JP2008519840A - 糖尿病の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的には糖尿病の分野に関するものである。特定の実施態様において、本発明は、糖尿病に罹患している対象を処置する方法を提供するものである。
糖尿病(以下、「糖尿病」)は、ますます大きくなる世界的な健康問題である。1億3千5百万人より多くの人々が、該疾患に罹患していると推定される。非インスリン依存性糖尿病(NIDD)または成人発症型糖尿病としても知られる2型糖尿病は、これらの患者の約90〜95%のパーセンテージを占める。この数は、年々4〜5%増大すると予測される。糖尿病に付随する重篤な健康問題は、失明、腎疾患、ニューロパシー、切断、心血管疾患、脳卒中、および死亡率の増大したリスクを含む。米国単独における糖尿病の処置費用は、1年当たり約1320億ドルであると推定される。資金が限られていることから、臨床医達は、糖尿病患者に総合的な医療を提供しようと挑戦している(Florence et al., American Family Physician 59(10):2835 (1999))。従って、糖尿病をより効果的に処置することが大変必要である。
ある種の実施態様において、本発明は、糖尿病、例えば、2型糖尿病を有する対象を処置する方法を提供し、該方法は、グリコスフィンゴリピド合成、例えば、GM3合成を阻害し、それにより糖尿病を処置する少なくとも1種類の治療上有効量の化合物を対象に投与することを含む。
図1は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の濃度の増大に応答したGM3発現3T3−L1細胞のパーセンテージを示すグラフである。
本発明は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤のような、グリコスフィンゴリピド合成、例えば、GM3合成の阻害剤を用いて、糖尿病、例えば、2型糖尿病が処置され得るという発見に一部基づくものである。
グリコスフィンゴリピド合成、例えば、GM3合成を阻害する化合物は、糖尿病、例えば、2型糖尿病を処置するための治療剤として意図される。特定の実施態様において、該化合物は、酵素であるグルコシルセラミド合成酵素を阻害する。一例として、該化合物は、グルコシルセラミド合成酵素の基質または基質の一部のアナログ、例えば、セラミドアナログであってもよい。適当なセラミドアナログは、米国特許第6,569,889号;第6,255,366号;第6,051,598号;第5,916,911号;Inokuchi et al., J. Lipid Res. 28:565 (1987);Shayman et al., J. Biol. Chem. 266:22968 (1991);およびBell et al. Ed., 1993, Advances in Lipid Research: Sphingolipids in Signaling (Academic Press, San Diego)に記載されているものを含む。
本発明の方法で用いるための医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。適当な医薬担体の例は、例えば、E.W. Martin, 1990, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PAに記載されている。適当な賦形剤は、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ラチン、モルト、ライス、穀粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。本発明の組成物はまた、pH緩衝化試薬、および湿潤剤または乳化剤を含有していてもよい。組成物は、さらに、治療作用の補足、追加、または増強をもたらす他の活性化合物を含有していてもよい。医薬組成物はまた、容器、箱、またはディスペンサー内に投与の指示書と共に入れられていてもよい。
経口投与のため、本発明の医薬組成物は、通常の方法により製造される錠剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。一般に、経口用組成物は、不活性な希釈剤または可食担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル内に取り込まれるか、あるいは錠剤内に圧縮され得る。経口治療投与の目的上、式Iaまたは式Ibの化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、錠剤またはカプセル剤の形態で用いられ得る。医薬的に適合する結合剤、および/またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル剤などは、次の成分;微結晶セルロース、ゴム、トラガカント、またはゼラチンのような結合剤;スターチまたはラクトースのような賦形剤;アルギン酸、Primogel、またはコーンスターチのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムまたはSterotesのような滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤;スクロースまたはサッカリンのような甘味料;またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料のような香料、または類似の性質の化合物のいずれかを含有し得る。
