CN108586452A - 一种帕博西尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕博西尼中间体的合成方法。一种帕博西尼中间体的合成方法包括在反应釜中加入5‑溴‑2‑硝基吡啶，有机溶媒，然后加入N‑Boc‑哌嗪、碱，然后升温搅拌反应，反应完加入水析晶，然后降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤；将上述固体加入到有机溶媒中，加热溶解至澄清，然后冷却析晶，过滤，减压干燥；在高压釜中加入干燥产物，然后加入甲醇、还原剂，升温反应，反应完成后搅拌反应，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，减压浓缩、提取、蒸馏、析晶、过滤，即得产品。本发明为人工化学合成帕博西尼中间体，为帕博西尼中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺，工艺路线操作简单，反应条件温和、反应过程安全、环保、原料价廉易得，工业适应性强。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的合成方法。
背景技术
2015年2月3日FDA加速批准了辉瑞公司上市帕博西尼(Palbociclib，)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性***受体2阴性的晚期乳腺癌患者。每个用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破,完全可以取代来曲唑的临床用药。帕博西尼是全球首个CDK4/6激酶抑制剂上市。
帕博西尼主要的合成方法为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮缩合，然后经heck反应，然后经脱保护，成盐既得。
其中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯的合成，根据文献报道，主要有以下二条合成工艺路线：
根据WO2010020675工艺描述，使用5-氯-2-硝基吡啶与哌嗪在叔丁醇中缩合，然后在四氢呋喃中，以碳酸钾作为碱，以Boc保护游离的氨基，然后经雷尼镍还原得到产物。使用该方法制备缩合物时，有大量的二聚物存在，且较难精制。然后使用雷尼镍还原，存在较大的安全风险。
据文献US20160002223报道，使用5-溴-2-硝基吡啶与N-Boc哌嗪，在无水氯化锂以及三乙胺的作用下，经缩合，然后经钯碳还原，得到成品。使用高价的钯碳作为还原剂，成本较高，且产品的颜色较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺路线简单、反应条件温和、生产成本低、工艺安全环保、原料价廉易得、工业适应性强的帕博西尼中间体的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种帕博西尼中间体的合成方法包括步骤：
S1.在反应釜中加入5-溴-2-硝基吡啶，有机溶媒，然后加入N-Boc-哌嗪、碱，然后升温搅拌反应，反应完成缓慢加入水析晶，搅拌析晶，然后降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤；
S2.将上述固体加入到有机溶媒中，加热溶解至澄清，然后冷却析晶，过滤，减压干燥得1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪；
S3.在高压釜中加入1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入甲醇、还原剂，升温反应，反应完成后搅拌反应12h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至粘稠状，经提取、蒸馏、析晶、过滤，即得产品。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为50-80℃、反应时间为10-20h。
进一步优选的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为60-65℃、反应时间为17h。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的有机溶媒为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或几种混合。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钾中的一种或几种混合。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的碱的用量为1.0-1.5eq，即1mol N-Boc-哌嗪使用1.0-1.5mol的碱，且进一步优选的碱的用量为1.2eq。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S2中适当有机溶媒为甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种混合。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S3中的还原剂为铁粉、雷尼镍、金属钯还原剂、硫化钠、硫酸钠水合物中的一种或几种混合。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S3中的提取步骤为萃取，所使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、醋酸异丙酯中的一种或几种混合；所述步骤S3中的析晶步骤所使用的溶剂为甲基叔丁醚、甲苯、正庚烷、石油醚、正己烷中的一种或几种混合。
进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中5-溴-2-硝基吡啶、N-Boc-哌嗪、碱的质量用量比为10：(10-12)；所述步骤S3中1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪和还原剂的质量用量比为10：(12-16)。
本发明为人工化学合成帕博西尼中间体，为帕博西尼中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺，工艺路线操作简单，反应条件温和、反应过程安全、环保、原料价廉易得，工业适应性强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。所述实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。各实施例中无特殊说明情况下所指组分份数均指重量份。
实施例1
于250mL烧瓶中，加入10g5-溴-2-硝基吡啶，加入25mLDMSO，然后加入N-Boc-哌嗪11.96g，然后加入三乙胺7.5g，然后升温60℃搅拌反应17小时。控温60℃，缓慢加入25g水，搅拌反应1小时，然后降温至20-25℃，搅拌反应1小时，过滤，滤饼用水6×50mL洗涤至PH＝7，在空气中干燥。
将上述固体加入到100mL乙醇中，加热至回流，得到橘色溶液，然后冷却至20-25℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇10mL洗涤，于55℃减压干燥7小时，得到1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪的摩尔收率为89.5％，HPLC纯度为99.4％。
