CN106565707B

CN106565707B - 帕博西尼新合成方法

Info

Publication number: CN106565707B
Application number: CN201610953376.3A
Authority: CN
Inventors: 郑旭春; 张平; 张一平; 吴怡华
Original assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Current assignee: Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
Priority date: 2016-11-03
Filing date: 2016-11-03
Publication date: 2019-01-04
Anticipated expiration: 2036-11-03
Also published as: CN106565707A

Abstract

本发明提供一种帕博西尼的新合成方法，包括如下步骤：1)在碱和溶剂的作用下，将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI；2)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII,当X为乙酰基时，化合物VI即为化合物VII；3)化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X。该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。合成路线为：

Description

帕博西尼新合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备帕博西尼的新合成方法。

背景技术

帕博西尼(Palbocicib，商品名Ibrance)是由辉瑞制药开发的新型高效口服抗癌药。它是是全球首个上市的CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，用于治疗乳腺癌晚期效果显著。全球乳腺癌药物市场每年可以达到上百亿美元，帕博西尼具有广阔的市场前景。

帕博西尼化学名：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮羟乙基磺酸盐，分子结构为如下：

目前文献报道的合成方法中，产品的分子结构骨架一般由主链分子A和侧链分子B对接而成，核心反应在于如何快速合成关键分子A的母环结构以及如何将Y取代基高效地转化为乙酰基。

专利WO2003062236A、WO2010039997A和WO2012068381A等公开报道了帕博西尼的制备方法如下：

这条路线步骤长，而且实验中用了氢化锂铝，工艺操作危险系数大。片段A1和片段B1对接的收率最高只有40%左右，整条路线收率极低。另外，反应还用了贵金属催化剂和锡试剂，工艺成本高，不适合工艺放大。

专利WO2008032157A和WO2014128588A对路线1合成方法进行了改进，报道了如下路线：

该路线步骤仍然较长，制备母环分子A2的heck偶联、环合反应和后续溴代两步反应的收率都比较低，另外路线中需要用到多步偶联反应，需要严格无氧条件，对工艺设备、工艺操作要求高，并使用了较大剂量的贵金属催化剂，工艺成本较高，工艺放大比较困难。

中国专利公开号CN105111205A报道了如下路线：

该工艺以2-乙酰基丁酸甲酯、丙二腈和胍衍生物一锅法环合得到产品的骨架分子，虽然缩短了反应步骤，但是路线中涉及的关环、重氮化、酰胺烷基化和氧化反应中副反应比较多，不仅放大操作难度大，反应收率低，而且产品纯化困难，不利于工艺放大，所以仍需要寻找更简单、高效、低成本的新合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种帕博西尼的新合成方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

帕博西尼产品的合成方法，包括如下步骤：

1）在碱和溶剂的作用下，将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI；

2)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII,当X为乙酰基时，化合物VI即为化合物VII；

3）化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X；

作为优选，所述步骤1）中的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠等，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-20～80℃。

作为优选，所述步骤2）的格氏交换反应的格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、环己基氯化镁或正丁基氯化镁；酰化剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲氧基乙酰胺、乙酰氯、醋酐、N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺或N-甲基-N-甲氧基-2-溴乙酰胺；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷。反应温度一般在-75～80℃。

作为优选，所述步骤3）中需要用到的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度一般在-15～80℃。

本发明开公开了帕博西尼关键中间体V的合成方法，采取如下的技术方案：

帕博西尼关键中间体V的合成方法，包括如下步骤：

1）在碱的作用和有机溶剂的存在下，2,6-二氯嘧啶I与环戊基胺进行偶联反应得到化合物II；

2）在溶剂的存在下，将化合物II在路易斯酸作用下与酰化试剂完成傅克酰基化反应得到化合物III；

3）在溶剂存在下，将膦试剂IV与碱作用后与化合物III反应，一锅法完成Wittig-Horner和关环反应得到中间体V；

作为优选，所述步骤1）的偶联反应中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺（DABCO）或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为0～120℃。

作为优选，所述步骤2）的傅克酰基化反应中酰化试剂选自醋酐、乙酰氯、乙酰胺或乙腈；路易斯酸选自三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、四氯化钛或三氯化硼等；溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～120℃。

作为优选，所述步骤3）的Wittig-Horner和关环反应中碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、丁基锂或者二异丙基氨基锂，溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。

