DE60303009T2 - 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Aminopyridine, die wirksame Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinase 4 sind. Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Entzündung und zellproliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Restenose, verwendbar.
  • HINTERGRUND
  • Cyclinabhängige Kinasen und verwandte Serin/Threonin-Proteinkinasen sind wichtige zelluläre Enzyme, die wesentliche Funktionen hinsichtlich der Regulation von Zellteilung und Proliferation ausüben. Die katalytischen Einheiten von cyclinabhängiger Kinase werden durch als Cycline bekannte regulatorische Untereinheiten aktiviert. Mindestens 16 Cycline von Säugern wurden identifiziert (D. G. Johnson und C. L. Walker, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999; 39: 295–312). Cyclin B/cdk1, Cyclin A/cdk2, Cyclin E/cdk2, Cyclin D/cdk4, Cyclin D/cdk6 und wahrscheinlich andere Heterodimere einschließlich von Cdk3 und Cdk7 sind wichtige Regulatoren der Zellzyklusprogression. Weitere Funktionen von Cyclin/Cdk-Heterodimeren umfassen die Regulation der Transkription, DNA-Reparatur, Differenzierung und Apoptose (D. O. Morgan, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261–13291).
  • Es wurde gezeigt, dass eine erhöhte Aktivität oder temporär anomale Aktivierung von cyclinabhängigen Kinasen zur Entwicklung humaner Tumore führt (C. J. Sherr, Science 1996; 274: 1672–1677). Tatsächlich ist die Entwicklung eines humanen Tumors üblicherweise mit Veränderungen von entwedern den Cdk-Proteinen selbst oder deren Regulatoren ver bunden (C. Cordon-Cardo, Am. J. Pathol. 1995; 147: 545–560; J. E. Karp und S. Broder, Nat. Med. 1995; 1: 309–320; M. Hall et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67–108). Natürlich vorkommende Proteininhibitoren von Cdks, wie p16 und p27, bewirken eine Wachstumshemmung in vitro in Lungenkrebszelllinien (A. Kamb, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139–148).
  • Cdk-Inhibitoren kleiner Moleküle können auch bei der Behandlung von Kardiovaskulärerkrankungen, wie Restenose und Atherosklerose, und anderen Gefäßerkrankungen, die auf aberranter Zellproliferation beruhen, verwendet werden. Eine Proliferation glatter Gefäßmuskulatur und Intimahyperplasie nach einer Ballonangioplastik werden durch Überexpression des Inhibitorproteins von cyclinabhängiger Kinase p21 gehemmt (M. W. Chang et al., J. Clin. Invest., 1995; 96: 2260; Z.-Y. Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1996; 99: 9905). Ferner führte der Purin-cdk2-Inhibitor CVT-313 (Ki = 95 nM) zu mehr als 80% Hemmung von Neointimabildung bei Ratten (E. E. Brooks et al., J. Biol. Chem. 1997: 29207–29211).
  • Cdk-Inhibitoren können zur Behandlung von durch eine Vielzahl infektiöser Mittel, die Pilze, Protozoenparasiten, wie Plasmodium falciparum, und DNA- und RNA-Viren umfassen, verursachten Erkrankungen verwendet werden. Beispielsweise sind cyclinabhängige Kinasen zur Virusreplikation nach einer Infektion durch das Herpes-simplex-Virus (HSV) erforderlich (L. M. Schang et al., J. Viol. 1998; 72: 5626), und es ist bekannt, dass Cdk-Homologa bei Hefe wesentliche Rollen spielen.
  • Selektive Cdk-Inhibitoren können zur Verbesserung der Wirkungen verschiedener Autoimmunerkrankungen verwendet werden. Die chronische entzündliche Erkrankung rheumatoide Arthritis ist durch Hyperplasie von Synoviagewebe gekennzeichnet; eine Hemmung der Synoviagewebeproliferation sollte die Entzündung minimieren und einen Gelenkabbau verhindern. Die Expression des Cdk-Inhibitorproteins p16 in Synoviafibroblasten führte zur Wachstumshemmung (K. Taniguchi et al., Nat. Med. 1999; 5: 760–767). In ähnlicher Weise wurde bei einem Rattenmodell von Arthritis eine Gelenkschwellung durch die Behandlung mit einem p16 exprimierenden Ade novirus im wesentlichen gehemmt. Cdk-Inhibitoren können gegenüber anderen Zellproliferationserkrankungen, die Psoriasis (die durch eine Keratinocytenproliferation gekennzeichnet ist), Glomerulonephritis und Lupus umfassen, wirksam sein.
  • Bestimmte Cdk-Inhibitoren können als chemoprotektive Mittel durch deren Fähigkeit zur Hemmung des Zellzyklusverlaufs normaler nicht-transformierter Zellen verwendbar sein (Chen et al., J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999–2008). Die Vorbehandlung eines Krebspatienten mit einem Cdk-Inhibitor vor der Verwendung cytotoxischer Mittel kann die normalerweise mit einer Chemotherapie verbundenen Nebenwirkungen verringern. Normale proliferierende Gewebe werden durch die Wirkung des selektiven Cdk-Inhibitors vor den cytotoxischen Wirkungen geschützt.
  • Übersichtsartikel über Inhibitoren kleiner Moleküle von cyclinabhängigen Kinasen stellten die Schwierigkeit der Identifizierung von Verbindungen, die spezielle Cdk-Proteine hemmen, ohne andere Enzyme zu hemmen, fest. Daher sind trotz ihres Potentials zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen derzeit keine Cdk-Inhibitoren zur kommerziellen Verwendung zugelassen (P. M. Fischer, Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623–634; D. W. Fry & M. D. Garrett, Curr. Opin. Oncologic, Endocrine & Metabolic Invest. 2000, 2, 49–59; K. R. Webster & D. Kimball, Emerging Drugs 2000, 5, 45–59; T. M. Sielecki et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1–18).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch diese Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I:
    Figure 00030001
    worin:
    die gestrichelte Linie eine optionale Bindung darstellt,
    X1, X2 und X3 in jedem Fall unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxyalkyl, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 und
    P(O)(OR5)(OR6) ausgewählt sind, mit dem Vorbehalt, dass mindestens ein Rest von X1, X2 und X3 Wasserstoff sein muss;
    n = 0–2;
    R1 in jedem Fall unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet;
    R2 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxyalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Nitril, Nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8), (CR5R6)m-Aryl, (CR5R6)m-Heteroaryl, -T(CH2)mQR5, -C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5 und -CR5=CR6C(O)R7 ausgewählt sind; oder
    R1 und R2 eine carbocyclische Gruppe bilden können, die 3–7 Ringglieder, vorzugsweise 5–6 Ringglieder enthält, von denen bis zu 4 optional durch ein Heteroatom, das unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, ersetzt sein können, und wobei die carbocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitril, Nieder-C1-C8-alkyl, Nieder-C1-C8-alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Trifluormethyl, N-Hydroxyacetamid, Trifluormethylalkyl, Amino und Mono- oder Dialkylamino, (CH2)mC(O)NR5R6 und O(CH2)mC(O)OR5 ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem carbocyclischen Ring vorhanden ist und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind;
    T O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W oder CR7R8 bedeutet;
    Q O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, O(CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)mS(O)nR8, (CH2)-Heteroaryl oder eine carbocyclische Gruppe, die 3–7 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Ringglieder optional Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem carbocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, bedeutet, wobei die carbocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Trifluormethyl, N-Hydroxyacetamid, Trifluormethylalkyl, Amino und Mono- oder Dialkylamino ausgewählt sind;
    W ein Anion, das aus der aus Chlorid, Bromid, Trifluoracetat und Triethylammonium bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet;
    m = 0–6;
    R4 und ein Rest von X1, X2 und X3 einen aromatischen Ring bilden können, der bis zu drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, enthält und optional mit bis zu 4 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylaminoalkyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl, Nitril, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)m-Heteroaryl, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7, (CH2)mSO2NR7R8 und C(O)R7 ausgewählt sind;
    R3 eine Cyclopentylgruppe bedeutet;
    R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder
    R5 und R6, wenn sie an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der 3–8 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Glieder optional durch Heteroatome, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel, S(O), S(O)2 und Stickstoff ausgewählt sind, ersetzt sein können, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylaminoalkyl, Amino, Nitril, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)m-Heteroaryl, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7 und (CH2)SO2NR7R8 ausgewählt sind;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder
    R7 und R8, wenn sie an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der 3–8 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Glieder optional Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel, S(O), S(O)2 und Stickstoff ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylamino alkyl, Amino, Nitril, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl ausgewählt sind; und
    den pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, Amiden und Prodrugs derselben.
  • Diese Erfindung identifiziert 2-(2'-Pyridyl)pyrido-[2,3-d]pyrimidinone als Verbindungen, die zur Behandlung unkontrollierter zellproliferativer Erkrankungen, die ohne hierauf beschränkt zu sein, proliferative Erkrankungen, wie Krebs, Restenose und rheumatoide Arthritis umfassen, verwendbar sind. Ferner sind diese Verbindungen zur Behandlung von Entzündung und entzündlichen Erkrankungen verwendbar. Ferner besitzen diese Verbindungen Verwendbarkeit als Antiinfektiosa. Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen Verwendbarkeit als chemoprotektive Mittel durch deren Fähigkeit zur Hemmung der Zellzyklusprogression normaler nicht-transformierter Zellen. Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen unerwartete Verbesserungen der Selektivität für die Serin/Threonin-Kinasen cyclinabhängige Kinase 4 und cyclinabhängige Kinase 6. Die Verbindungen werden ohne wieteres synthetisiert und können Patienten durch eine Vielzahl von Verfahren verabreicht werden.
  • Verbindungen der Formel I können chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomere und alle Stereoisomere von Verbindungen der Formel I, sowohl als racemische Gemische als auch als individuelle Enantiomere und Diastereoisomere derartiger Verbindungen, und Gemische derselben und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und im Vorhergehenden definierten Behandlungsverfahren, die diese enthalten bzw. verwenden.
  • Da die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mindestens zwei asymmetrische Zentren besitzen können, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. Daher können die Verbindungen in getrennten optisch aktiven (+)- und (–)-Formen sowie als Gemische derselben existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle derartigen Formen in ihrem Umfang. Individuelle Isomere können durch bekannte Verfahren, beispielsweise optische Auftrennung, optisch selektive Reaktion oder chromatographische Trennung bei der Herstellung des Endprodukts oder von dessen Zwischenprodukt erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen existieren. Allgemein sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen den unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Verbindungen, die mit denen in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-Isotope sind wegen ihrer leichter Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schweren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile, die von einer größeren Metabolisierungsstabilität herrühren, beispielsweise eine erhöhte In-vivo-Halbwertszeit oder geringere Dosisanforderungen, bieten und daher in bestimmten Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel 1 dieser Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder in den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können ferner pharmazeutisch akzeptable Formulierungen bilden, die Salze, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – Säureadditions- und/oder Basesalze umfassen, Lösemittel und N-Oxide einer Verbindung der Formel I umfassen.
  • Diese Erfindung stellt ferner pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines therapeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel hierfür umfassen. Alle diese Formen liegen innerhalb der vorliegenden Erfindung.
  • "Alkyl" in der vorliegenden Erfindung bedeutet einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und es umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung und es umfasst – ohne hierauf beschränkt zu sein – Ethenyl, 3-Buten-1-yl, 2-Ethenylbutyl, 3-Hexen-1-yl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst Cycloalkenyl und Heteroalkenyl, worin 1 bis 3 Heteroatome aus O, S, N ausgewählt sind, oder substituierter Stickstoff Kohlenstoffatome ersetzen kann.
  • "Alkenyl" bedeutet gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung und es umfasst – ohne hierauf beschränkt zu sein – Ethinyl, 3-Butin-1-yl, Propinyl, 2-Butin-1-yl, 3-Pentin-1-yl und dergleichen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet eine monocyclische oder polycyclische Hydrocarbylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclobutyl, Adamantyl, Norpinanyl, Decalinyl, Norbornyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl. Derartige Gruppen kön nen mit Gruppen wie Hydroxy, Keto, Amino, Alkyl und Dialkylamino und dergleichen substituiert sein. Ebenfalls umfasst werden Ringe, in denen 1 bis 3 Heteroatome Kohlenstoffe ersetzen. Derartige Gruppen werden als "Heterocyclyl" bezeichnet, das eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die ebenfalls mindestens ein Heteroatom trägt, das aus O, S, N oder substituiertem Stickstoff ausgewählt ist. Beispiele für derartige Gruppen umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – Oxiranyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydropyran und Morpholin.
  • "Alkoxy" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 1–10 Kohlenstoffatome aufweisen und über Sauerstoff verknüpft sind. Beispiele für derartige Gruppen umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentyloxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy. Ferner bezeichnet Alkoxy Polyether, wie -O-(CH2)2-O-CH3 und dergleichen.
  • "Acyl" bedeutet eine Alkyl- oder Aryl(Ar)-Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, d.h. R-C(O)-. Beispielsweise umfasst Acyl – ohne hierauf beschränkt zu sein – ein C1-C6-Alkanoyl, das ein substituiertes Alkanoyl umfasst, wobei der Alkylteil mit NR4R5 oder einer Carboxyl- oder Heterocyclylgruppe substituiert sein kann. Typische Acylgruppen umfassen Acetyl, Benzoyl und dergleichen.
  • Die im Vorhergehenden beschriebenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen sind optional substituiert, vorzugsweise mit 1 bis 3 Gruppen, die aus NR4R5, Phenyl, substituiertem Phenyl, Thio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitril, Cycloalkyl und einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die aus Stickstoff, substituiertem Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, ausgewählt sind. "Substituierter Stickstoff" bedeutet Stickstoff, der C1-C6-Alkyl oder (CH2)pPh, worin p 1, 2 oder 3 ist, trägt. Eine Perhalogen- und Polyhalogensubstitution wird ebenfalls umfasst.
  • Beispiele für substituierte Alkylgruppen umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – 2-Aminoethyl, 2-Hydroxyethyl, Pentachlorethyl, Trifluormethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Dimethylaminopropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Phenylbutyl, Methanylsulfanylmethyl, Methoxymethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Carboxybutyl, 4-Chlorbutyl, 3-Cyclopropylpropyl, Pentafluorethyl, 3-Morpholinopropyl, Piperazinylmethyl und 2-(4-Methylpiperazinyl)ethyl.
  • Beispiele für substituierte Alkinylgruppen umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – 2-Methoxyethinyl, 2-Ethylsulfanylethinyl, 4-(1-Piperazinyl)-3-(butinyl), 3-Phenyl-5-hexinyl, 3-Diethylamino-3-butinyl, 4-Chlor-3-butinyl, 4-Cyclobutyl-4-hexenyl und dergleichen.
  • Typische substituierte Alkoxygruppen umfassen Aminomethoxy, Trifluormethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 6-Carboxyhexyloxy und dergleichen.
  • Ferner umfassen Beispiele für substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen – ohne hierauf beschränkt zu sein – Dimethylaminomethyl, Carboxymethyl, 4-Dimetylamino-3-buten-1-yl, 5-Ethylmethylamino-3-pentin-1-yl, 4-Morpholinobutyl, 4-Tetrahydropyridinylbutyl, 3-Imidazolidin-1-ylpropyl, 4-Tetrahydrothiazol-3-yl-butyl, Phenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Anion" bedeutet ein negativ geladenes Gegenion, wie Chlorid, Bromid, Trifluoracetat und Triethylammonium.
  • Der Ausdruck "Halogen" in der vorliegenden Erfindung bedeutet Fluor, Brom, Chlor und Iod.
  • "Heteroaryl" bedeutet ein oder mehrere aromatische Ringsysteme 5-, 6- oder 7-gliedriger Ringe, die mindestens ein und bis zu vier Heteroatome enthalten, die aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Derartige Heteroarylgruppe umfassen beispielsweise Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, (Is)oxazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Oxathiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrimidinyl, (Iso)chinolinyl, Naphthyridinyl, Phthalimidyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl. Ein bevorzugtes Heteroaryl ist Pyridin.
  • "Aryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (beispielsweise Phenyl), mehreren Ringen (beispielsweise Biphenyl) oder mehreren kondensierten Ringen, wobei mindestens einer aromatisch ist (beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl), die mono-, di- oder trisubstituiert mit beispielsweise Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Trifluormethyl, Niederacyloxy, Aryl, Heteroaryl und Hydroxy sein können. Ein bevorzugtes Aryl ist Phenyl.
  • Der Ausdruck "Krebs" umfasst – ohne hierauf beschränkt zu sein – die folgenden Krebserkrankungen: Krebserkrankungen von Brust, Eierstock, Gebärmutterhals, Prostata, Hoden, Speiseröhre, Magen, Haut, Lunge, Knochen, Kolon, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Gallenwegen, Mundhöhle und Rachen (oral), Lippe, Zunge, Mund, Rachen, Dünndarm, Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum, Gehirn und Zentralnervensystem, Glioblastom, Neuroblastom, Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, großzelliges/großzellig-anoplastisches Bronchialkarzinom, Adenokarzinom, Adenokarzinom, Adenom, Adenokarzinom, follikuläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom, papilläres Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom, Nierenkarzinom, Knochenmarkerkrankungen, lymphatische Erkrankungen, Hodgkin-Krankheit, Haarzellen und Leukämie.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet die Aufhebung, Milderung, Hemmung des Fortschreitens oder die Verhinderung der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder die Verhinderung von einem oder mehreren Symptomen eines derartigen Zustands oder einer derartigen Erkrankung. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" wie im unmittelbar Vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester, Amide und Prodrugs" bezeichnet die Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer tiefgreifenden medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne ungünstige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen geeignet, mit einem vernünf tigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet und für deren geplante Verwendung wirksam sind, sowie, falls möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung.
