(m,1H), 7.03(s,1H), 7.04(s,1H), 7.14(d,J=8.2Hz,1H), 7.53(m,1H), 7.94(d,J=7.8Hz,1H), 8.33(s,1H), 8.58(s,1H), 8.63(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=444.
실시예 17: N2-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘카복사미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(84mg, 0.189mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m,4H), 3.67(m,2H), 4.03(s,3H), 4.14(m,2H), 5.00(m,1H), 5.37(s,1H), 7.04(s,1H), 7.09(s,1H), 7.14(d,J=8.2Hz,1H), 7.50(m,1H), 7.92(m,1H), 8.33(s,1H), 8.70(d,J=8.2Hz,1H), 10.62(s,1H). LC/MS: MH+=445.
실시예 18: N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카복사이드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)에 용해시킨다. 피리딘(2.0ml)을 가한 다음 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카복사이드(30mg, 0.065mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.11(m,4H), 2.32(s,3H), 3.66(m,2H), 3.99(s,3H), 4.13(m,2H), 4.17(s,3H), 4.99(m,1H), 5.22(bs,2H), 6.46(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(s,1H), 7.12(d,J=8.2Hz,1H), 8.33(s,2H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=462.
실시예 19: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(31mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(27mg, 0.064mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.35(s,9H), 2.09(m,4H), 3.66(m,2H), 3.96(s,3H), 4.13(m,2H), 4.97(m,1H), 5.46(bs,2H), 6.98(s,1H), 7.04(s,1H), 7.07(d,J=8.2Hz,1H), 8.15(s,1H), 8.29(s,1H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=424.
실시예 20: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1-시클로펜탄카복사이드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 1-시클로펜탄카르보닐 클로라이드(31mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(33mg, 0.076mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ1.66(m,2H), 1.81(m,2H), 1.95(m,4H), 2.06(m,4H), 2.77(m,1H), 3.65(m,2H), 3.94(s,3H), 4.15(m,2H), 4.96(m,1H), 5.37(bs,2H), 6.98(s,1H), 7.03(s,1H), 7.07(d,J=8.2Hz,1H), 7.84(s,1H), 8.30(s,1H), 8.49(d,J=8.2Hz,1H).LC/MS: MH+=437.
실시예 21: N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-페닐프로판아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 피리딘(1.5ml)을 가한 다음 3-페닐프로파노일 클로라이드(37mg, 0.221mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 1ml DMSO에 용해시키며, 메탄올(1ml)을 가하면 침전물이 형성된다. 고체를 여과 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(7mg, 0.015mmol)를 수득한다. 1H NMR(CDCl3-d)δ2.07(m,4H), 2.75(m,2H), 3.09(m,2H), 3.65(m,2H), 3.88(s,3H), 4.13(m,2H), 4.96(m,1H), 5.97(bs,2H), 6.93(s,1H), 7.05(m,1H), 7.26(m,5H), 7.70(s,1H), 8.24(s,1H), 8.46(d,J=8.2Hz,1H). LC/MS: MH+=472.
실시예 22:5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
a) 토실 클로라이드(12.0g)를 교반시키면서 질소하 0℃에서 피리딘(100ml) 중의 3-히드록시테트라히드로푸란(5.0g)의 혼합물에 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 가온시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5M 염산(200ml)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 2M 염산으로 세척한 다음, 염수로 세척한 후, 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일로서 3-토실옥시테트라히드로푸란을 수득한다.
b) 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액의 120mg)을 질소하에 교반시키면서 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg)와 디메틸포름아미드(30ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 디메틸 포름아미드(10ml) 중의 3-(토실옥시)테트라히드로푸란(750mg)의 용액을 교반시키면서 가한다. 혼합물을 교반시키고 95℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시킨 다음 증발시켜 잔류성 고무상 고체를 수득하고, 이를 에테르로 연마하고 여과하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 196-196.5℃.
실시예 23: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 1과 유사한 방식으로, 1,4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 4-토실옥시테트라히드로피란과 반응시켜, 섬광 칼럼 크로마토그래피 후, 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 193-193.5℃.
실시예 24: 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-[4-(N-3급-부톡시카르보닐)테트라히드로이속사졸릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
a) 디-3급-부틸 디카르네이트(4.56g)를 질소하 0℃에서 교반시키면서 테트라히드로푸란(100ml) 중의 4-히드록시테트라히드로이속사졸(2.4g) 및 트리에틸아민(4.2g)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 증발시켜 N-(3급-부톡시카르보닐)-4-히드록시테트라히드로이속사졸을 오일로서 수득하고, 이를 본 실시예의 다음 단계에 직접 사용한다.
b) 상기 a)로부터의 생성물(3.6g)을 질소하 0℃에서 피리딘(50ml)에서 교반시킨 다음, 토실 클로라이드(3.62g)을 교반시키면서 0℃ 하에 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시킨다. 피리딘을 감압하에 제거하고 에틸 아세테이트(50ml) 및 시트르산(수중 1M 용액 50ml)을 가한다. 유기 층을 분리하고 1M 시트르산 용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 오일일 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트 20 내지 30%를 함유하는 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 합하여 N-(3급-부톡시카르보닐)-4-토실옥시 테트라히드로이속사졸을 수득한다. 융점 63-65℃.
c) 디메틸포름아미드(40ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g)의 용액을 질소하 0℃에서 교반시키면서, 디메틸포름아미드(60ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액의 0.145g)의 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, b)로부터의 생성물(1.25g)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키며, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 오일을 수득한다. 이 오일을 에틸 아세테이트로 연마하고, 수득된 고체를 여과 수집하여, 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-[4-(N-3급-부톡시카르보닐)테트라히드로이속사졸릴]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 162-163℃.
실시예 25:
5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로이속사졸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드
실시예 3으로부터의 생성물(0.29g)을 디클로로메탄(8ml)에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2.0ml)을 가하는 동안 0℃에서 교반시킨다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하여 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고 합한 다음, 증발하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 에테르성 염화수소(1M 용액의 3.0ml)로 처리한다. 수득된 고체를 여과 수집하고, 에테르로 세척한 다음, 45℃ 진공하에서 2시간 동안 건조시켜 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로이속사졸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드를 수득한다. 융점 208℃(분해).
실시예 26: 4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
a) 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.0g)을 질소하 0℃에서 교반시키면서 디메틸포름아미드(100ml) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 0.79g)의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 수소 방출이 중단될 때까지 교반시킨다. 3-토실옥시테트라히드로푸란(4.65g)을 가한 다음, 혼합물을 90℃로 가온시킨다. 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 물(100ml)을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득한다. 융점 184-186℃.
b) 4-요오도페놀(25.0g), 2-플루오로벤즈알데히드(14.14g), 탄산칼륨(31.5g) 및 디메틸포름아미드(500ml)의 혼합물을 15시간 동안 교반시키면서 질소하 120℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과시킨다. 물(500ml)을 상기 여액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 고체를 수득하고, 이를 뜨거운 헥산(500ml)으로 연마한다. 상등액을 잔류성 검으로부터 경사 제거한 다음 냉각시킨다. 침전되 고체를 여과 수집하여 2-(4-요오도페녹시)벤즈알데히드를 수득한다. 융점 84.5-86℃.
c) 톨루엔(250ml)을 탈산소화한 다음, 30분 동안 질소화한다. 2-(4-요오도페녹시)벤즈알데히드(6.46g), 헥사메틸디틴(10.0g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(1.4g)을 상기 톨루엔에 가한다. 이 혼합물을 7시간 동안 교반시키면서질소 하에 환류 비등시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 중의 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 2-(4-트리메틸스타닐페녹시)벤즈알데히드를 오일로서 수득한다.
d) c)로부터의 생성물(1.80g), b)로부터의 생성물(1.76g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(228mg), 트리페닐아르신(383mg) 및 디메틸포름아미드(75ml)의 혼합물을 70시간 동안 교반시키면서 질소하 65℃에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔사를 수득하고, 이를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 중의 30 내지 50%로부터 에틸 아세테이트의 양을 증가시키면서 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 오일로서 수득한다.
e) d)로부터의 생성물(360mg)을 메탄올(5ml)에 용해시키고 수소화붕소 나트륨(65mg)을 교반시키면서 0℃하에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 급냉시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시]벤질 알콜을 수득한다.
f) e)로부터의 생성물(280mg), 1,4-디옥산(15ml) 및 진한 수성 암모늄용액(15ml, S.G. 0.88)의 혼합물을 압력 용기에서 20시간 동안 120℃하에 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 다음 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여, 2-[(4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜을 유리상 고체로서 수득한다. 융점 92-96℃.
실시예 27: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민
a) 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(264mg)를 바이알(5ml)에서 1,2-디클로로에탄 중의 2-[(4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(330mg)와 디에틸아민(121mg)의 혼합물에 가하고, 이 바이알 격벽을 밀봉한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 다음 포화 수성 중탄산나트륨 용액(5ml)으로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민을 수득한다.
b) a)로부터의 생성물(280mg), 진한 수성 암모니아 용액(10ml, S.G. 0.88) 및 1,4-디옥산(10ml)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 압력 용기 내에서 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 다음 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 이동 상으로서 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-N,N-디에틸벤질아민을 수득한다. 융점 107-110℃.
실시예 28: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴
a) 2-플루오로벤조니트릴(28.8g), 4-브로모페놀(36.9g), 탄산칼륨(58.9g) 및 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 5시간 동안 120℃에서 질소 하에 교반시키면서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 정치시켜 둔 다음, 에틸 아세테이트와 물로 분별시킨다. 유기 층을 분리하고, 세척하며, 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하는데, 이는 정치시 고형화된다. 이 고체를 석유 에테르(비점 40 내지 60℃)로 연마하고 여과하여 2-(4-브로모페녹시)벤조니트릴을 수득한다.
b) a)로부터의 생성물(5.57g), 헥사메틸디틴(10.0g), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(1.4g) 및 탈기된 톨루엔(250ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 질소 하에 교반시키면서 110℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 정치시켜 둔 다음, 실리카 패드를 통하여 여과시킨다. 이 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액과 세척물을 건고 증발시킨다. 잔사를 이동 상으로서 석유 에테르(비점 40 내지 60℃) 및 디에틸 에테르(2%에서 5%로 증가시킴)를 사용하여 실리카 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 적당한 분획을 수집하고, 합한 다음 증발시켜 2-(4-트리메틸스타닐페녹시)벤조니트릴을 수득한다.
c)4-클로로-5-요오도-7-(3-테트라히드로푸릴)피롤로[2,3-d]피리미딘(1.8g;실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)과 상기 b)로부터의 생성물(1.23g)의 혼합물을 반응시킨 다음, 실시예 5d)와 유사한 방식으로 후처리하여 2-[4-(4-클로로-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴을 수득한다.
d) c)로부터의 생성물(470mg), 진한 수성 암모니아(33ml, SG 0.880) 및 1,4-디옥산(33ml)의 혼합물을 120℃하에 18시간 동안 압력 용기 내에서 함께 가열한 다음, 실시예 5와 유사한 방식으로 후처리하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-벤조니트릴을 수득한다. 융점 201-203℃.
실시예 29: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드
a) 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방식으로, 3-토실옥시테트라히드로푸란(1.84g)을, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 0.30g) 및 디메틸포름아미드(40ml)를 사용하여 5-(4-벤질옥시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(2.9g)과 반응시켜, 5-(4-벤질옥시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 고체로서 수득한다.
b) 상기 a)로부터의 생성물(6.0g), 목탄산 10% 팔라듐(3.0g), 암모늄 포르메이트(4.9g) 및 에탄올(500ml)의 혼합물을 2시간 동안 질소하에 교반시키면서 스팀 욕 상에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 여액을 절반 용적으로 농축시키고, 여과시켜 고체를 수득한 결과, 이는 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(융점 257-259℃)로서 동정되었다.
c) 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(2.55g), 2-플루오로벤즈알데히드(1.07g), 탄산칼륨(2.13g) 및 디메틸포름아미드(80ml)의 혼합물을 5시간 동안 질소 하에 교반시키면서 120℃에서 가열한다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득한다. 융점 185-187℃.
실시예 30: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]테트라히드로푸란-3-올
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액의 120mg)을 질소하에 교반시키면서 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(902mg)과 디메틸포름아미드(30ml)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산(300mg)을 가한 다음, 혼합물을 80℃로 가온시킨다. 이 혼합물을 64시간 동안 방치시켜 둔 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물로 연마하면, 오일상 검이 된다. 에테르를 가하고 혼합물을 30분 동안 신속하게 교반시켜 고체를 수득하고, 이를 여과 수집하고 메탄올로 세척한다. 고체를 제거한다. 여액으로부터 제2 고체를 수집하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]테트라히드로푸란-3-올을 수득한다. 융점 234-235.5℃.
실시예 31: 5-[4-(2-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g), 모르폴린(64mg), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(117mg) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 EMPORE카트릿지 내로 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 다음, 트리스(2-아미노에틸)아민-중합체 결합물(0.3g) 및 빙초산 2방울을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 중합체를 여과시켜 제거하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음 메탄올로 세척한다. 합한 유기 여액 및 세척물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 가온시키면서 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 연마하여 고체를 용해시킨 다음, 상기 용액을 얼음 상에서 냉각시키고 여과시켜 5-[4-(2-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 169-171℃.
실시예 32: 5-[4-(2-피페리디노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 10과 유사한 방식으로, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g)을 피페리딘(63mg)과 반응시켜 5-[4-(2-피페리디노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 76-78℃(유리상 발포체).
실시예 33: 5-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노메틸페녹시]페닐}-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 10과 유사한 방식으로, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(0.15g)을 2-메톡시에틸아민(56mg)과 함께 반응시켜 5-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노메틸페녹시]페닐}-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득한다. 융점 66-68℃(유리상 발포체).
실시예 34: 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜
a) 실시예 9와 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응시켜 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득한다.
b) 상기 a)로부터의 생성물(0.35g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 이러한 용액에 수소화붕소나트륨(32mg)을 0℃ 하에 가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온하고 이 온도에서 10분 동안 교반시킨다. 1,2-디클로로에탄(4ml)을 가하여 용해도를 보조한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 빙초산(1ml)을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 탄산나트륨 수용액으로 분별시킨다. 에틸 아세테이트를 분리하고, 건조하며, 여과시킨 다음 증발시켜 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤질 알콜을 수득한다. 융점 92-95℃.
실시예 35:
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.59g), 4-플루오로페닐붕산(0.56g), 구리(II) 아세테이트(0.36g), 트리에틸아민(1.01g), 디클로로메탄(20ml) 및 활성화된 분쇄된 4분자체(0.5g)의 혼합물을 64시간 동안 무수 분위기에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 사전 플러싱된 실리카 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(200ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(250ml)로 희석한 다음, 최종적으로 에틸 아세테이트/메탄올 9:1(250ml)로 희석하였다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 분획을 합치고, 에틸 아세테이트/메탄올을 이동상으로서 사용하는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 198-199℃
실시예 36: 5-[4-(4-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 10과 유사한 방식으로, 4-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드(336mg) 및 모르폴린(146mg)을 반응시켜 5-[4-(4-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 142-144℃.
실시예 37: 5-[4-(3-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
a)4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.297g)의 혼합물을 실시예 14와 유사한 방식으로 3-포르밀페닐붕산과 반응시켜 3-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤즈알데히드를 수득하였다.
b) a) 부분으로부터의 생성물(100mg)과 모르폴린(44mg)을 실시예 10에 기재된 유사한 시약과 조건을 사용하여 함께 반응시켜 5-[4-(3-모르폴리노메틸페녹시)페닐]-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 83-85℃.
실시예 38: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)-벤조니트릴
4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.517g), 2-플루오로-6-(2-(4-피리디닐)에틸아미노)벤조니트릴(0.42g), 탄산칼륨(0.48g) 및 디메틸포름아미드(20ml)를 8시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트를 추출하여 고형물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 고형물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(9:1, 8:1, 4:1)을 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)-벤조니트릴을수득하였다. 융점 212-213℃.
실시예 39: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴
4-[4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.49g), 2-플루오로-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노 벤조니트릴, 탄산칼륨(0.45g) 및 디메틸포름아미드를 실시예 17과 유사한 방식으로 반응시켜 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴을 수득하였다. 융점 110℃(유리질 포움).
실시예 40: 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
a) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(302mg)을 디메틸아세트아미드(10ml) 및 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(10ml)중의 N-브로모숙신이미드(178mg)으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반 방치하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄시켜 고형물을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하고 건조시켜 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 융점 282-283℃
b) 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 a)로부터의 생성물(1.14g)의 혼합물을 질소 하에서 교반하면서 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 120mg)을 첨가하였다. 이후, 디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-토실옥시테트라히드로푸란(0.8g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 고형물을 얻고, 이를 여과에 의해 수거하고 건조시켜 고형물을 얻었다. 이를 에탄올 중에 용해시키켜 정제하고, 물을 탁점으로 첨가시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-아미노-6-브로모-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 융점 205-206℃.
실시예 41: 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴
실시예 17과 유사한 방식으로, 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.65g), 2-플루오로-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴(0.46g), 탄산칼륨(0.61g) 및 디메틸포름아미드(40ml)를 질소 하에서 8시간 동안 120℃에서 가열하여 후처리 후, 2-[4-(4-아미노-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴을 수득하였다. 융점 183-184℃.
실시예 42: 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴
a) 5-(4-벤질옥시페닐)-7-(테트라히드로피란-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(2.83g), 10% 탄소상 팔라듐(1.41g), 포름산암모늄(2.31g) 및 에탄올(250ml)을 1.5시간 동안 교반하면서 질소하 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과시킨 다음, 여액을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 고형물, 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 수득하였다.
b) 디메틸포름아미드(3.4ml) 중의 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀(0.082g)의 가온된 용액을 바이알 중의 2-플루오로벤조니트릴(80mg)과 탄산칼륨(76mg)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱시키고, 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 흔들어 준다음, 16시간 동안 주위 온도로 냉각 방치시켰다. 혼합물을 물(11ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하여 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]벤조니트릴을 수득하였다. 융점 125℃(연화)
실시예 43-48은 상술된 실시예와 유사한 방식으로 4-[4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]페놀을 적합한 니트릴과 반응시켜 제조하나, 단, 혼합물을 48시간 이하의 시간 동안 함께 흔들어 주었다. 출발 물질의 소멸을 위해 반응을 모니터링하고, 적합 시간 동안 가열하였다.
실시예 49: 2-플루오로-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노)-벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-이미다졸-1-일)프로필아미노벤조니트릴
실시예 50: 2-플루오로벤조니트릴로부터의 2-(4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-모르폴리노에톡시)벤조니트릴, 융점 110℃(유리).
실시예 51: 2-플루오로-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(2-(4-피리딜)에틸아미노)벤조니트릴, 융점 120-123℃(유리).
실시예 52: 2-플루오로-6-(3-메톡시-프로필아미노)벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-6-(3-메톡시프로필아미노)벤조니트릴, 융점 205-207℃.
실시예 53: 2,5-디플루오로벤조니트릴로부터의 2-[4-(4-아미노-7-(4-테트라히드로피라닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페녹시]-5-플루오로벤조니트릴, 융점 216-217℃.
실시예 54-101
총체적 방법
표 1에 기재된 아민의 일부(사용된 에스테르에 대해 9몰 당량, 중량은 47.5mg 내지 184.5mg)를 개별적인 바이알로 중량을 재고, 메탄올(1ml)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 메탄올과 트리에틸아민의 혼합물(4ml, 메탄올 대 트리에틸아민의 비는 23.2:1 v/v임) 중의 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일 아세테이트(1 몰당량) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 60-65℃에서 흔들어 주었다. 메탄올과 트리에틸아민을 3시간 동안 50℃에서 감압 하에서 제거하고, 각각의 바이알에 물(3ml)를 첨가한 후 디클로로메탄(3ml)을 첨가하였다. 바이알을 15초 동안 교반 한 다음, 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 EMPORE(등록상표명)(10mm/6ml) 추출 디스크 카트리지에 붓고, 디클로로메탄 상을 수거하고, 3시간 동안 50℃에서 증발시켰다. 후처리 동안 18시간 동안 방치된 바이알 중에 고형물이 분리되었는 지의 여부를 관찰하였다. 이에 따라, 각각의 카트리지내 수성층을 압축 공기를 통과하게 하였다. 디클로로메탄(4ml)을 각각의 추출 카트리지에 첨가하였다. 각각의 여액을 3시간 동안 50℃에서 감압 하에서 증발시켰다. 목적하는 생성물이 원래의 디클로로메탄 추출물에서 발견되어 액체 중에 존재하는 것으로 나타나거나, 재작업 불용성 고형물 중에서 발견되었으며, 이는 고형물에 존재하는 것으로 칭한다. 특정 생성물을 두상 모두에서 발견하였다. 이들 상이 표 1에 기재된다.
