KR20230170745A - 아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법 - Google Patents

아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20230170745A
KR20230170745A KR1020237039070A KR20237039070A KR20230170745A KR 20230170745 A KR20230170745 A KR 20230170745A KR 1020237039070 A KR1020237039070 A KR 1020237039070A KR 20237039070 A KR20237039070 A KR 20237039070A KR 20230170745 A KR20230170745 A KR 20230170745A
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acid
mixture
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Inventor
트레버 씨. 존슨
매튜 크래프트
마샬 디. 영
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Abstract

본 개시내용은 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법을 기술한다.

Description

아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 16일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/175,724호의 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
화합물 7-((3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 및 그것의 치환된 화합물은 중요한 합성 중간체이다(예를 들어, 국제출원 PCT/US2021/018458호, 국제출원 PCT/US2021/018169호 및 국제출원 PCT/US2021/018415호 참조). 이러한 중간체 및 기타 카르바뉴클레오시드를 제조하는 개선된 방법이 계속 요구되고 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 제1 입력 혼합물을 제조하여:
[화학식(IV)]
,
제1 출력 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 포함하는 제2 입력 혼합물을 제조하여 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는 단계, 여기서 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 갖는다:
[화학식(V)]
,
상기 식에서,
Ra는
, 또는 이고;
Ma는 Li 또는 MgXa이고;
Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
Rb는 수소 또는 ―OH이고;
Xb는 Cl, Br, 또는 I이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 제1 입력 혼합물을 제1 반응기에서 제조하는 단계로서, 제1 입력 혼합물은 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
[화학식(IV)]
,
제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 첨가하여 제2 입력 혼합물을 제2 반응기에서 형성하는 단계로서, 여기서 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 가지고:
[화학식(V)]
,
상기 식에서,
Ra는
, 또는 이고;
Ma는 Li 또는 MgXa이고;
Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
Rb는 수소 또는 ―OH이고;
Xb는 Cl, Br, 또는 I이고;
제2 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는, 단계.
I. 총론
본 개시내용은 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법을 기술한다. 본원에서 기술되는 방법은 임의의 규모에서 수행될 수 있는 효율적이고 확대 가능한 공정에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
화학식(V)의 화합물로부터 제조하는 단계를 포함하며:
[화학식(V)]
,
상기 식에서, Ra, Rb, 및 Ma는 본원에 정의된 바와 같다.
II. 정의
값을 언급할 때의 "약"은 명시된 값의 명시된 값 +/- 10%를 포함한다. 예를 들어, 약 50%는 45% 내지 55%의 범위를 포함하는 반면, 약 20 몰 당량은 18 내지 22 몰 당량의 범위를 포함한다. 따라서, 범위를 언급할 경우, "약"은 범위의 각각의 끝 부분에 명시된 값의 명시된 값 +/- 10%를 의미한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 3의 비율(중량/중량)은 0.9 내지 3.3의 범위를 포함한다.
본원에서 사용되는 "입력 혼합물(input mixture)"은 반응기로 유입되는 하나 이상의 시약 및/또는 용매의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "출력 혼합물"은 반응기를 나가는 하나 이상의 시약 및/또는 용매의 혼합물을 지칭한다.
"반응기"는 화학물질 및 시약이 입력 혼합물로서 첨가되고 화학물질, 시약, 및 기타 종속적인 변수의 전환이 반응기 내에서 수행되도록 구성된 용기(vessel)를 지칭한다. 각 반응기는 별도로 둥근 바닥 플라스크, 회분식 반응기, 연속 흐름 반응기, 플러그(plug) 흐름 반응기, 연속 관형 반응기, 연속 교반 탱크 반응기, 혼합 흐름 반응기, 반회분식 반응기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 하나 이상의 반응기가 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다. 다중 반응기가 존재하는 경우 반응기는 동일하거나 다른 유형의 반응기일 수 있다.
"촉매"는 자체적으로 소모되지 않고 반응 속도를 증가시키는 화학 반응물을 지칭한다.
