JP4291696B2 - 2−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン - Google Patents
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Description
小型分子のCdk阻害剤はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管障害および異常な細胞の増殖が原因である他の血管障害の治療に使用することができる。バルーン血管形成術の後の血管平滑筋の増殖および内膜の過形成はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤蛋白p21の過剰発現により抑制される(Chang M.W. et al., J.Clin.Invest., 1995;96:2260; Yang Z-Y. et al., Proc.Natl. Acad. Sci.(USA)1996;93:9905)。更に、プリンcdk2阻害剤CVT−313(Ki=95nM)はラットにおいて新内膜形成の80%超の抑制をもたらした(Brooks E.E. et al., J. Biol. Chem. 1997:29207-29211)。
ラチノサイトの増殖亢進を特徴とする)、糸球体腎炎および狼瘡を含む細胞増殖の他の障害に対しても有効である。
破線は任意の結合を示し、
X1、X2およびX3は各々の場合、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシアルキル、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5,S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6およびP(O)(OR5)(OR6)から選択され;ただしここでX1、X2およびX3の少なくとも1つは水素でなければならず;
n=0〜2であり;
R1は各々の場合独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R2およびR4は独立して水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m−アリール、(CR5R6)m−ヘテロアリール、−T(CH2)mQR5、−C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5および−CR5=CR6C(O)R7から選択されるか;または、
置き換えられることができ、そしてここで、炭素環基は未置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C1−C8アルキル、低級C1−C8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノ、(CH2)mC(O)NR5R6およびO(CH2)mC(O)OR5から独立して選択される基1、2または3個により置換されており、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず;
TはO、S、NR7、N(O)R7、NR7R8WまたはCR7R8であり;
QはO、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m−ヘテロアリール、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)−ヘテロアリールまたは環員3〜7個を含む炭素環基、ただしその環員のうち4個までは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで炭素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される基1、2または3個により置換されており;
Wは塩素、臭素、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムよりなる群から選択されるアニオンであり;
m=0〜6であり;
R5およびR6は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員3〜8個を含む複素環を形成し、その環員のうち4個までは場合により酸素、イオウ、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m−ヘテロアリール、O(CH2)m−ヘテロアリール、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7および(CH2)SO2NR7R8から独立して選択される基1、2または3個で置換されており;
R7およびR8は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員3〜8個を含む複素環を形成し、その環員のうち4個までは場合により酸素、イオウ、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される基1、2または3個で置換されている]の化合物;および、
その製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ
を提供する。
本発明の範囲内に包含される。
「アルケニル」とは炭素原子2〜8個および二重結合少なくとも1個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えばエテニル、3−ブテン−1−イル、2−エテニルブチル、3−ヘキセン−1−イル等を包含する。「アルケニル」という用語はシクロアルケニルおよびO、S、Nまたは置換された窒素から選択されるヘテロ原子1〜3個で炭素原子が置き換えられているヘテロアルケニルを包含する。
「アルキニル」とは炭素原子2〜8個および三重結合少なくとも1個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えばエチニル、3−ブチン−1−イル、プロピニル、2−ブチル−1−イル、3−ペンチン−1−イル等を包含する。
「アルコキシ」とは、炭素原子1〜10個を有し酸素を介して連結している直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、2−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシおよび3−メチルペントキシが包含される。更に、アルコキシは−O−(CH2)2−O−CH3等のようなポリエーテルも指す。
更にまた、置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、4−ジメチルアミノ−3−ブテン−1−イル、5−エチルメチルアミノ−3−ペンチン−1−イル、4−モルホリノブチル、4−テトラヒドロピリニジルブチル、3−イミダゾリジン−1−イルプロピル、4−テトラヒドロチアゾール−3−イル−ブチル、フェニルメチル、3−クロロフェニルメチル等が包含される。
「ハロゲン」という用語は本発明においては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を意味する。
含む5または6員の複素環の形態であってよい。アンモニア、C1−C3アルキル第一級アミンおよびC1−C2ジアルキル第二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法である「March's Advanced Organic Chemistry, the 5th edition」、M.B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001に従って製造することができる。
本発明の1つの好ましい実施形態においては、X1、X2またはX3の1つは水素、ハロゲンまたはアルキルである。
本発明の別の好ましい実施形態においては、X1、X2またはX3の1つはOR5、NR5R6またはCOR5である。
本発明の最も好ましい実施形態においては、X1=X2=X3=Hである。
本発明の別の好ましい実施形態においては、R1は水素、ハロゲンまたはアルキルである。
本発明の好ましい実施形態においては、R2およびR4は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトリル、OR5、NR5R6、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、(CR5R6)m−アリールまたは(CR5R6)m−ヘテロアリールである。
本発明のより好ましい実施形態においては、R2は水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、OR5、NR5R6、COR5、(CR5R6)m−アリールまたは(CR5R6)m−ヘテロアリールである。
本発明の更に好ましい実施形態においては、R4は水素、OR5またはNR5R6である。
本発明の別の好ましい実施形態においては、R3はC1−C8アルキルである。
本発明の更に別の好ましい実施形態においては、R5およびR6は水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
本発明の更に別の好ましい実施形態においては、R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員を含む炭素環を形成し、環員のうち4個まではヘテロ原子である。
本発明の最も好ましい実施形態においては、R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成する。
本発明の更に別の好ましい実施形態はR4がジ置換アミンである式Iの化合物である。
本発明の特に好ましい実施形態はR1がメチル基であり、R3がシクロペンチル基である式Iの化合物である。
8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル塩酸塩、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イ
ルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピ
リド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニ
ル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、
2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-
イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-
ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]- 8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド
[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-{5-[Bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シ
クロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-{5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
リド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-l-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチ
ル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、および
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-
イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、
2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-エトキシ}プロピオン酸、
[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-酢酸、
8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。
本発明は更に、多膿疱性腎疾患のような腎疾患に罹患した対象の症状を治療するために十分な式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の量を治療を要する該対象に投与することを包含する該治療方法を提供する。
本発明の化合物の多くはサイクリン依存性キナーゼcdk4の選択的阻害剤であり、即ち、これらはチロシンキナーゼおよび他のセリン−スレオニンキナーゼ、例えば他のサイクリン依存性キナーゼ、例えばcdk2を阻害するよりも更に強力にcdk4を阻害する。cdk4阻害のその選択性にも関わらず、本発明の化合物は、それらがcdk4を阻害する濃度よりも高濃度においてではあるものの、他のキナーゼも抑制する。しかしながら、本発明の化合物はCdk6に対しては、Cdk6がcdk4と構造的に同様であり同様の機能を発揮することから、cdk4の阻害に必要な濃度と同様の濃度において阻害する。
本発明の好ましい実施形態はcdk2よりもcdk4を選択的に阻害する量で式Iの好ましい化合物を投与することを包含するcdk2の阻害に要する濃度より低濃度でcdk4を阻害する方法を提供する。
2を阻害するよりも更に強力にcdk4を阻害する。cdk4阻害のその選択性にも関わらず、本発明の化合物は、それらがcdk4を阻害する濃度よりも高濃度においてではあるものの、他のキナーゼも抑制する。しかしながら、本発明の化合物はcdk6に対しては、cdk6がcdk4と構造的に同様であり同様の機能を発揮することから、cdk4の阻害に必要な濃度と同様の濃度において阻害する。
合成
本発明の化合物は一般スキーム1に従って製造することができる。化合物AおよびBの組み立ては一般的にはDMSO、トルエンまたはピリジンのような適当な溶媒中のそれらの組み合わせ、およびこの混合物を80〜140℃に加熱することを必要とする。その後の脱保護工程は置換基R4の性質に応じて必要となる場合がある。
野で知られた方法で製造する。代表的な操作法の例はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A.R.Katritzky, C.W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jonesに記載されている。更に、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A.R.Katritzky, C.W. Rees., E.Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jonesも参照できる。代表例をスキーム3に示す。
、ニトロベンゼンまたはDowthermのような適当な非極性有機溶媒中0.5M〜2Mの濃度で反応成分を加熱することを必要とする。
る担体と混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮成型される。
、慢性関節リューマチのような炎症、狼瘡、I型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎、宿主vs移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応を含む自己免疫疾患;よりなる群から選択される障害または状態の治療のための医薬組成物を提供する。
8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
WO98/33798(参照により本明細書に組み込まれる)の実施例107に記載の通り製造した8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(200mg、0.7ミリモル)および2−アミノピリジン(130mg、1.4ミリモル)を10ml容の丸底フラスコ中で合わせた。フラスコを窒素パージ(10分間)し、次に160℃のオイルバス中加熱した(30分)。冷却後、橙色残留物を水で磨砕して得られた橙色固体を更に逆相HPLC精製により精製した。[Vydac C18 TP254(30mm×100mm);A:ACN(アセトニトリル)+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸);B;H2O+0.1%TFA;40分間で10%〜76%B]。黄色固体として8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン15mgを得た。融点:>250℃、分析値。HPLC[Vydac C18 TP254(4.6×150mm);A:ACN+0.1%TFA;B;H2O+0.1%TFA;20分間で10%〜76%B]:>98% Rt=13.9分。
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
乾燥アルゴン雰囲気下に6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.78g、2.19ミリモル、WO98/33798(参照により本明細書に組み込まれる)の実施例107に記載の通り製造)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.67g、2.4ミリモル)を溶媒を用いることなく合わせた。フラスコを脱気し、1時間120℃に加熱した。混合物をクロロホルムで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物0.288gを得た。アセトニトリルから再結晶して4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.266g、21%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、570.17、測定値、570.0。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例2の通り製造した4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.26g、0.46ミリモル)を1:1クロロホルム/メタノール(15ml)に溶解し、これにジエチルエーテル(25ml)を添加した。溶液を無水塩化水素ガスでパージし、18時間蓋をした。得られた白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、60℃真空下に乾燥し、淡黄色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.254g)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、470.12、測定値、470.0。元素分析値:C21H24BrN2O・1.25H2O・2.2HCl:計算値:C、44.01;H、5.05;N、17.11、Cl(イオン性)、13.61;H2O、3.93。測定値:C、43.74;H、5.07;N、16.78;Cl(イオン性)、13.73;H2O、3.81。
4−[6−(8−シクロペンチル−6−エチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[6−(8−シクロペンチル−6−エチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルは8−シクロペンチル−6−エチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.80g、2.62ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.82g、6.55ミリモル)をトルエン(10ml)に添加し、その後10時間にわたり105℃で加熱することにより調製した。得られた懸濁液を濾過し、固体をトルエンで洗浄し、真空下に乾燥し固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−エチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.204g)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、520.3、測定値、520.1。
8−シクロペンチル−6−エチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例4の通り製造した4−[6−(8−シクロペンチル−6−エチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.204g、0.39ミリモル)を1:1クロロホルム/メタノール(16ml)に溶解し、無水塩化水素ガスでパージした。3.5時間攪拌した後、ジエチルエーテル(8ml)を添加することにより固体沈殿物を得た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−エチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩0.180gを得た。MS(APCI);M++1:計算値、420.52、測定値、420.2。元素分析値:C34H29N7O・1.2H2O・2.1HCl:計算値:C、53.36;H、6.52;N、18.93、Cl(イオン性)、14.38;H2O、4.17。測定値:C、53.25;H、6.43;N、18.80;Cl(イオン性)、14.36;H2O、3.87。
2−[5−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.936g、2.68ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.0g、10.8ミリモル)をトルエン(5ml)に溶解し、1時間100℃で加熱した。ジエチルエーテル(10ml)を添加し、固体を沈殿させた。この固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として2−[5−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.42g、28%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、564.29、測定値、564.3。
8−シクロペンチル−7−オキソ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
