CN106967061A - 帕博西林的盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

帕博西林的盐、晶型及其制备方法 Download PDF

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张席妮
熊志刚
周涛
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Alnova Pharmaceuticals, Ltd.
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Changzhou Fangnan Medicine Technology Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及帕博西林的盐、盐的结晶形式及其制备方法，具有如下式(II)结构所示：

Description

帕博西林的盐、晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及帕博西林的新盐、盐的晶型及其制备方法。
背景技术
帕博西林（Palbociclib），化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮，其结构如式（I）所示：
帕博西林（商品名为Ibrance）由辉瑞公司（Pfizer）研制开发，是全球首个CDK4/6激酶抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。帕博西林主要用于治疗之前晚期疾病未接受过治疗的***受体阳性、人表皮生长因子受体阴性晚期乳腺癌患者。辉瑞在专利WO2005/005426中报道了帕博西林的羟乙基磺酸盐，专利CN1835951报道了单甲烷磺酸盐、双甲烷磺酸盐、单盐酸盐和双酸盐等。
本发明在相关文献的基础上，筛选了多种不同的酸，得到了帕博西林新盐，为改善药物的物理化学性质和设计新的药物配方提供了更多的选择。
发明内容
本发明筛选出的帕博西林新盐，具有式(II)结构：
其中，HA为酸，选自水杨酸和对甲基苯磺酸。
进一步的，所述的帕博西林水杨酸盐（1:1）结构如式（IIa）：
所述的帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）结构如式（IIb）：
本发明还公开了上述新盐的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表（表1）所示的主要特征峰。
表1：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图
水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 10.0, 13.1, 12.1, 12.9, 16.5, 17.9，19.9, 20.9, 22.1, 23.2, 24.8 图1
对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 9.4，14.6，17.5，20.1，22.4 图3
其中2θ值为± 0.2 o。
又，式II的结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了表1中的那些主要特征峰以外，还具有如下表（表2）所示的次要特征峰。
表2：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图
水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 4.0, 8.1, 15.1, 27.7, 29.1, 29.8, 32.4 图1
对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 8.7，10.2，11.5，15.0, 15.9, 18.4, 24.9, 28.4 图3
其中2θ值为± 0.2 o。
本发明还提供了制备上述帕博西林新盐的方法，即将帕博西林游离碱与酸在溶剂中成盐得到。
进一步的，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合。
又，帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:2.5。
本发明还提供了一种帕博西林水杨酸盐（1:1）晶型I的制备方法：将水杨酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林水杨酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
本发明还提供了一种帕博西林对甲苯磺酸（1:1）晶型I的制备方法：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
本发明还提供了一种帕博西林对甲苯磺酸（1:2）晶型I的制备方法：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:2），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:1.9~1:2.1。
进一步地，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
附图说明：
图1：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I的X-射线粉末衍射图
图2：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I的核磁谱图
图3：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I的X-射线粉末衍射图
图4：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I的核磁谱图
具体实施方式
以下以具体实施例是为了更详尽地说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：CuKa
Kα1（）：1.54060
Kα2（）： 1.54443
Kβ（）： 1.39225
Kα1 / Kα1强度比例：0.50000
电压：45千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.02度
扫描速率：60度/分钟
实施例1：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I
帕博西林游离碱（200毫克，0.44毫摩尔）与水杨酸（62毫克，0.44毫摩尔）加入到2毫升甲醇中，搅拌溶清，继续搅拌12小时，减压下浓缩得帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）260毫克，X-射线粉末衍射图如图1所示。
1HNMR （DMSO-d6）：10.12(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.07(d, 1H, J = 2.8Hz),7.92(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.68(dd, 1H, J 1 = 2.0Hz, J 2 = 8.0Hz), 7.47(dd, 1H, J 1 =2.8Hz, J 1 = 8.8Hz), 7.14(m, 1H), 6.60(m, 1H), 5.81(m, 1H), 3.35(m, 4H), 3.26(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.23(m, 6H), 1.89-1.57(m, 6H).
实施例2：帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）晶型I
帕博西林游离碱（400毫克，0.88毫摩尔）与水杨酸（124毫克，0.88毫摩尔）加入到2毫升乙醇和0.5毫升水中，加热至60oC搅拌溶清，继续搅拌2小时，降温至20oC，析出黄色固体，过滤得帕博西林水杨酸盐（1:1）（IIa）384毫克。
实施例3：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I
帕博西林游离碱（200毫克，0.44毫摩尔）与对甲基苯磺酸（85毫克，0.44毫摩尔）加入到2毫升甲醇中，搅拌溶清，真空下浓缩至干，得到帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIc）278毫克，X-射线粉末衍射图如图3所示。
1HNMR （DMSO-d6）：10.09(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.72(m, 2H), 8.06(d, 1H, J = 2.8Hz), 7.95(d, 1H, J = 9.6Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.0Hz), 7.44(dd, 1H, J 1 =2.8Hz, J 1 = 9.2Hz), 7.08(d, 1H, J = 8.4Hz), 5.82(m, 1H), 3.30(m, 8H), 2.40(s,3H), 2.28(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.92-1.57(m, 6H).
实施例4：帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIb）晶型I
帕博西林游离碱（400毫克，0.88毫摩尔）与对甲基苯磺酸（170毫克，0.88毫摩尔）加入到0.5毫升丙酮和2毫升乙醇中，加热至60oC搅拌溶清，继续搅拌2小时，降温至20oC，析出黄色固体，过滤得帕博西林对甲基苯磺酸盐（1:1）（IIa）460毫克。