"루이스산"은 전자쌍을 공여할 수 있는 제2 화학물질 군으로부터 전자쌍을 수용할 수 있는 화학물질 군을 지칭한다. 루이스산은 붕소 염, 예를 들어 삼불화붕소, 또는 알루미늄 염, 예를 들어 삼염화알루미늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 무기 화합물; 유기 화합물 염, 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(트리메틸실릴 트리플레이트 또는 TMSOTf); 또는 유기 및/또는 무기 리간드를 함유하는 금속 착물, 예를 들어 인듐(III) 클로라이드 또는 디클로로디이소프로폭시티타늄(IV)일 수 있다. 예시적인 루이스산은 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(트리메틸실릴 트리플레이트 또는 TMSOTf), TiCl4, SnCl4, 및 FeCl3를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"브뢴스테드산(Bronsted acid, Brønsted acid)" 또는 "브뢴스테드-로우리 산(Brønsted-Lowry acid)"은 양성자를 공여하고 짝염기를 형성할 수 있는 산을 지칭한다. 브뢴스테드산의 예는 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 테트라플루오로붕산수소 및 황산; 및 유기산, 예를 들어, 카르복실산, 예를 들어 아세트산 및 트리플루오로아세트산(TFA: trifluoroacetic acid), 또는 설폰산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 브뢴스테드산은 포름산, 아세트산, 디클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"무기산" 또는 "미네랄산"은 하나 이상의 무기 화합물로부터 유래된 산이다. 무기산은 물에 용해되면 수소 이온과 짝염기를 형성한다. 예시적인 무기산은 염산 및 인산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"유기산"은 산성 모이어티를 갖는 탄소-수소 결합을 함유하는 화학적 화합물인 유기 화합물이다. 유기산은 산도가 카르복실기 -COOH와 관련된 알칸카르복실산 및 -SO2OH기를 함유하는 아릴설폰산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 유기산은 아세트산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐하거나 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 하나의 기능은 원하는 화합물의 합성에서 중간체로서의 역할을 하는 것이다. 화학 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 또한 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006.]을 참조한다. 보호기는, 예를 들어 순서화되고 계획된 방식으로 화학 결합을 형성하고 파괴하는 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해 소정의 작용기의 반응성을 차폐하는 데 종종 이용된다. "아민 보호기"는 적어도 하나의 하전되지 않은 수소를 함유하는 아민을 보호하는 데 유용한 보호기를 지칭한다.
"보호제"는 보호기의 부착에 영향을 미칠 수 있는 화학 반응물이다. "아민 보호제"는 아민 보호기를 아민에 부착시킬 수 있는 반응물이다.
"금속화제"는 화합물로부터 유기 리간드의 전달을 수행할 수 있는 화학 반응물이며, 여기서 리간드는 화합물 상에서 금속 원자에 결합된 탄소를 갖는다.
"환원제"는 원자를 더 높은 산화 상태에서 더 낮은 산화 상태로 환원시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 환원제는 아연, 철, 라니 니켈, 황화나트륨, 디티온산나트륨, 황화암모늄, 탄소상 팔라듐, 실란, 및 수소 공여체, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
III. 제조 방법
본원에서는 멀티그램 또는 킬로그램 규모와 같은 다양한 규모로 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 제1 입력 혼합물을 제조하여:
[화학식(IV)]
,
제1 출력 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 포함하는 제2 입력 혼합물을 제조하여 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는 단계, 여기서 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 갖는다:
[화학식(V)]
,
상기 식에서,
Ra는
, 또는 이고;
Ma는 Li 또는 MgXa이고;
Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
Rb는 수소 또는 ―OH이고;
Xb는 Cl, Br, 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 제1 입력 혼합물을 제1 반응기에서 제조하는 단계로서, 제1 입력 혼합물은 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
[화학식(IV)]
,
제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 첨가하여 제2 입력 혼합물을 제2 반응기에서 형성하는 단계로서, 여기서 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 가지고:
[화학식(V)]
,
상기 식에서,
Ra는
, 또는 이고;
Ma는 Li 또는 MgXa이고;
Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
Rb는 수소 또는 ―OH이고;
Xb는 Cl, Br, 또는 I이고;
제2 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는, 단계.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
[화학식(II-a)]
,
[화학식(II-b)]
,
방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 제1 입력 혼합물을 반응시켜 제1 출력 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물을 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제공하는 단계;
여기서, 제1 입력 혼합물은 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
[화학식(IV)]
,
여기서, 화학식(V)의 화합물은:
[화학식(V)]
이고,
상기 식에서,
Ra는
, 또는 이고;
Ma는 Li 또는 MgXa이고;
Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
Rb는 수소 또는 ―OH이고;
Xb는 Cl, Br, 또는 I이다.
일부 실시형태에서, Xa는 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, Xa는 Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, Xa는 Cl이다. 일부 실시형태에서, Xa는 Br이다. 일부 실시형태에서, Xa는 I이다.
일부 실시형태에서, Ma는 Li 또는 MgXa이다. 일부 실시형태에서, Ma는 Li이다. 일부 실시형태에서, Ma는 MgXa이다. 일부 실시형태에서, Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, Ma는 MgBr이다. 일부 실시형태에서, Ma는 MgI이다.
일부 실시형태에서, Xb는 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, Xb는 Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, Xb는 Cl이다. 일부 실시형태에서, Xb는 Br이다. 일부 실시형태에서, Xb는 I이다.
일부 실시형태에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(IV)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, Ra는
, 또는 이다.
일부 실시형태에서, Ra는
, 또는 이다.
일부 실시형태에서, Ra는
, 또는 이다.
일부 실시형태에서, Ra는
이다.
일부 실시형태에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(V)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, Rb는 수소이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rb는 ―OH이다.
일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
또는 .
일부 실시형태에서, 화학식(II-a)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
일부 실시형태에서, 화학식(II-a)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
.
당업계에 알려진 임의의 적합한 아민 보호제가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아민 보호제는 무수물, 실릴 할라이드, 또는 실릴 트리플루오로메탄설포네이트이다. 적합한 무수물은 트리플루오로아세트산 무수물 및 디(tert-부틸) 디카르보네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 실릴 할라이드는 트리메틸실릴 할라이드(TMS-X4), 트리에틸실릴 할라이드(TES-X4), 트리이소프로필실릴 할라이드(TIPS-X4), tert-부틸디메틸실릴 할라이드(TBDMS-X4), tert-부틸디페닐실릴 할라이드(TBDPS-X4), 트리페닐실릴 할라이드(TPS-X4), 1,2-비스(할로디메틸실릴)에탄(X4Me2SiCH2-CH2SiMe2X4)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 X4는 Cl, Br 또는 I이다. 실릴 트리플루오로메탄설포네이트는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TESOTf), 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBDMSOTf), tert-부틸디페닐실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBDPSOTf), 및 트리페닐실릴 트리플루오로메탄설포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아민 보호제는 트리플루오로아세트산 무수물, 디(tert-부틸) 디카르보네이트, 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl), 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl), tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl), 트리페닐실릴 클로라이드, 또는 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄이다. 일부 실시형태에서, 아민 보호제는 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)이다.
화학식(IV)의 화합물을 탈양성자화할 수 있는 임의의 적합한 제1 염기가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl 또는 iPrMgCl-LiCl 같은 리튬 할라이드; 알킬리튬 시약; 아릴리튬 시약; 또는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 같은 무기 수소화물과 선택적으로 착화된 알킬마그네슘 할라이드 같은 그리냐르 시약이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl, Br, 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl, Br, 또는 I이고, 단, R1이 메틸인 경우, X1은 Cl 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고; R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고; R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1이고; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl, Br, 또는 I이고, 단, R1이 메틸인 경우, X1은 Cl 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1이고; R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1이고; R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1이고; R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X1은 Cl 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 R1MgX1이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소프로필 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 페닐이다. 일부 실시형태에서, X1은 Cl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl 또는 PhMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 PhMgCl이다.
화학식(IV)의 화합물의 금속교환을 수행할 수 있는 임의의 적합한 금속화제는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 금속화제는 iPrMgCl 또는 iPrMgCl-LiCl 같은 리튬 할라이드; 알킬리튬 시약; 또는 아릴리튬 시약과 선택적으로 착화된 알킬마그네슘 할라이드 같은 그리냐르 시약이다. 일부 실시형태에서, 금속화제는 R2MgX2 또는 R2Li이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이며; X2는 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 금속화제는 R2MgX2이다. 일부 실시형태에서, R2는 이소프로필 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R2는 페닐이다. 일부 실시형태에서, X2는 Cl이다. 일부 실시형태에서, 금속화제는 iPrMgCl 또는 PhMgCl이다. 일부 실시형태에서, 금속화제는 iPrMgCl이다. 일부 실시형태에서, 금속화제는 PhMgCl이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기 및 금속화제는 각각 알킬리튬 시약이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기 및 금속화제 중 하나는 알킬리튬 시약이고, 다른 하나는 그리냐르 시약이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기 및 금속화제는 각각 그리냐르 시약이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl-LiCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl이고; 금속화제는 PhMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl-LiCl이고; 금속화제는 iPrMgCl-LiCl이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl-LiCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl이고; 금속화제는 PhMgCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 iPrMgCl-LiCl이고; 금속화제는 iPrMgCl-LiCl이고; Ma는 MgCl이다.
일부 실시형태에서, 아민 보호제는 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)이고; 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 아민 보호제는 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl)이고; 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이고; Ma는 MgCl이다. 일부 실시형태에서, 아민 보호제는 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl), tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl), 트리페닐실릴 클로라이드, 또는 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄이고; 제1 염기는 PhMgCl이고; 금속화제는 iPrMgCl이고; Ma는 MgCl이다.
일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물은 제1 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 출력 혼합물은 제1 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용매는 제1 반응기에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 제1 용매는 제2 반응기에 첨가된다. 임의의 적합한 용매가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 제1 용매로서 사용될 수 있다. 적합한 용매는 에테르 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 시클로펜틸 메틸 에테르; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔 및 n-헵탄; 및 할로겐화 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 클로로벤젠을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제1 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다.
당업계에 알려진 임의의 적합한 반응기 또는 반응기의 조합은 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 반응기는 회분식 반응기, 연속 흐름 반응기, 플러그 흐름 반응기, 연속 관형 반응기, 연속 교반 반응기, 혼합 흐름 반응기, 반회분식 반응기, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 하나의 반응기가 사용된다. 일부 실시형태에서, 2개의 반응기가 사용된다. 일부 실시형태에서, 3개의 반응기가 사용된다.
일부 실시형태에서, 제1 반응기와 제2 반응기는 상이한 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기와 제2 반응기는 동일한 유형의 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기와 제2 반응기는 상이한 유형의 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기와 제2 반응기는 단일 반응기이다. 일부 실시형태에서, 단일 반응기는 연속 흐름 반응기, 플러그 흐름 반응기, 연속 관형 반응기, 또는 혼합 흐름 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 단일 반응기에서 제1 반응 구역이고, 제2 반응기는 단일 반응기에서 제2 반응 구역이다.
일부 실시형태에서, 제1 반응 구역 및 제2 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용된다. 제1 입력 혼합물은 제1 온도 및 제1 압력을 포함하는 제1 반응 조건 세트에서 반응기의 제1 반응 구역에서 제1 시간 동안 제조될 수 있다. 제1 입력 혼합물은 혼합물이 제1 반응 구역에서 제2 반응 구역으로 이동함에 따라 반응하여 제1 출력 혼합물을 제공할 수 있다. 화학식(V)의 화합물은 제2 온도 및 제2 압력을 포함하는 제2 반응 조건 세트에서 반응기의 제2 반응 구역에 제2 시간 동안 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 반응 구역 및 제2 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 플러그 흐름 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응 구역 및 제2 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 연속 관형 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응 구역 및 제2 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 리사이클 루프를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물은 별도로 첨가된다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물은 제1 반응 구역에 첨가되고, 화학식(V)의 화합물은 제2 반응 구역에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물은 제1 반응 구역에 동시에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 하나의 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용된다. 제1 입력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물은 제1 온도 및 제1 압력을 포함하는 제1 반응 조건 세트에서 하나의 반응 구역에 제1 시간 동안 첨가될 수 있다. 그 후, 하나의 반응기의 하나의 반응 구역은 제2 온도 및 제2 압력을 포함하는 제2 반응 조건 세트로 제2 시간 동안 전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나의 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 회분식 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물은 제1 반응 조건 세트에서 하나의 반응 구역에 첨가되고, 그 후 화학식(V)의 화합물은 하나의 반응 구역에 첨가되며, 하나의 반응기는 제2 반응 조건 세트로 전환된다. 일부 실시형태에서, 하나의 반응 구역을 갖는 하나의 반응기는 반회분식 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 입력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물은 하나의 반응 구역에 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도, 약 0.1 bar 내지 약 10 bar의 압력에서 약 1시간 내지 약 24시간의 기간 동안 첨가되어 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 생성한다.
일부 실시형태에서, 제1 반응기 및 제2 반응기를 포함하는 2개의 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 사용된다. 제1 반응기는 제1 온도 및 제1 압력을 포함하는 제1 반응 조건 세트에서 작동할 수 있다. 제2 반응기는 제2 온도 및 제2 압력을 포함하는 제2 반응 조건 세트에서 작동할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기와 제2 반응기는 동일한 유형의 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기 및/또는 제2 반응기는 회분식 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기 및/또는 제2 반응기는 상이한 유형의 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기 및/또는 제2 반응기는 반회분식 반응기이다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기 및 제2 반응기는 연속 교반 탱크 반응기이다.
임의의 적합한 온도가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제1 반응기에서 사용될 수 있다. 제1 반응기는 적합한 시간과 수율로 제1 출력 혼합물을 제공하기 위해 적합한 제1 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 약 -78℃ 내지 약 20℃의 제1 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 약 -20℃ 내지 약 0℃의 제1 온도로 냉각된다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 약 -20℃ 내지 약 -5℃의 제1 온도로 냉각된다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 약 -20℃ 내지 약 -10℃의 제1 온도로 냉각된다. 일부 실시형태에서, 제1 반응기는 약 -20℃의 온도로 냉각된다.
화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 제1 반응기는 제1 압력을 가질 수 있다. 적합한 제1 압력은 대기압 미만, 대기압, 또는 대기압 초과일 수 있다. 다른 적합한 제1 압력은 0.1 내지 10 bar, 0.2 내지 9 bar, 0.3 내지 8 bar, 0.4 내지 7 bar, 0.5 내지 6 bar, 0.6 내지 5 bar, 0.7 내지 4 bar, 0.8 내지 3 bar, 0.9 내지 2 bar, 또는 약 1 bar일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 압력은 대기압일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 압력은 약 1 bar일 수 있다.
화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 기간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제1 시간은 1 내지 600분, 30 내지 600분, 60 내지 600분, 60 내지 300분, 60 내지 240분, 60 내지 180분, 90 내지 150분, 또는 약 120분일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제1 시간은 약 120분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제1 시간은 약 90분일 수 있다.
일부 실시형태에서, 제2 입력 혼합물은 제2 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 출력 혼합물은 제2 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 용매는 제2 반응기에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 제2 용매는 제1 용매와 동일하다. 일부 실시형태에서, 제2 용매는 제1 용매와 상이하다. 임의의 적합한 용매가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 데 제2 용매로서 사용될 수 있다. 적합한 용매는 에테르 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 시클로펜틸 메틸 에테르; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔 및 n-헵탄; 및 할로겐화 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 및 클로로벤젠을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 입력 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제2 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다.
임의의 적합한 온도가 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제2 반응기에서 사용될 수 있다. 제2 반응기는 적합한 시간 및 수율로 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하기 위해 적합한 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제2 반응기는 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제2 반응기는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제2 반응기는 약 20℃의 온도에서 유지된다.
화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 제2 반응기는 제2 압력을 가질 수 있다. 적합한 제2 압력은 대기압 미만, 대기압, 또는 대기압 초과일 수 있다. 다른 적합한 제1 압력은 0.1 내지 10 bar, 0.2 내지 9 bar, 0.3 내지 8 bar, 0.4 내지 7 bar, 0.5 내지 6 bar, 0.6 내지 5 bar, 0.7 내지 4 bar, 0.8 내지 3 bar, 0.9 내지 2 bar, 또는 약 1 bar일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제1 압력은 대기압일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 압력은 약 1 bar일 수 있다.
화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 기간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제2 시간은 1 내지 50시간, 1 내지 48시간, 1 내지 40시간, 1 내지 30시간, 1 내지 24시간, 2 내지 12시간, 4 내지 12시간, 6 내지 10시간, 6 내지 24시간, 10 내지 20시간, 또는 12 내지 18시간일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제2 시간은 약 8시간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하기 위한 제2 시간은 12 내지 18시간일 수 있다.
화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 농축, 추출, 분쇄, 결정화 및/또는 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 방법은 제2 출력 혼합물과 산을 조합하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 브뢴스테드산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 유기산 또는 미네랄산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 포름산, 아세트산, 시트르산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 인산, 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 유기산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 포름산, 아세트산, 시트르산, 프로판산, 부티르산, 또는 벤조산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 산은 아세트산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법은 화학식(V)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하며, 이 방법은 (a1) 화학식(III)의 화합물:
[화학식(III)]
,
화학식 H-Ra의 아민; 및 R3MgX3 또는 R3Li인 제3 염기로서; 상기 식에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X3은 Cl, Br, 또는 I인 염기를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여;
화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 갖는다:
, 또는 .
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 갖는다:
, 또는 .
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 갖는다:
, 또는 .
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 갖는다:
.
일부 실시형태에서, X3은 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, X3은 Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, X3은 Cl이다. 일부 실시형태에서, X3은 Br이다. 일부 실시형태에서, X3은 I이다.
일부 실시형태에서, 제3 염기는 R3MgX3이고, 상기 식에서 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X3은 Cl, Br, 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 제3 염기는 R3MgX3이고, 상기 식에서 R3은 메틸, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고; X3은 Cl 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, 제3 염기는 R3MgCl이고, 상기 식에서 R3은 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 또는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 제3 염기는 MeMgCl, iPrMgCl, 또는 t-BuMgCl이다. 일부 실시형태에서, 제3 염기는 iPrMgCl이다.
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 가지며
, 또는 ;
제3 염기는 iPrMgCl이다.
일부 실시형태에서, 아민은 하기 화학식을 가지며
; 및
제3 염기는 iPrMgCl이다.
본원에 기술된 방법에서 화학식(V)의 화합물을 제조하는 데 임의의 적합한 용매가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 에테르 용매 또는 염소화 용매인 제3 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제3 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 이들의 조합인 제3 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 용매는 테트라하이드로푸란(THF)이다.
임의의 적합한 온도가 화학식(V)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 -20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 20℃의 온도에서 유지된다.
일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
또는 .
일부 실시형태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다: (a1) 하기 구조를 갖는 화학식(III)의 화합물:
,
하기 화학식을 갖는 아민
, 및
iPrMgCl을 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여, 하기 구조를 갖는 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계:
;
(a) 제1 반응기에서 제1 입력 혼합물을 제조하는 단계로서, 여기서 제1 입력 혼합물은 TMS-Cl, PhMgCl, iPrMgCl, 및 하기 구조를 갖는 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
,
제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계; 및
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 제2 반응기에 첨가하여 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 형성하는 단계:
또는 .
하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물은:
(3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올로도 알려져 있다.
당업계에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물은:
하기 구조를 갖는 화학식(II-b)의 화합물과 평형 상태로 존재한다:
.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물은 단독으로 인용될 때 화학식(II-a)의 화합물 및/또는 화학식(II-b)의 화합물 또는 이들 두 종의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 방법은 화학식(III)의 화합물로부터 그램 내지 킬로그램 양의 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 합성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 적어도 50 g, 100 g, 200 g, 300 g, 400 g, 500 g, 600 g, 700 g, 800 g, 900 g, 1 kg, 2 kg, 3 kg, 4 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 40 kg, 50 kg, 100 kg, 200 kg, 500 kg, 또는 적어도 1000 kg 이상의 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 적어도 1 kg의 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 50 g 내지 약 100 kg, 예를 들어, 약 50 g 내지 약 20 kg, 또는 약 30 g 내지 약 20 kg의 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 5 kg 내지 약 15 kg의 화학식(III)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제3 반응 혼합물은 약 10 kg의 화학식(III)의 화합물을 포함한다.
하기 구조를 갖는 화학식(IV)의 화합물은:
[화학식(IV)]
,
또한 7-요오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민으로도 알려져 있다.
본 개시내용의 방법은 화학식(III)의 화합물 또는 화학식(V)의 화합물로부터 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 임의의 적합한 수율로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%의 수율로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 60% 내지 약 100%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 70% 내지 약 80% 또는 약 75% 내지 약 85%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 60%, 약 70%, 약 72%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 78%, 약 80%, 약 82%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 88%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 79%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 60% 내지 약 90%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 70% 내지 약 90%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 70% 내지 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 수율은 약 75% 내지 약 85%이다.
본 개시내용의 방법은 화학식(III)의 화합물 또는 화학식(V)의 화합물로부터 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 임의의 적합한 순도로 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 약 90% 내지 약 100%, 예를 들어 약 95% 내지 약 100% 또는 약 98% 내지 약 100%의 순도로 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물의 순도는 약 98% 내지 약 100%이다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.9%, 약 99.99%, 약 99.999%, 약 99.9999%, 또는 약 99.99999%의 순도로 제조된다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 약 99.92%의 순도로 제조된다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물은 약 95% 내지 약 99.999%, 약 98% 내지 약 99.999%, 약 98% 내지 약 99.99%, 또는 약 99% 내지 약 99.99%의 순도로 제조된다. 일부 실시형태에서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물의 순도는 약 90% 내지 약 100%이다.
일부 실시형태에서, 방법은 (c) 루이스산 또는 브뢴스테드산, 환원제, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
또는 ,
하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함한다:
.
일부 실시형태에서, 방법은
(a1) 하기 구조를 갖는 화학식(III)의 화합물:
,
하기 화학식을 갖는 아민
, 및
iPrMgCl을 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여, 하기 구조를 갖는 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계:
;
(a) 제1 반응기에서 제1 입력 혼합물을 제조하는 단계로서, 여기서, 제1 입력 혼합물은 TMS-Cl, PhMgCl, iPrMgCl, 및 하기 구조를 갖는 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
,
제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계;
(b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 제2 반응기에 첨가하여 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 형성하는 단계:
또는 ; 및
(c) 루이스산 또는 브뢴스테드산, 환원제, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
또는 ,
하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
.
일부 실시형태에서, 루이스산 또는 브뢴스테드산은 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O), 포름산, 아세트산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴 트리플레이트, TiCl4, SnCl4, 또는 FeCl3를 포함한다. 일부 실시형태에서, 루이스산 또는 브뢴스테드산은 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O)를 포함한다.
당업계에 알려진 임의의 적합한 환원제가 화학식(II-a)의 화합물을 제조하기 위한 제4 반응 혼합물에 사용될 수 있다. 적합한 환원제는 트리알킬실란, 아릴실란, 예를 들어, 트리아릴실란, 보로하이드라이드, 알루미늄 수소화물, 트리알킬주석 수소화물, 및 트리아릴주석 수소화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 환원제는 트리에틸실란, tert-부틸디메틸실란, 페닐실란, 트리페닐실란, 트리메틸실란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 트리-n-부틸주석 하이드라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환원제는 트리에틸실란을 포함한다.
다른 적합한 환원제는 수소 가스와 같은 수소화물 공급원과 조합된 촉매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 촉매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 전이 금속 촉매를 더 포함한다. 적합한 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매, 예를 들어, 수산화팔라듐, 탄소 담지 팔라듐, 및 Pd(X5)2(X5 = Cl, Br, I, 또는 카르복실산염, 예를 들어, 포름산염 또는 아세트산염), 및 백금 촉매, 예를 들어, 수산화 백금, 탄소 담지 백금, 및 Pd(X5)2(X5 = Cl, Br, I, 또는 카르복실산염, 예를 들어, 포름산염 또는 아세트산염)를 포함한다.
임의의 적합한 용매는 제4 반응 혼합물이 화학식(II-a)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 용매는 에테르 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 시클로펜틸 메틸 에테르; 탄화수소 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 n-헵탄; 할로겐화 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠; 알코올계 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 또는 이소프로판올; 에스테르 용매, 예를 들여, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트; 및 산성 용매, 예를 들어, 아세트산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 반응 혼합물은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세트산, 또는 이들의 조합인 제4 용매를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 용매는 아세토니트릴이다.
임의의 적합한 온도는 제4 반응 혼합물이 화학식(II-a)의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제4 반응 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 제4 반응 혼합물은 약 -25℃ 내지 약 -15℃의 온도에서 유지된다.
일부 실시형태에서, 방법은 (c) 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O), 트리에틸실란, 아세토니트릴, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
또는 ,
하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
.
IV. 실시예
실시예 1. (3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올의 합성
Figure pct00098
반응기에 7-요오도피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민(화학식(IV), 1.2 당량) 및 테트라하이드로푸란(4 부피)을 충전하였다. 내용물을 약 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 클로라이드(2.4 당량)를 충전하였다. 약 30분 동안 교반한 후, 내용물을 약 -10℃로 냉각시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 페닐마그네슘 클로라이드(2.4 당량)를 첨가하였다. 이어서, 내용물을 약 -20℃로 조정하기 전에 약 -10℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 온도를 약 -10℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드(1.2 당량)를 첨가하였다. 내용물을 약 -20℃로 조정하고, 약 30분 동안 교반하였다. 제2 반응기에 (3R,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)디하이드로푸란-2(3H)-온(화학식(III), 1.0 당량), N,O-디메틸하이드록실아민 염산염(1.1 당량) 및 테트라하이드로푸란(4 부피)을 충전하였다. 내용물을 약 -20℃로 조정하고, 온도를 약 -10℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘 클로라이드(2.3 당량)를 첨가하였다. 내용물을 약 -20℃로 조정하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서 두 반응기로부터의 내용물을 조합한 다음 테트라하이드로푸란(1 부피)으로 세정했다. 혼합물을 약 1시간에 걸쳐서 약 20℃까지 가온한 다음 20℃에서 약 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 20% 아세트산 수용액(4 부피)을 첨가한 후 에틸 아세테이트(9 부피)를 첨가하고 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고(수층 폐기) 5 중량% 수성 염산(4 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다(수층 폐기). 추가의 5 중량% 수성 염산(4 부피)을 첨가하고 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고(수층 폐기) 추가의 5 중량% 수성 염산(4 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다(수층 폐기). 20 중량% 탄산칼륨 수용액(4 부피)을 첨가하고 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고(수층 폐기) 5 중량% 염화나트륨 수용액(4 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 약 15분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다(수층 폐기). 반응기 내용물을 진공 하에 최소 부피로 농축하여 다음 단계에서 사용되는 화학식(II-a)의 화합물인 미정제 (3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올을 제공하였다.
실시예 2. 7-((2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민의 합성
반응기에 미정제 (3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올(1.0 당량) 및 아세토니트릴(4 부피)을 충전하였다. 반응기 내용물을 진공 하에 최소 부피로 농축한 후 아세토니트릴(4 부피)을 충전하였다. 진공 하에서 최소 부피로 농축을 반복한 후 아세토니트릴(8 부피)을 충전하였다. 내용물을 약 -25 내지 -15℃로 냉각시키고, 트리에틸실란(2.7 당량)을 충전하였다. 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서 삼불화붕소 디에틸 에테르(2.0 당량)를 첨가한 다음, 내용물을 약 -20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 5 중량% 수산화나트륨 수용액(7 부피)을 첨가하기 전에 내용물을 약 0 내지 10℃로 조정하였다. 혼합물을 약 18시간 동안 교반한 다음, 층을 별도의 용기에 배출하였다. 수층을 반응기로 복귀시켰다. 에틸 아세테이트(5 부피)를 첨가하고 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 수층을 반응기로부터 배출하고, 제1 유기층은 반응기로 복귀시켰다. 조합한 유기층을 진공 하에 최소 부피로 농축한 후, 메탄올(2 부피)을 충전하였다. 내용물을 진공 하에 최소 부피로 농축한 후 메탄올(2 부피)을 충전하였다. 내용물을 다시 진공 하에 최소 부피로 농축한 후 메탄올(2 부피)을 충전하였다. 내용물을 진공 하에 최소 부피로 농축하고 에틸 아세테이트(9 부피)를 충전하였다. 5 중량% 수성 염화 나트륨 용액(5 부피)을 첨가하고, 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 수층을 배출하고 활성탄(0.3 g/g)을 충전하였다. 내용물을 약 30℃ 내지 40℃로 조정하고, 약 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 혼합물을 약 15분 동안 정치시켰다. 이어서, 반응기 내용물을 셀라이트(1 g/g)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 부피)로 세정했다. 이어서, 여액을 반응기로 복귀시키고 활성탄(0.3 g/g)을 첨가하였다. 내용물을 약 30℃ 내지 40℃로 조정하고, 약 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고 혼합물을 대략 15분 동안 정치시켰다. 이어서, 반응기 내용물을 셀라이트(1 g/g)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 부피)로 세정했다. 여액을 진공 하에 최소 부피로 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 7-((2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5,5-비스((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.43 ― 7.15 (m, 20H), 6.70 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.50 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 5.70 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.76 ― 4.48 (m, 10H), 4.38 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.01 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.89 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 2H).
전술한 개시내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에서 제공되는 참고 문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (51)

  1. 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    (II-a),
    (II-b),
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하는 제1 입력 혼합물을 제조하여:
    (IV),
    제1 출력 혼합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 포함하는 제2 입력 혼합물을 제조하여 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는 단계로서, 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 가지고:
    (V),
    상기 식에서,
    Ra는
    , , , , , , , , 또는 이고;
    Ma는 Li 또는 MgXa이고;
    Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
    Rb는 수소 또는 ―OH이고;
    Xb는 Cl, Br, 또는 I인, 단계.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    (II-a),
    (II-b),
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 제1 입력 혼합물을 제1 반응기에서 제조하는 단계로서, 제1 입력 혼합물은 아민 보호제, 제1 염기, 금속화제, 및 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
    (IV),
    제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계; 및
    (b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 첨가하여 제2 입력 혼합물을 제2 반응기에서 형성하는 단계로서, 화학식(V)의 화합물은 하기와 같은 구조를 가지고:
    (V),
    상기 식에서,
    Ra는

    , 또는 이고;
    Ma는 Li 또는 MgXa이고;
    Xa는 Cl, Br, 또는 I이고;
    Rb는 수소 또는 ―OH이고;
    Xb는 Cl, Br, 또는 I이고;
    제2 반응기는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제2 출력 혼합물을 제공하는, 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아민 보호제는 트리플루오로아세트산 무수물, 디(tert-부틸) 디카르보네이트, 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), 트리에틸실릴 클로라이드(TESCl), 트리이소프로필실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl), tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl), 트리페닐실릴 클로라이드, 또는 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 염기는 R1MgX1 또는 R1Li이고;
    R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고;
    X1은 Cl, Br, 또는 I인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 염기는 PhMgCl인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    금속화제는 R2MgX2 또는 R2Li이고;
    R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고;
    X2는 Cl, Br, 또는 I인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 금속화제는 iPrMgCl인, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    아민 보호제는 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)이고;
    제1 염기는 PhMgCl이고;
    금속화제는 iPrMgCl이고;
    Ma는 MgCl인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 입력 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제1 용매를 더 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인, 방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기는 약 -78℃ 내지 약 20℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기는 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도로 냉각되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 입력 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제2 용매를 더 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제2 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인, 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응기는 약 -20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응기는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 반응기는 약 20℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 출력 혼합물 및 산을 조합하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 산은 유기산 또는 미네랄산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 산은 포름산, 아세트산, 시트르산, 프로판산, 부티르산, 벤조산, 인산, 염산, 트리플루오로아세트산, 황산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 유기산을 포함하는, 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 포름산, 아세트산, 시트르산, 프로판산, 부티르산, 또는 벤조산을 포함하는, 방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 산은 아세트산을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(V)의 화합물을 제조하는 하기 단계를 더 포함하는 방법:
    (a1) 하기를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여, 화학식(V)의 화합물을 제공하는 단계: 화학식(III)의 화합물
    (III),
    화학식 H-Ra의 아민; 및
    R3MgX3 또는 R3Li인 제3 염기;
    상기 식에서,
    R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 또는 페닐이고;
    X3은 Cl, Br, 또는 I임.
  25. 제24항에 있어서, 아민은 하기 화학식을 갖는, 방법
    .
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    아민은 하기 화학식을 가지고
    ;
    제3 염기는 iPrMgCl인, 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 혼합물은 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 클로로벤젠, 또는 이들의 조합인 제3 용매를 더 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제3 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인, 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 반응 혼합물은 약 -20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  31. 제2항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a1) 하기 구조를 갖는 화학식(III)의 화합물:
    ,
    하기 화학식을 갖는 아민
    및
    iPrMgCl을 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여, 하기 구조를 갖는 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계:
    ;
    (a) 제1 반응기에 제1 입력 혼합물을 첨가하는 단계로서, 제1 입력 혼합물은 TMS-Cl, PhMgCl, iPrMgCl, 및 하기 구조를 갖는 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
    ,
    제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계; 및
    (b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 제2 반응기에 첨가하여 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 형성하는 단계:
    또는 .
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물의 수율이 약 60% 내지 약 90%인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물의 순도가 약 90% 내지 약 100%인, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 더 포함하는 방법:
    (c) 루이스산 또는 브뢴스테드산, 환원제, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
    또는 ,
    하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계:
    .
  35. 제34항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a1) 하기 구조를 갖는 화학식(III)의 화합물:
    ,
    하기 화학식을 갖는 아민
    및
    iPrMgCl을 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여, 하기 구조를 갖는 화학식(V)의 화합물을 형성하는 단계:
    ;
    (a) 제1 반응기에 제1 입력 혼합물을 첨가하는 단계로서, 제1 입력 혼합물은 TMS-Cl, PhMgCl, iPrMgCl, 및 하기 구조를 갖는 화학식(IV)의 화합물을 포함하고:
    ,
    제1 반응기는 제1 출력 혼합물을 제공하는, 단계;
    (b) 제1 출력 혼합물 및 화학식(V)의 화합물을 제2 반응기에 첨가하여 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 형성하는 단계:
    또는 ; 및
    (c) 루이스산 또는 브뢴스테드산, 환원제, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
    또는 ,
    하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계:
    .
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 루이스산 또는 브뢴스테드산은 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O), 포름산, 아세트산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴 트리플레이트, TiCl4, SnCl4, 또는 FeCl3를 포함하는, 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스산 또는 브뢴스테드산은 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O)를 포함하는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 트리에틸실란, tert-부틸디메틸실란, 페닐실란, 트리페닐실란, 트리메틸실란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 트리-n-부틸주석 하이드라이드를 포함하는, 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제는 트리에틸실란을 포함하는, 방법.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매를 더 포함하는 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 반응 혼합물은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 톨루엔, n-헵탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세트산, 또는 이들의 조합인 제4 용매를 더 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 제4 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 반응 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 40℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 반응 혼합물은 약 -25℃ 내지 약 -15℃의 온도에서 유지되는, 방법.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (c) 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3·Et2O), 트리에틸실란, 아세토니트릴, 및 하기 구조를 갖는 화학식(II-a) 또는 화학식(II-b)의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을 형성하여:
    또는 ,
    하기 구조를 갖는 화학식(II-a)의 화합물을 형성하는 단계:
    .
  46. 제2항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기 및 제2 반응기는 상이한 반응기인, 방법.
  47. 제2항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기 및 제2 반응기는 동일한 유형의 반응기인, 방법.
  48. 제2항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기 및 제2 반응기는 상이한 유형의 반응기인, 방법.
  49. 제2항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응기 및 제2 반응기는 단일 반응기인, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 단일 반응기는 연속 흐름 반응기, 플러그(plug) 흐름 반응기, 연속 관형 반응기, 또는 혼합 흐름 반응기인, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 제1 반응기는 단일 반응기에서 제1 반응 구역이고, 제2 반응기는 단일 반응기에서 제2 반응 구역인, 방법.
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