2−[5−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.40g、0.709ミリモル、実施例6の通り製造)をクロロホルム(15ml)およびエタノール(15ml)の混合物に溶解し、溶液を無水塩化水素ガスでパージした。2時間後、酢酸エチルを添加することにより沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として8−シクロペンチル−7−オキソ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩0.4gを得た。MS(APCI);M++1:計算値、464.53、測定値、464.4。元素分析値:C24H29N7O3・0.75H2O・2.0HCl:
計算値:C、52.41;H、5.96;N、17.83、Cl(イオン性)、23.89;H2O、2.46。測定値:C、52.25;H、5.86;N、17.85;Cl(イオン性)、12.10;H2O、1.52。
(8−シクロペンチル−2−メタンスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
無水ブタノール(30ml)に8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(2.48g、8.02ミリモル)、トリエチルアミン(0.974g、9.63ミリモル)を添加し、そして5分間にわたりジフェニルホスホリルアジド(2.65g、9.63ミリモル)を攪拌しながら添加した。この混合物を18時間75℃で加熱した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。洗液を濃縮して所望の生成物を多く含む油状物を得た。油状物をヘキサン/ジエチルエーテルで磨砕し、洗液をシリカゲルおよびセライトで濾過した。濾液を真空下に濃縮し、結晶性固体として(8−シクロペンチル−2−メタンスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.37g、45%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、377.16、測定値、377.2。
(8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
(8−シクロペンチル−2−メタンスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、3.45ミリモル、実施例8にしたがって製造)を50:50ジクロロメタン/メタノール(12ml)に添加し、次に2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(1.08g、4.14ミリモル)を添加した。混合物を3.5時間25℃で攪拌し、蒸発させて油状物とし、クロロホルムを用いてシリカゲルを通して溶離させた。生成物を含有する画分を蒸発させて固体として(8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.2g、89%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、393.15、測定値、393.1。
4−[6−(6−t−ブトキシカルボニルアミノ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.2g、3.06ml、実施例9に従って製造)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.36g、8.48ミリモル)をトルエン(4ml)中であわせ、12時間105℃で加熱した。得られたペースト状物をトルエンで希釈し、濾過し、トルエンで洗浄し、ジエチルエーテルと1Nクエン酸との間に分配した。混合物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。次に固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、固体沈殿物を得た。この固体を濾取し、真空下に乾燥し、4−[6−(6−t−ブトキシカルボニルアミノ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.311g、17%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、607.3、測定値、607.2。
6−アミノ−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例10の通り調製した4−[6−(6−t−ブトキシカルボニルアミノ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.31g、0.511ミリモル)を1:1クロロホルム/メタノール(20ml)に添加し、混合物を無水塩化水素ガスでパージし、次に18時間室温で攪拌した。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として6−アミノ−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.202g、100%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、407.48、測定値、407.4。元素分析値:C21H26N8O・1.25H2O・2.2HCl:計算値:C、50.46;H、6.02;N、22.14、Cl(イオン性)、15.98;H2O、4.58。測定値:C、50.25;H、6.13;N、22.32;Cl(イオン性)、14.13;H2O、4.49。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−((S)−1−メチル−1−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
乾燥トルエン(4ml)に5−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(1.19g、6.7ミリモル、WO01/70730に記載の通り製造)および6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.81ミリモル)を添加し、1時間105℃で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して固体とした(0.256g)。固体をクロロホルム(20ml)に溶解し、無水塩化水素ガスで処理し、ガム状の沈殿物を得た。メタノール(2ml)を添加して沈殿物を溶解させ、溶液を急速に攪拌したジエチルエーテルに添加し、白色沈殿物を得た。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、白色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−((R)−1−メチル−1−ピロリジン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.30g、23%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、469.13、測定値、469.1。元素分析値:C22H25BrN6O・0.75H2O・1.75HCl:計
算値:C、48.33;H、5.20;N、15.37、Cl(イオン性)、11.34;H2O、2.47。測定値:C、48.23;H、5.29;N、15.21;Cl(イオン性)、11.55;H2O、3.81。
6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−(ピリジン−2−イル−アミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.04g、2.81ミリモル)をWO98/33798に記載の方法により製造し、2−アミノピリジン(2.5g、26.6ミリモル)と混合した。混合物を4時間92℃に追加の溶媒の不存在下で加熱し、固体沈殿物を得た。混合物を24〜60℃の間の温度で濾過し、得られた固体をトルエンその後クロロホルムで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−(ピリジン−2−イル−アミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.126g、17%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、401.27、測定値、401.1。元素分析値:C18H18BrN5O:計算値:C、54.01;H、4.53;N、17.50;Br、19.96。測定値:C、53.87;H、4.52;N、15.21;Br、20.09。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン;6−メチル−ニコチンアミドとの化合物
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.09g、3.06ミリモル)および6−アミノ−ニコチンアミド(2.51g、18ミリモル)をトルエン(8ml)中に合わせ、18時間100℃に加熱した。その後混合物をジメチルスルホオキシド(8ml)に希釈し、2時間120℃に加熱した。その後混合物を急速に攪拌しながら水(120ml)に注ぎ込んだ。ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾取した。固体を1:1温酢酸エチル/テトラヒドロフランで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.233g、18%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、429.06、測定値、429.1。元素分析値:C18H17BrN6O2:
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.2g、0.54ミリモル、WO01/70741の実施例5に従って製造)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.6g、2.16ミリモル)をトルエン(3mL)中に合わせ、1夜110℃に加熱した。反応混合物を無水コハク酸(0.2g)の添加によりクエンチングし、放冷し、固体を得た。この固体をCH2Cl2中に懸濁し、濾過し、白色固体を得た。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水、その後飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物を75%酢酸エチル:25%ヘキサンで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.04g、13%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、584.19、測定値、584.1。
8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(10.5g、37.9ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(11.8g、45.4ミリモル)をジクロロメタン(120ml)中に合わせ、18時間室温で攪拌した。混合物を蒸発させて油状物にし、酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下に乾燥し、白色固体として8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(8.88g、79.6%)を得た。
1HNMRδ(400MHz、CDCl3)8.94(s、1H)、7.25(d、1H)、6.06−5.99(m、1H)、2.98(s、3H)、2.28−2.21(m、2H)、2.18−2.12(m、2H)、2.02−1.94(m、2H)、1.74−1.67(m、2H)。
4−[6−(8−シクロペンチル−6−フルオロ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.0g、6.77ミリモル、実施例16に従って製造)および54−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(6.0g、21ミリモル)をトルエン(8ml)に添加し、18時間98℃に加熱した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、固体をジエチルエーテル中に懸濁した。混合物を濾過し、固体をクロロホルムに溶解し、1Nクエン酸、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、真空下に乾燥し、固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−フルオロ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.88g、25%)を得た。MS(APCI)M++1:計算値、510.3、測定値、510.2。
8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例17の通り製造した4−[6−(8−シクロペンチル−6−フルオロ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−
3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.195g、0.38ミリモル)を1:1クロロホルム/メタノール(8ml)に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、室温で2.5時間攪拌した。混合物にジエチルエーテル(15ml)を添加し、得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.177g、88%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、410.46、測定値、410.3。元素分析値:C21H24N7O・1.0H2O・2.0HCl:計算値:C、50.73;H、5.75;N、19.46、Cl(イオン性)、13.77;H2O、1.41。測定値:C、50.41;H、5.64;N、19.59;Cl(イオン性)、14.16;H2O、3.60。
4−[6−(8−シクロペンチル−6−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−6−メチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、3.43ミリモル)をトルエン(5ml)中の4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.91g、6.86ミリモル)に添加した。混合物を18時間かけて100℃に加熱し、その後ジエチルエーテルで処理し、沈殿物を生成した。この沈殿物を濾取し、その後真空下に乾燥し、黄色固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.411g)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、506.28、測定値、506.2。
8−シクロペンチル−6−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例19の通り製造した4−[6−(8−シクロペンチル−6−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.411g、0.813ミリモル)をメタノール/クロロホルムの1:1混合物に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、室温で2時間攪拌し、ジエチルエーテルの添加により固体を沈殿させた。懸濁液を濾過し、残留物を真空下に乾燥し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.393g)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、406.50、測定値、406.2。元素分析値:C22H27N7O・2.85H2O・2.2HCl:計算値:C、49.20;H、6.55;N、18.26、Cl(イオン性)、14.52;H2O、9.56。測定値:C、49.43;H、6.32;N、17.87;Cl(イオン性)、14.38;H2O、7.35。
4−[6−(8−シクロペンチル−6−イソブトキシ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
油中の60%水素化ナトリウム(0.182g、4.4ミリモル)をヘキサンで洗浄し、2−メチル−1−プロパノール(10ml)に添加した。混合物は発泡し溶液を形成した。この溶液に4−[6−(8−シクロペンチル−6−フルオロ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.225g、0.44ミリモル、実施例17の通り製造)を添加し、混合物を72時間95℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、結晶性固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−イソブトキシ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.092g、37%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、564.3、測定値、564.3。
8−シクロペンチル−6−イソブトキシ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
4−[6−(8−シクロペンチル−6−イソブトキシ−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.067g、0.119ミリモル)をクロロホルム(5ml)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液を無水塩化水素ガスでパージし、3時間蓋した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、固体として8−シクロペンチル−6−イソブトキシ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.056g)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、464.5、測定値、464.3。元素分析値:C25H33N7O2・1.0H2O・2.0HCl:計算値:C、54.15;H、6.72;N、17.68、Cl(イオン性)、12.78;H2O、3.25。測定値:C、54.18;H、6.98;N、17.51;Cl(イオン性)、12.15;H2O、2.60。
4−[6−(6−ベンジル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(10ml)中の6−ベンジル−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.64g、1.74ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.87g、2.96ミリモル)を28時間95℃に加熱した。反応混合物を放冷し、その後ヘキサン中の20から50%酢酸エチル勾配を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を蒸発させ、残留物をアセトニトリルで磨砕し、固体を得た。この固体を濾取し、真空下に乾燥し、4−[6−(6−ベンジル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.201g、19.8%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、582.31、測定値、582.3。
6−ベンジル−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例23の通り製造した4−[6−(6−ベンジル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.21g、0.36ミリモル)を1:1クロロホルム:メタノール(15ml)に溶解し、無水塩化水素ガスでパージし、3時間蓋した。混合物をジエチルエーテル(50ml)に注ぎ込み、得られた沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、6−ベンジル−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.162g)を得た。元素分析値:C28H31N72・1.5H2O・1.5HCl:計算値:C、57.26;H、6.09;N、16.69、Cl(イオン性)、9.05;H2O、4.60。測定値:C、57.95;H、6.23;N、16.80;Cl(イオン性)、9.87;H2O、4.59。
6−ブロモメチル−8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
四塩化炭素(100ml)中の8−シクロペンチル−6−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(3.5g、12.7ミリモル)およびN−ブロモスクシンイミド(2.6g、14.6ミリモル)を3時間かけて温度を45℃に到達させながら紫外線で照射した。混合物を濾過し、希亜硫酸ナトリウム溶液、その後塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物を1:1酢酸エチル:ヘキサンで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、結晶性固体生成物として6−ブロモメチル−8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.46g、収率32%)を得た。融点103〜105℃。
酢酸8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル
実施例25の通り製造した6−ブロモメチル−8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.33g、3.75ミリモル)および酢酸銀(1.03g、6.2ミリモル)を氷酢酸(10ml)に添加し、5時間110℃に加熱した。その後溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル中に懸濁し、濾過した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させ、固体として酢酸8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(0.89g、71%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、334.11、測定値、334.2。