  • Der Ausdruck "Salze" betrifft die relativ nichttoxischen Additionssalze anorganischer und organischer Säuren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der letztendlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch getrennte Umsetzung der gereinigten Verbindung in der Form von deren freier Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Sofern die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung basische Verbindungen sind, können sie alle eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst die Baseverbindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Form der freien Base kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Base unterscheiden sich von deren jeweiligen Salzformen hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, etwas, doch ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Base äquivalent.
  • Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain; siehe beispielsweise Berge et al., supra.
  • Die Baseadditionssalze saurer Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base unter Bildung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Form der freien Säure kann durch Inkontaktbringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die Formen der freien Säure unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, etwas, doch ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu ihrer jeweiligen freien Säure äquivalent.
  • Salze können aus anorganischen Säuren hergestellt werden, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, beispielsweise aus Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Valerat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat-, Laurylsulfonat- und Isethionatsalze und dergleichen. Salze können auch aus organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. Pharmazeutisch akzeptable Salze können Kationen auf der Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen, sowie nicht-toxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen umfassen, umfassen. Ebenfalls in Betracht gezogen werden die Salze von Aminosäuren, wie Arginat, Gluconat, Galacturonat und dergleichen (s. beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1–19, das hier als Bezug aufgenommen ist).
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nicht-toxische Ester der Verbindungen dieser Erfindung umfassen C1-C6-Alkylester, worin die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette ist. Akzeptable Ester umfassen ferner C5-C7-Cycloalkylester sowie Arylalkylester, beispielsweise – ohne hierauf beschränkt zu sein – Benzyl. C1-C4-Alkylester sind bevorzugt. Ester der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden: "March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition", M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001.
  • Beispiele für pharmazeutisch akzeptable nicht-toxische Amide der Verbindungen dieser Erfindung umfassen Amide, die von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen, wobei die Alkylgruppen eine gerade oder verzweigte Kette sind, abgeleitet sind. In dem Fall sekundärer Amine kann das Amin auch in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, sein. Amide, die von Ammoniak, primären C1-C3-Alkyaminen und sekundären C1-C2-Dialkylaminen abgeleitet sind, sind bevorzugt. Amide der Verbindungen der Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise "March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition", M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001, hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die in vivo unter Bildung der Stammverbindung der obigen Formeln, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut, rasch umgewandelt werden. Eine sorgfältige Diskussion ist bei T. Higuchi und V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A. C. S. Symposium Series, und bei Bioreversible Carriers in Drug Design, Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, die beide hierdurch als Bezug aufgenommen sind, angegeben.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel II:
    Figure 00160001
    worin R1, R2, R3, R4, X1, X2 und X3 wie für die Formel I definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Rest von X1, X2 oder X3 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Rest von X1, X2 oder X3 OR5, NR5R6 oder COR5.
  • In einer stark bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gilt X1 = X2 = X3 = H.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 Alkyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Rest von R2 und R4 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Nitril, OR5, NR5R6, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, (CR5R6)m-Aryl oder (CR4R5)m-Heteroaryl.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, OR5, NR5R6, COR5, (CR5R6)m-Aryl oder (CR4R5)m-Heteroaryl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R4 Wasserstoff, OR5 oder NR5R6.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R3 C1-C8-Alkyl.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R5 und R6 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, der 3–8 Glieder enthält, wobei bis zu vier dieser Glieder Heteroatome sind.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring, der 5 oder 6 Glieder enthält, von denen bis zu zwei dieser Glieder Heteroatome sind.
  • In einer stark bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bilden R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazinring.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R4 ein disubstituiertes Amin ist.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 eine Methylgruppe ist und R3 eine Cyclpentylgruppe ist.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – die im folgenden aufgelisteten Verbindungen:
    8-Cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester-hydrochlorid,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-((R)-1-methyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    6-Brom-8-cyclohexyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäuretert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclohexyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclohexyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2,6-yldiamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    1-{6-(8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(4-(hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester,
    8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    [8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-carbaminsäurebenzylester,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-propionyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.
  • Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – die im folgenden aufgelisteten Verbindungen:
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    8-Cyclopentyl-6-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid,
    2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    1-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[3-(1-amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    1-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    1-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    1-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    1-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-2-{5-[3-(1-amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    1-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(2-Amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylacetamid,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-{5-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(2-Amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-acetamid,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(2-amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-acetamid,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(2-amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylacetamid,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluorbenzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cylopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methan-sulfonamid,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyclo-pentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methan-sulfonamid,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    N-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-([1,6]naphthyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(1,1-dioxo-116-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-(3-chlor-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    4-[6-Acetyl-5-methyl-7-oxo-2-(pyridin-2-ylamino)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cyclohexancarbonsäure,
    4-[6-Acetyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cyclohexancarbonsäure,
    6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-3-piperazin-1-yl-pyridin-2-carbonsäure,
    2-(6-Acetyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    3-{2-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloxy]-ethoxy}-propionsäure,
    [6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloxy]-essigsäure,
    8-Cyclopentyl-2-(5-{2-[2-(5-methyl-pyridin-2-yl)-ethoxy]-ethoxy}-pyridin-2-ylamin)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    2-[5-(3-Benzolsulfonyl-propoxy)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-{5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-(5-{[3-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-propyl]-methyl-amino}pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on,
    8-Cyclopentyl-2-{5-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-methyl-amino]pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-5-methyl-2-(5-methyl-pyridin-2-ylamino)-8-piperidin-4-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,
    6-Acetyl-2-[5-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-methoxymethyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on.
  • Durch diese Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Zusammensetzungen zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus der Gruppe von zellproliferativen Erkrankungen, wie Krebs, Proliferation von glatter Gefäßmuskulatur in Verbindung mit Atherosklerose, postoperativer vaskulärer Stenose, Restenose und Endometriose; Infektionen, die Virusinfektionen, beispielsweise DNA-Viren wie Herpes und RNA-Viren wie HIV, und Pilzinfektionen umfassen; Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis, einer Entzündung, wie rheumatoide Arthritis, Lupus, Typ-1-Diabetes, diabetischer Nephrophatie, Multipler Sklerose und Glomerulonephrithis, Organtransplantatabstoßung einschließlich von Host-Versus-Graft-Reaktion ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich Menschen, das die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder Störung wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung von anomaler Zellproliferation, wie Krebs, verwendbar sind, bereit. Durch die Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung der Erkrankungen anomaler Zellproliferation, wie Krebs, die aus der Gruppe von Krebserkrankungen von Brust, Eierstock, Gebärmutterhals, Prostata, Hoden, Speiseröhre, Magen, Haut, Lunge, Knochen, Kolon, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Gallenwegen, Mundhöhle und Rachen (oral), Lippe, Zunge, Mund, Rachen, Dünndarm, Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum, Gehirn und Zentralnervensystem, Glioblastom, Neuroblastom, Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, großzelligem/großzellig-anoplastischem Bronchialkarzinom, Adenokarzinom, Adenokarzinom, Adenom, Adenokarzinom, follikulärem Karzinom, undifferenziertem Karzinom, papillärem Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom, Nierenkarzinom, Knochenmarkerkrankungen, lymphatischen Erkrankungen, Hodgkin-Krankheit, Haarzellen und Leukämie ausgewählt sind, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an ein eine derartige Behandlung benötigendes Subjekt umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung von Zusammensetzungen bei einem Verfahren zur Behandlung von Subjekten, die an durch die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen verursachten Erkrankungen leiden. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung hemmen die Proliferation und Migration glatter Gefäßmuskelzellen wirksam. Die Verwendung umfasst die Verab reichung einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Hemmung der Proliferation und/oder Migration glatter Gefäßmuskulatur ausreichend ist an ein eine Behandlung benötigendes Subjekt.
  • Durch diese Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung der Verwendung einer Zusammensetzung bei einem Verfahren zur Behandlung eines an Gicht leidenden Subjekts, das die Verabreichung einer zur Behandlung des Zustands ausreichenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das eine Behandlung benötigende Subjekt umfasst.
  • Durch diese Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung der Verwendung einer Zusammensetzung bei einem Verfahren zur Behandlung eines an einer Nierenerkrankung, wie polycystischen Nieren, leidenden Subjekts, das die Verabreichung einer zur Behandlung des Zustands ausreichenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das eine Behandlung benötigende Subjekt umfasst.
  • Wegen ihrer Hemmaktivität gegenüber cdks und anderen Kinasen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch günstige Forschungswerkzeuge zur Untersuchung des Wirkmechanismus dieser Kinasen sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Die im Vorhergehenden identifizierten Verwendungen werden vorzugsweise durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I (die im folgenden angegeben ist) an ein eine Behandlung benötigendes Subjekt durchgeführt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind substituierte 2-Aminopyridine, die wirksame Inhibitoren cyclinabhängiger Kinasen 4 (cdk4) sind. Die Verbindungen werden ohne weiteres synthetisiert und können auf einer Vielzahl von Wegen einschließlich oral und parenteral verabreicht werden und sie besitzen eine geringe oder keine Toxizität. Die Verbindungen der Erfindung sind Mitglieder der Klasse von Verbindungen der Formel I.
  • Diese Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzepta blen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel hierfür umfasst.
  • Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Inhibitoren von cyclinabhängiger Kinase cdk4, was bedeutet, dass sie cdk4 wirksamer hemmen als sie Tyrosinkinasen und andere Serin-Threonin-Kinasen einschließlich anderer cyclinabhängiger Kinasen, wie cdk2, hemmen. Trotz ihrer Selektivität zur Hemmung von cdk4 können Verbindungen der Erfindung andere Kinasen hemmen, wenngleich mit höheren Konzentrationen als diejenigen, mit denen sie cdk4 hemmen. Jedoch können Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch Cdk6 mit ähnlichen Konzentrationen wie den zur Hemmung von cdk4 notwendigen hemmen, da Cdk6 zu cdk4 strukturell ähnlich ist und ähnliche Funktionen wie cdk4 ausübt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, die cdk4 mindestens etwa 100fach wirksamer hemmen als sie cdk2 hemmen.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung bei einem Verfahren zur Hemmung von cdk4 mit einer niedrigeren Dosis als sie zur Hemmung von cdk2 notwendig ist, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer bevorzugten Verbindung der Formel I in einer Menge, die cdk4 gegenüber cdk2 selektiv hemmt, umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung besitzen günstige pharmazeutische und medizinische Eigenschaften. Viele der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung zeigen signifikante selektive cdk4-Hemmaktivität und sind daher bei der Behandlung einer breiten Vielzahl klinischer Zustände, bei denen cdk4-Kinase anomal erhöht ist oder aktiviert ist oder in normalen Mengen und Aktivitäten vorhanden ist, jedoch eine Hemmung der cdks zur Behandlung einer zellulären proliferativen Erkrankung gewünscht ist, von Nutzen. Derartige Erkrankungen umfassen – ohne hierauf beschränkt zu sein – die in den folgenden Absätzen aufgezählten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von Krebs (beispielsweise Leukämie und Krebs der Lunge, Brust, Prostata und Haut, beispielsweise ein Melanom) und anderen proliferativen Erkrankungen, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – Psoriasis, HSV, HIV, Restenose und Atherosklerose umfassen, verwendbar. Zur Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krebs wird einem eine derartige Behandlung benötigenden Patienten, beispielsweise einem, der Krebs oder eine andere proliferative Erkrankung hat, eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, verabreicht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Inhibitoren von cdk4, was bedeutet, dass sie cdk4 wirksamer hemmen als sie Tyrosinkinasen und andere Serin-Threonin-Kinasen einschließlich cyclinabhängiger Kinasen, wie cdk2, hemmen. Trotz ihrer Selektivität zur Hemmung von cdk4 können Verbindungen der Erfindung andere Kinasen hemmen, wenngleich mit höheren Konzentrationen als diejenigen, mit denen sie cdk4 hemmen. Jedoch können Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch cdk6 mit ähnlichen Konzentrationen wie denen, die zur Hemmung von cdk4 notwendig sind, hemmen, da cdk6 zu cdk4 strukturell ähnlich ist und ähnliche Funktionen wie cdk4 ausübt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Erläuterung der Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in den Reaktionsschemata 1 bis 13 angegeben.
  • Synthese
  • sDie Verbindungen der Erfindung können nach dem allgemeinen Reaktionsschema 1 hergestellt werden. Der Zusammenbau der Komponenten A und B erfordert allgemein deren Kombination in einem geeigneten Lösemittel, wie DMSO, Toluol oder Pyridin, und das Erhitzen dieses Gemischs auf 80–140°C. Eine anschließende Entschützungsstufe kann in Abhängigkeit von der Natur des Substituenten R4 erforderlich sein.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00380001
  • Eine Synthese der durch die Struktur A dargestellten Sulfoxide wurde früher in den PCT-Anmeldungen WO 98/33798 und WO 01/70741 beschrieben. Derartige Zwischenprodukte werden ausgehend von dem im Handel erhältlichen Pyrimidin, 4-Chlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester, über bekannte und veröffentlichte Protokolle (Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606–4616) zusammengebaut. Die Pyridinderivate B, worin X1 = X2 = X3 = Wasserstoff, können aus im Handel erhältlichem 5-Brom-2-nitropyridin durch durch eine Base oder Palladium gefördertes Ersetzen des Broms durch ein Nukleophil, wie einen Alkohol oder ein primäres oder sekundäres Amin, und anschließende Reduktion der Nitrogruppe hergestellt werden. Ein repräsentatives Beispiel für dieses Verfahren ist in Reaktionsschema 2 erläutert. Beispiele für Basen, die für diese Reaktion verwendet werden können, umfassen K2CO3 oder Na2CO3. Diese Basen können in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie Bu4NI, verwendet werden. Durch Palladium geförderte Reaktionen werden typischerweise mit Katalysatoren wie Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 oder Pd(PPh3)4 und dergleichen in apolaren organischen Lösemitteln, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei Temperaturen von 25–110°C durchgeführt. Diese Katalysatoren werden typischerweise mit einem geeigneten Liganden, beispielsweise einem geeigneten Liganden wie BINAP, Xantphos oder einem verwandten Pd-Liganden auf Phosphinbasis verwendet. Die Reduktion der Nitrogruppe wird typischerweise unter Verwendung von Raney-Nickel durchgeführt, obwohl andere Reduktionsmittel, die Palladium-auf-Kohle oder Fe/HCl umfassen, ebenfalls verwendet werden können.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00390001
  • Wenn mindestens ein Rest von X1, X2 oder X3 nicht Wasserstoff ist, werden die Pyridinderivate B durch einschlägig bekannte Verfahren hergestellt. Beispiele für repräsentative Verfahren finden sich in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Hrsg. A. R. Katritzky, C. W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Band 2, Kapitel 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Siehe auch Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Hrsg. A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; Band 25, Kapitel 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones. Repräsentative Beispiele sind in Reaktionsschema 3 erläutert.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00390002
  • Ein alternativer Weg zum Zugang zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst die Umwandlung des Pyridopyrimidin-Kernfragments in ein Pyridopyrimidin-C-2-amin, wie in Reaktionsschema 4 angegeben, und die Verwendung dieses Amins als Nukleophil zum Ersetzen einer Abgangsgruppe, wie Bromid oder Iodid, von einem Pyridinfragment. Diese Reaktion erfolgt unter Palladiumkatalyse unter Bereitstellung der Zielverbindungen in äquivalenten Ausbeuten zu dem in Reaktionsschema 1 angegebenen Weg. Beispiele für Palladiumkatalysatoren, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, umfassen Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 oder Pd(PPh3)4 und PdCl2(PPh3)2. Diese Katalysatoren werden typischerweise mit einem geeigneten Ligand, beispielsweise BINAP, Xantphos oder ein verwandter Pd-Ligand auf Phosphinbasis, verwendet. Typische Lösemittel umfassen Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Toluol. Die Reaktionen werden typischerweise bei Temperaturen zwischen 25°C und 160°C durchgeführt. In einigen Fällen wird die Reaktion durch das Vorhandensein elektronenziehender Substituenten in ortho-Position zu der Abgangsgruppe am Pyridinring beschleunigt (T. H. M. Jonckers et al., Tetrahedron 2001, 57, 7027–7034).
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00400001
  • In einem weiteren alternativen Weg zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird das Pyridinfragment in ein Guanidin umgewandelt und mit einem geeigneten Partner zur Bildung des Pyrimidinrings über eine Kondensationsreaktion kondensiert (Reaktionsschema 5). Diese Kondensationsreaktion erfordert typischerweise das Erhitzen der Reaktionskomponenten mit Konzentrationen von 0,5 M bis 2 M in einem geeigneten apolaren organischen Lösemittel, wie Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Dowtherm, auf eine Temperatur im Bereich von 100–200°C. Reaktionsschema 5
    Figure 00410001
    (PG) ist eine Schutzgruppe, wie Cbz oder Boc.