本発明は、糖尿病を処置するための併用療法も意図している。該併用療法は、本明細書で記載される化合物のいずれか、および糖尿病の処置に適した少なくとも1種類の他の化合物を含み得る。2型糖尿病を処置するために用いられる化合物の例は、インスリン(Novolin(登録商標)、Novolog(登録商標);Velosulin(登録商標)、Novo Nordisk A/S)、スルホニル尿素(Diabinese(登録商標)、Glucotrol(登録商標)、Glucotrol XL(登録商標);Pfizer, New York, NY)(Diabeta(登録商標)、Amaryl(登録商標);Aventis, Bridgewater, NJ)、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤(Glyset(登録商標);Pharmacia, New York, NY)、チアゾリジインジオン(thiazolidiinedione)(Actos(登録商標);Takeda Pharmaceuticals America, Inc, Lincolnshire, IL)(Avandia(登録商標);GlaxoSmithKline, Upper Merrian, PA)、グリブリド(Orinase(登録商標)、Tolinase(登録商標)、Micronase(登録商標)、Glynase(登録商標);Pharmacia Corp., New York, NY)、ナテグリニド(Starlix(登録商標);Novartis Pharmaceuticals, Cambridge, MA)、レパグリニド(Prandin(登録商標);Novo Nordisk, Princeton, NJ)、およびAvandamet(登録商標)(GlaxoSmithKline, Upper Merrian, PA)のような複合薬を含むが、これらに限定されない。
実施例1:3T3−L1細胞におけるGM3の阻害
未分化3T3−L1前脂肪細胞を、濃度0、16、64、250、および1000nMのD−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールで48時間処置した。細胞を回収し、1/100希釈のマウスモノクローナル抗GM3 IgM抗体(Seikagaku America, Falmouth, MA)、次に、1/100希釈の蛍光標識ヤギ抗マウスIgM(Alexa Fluor 488(登録商標))(Molecular Probes, Eugene, OR)とインキュベーションした。GM3陽性細胞のパーセンテージを、蛍光標示式細胞分取器(FACS)分析により決定した。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールが、250nMまで用量に依存してGM3レベルを低減することを示した(図1)。
3T3−L1細胞を、10% 仔ウシ血清(Invitrogen/Gibco, Carlsbad, CA)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Invitrogen/Gibco, Carlsbad, CA)においてコンフレントまで増殖させた。培地を、10% ウシ胎児血清(FBS)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、0.5mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、1μM デキサメタゾン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、および1.7μM インスリン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を添加したDMEMに交換することにより、分化を誘導した。72時間後、培地を、10% FBS、および100ng/ml インスリンを添加したDMEMに交換した。分化誘導の10日後、90%より多くの細胞が、脂肪細胞(Oil Redを用いた染色、脂質については組織化学染色により決定)に分化していた。次に、脂肪細胞を、0.2nM TNF−α、または5μM D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールの存在下または不存下で、共に96時間インキュベーションした。次に、処理した細胞を、GM3について免疫染色(図2 上方のパネル)するか、あるいはDAPIで対比染色(図2 下方のパネル)した。ぞれぞれ図2cおよび2dに示すように、0.2nM TNF−αは、分化した脂肪細胞におけるGM3の発現を誘導し、そして5μM D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールは、この効果を排除した。
Zucker糖尿病肥満(ZDF)fa/faラットは、認められた2型糖尿病の動物モデルである(Hunt et al., Fed. Proc. 35(5):1206 (1976))。4週齢のZDFラット、ならびにやせ形対照同腹仔をCharles River Laboratories(Wilmington, MA)より得た。ラットを24℃、12時間毎の明暗サイクルで飼育し、Purina 5008餌(Purina Mills, LLC, St. Louis MO)を与えた。ラットを、研究前の1週間順応させた。次に、ラットに7日間毎日、水を経口経管栄養で与え、経口経管栄養法に順応させた。最初の7日間経過後、75mg/kg D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールを6週間毎日、経口経管栄養でマウスに与えた。年齢の同じZDFラットおよびやせ形ラットの対照群に、水を経口経管栄養で与えた。研究の最後に、肝臓を回収し、グルコシルセラミド(GL1)を抽出し、薄層クロマトグラフィーによりアッセイした。GL1のレベルを、500nmol 無機リン酸塩(Pi)当量に対して標準化した(N=1群当たり6匹のラット±SEM)。結果(図3)は、薬物で処置したラットのみでなく、無処置ZDFラットも、無処置やせ形ラットより低いGL1レベルを有することを示した。