酢酸8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル
実施例26の通り製造した酢酸8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(0.85g、2.55ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(0.8g、3.06ミリモル)をジクロロメタン(20ml)中に混合し、5時間室温で攪拌した。この混合物にジエチルエーテルを添加し、得られた固体沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、固体として酢酸8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(0.81g、91%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、350.41、測定値、350.2。
4−[6−(6−アセトキシメチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例27の通り製造した酢酸8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(0.80g、2.29ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.17g、4.20ミリモル)をトルエン(8ml)に添加し、6時間96℃に加熱した。反応混合物を放冷し、その後濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。得られた固体を真空下に乾燥し、その後クロロホルム/ジエチルエーテルから再結晶させ、固体として4−[6−(6−アセトキシメチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.213g、16.5%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、564.2、測定値、564.3。
8−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
実施例28の通り製造した4−[6−(6−アセトキシメチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.21g、0.36ミリモル)を1:1クロロホルム:メタノール(8ml)に溶解し、溶液を無水塩化水素ガスでパージし、その後室温で3時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル(50ml)に添加し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下に乾燥し、固体として8−シクロペンチル−6−ヒドロキシメチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.17g、93%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、422.5、測定値、422.2。元素分析値:C22H27N7O2・1.0H2O・2.0HCl:計算値:C、51.56;H、6.10;N、19.13、Cl(イオン性)、13.84;H2O、3.51。測定値:C、51.13;H、5.95;N、19.05;Cl(イオン性)、13.70;H2O、0.67。
2−[5−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
EtOH(20mL)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(442mg、1.25ミリモル、WO01/70741の実施例9に従って製造)、Pd(OAc)2(312mg、1.4ミリモル)、ビス(ジフェニルホスフィニック)プロパン(400mg、0.97ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、8.87ミリモル)の混合物を〜600PSI下のCOで攪拌し、16時間100℃に加熱した。このようにして得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた橙色油状物をクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、油状物として8−シクロペンチル−5−メチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(138mg、収率36%)を得た。M++1:計算値、348.4、測定値、348.2。
8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
無水HClガスを室温でCH2Cl2/EtOH中の2−[5−(4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.086ミリモル、実施例30の通り製造)の溶液を通してバブリングし、反応混合物を24時間攪拌した。ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、単離した固体沈殿物を乾燥し、黄色固体として8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(12mg、29%)を得た。融点216〜218℃。
M++1:計算値、478.6、測定値、478.1。HPLC、保持時間:5.77分。
4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.39mL、1.15ミリモル)をトルエン(5mL)中の実施例2の通り製造した4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(440mg、0.77ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(88mg、0.077ミリモル)の混合物に添加した。反応混合物を1時間110℃で加熱し、その後室温に冷却した。このようにして形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、その後乾燥して4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。M++1:計算値、534.6、測定値、534.2。
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩
無水HClガスを〜5分間室温でMeOH/CH2Cl2(10mL/10mL)中の4−[6−(6−アセチル−8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1
−カルボン酸t−ブチルエステル(398mg、0.74ミリモル、実施例32の通り製造)の溶液を通してバブリングした。反応混合物を1夜攪拌し、その後溶媒を減圧下に除去した。残存する固体を熱酢酸エチルで磨砕し、乾燥し、6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(329mg、76%)を得た。融点>300℃。元素分析値:C23H27N7O2・4.25HCl:計算値:C、46.94;H、5.35;N、16.66。測定値:C、46.77;H、5.33;N、16.30。M++1:計算値、434.2、測定値、434.2。
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(100mL)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(10.00g、0.027ミリモル、参照により本明細書に組み込まれるWO01/707041の実施例6の通り製造)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル10.37g(0.0373モル)の懸濁液を7時間オイルバス中窒素下に加熱した。薄層クロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/DCM)は両出発物質が残存していることを示した。懸濁液を更に18時間還流下に加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過し、4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.93g、38%)を得た。融点>250℃。MS(APCI);M++1:計算値、584.2、測定値、584.2。
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(30mL)中の4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.93g、0.010モル、実施例34の通り製造)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.40g、0.00121ミリモル)、およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(5.32mL、0.0157モル)の懸濁液を3.5時間還流下に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、固体を得た。固体を15分間かけて5〜66%酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色泡状物として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.50g、78%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、576.2、測定値、576.3。
塩酸6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
塩化水素ガスをDCM(100mL)中の4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.50g、0.00783モル、実施例35の通り製造)のアイスバス冷却溶液の中にバブリングした。得られた懸濁液を蓋し、1夜室温で攪拌し、その後ジエチルエーテル(200mL)で希釈した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色固体として6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの塩酸塩(4.01g、92%)を得た。融点200℃。HPLC、C18逆相、22分間で0.1%TFA/H2O中の0.1%TFA/CH3CN10〜95%勾配:11.04分で99.0%。MS(APCI);M++1:計算値、448.2、測定値、448.3。元素分析値:C24H29N7O2・2.4H2O・1.85HCl:計算値:C、51.64;H、6.44;N、17.56、Cl(合計)、11.75。測定値:C、51.31;H、6.41;N、17.20;Cl(合計)、12.11。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トルエン(5mL)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(370mg、1ミリモル、参照により本明細書に組み込まれるWO01/707041の実施例6の通り製造)および2−アミノピリジン(140mg、1.5ミリモル)の混合物を18時間110℃で加熱し、その後室温に冷却した。形成した固体を濾取し、トルエンその後アセトンで洗浄し、真空下に乾燥し、ベージュ色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(22mg、30%)を得た。融点267〜268℃。元素分析値:C18H18BrN5O・0.33H2O:計算値:C、53.22;H、4.63;N、17.24。測定値:C、52.88;H、4.38;N、17.04。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンおよび2−アミノピリジンを実施例37に概説した操作法に従って反応させ、37%の収率で6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを得た。融点273〜275℃。元素分析値:C17H16BrN5O・0.1H2O:計算値:C、52.62;H、4.21;N、18.05。測定値:C、52.23;H、4.10;N、17.91。M++1:計算値、386.05、測定値、385.9。
8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
窒素下に−20℃でTHF(80mL)中の4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(92g、8ミリモル)にピリジン(2.6mL、32ミリモル)次いで、CH2Cl2(20mL)中のTiCl4(1.75mL、16ミリモル)を添加した。冷却バスを除去し、反応混合物を1時間室温で攪拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチングし、その後エーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回、その後塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させて、得られた黄色油状物をさらに精製することなく使用した。この油状物を乾燥DMF(150mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカン−7−エン(119μL、0.8ミリモル)で処理した。得られた溶液を1時間80℃に加熱し、その後室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、その後飽和塩化アンモニウム水溶液(3回)、その後塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後濾過し、溶媒を真空下に除去して得られた茶色油状物を室温で放置して結晶化させ、黄色固体を得た。この固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、その後真空下に乾燥した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の20〜50%酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、溶媒を除去して固体として追加の生成物を得た。2つの固体を合わせ、2工程にわたり42%で所望の生成物8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(1.2g)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.64 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.90-5.99(m, 1H), 4.37 (q,
J = 1.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27-2.35(m, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.63-1.70(m, 2H), 1.37 (t, J = 7Hz, 3H).
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル
8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(1.2g、3.6ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、室温で2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(1.13g、4.32ミリモル)で処理し、1日間攪拌した。減圧下に濃縮後、粗製の反応混合物を酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(0.85g、68%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、350.1、測定値、350.0。
4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(203g、1.365モル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(25.2g、0.068モル)、ピペラジン(152.8g、1.774モル)および炭酸カリウム(207.44g、1.50モル)をDMSO(2.6L)中に混合した。反応混合物を80℃に加温し、発熱して100℃になった。混合物を放冷して80℃に戻し、1夜この温度を維持した。室温に戻した後、反応混合物を水(7L)に注ぎ込み、得られた固体を濾取した。この固体をジクロロメタン(各回1L)で2回磨砕した。水性の母液をクロロホルム(4×2L)で抽出し、合わせた有機層を水(2L)その後塩水(2L)で洗浄した。母液をクロロホルム(3×2L)で再抽出し、次いで塩水(15L)で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた橙色固体(490.46g)をさらに精製することなく使用した。この固体をTHF(2L)に溶解し、水(500mL)および重炭酸ナトリウム(119.22g、1.419モル)を添加し、次いでジ炭酸ジ−t−ブチル(262g、1.2モル)を温度が26℃より高く上がらないように2.5時間かけて少しずつ添加した。3時間後、揮発性の物質を減圧下に除去し、残留物を水(1L)で希釈し、ジクロロメタン(3×1L)で抽出した。有機層を合わせ、水(1L)で洗浄した。その後、この水をさらにジクロロメタン(300mL)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体を得た。この物質を酢酸エチル2.0L中に60℃に加温した。60℃の間、固体を濾過により除去し、橙色固体として生成物4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(190.93g、62%)を得た。
4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
メタノール(1.3L)中の4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−
1−カルボン酸t−ブチルエステル(83g、0.269モル)およびラネーニッケル(15g、水中50%スラリー)をParr振とう器中に入れ、5時間水素50psiで水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、茶色固体に濃縮した。この物質を4時間ジエチルエーテル(120mL)で磨砕した。ヘプタンを添加し、混合物を45分間0℃に冷却した。固体を濾取し、乾燥し、褐色固体として4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(62.46g、83%)を得た。融点130〜132℃。MS(ESI);M++1:計算値、279.2、測定値、279。元素分析値:C14H22N4O3:計算値:C、60.41;H、7.97;N、20.13。測定値:C、60.45;H、7.60;N、19.87。
6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロヘキシル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4g、14.5ミリモル)をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、この溶液にN−ブロモスクシンイミド(3.9g、21.8ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.53g、2.2ミリモル)を添加した。反応混合物を3日間室温で攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、水、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させてクリーム色固体として6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(8g)を得た。この粗製の中間体をCH2Cl2に再溶解し、2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(3.78g、14.5ミリモル)で処理した。得られた溶液を1夜室温で攪拌し、その後減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。無色固体として6−ブロモ−8−シクロヘキシル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(3.72g、67%)を得た。
1H NMR: δ(400 MHz, CDCl3) 8.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 2.96 (s,
3H), 2.58-1.70 (m, 2H), 1.87 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.31-1.47 (m, 2H), 1.28 (t,
J = 3 Hz, 2H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(5g、19ミリモル)をジメチルホルムアミド(80mL)中に懸濁し、N−ブロモスクシンイミド(5.1g、28.7ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.7g、2.87ミリモル)で処理した。5時間室温で攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、その後有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過し、溶媒を除去後、粗生成物を20%酢酸エチル:80%ヘキサンで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、綿毛状白色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4.2g、65%)を得た。
1H NMR:δ(400 MHz, CDCl3) 8.56 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.06-2.07 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H).
