JP4166991B2 - ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 - Google Patents
ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4166991B2 JP4166991B2 JP2002047528A JP2002047528A JP4166991B2 JP 4166991 B2 JP4166991 B2 JP 4166991B2 JP 2002047528 A JP2002047528 A JP 2002047528A JP 2002047528 A JP2002047528 A JP 2002047528A JP 4166991 B2 JP4166991 B2 JP 4166991B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- chloro
- mixture
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title description 4
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 238
- -1 2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- MEKSVWXYQICRDX-HNNXBMFYSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 MEKSVWXYQICRDX-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 59
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 23
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 13
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YVCMOTIPFAJOMI-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(SC)=NC=C1C=O YVCMOTIPFAJOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGWWPPIKYCSEDY-AWEZNQCLSA-N 4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C=O BGWWPPIKYCSEDY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- NGXQGGDGQZUDRM-FQEVSTJZSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(CCN2CCOCC2)C2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 NGXQGGDGQZUDRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMTSEFRGIOZFCH-UHFFFAOYSA-N [4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(SC)=NC=C1CO ZMTSEFRGIOZFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPXNUDYLHLQTPH-UHFFFAOYSA-N 4,4-dichloro-3,6-dioxocyclohexene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1(Cl)CC(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O JPXNUDYLHLQTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXGDOULIFVPHLD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=CC(Cl)=NC=C1C=O BXGDOULIFVPHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 2
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- PJSGUQDPMKRJOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylsulfinylpyridin-3-yl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC=C(S(C)=O)N=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 PJSGUQDPMKRJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOQDGSMJNYRRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 WLOQDGSMJNYRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQNFWNZZMXKHBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)C=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DQNFWNZZMXKHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBLNJBBFVYCEFD-HNNXBMFYSA-N methyl 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)=CC2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C2N1CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 PBLNJBBFVYCEFD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ISRWGXVIDXLBGQ-CFMCSPIPSA-N (5s)-8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNN1C2=NC(N3C(CCC3)CO)=NC=C2[C@@H](C)CC1=O ISRWGXVIDXLBGQ-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- ZUGAZSJCLCTULM-XLDIYJRPSA-N (s)-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-5-yl]-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1=NC(N2C(CCC2)CO)=NC=C1[C@H](O)C1=CC=CC=N1 ZUGAZSJCLCTULM-XLDIYJRPSA-N 0.000 description 1
- SXYMFBHKMNPYDL-INIZCTEOSA-N 1-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)C=C21 SXYMFBHKMNPYDL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XTQFVFFVRLMWNN-INIZCTEOSA-N 1-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-7-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=CC=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 XTQFVFFVRLMWNN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YNNKKCCWMQZSKY-SFHVURJKSA-N 1-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-5-yl]-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)CCN1CCOCC1 YNNKKCCWMQZSKY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)N=CC2=C1 MHHOMHMNIRXARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQULKNQYKXBCB-JTQLQIEISA-N 2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2C=CC(=O)N(C)C2=NC=1N1CCC[C@H]1CO PLQULKNQYKXBCB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(SC)=NC=C21 WPUAPGRZGJOIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FGONQMFYFJRAIG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CSC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 FGONQMFYFJRAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWCTWVVAPUAEIQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=CC=C1C=O WWCTWVVAPUAEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGAXGFEYGSRDY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=CC=C1C(O)=O AOGAXGFEYGSRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXCDJFZHSGCKP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=CN=C(Cl)C=C21 GYXCDJFZHSGCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYHSRKPXGRICI-HNNXBMFYSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=C(C)N=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 SRYHSRKPXGRICI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QLSMZPSUVVCQRD-HNNXBMFYSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C)C2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 QLSMZPSUVVCQRD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MKENMLADARUDLW-KRWDZBQOSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-pyridin-2-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N=CC=CC=2)C2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 MKENMLADARUDLW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BIVDZCHXGFESEU-INIZCTEOSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(C)=CC2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C21 BIVDZCHXGFESEU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RRBVGNIINQABJJ-UHFFFAOYSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-4-methyl-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=CC2=C(C)N=C(SC)N=C21 RRBVGNIINQABJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAQXJSOTBTGHL-UHFFFAOYSA-N 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-(1-methylimidazol-2-yl)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C=C(C=2N(C=CN=2)C)C2=CN=C(SC)N=C21 VXAQXJSOTBTGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKLZNMLTYGVFC-UHFFFAOYSA-N C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=CC=NC(C(=O)C=2NC=CN=2)N1C Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=CC=NC(C(=O)C=2NC=CN=2)N1C RMKLZNMLTYGVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRQIIVLDAOATK-INIZCTEOSA-N C[n]1c(C(c2cnc(N3[C@H](CO)CCC3)nc2N2Cc(cc3)cc(Cl)c3OC)=CC2=O)ncc1 Chemical compound C[n]1c(C(c2cnc(N3[C@H](CO)CCC3)nc2N2Cc(cc3)cc(Cl)c3OC)=CC2=O)ncc1 KYRQIIVLDAOATK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- FMDARWYFNBYNKW-INIZCTEOSA-N [4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-5-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 FMDARWYFNBYNKW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JRYBQHKOAHRKGU-UHFFFAOYSA-N [4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]-(1-methylimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(SC)=NC=C1C(=O)C1=NC=CN1C JRYBQHKOAHRKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIFNJYUWPKTSW-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=CC(Cl)=NC=C1CO KGIFNJYUWPKTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;iodobenzene Chemical compound CC(O)=O.IC1=CC=CC=C1 DORMTBIPKNPJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFBTHSZKJGFBS-SFHVURJKSA-N ethyl 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-5-yl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CN=C(N2[C@@H](CCC2)CO)N=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 DZFBTHSZKJGFBS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QINRQIZOBCQKAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1N QINRQIZOBCQKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHLXABEXNRJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(O)=CC1=O QDHHLXABEXNRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000004298 light response Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHUZDFFYVRXKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-trimethylsilylacetate Chemical compound COC(=O)C[Si](C)(C)C JIHUZDFFYVRXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANPXCYFPPVTMSS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CN=C(SC)N=C1N ANPXCYFPPVTMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOUTXOUXGWETN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CN=C(SC)N=C1NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 TZOUTXOUXGWETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGHMTMQOSKKDGC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyrimidin-5-ylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CN=CN=C1 XGHMTMQOSKKDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYJPRSZUFBNGM-HNNXBMFYSA-N methyl 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)=C(C)C2=CN=C(N3[C@@H](CCC3)CO)N=C2N1CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 XEYJPRSZUFBNGM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BPQUWZFZLRCLSP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-2-methylsulfanyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OC)=CC2=CN=C(SC)N=C2N1CC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 BPQUWZFZLRCLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVHEVRENDIOGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 8-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-5-(1-methylimidazol-2-yl)-2-methylsulfanyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C12=CN=C(SC)N=C2N(CC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)C(=O)C(C(=O)OC)=C1C1=NC=CN1C WEVHEVRENDIOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl acetate;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.CCOC(C)=O KUJFKFWQVGCSAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【発明の属する技術分野】
本発明はcGMP特異的ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害作用(PDE V阻害作用)を有し医薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体およびその製法に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般に、細胞内セカンドメッセンジャーであるcGMPは、生体内の組織に広く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該PDE活性を阻害すると、細胞内のcGMPの濃度が上昇し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等が発現することが知られている。
また、このようなcGMP特異的PDE阻害作用(即ち、PDE V阻害作用)を有する化合物は、cGMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症(WO96/05176等)、前立腺肥大(オーストラリア特許公開9955977)等の治療に有用であることが知られており、更に女性性機能不全〔Vemulapalli ら、ライフ・サイエンシーズ、第67巻、第23−29頁(2000年) (Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻痺〔Watkins ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、第106巻、第373−384頁(2000年) (J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bortolotti ら、ガストロエンテロロジー、第118巻、第253−257頁(2000年) (Gastroenterology)〕、下痢 〔Muleら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第127巻、第514−520頁(1999年) (Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakre ら、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー、第77巻、第159−167頁(2000年) (J. Cell. Biochem.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第111巻、第1198−1204頁(1994年) (Br. J. Pharmacol.)〕の治療に用いうる可能性も報告されている。
【0003】
更に、PDE V阻害作用を有する1−〔4−エトキシ−3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−5−イル)フェニルスルホニル〕−4−メチルピペラジン〔一般名;シルデナフィル(Sildenafil)〕が陰茎***不全等の疾患の治療に有用であることも報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー サプリメント、第155巻、第5号、第495A頁739 (1996年) (The Journal of Urology, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第6巻、第15号、第1819頁 (1996年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) およびBallard ら、ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー プロシーディング・サプリメント、第118巻、153P (1996年) (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement)〕。
【0004】
しかしながら、シルデナフィルには、頭痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常および***持続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メディシン、第338巻、第20号、第1397−1404頁 (1998年) (The New England Journal of Medicine)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第10巻、第2号、第69−73頁 (1998年) (International Journal of Impotence Research) および Goldenberg、クリニカル・セラピューティクス、第20巻、第6号、第1033−1048頁 (1998年) (Clinical Therapeutics)〕。
【0005】
また、イヌの実験において、シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関してPDE VI阻害作用と相関していることが報告されており〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第10巻、第2号、第69−73頁 (1998年) (International Journal of Impotence Research)〕、一方、網膜のPDE VIが視覚機能において重要な役割を奏していることも報告されている〔Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテンス・リサーチ、第10巻、第2号、第69−73頁 (1998年) (International Journal of Impotence Research) および Estrade ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第352巻、第157−163頁 (1998年) (European Journal of Pharmacology)〕。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼV(PDE V)阻害作用を有し、かつ副作用の少ない陰茎***不全の予防・治療薬として有用な新規ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体を提供するものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式(I):
【化18】
(式中、R1は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表し;
R2は水素原子または低級アルキル基を表し;
R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し;
R4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し;
R5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し;
XおよびYは、一方が式:=CH−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩およびその製法に関する。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物(I)において、R1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、5〜10員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、5〜6員の単環式含窒素複素環式基および8〜10員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の5〜6員の単環式含窒素複素環式基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基等の8〜10員環の二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
【0009】
R1で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。
【0010】
R1で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基とは、ヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基が挙げられ、該ヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピリミジニル基等の5〜6員単環式含窒素芳香複素環式基、該アリール基とはフェニル基、ナフチル基等の5〜10員単環式または二環式芳香族炭化水素基が挙げられる。
【0011】
R1で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基としては、(1)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(2)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。ここでアリール基およびヘテロアリール基とは上記と同じものを意味する。
【0012】
R3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基としては、含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には上記R1において、含窒素複素環式基の具体例として例示した基が挙げられる。
【0013】
R3で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」におけるヘテロアリール基とは上記と同じ5〜10員単環式または二環式含窒素芳香複素環式基を意味し、その置換基としては、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基が挙げられる。
【0014】
R5で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基としては、上記と同じ5〜10員単環または二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【0015】
R5で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」のヘテロアリール基としては、上記と同じ5〜6員単環式含窒素芳香複素環式基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリミジル基等等が挙げられる。
【0016】
R5で示される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【0017】
R4で示される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、低級アルキル基によりエステル化されたカルボキシル基が挙げられ、またアミド化されたカルボキシル基としては、水酸基若しくは置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基の例としては、例えば、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。
「置換されていてもよい5〜6員の単環式含窒素複素環式基」における置換基としては、低級アルキル基が挙げられる。
【0018】
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル等の炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ等の炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシ、エチレジオキシン、トリメチレンジオキシ等の炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルキレンジオキシ基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【0019】
本発明の化合物(I)のうち、好ましい化合物としては、一般式(I)において、R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における置換基が水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、「置換されていてもよいアミノ基」における置換基がヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、「置換されていてもよい低級アルコキシ基」における置換基が、(1)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基または(2)水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、R3で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」における置換基が含窒素複素環式基であり、「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、R5で表される「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基が、水酸基、ハロゲン原子および低級アルコキシ基から選ばれる基であり、XおよびYがいずれも窒素原子である化合物が挙げられる。
【0020】
本発明の化合物(I)のうち、他の好ましい化合物としては、一般式(I)において、R5で表される「置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基若しくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基」における置換されていてもよいアリール基が低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基により置換されていてもよいフェニル基であり、置換されていてもよいヘテロアリール基が、低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基である化合物が挙げられる。
【0021】
他の好ましい態様では、R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、ピロリニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基およびトリアジニル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基または、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基およびプリニル基から選ばれる8〜10員の二環式含窒素複素環式基であり、R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」における、アミド化されたカルボキシル基が、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリル基から選ばれる5〜6員の単環式含窒素複素環式基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【0022】