ZDFラットを、75mg/kg D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノール、または水で毎日処置した。やせ形対照ラットには水を与えた。処置開始の4日前、および11、25、および39日後、午前8時から9時の間に尾静脈を傷つけて(tail vein nick)、血液を採取し、グルコースをAccu-Chek Compact Meter(Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN)を用いて測定した。尾静脈採血と同時に眼窩後神経叢穿刺(retroorbital plexus puncture)により、血液を採取した。血漿インスリンレベルを、ELISAキット(Crystal Chem, Inc., Downers Grove, IL)によりアッセイした(N=1群当たり6匹のラット±SEM)。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールが、ZDFラットにおいて血糖レベルを低減することを示した(図6a)。薬物はまた、同じラットのインスリンレベルを維持した(図6b)。
処置前、および75mg/kg D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールでの処置の開始の2、4、および6週後に、各群のラットにおいて耐糖能試験を行った。経口経管栄養により毎日薬物を投与した。各試験の前一晩、動物を絶食にし、各注入の直前にベースラインのグルコースレベルを測定した。グルコース溶液(2g/kg)(Sigma, St. Louis, MO)を動物に腹腔内注射し、注射の20、40、60、および120分後に、尾静脈を傷つけて血液を採取した。グルコースレベルをAccu-Chek Compact Meter(Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN)を用いて測定した(N=1群当たり6匹のラット±SEM)。結果は、薬物での処置の4および6週間後に、ZDFラットにおいて耐糖能が改善することを示した(図7)。
各群のラットの血糖レベルの別の指標として、糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを測定した。75mg/kg D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールでの処置(経口経管栄養により毎日投与)の6週間後、ハンドヘルドのA1C Now(登録商標)モニター(Metrika, Inc., Sunnyvale, CA)を用いて、血中HbA1cレベルを測定した(N=1群当たり6匹のラット±SEM)。結果は、薬物がZDFラットにおいてHbA1cレベルを低減することを示した(図8)。
75mg/kg D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノール(経口経管栄養により毎日投与)で6週間処置したZDFラットを対照群ラットと共に一晩絶食にした。翌朝、ラットを麻酔し、ヒトインスリン(Humulin、5U)(Eli Lily and Company, Indianapolis, IN)を肝門静脈内に注射した。注射の2分後、大腿四頭筋を回収し、直ちに液体窒素にて凍結した。抗IRβ抗体(IRAb)(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA)を用いて、筋肉ホモジネートからインスリン受容体(IR)を免疫沈降し、次に、免疫沈降物を、リン酸化レベルを測定するために抗ホスホチロシン抗体(pY20 Ab)(BD Bioscience, San Diego, CA)、またはIRタンパク質レベルを測定するために抗IRβ抗体(IR Ab)(Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA)のいずれかを用いて分析した。化学発光(ECL Western Kit, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)を用いて、ブロットを視覚化し、X線フィルムに曝露させた。結果は、薬物が、無処置対照群と比較して、インスリン受容体のリン酸化を増大させることを示し、ゆえに、薬物での処置が、インスリンで刺激された後のZDFラットにおけるIRシグナル伝達能を増強することが示唆される(図9)。
4週齢のオスのC57BL/6JマウスをThe Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)から購入した。それらを20〜24℃、12時間毎の明暗サイクルで飼育した。食餌を与える前に1週間、マウスを小屋に順応させた。第1の群のマウスに高脂肪食餌(D12451i 45% kcal)(Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ)を与えた。第2の群のマウスに通常の餌(Purina 5K52 6%)(Purina Mills, LLC, St. Louis MO)を与えた。体重を毎週測定した。マウスに7日間餌を与え、次に、食後血糖およびインスリンレベルを測定した。高脂肪食餌を与えたマウスのうち、肥満になり、中程度の高血糖および高インスリン血症を示すものをさらなる研究のため選択し、対照群と処置群に分けた。処置群および対照群は平均体重、グルコースおよびインスリンレベルの点で一致させた。通常の餌を与えたマウスをやせ形対照として用いた。DIOマウス2群およびやせ形対照の体重、グルコース、およびインスリンレベルを図10に示す。
