PL220952B1 - 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony - Google Patents

2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony

Info

Publication number
PL220952B1
PL220952B1 PL391191A PL39119103A PL220952B1 PL 220952 B1 PL220952 B1 PL 220952B1 PL 391191 A PL391191 A PL 391191A PL 39119103 A PL39119103 A PL 39119103A PL 220952 B1 PL220952 B1 PL 220952B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrimidin
cyclopentyl
methyl
ylamino
pyrido
Prior art date
Application number
PL391191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL391191A1 (pl
Inventor
Mark Robert Barvian
Richard John Booth
John Quin Iii
Joseph Thomas Repine
Derek James Sheehan
Peter Laurence Toogood
Scott Norman Vanderwel
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27613435&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL220952(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL391191A1 publication Critical patent/PL391191A1/pl
Publication of PL220952B1 publication Critical patent/PL220952B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Wynalazek dotyczy 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onów, które są silnymi inhibitorami kinazy 4 zależnej od cykliny. Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak rak i restenoza.
Kinazy zależne od cykliny i pokrewne kinazy białkowe serynowo/treoninowe są ważnymi enzymami komórkowymi, które spełniają kluczową rolę w regulowaniu podziału i proliferacji komórek. Katalityczne jednostki kinazy zależnej od cykliny są aktywowane przez regulujące podjednostki znane jako cykliny. Co najmniej 16 cyklin zidentyfikowano u ssaków (Johnson D.G. i Walker C.L., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999; 39: 295-312). Cyklina B/cdk1, cyklina A/cdk2, cyklina E/cdk2, cyklina D/cdk4, cyklina
D/Cdk6, i prawdopodobnie inne heterodimery, w tym Cdk3 i Cdk7 są ważnymi regulatorami rozwoju cyklu komórkowego. Dodatkowe funkcje heterodimerów cykliny/Cdk obejmują regulację transkrypcji, naprawę DNA, różnicowanie i apoptozę (Morgan D.O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1991; 13261-13291).
Wykazano, że zwiększona aktywność lub przejściowe nieprawidłowe uaktywnienie kinaz zależnych od cykliny powoduje rozwój ludzkich nowotworów (Sherr C.J., Science 1996; 274: 1672-1677).
Rzeczywiście, rozwój ludzkiego nowotworu jest ściśle związany ze zmianami samych białek Cdk lub ich regulatorów (Cordon-Cardo C., Am. J. Pathol. 1995; 147: 545-560; Karp J.E. i Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. i in., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108). Naturalnie występujące białkowe inhibitory Cdk, takie jak p16 i p27, powodują hamowanie wzrostu in vitro w liniach komórkowych raka płuc (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148).
Małocząsteczkowe inhibitory Cdk można także stosować w leczeniu zaburzeń sercowonaczyniowych, takich jak restenoza i miażdżyca tętnic, oraz inne zaburzenia naczyniowe związane z nieprawidłową proliferacją komórek. Proliferacja naczyniowych mięśni gładkich i przerost błony wewnętrznej naczynia po angioplastyce balonowej są hamowane przez nadekspresję białka p21 jako inhibitora kinazy zależnej od cykliny (Chang M.W. i in., J. Clin. Invest., 1995; 96: 2260; Yang Z-Y. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1996; 93:9905). Ponadto, purynowy inhibitor cdk2, CVT-313 (Ki = 95 nM) powoduje większe niż 80% hamowanie tworzenia neointimy u szczurów (Brooks E.E. i in., J. Biol. Chem. 1997: 29207-29211).
Inhibitory Cdk można stosować w leczeniu chorób spowodowanych licznymi czynnikami zakaźnymi, w tym grzybami, pasożytami pierwotniakowymi, takimi jak Plasmodium falciparum oraz wirusami
DNA i RNA. Kinazy zależne od cykliny są np. niezbędne do replikacji wirusowej po zakażeniu wirusem opryszczki pospolitej (HSV) (Schang L.M. i in., J. Virol. 1998; 72: 5626), a homologi Cdk są znane jako odgrywające kluczowe role w drożdżach.
Selektywne inhibitory Cdk można stosować dla łagodzenia skutków różnych zaburzeń autoimmunologicznych. Przewlekła choroba zapalna, reumatoidalne zapalenie stawów, charakteryzuje się rozrostem tkanki maziowej; zahamowanie proliferacji tkanki maziowej powinno zmniejszać zapalenia i zapobiegać uszkodzeniu stawu. Ekspresja białka p16 jako inhibitora Cdk w maziowych fibroblastach prowadzi do wzrostu zahamowania (Taniguchi K. i in., Nat. Med. 1999; 5: 760-767). Podobnie, w szczurzym modelu zapalenia stawów obrzęk stawu był znacznie hamowany przez działanie adenowirusem eksprymującym p16. Inhibitory Cdk mogą być skuteczne przeciw innym zaburzeniom proliferacji komórek, w tym łuszczycy (charakteryzującej się nadmierną proliferacją keratynocytów), zapaleniu kłębuszków nerkowych i toczniowi.
Niektóre inhibitory Cdk mogą być użyteczne jako środki chemoprotekcyjne przez ich zdolność hamowania postępu cyklu komórkowego w normalnych nietransformowanych komórkach (Chen i in. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008). Wstępne leczenie pacjenta chorego na raka inhibitorem Cdk przed zastosowaniem środków cytotoksycznych może zmniejszyć uboczne skutki często towarzyszące chemioterapii. Tkanki, w których zachodzi normalna proliferacja, są chronione przed działaniem cytotoksycznym przez działanie selektywnego inhibitora Cdk.
Artykuły przeglądowe dotyczące małocząsteczkowych inhibitorów kinaz zależnych od cykliny wskazują na trudności identyfikowania związków, które hamują specyficzne białka Cdk bez hamowania innych enzymów. Tak więc, pomimo ich możliwości leczenia różnych chorób, inhibitory Cdk nie zostały dopuszczone do zastosowania handlowego (Fischer P.M., Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634; Fry D.W. & Garrett M.D. Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolie Invest. 2000, 2, 40-59; Webster K.R. & Kimball D.; Emerging Drugs 2000, 5, 45-59; Sielecki T.M. i in., J. Med. Chem. 2000, 43, 1-18).
PL 220 952 B1
Wynalazek dotyczy 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu o wzorze I:
R?
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie:
2 3
X1, X2 i X3 oznaczają atom wodoru;
R1 oznacza C1-C6-alkil, 2
R2 oznacza acetyl;
R4 oznacza NR5R6;
3
R3 oznacza cyklopentyl;
R5 i R6, razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykliczny zawierający 5-6 członów pierścienia, z których najwyżej jeden może być ewentualnie zastąpiony heteroatomem wybranym z grupy obejmującej atom tlenu i atom azotu, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl lub C1-C10-alkil;
przy czym związek jest inny niż 6-acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-piperazyn-1-ylo-pirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma następującą strukturę
Korzystnie związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól charaktery1 zuje się tym, że R1 oznacza metyl.
Wynalazek dotyczy 2-(2'-pirydylo)pirydo[2,3-d]pirymidynonów użytecznych w leczeniu chorób z niekontrolowaną proliferacją komórek, obejmujących, ale nie wyłącznie, choroby proliferacyjne, takie jak rak, restenoza i reumatoidalne zapalenie stawów. Dodatkowo związki te są użyteczne w leczeniu zapalenia i chorób zapalnych. Dodatkowo te związki można stosować jako środki przeciwzakaźne. Ponadto, związki te mają zastosowanie jako środki chemoprotekcyjne dzięki ich zdolności do hamowania postępu cyklu komórkowego normalnych nietransformowanych komórek. Wiele ze związków według wynalazku wykazuje nieoczekiwanie zwiększoną selektywność względem kinaz serynowo/treoninowych, kinazy 4 zależnej od cykliny i kinazy 6 zależnej od cykliny. Związki można łatwo syntetyzować i można je podawać pacjentom różnymi sposobami.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń lub stanu wybranego spośród zaburzeń proliferacji komórek, takich jak rak, proliferacja naczyniowych mięśni gładkich związana z miażdżycą tętnic pooperacyjna stenoza naczyniowa, restenoza i endometrioza; infekcje, w tym infekcje powodowane przez wirusy, takie jaki wirusy DNA, np. opryszczka oraz wirusy RNA, np. HIV,
PL 220 952 B1 oraz infekcje powodowane przez grzyby; choroby autoimmunologiczne, takie jak łuszczyca, zapalenia, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, cukrzyca typu 1, nefropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych, odrzut przeszczepionego narządu, w tym reakcja gospodarza przeciw przeszczepowi, u ssaka, w tym człowieka, polegającym na podawaniu temu ssakowi związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
Ponadto związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nieprawidłową proliferacją komórek, takich jak rak wybrany z grupy obejmującej raka sutka, jajników, szyjki macicy, prostaty, jąder, przełyku, żołądka, skóry, płuc, kości, okrężnicy, trzustki, tarczycy, przewodu żółciowego, przedsionka jamy ustnej i gardła (jama ustna), wargi i języka, ust, gardła, jelita cienkiego, okrężnicy-odbytnicy, jelita grubego, odbytnicy, mózgu ośrodkowego układu nerwowego, glejaka, nerwiaka niedojrzałego, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka naskórkowego, raka wielkokomórkowego, gruczolakoraka, raka gruczołowego, gruczolaka, raka pęcherzykowego, raka niezróżnicowanego, raka brodawczakowatego, nasieniaka, czerniaka, mięsaka, raka pęcherza, raka wątroby, raka nerek, zaburzenia szpiku, zaburzenia limfoidalnego, ziarnicy złośliwej, białaczki kosmatokomórkowej i białaczki, polegającym na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia.
Związki według wynalazku mogą występować w postaciach niesolwatowanych jak również w postaciach solwatowanych, włączając postacie uwodnione. Na ogół postacie solwatowane z włączeniem postaci uwodnionych są równoważne z postaciami niesolwatowanymi.
Związki o wzorze I są zdolne do dalszego tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów zawierających sole, w tym, ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasem, solwaty i N-tlenki związku o wzorze I.
Związki według wynalazku można formułować w preparaty farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę.
Określenie „alkil” w opisie oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą
1-10 atomów węgla, i obejmuje np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, n-heksyl itp.
Określenie „anion” oznacza ujemnie naładowany przeciwjon, taki jak jon chlorkowy, bromkowy, trifluorooctanowy i trietyloamoniowy.
Określenie „rak” obejmuje, ale nie wyłącznie, następujące raki: raki sutka, jajników, szyjki macicy, prostaty, jąder, przełyku, żołądka, skóry, płuc, kości, okrężnicy, trzustki, tarczycy, przewodu żółciowego, przedsionka jamy ustnej i gardła (jama ustna), wargi, języka, ust, gardła, jelita cienkiego, okrężnicy-odbytnicy, jelita grubego, odbytnicy, mózgu, ośrodkowego układu nerwowego, glejaka, nerwiaka niedojrzałego, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka naskórkowego, raka wielkokomórkowego, gruczolakoraka, raka gruczołowego, gruczolaka, raka pęcherzykoweg o , raka niezróżnicowanego, raka brodawczakowatego, nasieniaka, czerniaka, mięsaka, raka pęcherza, raka wątroby, raka nerek, zaburzenia szpiku, zaburzenia limfoidalne, ziarnicę złośliwą, białaczkę kosmatokomórkową i białaczkę.