さらに好ましくは、R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式:
【化19】
で示される5〜6員の単環式含窒素複素環式基または、式:
【化20】
で示される8〜10員の二環式含窒素複素環式基であり、
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式:
【化21】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい、式:
【化22】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、式:
【化23】
で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【0023】
更に具体的には、R1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」が、式:
【化24】
であり、
R4で表される「エステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」が、式:
【化25】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基、式:
【化26】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基または式:
【化27】
で示される基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基である化合物が挙げられる。
【0024】
本発明の化合物(I)のうち、より好ましい化合物としては、一般式(I)において、R1が、式:
【化28】
から選ばれる基であり、
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が、水酸基若しくは式:
【化29】
で示される基で置換されていてもよい低級アルキル基置換アミノ基または式:
【化30】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
R5が低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【0025】
特に好ましい化合物としては、一般式(I)において、R1が、式:
【化4】
から選ばれる基であり、
R2が水素原子であり、
R3が水素原子であり、
R4が、式:
【化5】
で示される基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基によりアミド化されたカルボキシル基であり、
R5が低級アルコキシ基および/またはハロゲン原子により置換されていてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基である化合物が挙げられる。
【0026】
本発明の化合物(I)のうち、薬効上好ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、 (S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
【0027】
本発明の化合物(I)のうち、薬効上より好ましい化合物としては、(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、またはその薬理的に許容し得る塩である。
【0028】
本発明はまた前記一般式(I)で示される化合物の合成中間体として有用な下記式(VIII):
【化33】
(式中、R7はハロゲン原子または式:
−SR9
で表される基を表し、
R9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、
R2は水素原子または低級アルキル基を表し、
R3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R4は水素原子、低級アルキル基またはエステル化若しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、
R5は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基およびジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
XおよびYは、一方が式:=CH−で示される基で他方が窒素原子であるか、両方が窒素原子を表す)
で示されるピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体またはその塩、並びに式:
【化34】
で示される化合物またはその塩を提供するものである。
【0029】
本発明の化合物(I)またはその薬理的に許容しうる塩ならびに化合物(VIII)またはその塩は、R1、R2、R3、R4、R5および/またはR7が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれら光学異性体およびその混合物のいずれも含むものである。
【0030】
本発明の化合物(I)は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物(I)の薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物(I)またはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【0031】
本発明の化合物(I)またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製剤、舌下製剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏剤、エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリンク剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩壊製剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤は、医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、増量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化することにより調製される。
本発明の化合物(I)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、1日当り約0.001〜100mg/kg、とりわけ約0.1〜10mg/kg程度、経口剤とすれば、通常、1日当り約0.1〜200mg/kg、とりわけ約0.1〜80mg/kg程度とするのが好ましい。
【0032】
なお、本発明の化合物(I)またはその薬理学的に許容しうる塩は、優れた選択的PDE V阻害作用を有するので、前述した***不全のほかに、cGMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患(例えば、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなど)の予防・治療にも適用できる。
【0033】
本発明によれば、化合物(I)は、下記[A法]〜[G法]によって製造することができる。
【0034】
[A法]
本発明の化合物(I)のうち、R4が水素原子または低級アルキル基である化合物、即ち、一般式(I−1):
【化35】
(式中、R41は水素原子または低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物は、一般式(II):
【化36】
(式中、X1はハロゲン原子を表し、R6は置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子または式:−SR9(R9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し)、R8はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物に式(1):
R5−NH2 (1)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を反応させて一般式(III):
【化37】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【0035】
得られた化合物(III)を還元して、一般式(IV):
【化38】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、さらに酸化して、一般式(V):
【化39】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【0036】
次いで、必要に応じ、一般式(2):
R31−H (2)
(式中、R31は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
で示される化合物の金属塩を作用させて、一般式(VI):
【化40】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、
【0037】
該化合物(VI)にさらに一般式(3):
【化41】
(式中、R51は低級アルキル基、R81はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、一般式(VII):
【化42】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させ、
【0038】
得られた化合物が一般式(VIII-1):
【化43】
(式中、R7はハロゲン原子または式:
−SR9
で示される基を表し、R9は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
【0039】
(a)R7がハロゲン原子である場合は、一般式(4):
R1−H (4)
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、
【0040】
(b)また、R7が基−SR9、即ち、一般式(VIII-2):
【化44】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(IX):
【化45】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、更に化合物(4)を作用させることにより、製することができる。
【0041】
[B法]
また、化合物(I−1)は、化合物(II)にアンモニアを反応させて一般式(III'):
【化46】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、得られた化合物を還元して、一般式(IV'):
【化47】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、
【0042】
該化合物(IV')をさらに酸化して、一般式(V'):
【化48】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、必要に応じ、該化合物(V')に化合物(2)を作用させ、ついで得られた化合物に化合物(3)を作用させ、一般式(VII'):
【化49】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させて、一般式(VIII−3):
【化50】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、得られた化合物に一般式(5):
R5−X2 (5)
(式中、X2はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、R6がハロゲン原子である場合は、化合物(4)を作用させることにより、また、R6が基−SR9である場合は、更に、得られた化合物を酸化して化合物(IX)に導き、これに化合物(4)を作用させることにより製することができる。
【0043】
[C法]
本発明の化合物(I)のうち、R4がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である一般式(I−2):
【化51】
(式中、R42はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表し、他の記号は同一意味を有する)
は、化合物(VI)に、マロン酸ジ低級アルキルまたはマロン酸を作用させた後、閉環させ、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化することにより、一般式(VIII−4):
【化52】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、R6がハロゲン原子である場合は、化合物(4)を作用させることにより、また、R6が基−SR9である場合は、得られる化合物を酸化した後、化合物(4)を作用させることにより、製することができる。また、得られた化合物(I−2)におけるR42は、適宜、常法により加水分解し、再度エステル化またはアミド化してもよい。
【0044】
[D法]
また、化合物(I)のうち、R4が置換されていてもよいエチル基である化合物は、化合物(V)に、式(6):
【化53】
で示される化合物を作用させた後、酸化して、式(X):
【化54】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製し、次いで、式(7):
R33−H (7)
(式中、R33はR3のエチル基上の置換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させ、式(XI):
【化55】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を製した後、次いで、式(8):
L−CHR4COOR82 (8)
(式中、Lは脱離基を表し、R82はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を作用させることにより、製することができる。
【0045】
[E法〕
R3が水素原子である一般式(VII)または一般式(VII')で示される化合物に、化合物(2)の金属化合物を作用させて閉環した後、酸化することにより、R3を置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基に変換でき、一般式(I−1)において、R3が置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物を製することができる。
【0046】
[F法]
一般式(I−1)において、R2および/またはR3が水素原子である場合には、化合物(2)の金属化合物を作用させた後、酸化することにより、R2および/またはR3を水素原子以外の基に変換できる。
【0047】
[G法]
また、一般式(I−1)は、前記A法と同様にして化合物(VI)を製し、得られた化合物が一般式(VI−1):
【化56】
(式中、R71はハロゲン原子または式:
−SR9
で表される基を表し、R9は前記と同一意味を有し、他の記号は前記と同一意味を有する)
である場合には、更に、
(a)R71がハロゲン原子である場合は、前記化合物(4)を作用させ、
(b)また、R71が基:−SR9、即ち、一般式(VI−2):
【化57】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物である場合は、得られた化合物を酸化して、一般式(XII):
【化58】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、更に化合物(4)を作用させ、一般式(XIII):
【化59】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、前記化合物(3)を作用させ、一般式(XIV):
【化60】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とした後、閉環させることにより製することができる。
【0048】
上記[A法]〜[G法]は以下のようにして実施することができる。
[A法]
化合物(II)と化合物(1)との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−10℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ0℃〜室温で好適に進行する。
【0049】
化合物(III)を還元して化合物(IV)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムの如き水素化アルミニウムアルカリ金属、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、−78℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ、−10℃〜室温で好適に進行する。
【0050】
化合物(IV)を酸化して化合物(V)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、0℃〜100℃、とりわけ室温〜70℃で好適に進行する。
【0051】
化合物(V)に化合物(2)の金属塩を反応させて化合物(VI)に導く反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(2)の金属塩としては、リチウム塩等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−78℃〜室温で好適に進行する。
【0052】
化合物(VI)に化合物(3)を反応させて化合物(VII)に導く反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トルエン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は−78℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−10℃〜60℃で好適に行われる。
【0053】
化合物(VII)の閉環反応は、塩基触媒の存在下適当な溶媒中で行われる。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は0℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜100℃で好適に行われる。