更具体的，帕博西尼产品的合成方法，包括如下步骤：

2）在溶剂的存在下，将化合物II在路易斯酸作用下与酰化试剂完成傅克酰基化反应得到化合物III

4）在碱和溶剂的作用下，将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI；

5)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII,当X为乙酰基时，化合物VI即为化合物VII；

6）化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X；

本发明提供的帕博西尼的路线由2,6-二氯嘧啶为起始原料，与环戊基胺对接后经过傅克酰基化，再与取代的膦酰基乙酸三乙酯反应并关环得到母环分子A3，然后与片段B1对接后再经过格氏反应、酸化成盐等简单反应得到最终产品。本路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，避免了使用贵金属催化的偶联反应，得到的产品纯度也较高，大大降低了成本，适合放大生产。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

三口烧瓶中加入2,4-二氯嘧啶(14.90g,100mmol)，三乙胺(2.24g,20mmol)和二氯甲烷(149mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，缓慢滴入环戊基胺(8.51g)，加完后升温至室温反应6-8小时，反应结束加水277mL淬灭反应，水相用二氯甲烷(75mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水(75mL)洗1次，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物Ⅱ(15.22g,77%)。ESI m/z=198.1(M+1)。

实施例1中的三乙胺可用二异丙基乙胺、DABCO、DBU等代替；溶剂二氯甲烷可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯来代替。

实施例2

三口烧瓶中加入2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶Ⅱ(19.77g,100mmol)，1,2-二氯乙烷(99mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入2mol/L三氯化硼的二氯甲烷溶液(60mL,120mmol)，加完后保温搅拌30分钟，滴加乙腈(4.93g,120mmol)，加完后升温至回流反应20-24小时，反应结束冷却加4mol/L盐酸(75mL,300mmol)淬灭反应，搅拌20分钟后分出有机相，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠(100mL)溶液洗一次，饱和食盐水洗2次(100mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物Ⅲ(21.09g,88%)。ESI m/z=240.2(M+1)。

实施例2中酰化试剂乙腈可用醋酐、乙酰氯或乙酰胺代替，路易斯酸三氯化硼可用三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁或四氯化钛代替；溶剂1,2-二氯乙烷可用苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环代替。

实施例3

三口烧瓶中加入膦试剂4(33.34g,110mmol)和二甲基甲酰胺(96mL)，搅拌溶解后加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后保温反应30分钟，然后滴入中间体Ⅲ(23.97g,100mmol)的二甲基甲酰胺(48mL)溶液，滴完后升至室温反应3～4小时。反应结束加水240mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(120mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物5(27.41g,80%)。ESI m/z=342.0,344.1(M+1)。

实施例3中叔丁醇钾可用氢化钠、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、丁基锂或者二异丙基氨基锂代替；溶剂二甲基甲酰胺可用四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲基乙酰胺代替。

实施例4

三口烧瓶中加入膦试剂6(38.51g,110mmol)和二甲基甲酰胺(96mL)，搅拌溶解后加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后保温反应30分钟，然后滴入中间体Ⅲ(23.97g,100mmol)的二甲基甲酰胺(48mL)溶液，滴完后升至室温反应3～4小时。反应结束加水240mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(120mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物7(28.40g,73%)。ESI m/z=390.2(M+1)。

实施例4中叔丁醇钾可用氢化钠、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、丁基锂或者二异丙基氨基锂代替；溶剂二甲基甲酰胺可用四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲基乙酰胺代替。

实施例5

三口烧瓶中加入膦试剂8(29.29g,110mmol)和二甲基甲酰胺(96mL)，搅拌溶解后加入叔丁醇钾(22.44g,200mmol)，加完后保温反应30分钟，然后滴入中间体Ⅲ(23.97g,100mmol)的二甲基甲酰胺(48mL)溶液，滴完后升至室温反应3～4小时。反应结束加水240mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(120mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物9(21.71g,71%)。ESI m/z=306.3(M+1)。

实施例5中叔丁醇钾可用氢化钠、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、丁基锂或者二异丙基氨基锂代替；溶剂二甲基甲酰胺可用四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二甲基乙酰胺代替。

实施例6

三口烧瓶中加入B1(30.62g,110mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(170mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入六甲基硅胺锂四氢呋喃溶液(1.0M,120mL,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加化合物5(34.26g,100mmol)，加完后升至室温20～25℃反应6～8小时。反应结束加入水，用乙酸乙酯(170mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(170mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物10(53.81g,92%)。ESI m/z=584.2,586.1(M+1)。

实施例6中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替；碱六甲基硅胺锂可用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺等代替。

实施例7

三口烧瓶中加入B1(30.62g,110mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(190mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入六甲基硅胺锂四氢呋喃溶液(1.0M,120mL,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加化合物1(38.90g,100mmol)，加完后升至室温20～25℃反应6～8小时。反应结束加入水，用乙酸乙酯(170mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(190mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物8(54.94g,87%)。ESI m/z=632.3(M+1)。

实施例7中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替；碱六甲基硅胺锂可用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺等代替。

实施例8

三口烧瓶中加入B1(30.62g,110mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，加入六甲基硅胺锂四氢呋喃溶液(1.0M,120mL,120mmol)，低温搅拌20～30分钟后滴加化合物9(30.58g,100mmol)，加完后升至室温20～25℃反应6～8小时。反应结束加入水，用乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(150mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用二氯甲烷乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物12(46.21g,79%)。ESI m/z=548.2(M+1)。

实施例8中溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮代替；碱六甲基硅胺锂可用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺等代替。

实施例9

三口烧瓶中加入10(58.45g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)，搅拌均匀后冷至-10～0℃，加入异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(2.0M,110mL,220mmol)，低温搅拌20～30分钟后升至室温搅拌3～4小时。基本转化后冷至0～5℃滴加N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺(22.69g,220mmol)，加完后升至室温20～30℃反应4～6小时。反应结束加入稀盐酸(2mol/L,150mmol)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(150mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物12(42.72g,78%)。

实施例9中，格式试剂异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替；酰化剂N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲氧基乙酰胺、乙酰氯、醋酐或N-甲基-N-甲氧基-2-溴乙酰胺代替；溶剂四氢呋喃可用甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷代替。

实施例10

三口烧瓶中加入11(63.15g,100mmol)和四氢呋喃(300mL)，搅拌均匀后冷至-10～0℃，加入异丙基氯化镁氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(2.0M,110mL,220mmol)，低温搅拌20～30分钟后升至室温搅拌3～4小时。基本转化后冷至0～5℃滴加N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺(22.69g,220mmol)，加完后升至室温20～30℃反应4～6小时。反应结束加入稀盐酸(2mol/L,150mmol)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(150mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物12(47.10g,86%)。

实施例10中格式试剂异丙基氯化镁氯化锂络合物可用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替；酰化剂N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲氧基乙酰胺、乙酰氯、醋酐或N-甲基-N-甲氧基-2-溴乙酰胺代替；溶剂四氢呋喃可用甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷代替。

实施例11

三口烧瓶中加入化合物12(54.76g,100mmol)，加入无水乙醇(274mL)，搅拌溶解后加入羟乙基磺酸(18.92g,150mmol)，加完后加热升温至45～55℃反应2～4小时。反应结束后可加入少量产品晶种并缓慢冷却至室温，过滤，固体用乙醇(55mL)洗涤，干燥，得到瑞博西尼产品X约51.06g(89%)。ESI m/z=448.4(M+1)。

实施例11中溶剂乙醇可用四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷代替。

Claims

1.帕博西尼产品的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

1)在碱和溶剂的作用下，将中间体V和中间体B1进行缩合反应得到化合物VI；

2)化合物VI与格氏试剂交换后与酰化试剂反应得到化合物VII；

3)化合物VII在羟乙基磺酸作用下脱保护反应再成盐得到成品帕博西尼X；

2.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于所述步骤1)中的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、有机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-20～80℃。

3.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于所述步骤2)的格氏交换反应的格式试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、环己基氯化镁或正丁基氯化镁；酰化剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-N-甲氧基乙酰胺、乙酰氯、醋酐、N-甲基-N-甲氧基-2-氯乙酰胺或N-甲基-N-甲氧基-2-溴乙酰胺；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷；反应温度为-75～80℃。

4.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于所述步骤3)中需要用到的溶剂选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为-15～80℃。

5.根据权利要求1所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于帕博西尼关键中间体V的合成方法，包括如下步骤：

1)在碱的作用和有机溶剂的存在下，2,6-二氯嘧啶I与环戊基胺进行偶联反应得到化合物II；

2)在溶剂的存在下，将化合物II在路易斯酸作用下与酰化试剂完成傅克酰基化反应得到化合物III

3)在溶剂存在下，将膦试剂IV与碱作用后与化合物III反应，一锅法完成Wittig-Horner和关环反应得到中间体V；

6.根据权利要求5所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于帕博西尼关键中间体V的合成方法步骤1)的偶联反应中碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；反应温度为0～120℃。

7.根据权利要求5所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于帕博西尼关键中间体V的合成方法步骤2)的傅克酰基化反应中酰化试剂选自醋酐、乙酰氯、乙酰胺或乙腈；路易斯酸选自三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、四氯化钛或三氯化硼；溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～120℃。

8.根据权利要求5所述的帕博西尼产品的合成方法，其特征在于帕博西尼关键中间体V的合成方法步骤3)的Wittig-Horner和关环反应中碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基硅胺锂、丁基锂或者二异丙基氨基锂，溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反应温度为-10～80℃。