  • Ferner kann eine Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung über substituierte Pyrimidinzwischenprodukte, wie die in den Reaktionsschemata 6–13 angegeben, erfolgen. So wird in Reaktionsschema 6 ein 4-Amino,5-halogen-pyrimidin-sulfid unter Verwendung von durch Piers eingeführte Chemie (beispielsweise E. Piers, E. J. McEachern und M. A. Romero, J. Org. Chem. 1997, 62, 6034–6040) direkt in ein Pyridopyrimidinon umgewandelt. Alternativ wird das Seitenketten-Pyridylamin durch Ersetzen eines Sulfoxids an der C2-Position unter Verwendung von Standardverfahren (s. oben) installiert und dann das Pyridopyrimidinon über eine Stille-Kopplung und eine Ringschlussreaktion aufgebaut. Eine ähnliche Chemie wird in Reaktionsschema 7 ausgehend von 2-Chlorpyrimidin verwendet. Die Stille-Reaktionen in den Reaktionsschemata 6 und 7 werden typischerweise unter Palladium-Katalyse unter Verwendung von Reagenzien wie Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 oder Pd (PPh3)4 und PdCl2(PPh3)2 durchgeführt. Typische Lösemittel umfassen Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Toluol, die während der Reaktion auf Temperaturen im Bereich von 100–200°C erwärmt werden können. Ringschluss erfolgt spontan oder unter leichtem Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösemittel auf eine Temperatur von weniger als 100°C. Die Instal lation der C2-Seitenkette in Reaktionsschema 7 erfolgt typischerweise unter Katalyse durch POPd, Pd(OAc)2 oder Pd2dba3 und mit einem geeigneten Liganden, wie BINAP, Xantphos oder einen verwandten Pd-Liganden auf Phosphinbasis.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00420001
  • Ein weiterer Weg zum Aufbau des Pyridonrings besteht darin, mit einem Aldehyd oder Keton an der C5-Position eines einfachen substituierten 4-Aminopyrimidins zu starten und Wittig-, Horner-Wadsworth-Emmons-, Knoevenagel- oder verwandte Chemie, wie Enolatanionchemie, zur Installation der C4-C5-Doppelbindung des Pyridopyrimidinonsystems durchzuführen. Diese Reaktionen erfolgen unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, unter Verwendung einer ge eigneten Base, wie NaH, NaOEt, LDA, BuLi, HMDS und dergleichen. Ringschluss erfolgt typischerweise spontan unter den Reaktionsbedingungen, wenn die Doppelbindungsgeometrie derart ist, dass das Pyrimidin und der Ester in einer cis-Beziehung über die neugebildete Doppelbindung plaziert sind. Ansonsten kann leichtes Erwärmen in einem geeigneten organischen Lösemittel auf eine Temperatur von weniger als 100°C zur Förderung des Ringschlusses erforderlich sein. Wenn die Doppelbindungsgeometrie derart ist, dass das Pyrimidin und der Ester in einer trans-Beziehung über die Doppelbindung plaziert sind, kann der Ringschluss durch eine Doppelbindungsisomerisierung, beispielsweise durch Erhitzen in DBU auf eine Temperatur zwischen 100 und 200°C, oder durch eine Behandlung mit einer Radikalquelle, wie Iod und UV-Licht unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, angetrieben werden. Die Reihenfolge der Ringbildung und Seitenketteninstallation kann umgekehrt werden, wie in den Reaktionsschemata 11–13 gezeigt ist. Reaktionsschema 8
    Figure 00430001
    Reaktionsschema 9
    Figure 00430002
    Reaktionsschema 10
    Figure 00440001
    G1 und G2 sind elektronenziehende funktionelle Gruppen, wie CN, CO2Et, CO2Me Reaktionsschema 11
    Figure 00440002
    Reaktionsschema 12
    Figure 00440003
    Reaktionsschema 13
    Figure 00440004
    G1 und G2 sind elektronenziehende funktionelle Gruppen, wie CN, CO2Et, CO2Me
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen formuliert und verabreicht werden, wobei diese eine transdermale und rektale Verabreichung umfassen. Dem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel I umfassen können.
  • Diese Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel derselben umfasst. Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispensierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Verkapselungsmaterial fungieren können.
  • Bei Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, wie Talkum oder Stärke, der in einem Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente ist. Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Formulierungen dieser Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 5% bis etwa 70% oder mehr der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Eine bevorzugte Form zur oralen Verwendung sind Kapseln, die die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel ergibt, in dem die aktive Komponente mit oder ohne weitere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit in Verbin dung mit dieser ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin homogen, beispielsweise durch Rühren dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, wie Wasser- oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung, isotonischer Kochsalzlösung, 5%iger wässriger Glucose und dergleichen formuliert werden. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden. Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser und Mischen mit einem viskosen Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen enthalten. Wachse, Polymere, Mikropartikel und dergleichen können zur Herstellung von Dosierungsformen mit nachhaltiger Freisetzung verwendet werden. Ferner können osmotische Pumpen zur gleichförmigen Abgabe der aktiven Verbindung über einen längeren Zeitraum verwendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung sind vorzugsweise in Einheitsdosisform. In einer derartigen Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die passende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen, sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst oder die passende Anzahl von einer derselben in abgepackter Form sein.
  • Die therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I variiert von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Typische Erwachsenendosen betragen etwa 0,1 mg bis etwa 3000 mg pro Tag. Die Menge einer aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 0,6 mg bis 100 mg entsprechend der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten. Einem Subjekt, das eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I benötigt, wird eine Dosierung von etwa 0,6 bis etwas 500 mg pro Tag, entweder einzeln oder in mehreren Dosen über einen Zeitraum von 24 h verabreicht. Eine derartige Behandlung kann in aufeinanderfolgenden Abständen, so lang dies nötig ist, wiederholt werden.
  • Durch diese Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus der Gruppe von zellproliferativen Erkrankungen, wie Krebs, Proliferation glatter Gefäßmuskulatur in Verbindung mit Atherosklerose, postoperative vaskuläre Stenose, Restenose und Endometriose; Infektionen, die Virusinfektionen, beispielsweise DNA-Viren wie Herpes und RNA-Viren wie HIV, und Pilzinfektionen umfassen; Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis, einer Entzündung, wie rheumatoide Arthritis, Lupus, Typ-1-Diabetes, diabetischer Nephropathie, Multipler Sklerose und Glomerulonephritis, Organtransplantatabstoßung einschließlich von Host-Versus-Graft-Reaktion ausgewählt ist.
  • Die im folgenden angegebenen Beispiele sollen spezielle Ausführungsformen der Erfindung erläutern und sollen den Umfang der Beschreibung oder der Ansprüche in keinster Weise beschränken.
  • Dem Fachmann ist klar, dass zur Herstellung von durch die vorliegende Erfindung umfassten Verbindungen die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Stufen verwendet werden können, was durch die folgenden Beispiele gezeigt wird. Die im folgenden angegebenen Beispiele dienen nur dem Zweck der Erläuterung und sollen in keinster Weise die Erfindung beschränken noch als diese beschränkend betrachtet werden. Dem Fachmann ist klar, dass Variationen und Modifikationen ohne Verletzung der Idee oder des Umfangs der Erfindung durchgeführt werden können.
  • BEISPIEL 1
  • 8-Cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (200 mg, 0,7 mmol), das wie in Beispiel 107 von WO 98/33798 (das hier als Bezug aufgenommen ist) hergestellt wurde, und 2-Aminopyridin (130 mg, 1,4 mmol) wurden in einem 10-ml-Rundkolben kombiniert. Der Kolben wurde 10 min mit Stickstoff gespült und dann 30 min in einem Ölbad von 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der orangefarbene Rückstand mit Wasser verrieben, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde, der durch Umkehrphasen-HPLC-Reinigung weiter gereinigt wurde [Vydac C18 TP254 (30 mm × 100 mm); A: ACN (Acetonitril) + 0,1% TFA (Trifluoressigsäure); B: H2O + 0,1% TFA; 10%–76% B über 40 min]. 15 mg 8-Cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on wurden als gelber Feststoff isoliert.
    Fp: > 250°C, Anal. HPLC [Vydac C18 TP254 (4,6 mm × 150 mm); A: ACN + 0,1% TFA; B: H2O + 0,1% TFA; 10%–76% B über 20 min]: > 98% Rt = 13,9 min.
  • BEISPIEL 2
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Unter einer trockenen Argonatmosphäre wurden 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,78 g, 2,19 mmol, wie in Beispiel 107 der WO 98/33798 (die hier als Bezug aufgenommen ist) hergestellt) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester (0,67 g, 2,4 mmol) ohne Lösemittel kombiniert. Der Kolben wurde evakuiert und 1 h auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Chloroform gereinigt, wobei ein gelber Schaum erhalten wurde, 0,288 g. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,266 g, 21%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 570,17, gef. 570,0.
  • BEISPIEL 3
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,26 g, 0,46 mmol), der wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in 1:1 Chloroform/Methanol (15 ml) gelöst, wozu Diethylether (25 ml) gegeben wurde. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und 18 h durch einen Stopfen verschlossen. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als blaßgelber Feststoff erhalten wurde (0,254 g).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 470,12, gef. 470,0.
    Analyse für C21H24BrN2O·1,25H2O·2,2HCl:
    Ber.: C, 44,01; H, 5,05; N, 17,11, Cl (ionisch), 13,61; H2O, 3,93.
    Gef.: C, 43,74; H, 5,07; N, 16,78; Cl (ionisch), 13,73; H2O, 3,81.
  • BEISPIEL 4
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch Zugabe von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (0,80 g, 2,62 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,82 g, 6,55 mmol) zu Toluol (10 ml) und anschließendes Erhitzen auf 105°C während 10 h hergestellt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Toluol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als Feststoff erhalten wurde (0,204 g).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 520,3, gef. 520,1.
  • BEISPIEL 5
  • 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido- [2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,204 g, 0,39 mmol), das wie in Beispiel 4 hergestellt wurde, wurde in 1:1 Chloroform/Methanol (16 ml) gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült. Nach Rühren während 3,5 h ergab die Zugabe von Diethylether (8 ml) einen festen Niederschlag. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,180 g 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als gelber Feststoff erhalten wurden. MS (APCI); M+ +1: Ber. 420,52, gef. 420,2.
    Analyse für C34H29N7O·1,25H2O·2,1HCl:
    Ber.: C, 53,36; H, 6,52; N, 18,93, Cl (ionisch), 14,38; H2O, 4,17.
    Gef.: C, 53,25; H, 6,43; N, 18,80; Cl (ionisch), 14,36; H2O, 3,87.
  • BEISPIEL 6
  • 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäureethylester
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester (0,936 g, 2,68 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,0 g, 10,8 mmol) wurden zu Toluol (5 ml) gegeben und 1 h auf 100°C erhitzt. Diethylether (10 ml) wurde zugegeben, was das Ausfällen eines Feststoffs bewirkte. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester als gelber Feststoff erhalten wurde (0,42 g, 28%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 564,29, gef. 564,3.
  • BEISPIEL 7
  • 8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäureethylester (0,40 g, 0,709 mmol, hergestellt wie in Beispiel 6) wurde in einem Gemisch aus Chloroform (15 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült. Nach 2 h fällte die Zugabe von Ethylacetat einen Feststoff aus, der abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 0,4 g 8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylesterhydrochlorid als gelber Feststoff erhalten wurden.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 464,53, gef. 464,4.
    Analyse für C24H29N7O3·0,75H2O·2,0HCl:
    Ber.: C, 52,41; H, 5,96; N, 17,83, Cl (ionisch), 12,89; H2O, 2,46.
    Gef.: C, 52,25; H, 5,86; N, 17,85; Cl (ionisch), 12,10; H2O, 1,52.
  • BEISPIEL 8
  • (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu wasserfreiem tert.-Butanol (30 ml) wurden 8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure (2,48 g, 8,02 mmol), Triethylamin (0,974 g, 9,63 mmol) und über 5 min Diphenylphosphorylazid (2,65 g, 9,63 mmol) unter Rühren gegeben. Dieses Gemisch wurde 18 h bei 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden zu einem an dem gewünschten Produkt angereicherten Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Hexan/Diethylether verrieben und die Waschflüssigkeiten wurden über Silicagel und Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester als kristalliner Feststoff erhalten wurde (1,37 g, 45%). MS (APCI); M+ +1: Ber. 377,16, gef. 377,2.
  • BEISPIEL 9
  • (8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester (1,3 g, 3,45 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8) und anschließend 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (1,08 g, 4,14 mmol) wurden zu 50:50 Dichlormethan/Methanol (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei 25°C gerührt, zu einem Öl eingedampft und über Silicagel mit Chloroform eluiert. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei (8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester als Feststoff erhalten wurde (1,2 g, 89%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 393,15, gef. 393,1.
  • BEISPIEL 10
  • 4-[6-(6-tert.-Butoxycarbonylamino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester (1,2 g, 3,06 ml, hergestellt gemäß Beispiel 9) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester (2,36 g, 8,48 mmol) wurden in Toluol (4 ml) kombiniert und 12 h auf 105°C erhitzt. Die gebildete Paste wurde mit Toluol verdünnt, filtriert, mit Toluol gewaschen und zwischen Diethylether und 1 N Citronensäure verteilt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde dann in Chloroform gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde mit Diethylether verdünnt, wobei ein fester Niederschlag erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-[6-(6-tert.-Butoxycarbonylamino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester als Feststoff erhalten wurde (0,311 g, 17%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 607,32, gef. 607,2.
  • BEISPIEL 11
  • 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(6-tert.-Butoxycarbonylamino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,31 g, 0,511 mmol), der wie in Beispiel 10 hergestellt wurde, wurde zu 1:1 Chloroform/Methanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und dann 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als gelber Feststoff erhalten wurde (0,202 g, 100%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 407,48, gef. 407,4.
    Analyse für C21H26N8O·1,25H2O·2HCl:
    Ber.: C, 50,46; H, 6,02; N, 22,24, Cl (ionisch), 15,98; H2O, 4,58.
    Gef.: C, 50,25; H, 6,13; N, 22,32; Cl (ionisch), 14,13; H2O, 4,49.
  • BEISPIEL 12
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-((S)-1-methyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • Zu trockenem Toluol (4 ml) wurden 5-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamin (1,19 g, 6,7 mmol, hergestellt gemäß der Beschreibung in WO 01/70730) und 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,81 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei 105°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert, mit Toluol und Diethylether gewaschen und unter Vakuum zu einem Feststoff getrocknet (0,256 g). Der Feststoff wurde in Chloroform (20 ml) gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei ein gummiartiger Niederschlag erhalten wurde. Methanol (2 ml) wurde zugegeben, was eine Auflösung des Niederschlags bewirkte, und die Lösung wurde zu rasch gerührtem Diethylether gegeben, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-((R)-1-methyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid (0,30 g, 23%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 469,13, gef. 469,1.
    Analyse für C22H25BrN6O·0,75H2O·1.75HCl:
    Ber.: C, 48,33; H, 5,20; N, 15,37, Cl (ionisch), 11,34; H2O, 2,47.
    Gef.: C, 48,23; H, 5,29; N, 15,21; Cl (ionisch), 11,55; H2O, 3,81.
  • BEISPIEL 13
  • 6-Brom-8-cyclohexyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,04 g, 2,81 mmol) wurde durch das in WO 98/33798 beschriebene Verfahren hergestellt und mit 2-Aminopyridin (2,5 g, 26,6 mmol) gemischt. Das Gemisch wurde ohne die Zugabe eines Lösemittels 4 h auf 92°C erhitzt, wobei ein fester Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde filtriert, wenn dessen Temperatur zwischen 24 und 60°C lag, und der gebildete Feststoff wurde mit Toluol und dann Chloroform gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Brom-8-cyclohexyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff erhalten wurde (0,126 g, 17%). MS (APCI); M+ +1: Ber. 401,27, gef. 401,1.
    Analyse für C18H18BrN5O:
    Ber.: C, 54,01; H, 4,53; N, 17,50, Br, 19,96.
    Gef.: C, 53,87; H, 4,52; N, 15,21; Br, 20,09.
  • BEISPIEL 14
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on; Verbindung mit 6-Methyl-nicotinamid
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,09 g, 3,06 mmol) und 6-Aminonicotinamid (2,51 g, 18 mmol) wurden in Toluol (8 ml) kombiniert und 18 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Dimethylsulfoxid (8 ml) verdünnt und 2 h auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in Wasser (120 ml) unter raschem Rühren gegossen. Diethylether wurde zugegeben und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Dieser Feststoff wurde mit warmem 1:1 Ethylacetat/Tetrahydrofuran gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff erhalten wurde (0,233 g, 18%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 429,06, gef. 429,1.
    Analyse für C18H17BrN6O2:
  • BEISPIEL 15
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperizin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,2 g, 0,54 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 5 in WO 01/70741) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,6 g, 2,16 mmol) wurden in Toluol (3 ml) kombiniert und über Nacht auf 110°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (0,2 g) gequencht und abkühlen gelassen, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in CH2Cl2 suspendiert und filtriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie unter Elution mit 75% Ethylacetat/25% Hexane gereinigt, wobei 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,04 g, 13%) erhalten wurde. MS (APCI); M+ +1: Ber. 584,19, gef. 584,1.
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,04 g, 0,07 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) suspendiert und MeOH wurde zugegeben, um eine Lösung herzustellen (bis zu ~6 ml). 2 M HCl in Ether (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde insgesamt 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden die Lösemittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der verbliebene Feststoff wurde in Ether suspendiert und filtriert, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperizin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff erhalten wurde, der unter Vakuum bei 50°C getrocknet wurde. MS (APCI); M+ +1: Ber. 486,15, gef. 486,1.
    Analyse für C23H26N7OBr·2,64 H2O·2,0 HCl:
    Ber.: C, 43,68; H, 5,55; N, 16,21, Cl (ionisch), 11,72.
    Gef.: C, 44,08; H, 5,32; N, 15,23; Cl (ionisch), 11,65.
  • BEISPIEL 16
  • 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (10,5 g, 37,9 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (11,8 g, 45,4 mmol) wurden in Dichlormethan (120 ml) kombiniert und 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu einem Öl eingedampft, aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißer Feststoff erhalten wurde (8,88 g, 79,6%).
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,94 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,06–5,99 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,28–2,21 (m, 2H), 2,18–2,12 (m, 2H), 2,02–1,94 (m, 2H), 1,74–1,67 (m, 2H).
  • BEISPIEL 17
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-fluor-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-methansulinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,0 g, 6,77 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 16) und 5-4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (6,0 g, 21 mmol) wurden zu Toluol (8 ml) gegeben und 18 h auf 98°C erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Toluol gewaschen und der Feststoff wurde in Diethylether suspendiert. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit 1 N Citronensäure, Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-fluor-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als Feststoff erhalten wurde (0,88 g, 25%). MS (APCI); M+ +1: Ber. 510,3, gef. 510,2.