【0054】
化合物(VIII−2)を酸化して化合物(IX)に導く反応は、酸化剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒素、ハロゲン、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸t−ブチル、塩化スルフリル、パーオキシモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−78℃〜50℃、とりわけ、−10℃〜10℃で好適に進行する。
【0055】
化合物(VIII−1)または化合物(IX)に化合物(4)を反応させて化合物(I−1)を得る反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物(4)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることが出来る。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、0℃〜150℃、とりわけ室温〜60℃で好適に進行する。
【0056】
[B法]
化合物(II)にアンモニアを反応させて、化合物(III')を製する方法は、前記A法における化合物(II)と化合物(1)との反応と同様にして行われる。
【0057】
化合物(III')を還元して化合物(IV')を得る反応は、上記A法における化合物(III)を還元して化合物(IV)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(IV')を酸化して化合物(V')を得る反応は、上記化合物(IV)を酸化して化合物(V)を得る反応と同様に行うことができる。
化合物(V')に化合物(2)を反応させる工程およびさらに化合物(3)を反応させて化合物(VII')を得る工程も、前記A法における化合物(V)と化合物(2)との反応および化合物(VI)と化合物(3)との反応と同様にして行うことができる。また化合物(VII')を閉環して化合物(VIII−3)に導く反応も前記化合物(VII)を閉環して化合物(VIII−1)に導く反応と同様にして行うことができる。
【0058】
化合物(VIII−3)に化合物(5)を反応させる工程は、脱酸剤の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることができる。本反応は、−10℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ室温〜60℃で好適に進行する。
【0059】
上記反応生成物のうち、R6が−SR9である場合の酸化処理は、前記A法における化合物(VIII−2)を酸化して化合物(IX)を得る方法と同様にして行うことができ、さらに上記化合物(VIII−3)と化合物(5)の生成物またはその酸化処理した生成物(IX)に化合物(4)を反応させて化合物(I−1)を得る工程は、前記A法における化合物(VIII−1)または化合物(IX)に化合物(4)を反応させて化合物(I−1)を得る反応と同様にして行われる。
【0060】
[C法]
化合物(VI)にマロン酸ジ低級アルキルエステルまたはマロン酸を作用させる反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施できる。触媒量の酸の添加によりさらに反応は促進される。塩基としては、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基あるいはナトリウムメトキシドのような無機塩基、添加する触媒量の酸としては、塩酸、酢酸、安息香酸、四塩化チタン等が挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−50℃〜200℃、とりわけ0℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。引き続いて閉環させて化合物(VIII−4)に導く反応は、そのまま50℃〜用いる溶媒の沸点で好適に進行する。
【0061】
上記生成物の酸化は前記A法における化合物(VIII−2)を酸化して化合物(IX)に導く反応と同様にして行われ、また、上記化合物(VI)とマロン酸等との反応生成物またはその酸化生成物に化合物(4)を反応させて化合物(I−2)を得る方法は、前記A法における化合物(VIII−1)または化合物(IX)に化合物(4)を反応させて化合物(I−1)を得る方法と同様にして行われる。
【0062】
[D法]
化合物(V)と化合物(6)との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等を好適に用いることができる。本反応は、−78℃〜60℃、とりわけ、−78℃〜室温で好適に進行する。ついで、その生成物を酸化して化合物(X)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、アルコールを対応するカルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限はないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カリウム、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロクロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、0℃〜100℃、とりわけ室温〜70℃で好適に進行する。
【0063】
化合物(X)と化合物(7)との反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施することが出来る。塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることが出来る。溶媒としては、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることが出来る。本反応は、0〜150℃、とりわけ室温〜60℃で好適に進行する。
【0064】
化合物(XI)と化合物(8)との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施することが出来る。また、化合物(8)の脱離基Lとしては、トリアルキルシリル基、トリアルキルあるいはトリアリールホスホニル基が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、トリエチルアミン、カリウムヘキサメチルシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等が挙げられる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジメトキシエタン、テトラヒドロエチレンジアミン等の該反応を阻害しない溶媒を用いることが出来る。本反応は、−100℃〜用いる溶媒の沸点、とりわけ−78℃〜30℃で好適に進行する。
【0065】
[E法]
R3が水素原子である化合物(VII)または(VII')に、化合物(2)の金属化合物を作用させて閉環する反応は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(2)の金属化合物としては、例えば、化合物(2)の金属塩とシアン化銅から調製される化合物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は、−100℃〜50℃、望ましくは−80℃〜室温で好適に進行する。
得られる化合物の酸化反応は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、二酸化マンガン、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化セレン、酸素(空気)などを好適に用いることが出来る。溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、p−シノン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ニトロベンゼン、ピリジン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが出来る。本反応は−20℃〜用いる溶媒の沸点、望ましくは室温〜100℃で好適に進行する。
【0066】
[F法]
化合物(I−1)(式中、R2および/またはR3が水素原子である化合物)に、化合物(2)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応は、前記E法における化合物(2)の金属化合物を作用させる反応、および得られる化合物の酸化反応と同様にして行うことが出来る。
【0067】
[G法]
化合物(VI−1)に化合物(4)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(VIII−1)に化合物(4)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(VI−2)を酸化する工程は、前記A法における、前記化合物(VIII−2)を酸化する工程と同様にして行うことができる。
化合物(XII)に化合物(4)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(IX)に化合物(4)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIII)に化合物(3)を作用させる工程は、前記A法における、化合物(VI)に化合物(3)を作用させる工程と同様にして行うことができる。
化合物(XIV)を閉環させる工程は、化合物(VII)を閉環させる工程と同様にして行うことができる。
【0068】
かくして得られる化合物(I)は、所望により、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。
なお、出発化合物(II)中、R2が水素原子であり、R6が基−SR9である化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサイエティ、350頁、65巻、1943年に記載されている方法に準じて製造することができる。またR6が置換されていてもよい含窒素複素環式基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である一般式(II)の化合物は、R6がハロゲン原子である化合物(II)と化合物(4)を反応させることにより製することができる。さらに、R2が低級アルキル基である化合物(II)は、ジャスタス・リービッヒ・アンナーレン・デル・ケミー(Justus Leibigs Annalen der Chemie)、(1973)、(5−6)、1025−1035、あるいはDE2064096に記載されている方法に準じて製造することが出来る。
【0069】
【実施例】
上記例示の各方法で合成される本発明化合物(I)の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【0070】
実施例1
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化61】
【0071】
(1)2−メチルチオ−4−クロロ−5−エトキシカルボニルピリミジン25.33gのN,N−ジメチルホルムアミド85ml溶液に、氷冷下3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン19.62gのN,N−ジメチルホルムアミド15mlの溶液及びトリエチルアミン16.7mlを加える。室温下20分攪拌後、3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン940mgを加え15分攪拌後、さらに該アミン940mgを加え15分攪拌する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、10%クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をn−ヘキサンで洗浄し、2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−エトキシカルボニルピリミジン38.34gを得る。融点:86℃。
【0072】
(2)水素化リチウムアルミニウム4.15gのテトラヒドロフラン150ml懸濁液に2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−エトキシカルボニルピリミジン38.32gのテトラヒドロフラン100ml溶液を氷冷下5〜10℃で1時間かけて加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で1時間攪拌する。反応混合物に水4.15mlを氷冷下で加え、ついで3N水酸化ナトリウム水溶液4.15mlを加える。水4.15mlを3回混合物に加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリチュレーションする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。
第1回生成;収量:25.10g、融点:162−163℃
第2回生成;収量:2.32g、融点:159−160℃
さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、4.26gの無色結晶2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。融点:161−162℃。
【0073】
(3)上記(2)で得られる2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ヒドロキシメチルピリミジン25.10gのクロロホルム150ml懸濁液に二酸化マンガン粉末37.6gを加え、反応混合物を室温で1日激しく攪拌する。さらに二酸化マンガン粉末12.6g(原料化合物の0.5倍量)で処理し、3晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶状の2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ホルミルピリミジン22.43gを得る。融点:124−125℃。
【0074】
(4)2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ホルミルピリミジン2.057gのクロロホルム20ml溶液をm−クロロ過安息香酸(80%)1.468gで0℃で30分間処理する。その反応混合物にL−プロリノール0.901g、ついでトリエチルアミン1.33mlを加え、0℃で1時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減圧下濃縮して、無色アモルファス状の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ホルミルピリミジン1.9990gを得る。MS(m/z):377(MH+)。
【0075】
(5)ジエチルホスフォノ酢酸メチルエステル(0.084g)の無水テトラヒドロフラン(2.0ml)溶液を水素化ナトリウム(60%油状懸濁物、9.9mg)で0℃下30分間処理する。水素ガスが素早く発生し透明な溶液を得る。この溶液に(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ホルミルピリミジン(アルデヒド体、0.100g)をテトラヒドロフラン中で加え、混合物を室温で2時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄する。プレパラティブTLC(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして淡黄色固体の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(15.3mg)を得る。融点:163〜164℃。IR(nujol):3380、1707、1597、1556、1500、1463、1193、1174cm-1。MS(m/z):433(MH+、base peak)、401。
【0076】
(6)上記(5)で得た化合物(45.0mg)、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.31ml)およびメタノール(2ml)の混合物を室温下一晩攪拌し、5時間還流する。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層をクエン酸で酸性とし、塩化ナトリウム(固体状)を水層に加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空濃縮する。得られる残渣をプレパラティブTLC(溶媒;クロロホルム:メタノール=5:1)で精製し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、無色固体の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(8.8mg)を得る。融点:142〜143℃。MS(m/z):401(MH+、base peak)。
【0077】
実施例2
2−(2−ピリジルメトキシ)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化6】
【0078】
(1)水素化ナトリウム(60%油状懸濁物、0.556g)の無水テトラヒドロフラン(60ml)懸濁液をジメチルホスフォノ酢酸メチルエステル(2.25ml)で0℃下処理する。沈殿した無色塩にテトラヒドロフラン(20ml)を加え、0℃で30分間攪拌する。上記実施例1の(2)で得られた2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−ホルミルピリミジン(3.000g)を一度に加え、テトラヒドロフラン(10ml)を加えて沈殿した塩を溶解する。アルデヒド化合物の添加により無色反応混合物は黄色に変化する。酢酸エチルと水を反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1、ついでクロロホルム単独)で精製して淡黄色固体の2−メチルチオ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5−(メトキシカルボニルビニル)ピリミジン(2.827g)を得る。融点:144〜144.5℃。
【0079】