Stosowane tu określenie „leczenie”, oznacza odwrócenie, złagodzenie, zahamowanie postępu lub zapobieganie zaburzeniu lub stanowi, do którego takie określenie się odnosi, albo zapobieganie jednemu lub większej liczbie objawów takiego stanu lub zaburzenia. Stosowane tu określenie „leczenie” dotyczy czynności leczenia, jako „leczenia” określonego powyżej.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i proleki” dotyczy tych soli karboksylanowych, soli addycyjnych z aminokwasem, estrów, amidów i proleków związków według wynalazku, które są, w zakresie znaczącej oceny medycznej, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami pacjentów bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp., współmiernie z rozsądnym współczynnikiem korzyści/ryzyka, i skuteczne w ich zamierzonym stosowaniu, a także postaci jonów dwubiegunowych, gdy jest to możliwe, związków według wynalazku.
Określenie „sole” oznacza relatywnie nietoksyczne sole addycyjne z kwasem nieorganicznym i organicznym związków według wynalazku. Takie sole można wytwarzać in situ podczas wydzielania i oczyszczania związków lub w odrębnej reakcji oczyszczonego związku w postaci jego wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym i wydzielenie w ten sposób wytworzonej soli. Pod warunkiem, że związki o wzorze I według wynalazku są związkami zasadowymi, są one zdolne do wytwarzania różnych soli, z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Chociaż
PL 220 952 B1 takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne do podawania zwierzętom, często jest pożądane w praktyce początkowe wydzielenie związku zasadowego z mieszaniny reakcyjnej jako soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, a następnie przeprowadzenie w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie z reagentem alkalicznym, oraz przeprowadzenie wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasem związków zasadowych są wytwarzane przez kontaktowanie postaci wolnej zasady z wystarczającą ilością żądanego kwasu do wytworzenia soli zwykłym sposobem. Postać wolnej zasady można przywrócić przez kontaktowanie postaci soli z zasadą i wydzielenie wolnej zasady zwykłym sposobem. Postacie wolnej zasady różnią się nieco od odpowiednich postaci soli niektórymi właściwościami fizycznymi, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale z drugiej strony sole są równoważne do ich odpowiedniej wolnej zasady dla celów wynalazku.
Sole, takie jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek można wytwarzać z kwasów takich jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy i podobne. Reprezentatywne sole obejmują bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, octan, szczawian, walerianian, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, tosylan, cytrynian, maleinian, fumaran, bursztynian, winian, naftylan, mesylan, glukoheptonian, laktobionian, laurylosulfonian i izetionan. Sole można także wytwarzać z kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, podstawione fenylem kwasy alkanowe, kwasy hydroksyalkanowe, kwasy alkanodiowe, kwasy aromatyczne, sulfonowe kwasy alifatyczne i aromatyczne, itd. i podobne. Reprezentatywne sole obejmują octan, propionian, oktanian, izomaślan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, migdalan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, ftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, fenylooctan, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, metanosulfonian i podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą obejmować kationy oparte na metalach alkalicznych i metalach ziem alkalicznych, takich jak sód, lit, potas, wapń, magnez i podobne, jak również nietoksyczny kation amonowy, czwartorzędowy kation amoniowy i kationy aminowe obejmujące, ale nie wyłącznie, kation amonowy, kation tetrametyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, kation metyloaminowy, dimetyloaminowy, trimetyloaminowy, trietyloaminowy, etyloaminowy i podobne. Przewidziane są także sole z aminokwasami, takimi jak arginian, glukonian, galakturonian i podobne. (Patrz np. Berge S. M. i in., „Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, które tu przytoczono jako pozycję literaturową).
Określenie „prolek” dotyczy związków, które szybko ulegają przemianie in vivo, z wytworzeniem macierzystego związku o powyższym wzorze, np. przez hydrolizę we krwi. Obszerną dyskusję przeprowadzono w T. Higuchi i Vstella, „Prodrugs as Novel Delivery Systems” tom 14 A. C. S. Symposium Series, i w Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, wprowadzonych jako źródła literaturowe.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu osobników cierpiących na choroby spowodowane przez proliferację komórek naczyniowych mięśni gładkich. Związki w zakresie wynalazku skutecznie hamują proliferację i migrację komórek mięśni gładkich. Sposób polega na podawaniu osobnikowi potrzebującemu leczenia związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości wystarczającej do zahamowania proliferacji i/lub migracji naczyniowych mięśni gładkich.
Związki według wynalazku można również stosować w leczeniu osobnika cierpiącego na dnę, polegającego na podawaniu temu osobnikowi potrzebującemu leczenia, związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości wystarczającej do leczenia tego stanu.
Ponadto, związki według wynalazku można stosować w leczeniu osobnika cierpiącego na chorobę nerek, taką jak torbielowate zwyrodnienie nerek, polegającego na podawaniu temu osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia, związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości wystarczającej do leczenia tego stanu.
Z uwagi na ich aktywność hamującą przeciw cdk i innym kinazom, związki według wynalazku są także użytecznymi narzędziami do badania mechanizmu działania tych kinaz, zarówno in vitro jak i in vivo.
Leczenie korzystnie prowadzi się przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I (przytoczony poniżej) osobnikowi wymagającemu leczenia. Związki według wynalazku stanowią 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony, które są silnymi inhibitorami kinaz 4 (cdk4), zależnych od cykliny. Związki te są łatwo syntetyzowane i można je podawać różnymi drogami,
PL 220 952 B1 w tym doustnie i pozajelitowo, oraz są mało toksyczne lub nietoksyczne. Związki według wynalazku należą do klasy związków o wzorze I.
Wiele związków według wynalazku stanowią selektywne inhibitory kinazy cdk4 zależnej od cykliny, co znaczy, że hamują one cdk4 silniej, niż hamują kinazy tyrozynowe i inne kinazy serynowotreoninowe, włączenie z innymi kinazami zależnymi od cykliny, takimi jak cdk2. Pomimo ich selektywności w hamowaniu cdk4, związki według wynalazku mogą hamować inne kinazy, aczkolwiek w wyższym stężeniu niż to, w którym hamują cdk4. Jednakże, związki według wynalazku mogą także hamować Cdk6 w podobnych stężeniach do tych potrzebnych do hamowania dk4, ponieważ Cdk6 jest strukturalnie do nich podobna i spełnia podobne funkcje do cdk4.
Korzystnie związki o wzorze I hamują cdk4 co najmniej 100-krotnie silniej od hamowania przez nie cdk2.
Korzystnie hamowanie cdk4 prowadzi się z użyciem mniejszej dawki niż jest to potrzebne do hamowania cdk2 i polega na podawaniu korzystnego związku o wzorze I w ilości, która selektywnie hamuje cdk4 względem cdk2.
Związki o wzorze I według wynalazku mają użyteczne farmaceutyczne i lecznicze właściwości. Wiele związków o wzorze I według wynalazku wykazuje znaczącą selektywną aktywność hamującą cdk4 i dlatego są one wartościowe w leczeniu szerokiego zakresu stanów klinicznych, w których kinaza cdk4 jest nieprawidłowo podwyższona lub aktywowana, względnie jest obecna w normalnej ilości i aktywności ale w których hamowanie cdk jest konieczne dla leczenia zaburzenia proliferacji komórek. Takie zaburzenia obejmują, ale nie wyłącznie, te wymienione w poniższych akapitach.
Związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami cdk4, co znaczy, że hamują one cdk4 silniej, niż hamują kinazy tyrozynowe i inne kinazy serynowo-treoninowe, włącznie z innymi kinazami zależnymi od cykliny, takimi jak cdk2. Pomimo ich selektywnego hamowania cdk4, związki według wynalazku mogą hamować inne kinazy, aczkolwiek w wyższym stężeniu niż to w którym hamują cdk4. Jednakże, związki według wynalazku mogą także hamować Cdk6 w podobnych stężeniach do tych potrzebnych do hamowania cdk4 ponieważ Cdk6 jest strukturalnie do nich podobna i spełnia podobne funkcje do cdk4.
Wytwarzanie związków według wynalazku zilustrowano na schematach 1-13.
Synteza
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie ze Schematem 1. Budowanie składników A i B wymaga na ogół wspólnego ich połączenia w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMSO, toluen lub pirydyna, a następnie ogrzewania takiej mieszaniny w temperaturze 80-140°C. Następny etap odbezpieczenia może być zależny od rodzaju podstawnika R4.
Schemat 1
Syntezę sulfotlenków przedstawionych strukturą A opisano uprzednio w zgłoszeniach PCT WO 98/33798 i WO 01/70741. Takie związki pośrednie buduje się z zastosowaniem ustalonych i opublikowanych procedur (Barvian i in., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616) z użyciem, jako związku wyjściowego, dostępnej w handlu pirymidyny, 4-chloro-2-metylosulfanylopirymidyno-5-karboksylanu etylu.
123
Pochodne pirydyny B, w których X1 = X2 = X3 oznacza atom wodoru, można wytworzyć z dostępnej w handlu 5-bromo-2-nitropirydyny ze wspomaganym zasadą lub palladem podstawieniem bromu przez nukleofil, taki jak alkohol albo pierwszorzędowa lub drugorzędowa amina, a następnie redukcję grupy nitrowej. Reprezentatywny przykład takiego sposobu przedstawiono na Schemacie 2. Przykłady zasad, które można stosować w tej reakcji, obejmują K2CO3 lub Na2CO3. Te zasady można stosować
PL 220 952 B1 w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego, takiego jak Bu4NI. Reakcje wspomagane palladem prowadzi się zazwyczaj wobec takich katalizatorów, jak Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 lub Pd(PPh3)4 itp., w niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, toluen, tetrahydrofuran lub acetonitryl, w temperaturze 25-110°C. Te katalizatory są zazwyczaj stosowane z odpowiednim ligandem, takim jak BINAP, Xantophos lub pokrewny ligand Pd oparty na fosfinie. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się zazwyczaj z użyciem niklu Raneya, chociaż można także stosować inne środki redukują-
Gdy co najmniej jeden z X1, X2 lub X3 ma inne znaczenie niż atom wodoru, pochodne pirydyny B wytwarza się sposobami znanymi fachowcom. Przykłady reprezentatywnych procedur można znaleźć w Comprehensive Heterocyclic Chemistry, red. A.R. Katritzky, C.W. Rees, 1984, Pergamon, NY; tom 2, rozdział 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Podobne są także w Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, red. A.R. Katritzky, C.W. Rees., E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; tom 25, rozdział 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Reprezentatywne przykłady podano na Schemacie 3.
Alternatywną drogę dojścia do związków według wynalazku stanowi przeprowadzenie fragmentu rdzenia pirydopirymidyny do C-2 aminopirydopirymidyny jak pokazano na Schemacie 4 i zastosowanie takiej aminy jako środka nukleofilowego do podstawienia grupy odszczepiającej się, takiej jak bromek lub jodek, we fragmencie pirydynowym. Tę reakcję prowadzi się z katalizatorem palladowym, z wytworzeniem docelowych związków z równoważnymi wydajnościami do drogi pokazanej na schemacie 1. Przykłady katalizatorów palladowych, które można stosować w tej reakcji obejmują Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 lub Pd(PPh3)4 i PdCl2(PPh3)2. Te katalizatory są zazwyczaj stosowane z odpowiednim ligandem, takim jak BINAP, Xantophos lub pokrewny ligand Pd oparty na fosfinie. Typowe
PL 220 952 B1 rozpuszczalniki obejmują dimetoksyetan, tetrahydrofuran, acetonitryl i toluen. Reakcje prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 25-160°C. W pewnych przypadkach reakcja ulega przyspieszeniu w obecności podstawników odciągających elektrony w pozycji orto względem grupy odszczepiającej się w pierścieniu pirydyny (Jonckers, T. H. M. i inni. Tetrahedron 2001, 57; 7027-7034).