  • BEISPIEL 18
  • 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-fluor-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,195 g, 0,38 mmol), das wie in Beispiel 17 hergestellt wurde, wurde in 1:1 Chloroform/Methanol (8 ml) gelöst, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurde Diethylether (15 ml) gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als gelber Feststoff (0,177 g, 88%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 410,46, gef. 410,3.
    Analyse für C21H24N7O·1,25H2O·2,0HCl:
    Ber.: C, 50,73; H, 5,75; N, 19,46, Cl (ionisch), 13,77; H2O, 1,41.
    Gef.: C, 50,41; H, 5,64; N, 19,59; Cl (ionisch), 14,16; H2O, 3,60.
  • BEISPIEL 19
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 3,43 mmol) wurde zu 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,91 g, 6,86 mmol) in Toluol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über 18 h auf 100°C erhitzt und dann mit Diethylether behandelt, wobei ein Niederschlag erzeugt wurde. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (0,411 g) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 506,28, gef. 506,2.
  • BEISPIEL 20
  • 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,411 g, 0,813 mmol), das wie in Beispiel 19 hergestellt wurde, wurde in einem 1:1-Gemisch von Methanol/Chloroform gelöst, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült, 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und ein Feststoff fiel durch Zugabe von Diethylether aus. Die Suspension wurde filtriert und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wobei 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als gelber Feststoff (0,393 g) erhalten wurde.
    (APCI); M+ +1: Ber. 406,50, gef. 406,2.
    Analyse für C22H27N7O·2,85 H2O·2,2 HCl:
    Ber.: C, 49,20; H, 6,55; N, 18,26, Cl (ionisch), 14,52; H2O, 9,56.
    Gef.: C, 49,43; H, 6,32; N, 17,87; Cl (ionisch), 14,38; H2O, 7,35.
  • BEISPIEL 21
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 60% Natriumhydrid in Öl (0,182 g, 4,4 mmol) wurde mit Hexan gewaschen und zu 2-Methyl-1-propanol (10 ml) gegeben. Dieses Gemisch brauste auf und bildete eine Lösung. Zu dieser Lösung wurde 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-fluor-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,225 g, 0,44 mmol, hergestellt wie in Beispiel 17) gegeben und das Gemisch wurde 72 h bei 95°C erhitzt. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als kristalliner Feststoff (0,092 g, 37%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 564,3, gef. 564,3.
  • BEISPIEL 22
  • 8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,067 g, 0,119 mmol) wurde in Chloroform (5 ml) gelöst auf 0°C gekühlt. Diese Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und 3 h lang mit einem Stopfen verschlossen. Diethylether wurde zu dem Gemisch gegeben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als Feststoff (0,056 g) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 464,5, gef. 464,3.
    Analyse für C25H33N7O2·1,0H2O·2,0HCl:
    Ber.: C, 54,15; H, 6,72; N, 17,68, Cl (ionisch), 12,78; H2O, 3,25.
    Gef.: C,54, 18; H, 6,98; N, 17,51; Cl (ionisch), 12.15; H2O, 2,60.
  • BEISPIEL 23
  • 4-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,64 g, 1,74 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,87 g, 2,96 mmol) in Toluol (10 ml) wurden 28 h auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von 20 – 50% Ethylacetat in Hexan chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]- pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,201 g, 19,8%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 582,31, gef. 582,3.
  • BEISPIEL 24
  • 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,21 g, 0,36 mmol), der wie in Beispiel 23 hergestellt wurde, wurde in 1:1 Chloroform:Methanol (15 ml) gelöst, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und 3 h lang durch einen Stopfen verschlossen. Das Gemisch wurde in Diethylether (50 ml) gegossen, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid (0,162 g) erhalten wurde.
    Analyse für C28H31N72O·1,5H2O·1,5HCl:
    Ber.: C, 57,26; H, 6,09; N, 16,69, Cl (ionisch), 9,05; H2O, 4,60.
    Gef.: C, 57,95; H, 6,23; N, 16,80; Cl (ionisch), 9,87; H2O, 4,59.
  • BEISPIEL 25
  • 6-Brommethyl-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (3,5 g, 12,7 mmol) und N-Bromsuccinimid (2,6 g, 14,6 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurden mit UV-Licht bestrahlt, wobei die Temperatur über 3 h 45°C erreichen gelassen wurde. Das Gemisch wurde filtriert, mit einer verdünnten Natriumsulfitlösung, dann Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan chromatographiert, wobei 6-Brommethyl-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als kristalliner Feststoff er halten wurde (mit einer Ausbeute von 1,46 g, 32%), Fp 103–105°C.
  • BEISPIEL 26
  • Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester
  • 6-Brommethyl-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,33 g, 3,75 mmol), das wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, und Silberacetat (1,03 g, 6,2 mmol) wurden zu Eisessig (10 ml) gegeben und 5 h lang auf 110°C erhitzt. Die Lösemittel wurden dann bei vermindertem Druck abgedampft und der gebildete Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester als Feststoff (0,89 g, 71%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 334,11, gef. 334,2.
  • BEISPIEL 27
  • Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester
  • Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester (0,85 g, 2,55 mmol), der wie in Beispiel 26 hergestellt wurde, und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (0,8 g, 3,06 mmol) wurden in Dichlormethan (20 ml) gemischt und 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Diethylether gegeben, wobei ein fester Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde, wobei Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,3-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester als Feststoff (0,81 g, 91%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 350,41, gef. 350,2.
  • BEISPIEL 28
  • 4-[6-(6-Acetoxymethyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Essigsäure-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethylester (0,80 g, 2,29 mmol), der wie in Beispiel 27 hergestellt wurde, und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,17 g, 4,20 mmol) wurden zu Toluol (8 ml) gegeben, und 6 h lang auf 96°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, dann filtriert und der Rückstand wurde mit Toulol gewaschen. Der gebildete Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet und dann aus Chloroform/Diethylether umkristallisiert, wobei 4-[6-(6-Acetoxymethyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als Feststoff (0,213 g, 16,5%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 564,2, gef. 564,3.
  • BEISPIEL 29
  • 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • 4-[6-(6-Acetoxymethyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,21 g, 0,36 mmol), der wie in Beispiel 28 hergestellt wurde, wurde in 1:1 Chloroform: Methanol (8 ml) gelöst und die Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gespült und dann 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde zu Diethylether (50 ml) gegeben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid als Feststoff (0,17 g, 93%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 422,5, gef. 422,2.
    Analyse für C22H27N7O2·1,0 H2O·2,0 HCl:
    Ber.: C, 51,56; H, 6,10; N, 19,13, Cl (ionisch), 13,84; H2O, 3,51.
    Gef.: C, 51,13; H, 5,95; N, 19,05; Cl (ionisch), 13,70; H2O, 0,67.
  • BEISPIEL 30
  • 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (442 mg, 1,25 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 9 in WO 01/70741), Pd(OAc)2 (312 mg, 1,4 mmol), Bis(diphenylphosphin)propan (400 mg, 0,97 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,1 g, 8,87 mmol) in EtOH (20 ml) wurde unter 600 psi CO gerührt und 16 h auf 100°C erhitzt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das durch Chromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, wobei 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester als Öl (138 mg, 36% Ausbeute) erhalten wurde. M+ +1: Ber. 348,4, gef. 348,2.
  • 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester (138 mg, 0,40 mmol) wurde in CH2Cl2 (6 ml) gelöst und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (155 mg, 0,6 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der verbliebene Rückstand durch präparative DC (50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt. Das stärker polare, Produkt enthaltende Reaktionsgemisch wurde in CH2Cl2 extrahiert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester als weißer Feststoff (110 mg, 75,7%) erhalten wurde.
    M+ +1: Ber. 364,4, gef. 364,2.
  • Eine Lösung aus 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester (110 mg, 0,30 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (310 mg, 1,1 mmol) in Toluol wurde 10 h bei 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Diethylether wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt fiel aus. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester (50 mg, 29%) erhalten wurde. M+ +1: Ber. 578,3, gef. 578,4.
  • BEISPIEL 31
  • 8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-ethylesterhydrochlorid
  • Wasserfreies HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäureethylester (50 mg, 0,086 mmol, hergestellt wie in Beispiel 30) in CH2Cl2/EtOH bei Raumtemperatur perlen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang gerührt. Diethylether wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und ein Feststoff fiel aus, der isoliert und zu 8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäure-ethylesterhydrochlorid als gelber Feststoff (12 mg, 29%) getrocknet wurde. Fp 216~218°C. M+ +1: Ber. 478,6, gef. 478,1. HPLC, Retentionszeit: 5,77 min.
  • BEISPIEL 32
  • 4-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Tributyl-(1-ethoxyvinyl)zinn (0,39 ml, 1,15 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (440 mg, 0,77 mmol), der wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (88 mg, 0,077 mmol) in Toluol (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Toluol gewaschen und dann getrocknet, wo bei 4-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester erhalten wurde.
    M+ +1: Ber. 534,6, gef. 534,2.
  • BEISPIEL 33
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • Wasserfreies HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 4-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (398 mg, 0,74 mmol), hergestellt wie in Beispiel 32) in MeOH/CH2Cl2 (10 ml/10 ml) bei Raumtemperatur während ~5 min perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der verbliebene Feststoff wurde mit heißem Ethylacetat verrieben und getrocknet, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid (329 mg, 76%) erhalten wurde. Fp > 300°C.
    Analyse für C23H27N7O2·4,25HCl:
    Ber.: C, 46,94; H, 5,35; N, 16,66.
    Gef.: C, 46,77; H, 5,33; N, 16,30.
    M+ +1: Ber. 434,2, gef. 434,2.
  • BEISPIEL 34
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Suspension aus 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methan-sulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (10,00 g, 0,027 mmol), hergestellt wie in Beispiel 6 von WO 01/707041, die hier als Bezug aufgenommen ist) und 10,37 g (0,0373 mol) 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Toluol (100 ml) wurde 7 h unter Stickstoff in einem Ölbad erhitzt. Dünnschichtchromatographie (SiO2, 10% MeOH/DCM) zeigte, dass beide Ausgangsmaterialien geblieben waren. Die Suspension wurde weitere 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die gebildete Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, wobei 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,93 g, 38%) erhalten wurde. Fp > 250°C. MS (APCI); M+ +1: Ber. 584,2, gef. 584,2.
  • BEISPIEL 35
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Suspension aus 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (5,93 g, 0,010 mol, hergestellt wie in Beispiel 34), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,40 g, 0,00121 mol) und Tributyl-(1-ethoxyvinyl)zinn (5,32 ml, 0,0157 mol) in Toluol (30 ml) wurde 3,5 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Reinigung des Feststoffs durch Silicagelchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5–66% Ethylacetat/Hexan über 15 min ergab 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelben Schaum (4,50 g, 78%). MS (APCI); M+ +1: Ber. 576,2, gef. 576,3.
  • BEISPIEL 36
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Eisbad-gekühlte Lösung von 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,50 g, 0,00783 mol, hergestellt wie in Beispiel 35) in DCM (100 ml) perlen gelassen. Die gebildete Suspension wurde durch einen Stopfen verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether (200 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei das Hydrochloridsalz von 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl- pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (4,01 g, 92%) erhalten wurde. Fp 200°C. HPLC, C18-Umkehrphase, 10–95%-Gradient von 0,1 TFA/CH3CN in 0,1% TFA/H2O während 22 min: 99,0% bei 11,04 min. MS (APCI); M+ +1: Ber. 448,2, gef. 448,3.
    Analyse ber. für C24H29N7O2·2,4H2O·1,85HCl:
    C, 51,64; H, 6,44; N, 17,56, Cl (insgesamt), 11,75.
    Gef.: C, 51,31; H, 6,41; N, 17,20; Cl (insgesamt), 12,11.
  • BEISPIEL 37
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (370 mg, 1 mmol, hergestellt wie in Beispiel 6 von WO 01/707041, die hier als Bezug aufgenommen ist) und 2-Aminopyridin (140 mg, 1,5 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 18 h bei 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Toluol und dann Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on als beigefarbener Feststoff (22 mg, 30%) erhalten wurde. Fp 267–268°C.
    Analyse für C18H18BrN5O·0,33H2O:
    C, 53,22; H, 4,63; N, 17,24.
    Gef.: C, 52,88; H, 4,38; N, 17,04.
  • BEISPIEL 38
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on und 2-Aminopyridin wurden gemäß dem in Beispiel 37 skizzierten Verfahren umgesetzt, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on in 37%iger Ausbeute erhalten wurde.
    Fp: 273–275°C.
    Analyse ber. für C17H16BrN5O·0,1H2O:
    C, 52,62; H, 4,21; N, 18,05.
    Gef.: C, 52,23; H, 4,10; N, 17,91.
    M+ +1: Ber. 386,05, gef. 385,9.
  • BEISPIEL 39
  • 8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester
  • Zu 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonsäureethylester (92 g, 8 mmol) in THF (80 ml) bei –20°C unter Stickstoff wurden Pyridin (2,6 ml, 32 mmol) und anschließend TiCl4 (1,75 ml, 16 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) gequencht, dann mit Ether verdünnt und dreimal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, dann einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen der Trocknungsmittel und Abdampfen des Lösemittels ergaben ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieses Öl wurde in trockenem DMF (150 ml) gelöst und mit 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (119 μl, 0,8 mmol) behandelt. Die gebildete Lösung wurde 1 h auf 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit Wasser, dann dreimal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und die Lösemittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das bei Stehen bei Raumtemperatur unter Bildung eines gelben Feststoffs kristallisierte. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat gespült und dann unter Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und auf Silicagel unter Elution mit 20–50% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, wobei weiteres Produkt als Feststoff bei Entfernen der Lösemittel erhalten wurde. Die zwei Feststoffe wurden vereinigt, wobei das gewünschte Produkt, 8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethyl-ester, (1,2 g) mit 42% über die zwei Stufen erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,64 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,90–5,99 (m, 1H), 4,37 (q, J = 1,8 Hz, 2H), 2,60 (2, 3H), 2,27– 2,35 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 2H), 1,81–1,89 (m, 2H), 1,63–1,70 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 40
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester
  • 4-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester (1,2 g, 3,6 mmol) wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst und mit 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (1,13 g, 4,32 mmol) bei Raumtemperatur behandelt und 1 Tag gerührt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde das rohe Reaktionsgemisch auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert, wobei 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d)pyrimidin-6-carbonsäureethylester als weißer Feststoff erhalten wurde (0,85 g, 68%).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 350,1, gef. 350,0.
  • BEISPIEL 41
  • 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 5-Brom-2-nitropyridin (203 g, 1,365 mol), Tetra-n-butylammoniumiodid (25,2 g, 0,068 mol), Piperazin (152,8 g, 1,774 mol) und Kaliumcarbonat (207,44 g, 1,50 mol) wurden in DMSO (2,6 l) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erwärmt und bis 100°C exotherm reagieren gelassen. Das Gemisch wurde auf 80°C zurück abkühlen gelassen und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (7 l) gegossen und der gebildete Feststoff durch Filtration gewonnen. Dieser Feststoff wurde zweimal mit Dichlormethan (jedesmal 1 l) verrieben. Die wässrige Mutterlauge wurde mit Chloroform (4 × 2 l) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 l) und dann Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Der Reextraktion der Mutterlauge mit Chloroform (3 × 2 l) folgte ein Waschen mit Kochsalzlösung (15 l). Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff (490,46 g) erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Dieser Feststoff wurde in THF (2 l) gelöst und Wasser (500 ml) und Natriumbicarbonat (119,22 g, 1,419 mol) und anschließend Di-tert.-butyldicarbonat (262 g, 1,2 mol) wurden portionsweise über 2,5 h derart zugegeben, dass die Temperatur nicht über 26°C stieg. Nach 3 h wurden die flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser (1 l) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 1 l) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit Wasser (1 l) gewaschen. Dieses Wasser wurde dann mit weiterem Dichlormethan (300 ml) rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in 2,0 1 Ethylacetat auf 60°C erwärmt. Während sie bei 60°C waren, wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt, wobei das Produkt 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als orangefarbener Feststoff (190,93 g, 62%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 42
  • 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (83 g, 0,269 mol) in Methanol (1,3 1) plus Raney-Nickel (15 g, 50% Aufschlämmung in Wasser) wurden in einen Parr-Schüttler gesetzt und 5 h mit 50 psi Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Celitepfropfen filtriert und zu einem braunen Feststoff eingeengt. Diese Material wurde 4 h mit Diethylether (120 ml) verrieben. Heptan wurde zugegeben und das Gemisch wurde 45 min lang auf 0°C gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei das Produkt 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester als lohfarbener Feststoff (62,46 g, 83%) erhalten wurde. Fp 130–132°C.
    MS (ESI); M+ +1: Ber. 279,2, gef. 279.
    Analyse ber. für C19H22N4O3: C, 60,41; H, 7,97; N, 20,13.
    Gef.: C, 60,45; H, 7,60; N, 19,87.
  • BEISPIEL 43
  • 6-Brom-8-cyclohexyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclohexyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (4 g, 14,5 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und zu dieser Lösung wurden N-Bromsuccinimid (3,9 g, 21,8 mmol) und Benzoylperoxid (0,53 g, 2,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und dann zweimal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6-Brom-8-cyclohexyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als cremefarbiger Feststoff (8 g) erhalten wurde. Dieses rohe Zwischenprodukt wurde in CH2Cl2 erneut gelöst und mit 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (3,78 g, 14,5 mmol) behandelt. Die gebildete Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt und auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert. 6-Brom-8-cyclohexyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on wurde als farbloser Feststoff (3,72 g, 67%) erhalten.
    1H-NMR: δ (400 MHz, CDCl3) 8,90 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 5,41 (breites s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,58–1,70 (m, 2H), 1,87 (breites d, J = 13 Hz, 2H), 1,31–1,47 (m, 2H), 1,28 (t, J = 3 Hz, 2H).