8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
硫化物、8−シクロペンチル−5−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[
2,3−d]ピリミジン−7−オン(7.03g、25.51ミリモル)およびヨウ素(7.12g、28.06ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(120mL)中に合わせた。混合物を光から遮断し、27分間室温で攪拌した。ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(13.16g、30.61ミリモル)を1回に添加し、反応混合物を2時間37℃に加熱し、その後2時間室温に冷却した。50%(w/v)チオ硫酸ナトリウム水(114mL)を添加し、2層を30分間攪拌し、その後分離した。水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、合わせた有機層を50%(w/v)チオ硫酸ナトリウム水(50mL)および水(4×130mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー(15%ヘプタン/ジクロロメタン)により精製し、白色固体として8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(5.94g、58%)を得た。MS(ESI) ; M++1 : 計算値 401, 測定値 401. 1H NMR δ(3.00 MHz, CDCl3) 8.91 (s, 1H), 6.12-6.00(m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.24(m, 2H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H)
8−シクロペンチル−6−ヨード−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.51g、3.76ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニルオキサジリジン(0.98g、3.76ミリモル)をジクロロメタン(14mL)中にあわせ、出発物質が残存しなくなるまで室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をクロマトグラフィー(ヘプタン中の50%酢酸エチルから100%酢酸エチル勾配)により精製し、白色固体として8−シクロペンチル−6−ヨード−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.16g、74%)を得た。
MS(ESI) ; M++1 :計算値 418, 測定値 418. 1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 9.13 (s, 1H),
6.14-6.02 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.27-2.06(m, 4H), 2.00-1.87(m, 2H), 1.72-1.63(m, 2H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−ヨード−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンについて記載された操作法に従い、6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンから製造した。
MS (APCI) C13Hl4BrN3O2S に対する計算値:357, 355.0. 測定値: 358(M+1), 356. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.91-5.86 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−ヨード−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンについて記載された操作法に従い、6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンから製造した。
MS (APCI) C13Hl4BrN3O2S に対する計算値:371.01, 369.01. 測定値:372.9 (M+1), 371.9. 1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 9.01 (s, 1H), 6.06-5.97 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H).
4−[6−(8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
無水トルエン(3mL)中の8−シクロペンチル−6−ヨード−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(100mg、0.240ミリモル)および2−アミノ−4−t−ブトキシカルボニル−ピペラジニルピリジン(96mg、0.34ミリモル)を42時間密封試験管中で110〜120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈した。この混合物を水(10mL)および塩水(10mL)で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、傾瀉し、減圧下に濃縮した固体をトルエンで磨砕し、黄橙色固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(63mg、41%)を得た。
MS(ESI); M++1 : 計算値 632, 測定値 632. 1HNMR δ(300 MHz, CDCl3) 8.88 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3, 9.1 Hz, 1H), 5.99 (pent, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64-3.60(m, 4H), 3.15-3.11(m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.28(m, 2H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.50 (s, 9H).
8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
窒素下に4−[6−(8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(60mg、0.096ミリモル)および無水ジクロロメタン(4mL)をトリフルオロ酢酸(0.4mL、5ミリモル)で10分間かけて滴下処理した。2.6時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(2×2mL)に溶解し、減圧下に濃縮した。その後残留物を無水エチルエーテル(2×2mL)で磨砕し、橙色固体63mgを得た。この固体をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水の間に分配した。不溶性の物質を濾過により除去した。水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、傾斜し、減圧下に濃縮した黄色残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5%メタノール+1%NH4OH)により精製し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−ヨード−5−メチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(15mg、28%)を得た。
Mp > 24.0 ℃. MS(ESI); M++1 : 計算値 532, 測定値 532. 1H NMR δ(300 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (s,1H), 7.35-7.31(m, 1H), 5.99 (pent, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20-3.13(m, 4H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H).
8−シクロペンチル−6−エチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−エチル−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.115g、0.47ミリモル)および6’−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−オール(0.117g、0.61ミリモル)を乾燥キシレン中に合わせ、1夜窒素下に140℃で加熱した。その後、粗製の反応混合物を放冷し、CH2Cl2で希釈した。沈殿物を濾取し、真空下に乾燥し、8−シクロペンチル−6−エチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(15mg、7%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、435.2、測定値、435.2。
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(トルエン中の0.46M溶液1.2mL、0.552ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.307g、1.1ミリモル)を窒素下にトルエン中に合わせ、110℃に加熱した。4時間後トルエンをキシレン(1mL)で置換し、1夜還流下に加熱を続行した。室温に冷却後、粗製の反応混合物をCH2Cl2に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、その後塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させ乾燥した。CH2Cl2中の5%CH3OHで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、次いで酢酸エチルで溶離しながら2番目のクロマトグラフィー工程に付し、黄色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(70mg、22%)を得た。
MS(APCI) ; M++1 : 計算値 580.32, 測定値 580.2. 1H NMR: δ(400 MHz, DMSO) 8.50 (s,1H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 3.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.89-5.98 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.56-3.62 (m, 6H), 3.09 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H).
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(70mg、0.12ミリモル)をCH2Cl2(2.5mL)に溶解し、エーテル(2.5mL)中の2MHClを添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、黄色沈殿物が形成した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をエーテルに懸濁し、濾取し、その後50℃で真空下に1夜乾燥し、8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(30mg、52%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、480.3、測定値、480.4。元素分析値:C25H33N7O3・2HCl3.44H2O:計算値:C、48.87;H、6.87;N、15.96。測定値:C、48.48;H、6.66;N、15.66。
2−{5−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.4g、1.08ミリモル)およびN5,N5−ビス−(2−メトキシ−エチル)−ピリジン−2,5−ジアミン(0.5g、2.2ミリモル)をトルエン(3.5mL)中に合わせ、110℃に加熱した。5時間後、反応混合物を放冷し、粗生成物をヘキサン中の25%から100%酢酸エチル勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに直接付し、橙色ガム状物として2−{5−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.49g、85%)を得た。融点94〜95℃。MS(APCI);M++1:計算値、530.2、測定値、530.1。元素分析値:C24H32N6O3Br10.13H2O:計算値:C、54.00;H、5.90;N、15.74。測定値:C、53.61;H、5.68;N、15.60。
6−アセチル−2−{5−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−{5−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.4g、0.75ミリモル)、トリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(0.42g、1.175ミリモル)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.1g、0.09ミリモル)をN2パージしたトルエン(4mL)中に合わせ、110℃に加熱した。2時間後、反応混合物を放冷し、アルミナ上の固体40%KF(0.2g)を添加した。混合物をトルエン(15mL)で希釈し、2分間かき混ぜて混合した。濾過し、溶媒を除去後、粗生成物をヘキサン中の50〜65%酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、橙色ガム状物(0.298g)を得た。このガム状物をCH2Cl2に溶解し、H2O中の10%KF、その後塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させた後、残存する物質を酢酸エチル(10mL)に溶解し、1MHCl(水)で処理した。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌した。十分な量のCH2Cl2を添加し、形成した沈殿物を溶解し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で2回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。乾燥試薬を除去し、溶媒を蒸発させて、得られた泡状固体を酢酸エチル(20mL)に溶解し、濾過し、その後等量のヘキサンに希釈し、4℃で保存した。形成した黄色結晶を濾取し、真空下に乾燥し、6−アセチル−2−{5−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピリジン−2−イルアミノ}−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(120mg、32%)を得た。融点138〜138℃。MS(APCI);M++1:計算値、494.3、測定値、495.3。元素分析値:C26H34N6O4:計算値:C、63.14;H、6.93;N、16.99。測定値:C、63.04;H、6.77;N、16.86。
4−[6−(8−イソプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(6mL)中の2−クロロ−8−イソプロピル−8H−ピリド[2,3−d]
ピリミジン−7−オン(338mg、1.5ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(460mg、2.0ミリモル)の混合物を〜20時間110℃で加熱し、その後室温に冷却した。固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥した。試料をCH2Cl2に溶解し、2つの分取TLCプレート(10%MeOH/CH2Cl2中に溶離)により精製した。Rf=0.23のバンドを抽出して黄色固体として4−[6−(8−イソプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(180mg、26%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.29(s, 1H), 8.80 (br, 1H), 8.17〜8.9 (m, 2H), 7.70 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.6-5.5 (m,
1H), 4.06 (m, 1H), 3.4-3.9 (m, 4H), 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
8−イソプロピル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
HClガスを室温でCH2Cl2(5mL)中の4−[6−(8−イソプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(180mg、0.39ミリモル)の溶液を通してバブリングした。形成した明黄色固体を5時間後濾取した。固体は吸湿性なのでMeOHに溶解し、水数滴を溶液に添加した。その後溶媒を減圧下に除去し、ガラス状固体を生成した。固体をアセトンで洗浄し、さらに乾燥し、8−イソプロピル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(101mg、66%)を得た。
mp 237-240℃. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.38 (br s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.88
(br s, 1 H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H),
7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.57-5.01(m, 1 H), 3.23 (br
s, 4 H), 3.17 (br s, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.47 (s, 3H).