(2)上記(1)で得られた化合物(2.827g)を水素化ナトリウム(35mg)を含有するメタノール(50ml)で1.5時間還流下処理する。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾取し、得られた結晶物をメタノール、ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色微細粉末状の2−メチルチオ−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(2.490g)を得る。融点:189〜190℃。MS(m/z):530(MH+、base peak)。IR(nujol):1735、1694、1583、1553、1503、1439、1260、1143、1028cm-1。
(3)上記(2)で得た化合物(0.500g)、m−クロロ過安息香酸(0.311g)およびクロロホルム(7ml)の混合物を室温下5分間反応させる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。沈殿物を洗浄し、クロロホルムに溶解する。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして、褐色固体の2−メチルスルホニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(0.520g)を得る。融点:212〜214℃。IR(nujol):1673、1557、1504、1455、1362、1292、1257、1142、1071、800cm-1。MS(m/z):364(MH+、base peak)、332(MH+−32)。
【0080】
(4)2−ピリジンメタノール(54mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を水素化ナトリウム(19.8mg)で室温下1時間処理する。得られるナトリウム塩懸濁液に上記(3)で得た化合物(150mg)を一度に加える。混合物を室温下2時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して無色油状物を得、これを酢酸エチル:ジイソプロピルエーテルで再結晶して所望の2−(2−ピリジルメトキシ)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(78.8mg)を得る。融点:130〜131℃。IR(nujol):1665、1584、1505、1265、1040、803cm-1。MS(m/z):409(MH+、base peak)。
【0081】
実施例3
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−N−メチル−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化63】
【0082】
(1)2−メチルチオ−4−クロロ−5−エトキシカルボニルピリミジン(10.0g)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に28%アンモニア水(30ml)を加え乳濁液を得る。これにメタノール(約20ml)を加えて透明な溶液とし、これを室温下一晩攪拌する。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水(2回)と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチル(高温、約100ml)で再結晶して無色プリズム晶の2−メチルチオ−5−エトキシカルボニル−4−アミノピリミジン(7.00g)を得る。融点:131〜132℃。MS(m/z):214(MH+)。IR(nujol):3412、3269、3133、1693、1630、1567、1367、1311、1206、1096cm-1。
【0083】
(2)水素化リチウムアルミニウム(664mg)のテトラヒドロフラン(35ml)懸濁液に上記(1)で得た化合物(3.55g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液を氷浴上で30分かけて滴下する。反応液全体をさらに30分間攪拌する。反応液中に水(0.66ml)、ついで3N水酸化ナトリウム水溶液(0.66ml)を加え、ゲル様の灰色懸濁液を得る。しばらく攪拌後、水(3×0.66ml=2ml)で再び処理し、2時間攪拌する。混合物を硫酸マグネシウムベッドで濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで充分に洗浄し、集めた濾液を真空濃縮して無色固体を得る。この固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁し、生じた結晶を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄して、無色結晶性粉末の2−メチルチオ−5−ヒドロキシメチル−4−アミノピリミジン(2.56g)を得る。融点:129℃。MS(m/z):172(MH+)、154(−H2O)。IR(nujol):3438、3289、3134、1637、1547、1524、1480、1466、1356、1267cm-1。
【0084】
(3)上記(2)で得た化合物(2.52g)のクロロホルム(70ml)懸濁液に出発物質の3倍量の二酸化マンガン粉末(7.56g)を加え、混合物を室温下一晩激しく攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色固体を得る。これは有機溶媒に非常に難溶性である。得られた固体をクロロホルムとメタノールの混液で再結晶し、クロロホルム−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションし、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄して、無色粉末状の2−メチルチオ−5−ホルミル−4−アミノピリミジン(1.75g)を得る。融点:186〜187℃。MS(m/z):170(MH+)。IR(nujol):3406、3289、3177、1667、1631、1616、1585、1529、1387、1180、781cm-1。
【0085】
(4)水素化ナトリウム(60%油状懸濁物、130mg)の無水テトラヒドロフラン(15ml)懸濁液にトリメチルホスフォノ酢酸(526μl)を氷浴上で加える。添加中不溶性塩が析出してくる。反応混合物を同温度で30分間攪拌する。上記(3)で得た化合物(500mg)の粉末を懸濁液中に氷浴上で一度で加える。氷浴を除き、不均一な混合物を激しく攪拌して数分後には透明な溶液を得る。酢酸エチルと水を室温下で加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで真空濃縮して無色固体を得る。これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、濾過し、ついでジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄してわずかに黄色の結晶性粉末の2−メチルチオ−5−(メトキシカルボニルビニル)−4−アミノピリミジン(619mg)を得る。融点:192〜196℃。MS(m/z):226(MH+)。IR(nujol):3446、3302、1706、1644、1624、1573、1381、1329、1167cm-1。
【0086】
(5)上記(4)で得た化合物(610mg)のメタノール(12ml)懸濁液に水素化ナトリウム(60%、130mg)を加え1時間還流した。反応液に2N塩酸水溶液を加えて中和し、混合物を水で希釈し、沈殿した固体を集め、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、2−メチルチオ−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(481mg)を粉末状で得る。融点:270〜271℃。MS(m/z):194(MH+)。IR(nujol):1672、1608、1597、1525、1460、1383、1167cm-1。
【0087】
(6)上記(5)で得た化合物(103mg)の無水ジメチルホルムアミド(3ml)懸濁液にヨードメチル(37μl)を氷浴上でマイクロシリンジで加え、ついで炭酸カリウム粉末(81mg)を一度に加える。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで室温で30分間攪拌する。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮して無色固体を得る。得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁し、固体を濾過して集め、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で洗浄して、無色粉末状の2−メチルチオ−8−N−メチル−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(82mg)を得る。融点:192〜193℃。MS(m/z):208(MH+)。IR(nujol):1677、1569、1459、1369、1173cm-1。
【0088】
(7)上記(6)で得た化合物(70mg)のクロロホルム(1.5ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(70%、92mg)を氷浴上で一度に加え、混合物を20分間攪拌する。L−プロリノール(38mg)とトリエチルアミン(103mg)のクロロホルム(0.5ml)混合液を反応混合物と反応させ、室温下3時間攪拌する。水を加え、さらに炭酸カリウムを加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物と白色固体の混合物(粗、106mg)を得る。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル混液に懸濁し、わずかに黄色の固体を濾別し、ジイソプロピルエーテルとヘキサン混液で充分に洗浄して、(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−N−メチル−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(65mg)を得る。融点:143〜144℃。MS(m/z):261(MH+)。IR(nujol):3336、3275、1647、1611、1574、1517、1463、1413、1341、1049cm-1。
【0089】
実施例4
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−(メトキシカルボニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化64】
(1)2−メチルチオ−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(0.7000g)、マロン酸ジメチル(7ml)、ピペリジン(214μl)および酢酸(248μl)の混合物を室温で1週間攪拌し、ついで120℃で4時間攪拌する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルでトリチュレーションして、黄色粉末状の2−メチルチオ−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−(メトキシカルボニル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(0.6819g)を得る。融点:191〜193℃。IR(nujol):1749、1698、1672、1613、1578、1529、1503、1413、1364、1331、1289、1259、1179、800cm-1。MS(m/z):406(MH+、base peak)。
【0090】
(2)上記(1)で得た化合物(0.846g)のクロロホルム(8ml)溶液を攪拌下m−クロロ過安息香酸(70%、0.513g)で室温下30分間処理する。混合物にトリエチルアミン(0.435ml)とL−プロリノール(0.232g)を加え三晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=6:1→酢酸エチル単独)で精製して黄色粉末を得、これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液にてトリチュレーションして黄色粉末状の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(21.5mg)を得る。融点:175〜176℃。
【0091】
実施例5
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化65】
(1)2−メチルチオ−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(0.2000g)、2−ホスフォノプロピオン酸トリエチルエステル(0.441g)、水素化ナトリウム(60%油状懸濁物、74.1mg)および無水テトラヒドロフラン(5ml)の混合物を室温下1時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程に用いる。
上記で得られた残渣のクロロホルム(5ml)溶液をm−クロロ過安息香酸(70%、168mg)で室温下15分間処理する。混合物にL−プロリノール(69mg)とトリエチルアミン(172μl)を加え、室温下一晩攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製して、無色油状の2−メチルスルフィニル−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(約0.20g)を得る。
この2−メチルスルフィニル−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(0.20g)、L−プロリノール(69mg)、トリエチルアミン(172μl)およびクロロホルム(5ml)を6時間還流する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−エトキシカルボニル−1−プロペニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(約200mg)を得る。
【0092】
(2)上記(1)で得た化合物(約200mg)、水素化ナトリウム(60%油状懸濁物、17.4mg)およびメタノール(2ml)の混合物を6時間還流する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで未反応の出発物質を回収する。クロロホルムに溶解した回収した出発物質をシリカゲルと混合し、揮発物質を真空除去する。残渣を24時間放置する。生成物をクロロホルム:メタノール(10:1)混液で洗浄して回収する。
回収した出発物質をシリカゲル(メルク社製;60g)以外は上記と同様に処理する。
プレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール=20:1)で分離し、さらにプラパラティブTLCを2回繰り返してラクタム化合物の豊富な画分を得、この画分から無色固体(部分的に結晶化)(30.7mg)の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンを得る。IR(film):3383、1653、1589、1520、1502、1458、1446、1257、10635、799、751cm-1。MS(m/z):415(MH+、base peak)。
【0093】
実施例6
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化66】
(1)ヨウ化銅(133mg)のジエチルエーテル(1.4ml)懸濁液に1.1M メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.27ml)を−15℃〜−20℃にて20分かけて滴下する。このとき反応液の色は黄色に変わり黄色の懸濁液を得、これはメチルリチウムの添加に伴って無色透明溶液に変化する。得られた溶液を15分間攪拌し、テトラヒドロフラン(2ml)を加え、2−メチルチオ−7−オキソ−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン(50.0mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加える。反応混合物を攪拌しながら−20℃からゆっくりと室温まで4時間かけて昇温する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加える。生じた沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液と洗浄液を集め飽和食塩水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=3:1)で精製し、トリチュレーションして明黄色粉末状の2−メチルチオ−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(26.0mg)を得る。融点:184〜186℃。IR(nujol):3172、1635、1572、1466、1295、1253、1162、1066、809cm-1。MS(m/z):364(MH+、base peak)。
【0094】
(2)上記(1)で得られる化合物(70.0mg)、二酸化マンガン(0.35g)およびクロロホルム(5ml)の混合物を室温下3日間攪拌する。ついで、二酸化マンガン(0.35g)を追加し、さらに一晩攪拌する。不溶物を濾過して除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体の2−メチルチオ−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(31.9mg)を得る。
【0095】
(3)上記(2)で得る化合物(31.9mg)のクロロホルム(3ml)溶液にm−クロロ過安息香酸(19.0mg)を加えて、室温で15分間反応させ、その反応混合液にL−プロリノール(8.6mg)、トリエチルアミン(21.4μl)を加え、室温で3日間反応させる。この反応液をヘキサン:酢酸エチル(1:1)で平衡したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出して無色油状物を得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液で結晶化して無色結晶性粉末の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−4−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(28.7mg)を得る。融点:152〜153℃。IR(nujol):3355、1653、1640、1600、1571、1527、1503、1343、1262、1047、826、799cm-1。MS(m/z):415(MH+、base peak)。