  • BEISPIEL 44
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (5 g, 19 mmol) wurde in Dimethylformamid (80 ml) suspendiert und mit N-Bromsuccinimid (5,1 g, 28,7 mmol) und Benzoylperoxid (0,7 g, 2,87 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösemittels wurde das rohe Produkt auf Silicagel unter Elution mit 20 Ethylacetat: 80% Hexanen chromatographiert, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on als flockiger weißer Feststoff (4,2 g, 65%) erhalten wurde.
    1H-NMR: δ (400 MHz, CDCl3) 8,56 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,97–6,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,22–2,29 (m, 2H), 2,06–2,07 (m, 2H), 1,86–1,88 (m, 2H), 1,64–1,68 (m, 2H).
  • BEISPIEL 45
  • 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Das Sulfid, 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (7,03 g, 25,51 mmol) und Iod (7,12 g, 28,06 g mmol) wurden in trockenem Dichlormethan (120 ml) kombiniert. Das Gemisch wurde vor Licht geschützt und 27 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Bis(trifluor-acetoxy)iodbenzol (13,16 g, 30,61 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h auf 37°C erhitzt und dann 2 h auf Raumtemperatur gekühlt. 50%iges wässriges (Gew/V) Natriumthiosulfat (114 ml) wurde zugegeben und die zwei Phasen wurden 30 min lang gerührt und dann getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50%igem wässrigem (Gew/V) Natriumthiosulfat (50 ml) und Wasser (4 × 130 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde, das durch Chromatographie (15% Heptan/Dichlormethan) gereinigt wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (5,94 g, 58%) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    MS (ESI); M+ +1: Ber. 401, gef. 401.
    1H-NMR: δ (300 MHz, CDCl3) 8,91 (s, 1H), 6,12–6,00 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,30–2,24 (m, 2H), 2,15–2,08 (m, 2H), 1,93–1,81 (m, 2H), 1,75–1,57 (m, 2H).
  • BEISPIEL 46
  • 8-Cyclopentyl-6-iod-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,51 g, 3,76 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (0,98 g, 3,76 mmol) wurden in Dichlormethan (14 ml) kombiniert und bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (Gradient 50% Ethylacetat in Heptan bis 100% Ethylacetat), wobei 8-Cyclopentyl-6-iod-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (1,16 g, 74%) als weißer Feststoff erhalten wurde. MS (ESI); M+ +1: Ber. 418, gef. 418.
    1H-NMR: δ (300 MHz, CDCl3) 9,13 (s, 1H), 6,14–6,02 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,27–2,06 (m, 4H), 2,00–1,87 (m, 2H), 1,72–1,63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 47
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • Herstellung aus 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on nach dem für 8-Cyclopentyl-6-iod-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on beschriebenen Verfahren. MS (APCI) ber. für C13H14BrN3O2S: 357, 355,0. Gef. 358 (M + 1), 356.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 5,91–5,86 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,15 (breites s, 2H), 2,04 (breites s, 2H), 1,87–1,79 (m, 2H), 1,61–1,58 (m, 2H).
  • BEISPIEL 48
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Herstellung aus 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on nach dem für 8-Cyclopentyl-6-iod-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on beschriebenen Verfahren. MS (APCI) ber. für C14H16BrN3O2S: 371,01, 369,01. Gef. 372,9 (M + 1), 371.9.
    1H-NMR: δ (400 MHz, CDCl3) 9,01 (s, 1H), 6,06–5,97 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,21–2,11 (m, 2H), 2,10–2,04 (m, 2H), 1,94–1,87 (m, 2H), 1,67–1,62 (m, 2H).
  • BEISPIEL 49
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-iod-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (100 mg, 0,240 mmol) und 2-Amino-4-tert.-butoxycarbonyl-piperazinylpyridin (96 mg, 0,34 mmol) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wurden in einem geschlossenen Rohr 42 h auf 110–120°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt, der mit Toluol verrieben wurde, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (63 mg, 41%) als gelboranger Feststoff erhalten wurde.
    MS (ESI); M+ +1: Ber. 632, gef. 632.
    1H-NMR δ (300 MHz, CDCl3) 8,88 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 9, 1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3, 9,1 Hz, 1H), 5,99 (pent. J = 8,7 Hz, 1H), 3,64–3,60 (m, 4H), 3,15–3,11 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,35–2,28 (m, 2H), 2,13–2,09 (m, 2H), 1,89–1,86 (m, 2H), 1,71–1,63 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
  • BEISPIEL 50
  • 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (60 mg, 0,096 mmol) und wasserfreies Dichlormethan (4 ml) unter Stickstoff wurden tropfenweise über 10 min mit Trifluoressigsäure (0,4 ml, 5 mmol) behandelt. Nach Rühren während 2,6 h wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der ge bildete Rückstand wurde in Dichlormethan (2 × 2 ml) gelöst und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Ethylether (2 × 2 ml) verrieben, wobei 63 mg eines orangefarbenen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Rückstand eingeengt, der durch Chromatographie (5 Methanol in Dichlormethan + 1% NH4OH) gereinigt wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (15 mg, 28%) erhalten wurde. Fp > 240°C.
    MS (ESI); M+ +1: Ber. 532, gef. 532.
    1H-NMR δ (300 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35–7,31 (m, 1H), 5,99 (pent. J = 8,7 Hz, 1H), 3,20–3,13 (m, 4H), 3,08–3,05 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,34–2,25 (m, 2H), 2,11–2,02 (m, 2H), 1,89–1,86 (m, 2H), 1,71–1,63 (m, 2H).
  • BEISPIEL 51
  • 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,115 g, 0,47 mmol) und 6'-Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ol (0,117 g, 0,61 mmol) wurden in trockenen Xylolen kombiniert und bei 140°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann abkühlen gelassen und mit CH2Cl2 verdünnt. Ein Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridin-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (15 mg, 7%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 435,2, gef. 435,2.
  • BEISPIEL 52
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,2 ml einer 0,46 M Lösung in Toluol, 0,552 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,307 g, 1,1 mmol) wurden in Toluol unter Stickstoff kombiniert und auf 110°C erhitzt. Nach 4 h wurde das Toluol durch Xylole (1 ml) ersetzt und das Erhitzen unter Refluxieren über Nacht fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das rohe Reaktionsgemisch in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockene eingedampft. Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% CH3OH in CH2Cl2 und anschließend eine zweite Chromatographiestufe unter Elution mit Ethylacetat ergaben 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester (70 mg, 22%) als gelben Feststoff.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 580,32, gef. 580,2.
    1H-NMR: δ(400 MHz, DMSO) 8,50 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,89–5,98 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,56–3,62 (m, 6H), 3,09 (breites t, J = 5 Hz, 4H), 2,29–2,33 (m, 2H), 2,07–2,10 (m, 2H), 1,84–1,92 (m, 2H), 1,63–1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 53
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (70 mg, 0,12 mmol) wurde in CH2Cl2 (2,5 ml) gelöst und mit 2 M HCl in Ether (2,5 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurde ein gelber Niederschlag ge bildet. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der gebildete Feststoff wurde in Ether suspendiert und durch Filtration gewonnen, und dann über Nacht unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz (30 mg, 52%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 480,3, gef. 480,4.
    Analyse ber. für C25H33N7O3·2HCl·3,44H2O:
    C, 48, 87; H, 6, 87; N, 15,96.
    Gef.: C, 48,48; H, 6,66; N, 15,66.
  • BEISPIEL 54
  • 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,4 g, 1,08 mmol) und N5,N5-Bis-(2-methoxy-ethyl)-pyridin-2,5-diamin (0,5 g, 2,2 mmol) wurden in Toluol (3,5 ml) kombiniert und auf 110°C erhitzt. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und das rohe Produkt direkt auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 25% bis 100% Ethylacetat in Hexanen eluiert, wobei 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,49 g, 85%) als orangefarbener Gummi erhalten wurde. Fp 94–95°C.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 530,2, gef. 530,1.
    Analyse ber. für C24H32N7O3Br1·0,13H2O:
    C, 54,00; H, 5,90; N, 15,74.
    Gef.: C, 53,61; H, 5,68; N, 15,60.
  • BEISPIEL 55
  • 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,4 g, 0,75 mmol), Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (0,42 g, 1,175 mmol) und Palladium-tetrakistriphenyl- phosphin (0,1 g, 0,09 mmol) wurden in N2-gespültem Toluol (4 ml) kombiniert und auf 110°C erhitzt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und mit festem 40 KF auf Aluminiumoxid (0,2 g) versetzt. Dieses Gemisch wurde mit Toluol (15 ml) verdünnt und 2 min durch Verwirbeln gemischt. Nach Filtrieren und Entfernen der Lösemittel wurde das rohe Produkt auf Silicagel unter Elution mit 50–65 Ethylacetat in Hexanen chromatographiert, wobei ein orangefarbener Gummi (0,298 g) erhalten wurde. Dieser Gummi wurde in CH2Cl2 gelöst und mit 10% KF in H2O, dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Entfernen des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösemittels wurde das verbliebene Material in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit (wässriger) 1 M HCl behandelt. Das gebildete Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang kräftig gerührt. Ausreichend CH2Cl2 wurde zugegeben, um den Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu lösen, und die organische Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2Cl2 rückextrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4). Entfernen des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen schaumigen Feststoff, der in Ethylacetat (20 ml) gelöst und filtriert, dann mit einem gleichen Volumina an Hexanen verdünnt und bei 4°C aufbewahrt wurde. Die gelben Kristalle, die sich bildeten, wurden durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet, wobei 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (120 mg, 32%) erhalten wurde.
    Fp 138–138°C. MS (APCI); M+ +1: Ber. 494,3, gef. 495,3.
    Analyse ber. für C26H34N6O4:
    C, 63,14; H, 6,93; N, 16,99.
    Gef.: C, 63,04; H, 6,77; N, 16,86.
  • BEISPIEL 56
  • 4-[6-(8-Isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-8-isopropyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (338 mg, 1,5 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (460 mg, 2,0 mmol) in Toluol (6 ml) wurde ~20 h bei 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Die Probe wurde in CH2Cl2 gelöst und durch zwei präparative DC-Platten gereinigt (Elution in 10% MeOH/CH2Cl2). Die Bande mit Rf = 0,23 wurde extrahiert, wobei 4-[6-(8-Isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (180 mg, 26%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO) 9,29 (s, 1H), 8,80 (breit, 1H), 8,17–8,9 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,6~5,5 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,4~3,9 (m, 4H), 3,14 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
  • BEISPIEL 57
  • 8-Isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 4-[6-(8-Isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (180 mg, 0,39 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur perlen gelassen. Der gebildete hellgelbe Feststoff wurde durch Filtration 5 h später gewonnen. Der Feststoff war hygroskopisch, weshalb er in MeOH gelöst wurde und die Lösung mit einigen Tropfen Wasser versetzt wurde. Das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein glasartiger Feststoff erzeugt wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und weiter getrocknet, wobei 8-Isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz (101 mg, 66%) erhalten wurde. Fp 237–240°C.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (breites s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,88 (breites s, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,57–5,01 (m, 1H), 3,23 (breites s, 4H), 3,17 (breites s, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
  • BEISPIEL 58
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (416 mg, 1,5 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (460 mg, 2,0 mmol) in Toluol (6 ml) wurde ~20 h bei 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt 4-[6-(8-Cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (143 mg) in 19,4% Ausbeute erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,47 (m, 2), 1,9 (m, 2H), 1,87 (breit, 2H), 1,6~1,8 (breit, 2H), 1,6~1,8 (breit, 2H), 1,5~1,6 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
  • BEISPIEL 59
  • 8-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine Lösung aus 4-[6-(8-Cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (143 mg, 0,29 mmol) in CH2Cl2/MeOH (6 ml/1,5 ml) wurde mit HCl-Gas bei Raumtemperatur ~3 min behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur ~6 h lang gerührt und dann filtriert, um den Feststoff zu gewinnen. Dieser Feststoff wurde mit CH2Cl2 gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 8-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz (98 mg, 66%) erhalten wurde.
    Fp 213–215°C.
    Analyse ber. für C21H25N7O·2,0HCl·2,5H2O:
    C, 49,51; H, 5,90; N, 15,74; Cl, 13,92.
    Gef.: C, 49,64 H, 6,12 N, 19,23 Cl 14,20.
  • BEISPIEL 60
  • 4-[6-(8-Cyclohexyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 8-Cyclohexyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (430 mg, 1,47 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (556 mg, 2,43 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 18 h bei 110°C erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Feststoff wurde gewonnen und mit Toluol gewaschen und dann getrocknet, wobei 9-[6-(8-Cyclohexyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (105 mg, 14%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO) 10,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 1,6~1,8 (m, 10H), 1,39 (s, 9H).
  • BEISPIEL 61
  • 8-Cyclohexyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 4-[6-(8-Cyclohexyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (15 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) bei Raumtemperatur perlen gelassen, bis sich ein Feststoff bildete. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Der Feststoff war hygroskopisch. Er wurde aus MeOH unter Zugabe von einigen Tropfen Wasser umkristallisiert, wobei 8-Cyclohexyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz (40 mg, 35%) erhalten wurde. Fp: 228–230°C.
    Analyse ber. für C22H27N7O·2,0HCl·3,5H2O:
    C, 48,80 H, 6,70; N, 18,11; Cl, 13,09.
    Gef.: C, 48,88; H, 6,39; N, 17,95; Cl 12,88.
  • BEISPIEL 62
  • 8-Cyclopropyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine Lösung von 8-Cyclopropyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,5 g, 2,1 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (0,84 g, 3,2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Hexan gewaschen und dann getrocknet, wobei 8-Cyclopropyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,388 g, 74%) erhalten wurde.
    1H-NMR: δ (400 MHz, DMSO) 9,15 (s, 1H), 8,0 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 1,18~1,14 (m, 2H), 0,83~0,79 (m, 2H).
  • BEISPIEL 63
  • 4-[6-(8-Cyclopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 8-Cyclopropyl-2-methylsulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (388 mg, 1,56 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (462 mg, 2,0 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 18 h bei 110°C erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei 4-[6-(8-Cyclopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (96 mg, 13%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 2,95 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (breit, 4H), 3,05 (breit, 4H), 2,80 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,76 (breit, 2H).
  • BEISPIEL 64
  • 8-Cyclopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • HCl-Gas wurde durch eine Lösung von 4-[6-(8-Cyclopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino]- pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (96 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) einige Minuten perlen gelassen, bis ein Feststoff gebildet wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 h lang gerührt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit CH2Cl2 gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, wobei das gewünschte Produkt 8-Cyclopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als dessen Hydrochloridsalz (83 mg, 85%) erhalten wurde. Fp > 300°C.
    Analyse ber. für C19H21N7O·2,1HCl·1,5H2O:
    C, 48,87 H, 5,63; N, 20,99.
    Gef.: C, 49,23; H, 5,53; N, 20,68.
  • BEISPIEL 65
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2,6-yl-diamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (370 mg, 1,0 mmol) und 2,6-Diaminopyrdin (164 mg, 1,5 mmol) in Toluol (5 ml) wurde bei 120°C über Nacht erhitzt. Der beim Kühlen gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Toluol gewaschen, dann in heißem Methanol ultraschallbehandelt und getrocknet, wobei das gewünschte Produkt 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2,6-yl-diamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (105 mg, 26%) erhalten wurde. Fp > 300°C. Analyse ber. für C17H17N6OBr: C, 50,89 H, 4,27; N, 20,94.
    Gef.: C, 51,00; H, 4,20; N, 21,04.
  • BEISPIEL 66
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (370 mg, 1,0 mmol) und 2,6-Diaminopyrdin (163 mg, 1,5 mmol) in Toluol (5 ml) wurde bei 120°C über Nacht erhitzt. Der beim Kühlen gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Toluol gewaschen und in heißem MeOH ultraschallbehandelt. Nach dem Abfiltrieren wurde der Feststoff weiter getrocknet, wobei das gewünschte Produkt 2-(6-Aminopyridin-2-ylamino)-6-brom- 8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (39 mg, 9,3%) erhalten wurde. Fp 274,6~276°C.
    Ber. für C18H19BrN6O·0,2H2O: C, 51,61 H, 4,67; N, 20,06.
    Gef.: C, 51,42; H, 4,44; N, 19,87.
  • BEISPIEL 67
  • 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • Zu einer gekühlten (0°C, Eisbad) Lösung von 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (5,0 g, 17,28 mmol) in Dichlormethan (25 ml) unter Stickstoff wurde m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (7,4 g, 30,0 mmol) gegeben. Das kalte Bad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässrige NaHCO3 (gesättigte Lösung, 100 ml) gegossen und dreimal mit Dichlormethan (insgesamt 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen der Trocknungsmittel und Abdampfen des Lösemittels ergaben ein dunkel orangefarbenes Öl, das auf Silicagel unter Elution mit einem Ethylacetat/Dichlormethangradienten chromatographiert wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-methansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißes Pulver erhalten wurde. Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexanen ergab weiße Nadeln (3,56 g, 11,1 mmol). Fp 174–176°C (unkorrigiert).
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,87 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,98–5,89 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,68 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30–2,22 (m, 2H), 2,16–2,11 (m, 1H), 1,97–1,89 (m, 1H), 1,72–1,68 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
    MS (APCI+) 322 (M + 1, 100).
  • BEISPIEL 68
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (45 mg, 1,1 mmol, 60%ige Öldispersion) in THF (10 ml) unter Stickstoff wurde 2-Ethoxyethanol (113 mg, 1,25 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde 8-Cyclopentyl-6-fluor-2- methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser (25 ml) gequencht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend zweimal mit wässriger NH4Cl (jeweils 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen der Trocknungsmittel und Abdampfen des Lösemittels ergaben ein gelbes Öl, das auf Silicagel unter Elution mit einem Ethylacetat/Hexangradienten chromatographiert wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als klares Öl (289 g, 0,83 mmol) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,52 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,04–5,95 (m, 1H), 4,16 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,58 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,59 (2, 2H), 2,34–2,25 (m, 2H), 2,13–2,03 (m, 2H), 1,91–1,82 (m, 2H), 1,71–1,60 m, 2H), 1,20 (t, J = 8,0 Hz, 3H); MS (APCI +) 350 (M + 1).