각각의 샘플을 LCMS에 의해 분석하고, 각각의 경우에 표적 이온이 발견되었다. 각각의 생성물에 대한 보유 시간이 표 1에 기재된다. 사용된 조건이 하기에 제시된다.
칼럼: 5㎛ 하이퍼실(hypersil) BDS c18(100x2.1mm)
이동상: 0.1M NH4OAc[pH 4.55]: MeCN(구배-하기 참조)
조건: 8분 후 10-100% MeCN
(구배)1분 동안 100% MeCN
2분 후 100-10% MeCN
(총 분석 수행 시간: 11분)
유량: 1ml/분(MS에 스플릿 없음)
파장 범위: 250-320nm
주입 용량: 20㎕
MS
방법: APCI11H
이온화: APcI+ve/-ve
질량 범위: 100-700m/z
콘(Cone) 전압: 20
실시예 54-101과 유사한 방식으로, 표 2에 기재된 아민을 각각 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-7-일]프로피오네이트와 반응시켜 각각 실시예 102-146에 기재된 생성물을 수득하였다. 후처리 및 분석 조건은 실시예 54-101에 대해 사용된 것과 동일하였다. 각각의 경우에, 표적 이온은 LCMS에 의해 밝혀졌다.
아민가 화합물명 상 RT/분생성물
54 에탄올아민 고체 3.44
55 d1-2-아미노-1-프로판올 고체 3.58
56 1-아미노-2-프로판올 고체 3.56
57 2-메톡시에틸아민 액체 3.78
58 3-아미노-1-프로판올 둘 모두 3.50
59 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 둘 모두 3.58
60 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 둘 모두 3.56
61 N,N-디메틸에틸렌디아민 둘 모두 3.31
62 (+/-)-2-아미노-1-부탄올 고체 3.77
63 1-아미노-2-부탄올 둘 모두 3.77
64 3-아미노-1,2-프로판디올 고체 3.32
65 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 고체 3.32
66 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 고체 3.32
67 1-메틸피페라진 둘 모두 3.28
68 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 액체 3.29
69 N2,N2-디메틸-1,2-프로판디아민 둘 모두 3.37
70 1-디메틸아미노-2-프로필아민 액체 3.44
71 d1-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 고체 3.98
72 N-{2-(1-(N-모르폴린)-1-옥소]에틸}피페라진 액체 3.56
73 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 둘 모두 3.86
74 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 둘 모두 3.49
75 2-(2-아미노에톡시)에탄올 둘 모두 3.47
76 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 액체 3.40
77 N-메틸호모피페라진 액체 3.32
78 1-아미노-1-시클로펜탄 메탄올 둘 모두 4.16
79 2-아미노시클로헥사놀 고체 3.98
80 N,N-디에틸에틸렌디아민 액체 3.44
81 N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민 둘 모두 3.24
82 2-((2-아미노에틸)티오)에탄올 둘 모두 3.69
83 2-(2-아미노에틸)피리딘 액체 3.89
84 3(2-아미노에틸)피리딘 액체 3.79
85 N-(3-아미노프로필)아미다졸 액체 3.37
86 1-[2-(N-모르폴린)에틸]피페라진 액체 3.39
87 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 둘 모두 3.48
88 1-(2-아미노에틸)피페리딘 둘 모두 3.49
89 1-피롤리딘프로판아민 액체 3.37
90 (R)-(+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 둘 모두 3.48
91 4-(2-아미노에틸)모르폴린 둘 모두 3.39
92 3-디에틸아미노프로필아민 둘 모두 3.43
93 N,N-디메틸린네오펜탄디아민 둘 모두 3.47
94 에틸 1-피페라진카르복실레이트 액체 4.34
95 2-(아미노메틸)-2-에틸-1,3-프로판디올 둘 모두 3.69
96 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 둘 모두 3.68
97 1-피페리딘프로필아민 액체 3.46
98 4-(3-아미노프로필)모르폴린 액체 3.33
99 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 액체 3.59
100 N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민 액체 3.03
101 트리스(2-아미노에틸)아민 액체 3.01`
제조된 화합물이 하기에 기재된다.
실시예 54:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
실시예 55:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시프로프-2-일)아세트아미드
실시예 56:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드
실시예 57:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
실시예 58:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-히드록시프로필)아세트아미드
실시예 59:
(S)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시프로프-2-일)아세트아미드
실시예 60:
(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시프로필)아세트아미드
실시예 61:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]아세트아미드
실시예 62:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시부트-2-일)아세트아미드
실시예 63:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시부틸)아세트아미드
실시예 64:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드
실시예 65:
(S)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드
실시예 66:
(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드
실시예 67:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N,N-(3-아자펜타메틸렌)아세트아미드
실시예 68:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]아세트아미드
실시예 69:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일]아세트아미드
실시예 70:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디메틸아미노)프로필]아세트아미드
실시예 71:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시-3-메틸부트-2-일)아세트아미드
실시예 72:
7-{2-[4-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 73:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1-히드록시-3-메틸프로프-2-일)아세트아미드
실시예 74:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일)아세트아미드
실시예 75:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아세트아미드
실시예 76:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아세트아미드
실시예 77:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N,N-(3-아자헥사메틸렌)아세트아미드
실시예 78:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아세트아미드
실시예 79:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-히드록시시클로헥실)아세트아미드
실시예 80:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]아세트아미드
실시예 81:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸]아세트아미드
실시예 82:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(2-히드록시에틸티오)에틸]아세트아미드
실시예 83:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피리드-2-일)에틸]아세트아미드
실시예 84:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2-(피리드-3-일)에틸]아세트아미드
실시예 85:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]아세트아미트
실시예 86:
7-{2-[4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 87:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸아세트아미드
실시예 88:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-피페리디노에틸)아세트아미드
실시예 89:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아세트아미드
실시예 90:
(R)-4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸아세트아미드
실시예 91:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(2-모르폴리노에틸)아세트아미드
실시예 92:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]아세트아미드
실시예 93:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N,N-디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아세트아미드
실시예 94:
7-[2-(4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 95:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[2,2-비스(히드록시메틸)부틸]아세트아미드
실시예 96:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(2-피롤리돈-1-일)프로필]아세트아미드
실시예 97:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-피페리디노프로필)아세트아미드
실시예 98:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-모르폴리노프로필)아세트아미드
실시예 99:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-(3-히드록시-1-메틸프로프-2-일)아세트아미드
실시예 100:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[3-(N-3-아미노프로필, N-메틸)아미노프로필]아세트아미드
실시예 101:
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-N-[N-비스(2-아미노에틸)아미노에틸]아세트아미드
아민가 화합물명 상 RT/분생성물
102 에탄올아민 둘 모두 3.68
103 d1-2-아미노-1-프로판올 둘 모두 3.78
104 1-아미노-2-프로판올 둘 모두 3.81
105 2-메톡시에틸아민 둘 모두 4.08
106 3-아미노-1-프로판올 둘 모두 3.73
107 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올 둘 모두 3.78
108 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 액체 3.81
109 N,N-디메틸에틸렌디아민 액체 3.50
110 (+/-)-2-아미노-1-부탄올 둘 모두 3.96
111 1-아미노-2-부탄올 둘 모두 4.06
112 3-아미노-1,2-프로판디올 둘 모두 3.52
113 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 둘 모두 3.53
114 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 둘 모두 3.53
115 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 액체 3.47
116 N2,N2-디메틸-1,2-프로판디아민 액체 3.57
117 1-디메틸아미노-2-프로필아민 액체 3.67
118 D1-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 둘 모두 4.15
119 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 액체 3.40
120 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 둘 모두 4.17
121 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 둘 모두 3.76
122 2-(2-아미노에톡시)에탄올 액체 3.71
123 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 둘 모두 3.61
124 1-아미노-1-시클로펜탄 메탄올 둘 모두 4.48
125 2-아미노시클로헥사놀 둘 모두 4.19
126 N,N-디에틸에틸렌디아민 둘 모두 3.68
127 N-(3-히드록시프로필)에틸렌디아민 둘 모두 3.42
128 2-((2-아미노에틸)티오)에탄올 액체 3.94
129 2-(2-아미노에틸)피리딘 액체 4.13
130 3-(2-아미노에틸)피리딘 둘 모두 4.05
131 N-(3-아미노프로필)아미다졸 액체 3.58
132 2-(2-아미노에틸아미노)-1-메틸피롤리딘 둘 모두 3.56
133 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 둘 모두 3.70
134 1-(2-아미노에틸)피페리딘 둘 모두 3.70
135 1-피롤리딘프로판아민 둘 모두 3.60
136 (R)-(+)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 둘 모두 3.70
137 4-(2-아미노에틸)모르폴린 둘 모두 3.63
138 3-디에틸아미노프로필아민 둘 모두 3.64
139 N,N-디메틸린네오펜탄디아민 둘 모두 3.68
140 2-(아미노메틸)-2-에틸-1,3-프로판디올 둘 모두 3.94
141 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 액체 3.91
142 1-피페리딘프로필아민 둘 모두 3.70
143 4-(3-아미노프로필)모르폴린 액체 3.53
144 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 액체 3.86
145 N,N-비스(3-아미노프로필)메틸아민 고체 3.21
146 트리스(2-아미노에틸)아민 둘 모두 3.17
실시예 102:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드
실시예 103:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시프로프-2-일)프로판아미드
실시예 104:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드
실시예 105:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-메톡시에틸)프로판아미드
실시예 106:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-히드록시프로필)프로판아미드
실시예 107:
(S)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시프로프-2-일)프로판아미드
실시예 108:
(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드
실시예 109:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]프로판아미드
실시예 110:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시부트-2-일)프로판아미드
실시예 111:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시부틸)프로판아미드
실시예 112:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드
실시예 113:
(S)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드
실시예 114:
(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)프로판아미드
실시예 115:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]프로판아미드
실시예 116:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디메틸아미노)프로필]프로판아미드
실시예 117:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[1-(N,N-디메틸아미노)프로프-2-일]프로판아미드
실시예 118:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시-3-메틸부트-2-일)프로판아미드
실시예 119:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에틸아미노)에틸]프로판아미드
실시예 120:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)프로판아미드
실시예 121:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일)프로판아미드
실시예 122:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드
실시예 123:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]프로판아미드
실시예 124:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]프로판아미드
실시예 125:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-히드록시시클로헥실)프로판아미드
실시예 126:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]프로판아미드
실시예 127:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸]프로판아미드
실시예 128:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(2-히드록시에틸티오)에틸]프로판아미드
실시예 129:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피리드-2-일)에틸]프로판아미드
실시예 130:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(피리드-3-일)에틸]프로판아미드
실시예 131:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]프로판아미드
실시예 132:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸]프로판아미드
실시예 133:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판아미드
실시예 134:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-피페리디노에틸)프로판아미드
실시예 135:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드
실시예 136:
(R)-1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[(N-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판아미드
실시예 137:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-모르폴리노에틸)프로판아미드
실시예 138:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디에틸아미노)프로필]프로판아미드
실시예 139:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N,N-디에틸아미노)-2,2-디메틸프로필]프로판아미드
실시예 140:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2,2-비스(히드록시메틸)부틸]프로판아미드
실시예 141:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(2-피로리디논-1-일)프로필]프로판아미드
실시예 142:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-피페리디노프로필)프로판아미드
실시예 143:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-(3-모르폴리노프로필)프로판아미드
실시예 144:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[2-(N,N-디-이소프로필아미노)에틸]프로판아미드
실시예 145:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(N-아미노프로필,N-메틸)아미노프로필]프로판아미드
실시예 146:
1-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[N-비스(2-아민에틸)아미노에틸]프로판아미드
실시예 147:
2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-부티롤락톤
a) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g)을 0℃에서 질소 하에서 교반하면서 디메틸 포름아미드(70ml) 중의 수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.158g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 디메틸포름아미드(6ml) 중의 α-브로모-γ-부티롤락톤(0.60g)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반간한 후, 물(100ml)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고, 증발시켜, 오일로서 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-부티롤락톤을 수득하고, 이를 b)에 직접 사용하였다.
b) N,N-디메틸에틸렌디아민(5.0ml)을 톨루엔(100ml) 중의 a)로부터의 생성물(1.2g)과 피리딘-2-온(50mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한 후, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 물로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 5M 염산(3x50ml)로 추출하고, 산성 추출물을 에틸 아세테이트로 세척한 후 0℃에서 6M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 다시 추출한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화시켜 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-4-히드록시-N-[2-디메틸아미노)에틸]우티르아미드를 수득하였다. 융점. 178-179℃.
실시예 148: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트
수소화나트륨(120mg, 광유 중의 60% 분산액)을 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg)의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 질소 하에서 교반하였다. 무수 DMF(10ml) 중의 에틸 2-브로모프로피오네이트(543mg) 용액을 10분 동안 주사기를통해 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 18시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 세척하여 고형물을 얻고, 이를 에테르로 분쇄시키고, 여과하여 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트를 수득하였다. 융점 139-140℃.
실시예 149: N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로피온아미드
에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트(425mg), N,N-디메틸에틸렌디아민(2ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을, 이산화탄소를 배제시키면서 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물(50ml)로 희석하고 에테르와 함께 교반하였다. 혼합물을 18시간 동안 방치시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 건조시켜 N-(2-디메틸아미노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로피온아미드을 수득하였다. 융점 163-164℃.
실시예 150: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(906mg), 수소화나트륨(120mg, 광유 중의 60% 분산액) 및 무수 디메틸포름아미드(30ml)의 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 디메틸포름아미드(10ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(0.5g)를 교반하면서 0-5℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 18시간 동안 방치시켰다. 혼합물을 진공 하에 방치시키고, 잔류물을 물 및 에테르로 분쇄시켰다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트를 수득하였다. 융점 161-161.3℃.
실시예 151-156
총체적 방법
에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세테이트(194mg)을 62℃에서 가열하고, 메탄올(12ml) 중의 10몰당량의 하기 기재된 적합한 아민과 함께 18시간 동안 교반하여 후처리 후 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 151
2-히드록시에틸-1,1-디(히드록시메틸)에틸아민으로부터 N-[2-히드록시에틸-1,1-디(히드록시메틸)]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 222-223℃(분해)
실시예 152
2-(피페라진-1-일)에틸아민으로부터 N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2-[4-아미노-5-[(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 138-140℃
실시예 153
2-모르폴리노에틸아민으로부터 N-(2-모르폴리노에틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 164-165℃.
실시예 154
3-(1-이미다졸릴)프로필아민으로부터 N-[3-(1-이미다졸)프로필]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 170-171℃.
실시예 155
1-(N-에틸피롤로딘-2-일)메틸-아민으로부터 N-(N-에틸피롤리딘-2-일메틸)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 122-122.5℃.
실시예 156
2-(2-히드록시에톡시)에틸아민으로부터 N-[2-(2-히드록시에틸)에틸]-2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]아세트아미드. 융점 145-147℃.
실시예 157: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피온산
에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피오네이트(201mg), 수산화칼륨 수용액(2M 용액 4ml) 및 메탄올(20ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 감압 하에서 약 5ml로 농축시킨 후, 물(30ml)로 희석하였다. 혼합물을 고온 여과시키고, 여액을 냉각시킨 후, 더 이상 침전이 일어나지 않을 때까지 희석된 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 수득된 겔이 미분된 고형물이 될 때까지 고온 플레이트 상에서 가열하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]프로피온산을 수득하였다. 융점 239.5-241℃.
실시예 158: 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.5g)의 혼합물을 DMF(30ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(0.22g, 광유 중의 60% 분산액)으로 처리한 후, 실시예 95와 유사한 방식으로 DMF(15ml) 중의 에틸 4-브로모부티레이트(1.08g)으로 처리하여 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트를 수득하였다. 융점 104-104.5℃.
실시예 159: 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]카르복스-아미드
실시예 97과 유사한 방식으로, 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일 아민(1.0g), 수소화나트륨(1.032g, 광유 중의 60% 분산액), 2-브로모아세트아미드(0.55g) 및 디메틸포름아미드(50ml)를 함께 반응시켜 후처리 후 고형물을 얻고, 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 에틸 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]카르복스-아미드를 수득하였다. 융점 232-233℃.
실시예 160: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일 ]-2-메틸프로피온아미드
4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(200mg)을 교반하여1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(1.5ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.158g)을 주위 온도에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-2-메틸프로판아미드(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 무수 분위기 하에 18시간 동안 격렬하게 교반한 후, 추가량의 2-브로모-2-메틸프로판아미드(0.15g)을 첨가하고 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(3ml)과 함께 희석된 염산(5M)을 첨가하여 pH를 0으로 조정하였다. 현탁액을 물(60ml)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 방치시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 잘 세척하고 50℃에서 고진공 하에서 건조시켰다. 고형물을 제조용 HPLC(역상)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고 결합시켜 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메틸프로피온아미드를 수득하였다. 융점 227-228℃.
실시예 161: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일] N-(2-디메틸아미노에틸)부티르아미드
30ml의 메탄올 중의 에틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]부티레이트(100mg)의 혼합물을 18시간 동안 0.6ml의 2-디메틸아미노에틸아민과 함께 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 18시간 동안 스팀욕으로 2-디메틸아미노에틸아민(10ml)과 함께 가열하였다. 과량의 아민을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일] N-(2-디메틸아미노에틸)부티르아미드를 수득하였다.
실시예 162, 163 및 164는 실시예 108과 동일한 방식으로 동일한 에스테르를 기재된 적합한 아민과 반응시키므로써 제조하였다.
실시예 165
3-(1-이미다졸릴)프로필아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-(1-이미다졸릴)프로필]부티르아미드.
실시예 166
2-모르폴리노에틸아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]-N-(2-모르폴리노에틸)부티르아미드.
실시예 167
3-모르폴리노프로필아민으로부터 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[ 2,3-d]피리미딘-7-일]-N-[3-모르폴리노프로필)부티르아미드.
출발 물질의 제조
a) 3차-부틸아민(15ml)를 교반하면서 프로판-2-올 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논(12.7g, 문헌(Tetrahedron Letters, 1993,34, 3177)에 따른 4'-페녹시아세토페논의 브롬화에 의해 제조) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(10ml)을 첨가하였다. 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 고형물을 여과에 의해 수거하여 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)을 수득하였다. 융점 210-212℃.
1) 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)를 한번에 나트륨 에톡시드(에탄올(50ml)에 나트륨(93mg)을 용해시켜 제조됨)에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 40℃에서 교반하였다.
2) 별도의 플라스크에서, 나트륨(331mg)을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 말론니트릴(858mg)을 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이 용액에 침전된 염화나트륨을 배제시키면서 상기 1)에서 수득된 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 용액을 한번에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 형성된 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켜 흑색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온의 에탄올 중에 용해시키고, 물로 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤을 수득하였다.
b) 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤(1.9g), 포름아미드(30ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(10mg)의 혼합물을 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하자 검은 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에탄올로 비등시키고, 불용성 물질을 고온 여과에 의해 수거하고 건조시켰다. 고형물을, 이동상으로서 디클로로메탄/프로판-2-올/에탄올, 98:1:1을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하여 7-3차-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘)을 수득하였다. 융점 157-158℃.1H N,R(d6DMSO) δ8.15(1H,s), 7.50-7.35(4H, m), 7.30(1H, s), 7.15(1H, t), 7.10(4H, m), 6.05(2H, brs), 1.75(9H, s).
c) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8g), 빙초산(55ml) 및 브롬화수소산(48% 용액 55ml)의 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 이 고형물을 메탄올로 세척한 다음, 에테르로 세척하여 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘 히드로브로마이드를 수득하였다. 융점. 288-292℃. 이 히드로브로마이드 염을 교반하면서 희석된 수산화나트륨 용액(5% w/v 용액 100ml) 및 에탄올(60ml)을 가온시키고 증류에 의해 에탄올 제거하여 유리 염기로 전환시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 272℃.
실시예 168: 7-시클로펜탄술포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.132g)을 질소 하에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.0g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 무수 디메틸포름아미드(5ml) 중의 시클로펜탄술포닐 클로라이드(0.558g, 문헌(J.O.C. 1952,17, 1529-1533)에 기술된 바와 같이 제조됨)를 적가하였다. 혼합물을 72시간 동안 방치시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 분쇄시키고, 여과시켜 고형물을 수득하고, 이를 물로 잘 세척하고, 에틸 아세테이트와 함께 교반한 다음 여과시켰다. 여액을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고 증발시켜 7-시클로펜탄술포닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 188-188.5℃.
실시예 169: 5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 120mg)을 질소 하에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드(30ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(906mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 교반한 후, 디메틸-포름아미드(5ml) 중의 N-(8-브로모옥틸)프탈이미드(1.4g)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 85-86℃.
