CN110022900A - 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 - Google Patents

成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN110022900A
CN110022900A CN201780067098.4A CN201780067098A CN110022900A CN 110022900 A CN110022900 A CN 110022900A CN 201780067098 A CN201780067098 A CN 201780067098A CN 110022900 A CN110022900 A CN 110022900A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
compound
inhibitor
fgfr4
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780067098.4A
Other languages
English (en)
Inventor
N·斯特斯基
C·温特
M·哈格尔
K·霍夫里奇
C·兰格
L·徐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Blueprint Medicines Corp
Original Assignee
Blueprint Medicines Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Blueprint Medicines Corp filed Critical Blueprint Medicines Corp
Publication of CN110022900A publication Critical patent/CN110022900A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients

Abstract

本文描述了选择性FGFR4抑制剂、包括此类化合物的药物组合物以及与其他治疗剂如CDK抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)的组合；以及使用此类组合的方法。

Description

成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激 酶抑制剂的组合
优先权要求
本申请要求2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,121和2016年9月8日提交的美国临时申请号62/385,117的优先权，其中每个临时申请均通过引用整体并入本文。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是人体中由FGFR4基因编码的蛋白质。该蛋白质是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在整个进化过程中该家族成员之间氨基酸序列是高度保守的。FGFR家族成员1至4的配体亲和力和组织分布彼此不同。代表性全长蛋白质由以下项组成：由三个免疫球蛋白样结构域构成的胞外域、单个疏水性跨膜区段和细胞质酪氨酸激酶结构域。蛋白质的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，启动一连串的下游信号，最终影响有丝***发生和分化。FGFR4基因的基因组结构包含十八个外显子。尽管已观察到选择性剪接，但没有证据表明这种蛋白的IgIII结构域的C-端半段结构在三种可替代形式之间存在差异，如FGFR1-3所示。
迄今为止，还没有被批准的强效且有选择性的FGFR4抑制剂。虽然目前几种FGFR抑制剂正在用于治疗带有FGFR1-3畸变的癌症的临床试验中，但这些抑制剂中许多都表现出混杂的激酶活性或中等至微弱的对抗FGFR4的效力。激酶组选择性的缺乏，可导致脱靶效应所致的毒性。特别地，已在施用FGFR1和3抑制剂的动物和患者中，观察到中靶剂量限制性毒性(Dieci,MV等(2013)，Cancer Discov.，3：264-79)。例如，在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠中已经观察到异位矿化，其特征在于软组织的不当钙-磷沉积(Brown,AP等(2005)，Toxicol.Pathol.,p.449-455)。FGFR1和3的抑制也会导致高磷血症。这表明，可能需要选择性抑制FGFR4而不抑制包括FGFR1和FGFR3在内的其他FGFR亚型，以便避免某些毒性。FGFR4优先与成纤维细胞生长因子19(FGF19)结合，最近已与某些肉瘤、肾细胞癌、乳腺癌和肝癌的进展关联。例如，经由成纤维细胞生长因子19(FGF19)/FGFR4信号传导复合物的异常信号传导已被证明会在小鼠中引起肝细胞癌(HCC)，并且已被暗示在人类中发挥类似作用。
另外，在许多人癌症中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)促进癌细胞生长。CDK抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可用于减少至少部分由活化CDK途径(例如活化的CDK4/6途径)介导的癌细胞增殖。CDK4/6抑制剂，即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)，于2015年2月获美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后女性的***受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌。HCC中的染色体增多已被证明会导致FGF19和CCND1的局灶扩增(Chiang，DY等(2008)、Cancer Res.68(16)；6779-88)。
附图说明
图1描绘了给出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制的表格。该细胞表现出基于BrdU掺入的增殖的剂量依赖性减少，协同分数为5.47。
图2描绘了热图，其示出化合物1和哌柏西利的组合对细胞的协同生长抑制。最后一个热图表明仅0.24％的细胞处于S期，即没有细胞***。
图3描绘了凝胶图，其示出在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的细胞中的协同生长抑制。细胞周期分析表明，在用该组合抑制后，大多数细胞被困在G1期，即细胞周期的第一期。
图4描绘了线状图，其示出用化合物1、哌柏西利，以及化合物1与哌柏西利的组合治疗的Balb/c异种移植裸小鼠的体重变化百分比。
图5描绘了线状图，其示出与单一剂化合物1和哌柏西利相比，在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的Balb/c异种移植裸小鼠中的体内协同生长抑制。
图6描绘了研究结束时的显微照片，其示出来自用媒介物(A)、哌柏西利(B)、化合物1(C)，或化合物1与哌柏西利的组合(D)治疗的小鼠的异种移植肿瘤的H&E染色。
图7描绘了研究结束时的显微照片，其示出来自用媒介物(A)、哌柏西利(B)、化合物1(C)，或化合物1与哌柏西利的组合(D)治疗的小鼠的异种移植肿瘤的Ki67染色。
图8是条状图，其示出在用媒介物、化合物1(100mg/kg)、哌柏西利(90mg/kg)，以及化合物1与哌柏西利的组合治疗的Balb/c裸小鼠中增殖标记Ki67和磷酸化组蛋白H3表达的抑制。
图9描绘了条状图，其示出在用化合物1和哌柏西利的组合治疗的Balb/c裸异种移植物中体内表现出的协同生长抑制的结果。
图10A和图10B描绘了线状图，其示出在依赖于FGFR4信号传导的肝细胞癌(HCC)小鼠模型中化合物1单一疗法的体内活性。
发明内容
在一个方面，本发明提供了治疗受试者癌症(例如肝细胞癌或纤维板层肝细胞癌)的方法。该方法包括施用治疗有效量的至少一种FGFR4抑制剂，例如至少一种文中所述的FGFR4抑制剂与至少一种文中所述的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(例如至少一种文中所述的CDK4/6抑制剂)的组合。
在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、肝内胆管癌(ICC)、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，肝细胞癌是不可切除的。在一些实施方案中，肝细胞癌是转移性的。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为***受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症为胰腺癌(例如，分化良好或中度分化的转移性胰腺神经内分泌肿瘤(pNET))、白血病(例如，急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病)、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脂肪肉瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胸腺癌、***癌、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或脊索瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期的。
在一些实施方案中，癌症的特征在于进行性脑转移或复发性、进行性或难治性中枢神经***肿瘤。
在一些实施方案中，癌症是由FGFR4介导。
在一些实施方案中，癌症的特征在于异常的FGFR4信号传导途径。
在一些实施方案中，癌症不能单独用哌柏西利治疗。例如，在一些实施方案中，癌症的特征在于突变的视网膜母细胞瘤蛋白。
在一些实施方案中，癌症的特征在于，例如与参照标准(正常组织)相比，FGFR4的过表达。
在一些实施方案中，癌症的特征在于，例如与参照标准(正常组织)相比，FGF19的扩增。例如，与健康/正常细胞(具有2或更低的拷贝数)相比，癌细胞中的FGF19基因拷贝数(CN)升高(≥5个拷贝数、≥6个拷贝数、≥7个拷贝数、≥8个拷贝数、≥9个拷贝数、≥10个拷贝数、≥11个拷贝数、≥12个拷贝数、≥13个拷贝数、≥14个拷贝数、≥15个拷贝数、≥16个拷贝数、≥17个拷贝数、≥18个拷贝数或更高)。在一些实施例中，与健康/正常肝细胞相比，肝癌细胞中的FGF19基因拷贝数更高。在一些实施方案中，癌症的特征还在于，具有完整的FGFR4信号传导途径(FGFR4、FGF19和KLB)。在一些实施方案中，利用采用nanostring技术或RNA测序的分析来确定细胞系模型或患者中是否存在完整的FGFR4信号传导途径。具有完整信号传导途径的细胞系模型的一些实例为Huh-7、JHH-7和Hep 3B。没有完整信号传导途径的细胞系模型的一些实例包括PLC/PRF/5、SNU-182、SK-Hep1、SNU-387、SNU-423和SNU-398。在一些实施方案中，与该途径的其他成员(SNU-878)相比，该细胞系模型具有非常低的KLB表达。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于扩增的FGF19和完整的G1检查点，即RB为野生型(未突变)，并且CDK4和CDK6为野生型(未突变)。在一些实施方案中，癌症的特征在于扩增的FGF19，并且RB状态无关紧要，例如RB基因或蛋白质可能突变或可能未突变。
在一些实施方案中，癌症的特征在于异常的FGF19表达。在一些实施方案中，癌症的特征在于，例如与参照标准(例如正常组织)相比，FGF19过表达。例如，在正常情况下不表达FGF19的细胞中，癌细胞中FGF19的表达相对于参照标准构成FGF19过表达。在一些实施方案中，在正常情况下不表达FGF19(<1％)的健康肝细胞中，肝癌细胞中任何≥1％的FGF19表达相对于健康肝细胞构成FGF19过表达。在一些实施方案中，FGF19的表达≥1％(IHC阳性)。在一些实施方案中，FGF19的表达<1％(IHC阴性)。
在一些实施方案中，癌症的特征在于扩增的FGF19和FGF19过表达。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGF19过表达而没有统计学显著的FGR19扩增，即与参照标准(具有两个拷贝的正常组织)相比，FGF19基因拷贝数没有升高(低于5个拷贝)。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ而没有统计学显著的FGR19过表达或统计学显著的FGR19扩增。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自结构式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
弹头(warhead)是能够与亲核体形成共价键的部分；
虚线为不存在或为单键；
环A是3至8元芳基、杂芳基、杂环基或脂环基；
X为CH或N；
Y为CH或N-R4，其中R4为H或C1-6烷基；
L为-[C(R5)(R6)]q-，其中R5和R6中的每个均独立地为H或C1-6烷基，其中q为0至4；
R1至R3中的每个均独立地为卤基、氰基，任选取代的C1-6烷氧基、羟基、氧代基、氨基、酰氨基、烷基脲，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6杂环基；
m为0至3；
n为0至4；和
p为0至2。
在一些实施方案中，环A是苯基(例如，1,2-二取代的苯基)；每个R2均独立地为卤基或甲氧基；n为2或4；X为N；R1为甲基；或m为1。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自结构式(II)的化合物及其其药学上可接受的盐，其中：
弹头是能够与亲核体形成共价键的部分；
环A是3至8元单环或双环环烷基或杂环基；
R1和R2中的每个均独立地为卤基、氰基、C1-6烷氧基、羟基、氧代基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、酯、烷基脲、C1-6烷基、-C(O)O-、-C(O)-C1-6烷基，-C(O)-C1-6烷氨基、C1-6杂烷基、杂环基或杂环烷基，其中C1-6烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、酯、烷基脲、C1-6烷基、C1-6杂烷基、杂环基或杂环烷基中的每个均独立地被出现0至5次的R4取代；
每R3均独立地为卤基；
每个R4均独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、羟基、氧代基、氨基、氰基、环烷基和杂环基；
m为0至3；
n为0至4；和
p为0至2。
在一些实施方案中，环A是3至8元单环环烷基。在一些实施方案中，环A是环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，环A是3至8元双环环烷基。
在一些实施方案中，环A是3至8元杂环基。在一些实施方案中，环A是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自结构式(III)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
环A是3至6元环烷基或杂环基；
每个R1均独立地为卤基、氰基、C1-6烷氧基、羟基、氧代基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰氨基、酯、烷基脲、C1-6烷基、-C(O)O-、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氨基或C1-6杂烷基；
每个R2均独立地为卤基或C1-6烷氧基；
每个R3均独立地为卤基；和
m为0至1；
n为0至4；和
p为0至1。
在一些实施方案中，环A是3至6元环烷基。
在一些实施方案中，环A是3至6元杂环基。
在一些实施方案中，环A是环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在本文公开的化合物中，弹头是与亲核体反应，例如，能够与亲核体形成共价键的部分。弹头的实例包括但不限于例如美国专利号9,434,700中公开的那些化合物，该专利已通过引用整体并入本文。例如，弹头包括但不限于烷基卤化物、烷基磺酸盐、杂芳基卤化物、环氧化物、卤代乙酰胺类、马来酰亚胺类、磺酸酯类、α-β不饱和酮类、α-β不饱和酯类、乙烯基砜类、炔丙基酰胺类和丙烯酰胺类。在一些弹头，例如丙烯酰胺类和炔丙基酰胺类中，弹头的氮是上文所示结构式中相邻的氮。
弹头的非限制性实例包括：
其中X是离去基团(例如卤基)或活化的羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；和
Ra、Rb和Rc中的每个均独立地为H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-4环烷基或氰基。
在上文所示结构式中，弹头通常与抑制剂上的氮原子连接。在其他实施方案中，弹头可替代地与除氮以外的原子连接。弹头的其他非限制性实例包括：
弹头的其他实例可在例如WO 2010/028236和WO 2011/034907中找到，其中的每篇专利均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自选择性FGFR4抑制剂。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自选择性共价FGFR4抑制剂。在一些实施方案中，选择性共价FGFR抑制剂与FGFR4的Cys552共价结合。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自如美国专利号US 8,802,697、美国专利号9,266,883、美国专利号9,321,786、美国专利号9,745,311、WO 2017/070708和美国专利号9,533,988、WO 2014/011900、WO 2015/061572、WO 2015/108992、WO 2010/026291、WO 2011/135376、WO 2011/016528、WO 2015/057963、WO2015/057938、WO2016/064960、WO2016/134294、WO 2016/134314、WO 2016/134320、US 2016/0115164中所公开的化合物及其药学上可接受的盐，其中的每篇专利均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，所述至少一种FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)：
N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)：
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂选自N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨甲酰基-甲氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺(也称为H3B-6527)、N-[5-氰基-4-(2-甲氧基乙氨基)吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,8-二氮杂萘-1-甲酰胺(也称为FGF401)、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-苯基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(也称为infigratinib或BGJ398)、2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(也称为至LY2874455)、1,2-乙二胺、N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-(1-甲乙基)-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉基](又称之为erdafitinib)、(5-氨基-1-(2-甲基-3H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(也称之为CH5183284(Debio-1347))及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂为FGFR4单克隆抗体(例如，U3-1784)。
在一些实施方案中，至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)选自如美国专利号6,936,612、美国专利申请公开号2013/0035336、美国专利申请公开号2013/0150342、美国专利申请公开号2016/0002223、WO2011/101409和WO2014/128588中所公开的化合物及其药学上可接受的盐，其中的每篇专利均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)选自6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称之为哌柏西利或PD0332991)及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每日一次施用125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次施用少于125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，哌柏西利或其药学上可接受的盐随食物一起服用。在一些实施方案中，哌柏西利与每日一次2.5mg来曲唑组合施用。
在一些实施方案中，至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)选自：7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(也称为LEE011)、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮(也称为flavopiridol/HMR-1275或alvocidib)、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(也称为LY2835219或abemaciclib)、GZ38-1，及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种CDK抑制剂选自abemaciclib、flavopiridol、ribociclib及其药学上可接受的盐。
本公开的化合物抑制FGFR4和/或CDK4/6，因此本组合可能能够治疗潜在病理(至少部分)受CDK4/6和/或FGFR4途径介导的疾病。此类疾病包括癌症和其他存在细胞增殖、凋亡或分化的紊乱的疾病。在一个方面，本公开提供了治疗癌症(例如，肝细胞癌)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N-((3S，4S)-3-((6-(2,6-二氯)-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐与6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)或其药学上可接受的盐的组合。
在一个方面，本公开提供了治疗癌症(例如，肝细胞癌)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N-((3S，4S)-3-((6-(2,6-二氯)-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐与6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)或其药学上可接受的盐的组合，其中该癌症的特征在于FGF19过表达。
在一个方面，本公开提供了治疗癌症(例如，肝细胞癌)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N-((3S，4S)-3-((6-(2,6-二氯)-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐与6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)或其药学上可接受的盐的组合，其中该癌症的特征在于FGF19扩增。
在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为***受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症为胰腺癌(例如，分化良好或中度分化的转移性胰腺神经内分泌肿瘤(pNET))、白血病(例如，急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病)、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脂肪肉瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胸腺癌、***癌、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或脊索瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期的。在一些实施方案中，癌症是不可切除的。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是难治性的。
在一些实施方案中，癌症的特征在于进行性脑转移或复发性、进行性或难治性中枢神经***肿瘤。
在一些实施方案中，癌症为食道癌。在一些实施方案中，癌症为大肠癌。在一些实施方案中，癌症为结肠癌。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为每天施用一次或两次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为每天施用一次。在一些实施方案中，每日一次施用最多600mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，每日一次施用140mg、280mg、420mg或600mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是以片剂的形式施用。
在一些实施方案中，每日两次施用100mg至300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，每日两次施用100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐是以片剂的形式施用。
在一些实施方案中，化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量小于600mg。在一些实施方案中，化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量为200、300或400mg。在一些实施方案中，施用时间间隔为十至十四小时。在一些实施方案中，施用时间间隔为至少八小时。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐早晨施用一次，晚上施用一次。
在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用50至150mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用少于125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，哌柏西利随食物一起服用，任选地与每日一次2.5mg来曲唑组合施用。在一些实施方案中，向患者施用哌柏西利连续二十一天，在随后的七天内不向患者施用哌柏西利。在一些实施方案中，将二十八天的施用方案重复一次或多次。
在一些实施方案中，每日一次施用125mg哌柏西利，并且每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每日一次施用少于125mg哌柏西利，并且每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，患者先前已经用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
在一些实施方案中，患者先前未用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
在一些实施方案中，癌症是由FGFR4介导。
在一些实施方案中，癌症的特征在于异常的FGFR4信号传导途径。
哌柏西利敏感性在很大程度上依赖于视网膜母细胞瘤蛋白质状态。在一些实施方案中，癌症的特征在于FGF19的过表达和野生型视网膜母细胞瘤蛋白。在一些实施方案中，癌症不能单独用哌柏西利治疗。例如，在一些实施方案中，癌症的特征在于突变的视网膜母细胞瘤蛋白。在一些实施方案中，癌症的特征在于FGF19的过表达和突变的视网膜母细胞瘤蛋白。在一些实施方案中，癌症的特征在于FGF19的过表达、突变的视网膜母细胞瘤蛋白和CCND1扩增。
在一些实施方案中，癌症的特征在于例如与参照标准(例如，正常组织)相比FGFR4的过表达。
在一些实施方案中，癌症的特征在于例如与参照标准(例如，正常组织)相比扩增的FGF19。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于扩增的FGF19和完整的G1检查点。
在一些实施方案中，癌症的特征在于例如与参照标准相比FGF19的过表达。例如，在正常情况下不表达FGF19的细胞中，癌细胞中FGF19的表达相对于参照标准构成FGF19过表达。在一些实施方案中，癌症的特征在于FGF19的过表达(>1％)，不可检测的FGF19扩增、野生型FGFR4、野生型RB和野生型klothoβ。在一些实施方案中，癌症的特征在于扩增的FGF19和FGF19过表达。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于FGR19过表达而没有统计学显著的FGR19扩增。在一些实施方案中，癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
在一些实施方案中，癌症的特征在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ而没有统计学显著的FGR19过表达或统计学显著的FGR19扩增。
另一方面，本公开提供了治疗癌症(例如，肝细胞癌)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基))喹唑啉-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)或其药学上可接受的盐与6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)或其药学上可接受的盐的组合。
在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。在一些实施方案中，癌症为肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为纤维板层肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症为***受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，癌症为胰腺癌(例如，分化良好或中度分化的转移性胰腺神经内分泌肿瘤(pNET))、白血病(例如，急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病)、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、脂肪肉瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胶质母细胞瘤、胸腺癌、***癌、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或脊索瘤。在一些实施方案中，癌症是晚期的。
在一些实施方案中，癌症的特征在于进行性脑转移或复发性、进行性或难治性中枢神经***肿瘤。
在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用50至150mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用少于125mg哌柏西利或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，哌柏西利随食物一起服用，任选地与每日一次2.5mg来曲唑组合施用。在一些实施方案中，向患者施用哌柏西利连续二十一天，在随后的七天内不向患者施用哌柏西利。在一些实施方案中，将二十八天的施用方案重复一次或多次。
在一些实施方案中，本公开的FGFR4抑制剂抑制FGFR4活性的效力要比它们抑制FGFR1活性的效力高。例如，本公开的FGFR4抑制剂抑制FGFR4活性的效力为它们抑制FGFR1活性的效力的至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍或至少500倍。
在一些实施方案中，选择性是通过比较在同一类测定中本公开化合物所致的FGFR1和FGFR4的抑制来进行测量。在一些实施方案中，用于测量FGFR1和FGFR4的抑制的测定是本文所述的测定中的任一种。抑制通常表示为IC50(50％的酶活性被抑制时抑制剂的浓度)，因此选择性倍数是用以下方程测量：
对抑制剂的敏感性也可以表示为EC50(半数最大抑制浓度，GI50(抑制50％细胞活力所需的药物浓度)或AUC(曲线下面积，其提供累积反应度量标准)。相同的测量和计算也可用于测量对FGFR2和FGFR3的选择性。
任何其他的FGFR活性测定均可用于测定本公开化合物对FGFR1和FGFR4的相对抑制，只要此类测定利用本领域技术人员所认为的与测量FGFR活性中的参数的相同的参数即可。
另一方面，本发明提供了一种组合疗法，其包含至少一种选择性成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
在一些实施方案中，至少一种选择性FGFR4抑制剂选自与FGFR4的Cys552共价结合的选择性共价FGFR4抑制剂。
在一些实施方案中，至少一种选择性FGFR4抑制剂选自如美国专利号US 8,802,697、美国专利号9,266,883、美国专利号9,321,786和美国专利号9,533,988中公开的化合物及其药学上可接受的盐，其中的每篇专利均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，至少一种选择性FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种选择性FGFR4抑制剂选自N-[2-[[6-[(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基-甲氨基]嘧啶-4-基]氨基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺(也称之为H3B-6527)、N-[5-氰基-4-(2-甲氧基乙氨基)吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,8-二氮杂萘-1-甲酰胺(也称为FGF401)及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，至少一种选择性FGFR4抑制剂是FGFR4单克隆抗体(例如，U3-1784)。
在一些实施方案中，至少一种CDK4/6抑制剂选自如美国专利号6,936,612、美国专利申请公开号2013/0035336、美国专利申请公开号2013/0150342、美国专利申请公开号2016/0002223、WO 2011/101409和WO 2014/128588中公开的化合物及其药学上可接受的盐，其中的每篇专利均通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，至少一种CDK4/6抑制剂选自6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3]-d]嘧啶-7(8H)-酮(也称为哌柏西利或PD0332991)及其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：
确定患者是否患有癌症、已经确定患者是否患有癌症，或者接收患者患有癌症的信息，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达；
鉴定出患者对本文所述的组合疗法有反应；以及
向所述患者施用治疗有效量的组合疗法。
在另一方面，本公开提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向患有癌症的患者施用治疗有效量的本文所述的组合疗法，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达，其中该癌症对该组合疗法有反应。
具体实施方式
本文公开的一些FGFR4抑制剂可以与FGFR4形成共价键。例如，本文公开的一些FGFR4抑制剂可以与FGFR4的半胱氨酸残基(例如，在残基552处的半胱氨酸(Cys552))形成共价键。FGFR1至FGFR3不含这种半胱氨酸。在抑制剂和FGFR4之间形成共价键的能力是FGFR4选择性的重要因素。
以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非意为限制。实践本公开的其他实施方案和不同方法均明确包含在内。而且，本文所使用的措辞和术语是出于描述的目的，而不应被视为限制性的。“包括”、“包含”、“具有”、“含有”、“涉及”及其变型的使用旨在涵盖其后所列各项及其等效项以及补充项。
定义
如本文所用的“脂肪族基团”是指直链、支链或环烃基团，包括饱和和不饱和基团，例如烷基、烯基，或炔基。
如本文所用的“烯基”是指含有至少一个双键的脂肪族基团。
“烷氧基(alkoxyl)或烷氧(alkoxy)”是指其上连接有氧基的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
如本文所用的“烷基”是指饱和直链或支链烃的单价基团，例如1至12、1至10或1至6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基和C1-C6烷基。代表性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
如本文所用的“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
本文所用的“炔基”是指含有2至12个碳原子且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可任选地为炔基取代基的连接点。
本文中所用的“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如，“亚乙炔基”表示基团-C≡C-。亚炔基也可为未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
本文所用的“烷硫基”是指具有与其连接的硫基的烃基。在一些实施方案中，“烷硫基”部分是用-S-烷基、-S-烯基或-S-炔基之一表示。代表性烷硫基包括甲硫基，乙硫基等。
如本文所用的“酰氨基”是指-C(＝O)-N(R1)(R2)或-N(R1)-C(＝O)-R2，R1和R2中的每个均为H、烷基、环烷基、烷氧基或羟基。
如本文所用的“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)(烷基)。
如本文所用的“扩增的”意指在癌细胞中产生可赋予生长或存活优势的基因或染色体区段的额外拷贝。本领域技术人员可以使用本领域的常规技术，例如荧光原位杂交(FISH)比较基因组杂交，并利用基于高分辨率阵列的试验测量基因或染色体区段的拷贝数，所述的基于高分辨率阵列的试验是基于：阵列比较基因组杂交(或aCGH)、SNP阵列技术以及包括拷贝数探针和SNP的高分辨率微阵列，以及使用下一代测序(NGS)技术的全基因组(WGS)或全外显子DNA测序(WES)。
如本文所用，“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，芳族或杂芳族基团)。芳烷基包括其中多于一个氢原子已被芳基取代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。
如本文所用的“芳基”是指可包含0至4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基团，例如苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。环结构中具有杂原子的那些芳基也可称之为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳环可以在一个或多个环位被此类如上所述的取代基取代，例如卤基、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、多环基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环***，其中两个或更多个碳为两个相邻的环共用(环为“稠环”)，其中至少一个环为芳族，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。每个环可含有例如五至七个成员。
如本文所用的“碳环体系”是指单环、双环或多环烃环***，其中每个环均是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中没有环是芳环。
本文所用的“碳环基”是指碳环体系的一价基团。代表性碳环基包括环烷基(例如环戊基、环丁基、环戊基、环己基等)和环烯基(例如环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
如本文所用的“环烷基”是指具有三至十二个碳的环烃、双环、三环或多环非芳族烃基。任何可取代的环原子都可被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基可含有稠环或螺环。稠环是具有共用碳原子的环。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降冰片基。
如本文所用的“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基均如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”是通过环烷基与母分子结构键合。
如本文所用的“氰基”是指-CN。
如本文所用的“共价抑制剂”是指可与蛋白质形成共价键的抑制剂。
如本文所用的“酯基”是指–C(＝O)-O(R1)或–O-C(＝O)-R1，其中R1为H或烷基。
如本文所用的“FGFR4”或“FGFR4蛋白”是指任何形式的FGFR4蛋白，包括野生型和所有变体形式(包括但不限于突变形式和剪接变体)。FGFR4蛋白是FGFR4基因的产物，因此FGFR4蛋白包括由包括任何畸变(例如点突变、***缺失、易位融合和局灶性扩增)在内的任何形式的FGFR4基因编码的任何蛋白质。
“杂芳环体系”是本领域公认的并且是指单环、双环或多环体系，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；并且其中其他环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，芳族的且包含杂原子的环在此环中含有一、二、三或四个环杂原子。
如本文所用的“杂芳基”是指杂芳环体系的一价基团。代表性杂芳基包括这样的环体系，其中(i)每个环均包含杂原子并且是芳族的，例如咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基，吡啶并[2,3-d]嘧啶和蝶啶基；(ii)每个环均为芳族或碳环基，至少一个芳环包含杂原子并且至少一个其他环为烃环或例如吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3-(4H)-酮、5,6,7,8-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基；及(iii)每个环均为芳族或碳环基，且至少一个芳环与另一个芳环共享桥头杂原子，例如，4H-喹嗪基。
如本文所用的“杂环系体系”是指单环、双环和多环体系，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和(但并非芳族)并且包含至少一个杂原子。杂环体系可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，这产生了稳定的结构并且任一个环原子都可任选地被取代。
如本文所用的“杂环基”是指杂环体系的一价基团。代表性杂环基包括这样的环体系，其中(i)每个环均为非芳族环并且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡喃基、噻烷基(thianyl)、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(ii)至少一个环是非芳族环并且包含杂原子，并且至少一个其他环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；以及(iii)至少一个环是非芳族环并且包含杂原子，并且至少一个其他环是芳族环且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶或1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。
在一些实施方案中，杂环基选自：
如本文所用的“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
如本文所用的“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
如本文所用的“羟(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH。
如本文所用的“抑制剂”是指这样的化合物或抗体，其抑制酶，使得可以例如在生物化学测定中观察到酶活性的下降。在某些实施方案中，抑制剂具有小于1μM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM或小于10nM的IC50。FGFR4抑制剂是指抑制FGFR4的化合物；CDK抑制剂是指抑制CDK的化合物或抗体。
如本文所用的“硝基”是指-NO2。
如本文所用的“亲核体”是指在反应中向亲电体提供电子对以形成化学键的物质。在一些实施方案中，亲核体可以是氧亲核体，例如水或羟基；氮亲核体，例如胺；或硫亲核体，例如硫醇，例如半胱氨酸残基侧链中的硫醇。
如本文所用的“过表达”意指样品中基因产物的产量高于在对照样品群(例如，正常组织)中观察到的产量。如果基因产物通常不在对照样品中产生，则过表达包括表达。基因产物的产量可以使用本领域的常规技术，例如免疫组织化学进行测量。在一个方面，FGF19基因产物过表达是FGF19蛋白表达≥1％。
“选择性”是指这样的化合物，其抑制靶蛋白(例如FGFR4)活性的效力比其抑制其他蛋白质活性的效力高。在这种情况下，亚型FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4都被认为是不同的蛋白质。在一些实施方案中，化合物抑制靶蛋白(例如FGFR4)的活性的效力，可以为抑制非靶蛋白的活性的效力的至少1.5倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少200倍、至少500或至少1000倍或更多倍。
“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，在本文中均指具有替换主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。本领域技术人员将会理解“取代”或“被...取代”包括隐含条件，即此类取代应符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代得到稳定的化合物，例如该化合物不能自发地例如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环取代基、有支链和无支链的取代基、碳环和杂环取代基、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一种或多种以及相同或不同的。就本公开而言，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或符合杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如，卤基、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和次膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯基)和甲硅烷基以及醚基、烷基硫基、羰基(包括酮基、醛基、羧酸酯基和酯基)、-CF3、-CN等。下面描述了示例性的取代的烷基。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。可以对烯基和炔基进行类似取代，以产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。
如本文所用的每个表达(例如，烷基、m、n等)的定义，当在任何结构中多次出现时，意图独立于其在相同结构中的别处的定义。
如本文所用的“磺酰基”是指-SO2-。
如本文所用的“磺酰胺基”是指-S(＝O)-N(R1)(R2)或-N(R1)-S(＝O)-R2，其中R1和R2中的每个均独立地为H或烷基。
“弹头部分”或“弹头”是指抑制剂的一部分，其可逆地或不可逆地参与供体(例如蛋白质)与底物的反应。弹头可以例如与蛋白质形成共价键，或者可以产生稳定的过渡态，或者是可逆的或不可逆的烷化剂。例如，弹头部分可以是可以参与成键反应的抑制剂上的官能团，其中新共价键是在弹头的一部分和供体，例如蛋白质的氨基酸残基之间形成。弹头是亲电体，“供体”是亲核体，例如半胱氨酸残基的硫原子。合适弹头的实例包括但不限于以下基团：
其中X是离去基团，例如卤基，或活化的羟基部分(例如三氟甲磺酸酯基)；和
Ra、Rb和Rc中的每个均独立地为H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C3-4环烷基或氰基。
如本文所用的术语“患者”、“受试者”、“个体”和“宿主”是指患有或怀疑患有由FGFR4或CDK4/6介导的疾病或病症，例如癌症的人或非人动物。
“治疗(treat和treating)”此种疾病或病症是指改善疾病或病症的至少一种症状。这些术语当与疾病如癌症结合使用时，指的是以下一种或多种：阻止癌症生长；造成癌症在重量或体积上缩小；延长患者的预期生存时间；抑制肿瘤生长；减小肿瘤块；减少转移病灶的大小或数量；抑制新转移病灶的发展；延长生存期；延长无进展生存期；延长进展时间；和/或提高生活质量。
术语“治疗效果”是指因施用本公开的化合物或组合物而在动物例如哺乳动物(例如人)中引起的有益的局部或全身作用。短语“治疗有效量”是指以合理的利益/风险比有效治疗疾病或病症的本公开的化合物或组合物的量。所述化合物或组合物的治疗有效量将根据受治疗的受试者和疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度、施用方式等变化而变化，该治疗有效量容易由本领域技术人员确定。
如本文所用的短语“组合疗法”是指需要向患者施用至少两种不同化合物(例如，至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK4/6抑制剂)的给药方案。该化合物可以同时或在一天内的不同时间施用。所述的至少两种化合物的给药方案可以但并非必须重叠。
如本文所用的短语“日总剂量”是指在24小时的时间窗内向受试者施用的化合物的量。
如本文所用的术语“共同施用”意指使受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种化合物)。在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以同时施用；在一些实施方案中，此类化合物可以按顺序施用；在一些实施方案中，此类化合物按重叠给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可以涉及将一种或多种化合物施用给已经接受其他化合物(一种或多种)的受试者。为清楚起见，组合疗法不要求将各化合物以在单一组合物中的形式一起给药(或甚至没必要同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种化合物可以在单一组合中的形式一起施用。在一些实施方案中，待共同施用的化合物是单独的剂型，但包装在一起(例如，在泡罩包装或其他药盒中)，以便于它们的共同施用。
本文所述的化合物可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可用放射性同位素，例如氚(3H)或碳-14(14C)，进行标记。本文所公开的化合物的所有同位素变型，无论是否具有放射性，均意图包括在本公开的范围内。例如，氘代化合物或含13C的化合物均意图包括在本公开的范围内。
某些化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且本文所述的所有化合物的所有可能的互变异构形式都意图包括在本公开的范围内。
组合物的“对映体过量”或“％对映体过量”可使用下面所示的方程来计算。在下面所示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如，S-对映异构体)和10％的另一种对映异构体(例如，R-对映异构体)。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物，被称之为对映体过量80％。本文所述的一些组合物含有对映体过量至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的化合物1(S-对映异构体)。换句话说，该组合物含有S-对映异构体对R-对映异构体的对映体过量。
除非另有规定，本文所述的结构也旨在包括该结构的所有异构(对映异构、非对映异构或几何异构(或构象异构))形式；例如，每个不对称中心的R和S构象、Z和E双键异构体及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物均落在本公开的范围内。除非另有规定，本公开的化合物的所有互变异构形式均落在本公开的范围内。
本文所述的化合物可以以游离碱或盐的形式使用。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。参见例如Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19。
本文所公开的某些化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，例如水合形式存在。一般而言，溶剂化的形式等效于非溶剂化的形式，均包括在本公开的范围内。本文所公开的某些化合物可以以多晶或无定形的形式存在。一般而言，所有物理形式对本公开考虑的用途是等效的，并且意图落在本公开的范围内。
组合疗法
本文所用的“组合”施用是指在受试者遭受病症折磨期间，给予该受试者两种(或更多种)不同的治疗，例如在受试者被诊断出患有病症后并且在该病症被治愈或消除或因其他原因停止治疗前，给予该受试者两种或更多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。本文将这种情况有时称之为“同时”或“并行递送”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前已经结束。在两者之中的任一情况的一些实施方案中，该治疗均因组合施用而更加有效。例如，该第二治疗更有效，例如与在不存在第一治疗的情况下施用第二治疗时观察到的结果相比，用较少的第二治疗观察到同等的效果，或者第二治疗可更大程度地减轻症状，或者利用第一治疗观察到的类似的情况。在一些实施方案中，与在不存在一种治疗的条件下递送另一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与病症相关的其他参数减轻更多。两种(或更多种)治疗的效果可以为部分加和的作用、完全加和的作用或大于加和作用。该递送可使递送第二治疗时，所递送的第一治疗的效果仍然是能够检测的。
至少一种本文所述的FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)可以以同一组合物或单独组合物的形式同时施用，或按顺序施用。对于顺序施用，可以首先施用至少一种本文所述的FGFR4抑制剂，然后施用至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)，或者可以颠倒施用顺序。
在一些实施方案中，组合疗法与单一疗法相比使无进展生存期(PFS)增加了约2个月、约4个月、约6个月、约8个月、约10个月、约1年、约1.5年、约2年或约2年以上。在一些实施方案中，组合疗法使抗性出现延迟了约2个月、约4个月、约6个月、约8个月、约10个月、约1年、约1.5年、约2年或约2年以上。
药物组合物
尽管本文所公开的化合物有可能单独施用，但优选将该化合物作为药物制剂施用，在药物制剂中该化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起。本文所公开的化合物可以以任何方便的形式配制用于人用或兽用药品。在一些实施方案中，包含在药物制品中的化合物可以本身有活性，或者可以为例如能够在生理环境中转化为活性化合物的前药。在一些实施方案中，本文所提供的化合物包括其水合物。
短语“药学上可接受的”在本文中用于表示在合理的医学判定范围内，适合与人类和动物组织接触使用而没有过大毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并且符合合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自药学上可接受的无机和有机酸和碱的盐。合适的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。衍生自适宜的碱的盐包括碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐)、铵盐和N-(烷基)4 +盐。本公开还设想本文所述的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。可以通过此类季铵化得到水或油溶性或分散性的产物。
药学上可接受的载体的实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精类，如与纳米微粒连接的靶向配体，如AccurinsTM；以及(22)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质，例如基于聚合物的组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；(3)金属螯合剂，如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)可以包括一种或多种药学上可接受的载体，例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质：(1)填料或填充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)黏合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。
液体剂型可以包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂(如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇类、山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
混悬剂除含有活性化合物外，还可以含有悬浮剂，如乙氧基化硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨坦酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄蓍胶及其混合物。
膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂除含有活性化合物外，还可以含有赋形剂，如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
粉剂和喷雾剂除含有活性化合物外，还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或其混合物。喷雾剂可另外含有常用的推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主、具体施用方式而变化。可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量，一般应为产生治疗效果的化合物量。
本文所述的化合物局部或透皮施用的剂型，包括粉剂、喷雾剂、膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
当将本文所公开的化合物作为药物施用给人或动物时，它们可以按其本身施用，或者作为含有例如0.1％至99.5％(例如，0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受载体的组合的药物组合物施用。
制剂可以通过局部、口服、透皮、直肠、***、肠胃外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或通过吸入进行施用。
适应症
FGFR4调节肝细胞癌(HCC)进展期间的增殖、生存和甲胎蛋白分泌。因此，对于这种尚未满足的医疗需求，FGFR4的抑制剂是很有前途的潜在治疗剂(Ho等，Journal ofHepatology,2009,50:118-27)。HCC每年折磨着全球超过700,000人，并且是所有癌症类型中一年生存率最差的癌症之一(Torre等-2015-CA A Cancer Journal for Clinicians；Bruix等(2016)ESMO World GI Abstracts；Llovet J等，NEJM 2008 359:378-390；ChengAnn-li等，Lancet 2009 10:25-33。FGF19的参与进一步证明了FGFR4和HCC之间的联系，FGF19是成纤维细胞生长因子(FGF)家族成员，由调节葡萄糖、脂质和能量稳态的激素组成。在FGF19转基因小鼠中，已经观察到肝细胞增殖和肝肿瘤形成增加。FGF19活化其在肝脏中的主要受体FGFR4，并且据认为，FGFR4的活化是FGF19可以增加肝细胞增殖并诱导肝细胞癌形成的机制(Wu等，J Biol Chem(2010)285(8):5165-5170)。FGF19也被其他小组鉴定为HCC的驱动基因(Sawey等，Cancer Cell(2011)19:347-358)。
已知化合物2，一种选择性FGFR4抑制剂，能抑制具有完整FGFR4信号传导途径(FGFR4、FGF19和KLB)的HCC细胞系中的增殖(Hagel等，Cancer Discovery(2015)425-37)。此外，使CDK4/6共活化的CCND1和FGF19在HCC患者中共扩增，并可能促进肝脏肿瘤发生。因此，认为本文所公开的组合疗法可以用于治疗HCC和其他肝癌。
肿瘤基因组筛选已经鉴定出人乳腺癌细胞系MDA-MB-453中的活化成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)Y367C突变。这种突变被证明可引发组成型磷酸化，导致丝裂原活化蛋白激酶级联的活化。因此，已经有人提出FGFR4可能是乳腺癌中肿瘤生长的驱动因素(Roidl等，Oncogene(2010)29(10)：1543-1552)。因此，认为本文所公开的组合疗法可以用于治疗FGFR4调节的乳腺癌。FGFR4上游基因的分子变化(例如，易位)可以导致FGFR4的活化或过表达。例如，PAX3-FKHR易位/基因融合可以导致FGFR4过表达。
这种机制导致的FGFR4过表达已经与横纹肌肉瘤(RMS)相关联(Cao等，Cancer Res(2010)70(16):6497-6508)。FGFR4本身的突变(例如，激酶结构域突变)可以导致蛋白质过度活化；这种机制已经与RMS亚群相关联(Taylor等，J Clin Invest(2009)119:3395-3407)。因此，认为本文所公开的组合疗法可以用于治疗FGFR4调节的RMS和其他肉瘤。
其他疾病已经与FGFR4上游基因的变化或与FGFR4本身的突变相关联。例如，FGFR4的激酶结构域中的突变导致已经与肺腺癌相关联的过度活化(Ding等，Nature(2008)455(7216):1069-1075)。FGFR4的扩增已经与诸如肾细胞癌的病状相关联。此外，沉默FGFR4和抑制配体-受体结合显著降低卵巢肿瘤生长，表明本文所公开的组合疗法可以用于治疗卵巢癌(Zaid等，Clin.Cancer Res.(2013)809)。
胆汁酸水平的病原性升高已与FGF19水平的变化有关(Vergnes等，细胞代谢(2013)17,916-28)。因此，FGF19水平的降低可能对促进胆汁酸合成有益，因而对治疗高脂血症有益。所以，认为本文所公开的组合疗法可以用于治疗高脂血症。
细胞周期蛋白依赖性激酶，例如CDK4/6，对细胞***和增殖调节至关重要。CDK的活性增加或暂时性异常活化可以导致人的肿瘤形成。例如，CDK或其调节剂的改变通常与肿瘤发展相关。CDK抑制剂如p16和p27可以体外抑制肺癌细胞生长(Kamb,A.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.(1998)227,139-148)。
CDK抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，可用于减少至少部分由活化CDK途径(例如，活化CDK4/6途径)介导的癌细胞增殖。作为说明，CDK抑制剂可以用于治疗CDK基因(例如，CDK4和CDK6基因)发生扩增的肿瘤，以及过表达CDK的细胞周期蛋白伴侣的肿瘤。CDK抑制剂也可用于治疗与D-细胞周期蛋白易位(例如，套细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤)、D-细胞周期蛋白扩增(例如，乳腺癌或鳞状细胞食管癌)、CDK4扩增(例如，脂肪肉瘤)、CDK6扩增或过表达(例如，T细胞淋巴瘤)或p16失活(例如，黑素瘤、非小细胞肺癌或胰腺癌)相关联的癌症。此外，CDK抑制剂可用于治疗潜在病理至少部分由CDK(例如CDK4/6)介导的其他疾病，包括特征在于细胞增殖、凋亡或分化的疾病。
剂量水平
本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得针对特定患者、组合物和施用方式，能够有效地达到期望治疗反应且对患者无毒的活性成分量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的本文所公开的特定化合物或其酯或盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的特定化合物的***率，治疗持续时间，与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质，接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往病史，以及医疗领域众所周知的类似因素。
具备本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以使药物组合物中采用的本公开化合物的起始剂量低于达到期望治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。
一般而言，本公开化合物的合适日剂量将是这样的化合物量，其是有效产生治疗效果的最低剂量。此种有效剂量一般将取决于上述因素。一般地，本公开化合物对患者的剂量范围将为每千克体重每天0.0001mg至100mg。例如，剂量可以是每天10mg至2000mg。可替代地，剂量可以是每天100mg至1000mg，或每天200mg至600mg。如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为一个、两个、三个、四个或更多个分剂量，在一天当中以适当的间隔单独施用，任选地以单位剂型施用。在某些实施方案中，至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂中每种的剂量，等于在单一疗法中使用时每种抑制剂的剂量。
如本文所证明，至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂(例如，至少CDK4/6抑制剂)的组合在癌症治疗中表现出意想不到的协同作用。由于该协同作用，使用的FGFR4抑制剂和/或CDK抑制剂的使用剂量可能低于单一疗法中所用的剂量。因此，在一些实施方案中，本公开的方法中使用的FGFR4抑制剂的剂量，小于当FGFR4抑制剂作为单一疗法使用时使用的剂量的95％、90％、85％、80％、75％或70％。在其他实施方案中，在本公开的方法中使用的CDK抑制剂(例如，CDK4/6抑制剂)的剂量，小于当CDK抑制剂作为单一疗法使用时使用的剂量的95％、90％、85％、80％、75％或70％。在其他实施方案中，本公开的方法中使用的FGFR4抑制剂和CDK抑制剂的剂量，都小于当此类抑制剂中的每种作为单一疗法使用时使用的剂量的95％、90％、85％、80％、75％或70％。
作为非限制性实例，哌柏西利作为单一疗法的常用剂量为每日一次125mg。在一些实施方案中，哌柏西利的日总剂量或其药学上可接受盐的等效量为每日一次小于125mg，例如每日一次25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg或120mg。
在一些实施方案中，将哌柏西利或其药学上可接受的盐随食物一起施用。
在一些实施方案中，向患者施用哌柏西利连续二十一天，在随后的七天内不向患者施用哌柏西利。在一些实施方案中，将二十八天的施用方案重复一次或多次。
在一些实施方案中，每日一次(qd方案)或每日两次(bid方案)给患者口服施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每日一次给患者口服施用化合物1或其药学上可接受的盐(qd方案)。在一些实施方案中，每日一次施用最多600mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每日一次施用100mg、140mg、280mg、420mg或600mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1是以片剂的形式施用。
在一些实施方案中，每日两次给患者口服施用化合物1或其药学上可接受的盐(bid方案)。
在一些实施方案中，每日两次施用100mg至300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每日两次施用100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1是以片剂的形式施用。
在一些实施方案中，每日两次施用100mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或等效量的其药学上可接受的盐的日总剂量小于600mg、小于400mg、小于300mg、或小于200mg。
在一些实施方案中，化合物1为早上施用一次和晚上施用一次。在一些实施方案中，给药的时间间隔约为十至十四小时。在一些实施方案中，给药的时间间隔为至少八小时。
在一些实施方案中，每日两次施用化合物1(bid方案)的患者与每日一次施用化合物1(qd方案)的患者相比，经历副作用减少，例如，腹泻减少、恶心减少、呕吐减少、ALT升高减少、AST升高减少和/或腹痛减少。
在一些实施方案中，每日两次施用化合物1(bid方案)的患者与每日一次施用化合物1(qd方案)的患者相比，具有改善的疗效，例如，改善的中位进展时间(TTP)、改善的三个月和六个月无进展生存期(PFS)和/或改善的总生存期(OS)。
药盒
在一些实施方案中，本公开提供了药盒(例如，药品包装)，其包含至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂(例如，至少一种CDK4/6抑制剂)，其中所述至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂各自配制成单独的剂型。所述药盒用于治疗本文所述的癌症。所述药盒可以在单独的容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)中包含至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂。在一些实施方案中，所提供的药盒可任选地进一步包括另外的容器，其包含用于稀释或混悬至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂中的一种或多种的药用赋形剂。在一些实施方案中，施用之前将单独容器中的至少一种FGFR4抑制剂和至少一种CDK抑制剂组合(任选地在包含稀释或混悬用的药用赋形剂的第三个容器中)，从而形成一个单位剂量形式。
该药盒可以进一步包括抑制剂施用的书面说明书(例如，如何将抑制剂组合成单一剂量形式、该药盒适用的癌症类型、每种抑制剂作为单独剂量形式的施用频率，以及与抑制剂共同施用有关的其他信息)。
某些实施方案：
1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的至少一种成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的组合。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂。
3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺、GZ38-1及其药学上可接受的盐。
4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利及其药学上可接受的盐。
5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自选择性FGFR4抑制剂。
6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自与FGFR4的Cys552共价结合的选择性共价FGFR4抑制剂。
7.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基))氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。
8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达。
9.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19。
10.如实施方案9所述的方法，其中所述癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19和FGF19过表达。
12.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGR19过表达而没有统计学显著的FGR19扩增。
13.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ而没有统计学显著的FGR19过表达或统计学显著的FGR19扩增。
14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGFR4过表达。
15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。
16.如实施方案15所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
17.如实施方案16所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌或肝母细胞瘤。
18.如实施方案17所述的方法，其中所述癌症是纤维板层肝细胞癌。
19.如实施方案17所述的方法，其中所述癌症是不可切除的肝细胞癌。
20.如实施方案15所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述癌症是受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。
23.如实施方案1至22中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
24.如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
25.如实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
26.如实施方案1至25中任一项所述的方法，其中每日一次或两次给患者口服施用化合物1或其药学上可接受的盐。
27.如实施方案26所述的方法，其中每日两次施用100mg至300mg的化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
28.如实施方案27所述的方法，其中每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
29.如实施方案28所述的方法，其中每日两次施用100mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
30.如实施方案26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量是600mg或更少。
31.如实施方案26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量是200mg。
32.如实施方案26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量是300mg。
33.如实施方案26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量是400mg。
34.如实施方案26所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐早晨施用一次和晚上施用一次。
35.如实施方案34所述的方法，其中施用的时间间隔为十至十四小时。
36.如实施方案34或35所述的方法，其中施用的时间间隔为至少八小时。
37.如实施方案26至36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每日施用两次，并且患者经历至少一种副作用减少。
38.如实施方案37所述的方法，其中所述至少一种副作用减少选自腹泻减少、恶心减少、呕吐减少、ALT升高减少、AST升高减少和/或腹痛减少。
39.如实施方案26至36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每日施用两次，并且患者经历至少一种改善的临床结果。
40.如实施方案39所述的方法，其中所述至少一种改善的临床结果选自改善的中位进展时间(TTP)、改善的三个月和六个月无进展生存期(PFS)和改善的总生存期(OS)。
41.如实施方案1至41中任一项所述的方法，其中每日一次给患者口服施用50mg至150mg的哌柏西利。
42.如实施方案41所述的方法，其中哌柏西利的日总剂量为125mg。
43.如实施方案41所述的方法，其中哌柏西利的日总剂量小于125mg。
44.如实施方案41至43中任一项所述的方法，其中将哌柏西利与随食物一起施用给患者。
45.如实施方案41至44中任一项所述的方法，其中向患者施用哌柏西利连续二十一天，在随后的七天内未不向患者施用哌柏西利。
46.如实施方案45所述的方法，其中将二十八天的施用方案重复一次或多次。
47.一种组合疗法，其包含至少一种选择性成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
48.如实施方案47或48所述的组合疗法，其中所述至少一种选择性FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。
49.如实施方案47至49中任一项所述的组合疗法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利及其药学上可接受的盐。
50.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：
a.确定患者是否患有癌症、已经确定患者是否患有癌症，或者接收患者患有癌症的信息，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达；
b.鉴定出所述患者对实施方案47至49中任一项所述的组合疗法有反应；以及
c向所述患者施用治疗有效量的组合疗法。
51.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：向患有癌症的患者施用治疗有效量的实施方案47至49中任一项所述的组合疗法，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达，其中所述癌症对组合疗法有反应。
实施例
以下实施例旨在说明，并不意味着限制本公开的范围。
实施例1：在细胞中进行的哌柏西利和化合物1组合研究
将FGFR4和CDK4/6抑制剂的组合在几种基于信号搜索细胞的体外测定中进行评价(数据未给出)。使用各种不同的标准抗增殖测定，例如MTS、MTT和Cell Titer进行筛选。所测试的细胞系中有许多表现出敏感性，包括在一些情况下有部分反应，例如ZR-75-1、SW1116、TE-8、SNU-761、SNU-878，或在一些情况下有协同反应，例如JHH7、MDA-MB-453、Huh-7。并非所有细胞系都表现出敏感性，这可能是各种原因造成的。例如，在对单独的任一种剂都有抗性的细胞系，例如不具有完整FGFR4信号传导途径的细胞系(例如JHH4)中观察到缺乏敏感性。在其他细胞系中，与体外测定格式或读数时间点相关的限制可能会影响活性。如先前所报告的，哌柏西利活性在短期测定中或在使用对细胞增殖无特异性的一般读数(例如代谢中间体)的测定中可能较弱(Gao等，Nature Medicine，2015,21(11)，1318-1325)。但是，总起来说，根据在基于细胞的体外测定中观察到的阳性信号，探索作用机制和体内PDX研究。
使用CHALICETM软件(Horizon CombinatoRx Inc.,Cambridge,MA)，经由从针对一系列浓度的每种化合物的观测值与根据Loewe加和模型预测的数值之间的差值计算得到的协同分数，相对于Loewe加和模型在Huh-7细胞(例如Riken RCB,#RCB1366)中评估哌柏西利与化合物1之间的潜在协同作用。将哌柏西利的五点稀释系列(10nM、30nM、100nM、300nM、1μM)与剂量范围为0.11nM至0.25μm的化合物1的八点稀释系列(0.11nM、0.34nM、1.03nM、3.1nM、9.25nM、27.8nM、83.3nM和250nM)组合，以产生包含45种不同组合的药物组合矩阵。具体地，该研究是按照以下方案进行：在第1天，将Huh-7细胞用胰蛋白酶化，离心分离，并在细胞计数器上计数。将细胞以3000个细胞/孔接种于经组织培养物处理的透明、平底96孔板中。将细胞置于37℃培养箱中过夜以使细胞附着。在第2天，用化合物1(250nM起始浓度)或哌柏西利(1μM起始浓度)的连续稀释液制作两个化合物母板。将母板组合成单个子板(将来自每个母板的化合物1:1混合)。使用Bravo液体处理器，向复制的细胞板中加入来自子板的化合物。使细胞在培养箱中生长3天。在第5天(3天后)，使平板显色。根据Sigma的BrdU药盒方案，针对BrdU使平板显色。使用Cell Titer-Glo对第二个平板显色。在上述研究中使用以下材料：DMEM(ThermoFisher Scientific,#11965092)、胎牛血清(Gemini)、Pen/strep(ThermoFisher Scientific,#15140163)、细胞增殖ELISA、BrdU比色测定(Sigma,#11647229001)、CellTiter-Glo Luminescent细胞活力测定(Promega,#G7570)。如下所述进行数据分析：按下文所述用Chalice Analyzer(Horizon Discovery)分析BrdU增殖数据。用Excel(Microsoft)分析CellTiter-Glo数据。
使用CellTiter-Glo(CTG)测定(Promega)测量相对增殖。细胞增殖值的抑制百分比计算如下：
并且将其输入到CHALICE软件中以产生协同分数和等效图，从而使利用以组合测试的化合物获得的任何过量抑制或效力转变可视化。当两种化合物的组合效应大于根据Loewe加和模型预测的化合物组合的效应时，发生协同生长抑制。Lehar等人(Nat.Biotechnology,2009,27,659-666)和CHALICE软件技术指南中详细解释了这种评估协同生长抑制的方法。图1示出了证明化合物1和哌柏西利组合对细胞的协同生长抑制的表格。
实施例2：用哌柏西利和/或化合物1处理的细胞的生长抑制
用指示浓度的化合物1、哌柏西利或化合物1和哌柏西利的组合处理Huh-7细胞72小时。对化合物进行温育后，将Edu以10μM的终浓度加入培养基中并保持2小时。然后收获细胞并用含1％BSA的PBS溶液洗涤，使细胞沉淀，并重悬于100μL Click-iTTM固定剂(Invitrogen，Click-iTTM Plus EdU Flow Cytometry Assay Kit)中。将细胞与固定剂一起在室温下避光温育15分钟。然后，如前所述的那样洗涤细胞，并将其重悬于100μL 1XClick-iTTM皂苷基渗透-洗涤试剂中，并在室温下与该试剂一起避光温育15分钟。然后，加入500μL Click-iTTM Plus反应混合液，将细胞在室温下避光温育30分钟。然后，用3mL 1XClick-iTTM皂苷基渗透-洗涤试剂洗涤细胞，并将其重悬于500μL所述的渗透-洗涤试剂中。然后将5μL 50μM DAPI溶液加入细胞中，并在AttuneTM流式细胞仪上用合适的过滤器分析总DNA含量。在用80nM化合物1和130nM哌柏西利二者处理的细胞中，未观察到细胞***。细胞周期分析表明，在用该组合处理后，大多数细胞被困在细胞周期的G1期，如图2所示。
如图3所示，将Huh-7细胞处理指定时间后，用100ng/mL的FGF19刺激细胞10分钟。然后使细胞沉淀并在含有1x蛋白酶和1x磷酸酶抑制剂混合液(Sigma)的细胞提取缓冲液(Life Technologies)中进行裂解。使用标准Bradford测定法测定总蛋白浓度。对在加样缓冲液(Life Technologies)中标准化至50μg/总蛋白的细胞裂解物进行蛋白质印迹试验。将标准化裂解物在SDS-PAGE上电泳并转移至硝酸纤维素膜(Life Technologies)中。将该膜在4℃下与一抗(1:1,000)一起温育过夜。这些研究中使用的抗体来自Cell SignalingTechnologies[抗磷酸-RB(S807/811)]和Abcam[抗-RB(Rb11F8)ab24]。洗涤膜，将其与IRDye二抗(LI-COR)一起温育，再次洗涤，并在Odyssey Fc(LI-COR)上成像(图3)。
实施例3：在携带异种移植物的雌性Balb/c裸小鼠中进行的哌柏西利和化合物1组 合研究
利用在六周龄和八周龄之间、体重18至20g的雌性Balb/c裸小鼠(Mus Musculus)，评价哌柏西利和化合物1作为单一疗法和作为组合在Huh-7肝癌异种移植模型中的治疗功效。在体外将肿瘤细胞作为在补加有10％热灭活胎牛血清的DMEM培养基中的单层培养物维持在37℃、5％CO2气氛下。通过胰蛋白酶-EDTA处理，对肿瘤细胞进行常规传代培养，每周两次。收获在指数生长期生长的细胞并计数以供肿瘤接种。
在每只小鼠的右侧皮下接种在0.2ml补加有供肿瘤发育用的Matrigel(50:50)的PBS中的肿瘤细胞(5×106个细胞)。在肿瘤接种后第11天开始治疗，此时平均肿瘤大小达到约183mm3。每组由九只荷瘤小鼠组成。
每周用卡尺在两个维度上测量肿瘤大小两次，用下列公式计算其体积，以mm3表示：
V＝0.5a×b2
其中：a和b分别是肿瘤的长径和短径。然后用肿瘤大小计算TGI和T/C值。
使用以下公式计算每组的TGI：
其中：Ti是给定日期治疗组的平均肿瘤体积；T0是治疗开始当天治疗组的平均肿瘤体积；Vi是在测量Ti的同一天媒介物对照组的平均肿瘤体积；V0是治疗开始当天媒介物组的平均肿瘤体积。T/C值(百分比)是抗肿瘤有效性的指示。T和C分别是治疗组和对照组在给定日期的平均体积。
提供每个时间点每组的肿瘤体积的汇总统计，包括平均值和平均值的标准误差(SEM)。对于两个以上的组之间的肿瘤体积比较，执行单向ANOVA。对于两组间的比较，执行t-检验。所有分析均在GraphPad Prism 5.0中进行，p<0.05被认为统计学显著。
对于所有组，在最后一次给药后四小时，在安乐死后不到一分钟的时间内收集肿瘤样品。将每组四个肿瘤快速冷冻；将四个肿瘤固定并制成FFPE。
在第十八天，经媒介物治疗的动物的平均肿瘤大小达到2824mm3。与媒介物组相比，所有单一治疗组和所有组合治疗组在抗肿瘤功效上均表现出统计学显著的差异。
因为平均肿瘤体积达到2000mm3，因此媒介物组、化合物1 30mg/kg组和哌柏西利45mg/kg组在第十八天时被取出。其他组在第二十一天时被取出。与媒介物组相比，化合物1(30mg/kg bid)、化合物1(100mg/kg bid)和化合物1(200mg/kg bid)的治疗表现出统计学显著且剂量依赖性的抗肿瘤活性；第十八天时测得的平均肿瘤大小分别为1612mm3(T/C值＝57％；p<0.001)、690mm3(T/C值＝24％；p<0.001)和198mm3(T/C值＝7％；p<0.001)。与媒介物组相比，45mg/kg和90mg/kg的哌柏西利治疗也表现出统计学显著且剂量依赖性的抗肿瘤活性；第十八天时测得的平均肿瘤大小分别为1992mm3(T/C值＝71％；p<0.001)和1169mm3(T/C值＝41％；p<0.001)。
与媒介物组相比，化合物1(30mg/kg)和哌柏西利(45mg/kg)、化合物1(100mg/kg)和哌柏西利(45mg/kg)、化合物1(200mg/kg)和哌柏西利(45mg)、化合物1(30mg/kg)和哌柏西利(90mg/kg)的组合治疗表现出统计学显著的抗肿瘤功效；第十八天时测得的平均肿瘤大小分别为630mm3(T/C值＝22％；p<0.001)、254mm3(T/C值＝9％；p<0.001)、230mm3(T/C值＝8％；p<0.001)和247mm3(T/C值＝9％；p<0.001)。
化合物1(100mg/kg)和哌柏西利(90mg/kg)、化合物1(200mg/kg)和哌柏西利(90mg/kg)的组合治疗导致肿瘤消退；第十八天时测得的平均肿瘤大小分别为164mm3(T/C值＝6％；p<0.001)和122mm3(T/C值＝4％；p<0.001)。这些结果总结在图9中。
与化合物1(30mg/kg)和化合物1(100mg/kg)单一疗法比较时，化合物1与哌柏西利的组合表现出显著改善的抗肿瘤功效。
类似地，哌柏西利(90mg/kg)与化合物1(200mg/kg)的组合相对于化合物1(200mg/kg)单一疗法，表现出显著改善的抗肿瘤功效。
哌柏西利(90mg/kg)组中的一只动物体重下降15.5％；在第七天时停止它的给药。因体重减轻>20％，在第十四天对该动物实施安乐死。化合物1(200mg/kg)和哌柏西利(45mg/kg)组中的一只小鼠体重下降15.6％；自第五天开始停止其给药，自第十四天起恢复给药。根据赞助商的批准，在第八天起及之后，给经哌柏西利治疗的动物供应葵花籽以缓解体重下降。所有其他动物均保持其体重。
用媒介物、化合物1(100mg/kg)、哌柏西利(90mg/kg)，或化合物1(100mg/kg)和哌柏西利(90mg/kg)的组合治疗的携带异种移植物的雌性Balb/c裸小鼠的体重变化百分比在图4中示出。数据以平均值±SEM表示。图5示出了用媒介物、化合物1(100mg/kg)、哌柏西利(90mg/kg)，或化合物1(100mg/kg)和哌柏西利(90mg/kg)的组合治疗的携带异种移植物的雌性Balb/c裸小鼠的肿瘤体积跟踪。数据以平均值±SEM表示。
实施例4：异种移植肿瘤的免疫组织化学研究
进行研究以评估在实施例3中描述的研究结束时，肿瘤样品中的H&E染色和免疫组织化学阳性(Ki-67和p组蛋白H3)。将肿瘤组织块以5μm厚度切片并固定在带电载玻片上。将载玻片脱蜡，再水化并利用HistoTox标准ER1 30分钟家兔方案(HistoTox standard ER130minute rabbit protocol)在Leica Bond染色平台上进行常规H&E染色或IHC染色，以检测Ki67(例如，Abcam,ab16667Clone[SP6],1:250稀释度)或磷酸组蛋白H3(例如，Millipore,04-1093Clone E173,1:1000稀释度)的存在。将IHC载玻片离线用苏木精复染，脱水并用盖玻片永久盖住。
对样品进行常规处理，按约5μm进行切片，进行H&E染色或IHC染色以检测Ki-67或p-组蛋白H3。使用Aperio AT2全载玻片扫描仪扫描(在20X下)IHC载玻片。使用Visiopharm软件对数字载玻片图像进行图像分析。图像分析使用以下程序：
通过使用自动算法检测组织来鉴定肿瘤切片。肿瘤被概述为感兴趣区(ROI)。进行手动更改以确保准确的ROI。
使用成像滤光镜处理组织ROI，以便将阳性染色与复染色分开。成像滤光镜涉及与图像的像素值有关的颜色反卷积方法。
使用阈值方法对经处理的图像进行分类，其中阈值基于与阳性染色的组织(Ki-67或p-组蛋白H3)相关的像素值来确定。这通过向阳性组织施加标签来分离不同的组织类型。
对于p-组蛋白H3，只有正确组织类型中存在的阳性细胞核被计为阳性。通过分析标记的图像确定阳性组织量的定量。
对于Ki-67，将与肿瘤面积、阳性细胞数、细胞总数目和核密度相关的参数输出作为原始数据。Ki-67核密度计算为Ki-67阳性核数除以总面积乘以1000000(mm2)。来自用媒介物(A)、哌柏西利(B)、化合物1(C)，或化合物1和哌柏西利的组合(D)治疗的FGF-19扩增的Huh-7Balb/c裸小鼠的异种移植肿瘤的H&E染色显微照片在图6中示出，Ki67染色显微照片在图7中示出。免疫组织化学证明与单一剂相比，组合治疗后增殖标记Ki67的表达受到更大程度的抑制。
对于p-组蛋白H3，将与阳性细胞数、阴性细胞数、细胞总数和阳性p-组蛋白H3细胞百分比相关的参数输出作为原始数据(数据未给出)。与单一剂相比，组合治疗后通过免疫组织化学也观察到增殖标记p-组蛋白H3的表达受到显著抑制(图8)。
实施例5：用Hep3B和LIX-066肿瘤模型进行的化合物1研究
化合物1在LIX-066异种移植模型中的体内功效研究
LIX-066是来自ChemPartner的人原发性肝细胞癌模型。这项研究中植入130只小鼠。两只动物被指定为哨兵；2只动物被指定为额外动物。
在整个研究期间，通过一般临床观察每天监测动物。随机化之前每周记录体重两次，给药期间每天记录体重，并且根据体重调整剂量。在整个研究期间用数字卡尺每周测量肿瘤面积(长度×宽度)两到三次，并且根据以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×宽度2)/2。然后，将肿瘤体积用于计算净肿瘤生长抑制(TGIn)值。TGIn(百分比)是抗肿瘤活性的指示。TGIn(％)＝[1-avTi-0/avCi-0)]×100；avTi-0是在特定的一天治疗组中每只小鼠的肿瘤体积的平均值减去第一天时治疗组中每只小鼠的肿瘤体积；avCi-0是在特定的一天媒介物对照组中每只小鼠的肿瘤体积的平均值减去治疗第一天时媒介物对照组中每只小鼠的肿瘤体积。功效数据是以平均肿瘤体积±平均值的标准误差(SEM)图示列出。
基于约40％的取用率(take rate)，选择50只动物，在它们的肿瘤达到合适的大小(100至300mm3)时，进行功效研究。将五只动物用于血浆PK标准对照。对所有其他动物实施安乐死。将该50只动物随机化(区组随机化/使用Excel软件)，并分成以下各组进行化合物施用：
·第1组：N＝10；媒介物对照(PEG400：20％HP-γ-CD＝3:2)
·第2组：N＝10；化合物1，30mg/kg，bid，po
·第3组：N＝10；化合物1，100mg/kg，bid，po
·第4组：N＝10；化合物1，200mg/kg，bid，po
每天监测所有动物的临床观察(动物死亡率、外观、自发活动、身体姿势以及摄食量和摄水量。记录任何病变和不良反应)。将表现出虚弱、体重显著下降(>20％)、恶病质或大肿瘤的迹象的任何动物立即安乐死，这些表现会抑制动物的饮食或活动能力。将任何具有严重溃疡、感染或严重出血性肿瘤或估计重量超过体重20％的肿瘤的动物实施安乐死。
将小鼠安乐死，并且在没有取样的情况下测量肿瘤重量。
每组施用期间的肿瘤生长曲线在图10B中示出。在D28时5个组的平均肿瘤体积分别为1278.72mm3、262.87mm3、168.03mm3和112.22mm3。与媒介物组相比，所有水平(30mg/kgBID、100mg/kg BID和200mg/kg BID)的化合物1均显著抑制LIX066模型的肿瘤生长，p<0.01。
用于在HCC患者来源的异种移植模型LIX066中评价化合物1与哌柏西利组合的初始研究(剂量和模型未优化)表明，用哌柏西利共同治疗没有进一步增强抗肿瘤功效。
使用Hep3B-FGF19扩增的小鼠进行如上所述的类似研究。肿瘤体积结果在(图10A)中示出。化合物1单一疗法诱导Hep3B肿瘤缩小(100％消退，>20％CR)。化合物1在这两个肿瘤模型中都具有良好的耐受性。
实施例6：小鼠中的预测组合研究
该研究的目的是：(1)鉴定具有肝癌的小鼠模型，其特征在于FGF19表达，但没有可检测的FGF19扩增、野生型FGFR4、野生型RB、野生型KLB并且在组合治疗后表现出途径抑制。途径抑制是通过磷酸化RB减少进行测量，以及(2)一旦鉴定出表现出适宜剂量反应的某些模型，则将选择性模型用于功效研究(媒介物、仅化合物1、仅哌柏西利、化合物1和哌柏西利的组合)。
以引用的方式并入
本文提及的所有出版物和专利据此通过引用整体并入本文，如同每个单独的出版物或专利具体地和单独地表示为通过引用并入本文。
等效方案
本领域技术人员仅将认识到，或者仅使用常规实验就能够确知本文所述的公开的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案意图包含于下列权利要求书中。

Claims (51)

1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-苯并吡喃酮、N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺、GZ38-1及其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利及其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自选择性FGFR4抑制剂。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自与FGFR4的Cys552共价结合的选择性共价FGFR4抑制剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述至少一种FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基))氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达。
9.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述癌症的特征还在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于扩增的FGF19和FGF19过表达。
12.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGR19过表达而没有统计学显著的FGR19扩增。
13.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于野生型视网膜母细胞瘤蛋白和野生型klothoβ，而没有统计学显著的FGR19过表达或统计学显著的FGR19扩增。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于FGFR4过表达。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤、食道癌、大肠癌、结肠癌、头颈癌或高脂血症。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌或肝母细胞瘤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是纤维板层肝细胞癌。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是不可切除的肝细胞癌。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性的转移性乳腺癌。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用酪氨酸激酶抑制剂例如索拉非尼治疗。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中每日一次或两次给患者口服施用所述化合物1或药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中每日两次施用100mg至300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的方法，其中每日两次施用100mg、150mg、200mg或300mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中每日两次施用100mg化合物1或等效量的其药学上可接受的盐。
30.如权利要求26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量为600mg或更少。
31.如权利要求26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量为200mg。
32.如权利要求26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量为300mg。
33.如权利要求26所述的方法，其中化合物1的日总剂量或其药学上可接受的盐的等效量为400mg。
34.如权利要求26所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐早晨施用一次，晚上施用一次。
35.如权利要求34所述的方法，其中施用的时间间隔为十至十四小时。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中施用的时间间隔至少为八小时。
37.如权利要求26至36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每日施用两次，并且患者经历至少一种副作用减少。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述至少一种副作用减少选自腹泻减少、恶心减少、呕吐减少、ALT升高减少、AST升高减少和/或腹痛减少。
39.如权利要求26至36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每日施用两次，并且患者经历至少一种改善的临床结果。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述至少一种改善的临床结果选自改善的中位进展时间(TTP)、改善的三个月和六个月无进展生存期(PFS)和改善的总生存期(OS)。
41.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中每日一次给患者口服施用50mg至150mg的哌柏西利。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述哌柏西利的日总剂量为125mg。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述哌柏西利的日总剂量小于125mg。
44.权利要求41至43中任一项的方法，其中将哌柏西利随食物一起施用给患者。
45.权利要求41至44中任一项的方法，其中向患者施用哌柏西利连续二十一天，在随后的七天内不向患者施用哌柏西利。
46.如权利要求45所述的方法，其中将所述二十八天施用方案重复一次或多次。
47.一种组合疗法，其包含至少一种选择性成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。
48.如权利要求47或48所述的组合疗法，其中所述至少一种选择性FGFR4抑制剂选自N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物1)、N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-甲基苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其药学上可接受的盐。
49.如权利要求47至49中任一项所述的组合疗法，其中所述至少一种CDK抑制剂选自哌柏西利及其药学上可接受的盐。
50.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：
d.确定患者是否患有癌症、已经确定患者是否患有癌症，或者接收患者患有癌症的信息，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达；
e.鉴定出所述患者对权利要求47至49中任一项所述的组合疗法有反应；以及
f.向所述患者施用治疗有效量的所述组合疗法。
51.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括：向患有癌症的患者施用治疗有效量的如权利要求47至49中任一项所述的组合疗法，所述癌症的特征在于选自以下的至少一种生物标记：成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达、扩增的FGF19和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达，其中所述癌症对所述组合疗法有反应。
CN201780067098.4A 2016-09-08 2017-09-08 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 Pending CN110022900A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662385121P 2016-09-08 2016-09-08
US201662385117P 2016-09-08 2016-09-08
US62/385,121 2016-09-08
US62/385,117 2016-09-08
PCT/US2017/050782 WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2017-09-08 Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110022900A true CN110022900A (zh) 2019-07-16