4−[6−(8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(6mL)中の8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−]ピリミジン−7−オン(416mg、1.5ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(460mg、2.0ミリモル)の混合物を〜20時間110℃で加熱し、その後室温に冷却した。形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥し、19.4%の収率で所望の生成物4−[6−(8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(143mg)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.97(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.80 (m, 1 H), 3.4 (m, 4H), 3.28(m, 4H), 2.47 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.87 (br, 2H), 1.6〜1.8 (br, 2H), 1.5〜1.6 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
CH2Cl2/MeOH(6mL/1.5mL)中の4−[6−(8−シクロペンチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(143mg、0.29ミリモル)の溶液を〜3分間室温でHClガスで処理した。溶液を〜6時間室温で攪拌し、その後濾過し固体を収集した。この固体をCH2Cl2で洗浄し、真空下に乾燥し、8−シクロペンチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(98mg、66%)を得た。融点213〜215℃。元素分析値:C21H25N7O2.0HCl2.5H2O:計算値:C、49.51;H、5.90;N、15.74、Cl、13.92。測定値:C、49.64;H、6.12;N、19.23;Cl、14.20。
4−[6−(8−シクロヘキシル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(5mL)中の8−シクロヘキシル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(430mg、1.47ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(556mg、2.43ミリモル)の混合物を18時間100℃で加熱した。室温に冷却し、形成した固体を採集し、トルエンで洗浄し、その後乾燥し、4−[6−(8−シクロヘキシル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(105mg、14%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.60 (m,
4H), 3.08 (m, 4H), 1.6〜1.8 (m, 10H), 1.39 (s, 9H).
8−シクロヘキシル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
固体が形成されるまで室温でHClガスをCH2Cl2(3mL)中の4−[6−(8−シクロヘキシル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(105mg、0.21ミリモル)の溶液に通してバブリングした。混合物を6時間室温
で攪拌し、形成した固体を濾取した。固体は吸湿性であった。数滴の水を添加しMeOHから再結晶させ、8−シクロヘキシル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(40mg、35%)を得た。融点228〜230℃。元素分析値:C22H27N7O・2.0HCl3.5H2O:計算値:C、48.80;H、6.70;N、18.11;C、l13.09。測定値:C、48.88;H、6.39;N、17.95;Cl、12.88。
8−シクロプロピル−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
CH2Cl2(5mL)中の8−シクロプロピル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.5g、2.1ミリモル)および2−ベンゼン
スルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(0.84g、3.2ミリモル)の溶液を20時間室温で攪拌した。形成した白色固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、その後乾燥して8−シクロプロピル−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.388g、74%)を得た。
1H NMR:δ(400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.5
Hz, 1H), 2.92(s, 1H), 1.18〜1.14(m, 2H), 0.83〜0.79 (m, 2H).
4−[6−(8−シクロプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(5mL)中の8−シクロプロピル−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(388mg、1.56ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(462mg、2.0ミリモル)の混合物を18時間100℃で加熱した。室温に冷却し、固体を濾取し、トルエンで洗浄し、乾燥し、4−[6−(8−シクロプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(96mg、13%)を得た。1H NMR δ(400 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 (br,4H), 3.05 (br, 4H0, 2.80 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.76 (br, 2H).
8−シクロプロピル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
固体が形成するまで数分間HClガスをCH2Cl2(5mL)中の4−[6−(8−シクロプロピル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(96mg、0.21ミリモル)の溶液を通してバブリングした。混合物を18時間室温で攪拌し、形成した固体を濾取し、CH2Cl2で洗浄し、その後真空下に乾燥し、塩酸塩として所望の生成物8−シクロプロピル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(83mg、85%)を得た。融点>300℃。元素分析値:C19H21N7O・2.1HCl・1.5H2O:計算値:C、48.87;H、5.63;N、20.99。測定値:C、49.23;H、5.53;N、20.68。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2,6−イルジアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トルエン(5ml)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(370mg、1.0ミリモル)および2,6−ジアミノピリジン(164mg、1.5ミリモル)の混合物を一夜120℃で加熱した。冷却により形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、次に熱メタノール中で超音波処理し、乾燥して所望の生成物6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(ピリジン−2,6−イルジアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(105mg、26%)を得た。融点>300℃。元素分析値:C17H17N6OBr:計算値:C、50.89;H、4.27;N、20.94。測定値:C、51.00;H、4.20;N、21.04。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(ピリジン−2,6−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トルエン(5ml)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−
5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(370mg、1.0ミリモル)および2,6−ジアミノピリジン(163mg、1.5ミリモル)の混合物を一夜120℃で加熱した。冷却により形成した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、そして熱MeOH中で超音波処理した。濾過後、固体を更に乾燥し、所望の生成物2−(6−アミノ−ピリジン−2−イルアミノ)−6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(39mg、9.3%)を得た。融点:>274.6〜276℃。元素分析値:C18H19BrN6O.0.2H2O:計算値:C、51.61;H、4.67;N、20.06。測定値:C、51.42;H、4.44;N、19.87。
8−シクロペンチル−6−エチル−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
窒素下ジクロロメタン(25ml)中の8−シクロペンチル−6−エチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(5.0g、17.28ミリモル)の冷却(0℃、アイスバス)溶液に、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)(7.4g、30.0ミリモル)を添加した。冷却バスを取り外し、反応混合物を3時間室温で攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3(飽和溶液、100ml)に注ぎ込み、ジクロロメタン(総量300ml)で3回抽出した。有機層をあわせ硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させて得られた暗橙色の油状物を酢酸エチル/ジクロロメタン勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色粉末として8−シクロペンチル−6−エチル−2−メタンスルホニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを得た。ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶することにより白色針状物(3.56g、11.1ミリモル)を得た。融点174〜176℃(未補正);
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (APCI +) 322 (M+1, 100).
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
THF(10ml)中の水素化ナトリウム(45mg、1.1ミリモル、60%油中分散物)の懸濁液に、窒素下、2−エトキシエタノール(113mg、1.25ミリモル)を添加した。反応混合物を30分間室温で攪拌した。この混合物に、8−シクロペンチル−6−フルオロ−2−メチルスファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを添加した。次に反応混合物を還流下に加熱し、一夜攪拌した。冷却した溶液を水(25ml)でクエンチングし、酢酸エチル(50ml)で抽出した。その後有機層を2回水性NH4Cl(各々20ml)および塩水(20ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥した。乾燥剤を除去し溶媒を蒸発させ得られた黄色油状物を酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、透明の油状物として8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを得た(289mg、0.83ミリモル)。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.20 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (APCI+) 3.50 (M+1).
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルスルフィニル−8H
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
クロロホルム(5ml)中の8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(289mg、0.83ミリモル)の溶液に2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(281mg、1.07ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下一夜室温で攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を5%メタノール−酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、透明な油状物として8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンを得た(210mg、0.56ミリモル)。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 4.23 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (APCI +) 350 (M+1).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.7ミリモル)および5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミン(1.48g、7.7ミリモル)を窒素下トルエン(3.0ml)中で合わせた。反応混合物を還流下に加熱し、4時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、濾過した。固体を更にトルエン(総量25ml)で洗浄し、真空下に乾燥し、黄色粉末(338mg、0.78ミリモル)を得た。
mp 278-280℃ (dec.); MS (APCI +) 498.500 (100) ; 1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 10.71-10.64 (m, 2H), 9.01 (s,1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.89 (d, J = 0.10 Hz, 1H), 7.52-7.30 (m, 1H), 5.97-5.89 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (M, 2H); 元素分析値:C23H28BrN7O1・3.00 H2O 1.65 HCl 0.60 C2H5OH : 計算値 C, 43.70 ; H, 5.74 ; N, 14.74. 測定値 C, 43.76 ; H, 5.79 ; N, 14.39.
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6ドラムのバイアルに6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(266mg、0.53ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61mg、0.053ミリモル)を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン(5ml)次いでトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(289mg、0.80ミリモル)を添加した。バイアルを110℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム(25ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製(クロロホルム/2−プロパノール+1%TEA勾配)により、8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(237mg、0.48ミリモル)を得た。MS(APCI+)490(M+1、100)。
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
クロロホルム(5ml)中の8−シクロプロピル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(237mg。0.48ミリモル)の溶液に塩化水素(2Mエーテル溶液、2.0ml、4.0ミリモル)を添加した。反応混合物を12時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(239mg、0.52ミリモル)を得た。
MS (APCI+) 462 (M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSOd6) 10.83 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 5.89-5.80 (m,1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 4H), 2.83-2.82 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H); 元素分析値:C25H31N7O2・2.70 HCl, 1.05 C2H5OH : 計算値 C, 53.50 ; H, 6.63 ; N, 16.12. 測定値 C, 53.45 ; H, 6.47 ; N, 15.85.
(1−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
6ドラムのバイアルに{1−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(379mg、0.65ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg、0.065ミリモル)を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン(5ml)次いでトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(352mg、0.97ミリモル)を添加した。バイアルを110℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム(25ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製(クロロホルム/2−プロパノール+1%TEA勾配)により、黄色固体として(1−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(394mg、0.68ミリモル)を得た。MS:(APCI+)576(M+1、100)、548。
6−アセチル−2−[5−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
クロロホルム(5ml)中の(1−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(394mg、0.68ミリモル)の溶液に塩化水素(2Mエーテル溶液、2.0ml、4.0ミリモル)を添加した。反応混合物を12時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(239mg、0.52ミリモル)を得た。
MS (APCI+)487,391,279 (100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSOd6) 8.98 (s, 1H), 8.34 (br,
2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51 (br, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 3.98 (br, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.40-3.23 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.93 (br, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H); 元素分析値:C24H29N7O2・2.10 HCl, 2.85 H2O, 0.45 C2H5OH : 計算値 C, 50.16 ; H, 6.68 ; N, 16.45 ;Cl-, 12.49. 測定値 C, 50.37 ; H, 6.90 ; N, 16.45 ;Cl-, 12.61.
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.50g、6.76ミリモル)および6’−ア
ミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−4−オール(1.96g、10.13ミリモル)を窒素下トルエン(10.0ml)中で合わせた。反応混合物を還流下に加熱し、4時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、濾過した。固体を更にトルエン(総量75ml)で洗浄し、真空下に乾燥し、黄色粉末を得た(566mg、1.13ミリモル)。
MS (APCI+) 499,501 (M+2, 100); 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 10.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.90-1.81 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 3H); 元素分析値:C23H27Br1N6O2・0.45 H2O : 計算値 C, 54.43 ; H, 5.54 ; N, 16.56. 測定値 C, 54.04 ; H, 5.23 ; N, 16.33.
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6ドラムのバイアルに6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(316mg、0.63ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72mg、0.063ミリモル)を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン(5ml)次いでトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(343mg、0.95ミリモル)を添加した。バイアルを110℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム(25ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製(クロロホルム/2−プロパノール+1%TEA勾配)により6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(252mg、0.52ミリモル)を得た。MS(APCI+)463、491(M+1、100)。
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
クロロホルム(2ml)中の8−シクロプロピル−6−(1−エトキシ−ビニル)−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6
’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(255mg、0.52ミリモル)の溶液に塩化水素(2Mエーテル溶液、5.0ml、10.0ミリモル)を添加した。反応混合物を12時間RTで攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(213mg、0.46ミリモル)を得た。
MS (APCI+) 463 (M+1, 100); 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 10.90 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (br, 2H), 5.91-5.89 (m, 1H), 3.77 (br, 1H), 3.62 (br, 2H), 3.07 (br, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (br, 2H), 1.98-1.86 (m, 5H), 1.65 (br, 4H); 元素分析値:C25H30N6O3・1.76 C3H8O1, 0.36 CHCl3: 計算値 C, 60.20 ; H, 7.33 ; N, 13.75. 測定値: C, 60.48 ; H, 6.97 ; N, 13.35.