【0096】
実施例7
(S)−2−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化67】
(1)トリメチルホスフォノ酢酸(940μl)を水素化ナトリウム(60%、232mg)のテトラヒドロフラン(45ml)懸濁液に0℃で加える。混合物を0℃で1時間攪拌する(この間、無色塩が沈殿する)。混合液に2−メチルチオ−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(1.50g)を一度に加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、溶媒;クロロホルム:酢酸エチル=3:1)で精製して無色結晶の2−メチルチオ−5−(メトキシカルボニルビニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(1.74g)を得る。融点:141〜142.5℃。MS(FAB):380(MH+)。IR(nujol):1714、1629cm-1。
【0097】
(2)メチルリチウムの1.1Mジエチルエーテル溶液(5.98ml)をシアン化銅(294mg)のジエチルエーテル(2ml)の懸濁液に−78℃で加える。混合物を0℃で1.5時間攪拌する(淡い黄色溶液に変化する)。ついで、上記(1)で得られる化合物(250mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を反応混合物に−78℃で滴下する。混合物を0℃まで加温し、0℃でさらに1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水(1:1)混液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して淡褐色結晶の2−メチルチオ−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(107mg)を得る。融点:118〜120.5℃。MS(APCI):396(MH++CH3OH)。
【0098】
(3)上記(2)で得られる化合物(85mg)、m−クロロ過安息香酸(63mg)およびクロロホルム(3ml)の混合物を0℃で1時間攪拌する。L−プロリノール(28mg)およびトリエチルアミン(48mg)を加え、混合物を室温下3時間攪拌する。さらにL−プロリノール(24mg)を加え、室温下さらに1.5時間、ついで60℃で9時間攪拌する。プロリノール(72mg)をさらに追加し、混合物を60℃で1.5日間攪拌する。
反応混合物に水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、溶媒;酢酸エチル)で精製して無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(73mg)を得る。MS(APCI):417(MH+)。IR(nujol):1693、1601、1551、1503cm-1。
【0099】
(4)上記(3)で得られる化合物を2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンでジオキサン中、室温下3日間、ついで60℃で10時間処理して、(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d」ピリミジンを得る。融点:150〜153℃。
【0100】
実施例8
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−2−メチル−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d」ピリミジンの合成
【化68】
(1)2−メチルチオ−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(860mg)、m−クロロ過安息香酸(575mg)およびクロロホルム(16ml)の混合物を0℃で1時間攪拌する。L−プロリノール(236mg)とトリエチルアミン(430mg)を加え、0℃でさらに1時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムをを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル)で精製して無色結晶の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−メトキシカルボニル−5−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(667mg)を得る。融点:174.5℃〜176℃。MS(FAB):459(MH+)。IR(nujol):1695、1614、1510cm-1。
【0101】
(2)メチルリチウムの1.1Mジエチルエーテル溶液(2.73ml)をシアン化銅(134mg)のジエチルエーテル(1ml)懸濁液に−78℃で滴下する。反応混合物を0℃で1時間攪拌する。次いで、上記(1)で得られる化合物(115mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を−78℃で滴下し、混合物を徐々に0℃まで加温し、0℃で1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液とアンモニア水の混合液(1:1)とクロロホルムを加え、室温下1時間攪拌する。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NH2型20g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(84mg)を得る。MS(APCI):475(MH+)。IR(nujol):1741、1693、1603cm-1。
【0102】
(3)上記(2)で得られる化合物(10mg)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(5mg)およびジオキサン(2ml)の混合物を室温下8時間攪拌する。2,2−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(1mg)を追加後、混合物をさらに15時間室温下攪拌する。2,2−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(6mg)をさらに添加後、混合物を室温下1日間攪拌し、さらに60℃で1日間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(NH型、20g、溶媒;酢酸エチル)で精製して無色固体の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−メチル−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(3mg)を得る。MS(APCI):473(MH+)。IR(nujol):1733、1653cm−1。
【0103】
実施例9
(S)−1−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1,6−ナフチリジンの合成
【化69】
【0104】
(1)水素化リチウムアルミニウム(8mg)を3−エトキシカルボニル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロピリジン(38mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に0℃で少量ずつ加え、混合物を0℃で30分間攪拌する。アセトン、次いで水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル)で精製して無色結晶の3−ヒドロキシメチル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロピリジン(31mg)を得る。
【0105】
(2)上記(1)で得られる化合物(25mg)、二酸化マンガン(50mg)およびクロロホルム(5ml)の混合物を室温下8時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して無色結晶の3−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロピリジン(26mg)を得る。融点:146.5〜148℃。MS(APCI):311(MH+)。IR(nujol):1677、1597、1566、1505cm-1。
【0106】
(3)水素化ナトリウム(60%、67mg)をトリメチルホスフォノ酢酸(30mg)のテトラヒドロフラン(1.5ml)溶液に0℃で加え、混合物を室温下1時間攪拌する。得られた懸濁液に上記(2)で得られる化合物(92mg)を0℃で少量ずつ加え、混合物を0℃で2時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を真空濃縮し、残渣を冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の3−(メトキシカルボニルビニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロピリジン(38mg)を得る。融点:170〜171℃。MS(APCI):367(MH+)。IR(nujol):1702、1628、1593cm-1。
【0107】
(4)上記(3)で得られる化合物(80mg)を水素化ナトリウム(60%、44mg)のメタノール(5ml)溶液に室温下懸濁し、混合液を30分間還流する。冷却後、沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、1−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7−クロロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1,6−ナフチリジン(61mg)を得る。融点:208〜209.5℃。MS(m/z):335(MH+)。IR(nujol):1665、1573cm-1。
【0108】
(5)上記(4)で得られる化合物(60mg)、L−プロリノール(90mg)およびN−メチルピロリドン(3ml)の混合物を150℃で19時間攪拌する。冷却後、酢酸エチルと水を加え、有機層を水(3回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル)で精製して淡黄色結晶の(S)−1−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1,6−ナフチリジン(37mg)を得る。融点:148〜151℃。
【0109】
(6)別法として、上記(2)で得られる3−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロピリジン(48mg)、L−プロリノール(78mg)およびNMP(2ml)の混合物を100℃で1日間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(3回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(溶媒;クロロホルム:メタノール=10:1)で精製して淡黄色アモルファスの3−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−6−(S)−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)ピリジン(34mg)を得る。MS(APCI):376(MH+)。IR(nujol):1641、1608、1565、1503cm-1。
得られる上記化合物を上記工程(3)および(4)と同様の処理を行って標記目的化合物が得られる。
【0110】
実施例10
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−1,8−ナフチリジンの合成
【化70】
【0111】
(1)2−クロロ−5−カルボキシ−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(1.21g)、塩化オキサリル(0.39ml)、ジメチルホルムアミド(1滴)および塩化メチレン(30ml)の混合物を室温下1.5時間攪拌する。エタノール(10ml)を混合液に0℃で加え、混合物を室温で30分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、溶媒;クロロホルム:ヘキサン=1:1)で精製して、2−クロロ−5−エトキシカルボニル−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(547mg)を得る。融点:112.5〜114℃。
【0112】
(2)水素化リチウムアルミニウム(49mg)を上記(1)で得られる化合物(231mg)のテトラヒドロフラン(23ml)の混合液に0℃で少量ずつ加え、混合物を0℃で2時間攪拌する。水(0.05ml)と10%水酸化ナトリウム水溶液(0.075ml)を0℃で加え、室温下1時間攪拌する。不溶物を硫酸ナトリウムで通して濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して無色油状物の2−クロロ−5−ヒドロキシメチル−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(229mg)を得る。MS(m/z):313(MH+)。IR(nujol):1607、1573、1504cm-1。
【0113】
(3)上記(2)で得られる化合物(196mg)、二酸化マンガン(400mg)およびクロロホルム(20ml)の混合物を室温下1日間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾液を真空濃縮して暗黄色結晶の2−クロロ−5−ホルミル−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン(180mg)を得る。融点:134.5〜138.5℃。MS(APCI):311(MH+)。IR(nujol):1663、1589、1578、1501cm-1。
【0114】
(4)水素化ナトリウム(60%、16mg)と2−ホスフォノプロピオン酸トリメチルエステル(73mg)のテトラヒドロフラン(3ml)の混合物を0℃で30分間攪拌する。上記(3)で得られる化合物(100mg)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、粘稠な黄色油状物を得る。この油状物を水素化ナトリウム(64mg)のメタノール(7ml)の混合物に0℃で溶解し、混合物を45分間還流する。溶媒を真空除去し、残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、無色結晶の2−クロロ−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−1,8−ナフチリジン(76mg)を得る。融点:151〜154.5℃。MS(APCI):331(MH+)。
【0115】
(5)上記(4)で得られる化合物(69mg)、L−プロリノール(104mg)およびNMP(3ml)の混合物を120℃で17時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を水(3回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(1枚、溶媒;酢酸エチル)で精製して淡黄色固体の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−1,8−ナフチリジン(25mg)を得る。融点:131〜134℃。MS(APCI):400(MH+)。IR(nujol):1645、1605、1578cm-1。
【0116】
実施例11
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化71】
【0117】
(1)2−メチルチオ−5−ヒドロキシメチル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(9.8g)、二酸化マンガン(19.6g)およびクロロホルム(98ml)の混合物を室温下20時間攪拌する。二酸化マンガンを濾去し、濾液を真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の2−メチルチオ−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(9.09g)を得る。融点:121.5〜124℃。MS(APCI):324(MH+)。IR(nujol):1674、1588、1577、1508cm-1。
【0118】
(2)n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(1.73ml)を1−メチルイミダゾール(243mg)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液に−78℃で滴下し、混合物を−78℃で2時間攪拌する。上記(1)で得られる化合物(300mg)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を−78℃で混合物に滴下し、混合物を−78℃で30分間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温する。
混合物をクロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして無色結晶の2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリルヒドロキシメチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ))ピリミジン(348mg)を得る。融点:179〜180.5℃。MS(APCI):406(MH+)。IR(nujol):1593、1578cm-1。
【0119】
(3)上記(2)で得られる化合物(340mg)、二酸化マンガン(680mg)およびクロロホルム(15ml)の混合物を室温下3日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮して淡黄色結晶の2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリルカルボニル−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(338mg)を得る。融点:156〜158℃。MS(APCI):404(MH+)。IR(nujol):1605、1571cm-1。