在500mL反应釜中加入10g1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入100mL甲醇，然后加入15.14g九水硫化钠。升温至35-40℃，搅拌反应12小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，收集滤液，40℃下减压浓缩至粘稠状，加入50g二氯甲烷，水25g，分液，收集有机层，于40℃减压浓缩至干，然后甲基叔丁基醚20g打浆，在20-25℃的条件下，搅拌1小时，降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚10mL洗涤，在50℃干燥12小时，得到黄色固体，产品摩尔收率为86％，HPLC纯度为99.6％。
实施例2
于250mL烧瓶中，加入10g5-溴-2-硝基吡啶，加入25mL叔丁醇，然后加入N-Boc-哌嗪11.96g，然后加入碳酸钾7.5g，然后升温60℃搅拌反应17小时。控温60℃，缓慢加入25g水，搅拌反应1小时，然后降温至20-25℃，搅拌反应1小时，过滤，滤饼用水6×50mL洗涤至PH＝7，在空气中干燥。
将上述固体加入到100mL乙醇中，加热至回流，得到橘色溶液，然后冷却至20-25℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇10mL洗涤，于55℃减压干燥7小时，得到1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪的摩尔收率为88.9％，HPLC纯度为99.3％。
在500mL反应釜中加入10g1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入100mL甲醇，然后加入15g铁粉。升温至35-40℃，搅拌反应12小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，收集滤液，40℃下减压浓缩至粘稠状，加入50g二氯甲烷，水25g，分液，收集有机层，于40℃减压浓缩至干，然后甲基叔丁基醚20g打浆，在20-25℃的条件下，搅拌1小时，降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚10mL洗涤，在50℃干燥12小时，得到黄色固体，产品摩尔收率为88％，HPLC纯度为99.6％。
实施例3
于250mL烧瓶中，加入10g5-溴-2-硝基吡啶，加入25mL N,N-二甲基甲酰胺，然后加入N-Boc-哌嗪11.96g，然后加入二异丙基乙胺7.9g，然后升温60℃搅拌反应17小时。控温60℃，缓慢加入25g水，搅拌反应1小时，然后降温至20-25℃，搅拌反应1小时，过滤，滤饼用水6×50mL洗涤至PH＝7，在空气中干燥。
将上述固体加入到100mL乙醇中，加热至回流，得到橘色溶液，然后冷却至20-25℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙醇10mL洗涤，于55℃减压干燥7小时，得到1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪的摩尔收率为90.2％，HPLC纯度为99.3％。
在500mL反应釜中加入10g1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入100mL甲醇，然后加入14.23g雷尼镍。升温至35-40℃，搅拌反应12小时，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，收集滤液，40℃下减压浓缩至粘稠状，加入50g二氯甲烷，水25g，分液，收集有机层，于40℃减压浓缩至干，然后甲基叔丁基醚20g打浆，在20-25℃的条件下，搅拌1小时，降温至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚10mL洗涤，在50℃干燥12小时，得到黄色固体，产品摩尔收率为87％，HPLC纯度为99.5％。
Claims (10)
1.一种帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，包括步骤：
S1.在反应釜中加入5-溴-2-硝基吡啶，有机溶媒，然后加入N-Boc-哌嗪、碱，然后升温搅拌反应，反应完成缓慢加入水析晶，搅拌析晶，然后降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤；
S2.将上述固体加入到有机溶媒中，加热溶解至澄清，然后冷却析晶，过滤，减压干燥得1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪；
S3.在高压釜中加入1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入甲醇、还原剂，升温反应，反应完成后搅拌反应12h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至粘稠状，经提取、蒸馏、析晶、过滤，即得产品。
2.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为50-80℃、反应时间为10-20h。
3.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为60-65℃、反应时间为17h。
4.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中的有机溶媒为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钾中的一种或几种混合。
6.根据权利要求5所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中的碱的用量为1.0-1.5eq。
7.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S2中适当有机溶媒为甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种混合。
8.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S3中的还原剂为铁粉、雷尼镍、金属钯还原剂、硫化钠、硫酸钠水合物中的一种或几种混合。
9.根据权利要求1所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S3中的提取步骤为萃取，所使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、醋酸异丙酯中的一种或几种混合；
所述步骤S3中的析晶步骤所使用的溶剂为甲基叔丁醚、甲苯、正庚烷、石油醚、正己烷中的一种或几种混合。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的帕博西尼中间体的合成方法，其特征在于，
所述步骤S1中5-溴-2-硝基吡啶、N-Boc-哌嗪、碱的质量用量比为10：(10-12)；
所述步骤S3中1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪和还原剂的质量用量比为10：(12-16)。
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