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン(10ml)中の4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(614mg、2.10ミリモル)を3時間Dean−Stark装置中還流した。熱を除き、還流が停止した時点で6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(700mg、1.89ミリモル)を添加した。この混合物をN2下に12時間還流した。無水コハク酸(500mg)を添加し、還流を3時間継続した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100ml)に溶解し、有機層を水(総量100ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロロホルム/2−プロパノール勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末として4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(414mg、0.82ミリモル)を得た。MS(APCI+)500、600(M+1、100)。
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
塩化水素ガスを30分間クロロホルム(5ml)中の4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(80mg、0.13ミリモル)の溶液にバブリングした。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール(5ml)で磨砕した。6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩を黄色粉末として収集した(44mg、0.089ミリモル)。
MS (APCI+) 499,501 (M+2, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.84 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.09 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.79 (br, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.05 (s, 2H) ; 元素分析値:C23H28Br1N7O1・0.15 HCl, 2.55 C2H5OH, 0.45 CHCl3 : 計算値 C, 50.79 ; H, 6.55 ; N, 14.52. 測定値: C, 50.83 ; H, 5.69 ; N, 14.21.
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6ドラムのバイアルに4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−アゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(123mg、0.25ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を入れ、雰囲気をアルゴン置換した。トルエン(5ml)次いでトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(137mg、0.37ミリモル)を添加した。バイアルを110℃に加熱し、12時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム(25ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製(クロロホルム/酢酸エチル勾配)により、黄色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(116mg、0.20ミリモル)を得た。MS(APCI+)125(100)、490、590(M+1、100)、624。
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
クロロホルム(5ml)中の4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(116mg、0.20ミリモル)の溶液に塩化水素(2Mエーテル溶液、5.0ml、10.0ミリモル)を添加した。反応混合物を12時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールに溶解した。エタノールを蒸発させ、6−アセチル−8−シクロペンチル−2−(5−[1,4]ジアゼパン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(47mg、0.10ミリモル)を得た。
MS (APCI+) 432,462(M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.19 (br, 2H), 8.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 3H), 3.25 (br, 3H), 3.16 (br, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.49-2.18 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.93 (br, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H) ; 元素分析値:C25H31N7O2・2.80 HCl, 0.45 C3H8O2 : 計算値 C, 53.35 ; H, 6.25 ; N, 16.25. 測定値: C, 52.96 ; H, 6.62 ; N, 15.95.
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−アセチル−2−アミノ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(195mg、0.681ミリモル)およびナトリウムt−ブトキシド(92mg、0.953ミリモル)をN2パージトルエン(5ml)中に懸濁した。この懸濁液に2−ブロモピリジン(78μl)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(25mg、0.027ミリモル)およびBINAP(34mg。0.054ミリモル)を添加した。反応バイアルをアルゴンパージし、反応混合物を一夜70℃に加熱した。反応混合物をエーテルおよびメタノールで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサン中40%〜100%酢酸エチルの勾配を用いて溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。固体として6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(40mg、16%)を得た。
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.21 (bs, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.89-5.85 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.03-2.08(m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H). MS(APCI) M+Hに対する計算値:363.2, 測定値: 364.1. Purity by HPLC = 92%.
4−[6−(8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.40g、1.37ミリモル)および4−(6−アミノ−ピ
リジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.497g、1.78ミリモル)を16時間トルエン(4ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として4−[6−(8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.100g、16.2%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−[6−(8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.093g、0.184ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、これにジエチルエーテル(2ml)中2Nの塩酸を添加し、得られた混合物を2日間攪拌した。更に2NHClを添加し、攪拌を16時間継続した。溶媒を除去し、黄色固体として8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−ピペラジン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.080g、90.9%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.92 (s, 2H), 8.85 (s,1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H),
7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.79 (m, 1H),
3.40 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
2,2−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(10.67g、52.6ミリモル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.97g、2.63ミリモル)、2,2−ジメチル−ピペラジン(6.60g、57.8ミリモル)および炭酸カリウム(8.00g、57.8ミリモル)をDMSO(50ml)中混合した。反応混合物を5時間95℃に加温した。反応混合物を粉砕氷(約200ml)上に注ぎ込み、次にジクロロメタン(6×75ml)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4上に乾燥し、無機の塩を濾過し、残存する溶媒を濃縮して橙色固体を得た。この固体をジクロロメタン(100ml)に溶解し、これにトリエチルアミン(10.65g、14.7ml、105ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(13.8g、63.12ミリモル)を添加した。16時間後、更にジ−t−ブチルジカーボネート(3.8g、17.41ミリモル)を添加し、混合物を3時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(1×100ml)で洗浄した。次に有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて橙色固体として2,2−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(14.91g、84.2%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 3.91(m, 2H), 3.54(m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2,2−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(14.63g、43.5ミリモル)をTHF(400ml)に溶解し、これにラネーニッケル(6.8g)を添加した。反応混合物を4時間水素雰囲気下(50psi)に振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて紫色の固体として4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(11.26g、84.5%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 6H).
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.7ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.14g、3.73ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.525g、31.8%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (s, 6H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−
2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.051g、0.083ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、これに2NHCl(2ml)を添加し、得られた混合物を2時間室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、10日間放置し、次に2NHCl(2ml)に溶解し、5時間室温で攪拌した。溶媒を除去し黄色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.035g、71.4%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 6H).
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オ
キソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.412g、0.673ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.093g、0.081ミリモル)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(0.379g、1.05ミリモル)をトルエン(3ml)中に溶解し、ゆっくり昇温して1時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体をジクロロメタン(8ml)に再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.405g、99.0%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.400g、0.663ミリモル)を酢酸エチル(10ml)および6NHCl(10ml)に溶解し、2時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて黄色固体とし、これを50℃で5時間真空オーブン中で乾燥した。固体をEtOH(20ml)で磨砕し、濾過し、黄色固体として6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.120g、38.1%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (APCI) 計算値 for M+H: 476.3. 測定値: 476.1. 元素分析値:C26H33N7O2・4.38 HCl : 計算値 C, 49.16 ; H, 5.93 ; N, 15.43. 測定値; C, 49.55 ; H, 6.80 ; N, 14.76.
4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(10.81g、53.3ミリモル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.98g、2.66ミリモル)、2,6−ジメチル−ピペラジン(6.69g、58.6ミリモル)および炭酸カリウム(8.10g、58.6ミリモル)をDMSO(50ml)中混合した。反応混合物を4時間80℃に加温し、その時間までに反応をTLC分析により完了させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水(3×75ml)で洗浄した。合わせた有機物をMgSO4上に乾燥し、無機の塩を濾過し、残
存する溶媒を濃縮して橙色固体を得た。この固体をジクロロメタン(150ml)に溶解
し、これにトリエチルアミン(10.8g、14.8ml、108ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(13.95g、63.9ミリモル)を添加した。反応混合物を3時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(1×100ml)で洗浄した。次に有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて橙色固体を得た。橙色固体をTHF(500ml)に溶解し、これにラネーニッケル(9.23g)を添加した。反応混合物を4時間水素雰囲気下(50psi)に振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて粗製の紫色の固体を得た。この固体を酢酸エチルで溶離しながらクロマトグラフィーにより精製し、紫色の固体として4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.36g、26.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 4.4, 11.7 Hz 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.7ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.14g、3.73ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄し、暗茶灰色の固体として4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.620g、37.6%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 4.4, 11.7 Hz 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.051g、0.083ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、これに2NHCl(2ml)を添加し、得られた混合物を2時間室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、10日間放置し、次に2NHCl(2ml)に溶解し、5時間室温で攪拌した。溶媒を除去し黄色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.039g、71.4%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−[6−(6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.450g、0.
735ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.102g、0.088ミリモル)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(0.414g、1.15ミリモル)をトルエン(4ml)中に溶解し、ゆっくり昇温して2時間還流した。溶媒を蒸発させ、固体をジクロロメタン(8ml)に再溶解した。この溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.275g、61.9%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89(m, 1H), 4.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 11.7, 2H), 2.90 (dd, J = 4.2, 11.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (m, 9H).
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.250g、0.414ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、これにジエチルエーテル中2NHCl(3ml)を添加し、混合物を16時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて、固体を50℃で24時間真空オーブン中で乾燥し、黄色個体として6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.120g、38.1%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (m, 2H), 9.0 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.35 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.2, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (APCI) ; M++1 :計算値, 476.3, 測定値 476.1. 元素分析値:C26H33N7O2・2.70 HCl, 0.10 H2O : 計算値 C, 54.23, H, 6.28, N, 17.03. 測定値: C, 54.60 ; H, 6.68 ; N, 16.57.
4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(5.14g、25.3ミリモル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.467g、1.27ミリモル)、モルホリン(2.43g、27.9ミリモル)および炭酸カリウム(3.85g、27.9ミリモル)をDMSO(50ml)中混合した。反応混合物を15時間80℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾去した。有機性の濾液を水で洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。次に残留物をジクロロメタン/ヘキサン混合物で磨砕し、茶色針状物として4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン(2.90g、54.8%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.16 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 3.45 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミン
4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン(2.86g、13.7ミリモル)をTHF(100ml)に溶解し、これにラネーニッケル(1.03g)を添加した。反応混合物を4時間水素雰囲気下(50psi)振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、紫色の固体として5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミン(1.91g、78.0%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3.01 (m, 4H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.70ミリモル)および5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミン(0.668g、3.73ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル(15ml)中で還流し、冷却し、濾過し、暗茶灰色の固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.350g、26.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.290g、0.597ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.083g、0.072ミリモル)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(0.336g、0.932ミリモル)をトルエン(4ml)中に溶解し、ゆっくり昇温して3時間還流した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.110g、38.6%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.490g、1.03ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。ジエチルエーテル中2NHCl(3ml)を添加し、得られた混合物を4時間室温で攪拌した。次に、更にジエチルエーテル中2NHCl(2ml)を添加し、混合物を更に12時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性NaHCO3で希釈した。相を分離させ、有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、黄色個体を得た。固体をヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物から再結晶させ、黄色固体として6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.280g、60.7%)を得た。
MS(APCI); M++1 : 計算値 449.2, 測定値 449.2. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.88(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.68(m, 2H).
6’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(5.6g、27.6ミリモル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.510g、1.38ミリモル)、ピペラジン(2.58g、30.3ミリモル)および炭酸カリウム(3.85g、30.3ミリモル)をDMSO(50ml)中混合した。反応混合物を4時間80℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。容量を低減して酢酸エチルを除去し、残存する溶液を水(50ml)で希釈した。沈殿が即座に形成し、これを濾取し、水で漏斗上で洗浄し、オレンジ−茶色の固体として6’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル(4.90g、85.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.76 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 5H), 3.00 (m, 4H), 2.60 (s, 1H).