실시예 170: 7-(8-아미노옥틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드 이수화물
5-(4-페녹시페닐)-7-(8-프탈이미도옥틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(1.0g), 히드라진 수화물(1.0ml) 및 에탄올(40ml)의 혼합물을 이산화탄소를 배제시키면서 2시간 동안 환류하에 비등시켰다. 혼합물을 18시간 동안 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 폐기하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 건조시키고, 더 이상 침전이 일어나지 않을 때까지 이소프로판올 방울 중의 농축된 염산 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 방치시키고, 상청액을 따라 버리고, 반고형 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 7-(8-아미노옥틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드 이수화물을 수득하였다. 융점 120℃.
실시예 171: N-{2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸}프탈이미드
실시예 468과 유사한 방식이나, 3시간 동안 추가로 가열하면서, 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 2-브로모에틸프탈이미드와 반응시켜 N-{2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]에틸}프탈이미드를 수득하였다. 융점 111-112℃.
실시예 172: 7-(2-아미노에틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드
실시예 469와 유사한 방식이나, 상기 실시예로부터의 생성물을 히드라진 수화물로 처리하여 7-(2-아미노에틸)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 융점 284-285℃.
실시예 173: 7-이소부티릴-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
이소부티릴 클로라이드(1.8g)을 20℃에서 질소 하에서 교반하면서 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(4.32g), 무수 디메틸포름아미드(200ml) 및 무수 피리딘(2ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 분리시키고, 건조시키고, 증발시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 7-이소부티릴-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 160.5-161℃.
실시예 174: 5-(4-페녹시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
수소화나트륨(광유중의 60% 분산액 0.26g)을 교반하면서 주위 온도에서 디메틸포름아미드(50ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(1.94g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소 발생이 멈출때까지 교반한 다음, 8-토실옥시-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸(2.0g, US 4,360,531에 기재된 바와 같이 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온(문헌(J. Med. Chem. 1992, 2246)에 따라 제조)로부터 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 5시간 동안 120℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용한 후 6% 이하의 증가량의 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-페녹시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다. 융점 193-194℃.
실시예 175: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논
상기 실시예로부터의 생성물(500mg), 아세톤(20ml) 및 3M 염산(10ml)을 20분 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 가열한 후, 아세톤을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 고형물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과시켜 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논을 수득하였다. 융점 252-254℃.
실시예 176 및 실시예 177: 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(42mg) 및 빙초산(18mg)를 1,2-디클로로에탄 중의 실시예 175로부터의 생성물(120mg) 및 모르폴린(31mg)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반한 후, 추가 부분의 모르폴린(0.15g) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.21g)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 중탄산염 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 엠포어(EMPORE: 등록상표명) 카트리지를 통해 여과시키고, 여액을 3M 염산으로 추출하였다. 산성 추출물을 5M 수산화나트륨 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1- 일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-모르폴리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 178 및 실시예 179: 시스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
이전 실시예와 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(40% 순수 물질의 1.0g으로부터 0.4g) 및 1-에톡시카르보닐-피페리딘(158mg)을 함께 빙초산(60mg)을 함유하는 디클로로메탄(15ml) 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(296mg)의 존재하에 반응시켜 후처리 및 크로마토그래피 후, 시스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(4-N-에톡시카르보닐)피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 180: 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-3-카르보니트릴
5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(906mg)을 5시간 동안 100℃에서 디메틸포름아미드(30ml) 중의 수소화나트륨(150mg)의 존재하에서 2-클로로니코티노니트릴(510mg)과 반응시켜 후처리 후, 2-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다. 융점 242-242.5℃.
실시예 181: 7-[3-(아미노메틸)피리드-2-일]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민 디말레에이트
이전 실시예로부터의 생성물(468mg), 암모니아로 포화된 에탄올(200ml) 및 라니(Raney: 등록상표명) 니켈(2ml)를 6시간 동안 80℃에서 26bar의 압력에서 수소 하에 흔들어 준 다음, 68시간 동안 주위 온도에서 방치시켰다. 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에탄올로 잘 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과시켰다. 에틸 아세테이트(20ml)에 용해된 말레산(135mg)을 침전이 더 이상이 일어나지 않을 때까지 나누어 여액에 첨가하였다. 혼합물을 가온시키고 잔류하는 소량의 검으로부터 따라 내었다. 검을 에틸 아세테이트와 함께 추가로 가열시키고, 따라 내었다. 합친 에틸 아세테이트 추출물을 냉각시키고, 침전된 고형물을 수거 여과시켜 7-[3-(아미노메틸)피리드-2-일]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-4-일아민 디말레에이트를 수득하였다. 융점 131-134℃.
실시예 182:
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄
수소화나트륨(168mg, 광유중의 60% 분산액)을 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(770mg, 디메틸포름아미드(30ml)중의) 혼합물에 첨가하였다. 디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-메실옥시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(900mg, 문헌(J.A.C.S. 1958,80, 4679)에 기술된 바와 같이 제조됨)을 교반하면서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 75℃에서 가온시켰다(그리고, 7일 동안 주위 온도에서 방치시켰다). 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 출발 물질을 제거하기 위해 이동상으로서 에틸 아세테이트/메탄올(50:50)을 사용하고, 생성물을 용리시키기 위해 이동상으로 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(5:5:1)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고 증발시켜 고형물을 수득하고, 이를 에테르로 분쇄시키고 여과시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. 융점 238-250℃.
실시예 183 및 184: 시스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
실시예 176 및 177과 유사한 방식으로, 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(40% 순수한 물질의 1.0g으로부터 0.4g), N-메틸호모피페라진(114mg), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(296mg), 빙초산(60mg) 및 1,2-디클로로에탄(15ml)을 함께 반응시켰다. 여과 후, 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸호모피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 185 및 186: 시스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
이전 실시예와 유사한 방식으로, N-메틸피페라진(100mg)을 동일량의 시클로헥사논 유도체 및 그 밖의 시약과 반응시켜 시스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(N-메틸피페라진-1-일시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 187: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7- 일]-시클로펜탄-1-온
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜탄-1-올(100mg), 활성화된 이산화망간(500mg) 및 디클로메탄(100ml)의 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하여, 여과 후, 다음 실시예에 사용되는 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜탄-1-온의 용액을 수득하였다.
실시예 188: 시스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
모르폴린(45mg)을 이전 실시예에서 수득된 용액에 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(151mg) 및 빙초산(47mg)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄이 증발되는 시간인 18시간 동안 질소 하에서 주위 온도에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(100ml)를 첨가하고, 혼합물을 추가 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리하여 시스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 및 트랜스-7-(3-모르폴리노시클로펜트-1-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
실시예 189: 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트 히드로클로라이드
a) 디클로로메탄(1ml) 중의 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜탄올(20mg)의 용액에 0℃에서 N-메틸모르폴린(7ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 4-니트로페닐클로로포르메이트(12.5mg)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다.
b) 디클로로메탄(2ml) 중의 a)로부터의 미정제 생성물을 2-모르폴리노에틸아민(0.2ml)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기물질을 건조시키고,여과시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트를 수득하였다.
c) b)로부터의 생성물을 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시키고, 염화수소 기체를 2분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 침전물이 형성되었으며, 추가 10분 동안 게속해서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하여 고형물을 용해시켰다. 동결건조시켜 고형물로서 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미 딘-7-일)시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)-카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 190: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드
a) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올(50mg, 0.129mmol) 및 N-3차-부톡시카르보닐 글리신(34mg, 0.194mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중에서 혼합하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(31mg, 0.155mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(16mg, 0.129mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염소로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 고형물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR에 의해 확인되었다.
b) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 1분 동안 통과시켰다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 이 고형물을 여과에 의해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 444)에 의해 확인되었다.
실시예 191: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드
a) 2S-1-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸부타노 2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-1-피롤카르복실산 무수물(114mg, 0.362mmol)을 디클로로메탄(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀(66mg, 0.171mmol) 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 고형물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를사용하는 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 586)에 의해 확인되었다.
b) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸부타노에이트(35mg, 0.060mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 5분 동안 통과시켰다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 30분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 고형물을 수거하여 여과시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 486)에 의해 확인되었다.
실시예 192: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드
a) N-메틸모르폴린(0.007ml, 0.062mmol)을 0℃에서 질소 하에 교반하면서 디클로로메탄(1ml) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(12.5mg, 0.062mmol) 용액에 적가하였다. 20분 후, 빙수조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄올(20mg, 0.052mmol)을 혼합물에 첨가하고, 형성된 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (4-니트로페닐)카르보네이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR에 의해 확인되었다.
b) 디클로로메탄(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(0.052mmol)을 2-모르폴리노에틸아민(0.2ml)에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켰다. 고형물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 543)에 의해 확인되었다.
c) 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(10mg, 0.018mmol)을 에틸 아세테이트(2.5ml) 중에 용해시켰다. 염화수소 기체를 2분 동안 통과시키자, 침전물이 형성되었다. 플라스크를 캡핑시키고, 용액을 추가 10분 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 LC/MS(MH+= 543)에 의해 확인되었다.
출발 물질의 제조
a) 3차-부틸아민(15ml)를 교반하면서 프로판-2-올 중의 2-브로모-4'-페녹시아세토페놀(12.7g, 문헌(Tetrahedron Letters, 1993,34, 3177)에 따라 4'-페녹시아세토페논의 브롬화에 의해 제조됨) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산(10ml)을 첨가하였다. 현탁액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 수거된 고형물을 여과하여 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)를 수득하였다. 융점 210-212℃.
b) (1) 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 히드로클로라이드(3.75g)을 나트륨 에톡사이드(에탄올(50ml) 중의 나트륨(93mg)을 용해시키므로써 제조됨)에 한번에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 30분 동안 40℃에서 교반하였다.
(2) 별도의 플라스크에서, 나트륨(331mg)을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 말로노니트릴(858mg)을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 이 용액에 침전된 염화나트륨을 배제시키면서 상기 (1)에서 수득된 4'-페녹시-2-(3차-부틸아미노)아세토페논 용액을 한번에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열한 후, 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 형성된 오일을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고 증발시켜 흑색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온의 에탄올에 용해시키고, 물로 분쇄하고, 여과시키고, 건조시켜 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤을 수득하였다.
c) 2-아미노-3-시아노-4-(4-페녹시페닐)-1-(3차-부틸)피롤(1.9g), 포름아미드(30ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(10mg)을 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하자 흑색 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 에탄올 중에서 비등시키고, 불용성 물질을 고온 여과에 의해 수거하고 건조시켰다. 고형물을 이동상으로서 디클로로메탄/프로판-2-올/에탄올, 98:1:1을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하여 7-3차-부틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 (4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘)을 수득하였다. 융점 157-158℃.1H NMR (d6DMSO) δ8.15(1H, s), 7.50-7.35(4H, m), 7.30(1H, s), 7.15(1H, t), 7.10(4H, m), 6.05(2H, brs), 1.75(9H,s).
d) 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3차-부틸)피롤로[2,3-d]피리미딘(5.8g), 빙초산(55ml) 및 브롬화수소산(48% 용액의 55ml)을 질소 하에 18시간 동안 환류 하에 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 이 고형물을 메탄올로 세척한 다음 에테르로 세척하여 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘 히드로브로마이드를 수득하였다. 융점 288-292℃. 히드로브로마이드 염을 증류에 교반하고 증류에 의해 에탄올을 제거하면서 희석된 수산화나트륨 용액(5% w/v 용액의 100ml) 및 에탄올(60ml)로 가열하므로써 유리 염기로전환시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 잘 세척하여 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 수득하였다.
e) 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(600mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(40ml) 및 무수 디메틸 술폭사이드(30ml)의 혼합물을 얼음/물 중에서 질소 하에 교반한 후, 테트라히드로푸란(10ml) 중의 시클로펜타디엔 모노에폭사이드(200mg) 용액을 0℃에서 질소 하에 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 66시간 동안 주위 온도에서(광 배제하에) 교반한 후, 감압 하에서 테트라히드로푸란을 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 방치시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 잔류물을 수득하고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/공업용 메틸화 주정(9:1)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜트-2-에놀을 오일로서 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.
f) 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로펜트-2-에놀(110mg)을 촉매로서 탄소상의 10% 팔라듐(50mg)을 사용하여 대기압에서 기체 수소로 에탄올(20ml) 중에서 수소화처리 하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀을 오일로서 수득하였다. 이 구조는1H NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 확인되었다.
실시예 193: 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
1,2-디클로로에탄(250ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(2.34g, 5.9mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 피롤리딘(1.25g, 17.6mmol) 및 빙초산(1.00ml, 17.6mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.87g, 8.8mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산 수용액(2x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 12.5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5) 및 에틸 아세테이트/트리에틸아민/메탄올(85:10:5)을 사용하는 바이오타지(Biotage) 40S 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 회색 고형물(0.65g, 1.4mmol)로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 101-104℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 8분 이내 10-100% 아세토니트릴): MH+454 tr= 3.56분) 및 회색 고형물(0.93g, 2.1mmol)로서 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 183-185℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 8분 이내 10-100% 아세토니트릴): MH+454 tr= 3.68분)을 수득하였다.
실시예 194:
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
1,2-디클로로에탄(250ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(2.34g, 5.9mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 피페리딘(1.50g, 17.6mmol) 및 빙초산(1.00ml, 17.6mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.87g, 8.8mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 염산 수용액(2x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 12.5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(3x200ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5)을 사용하는 바이오타지 40S 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 맑은 오일로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.23g)(LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+486 tr= 3.67분) 및 회색 고형물(193mg, 0.4mmol)로서 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 192-195℃. LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+468 tr= 3.71분)을 수득하였다.
실시예 195:
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(50ml)로 희석하고, 침전이 더 이상 일어나지 않을 때까지 디에틸 에테르 중의 1M 염화수소 용액으로 처리하였다. 형성된 고형물을 수거하고, 순수 에탄올로부터 재결정화시켜 무색 고형물(75mg, 0.2mmol)로서 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 융점 185-189℃.
실시예 196: 트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
디클로로메탄(1000ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사논(3.24g, 8.1mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 N-메틸피페리딘(1.20g, 12.0mmol) 및 빙초산(0.69ml, 12.0mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.70g, 8.0mmol)를 한번에 첨가하고, 형성된 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 동일 규모로 첨가를 반복하고, 형성된 용액을 70시간 동안 교반하였다. 용액을 2M 염산 수용액(2x300ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 0.880M 암모니아 수용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3x250ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(8:1:1)을 사용하는 바이오타지 40M 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제시켜 회색 고형물(220mg, 0.5mmol)로서 시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 180-182℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+428 tr= 3.43분)을 수득하였다.
칼럼을 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민(4:1:1, 500ml)로 씻어내리고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 디클로로메탄/메탄올(9:1 내지 7:3)을 사용하여 바이오타지 40M 칼럼으로 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 고형물(320mg, 0.75mmol)로서 트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(융점 207.5-210℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+428 tr= 3.48분)을 수득하였다.
R-(+)-4-[4-아미노-5(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
실시예 197: 4-{(S)-테트라히드로푸란-3-일}톨루엔술포네이트
피리딘(40ml) 중의 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란(2.0g, 23mmol) 용액에 0℃에서 토실클로라이드(4.8g, 25mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 시트르산 수용액(각각 200ml) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2x200ml)로 추출하고, 합쳐진 유기물질을 건조(황산나트륨)시키고, 여과시키고, 증발시켜 오일(4.5g, 85%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 250MHz): 7.78(2H, d), 7.35(2H, d), 5.12(1H, m), 3.76-3.93(4H, m), 2.45(3H, s), 2.01-2.20(2H, m).
N,N-디메틸포름아미드(80ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.83g, 16mmol)의 교반된 현탁액에 질소 분위기 하에서 광유 중의 60% 수소화나트륨(0.75g, 19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 거무스름한 용액을 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 4-{(S)-테트라히드로푸란-3-일}톨루엔술포네이트 (4.20g, 18mmol)용액으로 2ml 분취액으로 처리하였다. 형성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 18시간 동안 95℃에서 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음/물(200ml)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트(3x200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합쳐 물(4x150ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 용액이 얻어질 때까지 잔류물을 디클로로메탄(1000ml)으로 가온시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(95:5)를 사용한 다음, 에틸 아세테이트/트리에틸아민/메탄올(90:5:5)을 사용하는 40M 칼럼으로 크로마토그래피 정제하여 회색 고형물(4.35g, 12mmol)로서 R-(+)-4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7-(3-테트라히드로푸릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(융점 165-166℃, LC/MS(Hypersil BDS c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴(8분 이내)): MH+373 tr= 4.44분, []D+20.5 ±0.6(디클로로메탄, 22.6℃)을 수득하였다.
실시예 198: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀
0℃에서 MeOH(100ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피페리돈(10.0g, 50mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.9g, 50mmol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 2N NaOH(20ml)로 퀀칭시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물(각각 100m) 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트(3x100ml)로 수성층을 추출하고, 합친 유기층을 염수 및 물(각각 1x100ml)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 무색 오일(10.5g, 100%)로서 N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀을 수득하였다. 20% EtOAc/헥산에서의 Rf= 0.05(KMnO4dip). IR(박막) : 3428, 2939, 1693cm-1.
실시예 199: 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트
0℃시에서 질소 하에 피리딘(150ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피페리디놀(10.5g, 0.052mol)의 용액에 토실클로라이드(9.94g, 0.052mol)을 나누어 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 시트르산 용액(1M, 100ml)과 에틸 아세테이트(200ml) 사이에서 분배시켰다. 산성층을 에틸아세테이트(1x100ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 시트르산 용액(1M, 2x100ml), 염수(100ml) 및 물(100ml)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키자 오일이 남아, 이를 10% EtOAc/시클로헥산을 사용한 다음 15% EtOAc/시클로헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고형물로서(11.0g, 60%) F 30-68 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다. 20%EtOAc/시클로헥산에서의 Rf = 0.17.1H NMR(CDCl3, 250MHz): δ7.79(2H,d), 7.34(2H,d), 4.67(1H,m), 3.58(2H,m), 3.27(2H,m), 2.45(3H,s), 1.59-1.83(4H,m), 1.43(9H,s).
실시예 200: 3차-부틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트
0℃에서 질소 하에 무수 DMF(100ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0g, 6.6mmol) 용액에 NaH(0.264g, 60% 분산액, 6.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 3차-부틸 4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피페리딘카르복실레이트(2.34g, 6.6mmol)를 첨가하고, 형성된 용액을 72시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 물(150ml)을 조심스럽게 첨가하므로써 퀀칭시켰다. EtOAc(3x100ml)로 추출하고, 물(4x100ml) 및 염수(2x100ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발시키자 고형물이 남아, 이를 실리카 상에 흡수시키고, 용리액으로서 EtOAc를 사용한 다음 5% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 F 13-22 3차-부틸 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트(1.0g, 31%)를 수득하였다. 융점 168.5-169.5℃. 10% EtOAc/시클로헥산에서의 Rf = 0.4.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.14(1H,s), 7.38-7.49(5H, m), 7.07-7.23(5H,m), 6.14(2H, bs),4.76(1H,m), 4.11(2H,m), 2.93(2H,m), 1.92-2.02(4H,m), 1.43(9H,s). 질량 스펙트럼. C28H31O3N5(485.2430). IR(KBr disc): 3059, 1695, 1588, 1235cm-1.
실시예 201: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
0℃에서 무수 CH2Cl2(25ml) 중의 3차-부틸-4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피페리딘카르복실레이트(0.69g, 1.4mmol) 용액에 TFA(5ml)를 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. NaOH 용액(5N, 10ml)을 첨가하고, 형성된 슬러리를 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 염수(1x50ml)로 세척하였다. 건조시키고, 여과시키고, 농축시키자 고형물이 잔류하였으며, 이를 디에틸에테르로 분쇄시키고, 여과하여 백색 고형물(500mg, 91%)로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민(433258)을 수득하였다. 융점 209-211℃. 1:1 EtOAc: MeOH 중에서의 Rf= 0.1.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.13(1H,s), 7.36-7.48(4H, m), 7.29(1H,s), 7.04-7.16(5H,m), 5.80(2H, bs), 4.64(1H,m), 3.10(2H,m), 2.80(1H,bs), 2.67(2H,m), 1.94(4H,m). 질량 스펙트럼. C23H23ON5(385.1902). IR(KBr disc): 3278, 1620, 1585, 1490, 1245cm-1.
실시예 202: 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드
EtOAc/MeOH(15ml, 1:1) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(433258)(200mg)에 에테르·HCl 용액(1.0M, 3ml)을 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 질소 스트림 하에서 여과하고, 진공 하에서 6시간 동안 건조시켜 백색 고형물(120mg)로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드를 수득하였다. 융점. 304℃(분해).1H NMR(D2O, 250MHz): δ8.48(1H,s), 7.69(1H, s), 7.50-7.58(4H, m), 7.18-7.34(5H,m), 5.16(1H, m), 3.81(2H,d), 3.46(2H,m), 2.49(4H,m). IR(KBr disc): 3937, 1657, 1231cm-1.