処置(125mg/kgにて経口経管栄養により毎日投与)開始の9週間後、血液を眼窩後神経叢穿刺により採取し、ELISAキット(R&D Systems)を用いて、血漿TNF−αを測定した(N=1群当たり10匹のマウス±SEM)。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールでの処置が、DIOマウスにおいてTNF−αレベルを阻害することを示した(図12)。
処置(125mg/kgにて経口経管栄養により毎日投与)開始の0、25、46、および63日後に、尾静脈を傷つけて血液を採取した。午前8時から9時の間に試料を採取し、グルコースをAccu-Chek Compact(登録商標)Meter(Roche Diagnostics Corp., St. Louis, MO)を用いて測定した(N=1群当たり10匹のマウス±SEM)。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールが、無処置対照と比較してDIOマウスにおいて血糖レベルを低減し、かつ差は経時的に増大することを示した。
0日目、および処置(125mg/kgにて経口経管栄養により毎日投与)の開始後25日および46日目に、眼窩後神経叢穿刺により血液を採取した。血漿インスリンレベルをELISAキット(Crystal Chem. Inc., Downers Grove, IL)により測定した(N=1群当たり10匹のマウス±SEM)。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールが、無処置対照と比較してDIOマウスにおいてインスリンレベルを低減することを示した(図14)。
処置(125mg/kgにて経口経管栄養により毎日投与)の開始の4.5、7.5、および9.5週後に試験を行った。各試験の前一晩、動物を絶食にした。注射の直前にベースラインのグルコースレベルを測定した。動物にグルコース溶液(2g/kg,Sigma, St. Louis, MO)を腹腔内注射し、注射の20、40、60、および120分後に、尾静脈を傷つけて血液を採取した。グルコースレベルをAccu-Chek Compact Meter(Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN)を用いて測定した(N=1群当たり10匹のマウス±SEM)。結果は、D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールが、DIOマウスにおいて耐糖能を改善することを示した(図15)。
各群のマウスにおける血糖レベルの別の指標として、糖化ヘモグロビン(HbA1c)レベルを測定した。D−トレオ−1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールでの処置(125mg/kgにて経口経管栄養により毎日投与)の10週間後に、血中の糖化ヘモグロビンHbA1cレベルをハンドヘルドのA1C Now(登録商標)モニター(Metrika, Inc., Sunnyvale, CA)を用いて測定した(N=1群当たり10匹のマウス±SEM)。結果は、薬物処置が、HbA1cレベルを正常やせ形マウスのレベルまで正常化するこをと示した(図16)。
Claims (56)
- R1が必要に応じて置換されている芳香環である、請求項1記載の方法。
- R1が必要に応じて置換されているフェニル基である、請求項2記載の方法。
- R1がフェニル基であり;R2がアルキル基であり;そしてR3が第三級環状アミンであり、かつ該第三級環状アミンがモルホリン基ではない、請求項3記載の方法。
- R1が置換フェニル基である、請求項3記載の方法。
- R1が(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルである、請求項5記載の方法。
- R3がピロリジンである、請求項1記載の方法。
- R2が少なくとも7個の炭素原子を含むものである、請求項1記載の方法。
- R2が必要に応じて置換されているC7−C18アルキル基である、請求項8記載の方法。
- R2が、必要に応じて置換されているC7アルキル基である、請求項9記載の方法。
- R2が1−(1−ヒドロキシヘプチル)および1−(6−ヒドロキシヘプチル)から選択されるものである、請求項10記載の方法。
- R2が必要に応じて置換されているC8アルキル基である、請求項9記載の方法。
- R2が1−(1−ヒドロキシオクチル)および1−(7−ヒドロキシオクチル)から選択されるものである、請求項12記載の方法。
- 式Ibの化合物が遊離塩基の形態である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が医薬的に許容される塩の形態である、請求項1記載の方法。
- 医薬的に許容される塩が、クエン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、およびp−トルエンスルホン酸塩(トシラート)から選択されるものである、請求項15記載の方法。