  • BEISPIEL 69
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer Lösung von 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (289 mg, 0,83 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (281 mg, 1,07 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution mit einem 5 Methanol-Ethylacetat-Hexangradienten chromatographiert, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als klares Öl (210 mg, 0,56 mmol) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,84 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,06–5,98 (m, 1H), 4,23 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,28–2,19 (m, 2H), 2,15–2,10 (m, 2H), 1,97–1,88 (m, 2H), 1,71–1,64 (m, 2H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (APCI +) 350 (M + 1).
  • BEISPIEL 70
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,7 mmol) und 5-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamin (1,48 g, 7,7 mmol) wurden in Toluol (3,0 ml) unter Stickstoff kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit zusätzlichem Toluol (insgesamt 25 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein gelbes Pulver (338 mg, 0,78 mmol) hergestellt wurde. Fp 278–280°C (Zers.);
    MS (APCI +) 498, 500(100);
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 10,71–10,64 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 8,10–8,09 (m, 1H), 7,89 (d, J = 0,10 Hz, 1H), 7,52–7,30 (m, 1H), 5,97–5,89 (m, 1H), 3,87–3,84 (m, 2H), 3,53–3,50 (m, 2H), 3,22–3,09 (m, 4H), 2,83–2,82 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,21–2,15 (m, 2H), 1,94 (breit, 2H), 1,81–1,78 (m, 2H), 1,62–1,60 (M, 2H).
    Analyse ber. für C23H28BrN7O1·3,0H2O·1,65HCl·0,60C2H5OH: C, 43,70; H, 5,74; N, 14,74.
    Gef.: C, 43,76; H, 5,79; N, 14,39.
  • BEISPIEL 71
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • Eine 6-Dram-Ampulle wurde mit 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (266 mg, 0,53 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (61 mg, 0,053 mmol) beschickt und die Atmosphäre wurde durch Argon ersetzt. Toluol (5 ml) und anschließend Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (289 g, 0,80 mmol) wurden zugegeben. Die Ampulle wurde auf 110°C erhitzt und 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (25 ml) verdünnt und auf Silicagel adsorbiert. Chromatographische Reinigung auf Silicagel (Chloroform/2-Propanol + 1% TEA-Gradient) ergab das 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-[5-(4- methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (237 mg, 0,48 mmol).
    MS (APCI+) 490 (M + 1, 100).
  • BEISPIEL 72
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer Lösung von 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (237 mg, 0,48 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde Chlorwasserstoff (2 M Etherlösung, 2,0 ml, 4,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Das Ethanol wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (239 mg, 0,52 mmol) erhalten wurde.
    MS (APCI+) 462 (M + 1, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSOd6) 10,83 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,88–7,82 (m, 2H), 5,89–5,80 (m, 1H), 3,88–3,85 (m, 2H), 3,54–3,51 (m, 2H), 3,23–3,11 (m, 4H), 2,83–2,82 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,23–2,11 (m, 2H), 1,93 (breit, 2H), 1,81–1,77 (m, 2H), 1,60–1,59 (m, 2H);
    Analyse ber. für C25H31N7O2·2,70HCl·1,05C2H5OH:
    C, 53,50; H, 6,63; N, 16,12.
    Gef.: C, 53,45; H, 6,47; N, 15,85.
  • BEISPIEL 73
  • (1-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine 6-Dram-Ampulle wurde mit {1-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäure-tert.-butylester (379 mg, 0,65 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (75 mg, 0,065 mmol) beschickt und die Atmosphäre wurde durch Argon ersetzt. Toluol (5 ml) und anschließend Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (352 mg, 0,97 mmol) wurden zugegeben. Die Ampulle wurde auf 110°C erhitzt und 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (25 ml) verdünnt und auf Silicagel adsorbiert. Chromatographische Reinigung auf Silicagel (Chloroform/2-Propanol + 1% TEA-Gradient) ergab (1-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester als gelben Feststoff (394 mg, 0,68 mmol). MS: (APCI+) 576 (M + 1, 100), 548.
  • BEISPIEL 74
  • 6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer Lösung von (1-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester (394 mg, 0,68 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde Chlorwasserstoff (2 M Etherlösung, 2,0 ml, 4,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden abdampft und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Das Ethanol wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (239 mg, 0,52 mmol) erhalten wurde.
    MS (APCI+) 487, 279 (100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSOd6) 8,98 (s, 1H), 8,34 (breit, 2H), 7,78–7,73 (m, 2H), 7,51 (breit, 1H), 5,89–5,80 (m, 1H), 3,98 (breit, 2H), 3,62–3,51 (m, 4H), 2,40–3,23 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,25–2,20 (m, 2H), 2,16–2,13 (m, 1H), 1,93 (breit, 2H), 1,80–1,78 (m, 2H), 1,61–1,58 (m, 2H).
    Analyse ber. für C24H29N7O2, 2,10HCl, 2,85H2O, 0,45C2H5OH:
    C, 50, 16; H, 6,68; N, 16,45; Cl–, 12,49.
    Gef.: C, 50,37; H, 6,90; N, 16,45; Cl–, 12,61.
  • BEISPIEL 75
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,50 g, 7,76 mmol) und 6'- Amino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ol (1,96 g, 10,13 mmol) wurden in Toluol (10,0 ml) und Stickstoff kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit zusätzlichem Toluol (insgesamt 75 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein gelbes Pulver (566 mg, 1,13 mmol) hergestellt wurde.
    MS (APCI+) 499, 501 (M + 2, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSOd6) 10,06 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,3 HZ, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,93–5,89 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,65–3,60 (m, 1H), 3,53–3,51 (m, 2H), 2,88–2,83 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,18 (breit, 2H), 1,90–1,81 (m, 5H), 1,59–1,48 (m, 3H);
    Analyse ber. für C23H27Br1N6O2, 0,45H2O:
    C, 55,43; H, 5,54; N, 16,56.
    Gef.: C, 54,04; H, 5,23; N, 16,33.
  • BEISPIEL 76
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine 6-Dram-Ampulle wurde mit 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (316 mg, 0,63 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (72 mg, 0,063 mmol) beschickt und die Atmosphäre durch Argon ersetzt. Toluol (5 ml) und anschließend Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (343 mg, 0,95 mmol) wurden zugegeben. Die Ampulle wurde auf 110°C erhitzt und 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (25 ml) verdünnt und auf Silicagel adsorbiert. Chromatographische Reinigung auf Silicagel (Chloroform/2-Propanol + 1% TEA-Gradient) ergab das 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (255 mg, 0,52 mmol).
    MS (APCI+) 463, 491 (M + 1, 100).
  • BEISPIEL 77
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • Zu einer Lösung von 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (255 mg, 0,52 mmol) in Chloroform (2 ml) wurde Chlorwasserstoff (2 M Etherlösung, 5,0 ml, 10,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Das Ethanol wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (213 mg, 9,46 mmol) erhalten wurde.
    MS (APCI+) 463 (M + 1, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 10,90 (breit, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (breit, 2H), 5,91–5,89 (m, 1H), 3,77 (breit, 1H), 3,62 (breit, 2H), 3,07 (breit, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (breit, 2H), 1,98–1,86 (m, 5H), 1,65 (breit, 4H);
    Analyse ber. für C25H30N6O3, 1,76 C3H8O1, 0,36 CHCl3:
    C, 60,20; H, 7,33; N, 13,75.
    Gef.: C, 60,48; H, 6,97; N, 13,35.
  • BEISPIEL 78
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (614 mg, 2,10 mmol) in Toluol (10 ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung 3 h unter Refluxieren erhitzt. Die Hitze wurde entfernt und bei Aufhören des Refluxierens wurde 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (700 mg, 1,89 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde 12 h unter N2 refluxiert. Bernsteinsäureanhydrid (500 mg) wurde zugegeben und das Refluxieren wurde 3 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Ethylacetat (100 ml) gelöst und die organische Schicht wurde mit Wasser (insgesamt 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösemittel wurden abgedampft. Das rohe Produkt wurde einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen und mit einem Chloroform/2-Propanol-Gradienten eluiert, wobei 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Pulver (414 mg, 0,82 mmol) erhalten wurde.
    MS (APCI+) 500, 600 (M + 1, 100).
  • BEISPIEL 79
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (80 mg, 0,13 mmol) in Chloroform (5 ml) 30 min perlen gelassen. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethanol (5 ml) verrieben. 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz wurde als gelbes Pulver (44 mg, 0,089 mmol) gewonnen. MS (APCI+) 499, 501 (M + 2, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,66–7,64 (m, 1H), 7,42–7,39 (m, 1H), 5,86–5,82 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,09 (s, 4H), 1,99 (s, 2H), 1,79 (breit, 2H), 1,60 (s, 1H), 1,05 (s, 2H).
    Analyse ber. für C23H28N7O1, 0,15HCl, 2,55C2H5OH, 0,45CHCl3: C, 50,79; H, 6,55; N, 14,52.
    Gef.: C, 50,83; H, 5,69; N, 14,21.
  • BEISPIEL 80
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine 6-Dram-Ampulle wurde mit 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester (123 mg, 0,25 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) (29 mg, 0,025 mmol) beschickt und die Atmosphäre durch Argon ersetzt. Toluol (5 ml) und anschließend Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (137 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben. Die Ampulle wurde auf 110°C erhitzt und 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (25 ml) verdünnt und auf Silicagel adsorbiert. Chromatographische Reinigung auf Silicagel (Chloroform/Ethylacetat-Gradient) ergab 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxyvinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelben Feststoff (116 mg, 0,20 mmol).
    MS: (APCI+) 125 (100), 490, 590 (M + 1, 100), 624.
  • BEISPIEL 81
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer Lösung von 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester (116 mg, 0,20 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde Chlorwasserstoff (2 M Etherlösung, 5,0 ml, 10,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösemittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Das Ethanol wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz (47 mg, 0,10 mmol) erhalten wurde.
    MS (APCI +) 432, 462 (M + 1, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,19 (breit, 2H), 8,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78–7,75 (m, 2H), 5,88–5,80 (m, 1H), 3,80–3,77 (m, 3H), 3,25 (breit, 3H), 3,16 (breit, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,49–2,18 (m, 2H), 2,12–2,10 (m, 2H), 1,93 (breit, 2H), 1,81–1,78 (m, 2H), 1,61–1,58 (m, 2H);
    Analyse ber. für C25H31N7O2, 2,80HCl, 0,45C3H8O2:
    C, 53,35; H, 6,25; N, 16,25.
    Gef.: C, 52,96; H, 6,62; N, 15,95.
  • BEISPIEL 82
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Acetyl-2-amino-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (195 mg, 0,681 mmol) und Natrium-tert.-butoxid (92 mg, 0,953 mmol) wurden in N2-gespültem Toluol (5 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 2-Brompyridin (78 μl), Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (25 mg, 0, 027 mmol) und BINAP (34 mg, 0, 054 mmol) gegeben. Die Reaktionsampulle wurde mit Argon gespült und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether und Methanol verdünnt, über einen Celitepfropfen filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 40% bis 100% Ethylacetat in Hexanen chromatographiert. 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on wurde als Feststoff (40 mg, 16%) erhalten.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,84 (s, 1H), 8,35–8,32 (m, 2H), 8,21 (bs, 1H), 7,75–7,71 (m, 1H), 7,03–7,01 (m, 1H), 5,89–5,85 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,03–2,08 (m, 2H), 1,92–1,87 (m, 2H), 1,73–1,67 (m, 2H).
    MS (APCI) Ber. für M + H 363.2, gef. 364,1. Reinheit nach HPLC = 92%.
  • BEISPIEL 83
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,40 g, 1,37 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,497 g, 1,78 mmol) wurde 16 h in Toluol (4 ml) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl ester als dunkelbraungrauer Feststoff (0,100 g, 16,2%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ(400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
  • BEISPIEL 84
  • 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,093 g, 0,184 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, wozu 2 N HCl in Diethylether (2 ml) gegeben wurde, und das gebildete Gemisch wurde 2 Tage lang gerührt. Zusätzliche 2 N HCl wurde zugegeben und das Rühren wurde 16 h lang fortgesetzt. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,080 g, 90,9%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,92 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,79 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
  • BEISPIEL 85
  • 2,2-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 5-Brom-2-nitropyridin (10,67 g, 52,6 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,97 g, 02,63 mmol), 2,2-Dimethyl-piperazin (6,60 g, 57,8 mmol) und Kaliumcarbonat (8,00 g, 57,8 mmol) wurden in DMSO (50 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h auf 95°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eischips (etwa 200 ml) gegossen und dann mit Dichlormethan (6 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, die organischen Salze wurden durch Filtration entfernt und die ver bliebenen Lösemittel wurden eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, wozu Triethylamin (10,65 g, 14,7 ml, 105 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (13,8 g, 63,12 mmol) gegeben wurden. Nach 16 h wurde weiteres Di-tert.-butyldicarbonat (3,8 g, 17,41 mmol) zugegeben und das Gemisch 3 h lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 2,2-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als orangefarbener Feststoff erhalten wurde (14,91 g, 84,2%).
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J 2,9, 9,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 6H).
  • BEISPIEL 86
  • 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2,2-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (14,63 g, 43,5 mmol) wurde in THF (400 ml) gelöst, wozu Raney-Nickel (6,8 g) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als purpurfarbener Feststoff (11,26 g, 84,5%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 316 (m, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 6H).
  • BEISPIEL 87
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,70 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,14 g, 3,73 mmol) wurden 16 h in Toluol (10 ml) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen, wobei 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als dunkelbraungrauer Feststoff (0,525 g, 31,8%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,2, 3,9 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (s, 6H).
  • BEISPIEL 88
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,051 g, 0,083 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, wozu 2 N HCl (2 ml) gegeben wurde, und das gebildete Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde eingeengt und 10 Tage absetzen gelassen, es wurde dann in 2 N HCl (2 ml) gelöst und 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,035 g, 71,4%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 6H).
  • BEISPIEL 89
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,412 g, 0,673 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,093 g, 0,081 mmol) und Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (0,379 g, 1,05 mmol) wurden in Toluol (3 ml) gelöst und langsam während 1 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Feststoff wurde in Dichlormethan (8 ml) erneut gelöst und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (0,405 g, 99,0%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,73 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 90
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,400 g, 0,663 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) und 6 N HCl (10 ml) gelöst und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in einem Vakuumofen 5 h bei 50°C getrocknet wurde. Der Feststoff wurde mit EtOH (20 ml) verrieben und filtriert, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,120 g, 38,1%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,15 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,35 (s, 6H).
    MS (APCI) ber. für M + H: 476,3. Gef. 476,1
    Analyse ber. für C26H33N7O2·4,38HCl:
    C, 49,16; H, 5,93; N, 15,43.
    Gef.: C, 49,55; H, 6,80; N, 14,76.
  • BEISPIEL 91
  • 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 5-Brom-2-nitropyridin (10,81 g, 53,3 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,98 g, 2,66 mmol), 2,6-Dimethyl-piperazin (6, 69 g, 58, 6 mmol) und Kaliumcarbonat (8, 10 g, 58,6 mmol) wurden in DMSO (50 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 80°C erwärmt, wonach die Reaktion gemäß DC-Analyse vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, die anorganischen Salze wurde durch Filtration entfernt und die verbliebenen Lösemittel wurden eingeengt, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, wozu Triethylamin (10,8 g, 14,8 ml, 108 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (13,95 g, 63,9 mmol) gegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Der orangefarbene Feststoff wurde in THF (500 ml) gelöst, wozu Raney-Nickel (9,23 g) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein roher purpurfarbener Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wobei 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als purpurfarbener Feststoff (4,36 g, 26,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (300 MHz, CDCl3) 7,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 4,4, 11,7 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 92
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,70 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,14 g, 3,73 mmol) wurden 16 h in Toluol (10 ml) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen, wobei 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als dunkelbraungrauer Feststoff (0,620 g, 37,6%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 4,4, 11,7 Hz, 2H) 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 93
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,051 g, 0,083 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, wozu 2 N HCl (2 ml) gegeben wurde, und das gebildete Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wurde eingeengt und 10 Tage absetzen gelassen, es wurde dann in 2 N HCl (2 ml) gelöst und 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,039 g, 71,4%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 94
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,450 g, 0,735 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,102 g, 0,088 mmol) und Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (0,414 g, 1,15 mmol) wurden in Toluol (4 ml) gelöst und langsam während 2 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Feststoff wurde in Dichlormethan (8 ml) erneut gelöst. Diese Lösung wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (0,275 g, 61,9%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,73 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 11,7, 2H), 2,90 (dd, J = 4,2, 11,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 1,36 (m, 9H).
  • BEISPIEL 95
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-pi erazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d)pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,250 g, 0,414 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst, wozu 2 N HCl in Diethylether (3 ml) gegeben wurde und das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der Feststoff wurde in einem Vakuumofen 24 h bei 50°C getrocknet, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff erhalten wurde (0,120 g, 38,1%).
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,51 (m, 2H), 9,0 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 3,35 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,2 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 476,3, gef. 476,1.
    Analyse ber. für C26H33N7O2·2,70HCl, 0,10H2O:
    C, 54,23; H, 6,28; N, 17,03.
    Gef.: C, 54,60; H, 6,68; N, 16,57.
  • BEISPIEL 96
  • 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-morpholin
  • 5-Brom-2-nitropyridin (5,14 g, 25,3 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,467 g, 1,27 mmol), Morpholin (2,43 g, 27,9 mmol) und Kaliumcarbonat (3,85 g, 27,9 mmol) wurden in DMSO (50 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das organische Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde das Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde dann mit einem Dichlormethan/Hexane-Gemisch verrieben, wobei 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-morpholin als braune Nadeln erhalten wurde (2,90 g, 54,8%).
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,16 (m, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
  • BEISPIEL 97
  • 5-Morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamin
  • 4-(6-Nitro-pyridin-3-yl)-morpholin (2,86 g, 13,7 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst, wozu Raney-Nickel (1,03 g) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 5-Morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamin als purpurfarbener Feststoff (1,91 g, 78,9%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
  • BEISPIEL 98
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,70 mmol) und 5-Morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamin (0,668 g, 3,73 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (15 ml) refluxiert, gekühlt und filtriert, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als dunkelbraungrauer Feststoff (0,350 g, 26,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,78 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
  • BEISPIEL 99
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,290 g, 0,587 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,083 g, 0,072 mmol) und Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (0,336 g, 0,932 mmol) wurden in Toluol (4 ml) gelöst und langsam 3 h lang auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,110 g, 38,6%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2, 9 Hz, 1H), 7, 86 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,2, 9,3 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
  • BEISPIEL 100
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,490 g, 1,03 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. 2 N HCl in Diethylether (3 m 1) wurde zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden weitere 2 N HCl in Diethylether (2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan und wässriger NaH- CO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Hexanen, Ethylacetat und Dichlormethan umkristallisiert, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,280 g, 60,7%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 449,2, gef. 449,2.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
  • BEISPIEL 101
  • 6'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl
  • 5-Brom-2-nitropyridin (5,6 g, 27,6 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,510 g, 1,38 mmol), Piperidin (2,58 g, 30,3 mmol) und Kaliumcarbonat (3,85 g, 30,3 mmol) wurden in DMSO (50 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Volumen wurde vermindert, um Ethylacetat zu entfernen, und die verbliebene Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Ein Niederschlag bildete sich unmittelbar und wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Wasser gewaschen, wobei 6'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl als orangebrauner Feststoff (4,90 g, 85,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (m, 5H), 3,00 (m, 4H), 2,60 (s, 1H).
  • BEISPIEL 102
  • 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin
  • 6'-Nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl (4,69 g, 22,6 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst, wozu Raney-Nickel (1,08 g) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin als purpurfarbener Feststoff (4,86 g, 85,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,53 (m, 2H).
  • BEISPIEL 103
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,70 mmol) und 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,668 g, 3,73 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als brauner Feststoff (0,358 g, 27,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 3,1 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,57–1,75 (m, 8H).
  • BEISPIEL 104
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,310 g, 0,641 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,089 g, 0,077 mmol) und Tributyl-(1-ethoxy-vinyl)-stannan (0,361 g, 1,0 mmol) wurden in Toluol (3 ml) gelöst und langsam 2 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, dann durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,180 mg, 59,2%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ 400 MHz, CDCl3) 8,73 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,9, 9,3 H, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,56–1,77 (m, 8H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 105
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,180 g, 0,379 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und 6 N HCl (10 ml) wurde zugegeben und dann wurde das Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan und wässrigem NaHCO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,120 g, 71,0%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,78 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,77–1,56 (m, 8H).
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 447,2, gef. 447,2.
    Analyse ber. für C25H30N6O2 0,35H2O:
    C, 66,31; H, 6,83; N, 18,56.
    Gef.: C, 66,68; H, 6,76; N, 18,07.
  • BEISPIEL 106
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 4-Ethoxybuttersäureethylester (9,85 g, 61,47 mmol) in THF (25 ml) wurde Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (77,0 ml, 76,85 mmol, 1 M Lösung in THF) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zur Bildung des Anions 10 min lang gerührt. 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässriger HCl (100 ml) gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (insgesamt 150 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Chromatographische Reinigung auf Silicagel (Chloroform/Ethylacetat-Gradient) ergab 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxyethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (3,22 g, 9,65 mmol).
    MS (APCI+) 334 (M + 1, 100);
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 8,54 (s, 1H), 7,47–7,46 (m, 1H), 5,99–5,90 (m, 1H), 3,69 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,34–2,29 (m, 2H), 2,08–2,02 (m, 2H), 1,88–1,83 (m, 2H), 1,69–1,65 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 107
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,86 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester (1,10 g, 3,95 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als orangefarbener Feststoff (0,328 g, 20,4%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,3, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,51 (q, J = 7,1, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,9, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,1, 1H).
  • BEISPIEL 108
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,325 g, 0,577 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst. 2 N HCl in Diethylether (4 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,292 g, 97,7%) erhalten wurde.
    MS (APCI) ber. für M + H: 449,2. Gef. 449,2.
    Analyse ber. für C25H33N7O2, 2,6HCl, 0,35H2O:
    C, 52,26; H, 6,56; N, 16,88.
    Gef.: C, 52,01; H, 6,96; N, 16,88.
  • BEISPIEL 109
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brommethyl-8-cyclopentyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,33 g, 3,75 mmol) wurde in 2-Methoxyethanol (10 ml) gelöst, wozu Kaliumcarbonat (0,778 g, 5,63 mmol) zugegeben wurde, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und die Salze wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als wachsartiger Feststoff (1,00 g, 76,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,60 (s, 1H), 7,71 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
  • BEISPIEL 110
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,46 g, 4,18 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (1,31 g, 5,01 mmol) wurden in Dichlormethan (10 ml) gelöst und 12 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißer wachsartiger Feststoff (0,60 g, 39,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,94 (s, 1H), 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
  • BEISPIEL 111
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-2-(2-methoxy-ethoxymethyl)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,86 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,10 g, 3,95 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (0,140 g, 14,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,60 (s, 1H), 8,34 m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
  • BEISPIEL 112
  • 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,140 g, 0,242 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. 2 N HCl in Diethylether (2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,116 g, 85,9%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 480,3, gef. 480,2.
    Analyse ber. für C25H33N7O2, 2,16 HCl:
    C, 53,78; H, 6,35; N, 17,56.
    Gef.: C, 54,03; H, 6,64; N, 17,17.
  • BEISPIEL 113
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 3-Ethoxypropionsäureethylester (12,31 g, 84,2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, wozu LiHMDS (89 ml, 88,9 mmol, 1,0 M in THF) langsam gegeben wurde. 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd (10,0 g, 42,2 mmol) wurde dann pur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 17 h lang gerührt und dann 7 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und mit Hexanen verdünnt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration gewonnen wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißlicher Feststoff (4,70 g, 34,9%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,47 (s, 1H), 7,52 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 114
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (4,60 g, 14,40 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (4,89 g, 18,72 mmol) wurden in Dichlormethan (30 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 12 h lang gerührt. Das rohe Produkt wurde dann durch Silicagelchromatographie gereingt, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on als weißer wachsartiger Feststoff (2,67 g, 55,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,94 (s, 1H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,68 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 115
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,86 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,10 g, 3,95 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Raumtemperatur erhitzt. Des Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (0,140 g, 14,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 116
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,140 g, 0,242 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. 2 N HCl in Diethylether (2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelber Feststoff (0,116 g, 85,9%) erhalten wurde.
    MS (APCI) Ber. für M + 1: 450,3. Gef. 450,1.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6, 8 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 117
  • 8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 3-Methoxy-propionsäuremethylester (9,95 g, 84,2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, wozu LiHMDS (89 ml, 88,9 mmol, 1,0 M in THF) langsam gegeben wurde. 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd (10,0 g, 42,2 mmol) wurde dann pur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 7 Tage auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde in Ethylacetat gelöst und mit Hexanen verdünnt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration gewonnen wurde, wobei 8-Cyclopentyl-6-methoxy-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißlicher Feststoff (3,11 g, 24,1%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,46 (s, 1H), 7,49 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
  • BEISPIEL 118
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-methoxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (4,44 g, 14,54 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (4,94 g, 18,90 mmol) wurden in Dichlormethan (100 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 12 h lang gerührt. Das Lösemittelvolumen wurde auf etwa 50 ml verringert und dann wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-methoxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißlicher Feststoff (2,51 g, 53,7%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,93 (s, 1H), 7,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 4,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
  • BEISPIEL 119
  • 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-methoxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,5 g, 7,78 mmol) und 4-(6-Amino-pyridin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,99 g, 10,73 mmol) wurden in Toluol (25 ml) 16 h auf Raumtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff (1,24 g, 30,5%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,59 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,6 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 120
  • 8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,110 g, 0,205 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. 2 N HCl in Diethylether (2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on-hydrochloridsalz als gelber Feststoff (0,096 g, 92,1%) erhalten wurde.
    MS (APCI) Ber. für M + 1: 450,3. Gef. 450,1.
    1H-NMR δ (400 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (m, 1H), 4,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • BEISPIEL 121
  • 2,6-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morpholin
  • 5-Brom-2-nitropyridin (4,84 g, 23,84 mmol), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,440 g, 1,19 mmol), 2,6-Dimethyl-morpholin (3,02 g, 26,22 mmol) und Kaliumcarbonat (3,62 g, 26,22 mmol) wurden in DMSO (45 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Volumen des Filtrats wurde verringert, um Ethylacetat zu entfernen, und die verbliebene Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Ein Niederschlag bildete sich unmittelbar und wurde durch Filtration gewonnen und dann auf dem Trichter mit Wasser gewaschen, wobei 2,6-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morpholin als orangefarbener Feststoff (4,39 g, 78,0%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,9, 9,3 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 2,2, 12,9 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 10,7, 12,5 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 122
  • 5-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamin
  • 2,6-Dimethyl-4-(6-nitro-pyridin-3-yl)-morpholin (4,00 g, 16,86 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst, wozu Raney-Nickel (3,10 g) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre (50 psi) 4 h lang geschüttelt. Das Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 5-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamin als purpurfarbener Feststoff (3,05 g, 87,4%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 123
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 2,70 mmol) und 5-(2,6-Dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamin (0,668 g, 3,73 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtration gewonnen und auf dem Trichter mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als brauner Feststoff (0,358 g, 27,3%) erhalten wurde.
    MS (APCI) ber. für M + 1: 513,2. Gef. 513,1.
    Analyse ber. für C24H29BrN6O2:
    C, 56,14; H, 5,69; N, 16,37.
    Gef.: C, 55,90; H, 5,62; N, 16,10.
  • BEISPIEL 124
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-b-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,60 g, 1,79 mmol) und 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,438 g, 2,47 mmol) wurden in Toluol (6 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und mit Toluol (2 × 4 ml) gewaschen, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(3,4,5,b-tetrahydro-2H-[1,3']-bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,122 g, 15,2%) erhalten wurde.
    MS (APCI) ber. für M + 1: 449,3. Gef. 449,3.
    Analyse ber. für C25H32N6O2:
    C, 66,94; H, 7,19; N, 18,74.
    Gef.: C, 66,72; H, 7,13; N, 18,57.
  • BEISPIEL 125
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,60 g, 1,79 mmol) und 5-Morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamin (0,442 g, 2,47 mmol) wurden in Toluol (6 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und mit Toluol (2 × 4 ml) gewaschen, wobei 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,142 g, 17,6%) erhalten wurde.
    MS (APCI); M+ +1: Ber. 451,3, gef. 451,3.
    Analyse ber. für C25H32N6O2:
    C, 63,98; H, 6,71; N, 18,65.
    Gef.: C, 64,03; H, 6,66; N, 18,49.
  • BEISPIEL 126
  • (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • 3-Benzyloxycarbonylamino-propionsäureethylester (6,68 g, 26,58 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, wozu LiHMDS (28 ml, 28 mmol, 1,0 M in THF) langsam gegeben- wurde. 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd (3,15 g, 13,29 mmol) wurde dann pur zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 7 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-carbaminsäurebenzylester als blaßgelber wachsartiger Feststoff (1,67 g, 29,6%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,26- 7,36 (m, 5H), 5,93 (m, 1H), 5,56 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4, 25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
  • BEISPIEL 127
  • (8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-carbaminsäurebenzylester
  • (8-Cyclopentyl-2-methylsulfanyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-carbaminsäurebenzylester (1,67 g, 3,93 mmol) und 2-Benzolsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin (1,34 g, 5,11 mmol) wurden in Dichlormethan (20 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Silicagelchromatographie gereingt, wobei (8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)-carbaminsäure-benzylester als weißer Feststoff (0,98 g, 56,6%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 5,96 (m, 1H), 5,52 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
  • BEISPIEL 128
  • [8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-carbaminsäurebenzylester
  • 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-methansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,90 g, 2,04 mmol) und 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamin (0,497 g, 2,82 mmol) wurden in Toluol (10 ml) 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und mit Toluol (2 × 4 ml) gewaschen, wobei [8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-carbaminsäurebenzylester (0,320 g, 28,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,27–7,35 (m, 5H), 5,88 (m, 1H), 5,62 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6, 4 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,60 (m, 3H).
  • BEISPIEL 129
  • 8-Cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-ethoxyvinyl)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,062 g, 0,121 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0,017 g, 0,015 mmol) und Tributyl-(1-ethoxyvinyl)-stannan (0,068 mg, 0,188 mmol) wurden in Toluol (2 ml) gelöst und langsam 12 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Weiteres Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,010 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und durch Silicagel zu 8-Cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-ethoxyvinyl)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als gelbem Feststoff (0,055 g, 90,2%) gereinigt.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,72 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 4,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,1 Hz, 12H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 2,44 (dd, J = 10,5, 10,5, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 130
  • 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-ethoxyvinyl)-5-methyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,055 g, 0,109 mmol) wurde in Ethylacetat (3 ml) und 1 N wässriger HCl (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan und wässrigem NaHCO3 verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,020 g, 38,4%) erhalten wurde. MS (APCI); Ber. für M + 1: 477,3. Gef. 477,2.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 1H), 8,1 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,37 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 11,7, 11,7, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • BEISPIEL 131
  • 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 2-(Diethoxy-phosphoryl)-propionsäureethylester (15,24 g, 64 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, wozu n-Butyllithium (47,7 ml, 119 mmol, 2,5 M in Hexanen) langsam bei –70°C gegeben wurde. 4-Cyclopentylamino-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd (15 g, 63 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (70 ml) gelöst und dann zu dem Reaktionsge misch gegeben, wobei das Reaktionsgemisch sich auf –40°C erwärmen gelassen wurde. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, in kalte 1 N Citronensäure gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde. Das gebildete Öl wurde zu 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (75 ml) gelöst und 4 h auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (350 ml) verdünnt, mit 5% HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, dann filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißer Feststoff (6,33 g, 31,3%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,52 (s, 1H), 7,39 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
  • BEISPIEL 132
  • 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-methylsulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,56 g, 9,30 mmol) wurde in Dichlormethan (17 ml) und Methanol (17 ml) gelöst, wozu 2-Benzylsulfonyl-3-phenyl-oxaziridin gegeben wurde, und das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und Diethylether wurde zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 8-Cyclopentyl-2-methansulfinyl-6-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on als weißer Feststoff (2,30 g, 84,8%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 8,85 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,27 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
  • BEISPIEL 133
  • 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-methoxy-benzylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine Suspension von 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methansulfinyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,00 g, 2,70 mmol) und 4-Methoxybenzylamin (0,39 ml, 4,0 mmol) in Toluol (15 ml) wurde 2 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-methoxy-benzylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,04 g, 86,4%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,59 (m, 2H), 5,96 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,5 (breites s, 1H).
    MS (APCI) (C21H23N4O2): Ber. für M + H, 443,1; Gef.: 443,1.
  • BEISPIEL 134
  • 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-2-(4-methoxy-benzylamino))-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
  • Eine Suspension von 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(4-methoxy-benzylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,44 g, 1,0 mmol), Tributyl(1-ethoxyvinyl)zinn (0,53 ml, 1,6 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,14 g, 0,12 mmol) in Toluol (5 ml) wurde unter Refluxieren 2 h erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Chromatographie auf Silicagel (5–50% Ethylacetat in Hexan über 15 min) ergab 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-2-(4-methoxy-benzylamino))-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (0,35 g, 81%).
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,5 (breites s, 1H).
    MS (APCI) (C25H30N4O3): Ber. für M + H, 435,2; Gef.: 435,3.
  • BEISPIEL 135
  • 6-Acetyl-2-amino-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on
  • Eine Lösung von 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-2-(4-methoxy-benzylamino))-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,90 g, 6,67 mmol) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde unter Refluxieren 8 h erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Die gebildete Suspension wurde mit 1 N NaOH basisch gemacht und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 gelöst und auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat chromatographiert, wobei 6-Acetyl-2-amino-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (1,51 g, 79,1%) erhalten wurde.
    1H-NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,84 (m, 1H), 8,63 (s, 1H).
    MS (APCI) (C15H18N4O2): Ber. für M + H, 287,1; Gef.: 287,1.
  • BEISPIEL 136
  • Biologische Tests
  • Zur Bestimmung der Hemmwirksamkeit und Selektivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Cdk4 und verwandten Kinasen wurden Verbindungen in Standardtests routinemäßig verwendet, um die Hemmung von cyclinabhängigen Kinaseenzymen und anderen Proteinkinasen zu ermitteln (s. beispielsweise D. W. Fry et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617–16623). Die Tests wurden wie im folgenden beschrieben durchgeführt.