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン
6’−ニトロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル(4.69g、22.6ミリモル)をTHF(100ml)に溶解し、これにラネーニッケル(1.08g)を添加した。反応混合物を4時間水素雰囲気下(50psi)で振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて紫色の固体として3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン(4.86g、85.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.70ミリモル)および3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン(0.668g、3.73ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄し、茶色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.358g、27.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 3.1 (m, 4H), 2.60 (s, 3H),
2.30 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57-1.75 (m, 8H).
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.310g、0.641ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.089g、0.077ミリモル)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタネート(0.361g、1.0ミリモル)をトルエン(3ml)中に溶解し、ゆっくり昇温して2時間還流した。反応混合物を放冷し、次にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.180g、59.2%)を得た。
1H NMR δvvv (400 MHz, CDCl3) 8.73 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 8H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.180g、0.379ミリモル)を酢酸エチル(10ml)に荷溶解し、そして6NHCl(10ml)を添加し、次に混合物を2時間室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンおよび水性NaHCO3で希釈した。層を分離させ、有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて黄色固体として6−アセチル−8−シクロペンチル−5−メチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.120g、71.0%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.77-1.56 (m, 8H). MS(APCI); M++1 : 計算値, 447.2, 測定値 447.2. 元素分析値:C25H30N6O2・0.35H2O : 計算値 C, 66.31 ; H, 6.83 ; N, 18.56. 測定値: C, 66.68 ; H, 6.76 ; N, 18.07.
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
THF(25ml)中の4−エトキシ−酪酸エチルエステル(9.85g、61.47ミリモル)の冷却(−78℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(77.0ml、76.85ミリモル、THF中1M溶液)を添加した。反応混合物を10分間攪拌してアニオンを形成した。次に4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒドを添加し、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応混合物を10%水性HCl(100ml)でクエンチングした。水相を酢酸エチル(150ml)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー精製(クロロホルム/酢酸エチル勾配)により8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(3.22g、9.65ミリモル)を得た。
MS (APCI+) 334(M+1, 100) ; 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.86ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.10g、3.95ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.328g、20.4%)を得た。1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.51 (q, J = 7.1, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.9, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1, 1H).
8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.325g、0.577ミリモル)をジクロロメタン(4ml)に溶解した。ジエチルエーテル中2NHCl(4ml)を添加し、混合物を18時間室温で攪拌した、溶媒を蒸発させ、黄色固体として8−シクロペンチル−6−(2−エトキシ−エチル)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.292g、97.7%)を得た。MS(APCI);M+H:計算値、449.2、測定値、449.2。元素分析値:C25H33N7O22.6HCl、0.35H2O:計算値:C、52.26;H、6.56;N、16.88。測定値:C、52.01;H、6.96;N、16.88。
8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモメチル−8−シクロペンチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.33g、3.75ミリモル)を2−メトキシエタノール(10ml)に溶解し、これに炭酸カリウム(0.778g、5.63ミリモル)を添加し、混合物を2時間室温で攪拌した。次に反応混合物を濾過し、塩を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させてワックス状固体として8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.00g、76.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.60 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.46g、4.18ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(1.31g、5.01ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、12時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色のワックス状固体として8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.60g。39.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 1H), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.86ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.10g、3.95ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.140g、14.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.60 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(5−ピペラジン−
1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.140g、0.242ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。ジエチルエーテル中2NHCl(2ml)を添加し、反応混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.116g、85.9%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、480.3、測定値、480.2。元素分析値:C25H33N7O22.16HCl:計算値:C、53.78;H、6.35;N、17.56。測定値:C、54.03;H、6.64;N、17.17。
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
3−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル(12.31g、84.2ミリモル)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、これにLiHMDS(89ml、88.9ミリモル、THF中1.0M)をゆっくり添加した。次に4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(10.0g、42.2ミリモル)をそのまま添加し、反応混合物を17時間周囲温度で攪拌し、次に7時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、形成した沈殿を濾取し、オフホワイトの固体として8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4.70g、34.9%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.47 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4.60g、14.40ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(4.89g、18.72ミリモル)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、12時間周囲温度で攪拌した。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色のワックス状の固体として8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.67g、55.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.94 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
4−[6−(8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[
2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.86ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.10g、3.95ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.140g、14.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.59 (s,1H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tブチルエステル(0.140g、0.242ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。ジエチルエーテル中2NHCl(2ml)を添加し、反応混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.116g、85.9%)を得た。MS(APCI);M++1:計算値、450.3、測定値、450.1。
1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
3−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル(9.95g、84.2ミリモル)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、これにLiHMDS(89ml、88.9ミリモル
、THF中1.0M)をゆっくり添加した。次に4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(10.0g、42.2ミリモル)をそのまま添加し、反応混合物を7日間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、形成した沈殿を濾取し、オフホワイトの固体として8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(3.11g、24.1%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H),
1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−メトキシメチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−2−メタンスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(4.44g、14.54ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(4.94g、18.90ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、12時間周囲温度で攪拌した。溶媒の容量を約50mlに低減し、次にシリカゲルクロマトグラフィーで精製してオフホワイトの固体として8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−メトキシメチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.51g、53.7%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.93 (s, 1H), 7.78 (t, J =1.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
4−[6−(8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−メトキシメチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.5g、7.78ミリモル)および4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2.99g、10.73ミリモル)を16時間トルエン(25ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として4−[6−(8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.24g、30.5%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.6 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
8−シクロペンチル−6−メトキシメチル−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
4−{6−[8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.110g、0.205ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解した。ジエチルエーテル中2NHCl(2ml)を添加し、反応混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ黄色固体として8−シクロペンチル−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2−(5−ピペラジン−1−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(0.096g、92.1%)を得た。
MS(APCI) M+1 に対する計算値:450.3. 測定値: 450.1. 1H NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
2,6−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(4.84g、23.84ミリモル)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.440g、1.19ミリモル)、2,6−ジメチル−モルホ
リン(3.02g、26.22ミリモル)および炭酸カリウム(3.62g、26.22ミリモル)をDMSO(45ml)中混合した。反応混合物を6時間80℃に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液の容量を低減して酢酸エチルを除去し、残存する溶液を水(50ml)で希釈した。即座に沈殿が形成し、これを濾取し、次に水で漏斗上で洗浄し、橙色固体として2,6−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン(4.39g、78.0%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (dd, J= 2.2, 12.9 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 10.7, 12.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン
2,6−ジメチル−4−(6−ニトロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン(4.00g、16.86ミリモル)をTHF(100ml)に溶解し、これにラネーニッケル(3.10g)を添加した。反応混合物を4時間水素雰囲気下(50psi)振とうした。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、紫色の固体として5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(3.05g、87.4%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 10.5, 10.5, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.70ミリモル)および5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミン(0.668g、3.73ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾取し、トルエン(3×10ml)で漏斗上で洗浄し、茶色固体として6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.358g。27.3%)を得た。MS(APCI);M+1:計算値、513.2、測定値、513.1。元素分析値:C24H29BrN6O2:計算値:C、56.14;H、5.69;N、16.37。測定値:C、55.90;H、5.62;N、16.10。
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.60g、1.79ミリモル)および3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン(0.438g、2.47ミリモル)を16時間トルエン(6ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン(2×4ml)で洗浄し、8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.122g、15.2%)を得た。MS(APCI);M+1:計算値、449.3、測定値、449.3。元素分析値:C25H32N6O2:計算値:C、66.94;H、7.19;N、18.74。測定値:C、66.72;H、7.13;N、18.57。
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−(5−モリホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.60g、1.79ミリモル)および5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミン(0.442g、2.47ミリモル)を16時間トルエン(6ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン(2×4ml)で洗浄し、8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−(5−モリホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.142g、17.6%)を得た。MS(APCI);M+1:計算値、451.3、測定値、451.3。元素分析値:C25H32N6O2:計算値:C、63.98;H、6.71;N、18.65。測定値:C、64.03;H、6.66;N、18.49。
(8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(6.68g、26.58ミリモル)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、これにLiHMDS(28ml、28ミリモル、THF中1.0M)をゆっくり添加した。次に4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(3.15g、13.29ミリモル)をそのまま添加し、反応混合物を7時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離させ、有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製の油状物を得た。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色のワックス状固体として(8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.67g、29.6%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 5.93 (m, 1H), 5.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
(8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(8−シクロペンチル−2−メチルスルファニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.67g、3.93ミリモル)および2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(1.34g、5.11ミリモル)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、12時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として(8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−7−オキソ−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.98g、56.6%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (m, 5H), 5.96 (m, 1H), 5.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
[8−シクロペンチル−7−オキソ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3
’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
8−シクロペンチル−6−エトキシメチル−2−メタンスルフィニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.90g、2.04ミリモル)および3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミン(0.497g、2.82ミリモル)を16時間トルエン(10ml)中で還流下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した沈殿を濾過し、トルエン(2×4ml)で洗浄し、[8−シクロペンチル−7−オキソ−2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−6’−イルアミノ)−7,8−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(0.320g、28.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 5.88 (m, 1H), 5.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz,2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.60 (m, 3H).
8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.062g、0.121ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.017g、0.015ミリモル)およびトリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(0.068mg、0.188ミリモル)をトルエン(2ml)中に溶解し、ゆっくり昇温して12時間還流した。更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.010g)を添加し、反応混合物を16時間還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.055g、90.2%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 8.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83(m, 2H), 3.37 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 10.5, 10.5, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.06(m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−(1−エトキシ−ビニル)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.055g、0.109ミリモル)を酢酸エチル(3ml)および1N水性HCl(2ml)に溶解し、48時間室温で攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水性NaHCO3で希釈した。層を分離させ有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて6−アセチル−8−シクロペンチル−2−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.020g、38.4%)を得た。MS(APCI);M+1:計算値、477.3、測定値、477.2。
1H NMR δ(400 MHz,CDCl3) 8.79 (s, 1H), 8.1 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 3.1, 9.3 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 11.7, 11.7, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
8−シクロペンチル−6−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
2−(ジエトキシ−ホスホリル)−プロピオン酸エチルエステル(15.24g、64ミリモル)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、これにn−ブチルリチウム(47.7ml、119ミリモル、ヘキサン中2.5M)を−70℃でゆっくり添加した。4−シクロペンチルアミノ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボアルデヒド(15g、63ミリモル)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し、反応温度を−40℃まで上昇させながら反応混合物に添加した。3時間後反応混合物を室温に加温し、冷1Nクエン酸に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカン−7−エン(75ml)に溶解し、4時間150℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(350ml)で希釈し、5%HClおよび塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存する残留物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過し、白色固体として8−シクロペンチル−6−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(6.33g、31.3%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96, (m, 1H),
2.59 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
8−シクロペンチル−6−メチル−2−メチルスルファニル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.56g、9.30ミリモル)をジクロロメタン(17ml)およびメタノール(17ml)に溶解し、これに2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジンを添加し、反応混合物を16時間攪拌した。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾取し、白色固体として8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−6−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.30g、84.8%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 8.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.99, (m, 1H),2.95 (s, 3H), 2.27 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トルエン(15ml)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−メタンスルフィニル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.00g、2.70ミリモル)および4−メトキシベンジルアミン(0.39ml、4.0ミリモル)の懸濁液を2時間還流下に加熱した。溶液を冷却し、得られた固体を濾取し、6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.04g、86.4%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.5 (br s, 1H). MS(APCI)(C21H23Br1N4O2):M+H に対する計算値:443.1 ; 測定値, 443.1
8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ))−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トルエン(5ml)中の6−ブロモ−8−シクロペンチル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.44g、1.0ミリモル)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.53ml、1.6ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g、0.12ミリモル)の懸濁液を2時間還流下に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサンで磨砕して固体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー(15分間にわたりヘキサン中5〜50%酢酸エチル)により8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ))−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(0.35g、81%)を得た。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.5(br s, 1H). MS(APCI)(C25H30N4O3) M+H に対する計算値:435.2 ; 測定値, 435.3.