【0120】
(4)水素化ナトリウム(60%、19mg)をトリメチルホスフォノ酢酸(85mg)のトルエン(3ml)溶液に室温下少量ずつ加える。混合物を室温で1時間攪拌する。上記(3)で得られる化合物(150mg)を加え、混合物を室温下1時間、さらに100℃で7時間攪拌する。トリメチルホスフォノ酢酸(85mg)、水素化ナトリウム(60%、19mg)のトルエン(3ml)混合物を追加し、100℃でさらに13時間攪拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(4枚、溶媒;酢酸エチル)で精製して2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(27mg)を得る。無色結晶。融点:218〜220℃。
【0121】
(5)上記(4)で得られる化合物(38mg)、m−クロロ過安息香酸(26mg)およびクロロホルム(3ml)の混合物を0℃で1時間攪拌する。プロリノール(45mg)を加え、室温で1時間攪拌する。この反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル:メタノール=4:1)で精製して無色粉末の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(41mg)を得る。MS(APCI):481(MH+)。IR(nujol):1655、1582、1533cm-1。
【0122】
実施例12
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化72】
【0123】
(1)n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(3.54ml)をジエチルエーテル(10ml)に−78℃にて加える。2−ブロモピリジン(0.556ml)を−78℃で混合物に7分間かけて滴下する。混合物を−78℃で20分間攪拌する。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(314mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で混合物に滴下し、混合物を−78℃でさらに30分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して、褐色アモルフォスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジルヒドロキシメチル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)ピリミジンを得、これを二酸化マンガン(0.90g)およびクロロホルム(15ml)と室温下15時間攪拌する。二酸化マンガンを濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、溶媒;酢酸エチル:クロロホルム=1:1→酢酸エチル単独)およびプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル)で精製して淡黄色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジルカルボニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(216mg)を得る。MS(APCI):454(MH+)。IR(neat):1591、1566、1524cm-1。
【0124】
(2)水素化ナトリウム(60%、36mg)とトリメチルホスフォノ酢酸(70mg)のトルエン(10ml)混合物を室温下1時間攪拌する。上記(1)で得られる化合物(116mg)を加え、混合物を100℃で6時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル×2)で精製して、(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−ピリジル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(21mg)を得る。融点:183.5〜186.5℃。MS(APCI):478(MH+)。IR(nujol):1644、1572、1533cm-1。
【0125】
実施例13
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化73】
【0126】
(1)四塩化チタニウム(331mg)のクロロホルム(993mg)溶液をアルゴン雰囲気下で氷−食塩冷却下のテトラヒドロフラン溶液に滴下する。混合物を同温度で30分間攪拌する。マロン酸ジメチル(69mg)を加え、2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリルカルボニル)−6−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(141mg)を加える。ピリジン(220mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を氷−食塩冷却混合液に滴下し、混合物を同温度で30分間攪拌する。テトラヒドロフラン(3ml)を加え、混合物を室温で5時間攪拌する。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを0℃で加え、不溶物をセライト濾過して除く。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレーションして黄色固体の2−メチルチオ−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(109mg)を得る。MS(APCI):486(MH+)。
【0127】
(2)上記(1)で得られる化合物(103mg)とm−クロロ過安息香酸(63mg)のクロロホルム(3ml)混合物を室温下で30分間攪拌する。プロリノール(107mg)とトリエチルアミン(108mg)を加え、混合物を室温で15時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g、溶媒;酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=5:1)とプレパラティブTLC(溶媒;酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製して淡黄色固体の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−メチル−2−イミダゾリル)−6−メトキシカルボニル−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(120mg)を得る。融点:142〜145℃。MS(APCI):539(MH+)。IR(nujol):1734、1657、1597、1588、1549、1503cm-1。
【0128】
実施例14
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジンの合成
【化74】
【0129】
(1)数片のヨウ素をマグネシウム(11.0g)のテトラヒドロフラン(350ml)懸濁液に加え、赤色が退色するまで混合物を攪拌する。10分の1容量のビニルブロミド(25ml)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を加える。反応が開始するまで加熱し、混合物を緩やかに還流する。ビニルブロミドのテトラヒドロフラン溶液を、緩和な還流が継続する割合で滴下する。添加完了後、混合物をさらに30分間還流する。不溶物をデカントして除いてビニルマグネシウムブロミドの1Nテトラヒドロフラン溶液を得る。
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−ホルミル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(4.1g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液をビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(43.5ml)に0℃で加え、混合物を0℃で1時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=20:1、さらにシリカゲル50g、クロロホルム:メタノール=50:1)で精製して、無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(1−ヒドロキシメチル−2−プロペン−1−イル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(2.70g)を得る。MS(APCI):405(MH+)。IR(nujol):1606、1575cm-1。
【0130】
(2)上記(1)で得られる化合物(2.70g)、二酸化マンガン(8.1g)およびクロロホルム(120ml)の混合物を室温で15時間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル90g、クロロホルム:酢酸エチル=2:1)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして淡黄色結晶の(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−ビニルカルボニル−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(1.92g)を得る。融点:118〜121.5℃。MS(m/z):403(MH+)。IR(nujol):1639、1603、1521cm-1。
【0131】
(3)上記(2)で得られる化合物(300mg)、モルホリン(324mg)およびエタノール(10ml)の混合物を室温下1時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水(3回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空濃縮して無色アモルファスの(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−(2−(4−モルホニル)エチルカルボニル)−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリミジン(358mg)を得る。MS(APCI):490(MH+)。IR(neat):1625、1593、1525cm-1。
【0132】
(4)n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(1.76ml)をジシクロヘキシルアミン(510mg)のテトラヒドロフラン(3ml)混合物に−78℃で加え、混合物を−78℃で攪拌する。トリメチルシリル酢酸メチル(462μl)を加え、反応液全体を−78℃で10分間攪拌する。上記(3)で得られる化合物(138mg)のテトラヒドロフラン溶液を混合物に−78℃で滴下し、混合物を0℃で5時間、ついで室温で15時間攪拌する。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を真空乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー(NH型25g、溶媒;酢酸エチル)、ついでプレパラティブTLC(酸化アルミニウム、溶媒:酢酸エチル×3)で精製して無色アモルファスの((S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−5−[2−(4−モルホリニル)エチル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン(11mg)を得る。MS(APCI):514(MH+)。IR(nujol):1583cm-1。
【0133】
実施例15〜42
対応する出発物質を上記のいずれかの方法を用いて下記第1表記載の化合物を得る。
【表1】
【0134】
【表2】
【0135】
【表3】
【0136】
【表4】
【0137】
【表5】
【0138】
【表6】
【0139】
参考例1
(1)3−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−6−オキソピリジン7.80gおよびホスホリルクロリド48mlの混合物を100℃で8時間攪拌する。過剰のホスホリルクロリドを減圧除去し、残渣を氷水中に注ぐ。混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して硫酸ナトリウムを除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して、無色結晶の2,4−ジクロロ−5−エトキシカルボニルピリジン8.50gを得る。融点:32〜32.5℃。MS(m/z):220(MH+)。
【0140】
(2)上記(1)で得られた化合物1.02g、3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン1.02g、トリエチルアミン823mgおよびアセトニトリル20mlの混合物を室温で1.5日間攪拌し、3時間還流する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、冷ジエチルエーテルでトリチュレーションして、無色結晶の3−エトキシカルボニル−6−クロロ−4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)ピリジン1.17gを得る。融点:115.5〜117.5℃。MS(m/z):355(MH+)。
【0141】
参考例2
(1)n−ブチルリチウム23.2mlを、ジイソプロピルアミン3.76gのテトラヒドロフラン25ml混合物に−78℃で滴下する。混合物を0℃で10分間攪拌する。ついで、2,6−ジクロロピリジン5.0gのテトラヒドロフラン25ml溶液を−78℃で20分間かけて滴下する。混合物を−78℃で3時間攪拌し、粉末ドライアイス内に注ぎ、得られた混合物を一晩室温で静置する。
溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−10%水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、水層を分離し、濃塩酸で酸性とし、無色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄して、2,6−ジクロロニコチン酸4.50gを得る。融点:148〜150℃。MS(ESI):190(M−H)-。
【0142】
(2)上記(1)で得た化合物500mg、3−クロロ−4−メトキシベンジルアミン638mg、炭酸カリウム817mg、臭化銅313mgおよび1−メチル−2−ピロリジノン10mlの混合物を120℃で2.5時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルと1N塩酸水溶液を混合物に加える。有機層を分離し、水(2回)と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、溶媒;クロロホルム→クロロホルム:メタノール=70:1)で精製して、無色結晶の2−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−6−クロロニコチン酸471mgを得る。融点:184〜185.5℃。MS(m/z):325(M−H)-。
【0143】
【発明の効果】
本発明の化合物(I)およびその薬理的に許容し得る塩は、優れたPDE V阻害作用を有し、陰茎***不全等の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。
Claims (5)
- (S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
(S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
またはそれらの薬理的に許容し得る塩。 - (S)−2−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[N−{4−(1,3,5−トリメチル)ピラゾリル}カルバモイル]−8−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−7−オキソ−ピリド[2,3−d]ピリミジン、
またはその薬理的に許容し得る塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002047528A JP4166991B2 (ja) | 2001-02-26 | 2002-02-25 | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001-49879 | 2001-02-26 | ||
JP2001049879 | 2001-02-26 | ||
JP2002047528A JP4166991B2 (ja) | 2001-02-26 | 2002-02-25 | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002322179A JP2002322179A (ja) | 2002-11-08 |
JP2002322179A5 JP2002322179A5 (ja) | 2005-05-12 |
JP4166991B2 true JP4166991B2 (ja) | 2008-10-15 |
Family
ID=18910918
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002047528A Expired - Fee Related JP4166991B2 (ja) | 2001-02-26 | 2002-02-25 | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7078522B2 (ja) |
EP (1) | EP1364950A4 (ja) |
JP (1) | JP4166991B2 (ja) |
KR (1) | KR100540623B1 (ja) |
CN (1) | CN1503797A (ja) |
AU (1) | AU2002233706C1 (ja) |