- 式Ibの化合物がD−トレオ異性体である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物がL−トレオ異性体である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物がL−エリトロ異性体である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物がD−エリトロ異性体である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が酒石酸塩であり、かつR1がD−トレオ−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルであり、R3がピロリジンであり、そしてR2がC7アルキル基である、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が酒石酸塩であり、かつR1がD−トレオ−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルであり、R3がピロリジンであり、そしてR2がC8アルキル基である、請求項1記載の方法。
- 組成物が医薬的に許容される賦形剤をさらに含むものである、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が経口投与されるものである、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物の対象への投与が、化合物で処置されていない対象と比較して、対象における血糖レベルを低減させるものである、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物の対象への投与が、化合物で処置されていない対象と比較して、対象における血液インスリンレベルを増大させるものである、請求項1記載の方法。
- スルホニル尿素、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤、トログリタゾン、グリブリド、ナテグリニド、チアゾリジインジオン(thiazolidiinedione)、およびレパグリニドから選択される少なくとも1種類の化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が、1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−ノナノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールである、請求項1記載の方法。
- 式Ibの化合物が、1−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニル−2−オクタノイルアミノ−3−ピロリジノ−1−プロパノールである、請求項1記載の方法。
- R1が置換フェニル基である、請求項4記載の方法。
- 置換フェニル基が(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルである、請求項30記載の方法。
- R3がピロリジンである、請求項4記載の方法。
- R2が少なくとも7個の炭素原子を含むものである、請求項4記載の方法。
- R2がC7−C18アルキル基である、請求項33記載の方法。
- アルキル基がC7アルキル基である、請求項34記載の方法。
- R2がC8アルキル基である、請求項33記載の方法。
- 化合物が遊離塩基の形態である、請求項4記載の方法。
- 化合物が医薬的に許容される塩の形態である、請求項4記載の方法。
- 塩が、クエン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、およびp−トルエンスルホン酸塩(トシラート)から選択されるものである、請求項38記載の方法。
- 化合物がD−トレオ異性体である、請求項4記載の方法。
- 化合物がL−トレオ異性体である、請求項4記載の方法。
- 化合物がL−エリトロ異性体である、請求項4記載の方法。
- 化合物がD−エリトロ異性体である、請求項4記載の方法。
- 化合物が酒石酸塩であり、かつR1がD−トレオ−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルであり、R3がピロリジンであり、そしてR2がC7アルキル基である、請求項4記載の方法。
- 化合物が酒石酸塩であり、かつR1がD−トレオ−(3’,4’−エチレンジオキシ)フェニルであり、R3がピロリジンであり、そしてR2がC8アルキル基である、請求項4記載の方法。
- 組成物が、医薬的に許容される賦形剤をさらに含むものである、請求項4記載の方法。
- 化合物が経口投与されるものである、請求項4記載の方法。
- 化合物の対象への投与が、化合物で処置されていない対象と比較して、対象における血糖レベルを低減させるものである、請求項4記載の方法。
- 化合物の対象への投与が、化合物で処置されていない対象と比較して、対象における血液インスリンレベルを増大させるものである、請求項4記載の方法。
- スルホニル尿素、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤、トログリタゾン、グリブリド、ナテグリニド、チアゾリジインジオン、およびレパグリニドから選択される少なくとも1種類の化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項4記載の方法。
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