  • Test zur Hemmung von Cdk2/Cyclin A
  • Cdk2-Enzymtests für IC50-Bestimmungen und zur kinetischen Bewertung wurden wie im folgenden durchgeführt. 96-Vertiefungen-Filterplatten (Millipore MADVN6550) werden verwendet. Das Endtestvolumen beträgt 0,1 ml, wobei es Puffer A (20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) (pH-Wert 7,4), 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreit, 10 mM MgCl2), 12 mM ATP, das 0,25 μCi [32P]ATP enthält, 20 ng Cdk2/Cyclin A, 1 μg Retinoblastomprotein und die Testverbindung in ent sprechenden Verdünnungen in Puffer A enthielt (Puffer A allein ohne zugesetzte Testverbindung wurde als Kontrolle für keine Hemmung verwendet. Puffer A, der EDTA im Überschuss enthielt, wurde zur Bestimmung der Höhe von Hintergrund-32P bei Abwesenheit von Enzymaktivität verwendet). Alle Komponenten außer ATP werden zu den Vertiefungen gegeben und die Platte wird 2 min auf eine Plattenmischvorrichtung gesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von [32P]ATP initiiert und die Platte wird bei 25°C 15 min inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml 20% TCA beendet. Die Platte wird mindestens 1 h bei 4°C gehalten, um eine Ausfällung des Substrats zu ermöglichen. Die Vertiefungen werden dann fünfmal mit 0,2 ml 10% TCA gewaschen und der Einbau von 32P wird mit einem Beta Plate Counter (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt. Der IC50-Wert der Testverbindung wurde unter Verwendung des Medianwirkungsverfahrens bestimmt (T-C Chou und P. Talalay, Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Development Cancer Chemotherapy (Hrsg. K. T. Harrap und T. A. Connors), S. 37–64, Academic Press, New York, 1987).
  • Test zur Hemmung von Cdk4/Cyclin D
  • Der Cdk4-Enzymtest zur IC50-Bestimmung und kinetischen Bewertung wird wie im folgenden durchgeführt. 96-Vertiefungen-Filterplatten (Millipore MADVN6550) werden verwendet. Das Gesamtvolumen beträgt 0,1 ml, wobei es Puffer A (20 mM TRIS (Tris[hydroxymethyl]aminomethan) (pH-Wert 7,4), 50 mM NaCl, 1 mM Dithiothreit, 10 mM MgCl2), 12 mM ATP, das 0,25 μCi [32P]ATP enthält, 20 ng Cdk4, 1 μg Retinoblastomprotein und die Testverbindung in entsprechenden Verdünnungen in Puffer A enthält. Puffer A allein ohne zugesetzte Testverbindung wurde als Kontrolle für keine Hemmung verwendet. Puffer A, der EDTA im Überschuss enthielt, wurde zur Bestimmung der Höhe von Hintergrund-32P bei Abwesenheit von Enzymaktivität verwendet. Alle Komponente außer ATP werden zu den Vertiefungen gegeben und die Platte wird 2 min auf eine Plattenmischvorrichtung gesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von [32P]ATP initiiert und die Platte wird bei 25°C 15 min inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml 20%iger Trichloressigsäure (TCA) beendet. Die Platte wird mindestens 1 h bei 4°C gehalten, um eine Ausfällung des Substrats zu ermöglichen. Die Vertiefungen werden dann fünfmal mit 0,2 ml 10% TCA gewaschen und der Einbau von 32P wird mit einem Beta Plate Counter (Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt. Der IC50-Wert der Testverbindung wurde unter Verwendung des Medianwirkungsverfahrens bestimmt (T-C Chou und P. Talalay, Applications of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In: New Avenues in Development Cancer Chemotherapy (Hrsg. K. T. Harrap und T. A. Connors), S. 37–64, Academic Press, New York, 1987).
  • Test zur Hemmung von FGFr
  • Für FGF-Rezeptor(FGFr)-Tyrosinkinasetests werden 96-Vertiefungen-Platten (100 μl/Inkubation/Vertiefung) und Bedingungen optimiert, um den Einbau von 32P von [γ32P]ATP in ein Glutamat-Tyrosin-Copolymersubstrat zu ermitteln. Kurz gesagt, werden zu jeder Vertiefung 82,5 μl Inkubationspuffer B (25 mM Hepes (pH-Wert 7,0), 150 mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM Na3VO4, 10 mM MnCl2) und 750 μg/ml Poly(4:1)glutamat-tyrosin und anschließend 2,5 μl der Testverbindung in Puffer B und 5 μl einer 7,5 μg/μl FGFr-Lösung zur Initiierung der Reaktion gegeben. Nach einer Inkubation von 10 min bei 25°C werden 10 ml [γ32P]ATP (0,4 μCi plus 50 μM ATP) zu jeder Vertiefung gegeben und die Proben werden weitere 10 min bei 25°C inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 μl 30% Trichloressigsäure (TCA), die 20 mM Natriumpyrophosphat enthält und die Ausfällung von Material auf Glasfasermatten (Wallac) beendet. Die Filter werden dreimal mit 15% TCA, die 100 mM Natriumpyrophosphat enthält, gewaschen und die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wird in einer Wallac 1250 Betaplate-Lesevorrichtung gezählt. Nichtspezifische Aktivität wird als die Radioaktivität, die auf den Filtern nach der Inkubation von Proben mit Puffer allein (kein Enzym) zurückgehalten wird, definiert. Die spezifische enzymatische Aktivität (Enzym plus Puffer) wird als die Gesam taktivität minus die nichtspezifische Aktivität definiert. Die Konzentration einer Testverbindung, die die spezifische Aktivität um 50% hemmte, (IC50) wird auf der Basis der Hemmkurve bestimmt.
  • Ergebnisse der im Vorhergehenden angegebenen Tests für mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu in WO 98/33798 offenbarten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Zum Vergleich sind auch Daten für C2-Phenylaminoanaloga der einzelnen Beispielverbindungen, wenn diese verfügbar sind, angegeben. Diese Analoga unterscheiden sich von den Beispielverbindungen durch den Austausch des Pyridylringstickstoffatoms durch CH und werden von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch einen hochgestellten Strich unterschieden (beispielsweise wird das Phenylaminoanalogon der Beispielverbindung 1 als 1' bezeichnet). Diese C2-Phenylaminopyridopyrimidinone wurden früher in den Patentanmeldungen WO 98/33798 und WO 01/70741 beschrieben.
  • TABELLE 1
    Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Formulierungsbeispiele
  • Wie im Vorhergehenden angegeben, werden die Erfindungsverbindungen typischerweise mit üblichen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln und Trägern formuliert, um Zusammensetzungen zu erhalten, die zur herkömmlichen Verabreichung an Säuger gut geeignet sind. Die folgenden Beispiele erläutern typische Zusammensetzungen, die in einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung bereitgestellt werden.
  • BEISPIEL 137 Formulierungen Tablettenformulierung
    Figure 01290001
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung wird mit der Lactose und Maisstärke (zum Mischen) gemischt und bis zur Gleichförmigkeit zu einem Pulver gemischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 6 ml Wasser suspendiert und unter Rühren zur Bildung einer Paste erhitzt. Die Paste wird zu dem Pulvergemisch gegeben und das Gemisch wird granuliert. Die nassen Granulatkörnchen werden durch ein Hartsieb Nr. 8 geschickt und bei 50°C getrocknet. Das Gemisch wird mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Die Tabletten werden einem Patienten mit einer Rate von 1 bis 4 pro Tag zur Prävention und Behandlung von Krebs verabreicht.
  • BEISPIEL 138
  • Parenterale Lösung
  • Zu einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20,0 g der Verbindung 36b der vorliegenden Erfindung gegeben. Das Gemisch wird gerührt und der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml eingestellt. Die Lösung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml (40 mg der Verbindung) enthalten, gefüllt, und unter Stickstoff versiegelt. Die Lösung wird einem Patienten, der an Krebs leidet und eine Behandlung benötigt, durch Injektion verabreicht.
  • Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben sind nun in derart vollständigen, klaren, knappen und exakten Ausdrücken beschrieben, dass ein Fachmann auf dem einschlägigen Gebiet diese herstellen und verwenden kann. Es ist klar, dass das im Vorhergehenden angegebene bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreibt und dass Modifikationen hierbei ohne Abweichen von der Idee und dem Umfang der vorliegenden Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben sind, durchgeführt werden können. Zur besonderen Hervorhebung und deutlichen Beanspruchung des als Erfindung betrachteten Gegenstands beschließen die folgenden Ansprüche diese Beschreibung.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01310001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, ein pharmazeutisch akzeptables Amid oder eine pharmazeutisch akzeptable Prodrug derselben, worin: die gestrichelte Linie eine optionale Bindung darstellt, X1, X2 und X3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxyalkyl, CN, NO2, OR5, NR5R6, CO2R5, COR5, S(O)nR5, CONR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6, SO2NR5R6 und P(O)(OR5)(OR6) bedeuten, mit dem Vorbehalt, dass mindestens ein Rest von X1, X2 und X3 Wasserstoff sein muss; n = 0–2; R1 in jedem Fall unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet; R2 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkoxyalkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Nitril, Nitro, OR5, SR5, NR5R6, N(O)R5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mNR7R8, COR5, (CR4R5)mC(O)R7, CO2R5, CONR5R6, C(O)NR5SO2R6, NR5SO2R6, C(O)NR5OR6, S(O)nR5, SO2NR5R6, P(O)(OR5)(OR6), (CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8), (CR5R6)m-Aryl, (CR5R6)m-Heteroaryl, -T(CH2)mQR5, -C(O)T(CH2)mQR5, NR5C(O)T(CH2)mQR5 und -CR5=CR6C(O)R7 ausgewählt sind; oder R1 und R2 eine carbocyclische Gruppe bilden können, die 3–7 Ringglieder, vorzugsweise 5–6 Ringglieder enthält, von denen bis zu 4 optional durch ein Heteroatom, das unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, ersetzt sein können, und wobei die carbocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Nitril, Nieder-C1-C8-alkyl, Nieder-C1-C8-alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Trifluormethyl, N-Hydroxyacetamid, Trifluormethylalkyl, Amino und Mono- oder Dialkylamino, (CH2)mC(O)NR5R6 und O(CH2)mC(O)OR5 ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem carbocyclischen Ring vorhanden ist und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind; T O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W oder CR7R8 bedeutet; Q O, S, NR7, N(O)R7, NR7R8W, CO2, O(CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)mS(O)nR8, (CH2)-Heteroaryl oder eine carbocyclische Gruppe, die 3–7 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Ringglieder optional Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem carbocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, bedeutet, wobei die carbocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Trifluormethyl, N-Hydroxyacetamid, Trifluormethylalkyl, Amino und Mono- oder Dialkylamino ausgewählt sind; W ein Anion, das aus der aus Chlorid, Bromid, Trifluoracetat und Triethylammonium bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet; m = 0–6; R4 und ein Rest von X1, X2 und X3 einen aromatischen Ring bilden können, der bis zu drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, enthält und optional auf bis zu 4 Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylaminoalkyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl, Nitril, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)m-Heteroaryl, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7, (CH2)mSO2NR7R8 und C(O)R7 ausgewählt sind; R3 eine Cyclopentylgruppe bedeutet; R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder R5 und R6, wenn sie an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der 3–8 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Glieder optional durch Heteroatome, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel, S(O), S(O)2 und Stickstoff ausgewählt sind, ersetzt sein können, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylaminoalkyl, Amino, Nitril, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl, NR7SO2R8, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, C(O)OR7, C(O)NR7SO2R8, (CH2)mS(O)nR7, (CH2)m-Heteroaryl, O(CH2)m-Heteroaryl, (CH2)mC(O)NR7R8, O(CH2)mC(O)OR7 und (CH2)SO2NR7R8 ausgewählt sind; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten; oder R7 und R8, wenn sie an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der 3–8 Ringglieder enthält, wobei bis zu vier dieser Glieder optional Heteroatome sind, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel, S(O), S(O)2 und Stickstoff ausgewählt sind, jedoch unter der Voraussetzung, dass mindestens ein Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring vorhanden ist, und dass, wenn zwei oder mehr Ringsauerstoffatome vorhanden sind, die Ringsauerstoffatome nicht einander benachbart sind, wobei die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Aminoalkyl, Aminoalkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylalkyl, Trifluormethylalkylamino alkyl, Amino, Nitril, Mono- oder Dialkylamino, N-Hydroxyacetamido, Aryl, Heteroaryl, Carboxyalkyl ausgewählt sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Struktur:
    Figure 01340001
    worin R1, R2, R3, R4, X1, X2 und X3 wie für Formel I definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Methyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 (CO)CH3 ist.
  6. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 8-Cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylesterhydrochlorid, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-((R)-1-methyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onhydrochlorid, 6-Brom-8-cyclohexyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclpentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-iod-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethoxy)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Isopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Isopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclohexyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclohexyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopropyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopropyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2,6-yldiamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 1-{6-(8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-pyrrolidin-3-yl)-carbaminsäure-tert.-butylester, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(4-(hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-azepan-1-carbonsäure-tert.-butylester, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl}-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert.-butylester, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-[1,4]diazepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,2-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 4-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-2,6-dimethyl-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-(2-ethoxy-ethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-{6-[8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]-pyridin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-(2-methoxy-ethoxymethyl)-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-(8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 8-Cyclopentyl-6-methoxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethoxymethyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, [8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-carbaminsäurebenzylester, 8-Cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-(1-ethoxy-vinyl)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-propionyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 2-[5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 1-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[3-(1-amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 1-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 1-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 8-Cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 1-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[3-(1-Amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 1-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 8-Cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-BH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(3-ethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-2-{5-[3-(1-amino-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 1-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(4-diethylamino-butylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-hydroxyethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(2-Amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-{5-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(2-Amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(2-amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-Nmethylacetamid, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-6'-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-diethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-{5-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-pyridin-2-ylamino}-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(2-amino-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylacetamid, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxymethyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-diethylamino-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-pyrrolidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(6-methyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluorbenzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Brom-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cylopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Amino-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-(5-azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-(5-azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-6-benzyl-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-(6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 6-Benzyl-8-cyclopenyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(6-Benzyl-8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-6-hydroxymethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(2-methoxy-ethoxy)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azetidin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-(5-Azepan-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-acetamid, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-phenylamino-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(4-fluor-benzylamino)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, N-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yl]-methansulfonamid, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-phenyl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-brom-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimetyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(3-amino-pyrrolidin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(3,5-dimethyl-piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-([1,6]naphthyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-[5-(1,1-dioxo-116-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-2-ylamino]-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-(3-chlor-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[6-Acetyl-5-methyl-7-oxo-2-(pyridin-2-ylamino)-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cyclohexancarbonsäure, 4-[6-Acetyl-2-(5-dimethylamino-pyridin-2-ylamino)-5-methyl-7-oxo-7H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-8-yl]-cyclohexancarbonsäure, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[5-(piperazin-1-sulfonyl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-3-piperazin-1-yl-pyridin-2-carbonsäure, 2-(6-Acetyl-5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-6-ethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 3-{2-[6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloxy]-ethoxy}-propionsäure, [6-(8-Cyclopentyl-6-ethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-2-ylamino)-pyridin-3-yloxy]-essigsäure, 8-Cyclopentyl-2-(5-{2-[2-(5-methyl-pyridin-2-yl)-ethoxy]-ethoxy}-pyridin-2-ylamin)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 2-[5-(3-Benzolsulfonyl-propoxy)-pyridin-2-ylamino]-8-cyclopentyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-{5-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethoxy]-pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-(5-{[3-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-propyl]-methyl-amino}pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-2-{5-[(3-imidazol-1-yl-propyl)-methyl-amino]pyridin-2-ylamino}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-5-methyl-2-(5-methyl-pyridin-2-ylamino)-8-piperidin-4-yl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-2-[5-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamino]-8-methoxymethyl-5-methyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 8-Cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-ethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-7-oxo-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester-hydrochlorid, 6-Amino-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-[5-((R)-1-methyl-1-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamino]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 6-Brom-8-cyclohexyl-2-(pyridin-2-yl-amino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-2-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclohexyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 8-Cyclopentyl-6-fluor-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-isobutoxy-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 6-Benzyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 8-Cyclopentyl-6-hydroxymethyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on-hydrochlorid, 2-[5(4-tert.-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-ylamino)-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethylester, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 6-Brom-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on und 6-Brom-8-cyclopentyl-2-(pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on.
  8. Die Verbindung 6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d-pyrimidin-7-on.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch anomale Zellproliferation verursacht sind, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die zu behandelnde Störung oder der zu behandelnde Zustand aus der Gruppe von Proliferation glatter Gefäßmuskulatur in Verbindung mit Atherosklerose, postoperativer vaskulärer Stenose und Restenose und Endometriose ausgewählt ist.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Infektionen verursacht sind, die aus der Gruppe von Virusinfektionen, z.B. DNA-Viren wie Herpes, und RNA-Viren wie HIV, und Pilzinfektionen ausgewählt sind, bei einem Säuger.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die aus der Gruppe von Autoimmunerkrankungen ausgewählt sind, die aus der Gruppe von Psoriasis, entzündungsähnlicher rheumatoider Arthritis, Lupus, Typ-1-Diabetes, diabetischer Nephpathie, Multiple Sklerose, Glomerulonephritis, Organstransplantatabstoßung einschließlich von Host-Versus-Graft-Krankheit ausgewählt sind, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen.
  14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die anomale Zellproliferation eine Krebserkrankung ist, die aus der Gruppe von Krebserkrankungen von Brust, Eierstock, Gebärmutterhals, Prostata, Hoden, Speiseröhre, Magen, Haut, Lunge, Knochen, Kolon, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Gallenwegen, Mundhöhle und Rachen (oral), Lippe, Zunge, Mund, Rachen, Dünndarm, Kolon-Rektum, Dickdarm, Rektum, Gehirn und Zentralnervensystem, Glioblastom, Neuroblastom, Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, großzelligem/großzellig-anoplastischem Bronchialkarzinom, Adenokarzinom, Adenokarzinom, Adenom, Adenokarzinom, follikulärem Karzinom, undifferenziertem Karzinom, papillärem Karzinom, Seminom, Melanom, Sarkom, Blasenkarzinom, Leberkarzinom, Nierenkarzinom, Kno chenmarkerkrankungen, lymphatischen Erkrankungen, Hodgkin-Krankheit, Haarzellen und Leukämie ausgewählt ist.
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