CA (1) | CA2438294C (ja) |
MX (1) | MXPA03007623A (ja) |
NZ (1) | NZ527741A (ja) |
WO (1) | WO2002068419A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7737155B2 (en) * | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
CA2608672A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors |
CA2603830A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | PYRIDINE [2,3-B] PYRAZINONES |
AU2006302148B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-12-06 | Exelixis, Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kalpha |
NZ594628A (en) | 2005-10-07 | 2013-04-26 | Exelixis Inc | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Ka |
RS51885B (en) | 2006-04-21 | 2012-02-29 | Pfizer Products Inc. | PYRIDIN [3,4-b] PYRAZINNES |
PT2074122E (pt) | 2006-09-15 | 2011-08-24 | Pfizer Prod Inc | Compostos de pirido(2,3-d)-pirimidinona e sua utilização como inibidores de pi3 |
WO2010039740A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Exelixis, Inc. | PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα AND MTOR |
US8901137B2 (en) | 2010-02-09 | 2014-12-02 | Exelixis, Inc. | Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of PI3K and mTOR in combination with autophagy inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
WO2014151682A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
CN104557730A (zh) * | 2015-01-27 | 2015-04-29 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 阿伐那非关键中间体的制备方法 |
US11136333B2 (en) | 2016-05-23 | 2021-10-05 | The Texas A&M University System | Functionalized pyrano[2,3-D]pyrimidin-7-one derivatives and methods for their preparation and use |
AR127645A1 (es) * | 2021-11-12 | 2024-02-14 | Insilico Medicine Ip Ltd | Inhibidores de molécula pequeña de proteasa 1 específica de ubiquitina (usp1) y usos de los mismos |
TW202334142A (zh) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 香港商英矽智能科技知識產權有限公司 | 泛素特異性蛋白酶1(usp1)之小分子抑制劑及其用途 |
CN117003757A (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-07 | 苏州浦合医药科技有限公司 | 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂 |
WO2024022519A1 (zh) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | 先声再明医药有限公司 | 杂环并嘧啶类化合物及其应用 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1229413A (ja) * | 1967-06-14 | 1971-04-21 | ||
US3560624A (en) * | 1968-10-18 | 1971-02-02 | Merck & Co Inc | Anticoccidial 2-alkylamino-4-amino benzoic acids |
DE2064096C3 (de) | 1970-12-28 | 1979-04-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellmtg substituierten 2,4-Dichlorpyrimidin-S-carbonsSureestern |
JPS5095273A (ja) | 1973-12-24 | 1975-07-29 | ||
US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
US4229456A (en) * | 1977-07-18 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones and processes for their preparations |
JPS5481299A (en) | 1977-12-09 | 1979-06-28 | Daito Koeki Kk | Preparation of 2,8-disubstituted-6-formyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido 2,3-d pyrimidine derivative |
US4229156A (en) * | 1979-01-15 | 1980-10-21 | Abc Concrete Products | Apparatus for making concrete brick having antique appearance |
DE3232620A1 (de) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 10-phenyl1-1,3,9-triazaanthracene und diese enthaltendes photopolymerisierbares gemisch |
AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
EP0257102B1 (en) | 1986-02-24 | 1997-11-19 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
US5466692A (en) * | 1993-03-24 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
DE69408750T2 (de) * | 1993-08-26 | 1998-07-23 | Ono Pharmaceutical Co | 4-Aminopyrimidin Derivate |
CA2148082A1 (en) | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Daisuke Machii | Imidazoquinazoline derivatives |
AU694465B2 (en) * | 1993-12-27 | 1998-07-23 | Eisai Co. Ltd. | Anthranilic acid derivative |
AU705229B2 (en) | 1994-08-09 | 1999-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused pyridazine compound |
HUT76980A (hu) * | 1994-08-29 | 1998-01-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Új naftiridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
GB9423910D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5792767A (en) | 1995-01-27 | 1998-08-11 | Abbott Laboratories | Bicyclic substituted hexahydrobenz e! isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
US5620981A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
NZ322197A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
KR100239800B1 (ko) | 1996-11-28 | 2000-03-02 | 손경식 | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 |
EP0964864B1 (en) * | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US6150359A (en) * | 1997-08-20 | 2000-11-21 | Warner-Lambert Company | Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation |
JP2000026294A (ja) | 1998-05-07 | 2000-01-25 | Sankyo Co Ltd | アリ―ルウレア又はアリ―ルメチルカルバモイル誘導体を含有する医薬 |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
IL132406A0 (en) | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
AU5108000A (en) | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
BR0017075A (pt) * | 2000-01-27 | 2002-11-05 | Warner Lambert Co | Derivados de piridopirimidinona para tratamento de doença neurodegenerativa |
CA2401368A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-27 | Warner-Lambert Company | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
WO2003062236A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES |
-
2002
- 2002-02-25 WO PCT/JP2002/001638 patent/WO2002068419A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-25 JP JP2002047528A patent/JP4166991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 EP EP02700731A patent/EP1364950A4/en not_active Withdrawn
- 2002-02-25 CA CA002438294A patent/CA2438294C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-25 KR KR1020037011135A patent/KR100540623B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-25 CN CNA028087194A patent/CN1503797A/zh active Pending
- 2002-02-25 NZ NZ527741A patent/NZ527741A/en unknown
- 2002-02-25 MX MXPA03007623A patent/MXPA03007623A/es active IP Right Grant
- 2002-02-25 AU AU2002233706A patent/AU2002233706C1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-08-26 US US10/647,234 patent/US7078522B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7078522B2 (en) | 2006-07-18 |
US20050101615A1 (en) | 2005-05-12 |
NZ527741A (en) | 2005-02-25 |
AU2002233706B2 (en) | 2004-12-16 |
EP1364950A4 (en) | 2005-03-09 |
CA2438294A1 (en) | 2002-09-06 |
AU2002233706C1 (en) | 2005-12-22 |
EP1364950A1 (en) | 2003-11-26 |
KR20030076706A (ko) | 2003-09-26 |
MXPA03007623A (es) | 2003-12-04 |
CA2438294C (en) | 2008-10-21 |
CN1503797A (zh) | 2004-06-09 |
JP2002322179A (ja) | 2002-11-08 |
KR100540623B1 (ko) | 2006-01-11 |
WO2002068419A1 (fr) | 2002-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4166991B2 (ja) | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 | |
RU2267490C2 (ru) | Производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы | |
WO2001019802A1 (fr) | Composes cycliques aromatiques azotes a six elements | |
KR20020093997A (ko) | 환상 화합물 | |
JPH08507084A (ja) | 二環式テトラヒドロピラゾロピリジン | |
NO176356B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
WO2007055418A1 (ja) | アザ置換スピロ誘導体 | |
JP4178816B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2003513977A (ja) | 置換2−アリール−3−(ヘテロアリール)−イミダゾ[1,2−α]ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法 | |
TW460469B (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines | |
JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
TW200808317A (en) | Compounds for treating pulmonary hypertension | |
JP2004083587A (ja) | 医薬組成物 | |
JP3637961B2 (ja) | 芳香族含窒素六員環化合物 | |
FR2911605A1 (fr) | Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP4187462B2 (ja) | N−カルバモイルアゾール誘導体の医薬用途 | |
WO1996032394A1 (fr) | DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE | |
AU2001261178B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
AU2001261178A1 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
AU2002338927A1 (en) | New benzylaminopyrimidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040701 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040701 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080520 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080624 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080715 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080731 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110808 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |