CN105418603A

CN105418603A - 一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法

Info

Publication number: CN105418603A
Application number: CN201510790622.3A
Authority: CN
Inventors: 黄文峰; 黄胜; 陈进; 许辉川
Original assignee: Chongqing Lummy Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Laimeilong Yu Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2015-11-17
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2016-03-23

Abstract

本发明涉及一种制备化合物帕布昔利布(Palbociclib，式Ⅰ)的方法，以化合物D(式II)为原料，通过烯基醚的重排反应，获得化合物E(式III)，然后将化合物E在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基，得目标产物帕布昔利布；化合物D中的R基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基中的任意一种。本发明的工艺流程以及操作步骤简便，制备得到的帕布昔利布纯度高，具有良好的推广前景。

Description

一种高纯度帕布昔利布及其反应中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，本发明涉及一种帕布昔利布的制备方法，具体涉及一种制备高纯度帕布昔利布及其反应中间体的方法。

背景技术

乳腺癌并不是一个单一的疾病，免疫组化检测ER、PR、HER2和Ki67的结果将乳腺癌划分为4个类型。但是不管哪种类型，其实都和细胞周期的失调有关。与细胞周期密切相关的周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制剂，可抑制丝/苏氨酸激酶与细胞周期素D结合，阻滞细胞由G1期向S期转换。CDK4/6抑制剂作为小分子靶向药物抗肿瘤，优势在于：选择性抑制CDK4/6，不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；因肿瘤细胞的细胞周期素D水平较正常细胞高，而增加肿瘤细胞对药物的敏感性，进而增加药物的靶向性。

帕布昔利布(Palbociclib)，化学名称：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶7(8H)-酮(如式Ⅰ所示)：

其结构属吡啶并嘧啶类，是CDK4/6的选择性抑制剂，IC₅₀(凋亡细胞与全部细胞数之比等于50％时所对应的浓度)分别为11和15nmol/L，而对CDK2，CDK1，CDK5的IC₅₀大于10μmol/L。

该药物由辉瑞制药研制开发，是2015年2月被美国FDA首个批准的CDK4/6抑制剂，用于绝经期妇女的晚期或转移性ER⁺/HER^2-乳腺癌的一线治疗；处于上市前的临床试验包括：高危早期乳腺癌(Ⅲ期临床)，肝癌(Ⅱ期临床)，卵巢上皮癌(Ⅱ期临床)，白血病(Ⅰb/Ⅱa期临床)非小细胞肺癌(Ⅱ/Ⅲ期临床)，多发性骨髓瘤(Ⅰ/Ⅱ期临床)，结直肠癌肝癌(Ⅰ期临床)，脂肪肉瘤(Ⅱ期临床)，黑素瘤(Ⅰ/Ⅱ期临床)，套细胞淋巴瘤(Ⅰ期临床)，实体瘤(Ⅱ期临床)。

2015年2月首次在美国上市，商品名称为帕泊昔布，上市剂型为胶囊剂，有三个规格，分别为125mg，100mg，75mg，帕布昔利布(Palbociclib)是一种突破性、口服、靶向性CDK4/6特异性抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。临床用于既往未接受过***治疗以控制晚期病情的绝经后女性***受体阳性(ER⁺)、人表皮生长因子受体2阴性(HER^2-)局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

根据文献[1]WO2008032157A2、[2]WO2003062236A1、[3]WO2001070741A1、[4]MarkBarvian,DianeH.Boschelli,Jennifercossrow,etal,Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oneinhibitorsofCyclin-Dependentkinases[J]JMedChem,2000,43,pp4606-4616、[5]WO1998033798A2、[6]WO2005005426A1、[7]CN104447743A(以下分别简称文献[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7])公开的帕布昔利布(Palbociclib)的几种制备方法，归纳起来主要有以下主要有下述二条合成路线，现分别对以下二条路线进行阐述及分析：

路线一：文献^{[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]}公开的第一种制备帕布昔利布(Palbociclib)的方法，其合成策略是采用化合物A(嘧啶并吡啶环片段)与化合物B(吡啶联哌嗪片段)先缩合制备化合物C，然后使用Pd催化剂/膦配体与乙烯基醚或其类似物经历Heckreaction和Stillereaction等偶联反应制备获得化合物D。最后化合物D经使用过量的强酸进行脱保护并完成重排反应获得目标分子帕布昔利布(Palbociclib)。合成路线如下(帕布昔利布合成路线一)：

本发明人在重复路线一实施方案制备帕布昔利布(Palbociclib)的过程中，发现采用路线一的技术方案在制备或获得高纯度帕布昔利布(Palbociclib)是比较困难的，本条路线主要存在以下几个缺点，一是使用Pd催化剂/膦配体与乙烯基醚或其类似物经历Heckreaction和Stillereaction等偶联反应制备获得化合物D的过程中，由于反应温度较高，时间较长。且使用了Pd催化剂/膦配体。首先是反应容易产生一些与化合物D结构或极性(溶解度)相似的杂质(比如杂质E、E1、E2、E3，见表一)。这些杂质都带有保护基团或未完成重排，带入下一步反应过程中，会发生脱保护或重排反应，又生成与目标分子帕布昔利布(Palbociclib)结构或极性(溶解度)相似的杂质(比如杂质F1、F2、F3，见表一)。由于原料药帕布昔利布(Palbociclib)分子结构的特殊性，导致其在大部分有机溶剂当中的溶解度非常低(备注：常温下,试验室或工业化生产中常见有机溶剂除二氯甲烷溶解度约3mg/mL外，其他溶剂比如甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，甚至二甲基亚砜的溶解度均≤1mg/mL。在温度为90-110℃之间，帕布昔利布(Palbociclib)除在茴香醚，茴香醚/正丁醇(3:2V/V)中溶解度≥25mg/mL外，在其它诸如正丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙酸丁酯等高沸点溶剂中的溶解度均小于25mg/mL)，为一难溶性药物。由于各杂质结构或极性(溶解度)与产品相近，导致纯化帕布昔利布(Palbociclib)非常困难，非常难于获得符合药用要求，高纯度的产品；二是制备帕布昔利布(Palbociclib)中间体(化合物D)过程中，由于反应温度较高，时间较长。且使用了Pd催化剂/膦配体。产生杂质E1的含量较高(约占5-15％左右)。由于杂质E1为在高温，长时间及催化剂复杂反应体系下产生的重排产物，此杂质比较特殊，带入下一步经历脱保护反应，可以转化为产品。因此，如对化合物D进行重结晶纯化，控制杂质E2、E3、E4。进而控制杂质F2、F3、F4的生成。达到减轻终端产品纯化的压力，最终控制产品质量的目的。不可避免的会造成有效中间体(杂质E1)的损耗。间接造成反应转化率降低，降低最终收率；三是现有的技术方案解决上述难题的办法主要是依据是化合物D脱保护及重排反应后帕布昔利布(Palbociclib)为一碱性化合物，通过与多种酸(比如盐酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，羟乙基磺酸，三氟乙酸)成盐后，进行纯化精制产品。本领域技术人员都可理解，帕布昔利布(Palbociclib)与上述酸根成盐后，产品与各杂质极性都相应增大，相当于通过技术处理，缩小了帕布昔利布(Palbociclib)与各杂质的极性差异，给重结晶或纯化带来更大的挑战。另由于帕布昔利布(Palbociclib)与各杂质的极性增大，导致可选择的重结晶溶剂范围较窄，本发明人在实施上述方案过程中，对帕布昔利布(Palbociclib)单羟乙基磺酸盐使用甲醇重结晶，重结晶三次后，仍有杂质未达到规定的质量控制要求。

表一：帕布昔利布(Palbociclib)制备过程中产生的杂质结构(部分)

路线二:文献^[7]公开的第二种制备帕布昔利布(Palbociclib)的方法，其合成策略是采用2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯与丙二腈在强碱甲醇钠存在下缩合环合制备化合物G，化合物G使用强碱钠氢与碘代环戊烷进行烷基化获得化合物H，化合物H与化合物I以二甲苯为溶剂，高温150℃进行18-20小时的反应制备获得化合物J。最后使用硒酸钠对化合物J在DMSO溶剂中，150-160℃进行氧化脱氢反应制备获得目标产物。合成路线(帕布昔利布(Palbociclib)合成路线二)如下：

本制备方法存在的主要问题(缺陷)是：化合物G与化合物H的制备过程中，使用了强碱甲醇钠及钠氢。无水反应条件苛刻，副反应多，产品难于纯化；二是后两步反应(缩合及氧化)，均使用到高沸点溶剂。并且反应温度为150-160℃，且反应时间很长(6-20小时)，反应温度不但已经超出了产品降解温度110℃，也给工业化生产带来很大的安全隐患；三是最后一步氧化反应，使用到有毒的重金属硒氧化物为氧化剂。显然对于制备API来讲也是不合适的。鉴于本方法存在的问题，显然采用本方法制备帕布昔利布(Palbociclib)不但操作条件苛刻，产品容易降解，质量也无法保证的。

通过对现有技术的总结及评价，可以确定其制备工艺难度较大。现有制备帕布昔利布(Palbociclib)的技术方案存在的主要问题归结起来主要为：

1.路线一的技术方案中，使用Pd催化剂/膦配体与乙烯基醚或其类似物经历Heckreaction和Stillereaction等偶联反应制备获得化合物D的过程中，由于反应温度较高，时间较长；使用了Pd催化剂/膦配体。带入了多个与目标产物极性相似、溶解度相似的杂质，不可避免的会造成有效中间体的损耗。间接造成反应转化率降低，降低最终收率；

2.通过与多种酸(比如盐酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，羟乙基磺酸，三氟乙酸)成盐后，产品与各杂质极性都相应增大，相当于缩小了帕布昔利布(Palbociclib)与各杂质的极性差异，给重结晶或纯化带来更大的挑战。另由于帕布昔利布(Palbociclib)与各杂质的极性增大，导致可选择的重结晶溶剂范围较窄；

3.部分方法制备帕布昔利布(Palbociclib)需要使用强碱甲醇钠及钠氢。无水反应条件苛刻，副反应多，产品难于纯化；

4.部分方法的使用到剧毒物质、并采用高温等对操作及设备要求很高的反应条件，给规模化工业生产带来很大的不可控性。

综上所述，寻找或开发新的，优于现有制备帕布昔利布(Palbociclib)的方法是很有必要的。

发明内容

为可以克服现有技术方法制备帕布昔利布(Palbociclib)原料利用率低，操作繁琐，反应条件苛刻，生产设备要求高，收率低，成本高等缺陷，本发明旨在于提供一种反应条件简便的、合成路线简单的、收率高，且能制备高纯度帕布昔利布的新方法。

本发明是通过下面的技术方案实现的：

一种制备化合物帕布昔利布(式Ⅰ)的方法，其特征在于，包括以下步骤：

以化合物D(式II)为原料，通过烯基醚的重排反应，获得化合物E(式III)，然后将化合物E在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基(以下简称脱Boc保护)，得目标产物帕布昔利布(式Ⅰ)；化合物D中的R基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基中的任意一种。

上述工艺过程可以用以下的化学反应式表示：

优选的，本发明提供一种制备的方法，包括以下步骤：

(1)将化合物D与酸在第一种有机溶剂中以一定比例混合，进行烯基醚的重排反应，反应结束后，冷却结晶并/或加入第二种有机溶剂进行重结晶，得淡黄色至黄色固体化合物E；

(2)将步骤(1)所得的化合物E溶解或悬浮于第三有机溶剂中，加入一定量的酸进行反应，反应完毕后，得反应混合液，将上述反应混合液冷却、析晶、过滤，取滤渣将其干燥，即得帕布昔利布游离碱；或者用碱溶液调节将上述反应混合液pH值，然后萃取，将萃取物浓缩、干燥，即得帕布昔利布游离碱。

优选的，所述化合物D的纯度≥80％；更优选的，纯度≥90％；更优选的，纯度≥95％；更优选的，纯度≥99.5％；

优选的，所述化合物E的纯度≥98％；优选的，纯度≥99.5％；

优选的，所述的酸选自1≤PKa≤5的酸中的任意一种；优选的，所述酸选自无机酸或有机酸中的任意一种；进一步优选的，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任意一种；所述的有机酸选自1≤含碳原子数≤7的酸中的任意一种，进一步优选的，选自三氯氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、乙酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。

优选的，当所述的酸为PKa＜2的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为0.5-1.5:1，优选的，摩尔用量比为0.8～1.2:1；当所述的酸为2＜PKa≤5的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为5～100:1，优选的，摩尔用量比为20～70:1。

优选的，步骤(1)中所述的第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸、甲酸中的任意一种；优选的，选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的任意一种。

优选的，步骤(1)中所述的第二种有机溶剂选自正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。

优选的，步骤(2)中所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、水、茴香醚中任意一种或多种；优选的，第三种溶剂选自水、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合物。

优选的，步骤(1)中所述第一种有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比(ml/g)为10～30:1。

优选的，步骤(2)中所述的第三有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比为10～30:1。

优选的，步骤(1)中所述的反应温度为0～100℃；优选的，反应温度为25～80℃。

优选的，步骤(1)中所述的反应时间为1～48小时；优选的，反应时间为1～24小时。

优选的，步骤(2)中所述的反应时间为1～12小时；优选的，反应时间为2～6小时。

优选的，步骤(2)中所述的pH为9～13，进一步优选，所述的pH为10～11；

优选的，步骤(2)中所述用于调节pH的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；优选的，所述碱为氢氧化钠。

与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：

一、现有技术制备帕布昔利布的方案为直接使用大大过量的强酸进行无选择性的重排及脱保护反应。虽可以缩短反应的步骤，但需对化合物D或帕布昔利布或其盐进行多次结晶及纯化。精制纯化化合物D不但本身造成化合物D损失，还导致化合物D制备过程中产生的化合物E(约占5-15％)被当成杂质去除。由于帕布昔利布为难溶性药物，精制纯化困难。从而导致最终的总收率大幅下降及操作过程增多。实际未达到减少反应操作的目的。而本发明设计的新的合成路线，以化合物D为原料，先选择性进行烯基醚的重排反应，获得化合物E，必要时对化合物E进行纯化，获得高纯度的化合物E，最后在酸性条件下脱Boc保护，无需进一步的纯化即可获得高纯度的帕布昔利布。本发明技术方案创造性的使帕布昔利布中间体(即化合物D)含有两个对酸都敏感的基团，将其进行分步选择性的反应，一是可以达到合理利用化合物D中的杂质(化合物E)的目的，二是制备化合物E所采用的溶剂体系也可以达到纯化的目的。起到的是“1+1＞2”的效果。减轻了后续精制纯化的压力，提高了收率，也减少了后续操作步骤。采用本发明提供的新的技术方案可以较高总收率(70-80％)获得帕布昔利布。比本发明人实施现有技术方案制备化合物A的总收率要高15-20％。

二、现有技术方案未有对化合物E纯化或获得高纯度化合物E的方法。本发明人通过选择性反应，对获得的化合物E进行溶解度试验，发现化合物E常温或者100℃以内，在试验室或工业化生产中常见有机溶剂，包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，乙酸，甲酸等都有较好的溶解度。从而为化合物E的精制纯化提供了广泛的选择及降低了纯化的难度。并且经历重排反应后，化合物E的极性比化合物D要稍微大一些，从理论上看，化合物E与杂质E1、E2、E3(极性)溶解度差异被拉大，也更有利于进行重结晶纯化。

三、现有技术方案制备帕布昔利布的过程中，为解决帕布昔利布游离碱溶解度低，难于精制纯化的缺点。为采用帕布昔利布与相应的酸根成盐的方式进行间接精制。效果不是很理想且溶剂使用量大，收率低。而本发明制备获得的化合物E，由于对酸更敏感的基团烯基醚已完成重排。而Boc保护基对一些PKa值较大的酸，可以耐受。因此化合物E不但可以采用以上溶剂进行重结晶，也可以使用有机酸或者有机酸与上述溶剂的混合体系，即可以通过改变重结晶溶剂的pH值，已达到更好的去除杂质的目的，同时由于酸的PKa较大，化合物E并未与有机酸成盐。而对化合物D进行纯化则会可能会发生重排反应。其纯化效果与纯化化合物E效果比较，劣势是显而易见的。

四、本发明提供的技术方案，全程未使用到高浓度的强酸，强碱等腐蚀性液体，所有操作条件不管在试验室还是规模化工业生产都具有很强的操作性和可控性。克服了现有技术方案存在的一些诸如原料利用率低，操作繁琐，反应条件苛刻，生产设备要求高，收率低，成本高等缺陷或困难，具有良好的应用前景。

附图说明

图1：帕布昔利布的合成工艺路线图。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一:

室温下，于干燥反应瓶中加入化合物D1(C₃₀H₃₉N₇O₄5.6g,10mmol，纯度≥99.5％)、HCl(7.3g，200mmol)、CH₃OH(56.1ml)缓慢混合，于80℃下搅拌反应12h，待反应结束后，将混合物冷却析晶，再加入少量CH₃OH和石油醚的混合溶剂进行重结晶，获得淡黄色固体E。然后将固体E混悬于C₂H₅OH(57.0ml)中，再滴加HCl(7.3g,200mmol)，于80℃下搅拌反应6h，待反应结束后，加入NaOH调节pH11，冷却析晶，抽滤、干燥即得纯品帕布昔利布游离碱3.5g，收率78％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。

实施例二：

室温下，于干燥反应瓶中加入化合物D2(C₃₃H₄₅N₇O₄7.2g,12mmol，纯度≥99.5％)、HCl(12.0g,600mmol)、CH₃OH(217.0ml)缓慢混合，于60℃下搅拌反应18h，待反应结束后，将混合物冷却析晶，再加入少量CH₃OH和石油醚的混合溶剂进行重结晶，获得黄色固体E。然后将固体E混悬于C₂H₅OH(220.0ml)中，再滴加HCl(12.0g,600mmol)，于80℃下搅拌反应6h，待反应结束后，冷却析晶，抽滤、干燥即得纯品帕布昔利布游离碱4.2g，收率79％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。

实施例三：

室温下，于干燥反应瓶中加入化合物D3(C₃₁H₄₀ClN₇O₄6.1g,10mmol，纯度≥99.5％)、CH₃COOH(12.0g,200mmol)、CH₃OH(91.4ml)缓慢混合，于60℃下搅拌反应12h，待反应结束后，将混合物冷却析晶，再加入少量的CH₃OH和石油醚的混合溶剂进行重结晶，获得淡黄色固体E。然后将固体E混悬于C₂H₅OH(92.0ml)中，再滴加HCl(7.3g,200mol)，于80℃下搅拌反应3h，待反应结束后，冷却析晶，抽滤、干燥即得纯品帕布昔利布游离碱3.4g，收率76％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。

实施例四：

室温下，于干燥反应瓶中加入化合物D4(C₃₄H₄₇N₇O₄6.2g,10mmol，纯度≥99.5％)、CH₃COOH(30.0g,500mmol)、CH₃OH(92.6ml)缓慢混合，于80℃下搅拌反应18h，待反应结束后，将混合物冷却析晶，再加入少量的CH₃OH和石油醚的混合溶剂进行重结晶，获得黄色固体E。然后将固体E混悬于CH₃OH(95.0ml)中，再滴加HCl(18.3g,500mmol)，于80℃下搅拌反应3h，待反应结束后，冷却析晶，抽滤、干燥即得纯品帕布昔利布游离碱3.4g，收率76％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。

以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种制备化合物帕布昔利布(式Ⅰ)的方法，其特征在于，包括以下步骤：

以化合物D(式II)为原料，通过烯基醚的重排反应，获得化合物E(式III)，然后将化合物E在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基，得目标产物帕布昔利布(式Ⅰ)；化合物D中的R基团选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、C₃-C₇环烷基中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物D的纯度≥80％；优选的，纯度≥90％；更优选的，纯度≥95％；更优选的，纯度≥99.5％。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E的纯度≥98％；优选的，纯度≥99.5％。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸选自1≤PKa≤5的酸中的任意一种；优选的，所述酸选自无机酸或有机酸中的任意一种；进一步优选的，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任意一种；所述的有机酸选自1≤含碳原子数≤7的酸中的任意一种，进一步优选的，选自三氯氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、乙酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的任意一种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当所述的酸为PKa＜2的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为0.5-1.5:1，优选的，摩尔用量比为0.8～1.2:1；当所述的酸为2＜PKa≤5的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为5～100:1，优选的，摩尔用量比为20～70:1。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸、甲酸中的任意一种；优选的，选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯中的任意一种。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第二种有机溶剂选自正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、水、茴香醚中任意一种或多种的混合物；优选的，第三种溶剂选自水、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合物。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一种有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比(ml/g)为10～30:1。

11.根据权利要求2所述的制备方法，步骤(2)中所述的第三有机溶剂与化合物D的体积/重量比(ml/g)为5～50:1；优选的，体积/重量比为10～30:1。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为0～100℃；优选的，反应温度为25～80℃。

13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应时间为1～48小时；优选的，反应时间为1～24小时。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应时间为1～12小时；优选的，反应时间为2～6小时。

15.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的pH为9～13，进一步优选，所述的pH为10～11。

16.根据权利要求2或15所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述用于调节pH的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；优选的，所述碱为氢氧化钠。