실시예 203: 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트
N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올
0℃에서 디클로로메탄(200ml) 중의 피롤리딘-3-올(10.0g, 0.11mol) 용액에 트리에틸아민(22.2g, 30.5ml, 0.22mol)을 첨가한 다음, 디-3차-부틸디카르보네이트(28.8g, 0.13mol)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 시트르산 수용액(150ml)으로 퀀칭시키고, 유기층을 물, 염수 및 다시 물(각각 1x100ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올(20.0g, 93% 미정제)을 금색 오일로서 수득하였다.
실시예 204: 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트
0℃에서 질소 하에 피리딘(200ml) 중의 N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-올(19.8g, 0.106ml) 용액에 토실 클로라이드(22.3g, 0.117mol)을 나누어 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화된 시트르산 수용액(각각 200ml) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2x200ml)로 추출하고, 합쳐진 유기물질을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 오일을 남기고, 이를 용리액으로서 10% EtOAc/시클로헥산을 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 F40-85 오일을 수득하였다. 이 오일을 소량의 시클로헥산/디에틸에테르(5:1, 50ml)에 용해시키고, 냉각시키고, 스파툴라(spatula)로 스크래칭(scratching)하여 결정화를 유도하였다. 형성된 고형물을 여과하여 백색 고형물로서 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트(10.5g, 29%)를 수득하였다. EtOAc/시클로로헥산 중에서의 Rf= 0.13.1H NMR(CDCl3, 250MHz): δ7.79(2H,d), 7.35(2H, d), 5.04(1H,m), 3.43(4H,m), 2.46(3H,s), 2.03-2.20(2H,bm), 1.43(9H,s).
0℃에서 질소 하에 무수 DMF(120ml) 중의 4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.0g, 6.6mmol) 용액에 NaH(0.264g, 60% 분산액, 6.6mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 3차-부틸 3-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시-1-피롤리딘카르복실레이트(2.25g, 6.6mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 95℃에서 가열하였다. 물로 퀀칭시키고, EtOAc(4x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 물(4x100ml) 및 염수(2x100m)로 세척하였다. 유기 물질을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 증발시켜 고형물을 남기고, 이를 EtOAc/MeOH에 용해시키고, 실리카 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 5% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 F 17-25 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트(1.0g, 32%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 168-170℃. 9:1 EtOAc:MeOH 중에서의 Rf= 0.46.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.17(1H,s), 7.38-7.50(5H, m), 6.19(2H, bs), 5.31(1H,m), 3.77(1H,m), 3.42-3.60(3H,m), 2.38(2H,m), 1.40(9H,s). 질량 스펙트럼. 471.2250(C27H29O3N5). IR(KBr disc): 3130, 1683, 1585, 1404, 1245cm-1.
실시예 205: 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민
0℃에서 디클로로메탄(25ml) 중의 3차-부틸 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-피롤리딘카르복실레이트(0.8g, 1.7mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 희석된 NaOH(5N, 10ml)를첨가하였다. 형성된 잔류 용액을 EtOAc(3x50ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(1x75ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 백색 고형물로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(0.5g, 79%)을 수득하였다. 융점 182-184℃. 1:1 EtOAc:MeOH 중에서의 Rf= 0.15.1H NMR(d6DMSO, 250MHz): δ8.14(1H,s), 7.37-7.50(5H, m), 7.05-7.18(5H, m), 6.14(2H,bs), 5.23(1H,m), 3.09-3.27(2H,m), 2.83-2.98(2H,m), 2.19-2.33(1H,m), 1.88-2.01(1H,m). 질량 스펙트럼. 371.1758(C22H21ON5). IR(KBr disc): 3106, 1585, 1489, 1232cm-1.
실시예 206: 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일아민 디히드로클로라이드
EtOAc/MeOH(2:1, 20ml) 중의 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘 -4-일아민(200mg) 용액에 에테르·HCl(1.0M, 3ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 질소 하에 여과하여 백색 고형물로서 5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 디히드로클로라이드(0.4 수화물)(190mg)을 수득하였다. 융점 298℃(분해). IR(KBr disc): 2909, 1658, 1249cm-1.
실시예 207: 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염.
a) 퍼히드로-1-피롤리지놀
문헌(Schnekenburger J, Briet E, Arch. Pharm. (Wienheim) 310, 152-160(1977))에 기재된 바와 같이 제조.
b) 퍼히드로-1-피롤리지닐 메탄술포네이트
디클로로메탄(10ml) 중의 퍼히드로-1-피롤리지놀(0.5g, 3.94mmol) 및 트리에틸아민(0.60g, 5.91mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.68g, 5.91mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시켜 8시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액(10ml), 디클로로메탄(25ml) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(10ml)을 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 용리액으로 헵탄/에틸 아세테이트(1:3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하여 퍼히드로-1-피롤리지닐 메탄술포네이트(0.54g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ4.96(m, 1H), 3.61(m,1H), 2.9-3.3(m,6H), 2.35(m,1H), 1.55-2.25(m,6H),
c) 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염
DMF 중의 5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.49g, 1.62mmol) 및 오일중 60% 수소화나트륨(100mg, 2.43mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 추가의 오일중 60% 수소화나트륨(100mg, 2.43mmol)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(10ml)과 디클로로메탄(30ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 여액으로부터 제거하였다. 형성된 잔류물을 제조용 C-18 RP HPLC에 의해 정제하여 150ml의 백색 고형물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 에틸 에테르 중의 1N 염화수소로 처리하여 7-퍼히드로-1-피롤리지닐-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.52(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.02-7.58(m,1H), 5.38(m,1H), 4.40(m,1H), 1.9-3.9(m,10H); (Hypersil HS C18 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.62분; MS: MH+412.
실시예 208: 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염
a) 2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-올
문헌(Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm.(Wienheim) 301, 341, (1968))에 기재된 바와 같이 제조
b)4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
테트라히드로푸란(20ml) 중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.38g, 1.36mmol), 2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-올(0.23g, 1.63mmol) 및 트리페닐포스핀(0.71g, 2.72mmol)의 혼합물을 디에틸아조디카르복실레이트(0.474g, 2.72mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디클로메탄(30ml)와 물(10ml)사이에서 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액(10ml)으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 이동상으로서 디클로로메탄/메탄올(8:2)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.62(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26(s,2H), 5.36(m,1H), 2.88(m,2H), 2.68(m,2H), 2.43(m,2H), 2.36(s,3H), 2.06-2.02(m,4H); TLC(디클로메탄/메탄올 8:1) Rf=0.29; RP-HPLC(Hypersil HS C18 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=6.50분; MS: MH+403.
c)7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염
4-클로로-5-요오도-7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25g, 0.622mmol), 4-페녹시페닐 보론산(0.16g, 0.746mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.043g, 0.037mmol) 및 탄산나트륨(0.172g, 1.62mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 18시간 동안 90℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml)와 물(4ml)의 혼합물 중에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(10ml)과 디클로로메탄(30ml) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 용매를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다(0.354g). 물질을 1,4-디옥산(10ml) 및 농축된(28%) 수산화암모늄(10ml)에 용해시켰다. 혼합물을 20시간 동안 120℃에서 밀봉관내에서 가열시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 7:3)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.05g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)은 목적하는 화합물을 시스 및 트랜스 이성질체로 인해 2 셋트의 피크를 보여준다: δ10.6-10.8(bs,1H), 8.49(s,1H), 6.99-7.98(m,1H), 5.39 및 5.48(m,1H0, 2-3.8(m,10H); PH 454098: RP-HPLC(Hypersil HS c18, 5㎛, 100A, 250x4.6mm; 10분 걸쳐 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1ml/분) tr= 7.53분, MS:MH+426. 7-(2-메틸퍼히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 디히드로클로라이드 염을 10ml의 1N 염산 중에서 유리 염기를 용해시키고, 동결건조시켜 제조하였다.
실시예 209: 시스 및 트랜스 7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
디클로로에탄(40ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.67g, 1.68mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 3차-부틸(1S,4S)-(-) 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르복실레이트(1.0g, 5.04mmol) 및 빙초산(0.30, 5.04mmol)로 처리하였다. 이어서, Na(OAc)3BH(0.46g, 2.17mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8일 동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액에, 물(15ml) 중의 NaHCO3(0.377g, 10.08mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 물 및 염수(각각 3x100ml)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 고형물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2L, CH2Cl2중의 6% MeOH, 이후, CH2Cl2중의 2L, 10% MeOH/5% NH4OH)에 의해 정제하여 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 210: 시스-7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(605mg, 64%).
1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.49(4H,m), 7.32(1H,m), 7.07-7.17(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.63(1H,m), 4.15(1H,m), 3.30-3.70(2H,m), 3.03-3.08(2H,m), 2.80-2.90(1H,m), 2.70-2.75(1H,m), 2.29-2.35(1H,m), 2.09-2.21(1H,m), 1.81-1.92(4H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.39(9H,m). HPLC/MS: 퍼킨 엘머 페코스피어(Perkin elmer Pecosphere) C18, 3μM, 33 x 4.6, 3.5ml/분 100-100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴(4.5분 이내), C36H4N6O3(581.2), 95%.
실시예 211: 트랜스-7-[4-(N-3차-부톡시카르보닐-1S,4S-2,5-디아자[2.2.1]헵타닐)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(183mg, 20%).
1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.49(4H,m), 7.15-7.17(1H,m), 7.07-7.17(4H,m), 6.10(2H,bs), 4.62(1H,m), 4.1-4.2(1H,m), 3.71(1H,bs), 3.03(2H,m), 2.35(2H,m), 1.93-2.01(6H,m), 1.60-1.68(2H,m), 1.40(9H,m). HPLC/MS: 퍼킨 엘머 페코스피어(Perkin elmer Pecosphere) C18, 3μM, 33 x 4.6, 3.5ml/분 100-100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴(4.5분 이내), C30H36N6O(581.2), 99%.
실시예 212: 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염
트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염
1,2-디클로로에탄(50ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(1.0g, 2.51mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.77g, 7.54mmol) 및 아세트산(0.45g, 7.54mmol)의 혼합물을 30분 동안 질소 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.69g, 3.26mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(20ml) 및 중탄산나트륨(1.26g, 15.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패트를 디클로메탄(75ml)으로 세척하였다. 여액을 분리 깔대기에 옮겨 층을 분리시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 시스 및 트랜스 이성질체를 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(7:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.442g) 및 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.336g)을 수득하였다. 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민(0.44g, 0.909mmol)을 가온된 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(30ml) 중의 말레산(0.32g, 2.73mmol)을 첨가하였다. 형성된 염이 플라스크 바닥과 측면에 오일성 잔류물을 형성시켰다. 상청액을 부어내고, 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염(0.55g)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ8.22(s,1H), 7.41-7.50(m, 5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.5(bs,2H), 6.15(s,6H), 4.78(m,1H), 3.28(m,2H), 3.00(m,2H), 2.80(m,1H), 2.79(s,6H), 2.50(s,3H), 2.19(m,2H), 1.99(m,2H), 1.78(m,4H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=9.27; MS:MH+485.
트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1, N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염을 동일한 방식으로 유리 염기로부터 제조하였다:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.20(s,1H), 7.41-7.48(m, 5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.45(bs,2H), 6.15(s,6H), 4.62(m,1H), 2.9-3.3(m,5H), 2.74(s,6H), 2.56(s,3H), 1.9-2.2(m,6H), 1.73(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.17분; MS:MH+485.
하기 화합물은 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민과 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 214: 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s),7.39-7.50(4H,m), 7.28(1H,s), 7.07-7.16(5H,m), 6.08(2H,bs), 4.67(1H,m), 2.49-2.67(9H,m), 2.06-2.16(5H,m), 1.70-1.72(2H,m), 1.53-1.59(2H,m), 0.97(d, J=6.5Hz, 6H), 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.817분, 99% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.30(UV visible).
실시예 215: 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.40-7.47(5H,m), 7.08-7.18(5H,m), 6.08(2H,bs), 4.53(1H,m), 2.45-2.55(9H,m), 2.17-2.20(1H,m), 1.86-1.96(6H,m), 1.44-1.49(2H,m), 0.97(d, J=5.5Hz, 6H), 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.367분, 91% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.21(UV visible).
실시예 216: 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.50(4H,m), 7.27(1H,s), 7.07-7.11(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.68(1H,m), 3.42(2H, t, J=5.9Hz), 3.22(3H,s), 2.43-2.55(9H,m), 2.03-2.16(6H,m), 1.60-1.71(2H,m), 1.52-1.59(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2).HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.317분, 95% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.22(UV visible).
실시예 217: 트랜스-7-{4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.13(1H,s), 7.39-7.47(5H,m), 7.07-7.16(5H,m), 6.09(2H,bs), 4.55(1H,m), 3.36-3.42(2H,m), 3.23(3H,s), 2.33-2.55(11H,m), 1.90-1.96(6H,m), 1.44-1.47(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.200분, 99% TLC: 90% CH2Cl2/MeOH 중에서의 Rf= 0.31(UV visible).
실시예 218: 시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.41-7.49(4H,m), 7.07-7.17(6H,m), 6.57(2H,bs), 6.20(5H,s), 4.77(1H,m), 2.04-2.13(8H,m), 1.62-1.77(5H,m), 1.21(3H,t). HPLC(워터스 델타 팩(Waters delta pack) C18, 150 x 3.9mm; 30분 동안 5-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.851, 100%.
트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.19(1H,s), 7.40-7.47(4H,m), 7.19(1H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.40(2H,bs), 6.18(6H,s), 4.95(1H,m), 3.17(2H, bs), 2.98(2H,bs), 2.69(2H,bs), 1.94-2.01(8H,m), 1.54-1.57(2H, d, J=7.5Hz), 1.17(3H,t). HPLC(워터스 델타 팩(Waters delta pack) C18, 150 x 3.9mm; 30분 동안 5-95% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.701, 96%.
하기 화합물은 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N1,N2,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염과 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 219: 시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.40-7.49(5H,m), 7.07-7.19(5H,m), 6.55(2H,bs), 6.16(6H,s), 4.74(1H,m), 3.26(6H,bs), 2.04-2.49(13H,m), 1.63-1.75(5H,m), 1.25(d, J=6.6Hz,6H). 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.1). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.967분, 99%.
실시예 220: 트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.20(1H,s), 7.40-7.65(5H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.46(2H,bs), 6.14(6H,s), 4.60(1H,m), 2.50-3.45(17H,m), 1.95-2.02(5H,m), 1.56-1.59(2H,m), 1.20(d, J=6.5Hz,6H). 질량 스펙트럼, C31H38N6O(511.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.733분, 90%.
실시예 221: 시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.23(1H,s), 7.41-7.49(5H,m), 7.07-7.19(5H,m), 6.55(2H,bs), 6.16(6H,s), 4.75(1H,m), 3.62(2H,m), 3.30(3H,s), 3.17(6H,bs), 2.50(9H,m), 2.02-2.16(5H,m), 1.74(5H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.750분, 99%.
실시예 222: 트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.21(1H,s), 7.41-7.48(5H,m), 7.08-7.19(5H,m), 6.53(2H,bs), 6.17(6H,s), 4.61(1H,m), 3.45(3H,s), 2.50-3.56(19H,m), 1.99-2.08(6H,m),1.64(2H,m). 질량 스펙트럼, C31H38N6O2(527.2). HPLC(Hypersil HS C18, 5μM, 254nm, 250 x 4.6, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1N 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.383분, 99%.
실시예 223: 시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염
트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 모노말레에이트 염
시스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 트리말레에이트 염:1H NMR(d6DMSO, 400MHz): δ8.19(s,1H), 7.40-7.49(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.35(bs,2H), 6.13(s,6H), 4.78(m,1H), 3.15-3.45(m,5H), 2.74(s,6H), 1.8-2.25(m,8H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.90분; MS:MH+471.
실시예 224: 트랜스-N1-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-N2,N2-디메틸-1,2-에탄디아민 모노말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.5(bs,1H), 8.26(s,1H), 7.41-7.55(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.7(bs,2H), 6.16(s,2H), 4.63(m,1H), 3.12-3.55(m,5H), 2.85(s,3H),2.27(m,2H), 1.99-2.05(m,4H), 1.67-1.75(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.6분; MS:MH+471.
실시예 225: 시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염
실시예 226: 트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염
실시예 227: 시스-7-(4-{3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.78(bs,1H), 8.48(bs,2H), 8.18(s,1H), 7.66(s,1H), 7.55(s,1H), 7.41-7.49(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.33(bs,2H), 6.12(s,6H), 4.78(m,1H), 4.27(t,2H), 2.99(m,3H), 1.8-2.25(m,10H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=9.07분; MS:MH+508.
실시예 228: 트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.76(bs,1H), 8.51(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.66(s,1H), 7.55(s,1H),7.40-7.47(m,5H), 7.08-7.21(m,5H), 6.3(bs,2H), 6.11(s,4H), 4.60(m,1H), 4.26(t,2H), 3.14(m,1H), 2.97(m,2H), 1.9-2.25(m,8H), 1.53-1.61(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.72분; MS:MH+508.
실시예 229: 시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염:
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.06(bs,1H), 8.2(s,1H), 7.41-7.50(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.4(bs,2H), 6.13(s,4H), 4.83(m,1H), 3.34(m,1H), 2.88(s,6H), 2.10-2.17(m,4H), 1.88-1.99(m,4H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.38분; MS:MH+428.
실시예 230: 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ8.92(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.4-7.5(m,5H), 7.08-7.19(m,5H), 6.3(bs,2H), 6.13(s,4H), 4.63(m,1H), 3.15-3.5(m,3H), 2.9-3.1(m,2H), 1.16-2.18(m,14H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.98분;MS:MH+468.
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.54(bs,1H), 8.18(s,1H), 7.40-7.47(m,5H), 7.08-7.18(m,5H), 6.3(bs,1H), 6.12(s,4H), 4.63(m,1H), 3.1-3.55(m,5H), 2.24(m,2H), 2.00(m,6H), 1.86(m,2H), 1.67(m,2H); RP-HPLC(Hypersil CPS, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트,1ml/분) tr=7.82분; MS:MH+454.
실시예 231: 시스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염
트랜스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염
시스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ11.7(d,1H), 11.38(d,1H), 8.57(s,1H), 8.34(d,1H), 7.42-7.51(m,4H), 7.03-7.20(m,5H), 4.93(m,1H), 4.7(bs,2H), 3.4-3.99(m,9H), 2.8(s,3H), 1.86-2.57(10H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.67분; MS:MH+497.
트랜스-7-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 염:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ11.94(d,1H), 11.52(d,1H), 8.56(s,1H), 7.8(s,1H), 7.42-7.51(m,4H), 7.10-7.20(m,5H), 4.76(1H,m), 3.2-4.0(m,9H), 1.78-2.4(m, 10H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=7.42분; MS:MH+497.
실시예 232:
시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염
트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염
a) 시스 및 트랜스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실-1-피페라진카르복실레이트
실시예 233
시스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실-1-피페라진카르복실레이트:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ8.14(s,1H), 7.3-7.5(m,6H), 7.07-7.16(m,5H), 6.1(bs,2H), 4.69(m,1H), 3.2-3.4(4H,m), 2.38(m,4H), 2.0-2.25(m,5H), 1.5-1.8(m,4H), 1.41(s,9H); RP-HPLC(Hypersil HS C-18, 5μM, 100A, 250 x 4.6mm, 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=13.60분.
트랜스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복실레이트:1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.13(s, 1H), 7.40-7.47(m, 6H), 7.08-7.16(m, 5H), 6.1(bs, 2H), 4.55(m, 1H), 3.34(m, 4H), 2.35-2.51(m, 3H), 1.89-1.99(m, 6H), 1.38-1.49(m, 4H), 1.39(s, 9H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=10.40분.
b) 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염
시스-3차-부틸 4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복실레이트(1.85g, 3.27mmol)을 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액(60ml)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄(200ml)과 중탄산나트륨 수용액(30ml) 사이에서 분배시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 잔류물(1.55g)로 증발시켰다. 이 물질의 일부(1.0g, 2.15mmol)을 가온된 에틸 아세테이트(220ml)에 용해시킨 다음, 가온된 에틸 아세테이트(75ml)중의 말레산(0.75g, 0.44mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 냉각시킨 다음, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염(1.15g)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.5(bs, 1H), 8.23(s, 1H), 7.41-7.51(m, 5H), 7.08-7.19(m, 5H), 6.65(bs, 2H), 6.16(s, 6H), 4.74(m, 1H), 1.16-3.2(m, 17H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.63분; MS: MH+469.
c) 트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.22(s, 1H), 7.41-7.51(m, 5H), 7.08-7.19(m, 5H), 6.6(bs, 2H), 6.16(s, 6H), 4.58(m, 1H), 1.4-3.2(m, 17H); RP-HPLC(하이퍼실 HS C-18, 5㎛, 100A, 250 x 4.6mm; 10분 동안 25-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) tr=8.08분; MS: MH+469.