Schemat 4
W innej alternatywnej drodze otrzymywania związków według wynalazku, fragment pirydynowy przeprowadza się do guanidyny i kondensuje się z odpowiednim składnikiem, z wytworzeniem pierścienia pirymidyny, drogą reakcji kondensacji (Schemat 5). Ta reakcja kondensacji wymaga zazwyczaj ogrzewania składników reakcji w stężeniach 0,5-2M, w odpowiednim niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorobenzen, nitrobenzen lub Dowtherm, do temperatury w zakresie 100-200°C.
(PG) oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak Cbz lub Boc.
Dodatkowo, syntezę związków według wynalazku można prowadzić z użyciem podstawionych pirymidyn jako związków pośrednich, takich jak pokazano na Schematach 6-13. Tak więc, na Schemacie 6, sulfid 4-amino-5-chlorowcopirymidyny przeprowadza się bezpośrednio w pirydopirymidynon metodami chemicznymi wprowadzonymi przez Piers'a. (np. Piers, E. McEachern, E.J. i Romero, M.A., J. Org. Chem. 1997, 62, 6034-6040). Alternatywnie, łańcuch boczny pirydyloaminy wprowadza się w wyniku podstawienia sulfotlenku w pozycji C2 z zastosowaniem standardowych procedur (patrz powyżej), a następnie tworzy się pirydopirymidynon drogą sprzęgania Stille'a i w reakcji zamknięcia pierścienia. Podobne metody chemiczne zastosowano na Schemacie 7 z użyciem jako związku wyjściowego 2-chloropirymidyny. Reakcje Stille'a na Schematach 6 i 7 prowadzi się zazwyczaj w warunkach katalizy z użyciem palladu, z zastosowaniem takich reagentów jak Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 lub Pd(PPh3)4 i PdCl2(PPh3)2. Typowe rozpuszczalniki obejmują dimetoksyetan, tetrahydrofuran, acetonitryl i toluen, które można ogrzewać w czasie reakcji do temperatury w zakresie 100-200°C. Zamknięcie pierścienia następuje spontanicznie lub z łagodnym ogrzewaniem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym w temperaturze mniejszej niż 100°C. Przyłączenie bocznego łańcucha C2 na Schemacie 7 prowadzi się zazwyczaj drogą katalizy z udziałem POPd, Pd(OAc)2 lub Pd2dba3 i odpowiedniego ligandu, takiego jak BINAP, Xantphos lub pokrewny ligand Pd oparty na fosfinie.
PL 220 952 B1
W innym sposobie prowadzącym do pierścienia pirydonu wychodzi się ze związku z grupą aldehydową lub ketonową w pozycji C5, przez proste podstawienie 4-aminopirymidyny, oraz przeprowadzenie reakcji Wittiga, Hornera-Wadswortha Emmonsa, Knoevenagela lub podobnej reakcji, takiej jak reakcja z anionem enolanowym, w celu wprowadzenia wiązania podwójnego C4-C5 w układzie pirydopirymidynonu. Tę reakcje prowadzi się w warunkach znanych fachowcowi, z zastosowaniem odpowiedniej zasady, takiej jak NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS i podobnych. Zamknięcie pierścienia następuje zazwyczaj spontanicznie w takich waru nkach reakcji, gdy geometria podwójnego wiązania jest taka, że pirymidyna i ester znajdują się w położeniu cis przy nowoutworzonym podwójnym wiązaniu. Z drugiej strony łagodne ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym do temperatury niższej niż 100°C może być konieczne do ułatwienia zamknięcia pierścienia. Gdy geometria podwójnego wiązania jest taka, że pirymidyna i ester znajdują się w położeniu trans przy nowoutworzonym podwójnym wiązaniu, zamknięcie pierścienia można osiągnąć przez izomeryzację podwójnego wiązania, np. przez ogrzewanie w DBU do temperatury 100-200°C, albo przez poddanie działaniu ze źródłem rodnikowym, takim jak jod i promieniowanie UV, w warunkach dobrze znanych fachowcowi. Kolejność tworzenia pierścienia i wprowadzenie bocznego łańcucha może być odwrócona, jak pokazano na Schematach 11-13.
PL 220 952 B1
Schemat 10
K 1. Oksazyrydyna
NH piperydyna
EtOH, ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin
G1 i G2 oznaczają grupy funkcyjne odciągające elektrony, takie jak CN, CO2Et, CO2Me.
Schemat 9
Schemat 8 (EtO)
CO.Et (Eto
Katalizator Pd (EtO)—P
CO»Et (EtO
Oksazyrydyna
Schemat 11
PL 220 952 B1
Schemat 13
1. Oksazyrydyna piperydyna
EtOH, ogrzewanie
R w temperaturze X wrzenia w warunkach powrotu skrop lin
Schemat 12
Katalizator
Pd
EtO)
CO
Et
EtO
G1 i G2 oznaczają grupy funkcyjne elektrono-akceptorowe, takie jak CN, CO2Et, CO2Me.
Związki według wynalazku mocją być formułowane i podawane w szerokiej gamie doustnych i pozajelitowych postaci dawkowanych, włączając podawanie przezskórne i doodbytnicze. Fachowiec wie, że następujące postacie dawkowane mogą zawierać jako substancję czynną związek o wzorze I lub odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku o wzorze I.
Związki według wynalazku mogą być formułowane w preparaty farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Dla wytwarzania preparatów farmaceutycznych ze związkami według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Stała postać preparatów obejmuje proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulaty do dyspergowania. Stałym nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub substancję kapsułkującą.
W proszkach, nośnikiem jest drobno zmielona substancja stała, taka jak talk lub skrobia, w mieszaninie z drobno zmieloną substancją czynną. W tabletkach, substancja czynna jest zmieszana z nośnikiem mającym właściwości wiążące w odpowiednich proporcjach i sprasowana w żądanym kształcie i rozmiarze.
Preparaty zawierają korzystnie około 5-70% lub więcej substancji czynnej. Odpowiednie nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, tragakant, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, niskotopliwy wosk, masło kakaowe i podobne. Korzystną postacią do stosowania doustnego są kapsułki obejmujące preparat substancji czynnej z substancją kapsułkującą jako nośnikiem, zapewniającym kapsułkę, w której substa n cja czynna, ewentualnie z innymi nośnikami, jest otoczona przez nośnik, który jest z nią połączony. Dotyczy to także opłatków i pastylek do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe postacie dawkowania do podawania doustnego.
Dla wytwarzania czopków, niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego i masła kakaowego, najpierw topi się i substancję czynną homogenicznie się w niej dysperguje,
PL 220 952 B1 np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wlewa się następnie do form odpowiedniej wielkości, po czym ochładza i tym samym zestala.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, takie jak roztwory w wodzie lub w wodzie/glikolu propylenowym. Do iniekcji pozajelitowej, preparaty ciekłe można formułować w roztworze w postaci wodnego roztworu glikolu polietylenowego, izotonicznym roztworze soli, 5% wodnym roztworze glukozy i podobnych. Odpowiednie wodne roztwory do stosowania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie w razie potrzeby odpowiednich środków barwiących, środków smakowo-zapachowych, środków stabilizujących i zagęszczających. Odpowiednie wodne zawiesiny do stosowania doustnego można wytworzyć przez dyspergowanie drobno zmielonej substancji czynnej w wodzie i mieszanie z lepką substancją, taką jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa lub inne dobrze znane środki suspendujące.
Do podawania doustnego włączone są także preparaty w postaci stałej, które na krótko przed zastosowaniem przeprowadza się w preparaty w postaci ciekłej. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Te preparaty mogą zawierać oprócz substancji czynnej, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, środki stabilizujące, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, środki zagęszczające, środki solubilizujące i podobne. Woski, polimery, mikrocząstki i podobne, można stosować do wytwarzania postaci dawkowanych o przedłużonym uwalnianiu. Osmotyczne pompy można również wykorzystywać do jednostajnego dostarczenia substancji czynnej przez przedłużony okres.
Preparaty farmaceutyczne występują korzystnie w jednostkowej postaci dawkowania. W takiej postaci, preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Jednostkowa postać dawkowania może być preparatem opakowanym, opakowaniem zawierającym oddzielone ilości preparatu, takiego jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach lub ampułkach. Postacią dawki jednostkowej może być także kapsułka, tabletka, opłatek lub sama pastylka, lub może być odpowiednia liczba któregokolwiek z nich w postaci opakowanej.
Terapeutycznie skuteczna dawka związku o wzorze I zmienia się od około 0,01 do około 100 mg/kg masy ciała na dzień. Typowa dawka dla dorosłego pacjenta wynosi około 0,1-3000 mg na dzień. Ilość substancji czynnej w preparacie dawki jednostkowej można zmieniać lub dostosowywać od około 0,1-500 mg, korzystnie około 0,6-100 mg zgodnie z konkretnym zastosowaniem i skutecznością substancji czynnej. W razie potrzeby preparat może także zawierać innej terapeutycznie zgodne środki. Pacjentowi potrzebującemu leczenia związkiem o wzorze I podaje się dawkę około 0,6-500 mg dziennie, albo pojedynczo lub w kilku dawkach w ciągu 24 godzin. Takie leczenie może być powtarzane sukcesywnie w zależności od potrzeby.
Środek farmaceutyczny ze związkami według wynalazku może być użyteczny w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej zaburzenia proliferacji komórek, takie jak rak, proliferacja naczyniowych mięśni gładkich związana z miażdżycą tętnic, pooperacyjna stenoza naczyniowa, restenoza i endometrioza; infekcje, w tym infekcje powodowane przez wirusy, takie jak wirusy DNA, np. opryszczka, oraz wirusy RNA, np. HIV, oraz infekcje powodowane przez grzyby; choroby autoimmunologiczne, takie jak łuszczyca, zapalenie, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, cukrzyca typu 1, nefropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych, odrzut przeszczepionego narządu, w tym reakcja gospodarza przeciw przeszczepowi.
Zadaniem podanych poniżej przykładów jest zilustrowanie konkretnych postaci wynalazku lecz w żaden sposób nie ograniczają one zakresu opisu lub zastrzeżeń.
Fachowiec dostrzeże, że związki wyjściowe mogą być różne w przypadku wytwarzania związków objętych wynalazkiem stosowano dodatkowe etapy, jak pokazano w poniższych przykładach. Poniższe przykłady są tylko ilustracją celów i nie jest ich zamiarem ograniczanie wynalazku ani nie powinny one być w żaden sposób tak zrozumiane. Fachowiec zda sobie sprawę, że można wprowadzać zmiany i modyfikacje bez naruszenia istoty i zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-6-jodo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W dichlorometanie (14 ml) połączono 8-cyklopentylo-6-jodo-5-metylo-2-metylosulfanylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,51 g, 3,76 mmola) i 2-benzenosulfonylo-3-fenylooksazyrydynę (0,98 g, 3,76 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej aż do całkowitego rozpuszcze n ia związku wyjściowego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii (elucja gradientowa mieszaniną 50% octan etylu w heptanie do 100% octanu etylu) i otrzymano 8-cyklo-pentylo-6PL 220 952 B1
-jodo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,16 g, 74%) w postaci białej substancji stałej. MS (ESI)/ M++1: obliczono: 418, stwierdzono: 418.
1H NMR: δ (300 MHz, CDCh) 9,13 (s, 1H), 6,14-6,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,272,06 (m, 4H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 - Związek pośredni
6-Bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
Związek wytworzono z 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-metylosulfanylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu stosując procedurę opisaną dla 8-cyklopentylo-6-jodo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu. MS (APCI) obliczono dla C14H16BrN3O2S: 371,01, 369,01; stwierdzono: 372,9 (M+1), 371,9.
1H NMR: δ (400 MHz, CDCl3) 9,01 (s, 1H), 6,06-5,97 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3 - Związek pośredni
6-Bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
W atmosferze azotu w toluenie (3 ml) połączono 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,7 mmola) i 5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloaminę (1,48 g, 7,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancje stałe przemyto dodatkowo toluenem (łącznie 25 ml), wysuszono pod próżnią i otrzymano żółty proszek (338 mg, 0,78 mmola). Temperatura topnienia 278-280°C (rozkład); MS (APCI+) 498, 500 (100).
1H NMR: δ (400 MHz, CDCl3) 10,71-11,64 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,10-8,09 (m, 1H), 7,89 (d, J = 0,10 Hz, 1H), 7,52-7,30 (m, 1H), 5,97-5,89 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,94 (br, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 2H).
Analiza dla C23H28BrN7O1. 3,00 H2O. 1,65HCl.0,60C2H5OH obliczono: C, 43,70; H, 5,74; N, 14,74; stwierdzono; C, 43,76; H, 5,79; N, 14,39.
P r z y k ł a d 4 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
Do 6-drachmowej fiolki wprowadzono 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (266 mg, 0,53 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (61 mg, 0,053 mmola) i warunki atmosferyczne zastąpiono argonem. Dodano toluen (5 ml), a następnie tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (289 mg, 0,80 mmola). Fiolkę ogrzewano do temperatury 110°C i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (25 ml) i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa mieszaniną chloroform/2-propanol + 1% TEA) otrzymano 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidynon (237 mg, 0,48 mmola). MS (APCI+) 490 (M + 1, 100).
P r z y k ł a d 5 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-]pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
Do roztworu 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu (237 mg, 0,48 mmola) w chloroformie (5 ml) dodano chlorowodór (2M roztwór eterowy, 2,0 ml, 4,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w etanolu. Etanol odparowano i otrzymano 6-acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (239 mg, 0,52 mmola). MS (APCI+) 462 (M+1, 100);
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) 10,83 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 5,89-5,80 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,23-3,11 (m, 4H), 2,83-2,82 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,93 (br, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,60-1,59 (m, 2H); Analiza dla C25H31N7O2.2,70HCl.1,05C2H5OH obliczono: C, 53,50; H, 6,63; N, 16,12; stwierdzono: C, 53,45; H, 6,47; N, 15,85.
PL 220 952 B1
P r z y k ł a d 6 - Związek pośredni
6-Bromo-8-cyklopentylo-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylopirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W atmosferze azotu, w toluenie (10 ml) połączono 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (2,50 g, 6,76 mmola) i 6'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']-bipirydynyl-4-ol (1,96 g, 10,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Substancje stałe przemyto dodatkowo toluenem (łącznie 75 ml) i wysuszono pod próżnią i otrzymano żółty proszek (566 mg, 1,13 mmola). MS (APCI+) 499,501 (M+2, 100);
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-da) 10,06 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3Hz, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,18 (br, 2H), 1,90-1,81 (m, 5H), 1,59-1,48 (m, 3H); Analiza dla C23H27BrN6O2.0,45H2O obliczono: C, 54,43; H, 5,54; N, 16,56; Stwierdzono: C, 54,04; H, 5,23; N, 16,33.
P r z y k ł a d 7 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
Do 6-drachmowej fiolki wprowadzono 6-bromo-8-cyklopentylo-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (316 mg, 0,63 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (72 mg, 0,063 mmola) i warunki atmosferyczne zastąpiono argonem. Dodano toluen (5 ml), a następnie tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (343 mg, 0,95 mmola). Fiolkę ogrzewano do temperatury 110°C i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chloroformem (25 ml) zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa; mieszanina chloroform/2-propanol + 1% TEA) otrzymano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (255 mg, 0,52 mmola). MS (APCI+) 463, 491 (M+1, 100).
P r z y k ł a d 8 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on;
Do roztworu 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu (255 mg, 0,52 mmola) w chloroformie (2 ml) dodano chlorowodór (2M roztwór eterowy, 5,0 ml, 10,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w etanolu. Etanol odparowano i otrzymano 6-acetylo-8-cyklopentylo-2-(4-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (213 mg, 0,46 mmola). MS (APCI+) 463 (M+1, 100);
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) 10,90 (br, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (br, 2H), 5,91-5,89 (m, 1H), 3,77 (br, 1H), 3,62 (br, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (br, 2H), 1,98-1,186 (m, 5H), 1,65 (br, 4H); analiza dla C25H30N6O3.1,76C3H8O.0,36CHCI3 obliczono: C, 60,20; H, 7,33; N, 13,75; stwierdzono: C, 60,48; H, 6,97; N, 13,35.
P r z y k ł a d 9 - Związek pośredni
4-[6-(6-Bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu
W toluenie (10 ml) ogrzewano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,70 mmola) i 4-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (11,14 g, 3,73 mmola) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytworzony osad odsączono, przemyto na lejku toluenem (3 x 10 ml) i otrzymano 4-[6-(6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo-[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopiperazyno-1karboksylan tert-butylu w postaci ciemno-brązowej substancji stałej (0,525 g, 31,8%).
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
PL 220 952 B1
P r z y k ł a d 10 - Związek pośredni
4-{6-[8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidylo-2-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu
W toluenie (3 ml) rozpuszczono 4-[6-(6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo-[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (0,412 g, 0,673 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,093 g, 0,081 mmola) i tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (0,379 g, 1,05 mmola) i powoli ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i substancję stałą ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (8 ml) i oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 4-{6-[8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu w postaci żółtej substancji stałej (0,405 g, 99,0%).
1H NMR: δ (400 MHz, CDCl8) 8,73 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 11 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(3,3-dimetylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
W octanie etylu (10 ml) i 6N HCl (10 ml) rozpuszczono 4-{6-[8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (0,400 g, 0,663 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano żółtą substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C. Substancję stałą roztarto z EtOH (20 ml), odsączono i otrzymano chlorowodorek 6-acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(3,3-dimetylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-1-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu w postaci żółtej substancji stałej (0,120 g, 38,1%).
1H NMR: δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,35 (s, 6H). MS (APCI) obliczono dla M+H: 476,3; stwierdzono: 476,1. Analiza dla C26H33N7O2.4,38HCl obliczono: C, 49,16; H, 5,93; N, 15,43; stwierdzono: C, 49,55; H, 6,80; N, 14,76.
P r z y k ł a d 12 - Związek pośredni
4-[6-(6-Bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu
W toluenie (10 ml) ogrzewano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,70 mmola) i 4-(6-aminopirydyn-3-ylo)-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (1,14 g, 3,73 mmola) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytworzony osad odsączono, przemyto na lejku toluenem (3 x 10 ml) i otrzymano 4-[6-(6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu w postaci ciemnej brązowo-szarej substancji stałej (0,620 g, 37,6%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 4,4, 11,7 Hz 2H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6, 8 Hz, 6 H).
P r z y k ł a d 13 - Związek pośredni
4-{6-[8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu
W toluenie (4 ml) rozpuszczano 4-[6-(6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino)pirydyn-3-ylo]-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (0,450 g, 0,735 mmola), tetrakis (trifenylofosfina)pallad (0,102 g, 0,088 mmola) i tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (0,414 g, 1,15 mmola) i powoli ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i substancję stałą ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (8 ml). Ten roztwór oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 4-{6-[8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-216
PL 220 952 B1
-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,6-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu w postaci żółtej substancji stałej (0,275 g, 61,9%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 4,2, 11,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (m, 9H).
P r z y k ł a d 14 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W dichlorometanie (3 ml) rozpuszczono 4-{6-[8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-7-okso-7,8-dihydropirydo[2,3-d]pirymidyn-2-yloamino]pirydyn-3-ylo}-2,2-dimetylopiperazyno-1-karboksylan tert-butylu (0,250 g, 0,414 mmola), dodano 2N HCl w eterze dietylowym (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i substancję stałą wysuszono pod próżnią w ciągu 24 godzin w temperaturze 50°C i otrzymano chlorowodorek 6-acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-onu w postaci żółtej substancji stałej (0,120 g, 38,1%).
1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 2H), 9,0 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,35 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,2, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (APCI); M++1: obliczono: 476,3; stwierdzono: 476,1. Analiza dla C26H33N7O2.2,70HCl.0,10H2O obliczono: C, 54,23, H, 6,28, N, 17,03; stwierdzono: C, 54,60; H, 6,68; N, 16,57.
P r z y k ł a d 15 - Związek pośredni
5-Morfolino-4-ylopirydyn-2-yloamina
W THF (100 ml) rozpuszczono 4-(6-nitropirydyn-3-ylo)morfolinę (2,86 g, 13,7 mmola) i dodano nikiel Raney'a (1,03 g). Mieszaninę potrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3450 hPa (50 funtów/cal2) przez 4 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano morfolin-4-ylopirydyn-2-yloaminę w postaci purpurowej substancji stałej (1,91 g, 78,0%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), (3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
P r z y k ł a d 16 - Związek pośredni
Bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W toluenie (10 ml) ogrzewano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydylo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,70 mmola) i 5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloaminę (0,668 g, 3,73 mmola) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytworzony osad odsączono i przemyto na lejku toluenem (3 x 10 ml). Otrzymaną substancję stałą ogrzewano w octanie etylu (15 ml) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono, odsączono i otrzymano 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci ciemnej, brązowoszarej substancji stałej (0,350 g, 26,7%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
P r z y k ł a d 17 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-on
W toluenie (4 ml) rozpuszczano 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,290 g, 0,597 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0,083 g, 0,072 mmola) i tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (0,336 g, 0,932 mmola) i powoli ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci żółtej substancji stałej (0,110 g, 38,6%).
PL 220 952 B1 1H NMR δ (400 MHz, DMSO-da) 8,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
P r z y k ł a d 18 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W dichlorometanie (5 ml) rozpuszczono 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,490 g, 1,03 mmola). Dodano 2N HCl w eterze dietylowyrn (3 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie dodano dodatkowy 2N HCl w eterze dietylowym (2 ml) i mieszaninę mieszano dodatkowe 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i wodnym roztworem NaHCO3. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano żółtą substancję stałą. Tę substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny heksanów, octanu etylu i dichlorometanu i otrzymano 6-acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci żółtej substancji stałej (0,280 g, 60,7%). MS (APCI); M++1: obliczono: 449,2, stwierdzono 449,2.
1H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68s (m, 2H).
P r z y k ł a d 19 - Związek pośredni
6'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl
W DMSO (50 ml) zmieszano 5-bromo-2-nitropirydynę (5,6 g, 27,6 mmola), jodek tetra-n-butyloamoniowy (0,510 g, 1,38 mmola), piperydynę (2,58 g, 30,3 mmola) i węglan potasu (3,85 g, 30,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Objętość zmniejszono przez usunięcie octanu etylu, a pozostały roztwór rozcieńczono wodą (50 ml). Wytworzony bezpośrednio osad odsączono, przemyto w lejku wodą i otrzymano 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl w postaci pomarańczowobrązowej substancji stałej (4,90 g, 85,7%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 5H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (s, 1H).
P r z y k ł a d 20 - Związek pośredni
3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamina
W THF (100 ml) rozpuszczono 6'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl (4,69 g, 22,6 mmola) i dodano nikiel Raney'a (1,08 g). Mieszaninę potrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3450 hPa (50 funtów/cal2) przez 4 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloaminę w postaci purpurowej substancji stałej (4,86 g, 85,7%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,53 (m, 2H).
P r z y k ł a d 21 - Związek pośredni
6-Bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
W toluenie (10 ml) ogrzewano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,70 mmola) i 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloaminę (0,668 g, 3,73 mmola) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytworzony osad odsączono, przemyto w lejku toluenem (3 x 10 ml) i otrzymano 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci brązowej substancji stałej (0,358 g, 27,3%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 3,1 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57-1,75 (m, 18H).