Claims (12)

1.帕博西林的盐，具有式(II)的结构：
其中HA为酸，选自水杨酸和对甲基苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的式II，其特征在于，所述的结晶形式包括以下几种：水杨酸盐（1:1）晶型I、对甲基苯磺酸盐（1:1）晶型I。
3.根据权利要求2所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图具有如下表（表1）所示的峰。
4.表1：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图 水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 10.0, 13.1, 12.1, 12.9, 16.5, 17.9，19.9, 20.9, 22.1, 23.2, 24.8 图1 对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 9.4，14.6，17.5，20.1，22.4 图2
其中2θ值为± 0.2 o。
5.根据权利要求3所述的式II的结晶形式，其中所述结晶形式中的每一种的特征在于其X-射线粉末衍射图除了权利要求3中的那些峰以外，还具有如下表（表2） 所示的峰。
6.表2：
盐的种类 结晶形式 角度（o，2θ值） 附图 水杨酸（1:1）（IIa） 晶型I 4.0, 8.1, 15.1, 27.7, 29.1, 29.8, 32.4 图1 对甲基苯磺酸（1:1）（IIb） 晶型I 8.7，10.2，11.5，15.0, 15.9, 18.4, 24.9, 28.4 图2
其中2θ值为± 0.2 o。
7.根据权利要求1所述的帕博西林的盐，其制备方法包括：帕博西林游离碱与水杨酸或对甲基苯磺酸在溶剂中成盐得到。
8.根据权利要求5所述帕博西林的盐的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、芳烃类、酰胺类和水的一种或组合，优选醇类、酮类、腈类和水的一种或组合，帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:2.5。
9.一种帕博西林水杨酸盐（1:1）晶型I的制备方法，其特征在于：将水杨酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林水杨酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
10.一种帕博西林对甲苯磺酸（1:1）晶型I的制备方法，其特征在于：将对甲苯磺酸和帕博西林游离碱溶解在溶剂中，结晶得到晶型I形式的帕博西林对甲苯磺酸盐（1:1），帕博西林游离碱与酸的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
11.根据权利要求7所述的制备方法，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
12.根据权利要求8所述的制备方法，所述的溶剂选自含10个碳原子以下的醇类、酮类和水的一种或组合。
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