실시예 234
7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트
1ℓ 디클로로메탄 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜탄-1-올(2.14g, 0.0055mol)을 12g의 활성 이산화망간과 함께 5시간 동안 교반하고, 여과하고, 새로운 이산화망간(8g)을 여액에 첨가하였다. 추가의 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 직접 사용하였다. HPLC/MS는 출발 물질 및 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로펜타논 62.7% tr4.38분을 나타냈다. 디클로로메탄 용액을 1.0g의 N-메틸피페라진(0.01mol) 및 아세트산(0.6g, 0.01mol)과 함께 15분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.89g, 0.0042mol)을 첨가하였다. 2시간 후, 1.0g N-메틸피페라진, 0.6g의 아세트산 및 0.89g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 추가로, 2.0g의 N-메틸피페라진의, 1.2g의 아세트산 및 1,2g의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 3일 동안 교반하여 혼합물을 얻고, 이를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(200ml) 및 6M - 염산(50ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(폐기되는)로 세척하고, 과량의 암모니아 수용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조(황산나트륨)시킨 후, 9:1 에틸 아세테이트:에탄올 중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물을 제거하고 8:1:1의 에틸 아세테이트:에탄올:트리에틸아민으로 정제하여 생성물을 용리시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 말레산 용액으로 처리하여 감압 하에서 80℃에서 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 갖는 1.4용매 화합물로서 7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트(444395)(0.95g, 0.001mol)를 수득하였다. 융점. 168-170℃(분해).
실시예 235
[4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)-메탄올
나트륨 보로하이드라이드(0.052g, 0.0013mol)을 테트라히드로푸란(4ml) 중의 [4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)메타논(0.1g, 0.00026mol) 용액에 첨가한 후, 앰벌리스트(Amberlyst)-15H+를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소 분위기에서 주위 온도에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 RP-HPLC(Rainin, Hypersil C 18, 8㎛, 100A, 250cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1% 암모늄 아세테이트, 21ml/분)로 정제하여 [4-(4-아미노-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐](페닐)-메탄올(0.005g, 0.000013mol)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ8.12(s, 1H), 7.31(m, 10H), 6.01(br, 2H), 5.91(d, 1H), 5.75(d, 1H), 5.06(m, 1H), 2.10(br, 2H), 1.88(br, 4H), 1.67(br, 2H0, RP-HPLC(Delta Pak C-18, 5㎛, 300A, 15cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=16.74분. MH+385.
실시예 236
트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트
300ml의 가온된 에틸 아세테이트 중의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.30g, 0.0027mol)을 100ml의 에틸 아세테이트 중의 말레산(0.94g, 0.0081mol) 용액으로 처리하고 냉각시켰다. 무색 고형물을 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하고 90℃/3mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 0.18mol의 에틸 아세테이트로 용매화된 1.85g(0.0022mol)의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트를 수득하였다. 융점 189℃(분해).
실시예 237
트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드
25ml의 가온된 이소프로판올 중의 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.36g, 0.00075mol)을 2ml의 이소프로판올 중의 0.225ml의 12M 염산(0.0027mol) 용액으로 처리하고, 현탁액을 간단히 가열 비등시킨 다음, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 형성된 무색 고형물을 84℃/5mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 1mol의 물과 0.25mol의 이소프로판올로 용매화된 트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드(444626)(0.25ㅎ,0.0004ml)를 수득하였다. 융점 304-306℃(분해).
실시예 238
시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트 염
에틸 아세테이트 중의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.45g, 0.0030mol)을 1.05g(0.0091mol)의 말레산으로 처리하여 무색 고형물을 수득하고, 이를 90℃/3mbar에서 일정 중량으로 건조시켜 0.14mol의 에틸 아세테이트 및 0.5mol의 물로 용매화된 2.15g의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-말레에이트 염(0.0025mol)을 수득하였다. 융점 186℃(분해).
실시예 239
시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드
이소프로판올 중의 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.80g, 0.0017mmol)을 0.5ml의 12M 염산(0.006mol)로 처리하였다. 형성된 고형물을 여과하여 80℃/3mbar에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 흡습성 고형물로서 시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리-히드로클로라이드 (0.75g, 0.0011mol)를 수득하였다. 융점 224.5-226.5(분해).
실시예 240: 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트
3-페녹시톨루엔(2.5g, 0.0136mol)과 N-브로모숙신이미드(2.54g, 0.0142mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 2.5시간 동안 아세토니트릴(20ml) 중에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 사염화탄소를 잔류물에 첨가하고, 형성된 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켜 황색 오일로서 4-브로모-3-메틸페닐페닐 에테르(3.5g, 0.0133mol)을 수득하였다.
1H NMR(클로로포름-d, 400MHz), δ7.45(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.12(t, 1H), 7.00(d, 2H), 6.89(s, 1H), 6.71(d, 1H), 2.34(s, 3H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 23분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=14.72분.
N,N-디메틸포름아미드(65ml) 중의 4-브로모-3-메틸페닐페닐 에테르(1.7g, 0.00646mol), 디보론 피나콜 에스테르(2.0g, 0.00775mol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물과 디클로메탄(1:1)(0.16g, 0.00019mol) 및 칼륨 아세테이트(1.9g, 0.01938mol)의 혼합물을 22시간 동안 질소 분위기 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 형성된 고형물을 셀라이트 패트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 흑색 혼합물로 농축시키고, 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(3:97)을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 페닐 에테르(1.05g, 0.00338mol)를 수득하였다.
1H NMR(클로로포름-d, 400MHz), δ7.73(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.01(d, 2H), 6.79(d, 2H), 2.51(s, 3H), 1.34(s, 12H). TLC(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 3:97) Rf0.28.
테트라히드로푸란(120ml) 및 아세톤(600ml) 중의 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20g, 47.7mmol) 및 6N HCl(aq)(60ml, 360mmol)의 혼합물을 17시간 동안 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 6N HCl(aq)(20ml), 테트라히드로푸란(60ml), 및 아세톤(300ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 질소 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 황색 잔류물을 물로 세척하여 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-시클로헥사논 (12.3g, 32.7mmol)을 수득하였다. RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=10.20분.
디클로로에탄(100ml) 중의 4-(4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-시클로헥사논(5.6g, 14.9mmol), N-메틸피페라진(3.3ml, 29.8mmol), 아세트산(2.6ml, 44.7mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트(9.9ml, 89.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 질소 분위 하에 주위 온도에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(14.2g, 67.05mmol)을 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 질소 분위기 하에 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용애과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수상을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 이동상으로서 트리에틸아민/디클로로메탄(2:98)을 사용한 다음 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄(2:3:95)을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.7g, 3.7mmol)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 8.63(s, 1H), 8.12(s, 1H), 4.63(br, 1H), 2.15(s, 3H), 1.94(br, 6H), 1.45(br, 2H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=6.17분.
농축된 수산화암모늄(40ml) 및 디옥산(40ml) 중의 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.89g, 1.9mmol)을 18시간 동안 가압 용기에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이 사이에서 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 트랜스-4-클로로-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.35g, 0.8mmol)을 수득하였다. HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 15분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.05M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=4.01분. MS:MH+441.
N,N-디메틸포름아미드(15ml) 및 물(10ml) 중의 트랜스-5-요오도-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.347g, 0.000788mol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 페닐 에테르(0.27g, 0.000867mol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.054g, 0.000047mmol) 및 탄산나트륨(0.209g, 0.00197mol)의 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 이동상으로서 트리에틸아민/디클로로메탄(5:95)를 사용한 다음 메탄올/트리에틸아민/디클로로메탄(3:5:92)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.376g, 0.000757mol)을 수득하였다. 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.376g, 0.000757mol)을 환류되는 에탄올(10ml)에 용해시키고, 에탄올(5ml) 중의 예열된 말레산 용액(0.264g, 0.00227mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 냉각된 에탄올로 세척하고, 건조시켜 트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 (0.153g, 0.000181mol)을 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 8.22(s, 1H), 7.42(m, 3H), 7.25(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.09(d, 2H), 7.02(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.16(s, 6H), 4.58(m, 1H), 3.3(br, 9H), 2.68(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.01(br, 6H), 1.57(br, 2H). RP-HPLC(Hypersil C18, 5㎛, 250x4.6mm; 23분 동안 25%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분) Rt=7.30분. MS:MH+497.
실시예 241: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드
DMF(1ml) 중의 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜타놀(50mg, 0.129mmol), 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 (34mg, 0.194mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(31mg, 0.155mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(16mg, 0.129mmol)의 혼합물을 24시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)을 수득하였다. HPLC: tΓ= 19.22분. (Delta Pak C-18, 5㎛, 300A, 15cm; 20분 동안 5-85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/분).
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트(39mg, 0.072mmol)를 에틸 아세테이트(2.5ml)에 용해시켰다. 염화수소 기체를 3시간 동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 침전물을 질소 하에 여과를 통해 수거하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(39mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), 2.20(m, 5H), 2.67(m, 1H), 3.83(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.31(m, 1H), 7.14(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.68(m, 1H), 8.26(bs, 2H), 8.40(s, 1H). LS/MS: MH+444, tΓ= 2.25분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).
실시예 242: 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드
디클로로메탄(1ml) 중의 4-니트로클로로포르메이트(12.5mg, 0.062mmol)을 빙수조에서 냉각시켰다. 4-메틸모르폴린(7㎕, 0.062mmol)을 서서히 첨가하였다. 20분 후, 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3-(4-아미노-5(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜타놀(20mg, 0.052mmol)을첨가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄(1ml) 중의 황색 고형물 용액을 2-모르폴리노-1-에탄아민(0.2ml)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물(3회), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(17mg, 0.031mmol)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), 2.08(m, 4H), 2.43(m, 7H), 2.73(m, 1H), 3.29(m, 2H), 3.67(m, 4H), 5.28(m, 5H), 7.09(m, 6H), 7.40(m, 4H), 8.30(s, 1H). LS/MS: MH+543, tΓ= 2.13분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).
3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트(10mg, 0.0184mmol)를 에틸 아세테이트(2.5ml) 중에 용해시켰다. 염화 수소 기체를 3분 동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 침전물을 질소 하에서 여과를 통해 수거하여 백색 고형물로서 3-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 히드로클로라이드를 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), δ1.99(m, 4H), 2.55(m, 2H), 3.32(m, 12H), 5.08(m, 1/2H), 5.19(m, 1/2H), 7.16(m, 5H), 7.45(m, 5H), 8.26(s, 1H). LS/MS: MH+543, tΓ= 2.16분 (Pecospher, 3C-18, 3㎛, 4.6x33mm; 5분 동안 0%-100% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 3.5ml/분).
실시예 243: 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사놀
나트륨 보로하이드라이드(500mg, 13mmol)을 메탄올(500ml) 중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥산-1-온 (780mg, 2.0 mmol) 용액에 나누어 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 질소 분위기 하에서 교반한 후, 밤새 방치하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 1M 수산화나트륨 수용액(100ml)와 디클로로메탄(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가로 디클로로메탄(2x100ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물(150ml)로 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 이동상으로서 에틸 아세테이트/트리에틸아민(98:2 내지 95:5) 및 에틸 아세테이트/에탄올(95:5)을 사용하여 바이오타지 40S 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥사놀(750mg, 1.9mmol)을 수득하였다. 융점: 199-200℃. C.LC/MS: (Hypersil BDS, c18(100x2.1mm) 0.1M 암모늄아세테이트/아세토니트릴, 10%-100% 아세토니트릴(8분이내)). MH+401, tΓ= 4.12분.
실시예 244
페닐N-4-[4-(아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.294mmol)을 디클로로메탄(2m)에 용해시켰다. 피리딘(2ml)을 첨가한 후 페닐클로로포르메이트(44㎕, 0.353mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 추가의 44㎕의 페닐메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용 LC/MS에 의해 정제하여 페닐N-4-[4-(아미노-7-테트라히드로-2H-4-피라닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(52mg, 0.113mmol)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3-d), 2.09(m, 4H), 3.66(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.98(m, 1H), 5.24(s, 2H), 7.09(m, 3H), 7.23(m, 4H), 7.41(m, 2H), 7.62(s, 1H), 8.20(bd, J=7.80Hz, 1H), 8.33(s, 1H), LS/MS: MH+460.
실시예 245
테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트
테트라히드로-2H-4-피란올(1.0ml, 10.5mmol)을 디클로로메탄(20ml)중의 4-메틸모르폴린(2.0ml)과 혼합하였다. 4-니트로클로로포르메이트(1.98g, 9.82mmol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 5시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 물, 1.0N HCl, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 이동상으로 에틸 아세테이드/헵탄(4:1)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트(1.5g, 5.62mmol)을 수득하였다.
a) 테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(57mg, 0.168mmol) 및 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트(90mg, 0.336mmol)을 피리딘(1mL)중에서 혼합하였다. 5시간 교반 후에, 4-니트로페닐 테트라히드로-2H-4-피란일 카르보네이트 90mg을 더 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 테트라히드로-2H-4-피란일-N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.064mmol)을 수득하였다.
실시예 246
3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
a) 4-니트로페닐(3-피리딜메틸) 카르보네이트
디클로로메탄(20mL)중의 4-니트로클로로포르메이트(2.49g, 12.3mmol)를 빙-수욕상에서 냉각하였다. 3-피리딜메탄올(1.0mL, 10.3mmol) 및 4-메틸모르폴린 (2.0mL, 18.5mmol)을 서서히 첨가하였다. 20분 후에, 빙-수욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 암갈색 고형물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 4-니트로페닐(3-피리딜메틸) 카르보네이트(1.52g, 5.54mmol)를 수득하였다.
b) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(25mg, 0.074mmol)를 디클로로메탄(0.7mL)에 용해시켰다. 피리딘 (0.7mL)을 첨가한 후에 4-니트로페닐(3-피리딜메틸)카르보네이트(30mg, 0.110mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 밤새 가열한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 예비 LC/MS에 의해 정제하여 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)을 수득하였다.
c) 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(12mg, 0.025mmol)을 에틸 아세테이트 (2.0mL)에 용해시켰다. 에테르(1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 3-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로 -2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(13mg, 0.25mmol)을 수득하였다.
실시예 247
2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐] 카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(25mg, 0.054mmol)를 피리딘(0.7mL)중의 2-모르폴리노-1-에탄올 (0.1mL)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐] 카르바메이트(24mg, 0.048mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트(2mL)에 용해시키고 에테르(0.2mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 2-모르폴리노 에틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(24mg, 0.045mmol)를 수득하였다.
실시예 248
(4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
a) 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드
1,3-티아졸란-2,4-디온(3.52g, 30mmol) 및 포스포러스 옥시브로마이드(43g, 150mmol)을 디메틸 포름아미드(2.56g, 34mmol)와 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하고 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 빙수(500ml)에 첨가하고 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기층을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과 및 증발시켜 갈색 고형물을 수득하여 석유 에테르로 세척하였다. 용매를 증발시켜 2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드(1.74g, 6.42mmol)을 수득하였다.
b) (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올
2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-카르브알데히드(1.74g, 6.42mmol)를 0℃에서 메탄올(70ml)에 용해시켰다. 나트륨 보로히드라이드(0.244g, 6.42mmol)을 소부분에 첨가하였다. 10분 후에 빙-수욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 포화 염화 암모늄을 첨가하였다. 1.0N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.946g, 3.47mmol)를 수득하였다.
c) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올
(2,4-디브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.94g, 3.44mmol), 탄산 나트륨 3수화물(1.34g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.07g)을 메탄올(33mL)중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 60psi에서 2일 동안 수소화하였다. 고형물을 셀라이트의 팻을 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(0.32g, 2.78mmol)를 수득하였다.
d) (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(28mg, 0.061mmol)을 피리딘(0.5mL)중에서 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메탄올(50mg, 0.434mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (4-브로모-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트를 수득하였다.
실시예 249
테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)을 피리딘(0.5mL)중에서 테트라히드로 3-푸란올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 PHLC에 의해 정제하여 테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(14mg, 0.031mmol)을 수득하였다.
실시예 250
1,3-디옥산-5-일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
1,3-디옥솔란-4-일 메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 글리세롤 포르말(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 PHLC에 의해 정제하여 테트라히드로-3-푸란일 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(2mg, 0.004mmol)
및 1,3-디옥솔란-4-일 메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
를 수득하였다(6.0mg, 0.013mmol).
실시예 251
2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 2-피리딜메탄올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다.용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (2mL)에 용해시키고 에테르(0.1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을 질소하에서 여과에 의해 수집하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득하였다.
실시예 252
4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 4-피리딜메탄올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 2-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(11mg, 0.023mmol)를 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (2mL)에 용해시키고 에테르(0.1mL)중의 1.0N HCl을 서서히 첨가하였다. 침전물을질소하에서 여과에 의해 수집하여 4-피리딜메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트 히드로클로라이드(12mg, 0.023mmol)를 수득하였다.
실시예 253
(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 (5-메틸-3-이속사졸릴)메타올(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 (5-메틸-3-이속사졸릴)메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(18mg, 0.038mmol)를 수득하였다.
실시예 254
[(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(30mg, 0.065mmol)를 피리딘(0.5mL)중에서 [(5S)-5-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-2-피롤론(0.05mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 [(2S)-5-옥소테트라히드로-1H-2-피롤릴]메틸 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(10mg, 0.021mmol)를 수득하였다.
실시예 255
4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
a) 3차-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트
(4-아미노페닐)메탄올(1.23g, 10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.6mL, 15mmol)을 디클로로메탄(50mL)중에서 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.62g, 12mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 물, 1.0N HCl, 포화 탄산 나트륨, 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(2:3)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-(4-(히드록시메틸)페닐)카르바메이트(2.16g, 9.67mmol)를 수득하였다.
b) 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트
페닐 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(51mg, 0.111mmol)를 피리딘(0.8mL)중에서 3차-부틸 N-(4-히드록시메틸)페닐)카르바메이트(119mg, 0.533)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 예비 역상 LC/MS에 의해 정제하여 4-아미노벤질 N-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]카르바메이트(9mg, 0.015mmol)를 수득하였다.
실시예 256
N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘(2.0ml)을 첨가한 후, 염화 벤조일(41uL, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]벤즈아미드(64mg, 0.144mmol)을 수득하였다.
실시예 257
N2-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-피리딘카르복스아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (2.0ml)을 첨가한 후, 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2-벤즈아미드(84mg, 0.189mmol)을 수득하였다.
실시예 258
N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카르복스아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(80mg, 0.236mmol)을 디클로로메탄(2.0ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (2.0ml)을 첨가한 후, 2-피리딘카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드(63mg, 0.353mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N5-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1,3-디메틸-1H-5-피라졸카르복스아미드 (30mg, 0.065mmol)을 수득하였다.
실시예 259
N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 2,2-디메틸프로판오일 클로라이드(31mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(27mg, 0.064mmol)을 수득하였다.
실시예 260
N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-1-시클로펜탄카르복스아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 1-시클로펜탄카르보닐 클로라이드(31mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(33mg, 0.076mmol)을 수득하였다.
실시예 261
N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-3-페닐프로판아미드
5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.147mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시켰다. 피리딘 (1.5ml)을 첨가한 후, 3-페닐프로판오일 클로라이드(37mg, 0.221mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 1ml DMSO에 용해시키고, 메탄올(1mL)을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 N1-[4-(4-아미노-7-테트라히드로-2H-4-피란일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-메톡시페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(7mg, 0.015mmol)을 수득하였다.
실시예 262 내지 267을 하기 방법을 사용하여 합성하였다.
시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.25g, 0.575mmol), 피리딘(2.5ml) 및 디클로로메탄(2.5ml)을 적당한 산 염화물(0.862mmol)로 처리한 다음, 질소 분위기하에서 1시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 예비 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물(280mg, 0.460mmol)을 뜨거운 에틸 아세테이트(25ml)에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시킨 말레산(160mg, 1.38mmol)으로 처리하고 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음 1시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고 건조하여 화합물을 트리말레에이트로서 수득하였다(370mg).
표에 기재된 분석 RP-HPLC RT는 25 내지 100%의 아세토니트릴/0.1M 암모늄 아세테이트의 선형 구배를 10분에 걸쳐 1ml/min으로 사용하여 하이퍼실(Hypersil) HS C18 칼럼((5um, 100A) 250x4.6㎜)상에서 수득하였다. 유지 시간은 "RT"로 표시하고 질량 스펙트럼 분자량을 "MH+"로 표시한다.
일반적인 염형성 방법:
트랜스-벤질-N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트를 에틸아세테이트에 용해시키고 에틸아세테이트중의 말레산(280mg)으로 처리하였다. 생성된 고형물을 질소 기류하에서 여과하고 4시간 동안 진공 건조하여 시스-벤질-N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐) 트리말레에이트 염(580mg)을 크림상 고형물로서 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 염을 제조하였다. LCMS 조건을 하기에 기재한다.
LSMS 데이터: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)
페코스피어 C18, 3mM, 33X4.6, 3.5ml/min 100-
4.5분내에 100% 50mM 암모늄 아세테이트 대 아세토니트릴
실시예 268:시스 및 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
피리딘/디클로로메탄(1:2.5, 45ml)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(0.8g, 2.3mmol)에 디클로로메탄(2ml)중의 히드로신나밀클로라이드(0.57g, 3.4mmol)를 질소 기류하에서 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화된 시트르산 수용액(50ml)로 퀀칭하였고 유기층을 포화된 시트르산 수용액(2x50ml)로 세척하였다. 건조, 여과 및 농축시켜 갈색 포움(1.0g)을 잔류시켰다. 이것을 디클로로에탄 (100ml)에 용해시키고 N-메틸피페라진(0.63g, 6.3mmol) 및 아세트산(0.38g, 6.3mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.67g, 3.15mmol)를질소하에서 나누어 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3수용액(50ml)로 퀀칭하고 디클로로메탄(3x100ml)으로 추출하였다. 수집된 유기물을 건조(황산 나트륨), 여과 및 증발시켜 슬러지를 잔류시키고 디클로로메탄/메탄올(100/0에서 50/50까지 5% 증가분으로)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 보다 빨리 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집하여 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.26g)를 유리질 물질로서 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시키고 에틸아세테이트(2ml)중의 말레산(160mg)을 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하여 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염(260mg)을 백색 고형물로서 수득하였다. 분석 LC/MS 조건: 칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min(rt=2.86분, 568.4).
보다 서서히 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집하여 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드(0.11g)를 유리질 물질로서 수득하였다. 이것을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시키고 에틸아세테이트(2ml)중의 말레산(160mg) 용액으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과하여 트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염(94mg)을 백색 고형물로서 수득하였다. 분석 LC/MS 조건: 칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min(rt=2.86분, 568.2).
4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.25g, 6.5mmol), 아세트산(1.17g, 19.5mmol) 및 N-메틸피페라진 (1.95g, 19.5mmol)를 디클로로에탄(200ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.07g, 9.75mmol)를 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(150ml)를 첨가하고 수층을 디클로로메탄(3x100ml)로 추출하였다. 수집된 유기물을 물로 세척하고, 건조(황산 나트륨), 여과 및 증발시켜 반고형물을 잔류시켜 CH2Cl2/메탄올(0% MeOH에서 50% MeOH까지 5% 증가분으로)을 사용하여 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 보다 빨리 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집 및 증발시켜 시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.2g, 43%)을 크림상 고형물로서 수득하였다.
보다 서서히 흐르는 물질에 상응하는 분획을 수집 및 증발시켜 트랜스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.4g, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
피리딘(0.5ml)중의 시스-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(30mg, 0.069mmol)의 용액에 적당한 산 염화물(2당량, 0.138mmol)을 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 닫고 오비탈 진탕기에서 밤새 진탕하였다. 산 염화물(0.138mmol) 2당량을 추가로 2부분으로(각 1당량씩) 첨가하고 생성된 혼합물을 다시 밤새 진탕하였다. 생성된 혼합물의 LCMS(마이크로매스-칼럼: 페코스피어(Pecosphere), C18, 3um, 33x4.6mm. 용리액: 4.5분내에 0% B/A에서 100% B/A까지(B: 아세토니트릴, A: 50mM 암모니아 아세테이트 완충액, pH4.5), 3.5mL/min)는 모든 경우에 생성물이 존재함을 나타내었다. 용액을 증발 건조시키고 생성된 잔류물을 소부피의 DMF에 재용해시키고 역상 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 구조는 적당한 LCMS 데이터를 따라 하기에 열거한다.
실시예 269 내지 293은 실시예 268에 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 294 내지 301에 대한 일반 합성법:
방법 A
디클로로에탄 50ml중의 적당한 피페라진(7.60mmol), 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.53mmol), 및 빙초산 (7.60mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(3.28mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 50ml중의 중탄산나트륨 1.35g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조, 여과하고 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 및 트랜스-7-[(4-피페라진오)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
방법 B
디클로로에탄 45ml중의 적당한 피롤리딘(7.53mmol), 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(2.51mmol), 및 빙초산 (7.35mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(3.26mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물 50ml중의 중탄산나트륨 1.35g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 황산 마그네슘상에서 건조, 여과하고 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 및 트랜스-7-[(4-피롤리딘오)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다.
염 형성
에탄올중의 피롤로피리미딘(2.48mmol; 상기 방법 A 또는 B로부터)의 온용액에 에탄올중의 말레산(7.28mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 주변 온도로 냉각하였을 때 백색 침전물이 형성되었다. 생성된 고형물을 여과에 의해 분리하고 진공하에서 건조하여 목적하는 트리말레에이트 염을 수득하였다. 표에 기재된 분석 RP-HPLC RT는 하이퍼실 하이퓨리티 엘리트 C18 칼럼((5uM, 200A) 250x4.6mm)상에서 10분(구배 a) 또는 25분(구배 b)에 걸쳐 25 내지 100%의 아세토니트릴/0.1M 아세트산 암모늄의 선형 구배를 1ml/min으로 사용하여 수득하였다.
]
실시예 302: 시스 및 트랜스 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드
테트라히드로푸란(10mL)중의 디이소프로필아민(0.649g, 0.0050mol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬(3.14mL, 0.0050mol)의 용액을 나누어 첨가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고 건조 아세토니트릴(0.175g, 0.0043mol)을 첨가하고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고 테트라히드로푸란(10mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(1.000g, 0.0025mmol) 및 헥사메틸포스포르아미드(10mL)의 혼합물을 첨가하고 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 끝낸 후에, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후에, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드 (aq.) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 및 포화 중탄산나트륨(aq.)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 시스 및 트랜스 이성질체를 용리액으로 디클로로메탄/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 보다 극성이 적은 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드 (0.120g, 0.00027mol) 및 보다 극성이 큰 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일]-1-히드록시시클로헥실메틸 시아나이드(0.170g, 0.00038mol)을 수득하였다.
보다 극성이 적은 것:
C18, 5㎛, 300A, 15㎝; 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄아세테이트, 1mL/min) Rt15.90. MH+440.
보다 극성이 큰 것:트랜스, 아릴-축, OH-축으로 추정)
5㎛, 300A, 15㎝; 20분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴-0.1M 암모늄 아세테이트, 1mL/min) Rt15.88. MH+440.
실시예 303: 시스- 및 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
a) 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF중의 1.0M 용액, 2.05당량, 270mL, 270mmol)을 THF(250mL)중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(24.78g, 130.4mmol)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 15분 후에, 디-3차-부틸 디카르보네이트(1.2당량, 34.12g, 156.3mmol)을 나누어 첨가하였다(주의: 경미한 발열이 관찰되었음). 반응물은 매우 점성으로 되었고 4시간 후에 완료되었다(용리액으로 1:9 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(300mL) 및 포화된 수성 NaHCO3(150mL) 간에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2x200mL)로 추가로 추출하였고 수집된 유기층을 건조(Na2SO4) 및 감압하에서 농축하였다. 10% 내지 15%의 ETOAc:헵탄 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트를 연갈색의 왁스상 고형물(30.0g, 79%)로서 수득하였다.
b) 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트
탈기된 DMF(1L)중의 3차-부틸 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)카르바메이트 (54.0g, 0.186mmol), 비스-피나콜라토디보란(1.2당량, 56.8g, 223.3mmol), 아세트산 칼륨(3.0당량, 54.7g, 558mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.03당량, 4.65g, 5.58mmol)의 용액을 질소하에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. DMF를 감압하에서 제거하고 생성된 짙은 색의 고형 잔류물을 CH2Cl2(500mL)에 용해시켰다. 무기성 잔류물을 실리카겔 패드를 통해 여과시켜 제거하고 여액을 10% 내지 15%의 EtOAc:헵탄 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(56.5g, 92%)를 수득하였다.
RP-HPLC(하이퍼실 하이퓨리티 C18, 5m, 200Å, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여15분에 걸쳐 1mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 5 내지 100%의 CH3CN) tr=10.16분, 90%.
c) 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트
DME(1.2L) 및 탈기된 물(230mL)중의 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크 -8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(31.18g, 74.41mmol), 3차 부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1.5당량, 37.6g, 111.6mmol), 탄산 나트륨(2.5당량, 19.72g, 186mmol) 및 Pd(PPh3)4(4몰%, 3.44g, 2.98mmol)의 현탁액을 질소하에서 80℃에서 17시간 가열하였다. 추가로 Pd 촉매(1몰%, 86g, 0.74mmol)를 첨가하고 80℃에서 추가로 24시간 동안 반응을 계속하여 반응을 완료시켰다(용리액으로 3:7 EtOAc:헵탄을 사용한 t.l.c. 분석, Rf=0.7). 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc(500ml)에 용해시키고 무기물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 10% 수성 Na2CO3(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 진공에서 농축하였다. 1:2 EtOAc: 헵탄을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토크래피 정제하여 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트를 준백색 고형물(21.0g, 56%)로서 수득하였다.
RP-HPLC(하이퍼실 하이퓨리티 C18, 5m, 200Å, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 15분에 걸쳐 1mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 5 내지 100%의 CH3CN) tr=10.48분, 100%.
d) 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트(10.5g, 20.92mmol), 수성 수산화 암모늄(28 내지 30%, 100mL) 및 디옥산(100mL)의 탁한 혼합물을 주변 온도에서 밀봉 용기내에 넣은 다음, 24시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다(용리액으로 9:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시키고 EtOAc (300mL)로 희석하고, 염수(2x150mL)로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 감압하에서 농축시키고 조심스럽게 건조하여 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로 [4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 황색 고형물(7.93g, 99%)로 수득하였다.
e) 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로헥산온
5M HCl(300mL)를 0℃에서 아세톤(800mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4,5]데크-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(18.49g, 48.28mmol)의 용액에 서서히 첨가하였고, 생성된 진한 등갈색 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다(CH2Cl2중의 10% MeOH를 사용하여 t.l.c. 분석). 아세톤을 감압하에서 제거하고 산성층을 포화 수성 Na2CO3를 사용하여 약 pH 8까지 알칼리화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 조심스럽게 건조하여 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-시클로헥산온을 연갈색 고형물(12.67g, 77%)로서 수득하였다. 또한, 미수집된 모액으로부터 제 2 수집물을 수득하였다.
시스- 및 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-
실시예 304: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트
질소하에서 디클로로에탄(50mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥산온(1.0g, 2.95mmol), N-메틸피페라진(3당량, 0.885g, 8.85mmol, 0.98mL) 및 빙초산(3당량, 0.51mL, 8.85mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.3당량, 0.81g, 3.84mmol)을 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반시킨 후에, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.40g, 1.9mmol)을 첨가하고 반응을 추가로 48시간 동안 계속하였다. 반응물을 진공중에서 농축시키고 디클로로메탄(100mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100mL)간에 분배시켰다. 수층을 디클로로메탄(4x100ml)로 추가로 추출하고 수집된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발 건조시켜 황색 포움(0.95g)을 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올(9:1 내지 5:1) 구배를 사용하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 보다 높게 흐르는 성분인 시스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 크림상 고형물 (400mg, 32%)로 수득하였다.
RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 90%의 CH3CN) tr=8.619분, 96%.
시스- 및 트랜스-이성질체(440mg, 50:50 혼합물) 양자 모두를 함유한 혼합 분획, 및 부가하여 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 함유하는 보다 낮게 흐르는 분획을 황색 고형물(110mg, 9%)로 수득하였다.
RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 40%의 CH3CN) tr=7.595분, 97%.
실시예 305: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트
4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(45.9mg, 0.236mmol)을 40℃에서 피리딘 (2mL)중의 트랜스-5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.236mmol)의 용액에 첨가하였다.40℃에서 27시간 후에, 반응이 완료되었고 진공중에서 농축시켰다. 구배로서 디클로로메탄중의 10% 내지 50% MeOH를 사용하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일(0.78mmol)을 수득하였다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 말레산(3당량, 27mg, 0.233mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균일해질 때까지 가열하였고 냉각하여 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트를 연한 황갈색의 고형물(37mg, 17%)로서 결정화시켰다.
RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지 40%의 CH3CN) tr=14.528분, 96% 및m/z582.0(MH + ).
실시예 306: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 0.036mmol 규모를 기준으로 한 것을 제외하고는 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라진오)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드의 유리 염기에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
(400mg, 32%), RP-HPLC(워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 250x4.6mm 칼럼을 사용하여 12분에 걸쳐 2mL/min으로 0.1N 수성 암모늄 아세테이트중 10 내지40%의 CH3CN) tr=15.232분, 94% 및m/z582.1(MH + ).
실시예 307:5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페라진일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
a) 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디에틸 디아조디카르복실레이트(2.0당량, 18.19g, 41.2mL, 104.8mmol)을 THF (730mL)중의 4-클로로-3-요오도피롤[2,3-d]피리미딘(14.55g, 52.4mmol), 1-벤질-4-히드록시피페리딘(3.0당량, 30.06g, 157.16mmol) 및 트리페닐포스핀(2.0당량, 27.51g, 104.8mmol)의 용액에 질소하에서 실온에서 약 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 72시간 후에, 반응이 완료되었다(용리액으로서 1:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석, Rf=0.2). 반응물을 진공중에서 농축시키고 투명한 용액중에 침전이 관찰될 때까지 1:4 에틸 아세테이트:헵탄을 첨가하였다. 침전을 여과(Ph3PO)에 의해 수집하였고 여액을 농축하고 에틸 아세테이트(500mL)에 용해시키고 수성 HCl (1M, 3x200ml)로 추출하였다. 수집된 산성층을 수성 NaOH로 pH 12까지 알칼리화한 다음에틸 아세테이트(3x300mL)로 추출하고 건조(MgSO4) 및 진공중 농축하였다. 실리카겔상에서 5:4 경유(30 내지 60℃):에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 주분획을 수득하였고, 이중 제 1 분획은 생성물을 연황색 결정성 고형물로서 함유하며 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 크림상 결정성 고체로서 수득하였다.
b) 3차-부틸 N4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트
DME(210ml) 및 탈기된 물(37mL)중의 7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.7g, 12.6mmol), 3차-부틸 N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(1.5당량, 18.9g, 6.38mmol), 탄산 나트륨(2.5당량, 3.34g, 31.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(4몰%, 0.58g, 0.5mmol)의 현탁액을 질소하에서 17시간 동안 80℃에서 가열하였다(용리액으로서 1:1 EtOAc:헵탄을 사용하여 t.l.c. 분석). 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 에틸 아세테이트(400ml)에 용해시키고 10% 수성 Na2CO3(3x200mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 농축하고 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트:헵탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 N-4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트를 백색 결정성 고형물(5.2g, 9.7mmol, 77%)로서 수득하였다.
c) 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
3차 부틸 N-4-[7-(1-벤질-4-피페리딜)-4-클로로-5-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 -5-일]-2-플루오로페닐카르바메이트(5.2g, 9.7mmol), 수성 수산화 암모늄 (28 내지 30%, 100ml) 및 1,4-디옥산(100mL)의 혼합물을 주변 온도에서 밀봉 용기내에 넣은 후, 16시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다(용리액으로서 EtOAc를 사용하여 t.l.c. 분석). 반응물을 진공중에서 농축시켰고 EtOAc(300mL)로 희석시키고, 염수(2x200mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압하에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하고 이를 에테르(약 50mL)로 트리우레이트화(triurate)하여 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 크림상 고형물(3.0g, 74%)로 수득하였다.
실시예 308:
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(470981)를 6.96mmol 상에서 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리-말레에이트에 대해 설명한 것과 동일한 방식을 사용하여 제조하였다. N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 m/z 575(MH+) 및 m.p. 256-6℃인 크림상 고형물(3.2g, 80%)로 수득하였다.
실시예 309:
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드를 5.04mmol로 앞서 설명된 것과 동일한 방식으로 제조하였다. 생성된N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 m/z 625(MH+)및 RP-HPLC (워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%, 1mL/min) tr= 14.963min., 95%인 갈색 고형물(1.0g, 32%)를 수득하였다.
실시예 310:
N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(2.40g, 4.18mmol), 암모늄 포르메이트 (10equiv., 41.8mmol, 2.62g), 탄소상 팔라듐(10%, 1.2g) 및 에탄올(100mL)를 함유하는 혼합물을 환류에서 6시간 동안 격렬하게 교반시키면서 가열하고 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 고형물을 디클로로메탄(50mL) 및 물 (50mL) 사이로 분배시켰다. 상 경계에서 갈색 고형물을 수집하고 분석하여 m/z 485 (MH+) 및 m.p. 238-9℃(dec.)인N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(0.33g)을 수득하였다.
실시예 311:
N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 제조하는 상세한 방법은 종결후 혼합된 유기층을 분리하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 용매를 제거하여 보다 작은 규모(0.35mmol) 상에서 수행하고 예비 HPLC(Hypersil 5m BDS C18, 100x 21.2mm 칼럼을 사용하여 1.5분을 유지하면서 25mL/min으로 8.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN)으로 정제하여 m/z = 512.9(MH+) 및 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 1mL/min으로 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%) tr= 13.091min., 95%인 백색 고형물(50mg, 27%)로서N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
실시예 312:
N1-4-[4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트
1-메틸이미다졸-4-일 술포닐 클로라이드(1.1equiv., 0.068mmol, 12.3mg)을 디클로로메탄(1mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-아민(30mg, 0.062mmol)과 트리에틸아민(3equiv., 0.186mmol, 26l)의 현탁액에 첨가시키고, 주위 온도에서 24h 동안 교반시켰다. 반응을 진공하에서 농축하고 디클로로메탄(100mL) 및 물(50mL) 사이로 분배시킨 다음, 수용성층을 추가로디클로로메탄(3x100mL)로 추출시켰다. 혼합된 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 왁스형의 백색 고형물(10mg)을 수득하였다. 말레산(2equiv., 4mg)을 뜨거운 메탄올 중의 생성물에 첨가시키고 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 1mL/min 으로 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 중의 CH3CN 5 내지 85%) tr= 14.186, 100%min. 및 m/z = 629(MH+)인 N1-4-[4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트염을 냉각상에서 결정화시켰다(10mg).
실시예 313:
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트, N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드의 유리 염기를 합성하는 방법을 사용하여 m.p. 217-8℃ 및 m/z = 643.2(MH+)인 크림상 고형물(9mg)로서 제조되었다.
실시예 314:
N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
1,3-디메틸피라졸-5-카르보닐 클로라이드(1.5equiv., 14.8mg, 0.093mmol)을 N-메틸피롤리디논(2mL)중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(30mg, 0.062mmol) 및 탄산 칼륨(2equiv., 17.1mg, 0.124mmol)의 교반 현탁액에 첨가시키고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16h동안 질소 하에 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고 혼합물을 디클로로메탄중 5% 메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 RP-HPLC(Perkin Elmer Pecosphere 3m C18(33x4.6mm) 칼럼을 사용하여 0.5분 동안 유지시키면서 4.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN, 3.5mL/min) tr= 2.98min, 96%min. 및 m/z = 629(MH+)인 무색 유리(10mg)로 수득하였다.
실시예 315:
N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드
N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드를 N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딜-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드에서 설명된 것과 동일한 방법을 사용하여 RP-HPLC HPLC(Perkin Elmer Pecosphere 3m C18(33x4.6mm) 칼럼을 사용하여 0.5분 동안 유지시키면서 4.5분 동안 100% pH 4.5 50mM 암모늄 아세테이트 대 100% CH3CN, 3.5mL/min) tr= 2.73min, 98%. 및 m/z = 590.2(MH+) (12mg)으로 제조하였다.
실시예 316:
N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(28.1mg, 0.134mmol)을빙초산(0.025mL) 및 NMP(3mL)중의 N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드(50mg, 0.103mmol) 및 1-메틸피페리드-4-온(0.92ml,0.155mmol)의 용액에 첨가시켰다. 반응을 실온에서 20h 동안 교반시킨 후 추가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3equiv.)를 첨가시켰다. 추가의 24h 후에 반응을 완전히 진행시키고 진공에서 농축한 다음 디클로로메탄(100mL) 및 포화 수용액 NaHCO3(100mL) 사이에 분배시켰다. 수용성층을 추가로 디클로로메탄(4x100mL)으로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다음 증발시켜 건조하였다. 용리액으로 디클로로메탄: 메탄올: 수산화 암모늄을 사용하여 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 그 후, 표준 방법으로 트리 말레에이트 염을 형성시켜 RP-HPLC(워터 델타 팩 5m C18, 300Å, 150x3.9mm 칼럼을 사용하여 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 85%, 1mL/min) tr= 10.658min., 95% 및 m/z 582(MH+)인 갈색 고형물(45mg, 75%)로서 N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트를 수득하였다.
실시예 317:
N1-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤젠아미드
a) THF(1.2L)중의 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(25.0g,0.09mol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(35.8g, 0.0267mol) 및 트리페닐포스핀(46.7g, 0.178mol)의 용액에 질소하에서 디에틸아조디카르복실레이트(30.9g, 0.178mol)를 첨가시켰다. 용액을 20hr 동안 교반시키고 용매 대부분을 증발시켰다(250mL 남아 있음). 그후 EtOAc(450mL)를 첨가시키고 생성된 고형물을 여과시킨 다음 EtOAc(2x50mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 크림상 고형물로 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(22.5g, 60%)를 수득하였다.1H NMR(d6DMSO, 400MHz) 8.64(1H,s), 8.10(1H,s), 4.74(1H,m), 3.90(4H,m), 2.12(2H,m), 1.91(2H,m), 1.71-1.83(4H,m). EtOAc : 헵탄 1:4에서의 Rf=0.12.
b) 디메톡시에탄(200mL) 및 물(100mL)중의 3차-부틸 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트 (8.2g, 23.5mmol), 4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(6.57g, 15.7mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.1g, 0.93mmol), 탄산 나트륨(4.16g, 39.2mmol)의 용액을 질소하에 80℃에서 20hr 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(300mL) 및 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 수용성층을 EtOAc(3x150mL)로 추출하고, 혼합 유기물을 물(1x150mL)로 세척하였다. 유기물을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 고형물을 수득하였다. EtOAc/헵탄(1:4)에 용해시키자마자 크림상 고형물(2.5g)로 분해되었다. 여액을 실리카 상에 흡수시키고 헵탄: EtOAc 10:1, 헵탄:EtAOc 4:1, 헵탄: EtOAc1:1 및 EtOAc: 헵탄 4:1을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 적합한 비로 조합하여 헵탄/EtOAc(5:1)로 분쇄된 백색 고형물을 수득하여 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카보메이트(3.2g)를 수득하였고 조합된 수득율은 71%이다.
1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 8.66(1H, s), 7.93(2H, m), 7.74(1H, m), 7.19 (1H, s), 7.07 (1H, d), 4.81 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.91 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.79(4H, m), 1.48 (9H, s). HPLC (조건: 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 21.24min, 100%.
c) 3차-부틸 N-4-[4-클로로-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(5.7g, 0.011mol), 진한 암모니아 용액(100mL) 및 디옥산(100mL)를 압력 용기중 120℃에서 20hr 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고 EtOAc/물(250mL/100mL)에서 잔여물을 재구성하였다. 유기층을 분리하고 건조(황산 나트륨)하고 여과한 다음 증발시켜 HPLC (조건: 20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%)에 의해 3차-부틸 N-4-[4-아미노-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트 및 5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]dec-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 2:1 혼합물로 관찰되는 고형물을 수득하였다. 혼합물을 아세톤(200mL)에 용해시키고 HCl(5N, 100mL)를 0.5hr에 걸쳐 한방울씩 첨가시켰다.생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 용매를 증발시켰다. 산성 용액을 2N NaOH(얼음 냉각)로 염기화시키고 EtOAc(3x150mL)로 추출시켰다. 혼합된 유기물을 물(2x100mL)로 세척하였다. 추출과정 동안 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과시키고 뜨거운 EtOAc/MeOH에서 분쇄시켰다. 불용해물을 여과시키고 여액을 증발시킨 다음 생성된 고형물을 디에틸에테르/에틸 아세테이트로 분해시켜 황색 고형물을 수득하였다. 최초 추출에서의 유기층을 건조(황산 나트륨)시키고 여과시킨 다음 증발시켰다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(5:1)로 분쇄시키고 여과시켜 황색 고형물(2.3g, 혼합 수율 = 78%)로서 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논을 수득하였다.1H-NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.17 (1H, s), 7.32(1H, s), 6.88(1H, s), 6.77(1H, m), 6.73(1H, m), 6.71(1H, m), 6.07(2H, bs), 5.14(1H, m), 3.81(3H, s), 2.72(2H, m), 2.35(4H, m), 2.18(2H, m). HPLC:(20분에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 5 내지 95% CH3CN) tr = 11.24, 95%
d) 피리딘(2mL) 및 디클로로메탄(5mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일-1-시클로헥사논(0.105g, 0.3mmol)의 용액에 디클로로메탄(1mL)중의 벤조일 클로라이드(63mg, 0.45mmol)를 질소하에 0℃에서 첨가시켰다. 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 다음 물(5mL)로 퀀칭하였다. HCL(1N, 40mL)를 첨가하고 수용성층을 디클로로메탄(3x25mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물(1x30mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(황산 나트륨)하고, 여과하고, 증발하여 용리액으로서 2%-10% MeOH/EtOAC를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 N1-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤즈아미드를 백색 고형물(0.130g, 96%)로 수득하였다. M.pt 234-237℃. EtOAc: MeOH = 9: 1에서의 Rf = 0.30. HPLC:(20min에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 14.82, 96%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 9.43(1H, s), 8.19(1H, 2), 7.94(3H, m), 7.59(4H, m), 7.18(1H, s), 7.06(1H, d, J=8Hz), 6.18(2H, bs), 5.20(1H, m), 3.92(3H, s), 2.76(2H, m), 2.35(4H, m), 2.22(2H, m).
실시예 318:
벤질 N-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트
피리미딘(5mL) 및 디클로로메탄(10mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.40g, 1.15mmol)의 용액에 벤질클로로포르메이트(0.29g, 1.73mmol)을 질소하에 -5℃에서 첨가시켰다. 용액을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(5mL)로 퀀칭하고 용매를 증발시켰다. 잔여물이 EtOAc 및 물(각 100mL)사이에 분배되고 수용액층을 EtOAc(3x50mL)로 추출하였다. 혼합물 유기상을 건조(황산 나트륨)하고 여과하고 증발하여 EtOAc/Et2O로 분쇄된 고형물을 남겨 황색 고형물로서 벤질 N-4-[4-아미노-7-(옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(0.28g)을 수득하였다. M.pt 175-176℃. EtOAc: MeOH= 9: 1에서의 Rf = 0.24. HPLC:(20min에 걸친 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 16.69min, 98%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.64(1H,s), 8.17(1H,s), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s), 7.36(5H, m), 7.10(1H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 6.15(2H, bs), 5.19(3H, m), 3.81(3H, s), 2.72(2H, m), 2.35(4H, m), 2.22(2H, m).
실시예 319:
시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트 및 트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트
질소하의 디클로로에탄(100mL)중의 벤질 N-4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐카르바메이트(0.83g, 1.74mmol), N-메틸피페라진(0.52g, 5.22mmol) 및 빙초산(0.31g, 5.22mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.55g, 2.61mmol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 6hr 동안 교반시킨 다음 수산화 나트륨(2N, 20mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 유기상을 분리하고 수용액상을 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물을 염수(1x50mL)으로 세척하고 건조(황산 나트륨)하고 여과한 다음 증발시켜 EtOAc,EtOAc: MeOH 9:1, CH2Cl2및 CH2Cl2: MeOH 9:1을 사용한 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제된 오일을 남겨 F20-25에서 오일(480mg)을 수득하였다. 이러한 요일을 에틸 아세테이트에 용해하여 에틸 아세테이트중의 말레산(280mg)으로 처리시켰다. 생성된 고체를 질소의 스트림 하에 여과하고 진공에서 4hr동안 건조하여 시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리-말레에이트 염(580mg)을 크림상 고형물로 수득하였다. M.pt. 158℃(dec)1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.74(1H, s), 8.27(1H,s), 7.78(1H, d), 7.35-7.77(5H, m), 7.10(1H, s), 7.04(1H, s), 6.16(6H, s), 5.17(2H, s), 4.74(1H, m), 3.82 (3H,s), 3.23 (5H, m), 2.78 (3H, s), 2.51 (3H, m), 2.41 (1H, s), 2.09 (4H, 1.70 (4H, m). HPLC:(20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 13.30min, 94%.
F28-45는 에틸 아세테이트(10mL)중에 용해되고 에틸 아세테이트(3mL)중의 말레산(114mg)으로 치료되는 유리질 포움을 제공하였다. 생성된 고형물을 질소하에 여과시키고 진공에서 4시간 동안 건조시켜 트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트 염(250mg)을 크림상 고형물로 수득하였다. M.pt 146-148℃. HPLC (20분 동안 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액중의 CH3CN 5 내지 95%) tr= 13.54min, 94.6%.1H NMR(d6DMSO, 400MHz): 8.72 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.77(1H, d), 7.51 (1H, s), 7.35 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.16 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.86 (3H, s), 2.70-3.10 (11H, m), 2.50 (3H, s), 1.97 (6H, m), 1.56 (2H, m).
실시예 320:
트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드
디클로로에탄중의 N1-4-[4-아미노-7-(4-옥시시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐벤즈아미드(1.2g, 2.66mmol), N-메틸피페라진(0.80g, 7.98mmol) 및 빙초산(0.48g, 7.98mmol)의 용액에 질소 하에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.85g, 3.99mmol)를 나누어 첨가시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반시킨 다음 수산화 나트륨(2N, 20mL)을 첨가시켜 퀀칭(quenching)시켰다. 수용성층을 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하고 혼합된 유기물을 건조(황산 나트륨)시키고, 여과시킨 다음 증발시켜, 디클로로메탄 다음 5% 증가시키면서 5% MeOH/디클로로메탄 내지 20% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제된 고형물을 수득하였다. F23-36을 조합하고 증발시켜 EtOAc(10mL)에 용해되고 EtOAc(5mL)중의 말레산() 용액으로 처리된 크림상 고형물(0.11g)을 수득하였다. 생성된 미세 고형물을 질소 스트림 하에 여과시켜 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡
시페닐)벤즈아미드 (0.108g)을 크림상 고형물로 수득하였다.1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 9.48 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.53-7.63(4H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d), 6.85 (1H, bs), 6.16 (6H, s), 4.61 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.70-3.11 (11H, m), 2.01 (7H, m), 1.58 (2H, m). HPLC/MS (칼럼 = 피코스피어(picosphere) 3 C183미크론, 조건 = 5분에 걸쳐 100% 100mM 암모늄 아세테이트 대 100% 아세토니트릴), tr= 1.83min, MH+ = 540.8.
실시예 321:
시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 및 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드
a) 0℃에서 피리딘(13mL)중의 4-[4-아미노-5-(4-아미노-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(0.8mg, 2.3mmol) 및 디클로로메탄(32mL)의 용액에 디클로로메탄(35mL)중의 히드로신나모일클로라이드(0.57g, 3.4mmol)를 질소하에 첨가시켰다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 가온하며 포화된 시트르산 용액(50mL)를 첨가시켜 퀀칭시켰다. 유기층을 포화된 시트르산 수용액(2x50mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하며 여과시킨 다음 증발시켜 N1-(4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드(1.0g, 92% 미정제물)을 갈색 포움으로 수득하였다.1H NMR (d6DMSO, 400MHz):9.17(1H, s), 8.18(1H, s), 8.06 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.18-7.29 (6H, m), 7.09 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.21 (2H, bs), 5.18 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.99-2.93 (12H, m). HPLC (20분에 걸쳐 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%), tr= 14.48min, 92.2.
c) 디클로로에탄(100mL)중의 92% 순도 N1-{4-[4-아미노-7-(4-옥소시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-메톡시페닐}-3-페닐프로판아미드(1.0g, 2.1mmol), N-메틸피페라진(0.63g, 6.3mmol), 아세트산의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.67g, 3.15mmol)을 나누어 질소하에 첨가시켰다. 용액을 20hr 동안 교반시킨 다음 포화 중탄산 나트륨 수용액(50mL)을 첨가시켜 퀀칭시켰다. 수용성 층을 디클로로메탄(3x50mL)로 추출하고 건조(황산 나트륨)시키며 여과시킨 다음 증발시켜 디클로로메탄 내지 10% 증가시키면서 50% MeOH/디클로로메탄을 사용한 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제된 슬러지를 수득하였다. F84-96을 혼합하고 증발시켜 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 (0.26g)을 크림상 포미(foamy) 유리로서 수득하였다. HPLC (20분에 걸쳐 0.1N 암모늄 아세테이트 수용액 중의 CH3CN 5 내지 95%), tr= 12.61min, 96.2%.1H NMR (d6DMSO, 400MHz): 9.16 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.29 (4H,m), 7.18(1H, m), 7.09 (1H, s), 6.97 (1H, d), 6.11 (2H, bs), 4.53 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.93 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.30 (5H, m), 2.14 (3H, s), 1.89 (6H, m), 1.46 (2H, m).
치환된 피롤로피리미딘 아릴 술폰아미드의 일반적인 제조 방법은 다음과 같다:
피리딘 중의 5-(4-아미노-3-플루오로페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 0.19M 용액에 치환된 아릴 술포닐 클로라이드 1당량을 첨가시켰다. 혼합물을 450℃로 가열시키면서 24h 동안 인큐베이터 쉐이커에서 진동시켰다. 반응 혼합물을 물질 작동된 예비 RP-HPLC (Micromass/Gilson, Hypersil BDS C18, 5u, 100x21.2mm; 12.5min에 걸쳐 100-100% 암모늄 아세테이트(0.05M, pH 4.5)-아세토니트릴, 25mL/min).
상술된 방법으로 합성된 화합물은 다음을 포함한다:
이름 HPLC rt min m/z
실시예 322: 트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.18 648.39
실시예 323: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.14 604.3
실시예 324: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.07 616.1
실시예 325: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.39 632.12
실시예 326: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.82 616.2
실시예 327: 시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.66 600.3
실시예 328: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d)피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.53 600.3
실시예 329: 트랜스-N4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.63 622.1
실시예 330: 트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.87 618.1
실시예 331: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.13 609.1
실시예 332: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.89 528.1
실시예 333: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.4 668
실시예 334: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.04 632.1
실시예 335: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.94 598.1
실시예 336: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트 2.76 582.1
실시예 337: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트 3.01 604.3
실시예 338: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.38 718.3
실시예 339: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로 2.98 616.3
실시예 340: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.02 690.3
실시예 341: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.22 648.3
실시예 342: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.97 600.3
실시예 343: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.12 612.3
실시예 344: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.02 623.2
실시예 345: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.08 618.3
실시예 346: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.98 600.3
실시예 347: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.13 660.2
실시예 348: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트 3.16 648.1
실시예 349: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.09 632.1
실시예 350: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.41 668.1
실시예 351: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트 3.29 683.9
실시예 352: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.73 622.1
실시예 353: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.8 606.1
실시예 354: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트라밀레이트 3.18 638
실시예 355: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.84 640.2
실시예 356: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.89 636.2
실시예 357: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.82 656.2
실시예 358: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트 2.82 656.2
실시예 359: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.01 612
실시예 360: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.81 644.2
실시예 361: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 3.29 758.1
실시예 362: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트 2.77 632
실시예 363: 시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트 2.73 623.2
일반적인 합성방법
1,2-디클로로에탄(50mL)중의 방법(a) 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-시클로헥사논(1.0g, 2.51mmol), 적합한 아민(7.54mmol), 및 아세트산(0.45g, 7.54mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.69g, 3.26mmol)을 첨가시키고 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 물(20mL) 및 중탄산 나트륨(1.26g, 15.1mmol)을 혼합물에 첨가시키고 시간 동안 교반시켰다. 그후 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 패드를 디클로로메탄(75mL)로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 추출시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 시스 및 트랜스 이성질체를 메탄올: 디클로로메탄 성분을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다.
방법(b)
적합한 염은 하기 방법과 같이 제조된다:
앞서 아민(0.090mmol)을 따뜻한 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(30mL)중의 말레산(0.32g, 2.73mmol)을 첨가시켰다. 생성된 염은 플라스크의 바닥과 측면에 오일성 잔여물을 형성시켰다. 상청액을 쏟아내고 잔여물을 물에 용해시킨 다음 동결건조시켜 염을 수득하였다.
방법(c)
구아니딘은 다음과 같이 제조하였다. 아민(0.536mmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고 -5℃로 냉각시킨 다음, 1-H 피라졸-1-카본 아미드(95mg, 0.644mmol)을 첨가시킨 다음 디이소프로필에틸아민(208mg, 1.6mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 16h에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 진공에서 농축시켰다. 반응물을 물(10mL)와 에틸 아세테이트(10mL) 사이에 분배시켰다. 수용성 상을 냉동건조시키고 RP-HPLC로 정제시켰다. HPLC 프로토콜:
1. RP-HPLC-하이퍼실 하이푸리티 엘리트(Hypersil HyPurity Elite) C18, 5mm, 200A, 250x4.6mm; 25min에 걸친 25-100% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min.
2. RP-HPLC-하이퍼실 하이푸리티 엘리트 C18, 5mm, 200A, 250x4.6mm; 25min에 걸친 5-100% 아세토니트릴 - 0.1M 암모늄 아세테이트, 1ml/min.
적절한 경우에는 보호기를 사용하는 것을 고려해야 한다.
하기 실시예는 상술된 방법을 사용하여 제조하였다.
이름 합성 방법 HPLC-RT(min)(프로토콜) m/z(MH+) 추가 화학적특성
실시예 364시스-4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복시이미다미드 c 14.56(2) 511.7
실시예 365트랜스-4-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}-1-피페라진카르복시이미다미드 c 14.25(2) 511.7
실시예 366트랜스-7-(4-{메틸[2-(2-피리딜)에틸]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 a,b 8.55(2) 519.6
실시예 367시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로판산 a 10.21(2) 472.6 에스테르의 가수분해로 제조됨
실시예 368시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로판산 a 6.33(1) 472.6 에스테르의 가수분해로 제조됨
실시예 369에틸 시스-3-({4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아미노)프로파농이트 디말레에이트 a,b 10.42(1) 500.6
일반적인 방법
방법(d)
THF(2mL)중의 나트륨 히드라이드(22mg, 0.553mmol) 용액에 적합한 인산염(0.553mmol)을 0℃에서 첨가시킨 후, 생성된 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반시키고 10분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3d]피리민-7-일]시클로헥사논(200mg, 0.503mol)을 TFH(10mL)에 첨가시키고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온 다음 16h 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 물(10mL) 사이로 분배시켰다. 수용성층을 추가로 에틸 아세테이트(3x5mL)로 추출하고 혼합된 유기상을 물(3x5mL)로 세척하고 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하였다. (중간체를 위한) 실리카 겔 또는 (최종 화합물을 위한) RP-HPLC 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
방법(e)
수소화반응은 다음과 같이 수행하였다. 에탄올(18nmL)중의 알켄(0.068mmol) 및 10% Pd/C(12mg)의 혼합물을 수소(4atm) 하에 14h 동안 교반시켰다. 여과하여 고형물을 제거하고 여액을 진공에서 농축시켰다. RP-HPLC로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
방법(f)
리튬 알루미늄 히드라이드 환원을 다음과 같이 수행하였다. THF(5mL)중의 기질(0.19mmol), 리튬 알루미늄 히드라이드(40mg, 1.07mmol)의 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반시켰다. 피에저(Fieser) 종결 후 RP-HPLC 정제시켜 원하는 화합물을 수득하였다. HPLC 조건: RP-HPOC 피코스피어3 3 C183미크론, 조건 = 5분에 걸쳐
0-100% 아세토니트릴 대 0.1M 암모늄 아세테이트, 흐름 4ml/min. 적절한 경우에는 보호기를 사용하는 것을 고려해야 한다.
이름 합성 방법 HPLC-RTRT(Min) m/z(MH+) 추가의화학적인특성
실시예 370{4-[4-아미노-5-(-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}메틸 시아나이드 d 3.1 422.5
실시예 3713차-부틸 2-[4-4-아미노-5-(-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴)아세테이트 d 3.97 497.1
실시예 372에틸 2-[4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-피리미딘-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}아세테이트 d 3.56 469.0
실시예 3732-[4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실리덴}아세테이트 d 2.69 441.5 에틸 에스테르의 가수분해로 제조됨
실시예 3747-[4-(2-아미노에틸)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 f 2.11 428.5 불포화 시아나이드를 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 제조됨
실시예 3752-{4-[4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]시클로헥실}아세트산 e 2.64 443.5 불포화산의 수소화반응에 의해 제조됨

Claims (72)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    링 A는 6원 방향족 환; 또는 5 또는 6원 헤테로방향족환으로서, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 시아노, 니트로, -NR4R5, -C(O)2H, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, -C(O)2-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술폰, 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폭시드, 치환되거나 치환되지 않은 아릴술폰, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 카르보닐, -C(O)-할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 카르복스아미도, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸술폰아미도, 트리플루오로메틸카르보닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 아미도, -NR95C(O)R95(R95는 지방족기 또는 방향족기이다), 치환되거나 치환되지 않은 스티릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    L은 -O-; -S-; -S(O)-; -S(O2)-; -N(R)-; -N(C(O)OR)-; -N(C(O)R)-; -N(SO2R)-; -CH2O-; CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(O)R))-; -CH2N(C(O)OR)-; -CH2N(SO2R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(O)R)-; -CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-; -CH(OC(O)R)-; -CH(OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(O)N(R); -N(R)C(O)-; -N(R)S(O)-; -N(R)S(O)2-; -OC(O)N(R)-; -N(R)C(O)N(R)-; -NRC(O)O-; -S(O)N(R)-; -S(O)2N(R)-; N(C(O)R)S(O)-; N(C(O)R)S(O)2-; -N(R)S(O)N(R)-; -N(R)S(O)2N(R)-; -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)N(R)C(O)-; -S(O)2N(R)C(O)-; -OS(O)N(R)-; -OS(O)2N(R)-; -N(R)S(O)O-; -N(R)S(O)2O-; -N(R)S(O)C(O)-; -N(R)S(O)2C(O)-; -SON(C(O)R)-; -SO2N(C(O)R)-; -N(R)SON(R)-; -N(R)SO2N(R)-; -C(O)O-; -N(R)P(OR')O-; -N(R)P(OR')-; -N(R)P(O)(OR')O-; -N(R)P(O)(OR')-; -N(C(O)R)P(OR')O-; -N(C(O)R)P(OR')-; -N(C(O)R)P(O)(OR')O- 또는 N(C(O)R)P(OR')-(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 -H, 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기이다)이거나;
    L은 -RbN(R)S(O)2-, -RbN(R)P(O)-, 또는 -RbN(R)P(O)O-(여기서, Rb는 이것이 술폰아미드, 포스핀아미드, 또는 포스폰아미드기와 함께 결합되는 경우 링 A에 융합되는 5 또는 6원 환을 형성하는 알킬렌기이다)이거나;
    L은 하기 화학식중 하나로 표현되며:
    상기식에서,
    R85는 포스핀아미드 또는 포스폰아미드와 함께 결합된 경우 5, 6 또는 7원 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로시클로알킬링 시스템을 형성하고;
    R1은 치환된 지방족기; 치환된 시클로알킬; 치환된 비시클로알킬; 치환된 시클로알케닐; 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기; 임의로 치환된 헤테로아르알킬; 임의로 치환된 헤테로시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로비시클로알킬; 임의로 치환된 알킬아민도; 임의로 치환된 아릴아미도; 임의로 치환된 -S(O)2-알킬 또는 임의로 치환된 -S(O)2-시클로알킬; -C(O)-알킬 또는 임의로 치환된 -C(O)-알킬이고; 단 R1이 지방족기 또는 시클로알킬기인 경우, R1은 하이드록실 및 저급 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되지 않으며; 헤테로시클로알킬은 2-페닐-1,3-디옥산-5-일이 아니고; 지방족기는 하나 이상의 지방족기에 의해 치환되지 않으며(여기에서, 하나 이상의 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 지방족 에테르, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐, -OH, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 옥심, 치환되거나 치환되지 않은 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 옥소, 알데히드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도기, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬, 시아노, -NH2, 알킬아미노, 우레이도, 티오우레이도 및 -B-E로 이루어진 군으로부터 선택된다);
    B는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족, 알킬렌, 아미노알킬, 알킬렌카르보닐 또는 아미노알킬카르보닐이고;
    E는 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아자시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 술폰아미도, 치환되거나 치환되지 않은 비시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 우레이도, 치환되거나 치환되지 않은 티오우레이도 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이며;
    R2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 할로겐, -OH, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -NR4R5또는 -C(O)NR4R5이고;
    R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;
    R3은 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 알케닐기인 경우, L은 -SN(R)-, -S(O)N(R)-, -S(O)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)2-, -N(R)SN(R')-, -N(R)S(O)N(R')- 또는 -N(R)S(O)2N(R')-이고;
    L이 -O-, -CH2NR-, -C(O)NR- 또는 -NRC(O)-이고; R3이 아자시클로알킬 또는 아자헤테로아릴인 경우, j는 0이며;
    L이 -O-이고 R3이 페닐인 경우, j는 0이고;
    R4, R5및 질소 원자는 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하며;
    R4및 R5는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기 또는 Y-Z이고;
    Y는 -C(O)-, -(CH2)p-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)pO-, -(CH2)pNH-, -(CH2)pS-, -(CH2)pS(O)- 및 -(CH2)pS(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    p는 0 내지 약 6의 정수이고;
    Z는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;
    j는 0 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조트리아졸, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로피라닐, 치환되거나 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 디옥산, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔란, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜타닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸란, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오펜, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이속사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이소티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈이미다졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀린,치환되거나 치환되지 않은 퀴녹살린, 치환되거나 치환되지 않은 인돌 또는 치환되거나 치환되지 않은 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R3가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -NRfRg, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및 CH2ORc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며,
    Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하거나;
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이며;
    Rc는 수소; 치환되거나 치환되지 않은 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe; -W-(CH2)t-O-알킬; -W-(CH2)t-S-알킬; -W-(CH2)t-OH; 또는 -W-(CH2)t-ORf이며;
    여기에서, t는 0 내지 약 6의 정수이고;
    W는 하나의 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이며;
    Rk는 -H 또는 알킬이고;
    Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭기를 형성하거나;
    Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이고;
    K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;
    D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 및 치환되거나 치환되지 않은 인돌로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 링 A가 F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO2CH3, CF3, t-부틸, 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복실, 치환되거나 치환되지 않은 테트라졸릴, 스티릴, -S-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -S-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, -NRfRg, 알키닐, -C(O)NRfRg, Rc및 CH2ORc로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며,
    Rf, Rg및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족을 형성하거나;
    Rf및 Rg는 각각 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기이며;
    Rc는 수소; 치환되거나 치환되지 않은 알킬; 치환되거나 치환되지 않은 아릴; -W-(CH2)t-NRdRe; -W-(CH2)t-O-알킬; -W-(CH2)t-S-알킬; -W-(CH2)t-OH; 또는 -W-(CH2)t-ORf이며;
    t는 0 내지 약 6의 정수이고;
    W는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NRk-이며;
    Rk는 -H 또는 알킬이고;
    Rd과 Re는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭기를 형성하거나;
    Rd및 Re는 각각 독립적으로, -H, 알킬, 알카노일, 또는 -K-D이고;
    K는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)2- 또는 직접 결합이고;
    D는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노시클로알킬, COORi또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;
    Ri는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기 또는 치환되거나 치환되지 않은 방향족기임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 링 A가 치환되거나 치환되지 않은 페닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서, m은 0 내지 약 3의 정수이다.
  9. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고
    t는 1 내지 6의 정수이며;
    R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;
    R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  10. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    s 및 t는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이며;
    R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;
    R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이며;
    R77은 -OR78또는 -NR79R80이고;
    R78은 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족기이며;
    R79, R80및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;
    R79및 R80는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  11. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    v는 1 내지 3의 정수이고;
    R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  12. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이이며;
    R11은 수소, 히드록시, 옥소, 치환되거나 치환되지 않은 지방족기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 나타내는데, 단 질소 원자와 인접한 탄소 원자는 히드록시기에 의해 치환되지 않는다.
  13. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R10은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  14. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    r은 1 내지 약 6의 정수이고;
    R8및 R9는 질소 원자와 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;
    R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  15. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    t는 0 내지 6의 정수이며;
    u는 0 또는 1이고;
    R12는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며;
    R8, R9및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;
    R8및 R9는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  16. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    w는 0 내지 4의 정수이고;
    t는 0 내지 6의 정수이며;
    R10은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며;
    R12는 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 또는 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)이며;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  17. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이거나;
    치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은함께 산소 원자이거나;
    R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이며;
    R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;
    R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이며;
    R23은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이고;
    R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;
    u는 0 또는 1이다.
  18. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나;
    R25및 R26는 함께, 산소 원자이고;
    R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;
    R21, R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;
    i는 1 내지 6의 정수이며;
    t는 0 내지 6의 정수이다.
  19. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    i는 1 내지 6의 정수이고;
    R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이며;
    R24및 R28은 각각 독립적으로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  20. 제 14항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로방향족기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R29는 -Cl, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실산, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이며;
    R30은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로아릴기이고;
    R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지않은 헤테로비시클로알킬이거나;
    R21, R22는 각각 독립적으로, H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  21. 제 14항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-D이며, Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR24)- 또는 -N(R24)-이고, R24는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이며;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  22. 제 14항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-N(R31)R32이며, Y3은 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    t는 0 내지 6의 정수이며;
    R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이거나;
    R31및 R32은 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.
  23. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R20은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이거나;
    치환체 R13과 R14; R15와 R16; R17과 R18; 또는 R19와 R20중의 하나 이상의 쌍은 함께 산소 원자이거나;
    R13및 R15중의 하나 이상은 시아노, CONHR21, COOR21, CH2OR21또는 CH2NR21(R22)이며;
    R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 그룹 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클릭알킬기를 형성하거나;
    R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;
    X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR23)- 또는 NR23이며;
    R23은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2, -C(O)R24또는 -C(O)OR24이고;
    R24는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;
    y는 0 또는 1이다.
  24. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬을 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R25및 R26은 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    R25및 R26는 함께, 산소 원자이며;
    R21, R22및 질소 원자는 함께, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬기를 형성하거나;
    R21및 R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고;
    r은 1 내지 6의 정수이며;
    z는 0 내지 6의 정수이다.
  25. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로시클로알킬기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    i는 1 내지 6의 정수이고;
    R27은 CH2OH, C(O)NR24R28또는 COOR24이며;
    R24및 R28은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  26. 제 15항에 있어서, R8, R9및 질소 원자가 함께 하기 화학식의 헤테로방향족기를 형성함을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R29는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기, 카르복실, 시아노, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR21R22, 또는 C(O)NR21R22이며;
    R30은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로아릴기이고;
    R21, R22및 질소 원자는 함께 3,4,5 또는 6-원 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지않은 헤테로비시클로알킬이거나;
    R21, R22는 각각 독립적으로, -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  27. 제 15항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-D이며, Y3는 -C(O)-, -(CH2)s-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)sNH-, -(CH2)sS-, -(CH2)sS(O)- 및 -(CH2)sS(O)2-(s는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, D는 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR33)- 또는 -N(R33)-이고;
    R33은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -C(NH)NH2-, -C(O)R34, 또는 -C(O)OR34이고;
    R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며;
    x는 0, 1 또는 2이다.
  28. 제 15항에 있어서, R8및 R9중의 하나 이상이 화학식 Y3-N(R31)R32이고,
    Y3가 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R31및 R32는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 카르복시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알킬술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 시아노알킬이거나;
    R31및 R32은 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로비시클로알킬을 형성한다.
  29. 제 12항에 있어서, Z2가 화학식 N(R35)R36이고, R35및 R36은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 시아노, 알킬카르보닐 또는 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    X1은 각각 독립적으로, CH 또는 N이고;
    R37은 수소, 시아노 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  31. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    g는 0 내지 3의 정수이고;
    T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR34)- 또는 -N(R34)-이며;
    R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;
    R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  32. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    g는 0 내지 3의 정수이고;
    R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  33. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    T는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH(OR34)- 또는 -N(R34)-이고;
    R34는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이며;
    g는 0 내지 3의 정수이고;
    R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이다.
  34. 제 12항에 있어서, Z2가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    R37은 수소, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 히드록시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬기이고;
    R38은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노카르보닐, 퍼할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬카르보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이다.
  35. 제 1항에 있어서, R1이 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    u는 0 또는 1이고;
    R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이며;
    치환체 R39과 R40; R41와 R42; R43과 R44; 또는 R45와 R46중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;
    R47은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이며;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 또는 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이며; 또는
    R47은 하기 화학식이며:
    상기식에서,
    y는 0 또는 1이고;
    R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54및 R55은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이고;
    치환체 R48과 R49; R50와 R51; R52과 R53; 또는 R54와 R55중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이며;
    R56은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  36. 제 1항에 있어서, R1가 하기 화학식임을 특징으로 하는 화합물:
    상기식에서,
    e, f, h, u 및 y는 독립적으로 0 또는 1이고;
    R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65및 R66은 각각 독립적으로, 메틸 또는 수소이며;
    치환체 R57과 R58; R59와 R60; R61과 R62; 또는 R63와 R64중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;
    R67은 H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y2-Z2이고;
    Y2는 -C(O)-, -(CH2)q-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(O)- 및 -(CH2)qS(O)2-(q는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이고; 또는
    R67은 하기 화학식이며:
    상기식에서,
    d는 0 또는 1이고;
    R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74및 R75은 각각 독립적으로, 저급 알킬 또는 수소이며;
    치환체 R68과 R69; R70와 R71; R72과 R73; 또는 R74와 R75중의 한 쌍 이상은 함께 산소 원자이고;
    R76은 -H, 아자비시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 Y3-Z3이고;
    Y3는 -C(O)-, -(CH2)t-, -S(O)2-, -C(O)O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)tO-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(O)- 및 -(CH2)tS(O)2-(t는 0 내지 6의 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z3는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬기이다.
  37. 제 1항에 있어서, R2가 -H임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 1항에 있어서, L이 -O-, -NHSO2R-, -NC(O)O- 또는 NHC(O)-임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 1항의 화합물; 또는 이의 생리적으로 허용가능한 염, 프로드럭(prodrug) 또는 생물학적 활성 대사산물을 투여시키는 단계를 포함하여 단백질 키나아제 활성을 억제시키는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제가 KDR, FGFR-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 군으로부터선택됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 과증식성 장애에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 39항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
  43. 단백질 키나아제 활성에 의한 중재 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 제 1항의 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물을 치료학적 유효량으로 투여시키는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제가 KDR, Flt-1, PDGFRβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 과증식성 장애임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제의 활성이 혈관형성, 혈관 투과성, 면역 반응 또는 염증 반응에 영향을 미침을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제가 단백질 세린/트레오닌 키나아제 또는 단백질 티로신 키나아제임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제에 의해 중재된 질환이 하나 이상의 궤양임을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48항에 있어서, 궤양 또는 궤양들이 세균성 또는 진균성 감염에 의해 유발되거나; 궤양 또는 궤양들이 모어 궤양(Mooren ulcer)이거나; 궤양 또는 궤양들이 궤양성 대장염임을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 라임병(Lyme disease), 패혈증, 또는 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 프로토조아, 또는 톡소플라스마병에 의한 감염임을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 폰 힙펠 린다우병(Von Hippel Lindan disease), 유천포창, 건선, 페제트병(Paget's disease) 또는 다낭 신장 질환임을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 섬유조직 증식, 유육종증, 경변, 갑상선염, 전신 과점조도 증후군, 오슬러-웨버-렌두병(Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐색성 폐동맥 질환, 천식, 삼출액(exudtaes), 복수, 흉막삼출액, 폐부종, 뇌부종, 또는 화상, 상해, 방사선, 뇌졸증, 저산소증 또는 허혈에 따른 부종임을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 난소 과자극 증후군, 자궁내막증, 자간전증 또는 기능성 자궁출혈임을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 만성 염증, 전신계 낭창, 사구체신염, 활막염, 염증성 장 질환, 크론병, 류마티스성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증 또는 이식 거부임을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 겸상 적혈구 빈혈임을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 시각 질환임을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 시각 질환이 눈 또는 반점 부종; 눈의 신혈관성 질환; 공막염; 방사선 각막절개술; 포도막염; 유리체염; 근시; 시와; 만성 망막 박리; 레이저 치료 후의 합병증; 결막염; 스타르가르드병(Stargardt's disease); 일스병(Eales disease); 망막증 또는 퇴화성 반점임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 심혈관성 질환임을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 58항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 허혈/재관류(reperfusion) 손상, 혈관성 폐색, 정맥 기형 또는 경동맥 폐쇄병임을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 암임을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 암이 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑종, 망막아종, 횡근문육종, 교아종, 신경아세포종, 기형암종, 조혈 악성종양 및 악성 복수임을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 61항에 있어서, 암이 카포시육종, 호지슨병, 림프종, 골수종 또는 백혈병임을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성에 의해 중재된 질환이 크로우-후카세(Crow-Fukase)(POEMS) 증후군 또는 당뇨병 질환임을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 당뇨병 질환이 인슐린 의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병 망막증 또는 미소혈관증임을 특징으로 하는 방법.
  65. 환자의 수정능력을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 제 1항의 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물의 유효량을 투여시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 43항에 있어서, 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물이 유효량으로 투여되어 혈관형성 또는 맥관형성을 촉진함을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 단백질 키나아제가 Tie-2임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 66항에 있어서, 화학식(I)의 화합물; 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사산물이 전-혈관형성 성장 인자와 혼합하여투여됨을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 전-혈관형성 성장 인자가 VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, 이의 유도체 및 항유전형 항체로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 66항에 있어서, 단백질 키나아제 중재 질환이 빈혈, 허혈, 경색, 이식 거부, 상처, 괴저 또는 괴사임을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 43항에 있어서, 단백질 키나아제 활성이 T 세포 활성, B 세포 활성, 비만 세포 육아형성, 단구 활성, 염증 반응의 상승력 또는 이의 조합과 연관됨을 특징으로 하는 방법.
  72. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
    트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피롤리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
    시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 염산염;
    트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥스-1-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
    트랜스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
    시스-7-(4-디메틸아미노시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민;
    5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;
    5-(4-페녹시페닐)-7-(3-피롤리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민 이염산염;
    시스-7-[4-(4-이소프로필피페라진)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    시스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    트랜스-7-[4-(4-에틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    시스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
    트랜스-7-[4-(4-이소프로필피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
    시스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
    트랜스-7-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라지노]시클로헥실}-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리스 말레에이트;
    시스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
    트랜스-7-(4-{[3-(1H-1-이미다졸릴)프로필]아미노}시클로헥실)-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
    시스-7-[4-(디메틸아미노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
    트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페리디노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
    트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-테트라히드로-1H-1-피롤릴시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디말레에이트 염;
    시스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
    트랜스-5-(4-페녹시페닐)-7-(4-피페라지노시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
    7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로펜틸]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
    트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
    트랜스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;
    시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트 염;
    시스-7-[3-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 삼염산염;
    트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
    시스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;
    트랜스-벤질 N-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)카르바메이트 트리말레에이트;
    트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드;
    트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)벤즈아미드 트리말레에이트;
    시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;
    트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드;
    시스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트 염;
    트랜스-N1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미드 트리말레에이트;
    시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;
    트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(3-메톡시프로필)아미노]벤조니트릴 트리말레에이트;
    시스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;
    트랜스-2-아미노-6-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)벤조니트릴 트리말레에이트;
    시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;
    트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-[(4-메틸페닐)술파닐]벤조니트릴 트리말레에이트;
    시스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;
    트랜스-2-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일페녹시)-6-(2-피리딜술파닐)벤조니트릴 트리말레에이트;
    시스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
    트랜스-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 트리말레에이트;
    시스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-4-[4-아미노-7-(1-벤질-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-4-[4-아미노-7-(4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-4-[4-아미노-7-(1-포르밀-4-피페리딜)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1-메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
    N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,2-디메틸-1H-4-이미다졸릴)술포닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-[4-(4-아미노-7-1-[(1,3-디메틸-1H-5-피라졸릴)카르보닐]-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐]-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-(4-{4-아미노-7-[1-(2-피리딜카르보닐)-4-피페리딜-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드;
    N1-4-(4-아미노-7-{4-[1-(1-메틸피페리드-4-일)피페리딜]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일})-2-플루오로페닐-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일-2-플루오로페닐)-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 디말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메톡시)-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤조티아디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    시스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-니트로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4,6-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,6-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-플루오로-1-벤젠술폰아미드 디말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2,5-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-4-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-요오도-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-6-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-클로로-4-시아노-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3,4-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-4-브로모-2-플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-5-브로모-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,4-디클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,3,4-트리클로로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디클로로-1-티오펜술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-클로로-2,1,3-벤즈옥사디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(7-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-메틸-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드트리말레에이트;
    트랜스-N-4-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(5-클로로-2,1,3-벤조티아디아졸)-4-술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-3-클로로-2-메틸-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2-브로모-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트;
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-2,5-디브로모-3,6-디플루오로-1-벤젠술폰아미드 트리말레에이트; 또는
    트랜스-N-1-(4-{4-아미노-7-[4-(4-메틸피페라지노)시클로헥실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-2-플루오로페닐)-(2-니트로페닐)메탄술폰아미드 트리말레에이트.
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