P r z y k ł a d 22 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
PL 220 952 B1
W toluenie (3 ml) rozpuszczono 6-bromo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-morfolin-4-ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,310 g, 0,641 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)pallad (0,089 g, 0,077 mmola) i tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (0,361 g, 1,0 mmol) i powoli ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a następnie oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci żółtej substancji stałej (0,180 mg, 59,2%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 8,73 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 8H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 23 - Związek według wynalazku
6-Acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
W octanie etylu (10 ml) rozpuszczono 8-cyklopentylo-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,180 g, 0,379 mmola), dodano 6N HCl (10 ml), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i wodnym roztworem NaHCO3. Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 6-acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipirydynyl-6'-iloamino)-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-on w postaci żółtej substancji stałej (0,120 g, 71,0%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 8H). MS (APCI); M++1: obliczono: 447,2, stwierdzono: 447,2. Analiza dla C25H30N6O2.0,35H2O obliczono: C, 66,31; H, 6,83; N, 18,56; stwierdzono: C, 66,68; H, 6,76; N, 18,07.
P r z y k ł a d 24 - Związek pośredni
2,6-Dimetylo-4-(6-nitropirydyn-3-ylo)morfolina
W DMSO (45 ml) zmieszano 5-bromo-2-nitropirydynę (4,84 g, 23,84 mmola), jodek tetra-n-butyloamoniowy (0,440 g, 1,19 mmola), 2,6-dimetylomorfolinę (3,02 g, 26,22 mmola) i węglan potasu (3,62 g, 26,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Objętość przesączu zmniejszono przez usunięcie octanu etylu, a pozostały roztwór rozcieńczono wodą (50 ml). Wytworzony osad natychmiast odsączono, przemyto na lejku wodą i otrzymano 2,6-dimetylo-4-(6-nitropirydyn-3-ylo)morfolinę w postaci pomarańczowej substancji stałej (4,39 g, 78,0%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9,
9.3 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,2, 12,9 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 10,7, 12,5 Hz, 2H), 1,29 (d, J =
6.4 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 25 - Związek pośredni
5- (2,6-Dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamina
W THF (100 ml) rozpuszczono 2,6-dimetylo-4-(6-nitropirydyn-3-ylo)morfolinę (4,00 g, 16,86 mmola) i dodano nikiel Raney'a (3,10 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3450 hPa (50 funtów/cal2) przez 4 godziny. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloaminę w postaci purpurowej substancji stałej (3,05 g, 87,4%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 26 - Związek pośredni
6- Bromo-8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on
W toluenie (10 ml) ogrzewano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-metanosulfinylo-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]- pirymidyn-7-on (1,0 g, 2,70 mmola) i 5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloaminę (0,668 g, 3,73 mmola) do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytworzony osad odsączono, przemyto na lejku toluenem (3 x 10 ml) i otrzymano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci brązowej substancji stałej (0,358 g, 27,3%). MS
PL 220 952 B1 (APCI) obliczono dla M+1: 513,2; stwierdzono: 513,1. Analiza dla C24H29BrN6O2 obliczono: C, 56,14; H, 5,69; N, 16,37; stwierdzono: C, 55,90; H, 5,62; N, 16,10.
P r z y k ł a d 27 - Związek pośredni
8-Cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W toluenie (2 ml) rozpuszczano 6-bromo-8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,062 g, 0,121 mmola), tetrakis(trifenylofosfina)-pallad (0,017 g, 0,015 mmola) i tributylo-(1-etoksywinylo)stannan (0,068 mg, 0,188 mmola) i powoli ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Dodano dodatkową ilość tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0,010 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on w postaci żółtej substancji stałej (0,055 g, 90,2%).
1H NMR δ (400 MHz, CDCI3) 8,72 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H, 7,29 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,17 (d, 2,4 Hz, 1H), 3,93 q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 28 - Związek według wynalazku 6-Acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on
W octanie etylu (3 ml) i 1N wodnym roztworze HCl (2 ml) rozpuszczono 8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-6-(1-etoksywinylo)-5-metylo-8H-pirydo[2,3-d]-pirymidyn-7-on (0,055 g, 0,109 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i wodnym roztworem NaHCO3. Warstwy rozdzielono, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono, rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 6-acetylo-8-cyklopentylo-2-[5-(2,6-dimetylomorfolin-4-ylo)pirydyn-2-yloamino]-5-metylo-8H-pirydo-[2,3-d]pirymidyn-7-on (0,020 g, 38,4%). MS (APCI) obliczono dla M+1: 477,3; stwierdzono: 477,2.
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,1 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 11,7, 11,7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,27 (d, J + 6,4 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 30
Testy biologiczne
W celu ustalenia działania: hamującego i selektywności związków według niniejszego wynalazku względem Cdk4 i pokrewnych kinaz, związki oceniono w standardowych próbach stosowanych rutynowo do pomiaru hamowania enzymów kinazowych zależnych od cyklin i innych kinaz białkowych (patrz np. D. W. Fry i inni, J. Biol. Chem. 2001, 276; 16617-16623). Testy wykonano jak opisano poniżej.
Test hamowania Cdk2/cykliny A
Testy z enzymem Cdk2 w celu określenia IC50 i kinetycznej oceny prowadzono jak następuje. Zastosowano 96-studzienkowe płytki filtracyjne (Millipore MADVN6550). W teście stosowano bufor A (20 mM TRIS (tris[hydroksymetylo]aminometan) (pH 7,4), 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCl2), w ostatecznej objętości 0,1 ml, 12 mM ATP zawierający 0,25 μφ [32P]ATP, 20 ng Cdk2/cykliny A, 1 μg białka glejaka siatkówki i badany związek w odpowiednich rozcieńczeniach w buforze A (Sam bufor A) bez dodatku badanego związku użyto jako kontrolę braku hamowania. Bufor A zawierający nadmiar EDTA zastosowano dla określenia poziomu tła 32P przy nieobecności aktywności enzymu). Wszystkie składniki z wyjątkiem ATP dodano do studzienek i płytkę umieszczono w mieszalniku do płytek na 2 minuty. Reakcję zainicjowano przez dodanie [32P]ATP i płytkę inkubowano w temperaturze 25°C przez 15 minut. Reakcję zakończono przez dodanie 0,1 ml 20% TCA. Płytkę trzymano w temperaturze 4°C przez co najmniej 1 godzinę w celu doprowadzenia do wytrącenia substratu. Studzienki następnie przemyto pięciokrotnie 0,2 ml 10% TCA i określono wbudowanie P z użyciem licznika β do płytek (Wallac Inc., Gaithersburg, MD. Wartość IC50 badanego związku określono metodą efektu medianowego (Chou T-C i Talalay P. Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. W: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Red. Harrap K.T. i Connors T.A.), str. 37-64. Academic Press, Nowy York, 1987).
PL 220 952 B1
Próby hamowania Cdk4/cykliny D
Test z enzymem Cdk4 do określenia IC50 i kinetycznej oceny prowadzono jak następuje. Zastosowano 96-studzienkowe płytki filtracyjne (Millipore MADVN6550). W teście stosowano bufor A (20 mM TRIS (tris[hydroksymetylo]aminometan) (pH 7,4), 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol, 10 mM MgCl2), w ostatecznej objętości 0,1 ml, 25 μΜ ATP zawierający 0,25 pCi [32P]ATP, 20 ng Cdk4, 1 μg białka glejaka siatkówki i badany związek w odpowiednim rozcieńczeniu w buforze A. Sam bufor A bez dodatku badanego związku zastosowano jako kontrolę braku hamowania. Bufor A zawierający nadmiar EDTA zastosowano dla określenia poziomu tła 32P przy braku aktywności enzymu. Wszystkie składniki z wyjątkiem ATP dodano do studzienek i płytkę umieszczono w mieszalniku do płytek na minuty. Reakcję zainicjowano przez dodanie [32P]ATP i płytkę inkubowano w temperaturze 25°C przez 15 minut. Reakcję zakończono przez dodanie 0,1 ml 20% kwasu trichlorooctowego (TCA). Płytkę trzymano w temperaturze 4°C przez co najmniej 1 godzinę w celu doprowadzenia do wytrącenia substratu. Studzienki następnie przemyto pięciokrotnie 0,2 ml 10% TCA i określono wbudowanie 32P z zużyciem licznika β do płytek (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Wartość IC50 badanego związku określono metodą efektu medianowego (Chou T-C i Talalay P., Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. W: New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (red. Harrap K.T. i Connors T.A.), str. 37-64. Academic Press, Nowy Jork, 1987).
Próba hamowania FGFr
W przypadku testu z receptorem FGF (FGFr) będącym kinazą tyrozynową w 96-studzienko32 wych (płytkach (100 pl/inkubację/studzienkę) zoptymalizowano warunki dla pomiaru wbudowania P z [γ P]ATP do substratu w postaci kopolimeru glutaminian-tyrozyna. W skrócie, do każdej studzienki dodano 82,5 μl buforu inkubacyjnego B (25 mM Hepes (pH 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Tritonu X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4, 10 mM MnCl2) i 750 pl/ml poliglutaminianu-tyrozyny (4:1), a następnie 2,5 μl badanego związku w buforze B i 5 μl roztworu 7,5 pg/pl FGFr, w celu rozpoczęcia reakcji;
Po 10-minutowej inkubacji w temperaturze 25°C, do każdej studzienki dodano 10 μl [γ p]ATP (0,4 pCi plus 50 μΜ ATP) i próbki inkubowano dodatkowo przez 10 minut w temperaturze 25°C. Reakcję zakończono przez dodanie 100 μl 30% kwasu trichlorooctowego (TCA) zawierającego 20 mM pirofosforanu sodu i wytrącenie materiału na matach z włókien szklanych (Wallac). Filtry przemyto trzykrotnie 15% TCA zawierającym 100 mM pirofosforan sodu i pozostałą na filtrach radioaktywność zliczono użyciem czytnika β do płytek Wallac 1250. Aktywność niespecyficzną określono jako radioaktywność pozostałą na filtrach po inkubacji próbek z samym buforem (bez enzymu). Specyficzną aktywność enzymatyczną (enzym plus bufor) określono jako aktywność całkowitą minus aktywność niespecyficzna. Stężenie testowego związku hamującego aktywność specyficzną 50% (IC50) określono na podstawie krzywej hamowania.
Wyniki powyższych testów dla licznych związków według wynalazku w porównaniu ze związkami ujawnionymi w WO 98/33798 przedstawiono w tabeli 1. Dla porównania zamieszczono również dane dotyczące analogów C2 fenyloaminowych związku z każdego przykładu, gdy były one dostępne. Te analogi różnią się od związków z przykładów zamianą atomu azotu w pierścieniu pirydylowym na CH i wyróżniają się od związków według wynalazku przez indeks górny „'” (np. analog fenyloaminowy związku przykładu 1 jest oznaczony 1'). Te C2-fenylaminopirydopirymidynony były poprzednio opisane w zgłoszeniach patentowych WO98/33798 i WO 01/70741.
T a b e l a 1
Przykład IC50 Cdk4 (pM) IC50 Cdk2 (pM) IC50 FGFr (pM)
5 0,005 >5
8 0,019 >5 >5
11 0,021 >5 >5
95' 0,005 0,545 1,815
14 0,037 >5 >5
18 0,004 >5 >5
23 0,005 >5 >5
28 0,030 >5 >5
PL 220 952 B1
Przykłady preparatów
Jak podano powyżej związki; według wynalazku formułuje się zazwyczaj ze zwykłymi zaróbkami, rozcieńczalnikami i nośnikami, z wytworzeniem środków odpowiednich do podawania ssakom. Poniższe przykłady ilustrują typowe środki, stanowiące kolejną postać wynalazku.