Family

ID=59955653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780067098.4A Pending CN110022900A (zh) 2016-09-08 2017-09-08 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20190192522A1 (zh)
CN (1) CN110022900A (zh)
WO (1) WO2018049233A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113144198A (zh) * 2020-04-16 2021-07-23 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 诱导癌前病变细胞衰老的组合物和方法
WO2021170070A1 (zh) * 2020-02-28 2021-09-02 南京药捷安康生物科技有限公司 成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途
WO2021190623A1 (zh) * 2020-03-27 2021-09-30 贝达药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的盐型、晶型及其用途
CN114736966A (zh) * 2022-05-07 2022-07-12 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用
CN114835640A (zh) * 2022-05-24 2022-08-02 中国药科大学 成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
AU2014337314B2 (en) 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
WO2015061572A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
CN108137607B (zh) 2015-08-26 2021-04-06 缆图药品公司 适用于治疗与ntrk相关的病症的化合物和组合物
SI3371171T1 (sl) 2015-11-02 2024-03-29 Blueprint Medicines Corporation Inhibitorji ret
US10370379B2 (en) 2015-11-19 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
MX2018012664A (es) 2016-04-15 2019-03-07 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina.
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
WO2019079649A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Blueprint Medicines Corporation SUBSTITUTED PYRROLOPYRIDINES AS INHIBITORS OF ACTIVIN RECEPTOR-RELATED KINASE
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
AU2019285344A1 (en) * 2018-06-15 2020-12-10 Mina Therapeutics Limited Combination therapies comprising C/EBP alpha saRNA
CN110950867A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 首药控股(北京)有限公司 一种fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2020231990A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
JPWO2021210636A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21
CN117479958A (zh) * 2022-05-30 2024-01-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 用于治疗癌症的药物组合和药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US20140296233A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-02 Sanofi Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015059668A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12755A (en) 2002-01-22 2006-07-03 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyridoÄ2,3dÜpyrimidin-7-ones.
RU2011111330A (ru) 2008-09-03 2012-10-10 Лайсентия Лтд. (Fi) Материалы и методы для ингибирования инвазии раковых клеток, связанной с fgfr4
CN105574346A (zh) 2008-09-05 2016-05-11 新基阿维罗米克斯研究公司 多肽偶联物与不可逆抑制剂的设计方法和检测方法
AR084370A1 (es) 2009-08-07 2013-05-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminopirazol
IN2012DN02534A (zh) 2009-09-16 2015-08-28 Avila Therapeutics Inc
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
KR101830455B1 (ko) 2010-04-13 2018-02-20 노파르티스 아게 시클린 의존성 키나제 ４ 또는 시클린 의존성 키나제 （ｃｄｋ４／６） 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 조합물
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US20160002223A1 (en) 2013-02-21 2016-01-07 Pfizer Inc. Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor
WO2015057938A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine fgfr4 inhibitors
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011900A2 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Blueprint Medicines Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US20140296233A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-02 Sanofi Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015059668A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2015061572A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN：1707289-21-1", 《STN REGISTRY 数据库》 *
ANDREA ROCCA，等: "Palbociclib (PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer", 《EXPERT OPIN PHARMACOTHER》 *
VICTORIA WHITE: "Preclinical data demonstrates BLU-554 induces significant tumour regression in models of hepatocellular carcinoma", 《HTTPS://WWW.DRUGTARGETREVIEW.COM/NEWS/3850/PRECLINICAL-DATA-DEMONSTRATES-BLU-554-INDUCES-SIGNIFICANT-TUMOUR-REGRESSION-IN-MODELS-OF-HEPATOCELLULAR-CARCINOMA/》 *
余元勋，等: "《中国分子肝癌学》", 30 April 2016, 合肥：安徽科学技术出版社 *
石远凯: "《中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育 2015年》", 31 July 2015, 北京：中国协和医科大学出版社 *
闻玉梅，等: "《微生物与感染研究荟萃》", 31 January 2014, 上海：复旦大学出版社 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021170070A1 (zh) * 2020-02-28 2021-09-02 南京药捷安康生物科技有限公司 成纤维细胞生长因子受体抑制剂的用途
WO2021190623A1 (zh) * 2020-03-27 2021-09-30 贝达药业股份有限公司 Fgfr4抑制剂的盐型、晶型及其用途
CN113144198A (zh) * 2020-04-16 2021-07-23 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 诱导癌前病变细胞衰老的组合物和方法
CN113144198B (zh) * 2020-04-16 2022-11-01 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） 诱导癌前病变细胞衰老的组合物和方法
CN114736966A (zh) * 2022-05-07 2022-07-12 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 逆转乳腺癌耐药性的组合制剂及标志物应用
CN114835640A (zh) * 2022-05-24 2022-08-02 中国药科大学 成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用
CN114835640B (zh) * 2022-05-24 2024-02-13 中国药科大学 成纤维细胞生长因子受体抑制剂、制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20190192522A1 (en) 2019-06-27
WO2018049233A9 (en) 2018-07-12
WO2018049233A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110022900A (zh) 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
CN102223885B (zh) 用于治疗间皮瘤的cdk抑制剂
CN105392499B (zh) 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法
CN106211755A (zh) 使用erk和raf抑制剂的组合的癌症治疗
CN107949387A (zh) 用谷氨酰胺酶抑制剂治疗肺癌
CN101242846A (zh) 使用噻吩并嘧啶类和噻吩并吡啶类激酶调节剂的flt3激酶协同调制
CN103221825A (zh) 生物标志物和治疗方法
CN101939006A (zh) 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法
CN102036660A (zh) 抗her2抗体-药物偶联物和化疗剂的组合,及使用方法
JP2018509448A (ja) 組合せ医薬
AU2019388843B2 (en) An Aurora A kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma
CN101242847A (zh) 使用氨基嘧啶类激酶调节剂的flt3激酶协同调制
WO2016014890A1 (en) Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
JP2012520299A (ja) キナーゼタンパク質結合阻害剤
UA77002C2 (en) Combined therapy in cancer treatment
CN105377260A (zh) 用二氢吡嗪并-吡嗪类对癌症的治疗
CN107889460A (zh) 磷酸肌醇‑3‑激酶抑制剂化合物和cdk4/6抑制剂化合物的用于治疗癌症的组合
CN109562176A (zh) 使用静止细胞靶向和egfr抑制剂的用于***的组合
CN101267821B (zh) Flt3抑制剂和法尼基转移酶抑制剂在制备协同调节flt3激酶的药物中的用途
TW201909921A (zh) 治療組合
TW201522336A (zh) 使用氮雜雙環化合物之癌併用療法
JP6063472B2 (ja) 骨髄増殖性新生物形成および慢性骨髄性白血病を含む、トランスデューシンβ様タンパク質１（ＴＢＬ１）活性に関連する疾患および障害の処置のための方法
JP2023553533A (ja) 癌の処置のための併用療法
JP2007513967A (ja) 変異レセプターチロシンキナーゼが駆動する細胞増殖性疾患の処置において使用するための組成物
CA3213359A1 (en) Alk-5 inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40011660

Country of ref document: HK

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Massachusetts, USA

Applicant after: Cable chart pharmaceutical Co.

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: BLUEPRINT MEDICINES Corp.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20190716