6−アセチル−2−アミノ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
トリフルオロ酢酸(50ml)中の8−シクロペンチル−6−(1−エトキシ−ビニル−2−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(2.90g、6.67ミリモル)の溶液を8時間還流下に加熱した。放冷した後、溶液を真空下に濃縮し、水で希釈した。得られた懸濁液を1NNaOHで塩基性化し、固体を濾取した。固体をCH2Cl2に溶解し、酢酸エチルで溶離しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、6−アセチル−2−アミノ−8−シクロペンチル−5−メチル−8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.51g、79.1%)を得た。融点182〜186℃。
1H NMR δ(400 MHz, CDCl3) 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 8.63 (s, 1H). MS(APCI)(C15H18N4O2) M+H に対する計算値:287.1; 測定値, 287.1.
生物学的試験
Cdk4および関連キナーゼに対する本発明の化合物の阻害能力および選択性を調べるために、サイクリン依存性キナーゼ酵素および他の蛋白キナーゼの阻害を測定するために通常用いられている標準的な試験法において化合物を評価した(例えばD.W.Fry et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623 参照)。試験法は以下に記載するとおり実施した。
IC50の測定および速度論的評価のためのCdk2酵素試験は以下の通り行う。96穴フィルタープレート(Millipore MADVN6550)を使用する。最終試験容量は緩衝液A(20mMTRIS(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)(pH
7.4)、50mMNaCl、1mMジチオスレイトール、10mMMgCl2)、0.25μCi[32P]ATPを含有する12mMATP、20ngCdk2/サイクリンA、1μg網膜芽細胞種蛋白および緩衝液A中の適切な希釈度の被験化合物を含有する0.1mlとする(被験化合物無添加の緩衝液Aのみは無阻害の対照として使用した。過剰のEDTAを含有する緩衝液Aは酵素活性の不存在下のバックグラウンド32Pの濃度を測定するために使用した。)。ATP以外の全成分をウェルに添加し、プレートを2分間プレートミキサー上に置く。反応は[32P]ATPの添加により開始し、プレートは15分間25℃でインキュベートする。反応は20%TCA0.1mlを添加することにより停止する。プレートを少なくとも1時間4℃に維持し、基質を沈殿させる。次にウェルを5回10%TCA0.2mlで洗浄し、32Pの取り込みをベータプレートカウンター(Wallac Inc.,Gaithersburg,MD)を用いて測定する。被験化合物のIC50値は中央値作用法(median effect method)を用いて測定した(Chou, T-C and Talalay, P.、発がん性物質の低用量の危険性の評価および化学療法剤の相乗作用および拮抗作用の定量のための中央値作用の原理の適用(Application of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantification of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents)、New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp.37-64. Academic Press, New York, 1987)。
IC50の測定および速度論的評価のためのCdk4酵素試験は以下の通り行う。96穴フィルタープレート(Millipore MADVN6550)を使用する。最終試験容量は緩衝液A(20mMTRIS(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)(pH7.4)、50mMNaCl、1mMジチオスレイトール、10mMMgCl2)、0.25μCi[32P]ATPを含有する25μMATP、20ngCdk4、1μg網膜芽細胞種蛋白および緩衝液A中の適切な希釈度の被験化合物を含有する0.1mlとする。被験化合物無添加の緩衝液Aのみは無阻害の対照として使用した。過剰のEDTAを含有する緩衝液Aは酵素活性の不存在下のバックグラウンド32Pの濃度を測定するために使用した。ATP以外の全成分をウェルに添加し、プレートを2分間プレートミキサー上に置く。反応は[32P]ATPの添加により開始し、プレートは15分間25℃でインキュベートする。反応は20%トリクロロ酢酸(TCA)0.1mlを添加することにより停止する。プレートを少なくとも1時間4℃に維持し、基質を沈殿させる。次にウェルを5回10%TCA0.2mlで洗浄し、32Pの取り込みをベータプレートカウンター(Wallac Inc.,Gaithersburg,MD)を用いて測定する。被験化合物のIC50値は中央値作用法(median effect method)を用いて測定した(Chou, T-C and Talalay, P.、発がん性物質の低用量の危険性の評価および化学療法剤の相乗作用および拮抗作用の定量のための中央値作用の原理の適用。New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy (Eds. Harrap, K.T. and Connors, T.A.), pp.37-64. Academic Press, New York, 1987)。
FGF受容体(FGFr)チロシンキナーゼ試験のために、96穴プレート(100μL/インキュベーション/ウェル)および条件を、グルタメート−チロシン共重合体基質への[γ32P]ATPからの32Pの取り込みを測定するために至適化する。慨すれば、各ウェルに、82.5μLのインキュベーション緩衝液B(25mMHepes(pH7.0)、150mMNaCl、0.1%TritonX−100、0.2mMPMSF、0.2mMNa3VO4、10mM MnCl2)および750μg/mlのポリ(4:1)グルタメート−チロシン、ついで2.5μLの緩衝液B中被験化合物および5μLの7.5μL/μLFGFr溶液を添加し、反応を開始する。25℃で10分間インキュベートした後、10mL[γ32P]ATP(0.4μCi+50μMATP)を各ウェルに添加し、試料を更に10分間25℃でインキュベートする。20mMピロリン酸ナトリウムを含有する30%トリクロロ酢酸(TCA)100μLを添加しガラス繊維マット(Wallac)に物質を沈殿させることにより反応を停止する。フィルターは100mMピロリン酸ナトリウムを含有する15%TCAで3回洗浄し、フィルター上に残存する放射能をWallac1250ベータプレートカウンターを用いて計数する。非特異的活性は緩衝液のみ(無酵素)とともに試料をインキュベートした後にフィルター上に残存する放射能として定義する。特異的酵素活性(酵素+緩衝液)は全活性−非特異的活性として定義する。特異的活性を50%阻害する被験化合物の濃度(IC50)を阻害曲線に基づいて求める。
上記した通り、本発明の化合物は典型的には一般的な賦形剤、希釈剤および担体と共に製剤し、哺乳類への好都合な投与のために十分適する組成物とする。以下の実施例は本発明の別の実施形態を与える典型的な組成物を説明するものである。
非経口溶液
プロピレングリコール700mlおよび注射用水200mlの溶液に、本発明の化合物36bを20.0g添加する。混合物を攪拌し、塩酸でpH5.5とする。容量を注射用水で1000mlとする。溶液を滅菌し、5.0mlのアンプルに充填し、各々2.0ml(化合物40mg)の内容量とし、窒素下に密封する。癌に罹患し、治療の必要な患者に注射により溶液を投与する。
添付の請求項により本明細書を決定付ける。
Claims (15)
- 下記式I:
式中、
破線は任意の結合を示し、
X1、X2およびX3は独立して水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシアルキル、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6およびP(O)(OR5)(OR6)であり;ただしここでX1、X2およびX3の少なくとも1つは水素でなければならず;
n=0〜2であり;
R1はC1−C6アルキルであり;
R2およびR4は独立して水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシアルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m−アリール、(CR5R6)m−ヘテロアリール、−T(CH2)mQR5、−C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5および−CR5=CR6C(O)R7から選択される;
TはO、S、NR7、N(O)R7、NR7R8WまたはCR7R8であり;
QはO、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m−ヘテロアリール、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)−ヘテロアリールまたは環員3〜7個を含む炭素環基、ただしその環員のうち4個までは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで炭素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される基1、2または3個により置換されており;
Wは塩素、臭素、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニムよりなる群から選択されるアニオンであり;
m=0〜6であり;
R4およびX1、X2およびX3の1つは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子3個までを含む芳香族環を形成してよく、そして、未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、N−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m−ヘテロアリール、O(CH2)m−ヘテロアリール、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8およびC(O)R7から独立して選択される基4個までにより置換されており;
R3はシクロペンチル基であり;
R5およびR6は独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または、
R5およびR6は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員3〜8個を含む複素環を形成し、その環員のうち4個までは酸素、イオウ、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子により置き換えられることができ、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m−ヘテロアリール、O(CH2)m−ヘテロアリール、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7および(CH2)SO2NR7R8から独立して選択される基1、2または3個で置換されており;
R7およびR8は独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または、
R7およびR8は同じ窒素原子に結合している場合はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員3〜8個を含む複素環を形成し、その環員のうち4個までは酸素、イオウ、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただしここで炭素環内に少なくとも1個の炭素原子が存在し、環酸素原子2個または2個より多くが存在する場合は環酸素原子は相互に隣接しておらず、そしてここで、複素環基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルキル、炭素原子1〜10個を有するアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される基1、2または3個で置換されている。 - R1がメチルである請求項2記載の化合物。
- R2が(CO)CH3である請求項2記載の化合物。
- 次の群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-[Bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-[bis-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
(1-[6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-[8-シクロペンチル-6-(l-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
4-[6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニル)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-[3-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-[Bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-[bis-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ] -5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、 6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-1,6-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン。 - 次の群から選ばれる、請求項1に記載の化合物:
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル、
6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、
6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、またはその製薬上許容しうる塩。 - 6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである化合物。
- ヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖により生じる障害または状態を治療するための治療有効量の請求項1記載の化合物を含む医薬。
- 治療する障害または状態がアテローム性動脈硬化症関連の血管平滑筋増殖、術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜炎よりなる群から選択される請求項8記載の医薬。
- ヒトを含む哺乳類におけるウィルス感染症、ならびにカビ感染症よりなる群から選択される感染症により生じる障害または状態を治療するための治療有効量の請求項1記載の化合物を含む医薬。
- ヒトを含む哺乳類における、乾癬、炎症、狼瘡、I型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、宿主対移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応よりなる群から選択される自己免疫疾患よりなる群から選択される障害を治療するための治療有効量の請求項1記載の化合物を含む医薬。
- ヒトを含む哺乳類における神経変性性障害を治療するための治療有効量の請求項1記載の化合物を含む医薬。
- 異常な細胞増殖が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔および咽頭(口部)の癌、***癌、舌癌、口部癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽細胞癌、神経芽細胞癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化の癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセル癌および白血病よりなる群から選択される癌である請求項8記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物、および製薬の担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
- 6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製薬上許容しうる塩。
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