P r z y k ł a d 31 Preparaty
Preparat w postaci tabletki
Składnik Ilość
Związek 36b z przykładu 36 50 mg
Laktoza 80 mg
Skrobia kukurydziana (do mieszania) 10 mg
Skrobia kukurydziana (do pasty) 8 mg
Stearynian magnezu (1%) 2 mg
150 mg
Związek według niniejszego wynalazku miesza się z laktozą i skrobią kukurydzianą (do mieszanki) i doprowadza do ujednorodnienia proszku. Skrobię kukurydzianą (do pasty) przeprowadza się w zawiesinę w 6 ml wody i ogrzewa w trakcie mieszania do otrzymania pasty. Pastę dodaje się do wymieszanego proszku i mieszaninę granuluje się. Wilgotne granulki przepuszcza się przez twarde sito nr 8 i suszy w temperaturze 50°C. Mieszaninę z dodatkiem 1% stearynianu magnezu jako środka poślizgowego sprasowuje się w tabletkę. Tabletki podaje się pacjentowi w ilości 1-4 na dobę w celu profilaktyki i leczenia raka.
P r z y k ł a d 32
Roztwór do podawania pozajelitowego
Do roztworu 700 ml glikolu propylenowego i 200 ml wody do iniekcji dodaje się 20,0 g związku 36b według wynalazku. Mieszaninę w trakcie mieszania doprowadza się do pH 5,5 kwasem chlorowodorowym. Objętość doprowadza się do 1000 ml wodą do iniekcji. Roztwór sterylizuje się, napełnia nim 5,0 ml ampułki w dawkach po 2,0 ml (40 mg związku), po czym ampułki zamyka się w atmosferze azotu. Roztwór podaje się drogą iniekcji pacjentowi cierpiącemu na raka i potrzebującemu leczenia.
Wynalazek oraz tryb i sposób wytwarzania i jego zastosowanie, zostały opisane w pełni, jasno, zwięźle i w dokładnych określeniach dla umożliwienia fachowcowi do którego się odnoszą, jego wykonanie i zastosowanie. Zrozumiałe jest, że powyżej opisano korzystne postacie wynalazku i dokonać można ich modyfikacji bez wychodzenia poza istotę i zakres wynalazku, określonego w zastrzeżeniach. Aby szczególnie wskazać i wyraźnie zastrzec przedmiot dotyczący wynalazku, poniższe zastrzeżenia stanowią konkluzję opisu.

Claims (3)

  1. 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on o wzorze I:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie:
    123
    X1, X2 i X3 oznaczają atom wodoru;
    R1 oznacza C1-C6-alkil;
    PL 220 952 B1 2
    R2 oznacza acetyl;
    R4 oznacza NR5R6;
    3
    R3 oznacza cyklopentyl;
    R5 i R6, razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień heterocykliczny zawierający 5-6 członów pierścienia, z których najwyżej jeden może być ewentualnie zastąpiony heteroatomem wybranym z grupy obejmującej atom tlenu i atom azotu, przy czym grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl lub C1-C10-alkil;
    przy czym związek jest inny niż 6-acetylo-8-cyklopentylo-5-metylo-2-(5-piperazyn-1ylopirydyn-2-yloamino)-8H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mający następującą 1
  3. 3. Związek według zastrz. 2, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R1 oznacza metyl.
PL391191A 2002-01-22 2003-01-10 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony PL220952B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35087702P 2002-01-22 2002-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL391191A1 PL391191A1 (pl) 2005-07-11
PL220952B1 true PL220952B1 (pl) 2016-01-29

Family

ID=27613435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391191A PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2003-01-10 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
PL372046A PL218692B1 (pl) 2002-01-22 2003-01-10 Podstawiony 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on oraz jego zastosowanie do leczenia zaburzenia lub stanu spowodowanego nieprawidłową proliferacją komórek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372046A PL218692B1 (pl) 2002-01-22 2003-01-10 Podstawiony 2-(pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-on oraz jego zastosowanie do leczenia zaburzenia lub stanu spowodowanego nieprawidłową proliferacją komórek

Country Status (53)

Country Link
US (4) US6936612B2 (pl)
EP (1) EP1470124B1 (pl)
JP (1) JP4291696B2 (pl)
KR (2) KR100669578B1 (pl)
CN (3) CN101001857B (pl)
AP (1) AP1767A (pl)
AR (2) AR038814A1 (pl)
AT (1) ATE314370T1 (pl)
AU (1) AU2003237009B2 (pl)
BE (1) BE2017C005I2 (pl)
BR (2) BRPI0307057B8 (pl)
CA (1) CA2473026C (pl)
CO (1) CO5700765A2 (pl)
CR (1) CR20120129A (pl)
CY (2) CY1105686T1 (pl)
DE (1) DE60303009T2 (pl)
DK (1) DK1470124T3 (pl)
DO (1) DOP2003000561A (pl)
EA (1) EA007395B3 (pl)
EC (2) ECSP045201A (pl)
ES (1) ES2251677T3 (pl)
FR (1) FR17C1012I2 (pl)
GE (1) GEP20063909B (pl)
GT (1) GT200300005A (pl)
HK (3) HK1104296A1 (pl)
HN (1) HN2003000039A (pl)
HR (1) HRP20040660B1 (pl)
HU (2) HUS1700009I1 (pl)
IL (3) IL162721A0 (pl)
IS (1) IS2423B (pl)
LT (1) LTC1470124I2 (pl)
LU (1) LUC00009I2 (pl)
MA (1) MA27166A1 (pl)
ME (1) ME00230B (pl)
MX (1) MXPA04005939A (pl)
MY (1) MY134818A (pl)
NI (1) NI200300008A (pl)
NL (1) NL300863I2 (pl)
NO (2) NO329350B1 (pl)
NZ (1) NZ534069A (pl)
OA (1) OA12755A (pl)
PA (1) PA8563701A1 (pl)
PE (1) PE20030975A1 (pl)
PL (2) PL220952B1 (pl)
RS (1) RS51044B (pl)
SI (1) SI1470124T1 (pl)
SV (1) SV2004001459A (pl)
TN (1) TNSN04126A1 (pl)
TW (1) TWI343920B (pl)
UA (1) UA79444C2 (pl)
UY (1) UY27617A1 (pl)
WO (1) WO2003062236A1 (pl)
ZA (1) ZA200404840B (pl)

Families Citing this family (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053070B2 (en) * 2000-01-25 2006-05-30 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
MXPA03000865A (es) * 2000-08-04 2003-06-18 Warner Lambert Co Proceso para preparar 2-(4-piridil) amino-6-dialquiloxifenil-pirido (2,3-d)pirimidin-7-onas.
WO2002012237A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkyloxyphenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
HU229604B1 (en) * 2001-02-12 2014-02-28 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4166991B2 (ja) 2001-02-26 2008-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体
US20030100572A1 (en) * 2001-06-21 2003-05-29 Ariad Pharmaceuticals,Inc. Novel pyridopyrimidones and uses thereof
US20050154046A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
CN100432073C (zh) * 2002-08-06 2008-11-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p-38map激酶抑制剂的6-烷氧基-吡啶并-嘧啶
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
BRPI0409366A (pt) 2003-04-10 2006-04-25 Hoffmann La Roche compostos de pirimido
SI1648889T1 (sl) 2003-07-11 2009-02-28 Warner Lambert Co Izetionatna sol selektivnega CDK4 inhibitorja
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
KR20060036105A (ko) 2003-07-29 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
DE602004005238T2 (de) * 2003-11-13 2007-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxyalkylsubstituierte pyrido-7-pyrimidin-7-one
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
CN1918158B (zh) * 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP1718645A1 (en) * 2004-02-18 2006-11-08 Warner-Lambert Company LLC 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
PL1761528T3 (pl) * 2004-06-11 2008-05-30 Japan Tobacco Inc Pochodne 5-amino-2,4,7-triokso-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pirydo[2,3-D]pirymidyny i związki pokrewne do leczenia raka
JP2008519840A (ja) 2004-11-10 2008-06-12 ジェンザイム・コーポレイション 糖尿病の処置方法
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20080161251A1 (en) * 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
CN101146533A (zh) * 2005-01-21 2008-03-19 阿斯泰克斯治疗有限公司 吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合
ES2552338T3 (es) * 2005-01-21 2015-11-27 Astex Therapeutics Limited Compuestos farmacéuticos
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP1852432A4 (en) * 2005-02-25 2010-04-14 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR MEDICAL USE
UY29440A1 (es) * 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
UY29439A1 (es) * 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
BRPI0608604B8 (pt) 2005-05-10 2021-05-25 Incyte Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e composição farmacêutica
KR100734837B1 (ko) * 2005-09-16 2007-07-03 한국전자통신연구원 다중 생체 인식 시스템 및 그 방법
US20090221600A1 (en) * 2005-09-28 2009-09-03 Ashwani Kumar Verma Pyrido-pyridimidine derivatives useful as antiinflammatory agents
JP5480503B2 (ja) * 2005-10-07 2014-04-23 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤
KR101538412B1 (ko) * 2005-10-07 2015-07-22 엑셀리시스, 인코포레이티드 ＰＩ３Ｋα의 피리도피리미디논 억제제
WO2007129062A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
PT2032134E (pt) 2006-05-09 2015-10-07 Genzyme Corp Métodos de tratamento da doença do fígado gorduroso
WO2008032157A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
RS51927B (en) 2006-09-15 2012-02-29 Pfizer Products Inc. PIRIDO (2,3-D) PIRIMIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS P13
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
AU2007311480A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Forma Therapeutics, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008150260A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Gpc Biotech, Inc. 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents
WO2008055842A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CN102940627A (zh) 2007-10-05 2013-02-27 简詹姆公司 使用脑酰胺衍生物治疗多囊性肾疾病的方法
WO2009085185A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
JP5530422B2 (ja) 2008-04-07 2014-06-25 アムジエン・インコーポレーテツド 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
PE20110308A1 (es) 2008-07-08 2011-06-10 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CA2731685A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
CA2734802C (en) * 2008-08-22 2016-05-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors
CA2738925A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
CN102231983A (zh) * 2008-10-01 2011-11-02 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗电离辐射的造血防护
CA2738768C (en) 2008-10-03 2017-10-31 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
PA8852901A1 (es) * 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
PE20120876A1 (es) 2009-04-03 2012-08-05 Hoffmann La Roche Composiciones del acido propano-1-sulfonico{3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida
ES2561216T3 (es) 2009-05-13 2016-02-25 The University Of North Carolina At Chapel Hill Inhibidores de cinasas dependientes de ciclina y procedimientos de uso
EP2474540A4 (en) * 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
AU2010303218A1 (en) * 2009-10-09 2012-05-10 Afraxis Holdings, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
PE20121327A1 (es) 2009-11-06 2012-10-18 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello
EP2512250A4 (en) 2009-12-18 2013-06-05 Univ Temple SUBSTITUTED PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP2519526B1 (en) 2009-12-31 2014-03-26 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
AU2011240735B2 (en) 2010-04-13 2015-01-29 Novartis Ag Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor and an mTOR inhibitor for treating cancer
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2580217A4 (en) * 2010-06-10 2014-06-18 Afraxis Holdings Inc 6- (ETHYNYL-) PYRIDO- [2,3-D-] PYRIMIDIN-7- (8H) -ONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US9376664B2 (en) 2010-06-14 2016-06-28 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
US8987267B2 (en) 2010-08-05 2015-03-24 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 2-substituted-8-alkyl-7-OXO-7,8-dihydropyrido[2,3-D]pyrimidine-6-carbonitriles and uses thereof in treating proliferative disorders
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
BR112013010018B1 (pt) 2010-10-25 2020-11-10 G1 Therapeutics, Inc. compostos inibidores de quinase dependente de ciclina e composição farmacêutica
JP2013545758A (ja) 2010-11-17 2013-12-26 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 増殖性キナーゼｃｄｋ４及びｃｄｋ６の阻害による虚血からの腎組織の保護
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
JP2014522396A (ja) 2011-05-27 2014-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用
PE20141973A1 (es) * 2012-03-14 2014-12-12 Lupin Ltd Compuestos de heterociclilo como inhibidores de mek
AU2013239816B2 (en) 2012-03-29 2017-08-24 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
WO2014011900A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP4119676A1 (en) 2012-08-03 2023-01-18 Foundation Medicine, Inc. Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
EP3492472A1 (en) 2012-08-17 2019-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated baricitinib with improved metabolic stability as jak1 and jak2 kinase inhibitor for treating e.g. rheumatoid arthritis
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
WO2014109858A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
SI2958916T1 (sl) 2013-02-21 2018-11-30 Pfizer Inc. Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
JP2016512831A (ja) * 2013-03-15 2016-05-09 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたパルボシクリブ
CN105473140B (zh) 2013-03-15 2018-04-10 G1治疗公司 在化学疗法期间对正常细胞的瞬时保护
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2014183520A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
HUE059037T2 (hu) 2013-10-25 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Fibroblaszt növekedési faktor receptor gátlók
US11013743B2 (en) * 2013-12-20 2021-05-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of CDK and ERK inhibitors
US9949976B2 (en) 2013-12-31 2018-04-24 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
CA2935103C (en) 2013-12-31 2018-08-28 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Kinase inhibitor and use thereof
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015161285A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in the protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation
ES2873959T3 (es) 2014-05-28 2021-11-04 Piramal Entpr Ltd Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de tiorredoxina reductasa para el tratamiento del cáncer
CN110117273B (zh) 2014-07-24 2022-02-01 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
JP6631616B2 (ja) * 2014-07-26 2020-01-15 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
WO2016016769A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of palbociclib
TW201618773A (zh) * 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
US20170240543A1 (en) * 2014-08-14 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of palbociclib
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
CN105111201B (zh) * 2014-10-16 2017-01-11 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016066420A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Sandoz Ag Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN105622638B (zh) * 2014-10-29 2018-10-02 广州必贝特医药技术有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
ES2941897T3 (es) 2014-11-12 2023-05-26 Seagen Inc Compuestos que interaccionan con glicanos y procedimientos de uso
CN104496983B (zh) 2014-11-26 2016-06-08 苏州明锐医药科技有限公司 一种帕博西尼的制备方法
CN104447743B (zh) * 2014-11-26 2016-03-02 苏州明锐医药科技有限公司 帕博西尼的制备方法
WO2016090257A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Crystal Pharmatech Inc. Salts and crystalline forms of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8h)-one (palbociclib)
WO2016092442A1 (en) * 2014-12-08 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of crystalline forms of palbociclib acetate
WO2016107605A1 (zh) 2014-12-31 2016-07-07 昆明积大制药股份有限公司 药物组合物及其制备方法
CN105732615B (zh) * 2014-12-31 2018-05-01 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
CN104610254B (zh) * 2015-01-26 2017-02-01 新发药业有限公司 一种帕博赛布的低成本制备方法
CZ201589A3 (cs) 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
TWI690533B (zh) 2015-02-12 2020-04-11 南北兄弟藥業投資有限公司 Ｃｄｋ類小分子抑制劑的化合物及其用途
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
EP3078663A1 (en) 2015-04-09 2016-10-12 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
WO2016169422A1 (zh) * 2015-04-22 2016-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
TWI696617B (zh) * 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
ES2893478T3 (es) * 2015-05-29 2022-02-09 Teijin Pharma Ltd Derivado de pirido[3,4-d]pirimidina y sal farmacéuticamente aceptable del mismo
PE20180395A1 (es) 2015-06-04 2018-02-28 Pfizer Formas de dosificacion solidas de palbociclib
CN104892604B (zh) * 2015-06-19 2016-08-24 北京康立生医药技术开发有限公司 一种cdk4抑制剂的合成方法
CN106699785A (zh) * 2015-07-13 2017-05-24 南开大学 作为CDK4/6抑制剂的2-(N-氧化吡啶-2基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物
US10526326B2 (en) 2015-08-05 2020-01-07 Ratiopharm Gmbh Crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib
CN105085517B (zh) * 2015-08-06 2016-11-23 天津华洛康生物科技有限公司 一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法
CN105130986B (zh) * 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
HU230962B1 (hu) 2015-10-28 2019-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Palbociclib sók
CN106632311B (zh) * 2015-11-02 2021-05-18 上海科胜药物研发有限公司 一种帕博西尼晶型a和晶型b的制备方法
JP7066613B2 (ja) 2015-11-12 2022-05-13 シージェン インコーポレイテッド グリカン相互作用化合物および使用方法
CN105418603A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 重庆莱美药业股份有限公司 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法
CN106810536A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 甘李药业股份有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
JP6951767B2 (ja) * 2015-12-13 2021-10-20 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッドＨａｎｇｚｈｏｕ Ｉｎｎｏｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 抗癌薬として使用される複素環式化合物
CN105418609B (zh) * 2015-12-31 2017-06-23 山东大学 4‑(1,2,3‑三氮唑取代苯胺基)‑吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用
US10662186B2 (en) 2015-12-31 2020-05-26 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Substituted pyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
CN106967061A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 常州方楠医药技术有限公司 帕博西林的盐、晶型及其制备方法
WO2017130219A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Mylan Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of palbociclib
WO2017145054A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Lupin Limited Modified particles of crystalline palbociclib free base and process for the preparation thereof
US11077110B2 (en) 2016-03-18 2021-08-03 Tufts Medical Center Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107266421B (zh) * 2016-04-08 2020-12-04 正大天晴药业集团股份有限公司 取代的苯并咪唑类衍生物
CN107286180B (zh) * 2016-04-11 2019-07-02 上海勋和医药科技有限公司 杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为cdk抑制剂及其应用
CA3018434A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 4/6 (cdk4/6) by conjugation of cdk4/6 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN106336411B (zh) * 2016-04-27 2018-03-06 上海医药集团股份有限公司 Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
CN105949189B (zh) * 2016-06-05 2017-09-22 童明琼 一种用于治疗乳腺癌的帕博西尼的制备方法
WO2018005533A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
WO2018005863A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
CA3028751A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
US10807978B2 (en) 2016-07-04 2020-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of palbociclib
JP6870082B2 (ja) 2016-07-07 2021-05-12 プランテックス・リミテッド 二メシル酸パルボシクリブの固体形態
PE20190475A1 (es) 2016-08-15 2019-04-04 Pfizer Inhibidores de cdk2/4/6
WO2018039324A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN110022900A (zh) 2016-09-08 2019-07-16 蓝图药品公司 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
US10710999B2 (en) 2016-10-07 2020-07-14 Mylan Laboratories Limited Polymorph of an intermediate for palbociclib synthesis
WO2018073574A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Cipla Limited Polymorphic forms of palbociclib
RU2019111887A (ru) 2016-10-20 2020-11-20 Пфайзер Инк. Антипролиферативные средства для лечения лаг
CN106565707B (zh) * 2016-11-03 2019-01-04 杭州科巢生物科技有限公司 帕博西尼新合成方法
US11865176B2 (en) 2016-11-08 2024-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
EP3541389A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Pfizer Inc Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
US11401330B2 (en) 2016-11-17 2022-08-02 Seagen Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
PT3546456T (pt) 2016-11-28 2022-02-28 Teijin Pharma Ltd Cristal de derivado da pirido[3,4-d]pirimidina ou seu solvato
PL3546458T3 (pl) 2016-11-28 2021-06-14 Teijin Pharma Limited ((pirydyn-2-ylo)amino)pirydo[3,4-d]pirymidynowe i ((pirydazyn-3-ylo)amino)pirydo[3,4-d]pirymidynowe pochodne jako inhibitory cdk4/6 w leczeniu np. reumatoidalnego zapalenia stawów, miażdżycy tętnic, zwłóknienia płuc, zawału mózgu lub raka
CA3046864A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cstone Pharmaceuticals Cdk4/6 inhibitor
JP7229162B2 (ja) 2017-01-06 2023-02-27 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド 癌の治療に対する併用療法
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
US10729692B2 (en) 2017-02-26 2020-08-04 Institute For Cancer Research Dual inhibition of CDK and HSP90 destabilize HIF1alpha and synergistically induces cancer cell death
SG11201907889YA (en) 2017-03-03 2019-09-27 Seattle Genetics Inc Glycan-interacting compounds and methods of use
AU2018229148B2 (en) * 2017-03-03 2022-08-04 Auckland Uniservices Limited FGFR kinase inhibitors and pharmaceutical uses
RU2764724C2 (ru) 2017-03-16 2022-01-19 ЭИСАЙ Р энд Д МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. Комбинированная терапия для лечения рака молочной железы
CN108658854A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种生物碱化合物及其制备方法和作为海洋防污剂的应用
CN108658855A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种含氮双环化合物及其制备方法和用途
WO2018183921A1 (en) 2017-04-01 2018-10-04 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN110799191B (zh) 2017-06-16 2023-05-26 贝塔制药有限公司 N-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺及其盐的药物制剂
EA201992768A1 (ru) 2017-06-29 2020-05-19 Г1 Терапьютикс, Инк. Морфологические формы g1t38 и способы их получения
EA036060B1 (ru) * 2017-07-17 2020-09-21 Пфайзер Инк. Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
US11529353B2 (en) 2017-07-28 2022-12-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising Palbociclib
CN109384767B (zh) * 2017-08-08 2020-05-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶并嘧啶类衍生物的制备方法及其中间体
EP3676404A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Novartis AG Methods of selecting a treatment for cancer patients
CN107488175A (zh) * 2017-09-04 2017-12-19 上海微巨实业有限公司 一种帕博西林关键中间体的制备方法
IL275490B1 (en) 2017-12-22 2024-01-01 Ravenna Pharmaceuticals Inc Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
CN108586452A (zh) * 2018-01-12 2018-09-28 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种帕博西尼中间体的合成方法
MX2020007959A (es) 2018-01-29 2020-09-18 Beta Pharma Inc Derivados de 2h-indazol e inhibidores de cdk4 y cdk6 y sus usos terapeuticos.
CN108218861B (zh) * 2018-02-05 2019-07-23 黑龙江中医药大学 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法
US20200405809A1 (en) 2018-02-27 2020-12-31 Pfizer Inc. Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet- bromodomain inhibitor
CN112384515A (zh) 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和***并嘧啶
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CA3100144C (en) 2018-05-14 2023-10-03 Pfizer Inc. Oral solution formulation of palbociclib in malic or lactic acid buffer
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
US11858928B2 (en) 2018-05-24 2024-01-02 Synthon B.V. Process for making palbociclib
SG11202013216RA (en) 2018-07-05 2021-01-28 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
AU2019310335A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer with PI3K inhibitor, GDC-0077
KR20210049847A (ko) 2018-08-24 2021-05-06 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
JP6952747B2 (ja) 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TW202035406A (zh) * 2018-12-07 2020-10-01 大陸商杭州英創醫藥科技有限公司 作為cdk-hdac雙通路抑制劑的雜環化合物
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3902801A4 (en) * 2018-12-28 2022-12-14 SPV Therapeutics Inc. CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及***并吡啶
US20220125777A1 (en) 2019-02-01 2022-04-28 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
SG11202108702XA (en) 2019-02-15 2021-09-29 Incyte Corp Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020186101A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 The Broad Institute, Inc. Detection means, compositions and methods for modulating synovial sarcoma cells
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
JP2022533833A (ja) 2019-05-24 2022-07-26 ファイザー・インク Ｃｄｋ阻害剤を使用した組合せ療法
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
CN112010844B (zh) * 2019-05-31 2023-07-25 中国药科大学 N-(嘧啶-2-基)香豆素-7-胺衍生物作为蛋白激酶抑制剂的制法和应用
CN112094272A (zh) 2019-06-18 2020-12-18 北京睿熙生物科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2020253808A1 (zh) * 2019-06-20 2020-12-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物以及其制备方法
CN110143948B (zh) * 2019-06-21 2021-05-14 上海博悦生物科技有限公司 Cdk4/6抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020319875A1 (en) 2019-08-01 2022-02-17 Incyte Corporation A dosing regimen for an IDO inhibitor
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112759589B (zh) * 2019-11-01 2022-04-08 暨南大学 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
WO2021108803A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors
MX2022006566A (es) 2019-12-03 2022-07-01 Genentech Inc Tratamientos conjuntos para tratamiento de cancer de mama.
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20230044749A1 (en) * 2019-12-16 2023-02-09 Lunella Biotech, Inc. Selective cdk 4/6 inhibitor cancer therapeutics
TW202146017A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
KR20230017165A (ko) 2020-03-06 2023-02-03 인사이트 코포레이션 Axl/mer 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 병행 요법
EP4118082A1 (en) * 2020-03-13 2023-01-18 Prosenestar LLC Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones as cdk inhibitors
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
IL297165A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Incyte Corp Soysag tricyclic CRS inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
KR20230012547A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
WO2022013369A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
WO2022018596A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
WO2022063119A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 南京济群医药科技股份有限公司 一种羟乙磺酸哌柏西利的组合物及药物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
CN112569361B (zh) * 2020-12-30 2023-01-10 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种哌柏西利干混悬组合物及其制备方法
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3224674A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Pei Gan Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3224841A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Zhenwu Li Tricyclic compounds as inhibitors of kras
IL310243A (en) 2021-07-26 2024-03-01 Celcuity Inc 1-(4-{[4-(DIMETHYLAMINO)PIPERIDIN-1-YL]CARBONYL}PHENYL)-3-[4-(4,6-DIMORHOLIN-4-YL-1,3,5-TRIAZIN-2-YL )PHENYL]urea (GEDATOLISIB) and its combinations for use in cancer treatment
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
CN113683612B (zh) * 2021-09-07 2022-06-17 山东铂源药业股份有限公司 一种帕布昔利布的制备方法
WO2023040914A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 甘李药业股份有限公司 一种cdk4/6抑制剂的医药用途
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
US20230143938A1 (en) 2021-10-01 2023-05-11 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
US11939328B2 (en) 2021-10-14 2024-03-26 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of KRAS
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
US20230203010A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2023107525A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Eli Lilly And Company Cdk4 and 6 inhibitor in combination with fulvestrant for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in patients previously treated with a cdk4 and 6 inhibitor
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023114264A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Eli Lilly And Company Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer
AR128043A1 (es) 2021-12-22 2024-03-20 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
CN114456180B (zh) * 2022-02-18 2023-07-25 贵州大学 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
WO2023172921A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
HUP2200147A1 (hu) * 2022-05-10 2023-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Palbociclibet és letrozolt tartalmazó gyógyszerkészítmény
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN117430597A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 浙江同源康医药股份有限公司 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024023703A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Dosing regimens comprising a kat6 inhibitor for the treatment of cancer
WO2024049926A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA803539B (en) 1979-06-14 1982-01-27 Wellcome Found Alkoxybenzylrimidines method for their preparation formulation thereof and their use in medicine
US4959474A (en) 1979-06-14 1990-09-25 Burroughs Wellcome Co. Dialkoxy pyridopyrimidine compounds
DE3062268D1 (en) 1979-06-14 1983-04-14 Wellcome Found Alkoxybenzylpyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5426110A (en) 1993-10-06 1995-06-20 Eli Lilly And Company Pyrimidinyl-glutamic acid derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
TJ342B (en) 1994-11-14 2002-10-06 Warner Lambert Co Derivatives of 6-aryl pyrido Ä2,3-dÜ pyrimidines and naphthyridines pharmaceutical composition possess inhibiting effect of cellular proliferation pr ovoking protein tyrosine kinase and method of inhibiting cellular proliferation
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5948786A (en) 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
AU2521597A (en) 1996-04-12 1997-11-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyramidine derivatives
BR9807305A (pt) * 1997-02-05 2000-05-02 Warner Lambert Co Pirido [2,3-d] pirimidinas e 4-aminopirimidinas como inibidores de proliferação celular.
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
AP1445A (en) 1997-10-27 2005-07-10 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as CDKs inhibitors.
NZ508268A (en) * 1998-05-26 2004-02-27 Warner Lambert Co Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4- dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
EP1557168B1 (en) 1999-07-26 2011-11-16 Msd K.K. Biarylurea Derivatives
MXPA02001108A (es) 1999-09-15 2002-08-20 Warner Lambert Co Pieridinonas como inhibidores de la cinasa.
EP1255755A1 (en) * 2000-01-27 2002-11-13 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
AP2002002643A0 (en) * 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
DE60135854D1 (de) * 2000-08-04 2008-10-30 Warner Lambert Co 2-(4-Pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one
JP2004508372A (ja) 2000-09-01 2004-03-18 グラクソ　グループ　リミテッド オキシインドール誘導体
GB0101686D0 (en) 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
HU229604B1 (en) * 2001-02-12 2014-02-28 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7279473B2 (en) 2001-12-17 2007-10-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
JP2006503081A (ja) 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
EP1567112B1 (en) 2002-11-22 2008-10-15 Smithkline Beecham Corporation THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS
WO2004063195A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridopyrimidine kinase inhibitors
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
DE602004016964D1 (de) 2003-02-27 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp Neue verbindungen
SI1648889T1 (sl) 2003-07-11 2009-02-28 Warner Lambert Co Izetionatna sol selektivnega CDK4 inhibitorja
WO2008032157A2 (en) 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones

Also Published As

Publication number Publication date
MA27166A1 (fr) 2005-01-03
NO2017014I2 (no) 2017-04-19
GEP20063909B (en) 2006-08-25
NO20043484L (no) 2004-10-15
NO329350B1 (no) 2010-10-04
TNSN04126A1 (fr) 2007-03-12
IL162721A0 (en) 2005-11-20
NO2017014I1 (no) 2017-04-19
NI200300008A (es) 2004-12-03
JP4291696B2 (ja) 2009-07-08
BRPI0307057B1 (pt) 2018-05-29
US6936612B2 (en) 2005-08-30
CN102295643A (zh) 2011-12-28
CA2473026C (en) 2011-05-03
DOP2003000561A (es) 2003-09-15
UY27617A1 (es) 2003-08-29
IL162721A (en) 2009-12-24
AP2004003085A0 (en) 2004-09-30
KR100669578B1 (ko) 2007-01-15
IL198243A (en) 2013-05-30
LTPA2017013I1 (lt) 2017-05-25
NZ534069A (en) 2007-03-30
US20070179118A1 (en) 2007-08-02
DE60303009T2 (de) 2006-07-13
US20030149001A1 (en) 2003-08-07
AU2003237009B2 (en) 2008-10-02
EP1470124B1 (en) 2005-12-28
HRP20040660B1 (hr) 2012-10-31
HRP20040660A2 (en) 2004-12-31
PE20030975A1 (es) 2003-11-12
SV2004001459A (es) 2004-07-07
MY134818A (en) 2007-12-31
NL300863I2 (nl) 2017-08-03
EA007395B3 (ru) 2018-02-28
PL391191A1 (pl) 2005-07-11
HK1146048A1 (pl) 2011-05-13
UA79444C2 (uk) 2007-06-25
WO2003062236A1 (en) 2003-07-31
JP2005519909A (ja) 2005-07-07
RS51044B (sr) 2010-10-31
CN101001857B (zh) 2011-06-22
EP1470124A1 (en) 2004-10-27
PL218692B1 (pl) 2015-01-30
HUS1700019I1 (hu) 2017-05-29
AP1767A (en) 2007-08-13
CN101906104A (zh) 2010-12-08
BR0307057A (pt) 2004-10-26
MXPA04005939A (es) 2005-01-25
USRE47739E1 (en) 2019-11-26
OA12755A (en) 2006-07-03
DE60303009D1 (de) 2006-02-02
CY1105686T1 (el) 2010-12-22
EA200400860A1 (ru) 2004-12-30
KR20060111716A (ko) 2006-10-27
ES2251677T3 (es) 2006-05-01
CY2017011I1 (el) 2017-11-14
KR20040077759A (ko) 2004-09-06
TW200302224A (en) 2003-08-01
IS7323A (is) 2004-06-16
LUC00009I1 (pl) 2017-03-16
LUC00009I2 (pl) 2017-05-30
ZA200404840B (en) 2005-09-28
CY2017011I2 (el) 2017-11-14
HK1104296A1 (pl) 2008-01-11
CO5700765A2 (es) 2006-11-30
US7456168B2 (en) 2008-11-25
GT200300005A (es) 2003-08-22
FR17C1012I1 (pl) 2017-07-07
BR122016021801B8 (pt) 2021-05-25
LTC1470124I2 (lt) 2019-04-25
AR083686A2 (es) 2013-03-13
BR122016021801B1 (pt) 2021-02-09
TWI343920B (en) 2011-06-21
ATE314370T1 (de) 2006-01-15
US20050137214A1 (en) 2005-06-23
CR20120129A (es) 2012-06-12
FR17C1012I2 (fr) 2018-06-08
CA2473026A1 (en) 2003-07-31
CN101001857A (zh) 2007-07-18
MEP46108A (en) 2011-02-10
EA007395B1 (ru) 2006-10-27
ECSP105201A (es) 2010-02-26
HN2003000039A (es) 2005-11-12
SI1470124T1 (sl) 2006-04-30
CN102295643B (zh) 2013-12-04
HK1162026A1 (en) 2012-08-17
AR038814A1 (es) 2005-01-26
PA8563701A1 (es) 2003-09-17
CN101906104B (zh) 2013-06-05
PL372046A1 (pl) 2005-07-11
RS59804A (en) 2006-12-15
DK1470124T3 (da) 2006-04-18
BRPI0307057B8 (pt) 2021-05-25
HUS1700009I1 (hu) 2017-07-28
WO2003062236A8 (en) 2003-12-24
ECSP045201A (es) 2004-08-27
IS2423B (is) 2008-10-15
BE2017C005I2 (pl) 2022-05-17
US7208489B2 (en) 2007-04-24
ME00230B (me) 2011-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220952B1 (pl) 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
TWI351405B (en) Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase
EP1080092B1 (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
KR100763298B1 (ko) 선택적인 ｋｄｒ 및 ｆｇｆｒ 저해제로서의피리디노［２,３－ｄ］피리미딘 유도체
US20050182078A1 (en) 2-(Pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7-ones
AU2003237009A1 (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3d]pyrimidin-7-ones
CZ2002846A3 (cs) Pteridinony, jako inhibitory kinasy
KR20020065939A (ko) 피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,7-디아민 카이나제 억제제
EP2036561B1 (en) Agent for overcoming resistance to anti-cancer agent
JP2020530833A (ja) ピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
WO2020077944A1 (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
JP2013530250A (ja) 二環式ピリミジン化合物
US20030186973A1 (en) 2-Thia-1,6,8-Triaza-Naphthalene-2,2-Dioxides are kinase inhibitors
EP1801112A1 (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO2014154026A1 (zh) PI3K和/或mTOR抑制剂的前药
OA11554A (en) Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation.
MXPA06009359A (en) 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones