CN105646629A - L-核苷类化合物及其应用 - Google Patents

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张健存
周溢谦
张菊福
顾自强
张袁超
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Abstract

本发明公开了一种具有式Ⅰ结构特征的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，属于医药化学技术领域。该类化合物能够抑制RNA病毒聚合酶的活性，从而可以做为预防和治疗如HCV,流感病毒，HRV(鼻病毒)，RSV,Ebola病毒，登革热病毒以及肠道病毒等RNA病毒感染的潜在药物。

Description

L-核苷类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种医药化学技术领域，特别是涉及一种L-核苷类化合物及其应用。
背景技术
病毒性流行病的爆发时有发生。早在1997年，H5N1禽流感在香港爆发，造成18人感染，6人死亡。随后，此病毒多次在亚洲肆虐，尤以2005年为重。其他亚型的流感病毒同样在全世界范围内造成了不小的影响，包括2009年的H1N1、2013年的H7N9等。而近来，在西非地区爆发了死亡率非常高的埃博拉疫情，在广州爆发了登革热疫情，感染数万人。引起上述这些疫情的病原体都属于RNA病毒，可见RNA病毒对人类健康的危害越发严重。
并且，除了引起急性传染病外，RNA病毒还能造成慢性疾病。例如，HCV是引起丙型肝炎的病原体，慢性丙肝会进一步发展为肝硬化、肝癌等。据WHO估计，全球约有1.5亿人患有慢性丙肝，并且，每年有超过35万人死于丙型肝炎相关的肝脏疾病。
目前针对RNA病毒导致的疾病普遍缺少特别有效的治疗方案。而疫苗是目前预防和治疗病毒性疾病最有效的方法，但RNA病毒的高突变特性使很多疫苗会很快失效。同样，对目前治疗方案造成困扰的还有很多RNA病毒会在使用后对抗病毒药物出现耐药性。
以HCV的治疗为例，迄今为止，由于病毒的高突变性，仍然没有针对HCV的疫苗上市。在2010年以前，HCV的治疗方案主要是PEG干扰素α联合利巴韦林用药，但此方案的响应率只有50％左右，而且长期用药患者难以耐受。直至近几年，随着Boceprevir、Telaprevir等丙肝蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂索菲布韦(Sofosbuvir)的上市才得到缓解。而针对埃博拉病毒等RNA病毒，目前仍没有上市药物，导致疫情难以控制。
因此，亟需加大对RNA病毒复制抑制剂的研究力度，以期获得能够有效抑制RNA病毒的药物。
发明内容
基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种L-核苷类化合物，该类化合物能够选择性的抑制病毒RNA聚合酶的活性，从而抑制RNA病毒的复制。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
具有式Ⅰ结构特征的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：CH3,CF3,CF2H,CFH2,H；
R2选自：CH3,CF3,CF2H,CFH2,H；
R3选自：H，取代或不取代单磷酸酯，取代或不取代双磷酸酯，取代或不取代三磷酸酯；
X选自：H，OH，OCOR4,OCOCH(NHR5)R6；
Y选自：H，N3；
Z选自：OH，F，Cl，OCOR4,OCOCH(NHR5)R6；
R4选自：H，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，芳基，取代芳基；
R5选自：H，C1-C6烷基，芳烷基；
R6选自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，天然以及非天然氨基酸侧链基；
B选自如下基团：
其中：
R7选自：H，Cl，C1-C6烷基，COR18，COOR18；
R8选自：H，Cl，C1-C6烷基，COR18；
R9选自：H，C1-C6烷基，COR18,F,Cl,CN,CONHR18；
R10选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，NHR18，OR18，CN,CONHR18,F,Cl；
R11选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，NHR18，OR18，CN,CONHR18,F,Cl；
R12选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，CN,CONHR18,F,Cl；
R13选自：H，C1-C6烷基，COR18，COOR18；
R14选自：H，C1-C6烷基；
R18选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基；
R选自：H,COR6，CO(NH2)R6，COOR18
W选自：O，NH,NOH,NOR6,NNHR6,NNHCOR6。
一般来说，L-核苷小分子化合物具有良好的抗病毒活性。并且，研究发现，L-核苷衍生物往往表现出更好的选择性。L-核苷小分子与天然核苷化合物的不同在于它的糖基是由L-核苷构成，而不是天然的D-核苷。由于人体内的聚合酶往往能很好识别L-核苷衍生物三磷酸盐底物，但病毒的聚合酶却不可以较好的识别L-核苷衍生物三磷酸盐底物。因此，L-核苷衍生物能够抑制病毒聚合酶的活性，但又不会被人体的聚合酶整合至复制的核酸链中，从而使L-核苷衍生物表现出了较好的药物选择性。
然而，过去的L-核苷小分子化合物的研究主要是针对DNA聚合酶或逆转录酶，而针对RNA病毒聚合酶的L-核苷衍生物的研究相对较少。由于DNA聚合酶一般需要2-脱氧核苷的三磷脂底物，而RNA聚合酶需要的是核糖三磷脂底物。两者的核糖基构象有较大差距，例如，前者的核糖基往往采取C2-内置构象，而后者往往是C3-内置构象。因此，本发明结合RNA病毒聚合酶的结构特点，设计和合成式I结构特征的抗RNA病毒聚合酶的小分子L-核苷类化合物。
在其中一些实施例中，R3选自如下基团：
其中：
R15选自：C1-C6烷基，芳烷基；
R16选自：H，C1-C2烷基，C1-C2取代烷基；
R17选自：H，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基,F，Cl，Br,酯基，酰胺基，醚基，羟基；
R19选自：氨基酸的侧链基团，H，C1-C6烷基，含有O、S、氨基、呱基、咪唑、羧基、酰胺基的C1-C6烷基，芳基取代C1-C6烷基，含有取代苯基的芳基，含有取代吲哚基的芳基；
Ar选自：苯基，取代苯基，芳基，取代芳基，萘基，取代萘基。
在其中一些实施例中，R3选自：H，或如下基团：
在其中一些实施例中，R3选自如下基团：
其中：
Ar选自：苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，优选苯基；
R19选自：天然氨基酸的侧链基团，优选甲基；
R15选自：甲基，乙基，异丙基，苄基，优选异丙基。
在其中一些实施例中，B选自如下基团：
R1选自：CH3,CF3,H；
R2选自：CH3,CF3,H；
在其中一些实施例中，R1选自：H；X选自：H，OH。
在其中一些实施例中，R2选自：H，CH3；Z选自：OH，卤素。
在其中一些实施例中，R1选自：H；X选自：H，OH，R2选自：H，CH3；Z选自：OH，F；Y选自：H，N3。
在其中一些实施例中，选自如下化合物：
本发明还公开一种上述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐在制备RNA病毒抑制药物中的应用。
所述RNA病毒包括HCV,流感病毒，HRV(鼻病毒)，RSV,Ebola病毒，登革热病毒以及肠道病毒。
所述应用包括单独或与其它药物联用做为治疗药物用于RNA病毒感染的预防和治疗中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的具有式Ⅰ结构特征的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，是结合RNA病毒聚合酶的结构特点，设计和合成的一类新结构的化合物，该类化合物能够抑制RNA病毒聚合酶的活性，从而可以做为预防和治疗如HCV,流感病毒，HRV(鼻病毒)，RSV,Ebola病毒，登革热病毒以及肠道病毒等RNA病毒感染的潜在药物。
具体实施方式
除在文献中已知的或在实验室程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基链接到在上文式Ⅰ的定义下允许有多取代基的化合物上。
本文中所用术语，“芳基”指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，“苯基”指未被取代的芳基。
实施例1
L-3-脱氧核苷类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)1,2-O-异丙叉-α-L-呋喃木糖(化合物1)的制备
取一500mL三口瓶，加入L-木糖(20g，133mmol)、丙酮(300mL)，降温至0℃，搅拌下滴加20mL浓硫酸，0℃下搅拌6h，反应液澄清，降温至-10℃，加入1M(即1mol/L)的NaOH溶液调pH至中性，蒸除丙酮，加饱和食盐水、EA(乙酸乙酯)萃取，干燥，旋干得无色油状液体，为单丙酮叉保护木糖(化合物1)与双丙酮叉保护木糖的混合物。将此混合物溶于100mL甲醇中，加入50mL水、40g732型阳离子交换树脂，室温搅拌一天，过滤，滤液旋干得淡黄色油状液体产物24.77g，即为化合物1，产率97.79％。
化合物1的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ5.99(d,J＝3.7Hz,1H),4.53(d,J＝3.7Hz,1H),4.33(t,J＝2.5Hz,1H),4.19–4.11(m,2H),4.09–4.02(m,1H),3.96(d,J＝3.4Hz,1H),2.60(s,1H),1.49(s,3H),1.33–1.31(m,3H)。
(2)1,2-O-异丙叉-5-O-苯甲酰基-α-L-呋喃木糖(化合物2)的制备
将化合物1(10g，52.63mmol)溶于重蒸的DCM(二氯甲烷)(100mL)中，氮气保护下加入干燥的三乙胺(TEA,8mL，57.89mmol，1.1当量)，降温至-20℃，缓慢滴加苯甲酰氯的DCM溶液(6.1mL，52.63mmol，1.0当量，10mLDCM)，在此温度下反应过夜，升温至室温，反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，DCM萃取，干燥，旋干，过柱得白色固体产物12.946g，即为化合物2，产率83.67％。
化合物2的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.08–8.03(m,2H),7.62–7.56(m,1H),7.46(dd,J＝8.5,7.1Hz,2H),5.96(d,J＝3.6Hz,1H),4.80(dd,J＝12.9,9.3Hz,1H),4.60(d,J＝3.6Hz,1H),4.42–4.35(m,2H),4.18(d,J＝2.2Hz,1H),3.28(s,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H).
(3)1,2-O-异丙叉-5-O-苯甲酰基-α-D-赤型-呋喃戊糖-3-对甲苯磺酰腙(化合物3)的制备
取一250mL两口瓶，加入重铬酸吡啶(PDC,11.54g，30.68mmol，1.1当量)、DCM(50mL)，缓慢滴加醋酐(8.6mL，92.04mmol，3.3当量)。将化合物2的DCM溶液(8.2g，27.89mmol，50mL)滴加到反应液中，室温搅拌4h，TLC检测原料反应完毕。反应液用EA稀释，产生大量固体，硅胶过滤，EA洗脱，滤液旋干后溶于100mL乙醇中，加入对甲苯磺酰肼(5.45g，29.28mmol，1.05当量)，加热至回流，搅拌过夜，析出大量白色固体，过滤，得产物6.861g，即为化合物3，产率53.48％。
化合物3的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.05(s,1H),8.00–7.93(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.28(s,2H),5.93(d,J＝4.3Hz,1H),5.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.95–4.88(m,1H),4.58(dd,J＝12.6,2.7Hz,1H),4.41(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.39(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H).
(4)3-脱氧-1,2-O-异丙叉-5-O-苯甲酰基-α-D-赤型-呋喃戊糖(化合物4)的制备
取一250mL两口瓶，加入化合物3(5g，10.86mmol)、MeCN(25mL)和醋酸(25mL)，降温至0℃，分批加入NaBH3CN(2.73g，43.43mmol，4当量)，0℃下搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕，将反应液旋干，加入100mL饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干得油状液体。将此油状液体溶于100mL乙醇中，加入NaOAc·3H2O(5.9g，43.43mmol，4当量)，加热至回流，过夜，将反应液旋干，加入100mL饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)得无色油状液体产物2.100g，即为化合物4，产率69.54％。
化合物4的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.08–8.02(m,2H),7.59–7.54(m,1H),7.44(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),5.88(d,J＝3.7Hz,1H),4.78(t,J＝4.3Hz,1H),4.55(ddd,J＝14.3,10.6,4.2Hz,2H),4.40–4.34(m,1H),2.19(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),1.76(ddd,J＝13.2,10.7,4.8Hz,1H),1.54(s,3H),1.34(s,3H).
(5)化合物3-脱氧-1,2-双-O-乙酰基-5-O-苯甲酰基-D-赤型-呋喃戊糖(化合物5)的制备
将化合物4(2.1g，7.55mmol)溶于AcOH/Ac2O/conc.H2SO4(乙酸/乙酸酐/浓硫酸为60mL/10mL/4mL)中，室温搅拌过夜，将反应液倒入200mL饱和NaHCO3溶液中，搅拌10min，EA萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)得无色油状液体产物1.939g，产率79.79％，该产物包括两种异构体。
异构体1的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.09–8.05(m,2H),7.60–7.55(m,1H),7.44(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),6.20(s,1H),5.27–5.20(m,1H),4.76–4.68(m,1H),4.54(dd,J＝11.9,3.7Hz,1H),4.34(dd,J＝11.9,5.4Hz,1H),2.28–2.19(m,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H).
异构体2的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.09–7.98(m,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),5.38–5.30(m,1H),5.22(dt,J＝8.3,4.3Hz,1H),4.50(dd,J＝12.0,3.5Hz,1H),4.35(dd,J＝12.1,5.8Hz,1H),2.20–2.10(m,2H),2.09(s,3H),2.08(s,3H).
(6)L-1-苯甲酰基-2-乙酰基-3-脱氧尿苷(化合物6)的制备
将尿苷和过量的六甲基二硅烷以及催化量的硫酸铵加入1，2-二氯乙烷中加热至溶解，冷却至室温后加入化合物5和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，加热至反应完毕。加入饱和NaHCO3中和，并用CH2Cl2萃取，旋干，获得化合物6，收率85％。
1HNMR((400MHz,Chloroform-d)δ8.55(brs,1H),8.03-8.00(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.46(t,J＝8.1,3H),5.80(d,J＝1.6,1H),5.53(dd,J＝8.1,2.2,1H),5.34(m,1H),4.69(dd,J＝12.2,2.7,1H),4.66-4.62(m,1H),4.51(dd,J＝12.2,4.2,1H),2.35-2.27(m,1H),2.17(ddd,J＝14.0,5.6,1.7,1H),2.11(s,3H)
本实施例中，化合物6中B为尿嘧啶。可以理解的，在合成此类化合物时，将尿苷替换，即选取不同的B取代基即可。
(7)L-3-脱氧尿苷(化合物7)的制备
将化合物6溶于四氢呋喃(THF)中，加入5当量的1MNaOH(即1mol/L的NaOH)溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物7，收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H,3-NH),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),5.62(d,1H,J＝1.2Hz,1’-H),5.53(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),5.52(s,1H,2’-OH),5.07(t,1H,5’-OH),4.26(m,1H,4’-H),4.21(m,1H,2’-H),3.71(m,1H,5’-H),3.51(m,1H,5’-Hb),1.94(m,1H,3’-H),1.74(m,1H,3’-Hb).
(8)L-5-(O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸基-3-脱氧尿苷(化合物8)的制备
将化合物7溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯(CAS号：1334513-02-8)和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物8类的化合物。
实施例2
L-2-甲基-2-氟核苷类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)(2E)-3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯(化合物10)的制备
将Ph3PC(Me)CO2Et(152g，419.85mmol，2.2当量)溶于500mL重蒸的DCM中，降温至-40℃，氮气保护下缓慢滴加化合物9((S)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛)的DCM溶液(50g，190.84mmol，100mL)，升至室温，搅拌17h。将反应液旋干，加入EA搅拌1h，过滤。滤液再次旋干，加入叔丁基甲基醚，搅拌过夜，过滤，旋干得油状液体81.86g，取少量过柱(PE:EA＝10:1)以确定结构与含量，计算产率为90.07％。
化合物10的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ6.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.86(q,J＝7.2Hz,1H),4.19(m,3H),3.63(t,J＝7.6Hz,1H),1.90(s,3H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.30(t,J＝7.2,3H).
(2)2-C-甲基-4,5-O-异丙叉-L-***糖酸乙酯(化合物11)的制备
将化合物10(73.67g，344.25mmol)溶于丙酮中，降温至0℃，加入KMnO4(65.27g，413.10mmol，1.2当量)，0℃下搅拌5h，加入饱和NH4Cl溶液150mL淬灭反应，搅拌0.5h后反应液变澄清，过滤，将滤液中丙酮旋蒸除去，剩余溶液用EA萃取，干燥，旋干，用EA/PE重结晶得白色晶体状产物26.16g，即为化合物11，产率30.64％。
化合物11的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ4.34–4.24(m,2H),4.21(q,J＝6.6Hz,1H),4.12–3.98(m,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,1H),3.59(s,1H),2.43(d,J＝7.0Hz,1H),1.48–1.38(m,6H),1.37(s,3H),1.35–1.29(m,3H).
(3)(4S,5R)-5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-4-甲基-1,3,2-二噁唑噻吩-4羧酸乙酯-2,2-二氧化物(化合物12)的制备
将化合物11(10g，40.28mmol)溶于100mL重蒸的DCM中，加入干燥的TEA(16.8mL，120.84mmol，3当量)，降温至0℃，缓慢滴加SOCl2(4.4mL，60.42mmol，1.5当量)，0℃下搅拌0.5h后，加入DCM稀释，反应液用冷水和饱和食盐水洗，干燥，旋干。将残余物溶于MeCN，降温至0℃，加入TEMPO(50mg，cat.)，缓慢滴加13％NaClO溶液(100mL)，滴加完毕后0℃下继续搅拌20min，升至室温搅拌1h，分离有机相，干燥，旋干过柱(PE:EA＝10:1)得无色油状液体10.294g，即为化合物12，产率82.35％。
化合物12的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ5.07(d,J＝9.7Hz,1H),4.39(ddd,J＝9.2,6.1,3.2Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(dd,J＝9.4,6.3Hz,1H),4.08(dd,J＝9.4,3.1Hz,1H),1.83(s,3H),1.41(s,3H),1.38–1.32(m,6H).
(4)(2R)-2-脱氧-2氟-2-甲基-4,5-O-异丙叉-D-赤型-戊糖酸乙酯(化合物13)的制备
将化合物12(10g，32.26mmol)溶于100mL重蒸的二氧六环中，加入四丁基氟化氨(TBAF)的THF溶液(1M，66mL，66mmol，2当量)，100℃加热1h，降至室温，依次加入2,2-二甲氧基丙烷(100mL)和浓盐酸(6mL)，室温下搅拌3h，加入EA稀释，反应液用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝4:1)得白色固体产物6.749g，即为化合物13，产率83.68％。
化合物13的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ4.24(dtd,J＝24.5,12.5,10.6,6.8Hz,2H),4.10(dq,J＝16.6,6.3Hz,2H),4.01(t,J＝7.2Hz,1H),3.93(dd,J＝23.9,6.2Hz,1H),2.43(s,1H),1.65(dd,J＝22.3,1.6Hz,3H),1.37(s,3H),1.35–1.28(m,6H).
(5)(2R)-2-脱氧-2氟-2-甲基-D-赤型-戊糖酸-γ-内酯(化合物14)的制备
将化合物13(6.749g，27.00mmol)溶于50mL乙醇中，加入1mL浓盐酸，室温搅拌15h，旋干，MeOH/EA重结晶得白色固体产物4.207g，即为化合物14，产率95.03％。
化合物14的表征数据：1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δ4.35(ddt,J＝8.1,4.0,1.8Hz,1H),4.12–4.01(dd,J＝22.0,8.0,1H),3.98(dt,J＝13.0,1.9Hz,1H),3.78–3.72(m,1H),1.57(d,J＝23.3Hz,3H).
(6)(2R)-2-脱氧-2氟-2-甲基-3,5-双-O-苯甲酰基-D-赤型-戊糖酸-γ-内酯(化合物15)的制备
将化合物14(4.207g，25.65mmol)溶于100mL重蒸的THF中，加入催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和TEA(7.3mL，52.59mmol，2.05当量)，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加苯甲酰氯(6.1mL，52.59mmol，2.05当量)，室温搅拌2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，EA萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)后得白色固体产物8.899g，即得化合物15，产率93.25％。
化合物15的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.99(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),5.51(dd,J＝17.6,7.3Hz,1H),5.00(dt,J＝8.1,4.4Hz,1H),4.75(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),4.59(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),1.75(d,J＝23.3Hz,3H).
(7)(2R)-2-脱氧-2氟-2-甲基-1-O-乙酰基-3,5-双-O-苯甲酰基-D-赤型-呋喃戊糖(化合物17)的制备
将化合物15(6.477g，17.40mmol)溶于50mL重蒸的THF中，降温至-20℃，氮气保护下缓慢滴加Li(Ot-Bu)3AlH的THF溶液(1M，21mL，21mmol，1.2当量)，-20℃下搅拌6h。往反应液中加入1M稀盐酸(10mL)，升至室温，搅拌0.5h，EA萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝4:1)得无色油状液体6.481g，即为化合物16，产率99.52％。
将化合物16(6.481g，17.33mmol)溶于100mL重蒸的DCM中，加入干燥的TEA(2.5mL，18.20mmol，1.05当量)和DMAP(cat.)，降温至0℃，缓慢滴加乙酰氯(1.3mL，18.20mmol，1.05当量)，室温下搅拌2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，DCM萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)后得无色油状液体产物7.065g，室温放置两天后变为白色固体，为化合物17的异构体混合物，比例为1:3，产率98.02％。
化合物17的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.11–8.05(m,2H),8.04–7.98(m,2H),7.64–7.52(m,2H),7.41(ddt,J＝27.7,20.0,7.6Hz,,4H),6.18(d,J＝2.1Hz,1H),5.26(t,J＝6.0Hz,1H),4.79–4.62(m,2H),4.56(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),2.18(s,3H),1.71(d,J＝22.4Hz,3H).
(8)3，5-二苯甲酰基-2-甲基-2-氟-L-胞嘧啶(化合物18)的制备
将尿苷和过量的六甲基二硅烷以及催化量的硫酸铵加入1，2-二氯乙烷中加热至溶解，冷却至室温后加入化合物17和TMSOTf，加热至反应完毕。加入饱和NaHCO3中和，并用CH2Cl2萃取，旋干，获得化合物6，收率85％。
本实施例中，化合物18中B为尿嘧啶。可以理解的，在合成此类化合物时，将尿苷替换，即选取不同的B取代基即可。
(9)2-甲基-2-氟-L-胞嘧啶(化合物19)的制备
化合物18溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物19，收率90％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(brs,1H,NH),7.95(d,1H,C-6H),5.97(d,1H,C-1’H),5.64(d,1H,C-5H),3.84-3.77(m,3H,C-5’-Ha,C-3’H,C-4’H),3.63-3.60(m,1H,C5’-Hb),1.23(d,3H,C-2’-CH3).
(10)L-5-(O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸基-2-甲基-2-氟-胞嘧啶(化合物20)的制备
将化合物19溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物20类的化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.13-1.28(m,12H),3.75-3.81(m,2H),3.95-4.08(m,1H),4.20-4.45(m,2H),4.83-4.86(m,1H),5.53-5.58(m,1H),5.84-6.15(m,3H),7.18-7.23(m,3H),7.35-7.39(m,2H),7.54-7.57(m,1H),11.50(s,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.70,173.66,173.59,173.54,163.70,151.60,151.40,140.25,130.63,125.55,121.04,120.99,120.95,103.28,103.21,102.20,100.37,89.42,80.33,72.33,68.98,68.95,65.60,65.14,50.88,50.72,27.79,22.37,22.32,20.77,20.71,20.64,20.57,17.60,17.36；ESI-MS:m/z530.2[M+H]+.
实施例3
3-beta-甲基尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物23的制备
将L-核糖(10g)混悬于100mL无水甲醇中，加入0.8mL乙酰氯，加热回流2h，旋干，得化合物21粗品。
将化合物21粗品溶于100mL干燥的吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，缓慢滴加苯甲酰氯(24mL，206.7mmol，3.1当量)，滴加完后升至室温，反应过夜。将反应液旋干，加入DCM、饱和NaHCO3溶液中，搅拌10min后分液，水相用DCM萃取，合并有机相，用1N稀盐酸、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物22粗品。
将化合物22粗品溶于AcOH/Ac2O/conc.H2SO4(25mL/25mL/5滴)中，室温搅拌4h，将反应液置于冰箱中过夜，生成结晶。将反应液倒入冰水中，过滤得固体。将固体溶于EA中，用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，干燥，旋干，甲醇中重结晶得白色晶体13.44g，即为化合物23，三步总产率40％。
化合物23的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.09-7.32(m,15H),6.43(s,1H),5.91(dd,1H,J＝4Hz),5.79(d,lH,J＝8Hz),4.81-4.76(m,2H),4.54-4.49(m,1H),2.00(s,3H).
(2)化合物24的制备
将化合物23(5g，9.92mmol)溶于50mLDCM中，降温至0℃，加入AcCl(0.5mL)，搅拌下通入HCl气体1.5h。将反应液置于冰箱中12h后取出，旋干，甲苯共沸旋干，所得残余物重新溶于10mL乙腈中，降温至0℃，搅拌下滴加13mL水。30min后，析出固体。将反应液置于冰箱中2h后取出，过滤，固体用***洗。将固体重新溶于EA中，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干得固体2.92g，即为化合物24，产率63.7％。
化合物24的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):7.31～8.19(m,15H),6.69(d,lH,J＝4.6Hz),5.59(dd,lH,J＝6.7,1.8Hz),4.64～4.80(m,4H),2.30(brs,1H).
(3)化合物25的制备
将化合物24(13.3g，28.7mmol)溶于130mLDCM中，0℃下加入Dess-Martin氧化剂(20g，47.1mmol，1.64当量)，升至室温，搅拌过夜。将反应液蒸干，加入***搅拌10min，过滤，将滤液与Na2S2O3·5H2O(16.3g，65.68mmol，2.3当量)和饱和NaHCO3(130mL)溶液混合，搅拌至无色，分液，有机相用饱和食盐水洗，干燥，旋干得油状液体。取一1L两口瓶，加入350mL无水***，降温至-78℃，缓慢滴加TiCl4(12mL，109mmol，3.8当量)和3MMeMgBr的***溶液(37mL，111mmol，3.8当量)，升温至-30℃，滴加上述油状液体的***溶液，滴加完后搅拌3h，加入400mL水，升至室温。分液，有机相用水和饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物25粗品。
(4)化合物26的制备
将上述化合物25粗品溶于330mLDCM中，加入TEA(4.8mL，34.44mmol，1.2当量)和催化量的DMAP，降温至0℃，滴加苯甲酰氯(4mL，34.44mmol，1.2当量)，室温搅拌3h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，分液，有机相用1N稀盐酸、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，干燥，旋干，PE:EA重结晶得产物8.41g，即为化合物26两步总产率51％。
化合物26的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.88(3H,s,CH3),4.7-4.5(2H,ABX,H-5,H-5’,J＝12.1,4.1and4.7Hz),4.74(1H,m,H-4),5.87(1H,d,H-3,J＝8.1Hz),6.99(1H,s,H-1),7.1-8.3(20H,m,C6H5CO).
(5)3，5-二苯甲酰基-2-甲基-L-胞嘧啶(化合物27)的制备
将尿苷和过量的六甲基二硅烷以及催化量的硫酸铵加入1，2-二氯乙烷中加热至溶解，冷却至室温后加入化合物16和TMSOTf,加热至反应完毕。加入饱和NaHCO3中和，并用CH2Cl2萃取，旋干，获得化合物27，收率85％
本实施例中，化合物6中B为尿嘧啶。可以理解的，在合成此类化合物时，将尿苷替换，即选取不同的B取代基即可。
(6)2-甲基-L-胞嘧啶(化合物28)的制备
化合物27溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物28，收率90％。
(7)L-5-(O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸基-2-甲基胞嘧啶(化合物29)的制备
将化合物28溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物29类化合物。
实施例4
2-脱氧-2-氟核苷类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物30的制备
将L-***糖(1.83g，12.24mmol)混悬于30mL干燥的吡啶中，降温至0℃，滴加TBDPSCl(3.83mL，14.9mmol，1.2当量)，4℃反应过夜。往反应液中加入乙醇淬灭，搅拌15min，将反应液旋干过柱(PE:EA＝1:1)得黄色油状液体(化合物30)3.547g，产率75％。
化合物30的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83–7.56(m,4H,Ar),7.56–7.27(m,6H,Ar),5.41(s,1H,H1),5.29(d,1H,J＝3.8,H1),4.39–3.57(m,5H),1.21–0.97(s,9H,3×CH3).
(2)化合物31的制备
将化合物30(3.216g，8.278mmol)溶于190mLDCM中，降温至4℃，加入DMP(2.18mL，17.79mmol，2当量)和对甲苯磺酸(143mg，0.828mmol，0.1当量)，搅拌过夜。14h后，加入TEA调至中性，旋干过柱(PE:EA＝4:1)得黄色油状液体(化合物31)2.69g，产率76％。
化合物31的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78–7.59(m,4H,Ar),7.50–7.31(m,6H,Ar),5.89(d1H,J＝4.0,H1),4.55(d,1H,J＝4.0,H2),4.43(d,1H,J＝1.9,H3),4.19–3.98(m,1H,H4),3.98–3.72(m,2H,2×H5),1.34(s,3H,CH3),1.29(s,3H,3H,CH3),1.10(s,9H,3×CH3).
(3)化合物32的制备
将化合物31(1.29g，3.01mmol)溶于20mLTHF中，加入TBAF的THF溶液(1M，9mL，9mmol，3当量)，室温搅拌1h，旋干，过柱(PE:EA＝1:1)得无色油状液体(化合物32)458mg，产率80％。
(4)化合物33的制备
将化合物32(1.25g，6.58mmol)溶于20mLTHF中，加入溴化苄(3.1mL，26.32mmol，4当量)，分批加入NaH(60％，0.55g，13.82mmol，2.1当量)，室温搅拌3h。将反应液倒入饱和NaHO3溶液中，搅拌10min，EA萃取，干燥，旋干得无色油状液体(化合物33粗品)2.31g，产率95％。
化合物33的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.31(m,10H),5.90(d,J＝4.4,1H),4.64(d,J＝4.0,1H),4.57(m,4H),4.27(m,1H),4.03(d,J＝3.1,1H),3.63(d,J＝6.0,2H),1.44(s,3H),1.32(s,3H)
(5)化合物34的制备
将化合物33(2.31g，6.24mmol)溶于20mL乙腈中，加入对甲苯磺酸(215mg，1.25mmol，0.2当量)和水(20mL)，加热至60℃搅拌3h，降至室温，加入TEA调至中性，蒸除乙腈，残余物用DCM萃取，干燥，旋干得无色油状液体(化合物34粗品)2.06g，产率100％。
(6)化合物35的制备
将化合物34(2.06g，6.24mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.1mL乙酰氯，加热回流1h，降至室温，旋干，过柱(PE:EA＝4:1)得无色油状液体(化合物35)2.06g，产率96％。
化合物35的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)7.30(m,10H),4.90(s,0.6H),4.86(d,J＝4.8,0.4H),4.59(m,4H),4.25(m,1H),4.13(m,1H),3.84(m,1H),3.64(m,0.6H),3.53(d,J＝5.6,0.8H),3.41(s,3H；m,0.6H),3.32(d,J＝10.7,0.6H),2.58(d,J＝9.6,0.4H)
(7)化合物37的制备
将化合物35(2.06g，5.99mmol)溶于重蒸的DCM(20mL)中，氮气保护下加入干燥的TEA(1mL，7.19mmol，1.2当量)，降温至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.2mL，7.19mmol，1.2当量)，搅拌1h后，加入饱和NaHCO3溶液搅拌10min，DCM萃取，干燥，旋干得化合物36粗品。
将上述粗品溶于重蒸的THF中，降温至0℃，氮气保护下加入1MTBAF的THF溶液12mL，搅拌过夜，TLC显示原料反应完毕，旋干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，干燥，旋干过柱(PE:EA＝4:1)得无色油状液体(化合物37)725mg，产率35％。
化合物37的表征数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(m,10H),5.01(d,J＝10.5,1H),4.81–4.61(m,5H),4.30(m,1H),4.07(m,1H),3.64(m,1H),3.54(m,1H),3.32(s,3H)
(8)化合物38的制备
将化合物37(725mg，2.10mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％Pd/C70mg，氢气下加热回流1h，冷却至室温，过滤，滤液旋干得淡灰色油状液体(化合物38)348mg，产率100％。(9)化合物39的制备
将化合物38(348mg，2.10mmol)溶于10mLDCM中，加入催化量的DMAP和TEA(0.32mL，2.31mmol，1.1当量)，降温至0℃，滴加苯甲酰氯(0.27mL，2.31mmol，1.1当量)，室温搅拌3h。将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，DCM萃取，干燥，旋干得无色油状液体(化合物39)785mg，产率100％。
化合物39的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.05(dd,J＝7.6,5.3Hz,4H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),5.57(ddd,J＝23.6,7.9,3.8Hz,1H),5.26–5.07(m,2H),4.73–4.63(m,2H),4.52–4.43(m,1H),3.37(s,3H).
(10)化合物40的制备
将化合物39(785mg，2.10mmol)溶于10mLAcOH/Ac2O/conc.H2SO4(比例为5mL/5mL/1滴)中，室温搅拌2h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中搅拌10min，DCM萃取，干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)得无色油状液体(化合物40)642mg，产率76％。
化合物40的表征数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.12–7.99(m,4H),7.64–7.52(m,2H),7.43(dt,J＝27.4,7.4Hz,4H),6.37(d,J＝10.2Hz,1H),5.58(ddd,J＝23.7,7.6,4.1Hz,1H),5.31-5.18(dd,J＝52.4,3.9Hz,1H),4.78–4.72(m,2H),4.50–4.43(m,1H),1.95(s,3H).
(11)化合物41的制备
将尿苷和过量的六甲基二硅烷以及催化量的硫酸铵加入1，2-二氯乙烷中加热至溶解，冷却至室温后加入化合物40和TMSOTf，加热至反应完毕。加入饱和NaHCO3中和，并用CH2Cl2萃取，旋干，获得化合物41，收率85％。
本实施例中，化合物6中B为尿嘧啶。可以理解的，在合成此类化合物时，将尿苷替换，即选取不同的B取代基即可。
(12)化合物42的制备
化合物41溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物42，收率90％。
(13)化合物43的制备
将化合物42溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物43类化合物。
实施例5
2’-beta-甲基-3’-脱氧尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物44的制备
将化合物28溶于吡啶中，加入DMTCl(1.1当量)，室温搅拌过夜，将反应液蒸干，加入EA，饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物44，产率88％。
(2)化合物45的制备
将化合物44溶于DCM中，加入TBAB(0.1当量)、KBr(0.1当量)和Tempo(0.05当量)，降温至0℃，滴加NaClO溶液(3.3当量，用饱和NaHCO3溶液调pH至9.5)，搅拌1h，分液，有机相有5％Na2S2O3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物45粗品。
(3)化合物46的制备
将化合物45粗品溶于乙醇中，加入对甲苯磺酰肼(1.2当量)，加热回流过夜。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得中间体粗品。将此中间体溶于乙腈/醋酐(1:1)中，降温至0℃，加入NaBH3CN(4当量)，0℃下反应过夜，TLC显示原料反应完毕，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干得油状液体。将此油状液体溶于乙醇中，加入NaOAc·3H2O(4当量)，加热至回流，过夜，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干，过柱得化合物46，产率69.54％。
(4)化合物47的制备
化合物46溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物47，收率90％。
化合物47的表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(s,1H),5.59(d,J＝8.1,1H),5.44(s,1H),5.18(t,J＝4.7,1H)；4.3(m,1H)；3.9–3.5(m,2H)；1.9–1.7(m,2H)；1.09(s,3H).
(5)化合物48的制备
将化合物47溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物48类化合物。
实施例6
2’-beta-甲基-2’-氟-3’-脱氧尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物49的制备
将化合物19溶于吡啶中，加入DMTCl(1.1当量)，室温搅拌过夜，将反应液蒸干，加入EA，饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物49，产率88％。
(2)化合物50的制备
将化合物49溶于DCM中，加入TBAB(0.1当量)、KBr(0.1当量)和Tempo(0.05当量)，降温至0℃，滴加NaClO溶液(3.3当量，用饱和NaHCO3溶液调pH至9.5)，搅拌1h，分液，有机相有5％Na2S2O3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物50粗品。
(3)化合物51的制备
将化合物50粗品溶于乙醇中，加入对甲苯磺酰肼(1.2当量)，加热回流过夜。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得中间体粗品。将此中间体溶于乙腈/醋酐(1:1)中，降温至0℃，加入NaBH3CN(4当量)，0℃下反应过夜，TLC显示原料反应完毕，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干得油状液体。将此油状液体溶于乙醇中，加入NaOAc·3H2O(4当量)，加热至回流，过夜，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干，过柱得化合物51，产率69.54％。
(4)化合物52的制备
化合物51溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物52，收率90％。
化合物52的表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),8.03(d,1H),6.00(d,1H),5.65(dd,1H),5.26(brs,1H),4.27(m,1H),3.81(dd,1H),3.60(dd,1H),2.3–2.0(m,2H),1.33(d,3H)；ESI-MS:m/z244.8[M+H]+.
(5)化合物53的制备
将化合物52溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物53类化合物。
实施例7
2’-脱氧-2’-氟-3’-脱氧尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物54的制备
将化合物42溶于吡啶中，加入DMTCl(1.1当量)，室温搅拌过夜，将反应液蒸干，加入EA，饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物54，产率88％。
(2)化合物55的制备
将化合物54溶于DCM中，加入TBAB(0.1当量)、KBr(0.1当量)和Tempo(0.05当量)，降温至0℃，滴加NaClO溶液(3.3当量，用饱和NaHCO3溶液调pH至9.5)，搅拌1h，分液，有机相有5％Na2S2O3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得化合物55粗品。
(3)化合物56的制备
将化合物55粗品溶于乙醇中，加入对甲苯磺酰肼(1.2当量)，加热回流过夜。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗，干燥，旋干得中间体粗品。将此中间体溶于乙腈/醋酐(1:1)中，降温至0℃，加入NaBH3CN(4当量)，0℃下反应过夜，TLC显示原料反应完毕，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干得油状液体。将此油状液体溶于乙醇中，加入NaOAc·3H2O(4当量)，加热至回流，过夜，将反应液旋干，加入饱和NaHCO3溶液，DCM萃取，干燥，旋干，过柱得化合物56，产率69.54％。
(4)化合物57的制备
化合物56溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物57，收率90％。
化合物57的表征数据：ESI-MS:m/z230.1[M+H]+。
(5)化合物58的制备
将化合物57溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物58类化合物。
实施例8
2’-beta-甲基-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物59的制备
将化合物28溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物59，产率72％。
(2)化合物60的制备
将化合物59溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物60，产率98％。
(3)化合物61的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物60的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物61，产率64.6％。
(4)化合物62的制备
将化合物61溶于吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，滴加BzCl，室温搅拌1h。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物62，产率93％。
化合物62的表征数据为：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.93–8.16(m,4H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.62(m,6H),5.98(s,1H),5.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(d,J＝11.2Hz,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.32(s,1H),1.30(s,3H).
(5)化合物63的制备
将化合物62溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物63，产率57.5％。
(6)化合物64的制备
化合物63溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物64，收率90％。
化合物64的表征数据为：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.22(s,1H),5.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.78(d,J＝12.0Hz,1H),3.67(d,J＝12.0Hz,1H),1.19(s,3H)；ESI-MS:m/z298[M-H]-.
(7)化合物65的制备
将化合物64溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物65类化合物。
实施例9
2’-beta-甲基-2’-氟-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物66的制备
将化合物19溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物66，产率72％。
(2)化合物67的制备
将化合物66溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物67，产率98％。
(3)化合物68的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物67的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物68，产率64.6％。
(4)化合物69的制备
将化合物68溶于吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，滴加BzCl，室温搅拌1h。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物69，产率93％。
(5)化合物70的制备
将化合物69溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和间氯苯甲酸(m-CBA，1.1当量)，降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物70，产率57.5％。
(6)化合物71的制备
化合物70溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物71，收率90％。
化合物71的表征数据：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(d,J＝24.4Hz,1H),3.78(dd,J1＝46.4Hz,J2＝12.0Hz,2H),1.36(d,J＝22.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z324.07[M+Na]+.
(7)化合物72的制备
将化合物71溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物72类化合物。
实施例10
2’-脱氧-2’-氟-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物73的制备
将化合物42溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物73，产率72％。
(2)化合物74的制备
将化合物73溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物74，产率98％。
(3)化合物75的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物74的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物75，产率64.6％。
(4)化合物76的制备
将化合物75溶于吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，滴加BzCl，室温搅拌1h。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物76，产率93％。
(5)化合物77的制备
将化合物76溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物77，产率57.5％。
(6)化合物78的制备
化合物77溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物78，收率90％。
化合物78的表征数据：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(dd,J1＝2.0Hz,J2＝15.2Hz,1H),5.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.2Hz,1H),5.14(dd,J1＝1.2Hz,J2＝5.2HZ,1H),4.57(dd,J1＝5.6Hz,J2＝10.8Hz,1H),3.81(d,J＝12.0Hz,1H),3.71(d,J＝12.0Hz,1H)；ESI-MS:m/z＝287[M+H]+.
(7)化合物79的制备
将化合物78溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物79类化合物。该化合物79的表征数据为：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.62(m,5H),6.03(d,J＝16.4Hz,1H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(dd,J1＝5.6Hz,J2＝54Hz,1H),4.91-4.95(m,1H),4.66(dd,J1＝5.2Hz,J2＝60Hz,1H),4.21-4.35(m,2H),3.88-3.92(m,1H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.21(m,6H)；31PNMR(162MHz,CD3OD):81.77；ESI-MS:m/z＝557[M+H]+.
实施例11
3’-脱氧-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物80的制备
将化合物7溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物80，产率72％。
(2)化合物81的制备
将化合物80溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物81，产率98％。
(3)化合物82的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物81的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物82，产率64.6％。
(4)化合物83的制备
将化合物82溶于吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，滴加BzCl，室温搅拌1h。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物83，产率93％。
(5)化合物84的制备
将化合物83溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物84，产率57.5％。
(6)化合物85的制备
化合物84溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物85，收率90％。
化合物85的表征数据：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(d,J＝8.2Hz,1H),5.78-5.72(m,2H),5.45-5.41(m,1H),4.40(s,2H),2.80-2.88(m,1H),2.16-2.12(m,1H)；ESI-MS:m/z＝270.1[M+H]+.
(7)化合物86的制备
将化合物85溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物86类化合物。
实施例12
2’-beta-甲基-3’-脱氧-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物87的制备
将化合物47溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物87，产率72％。
(2)化合物88的制备
将化合物87溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物88，产率98％。
(3)化合物89的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物88的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物89，产率64.6％。
(4)化合物90的制备
将化合物89溶于吡啶中，加入催化量的DMAP，降温至0℃，滴加BzCl，室温搅拌1h。将反应液蒸干，加入EA，用饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干过柱得化合物90，产率93％。
(5)化合物91的制备
将化合物90溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物91，产率57.5％。
(6)化合物92的制备
化合物91溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物92，收率90％。
化合物92的表征数据：ESI-MS:m/z283.1[M+H]+.
(7)化合物93的制备
将化合物92溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物93类化合物。
实施例13
2’-beta-甲基-2’-氟-3’-脱氧-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物94的制备
将化合物52溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物94，产率72％。
(2)化合物95的制备
将化合物94溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物95，产率98％。
(3)化合物96的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物95的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物96，产率64.6％。
(4)化合物97的制备
将化合物96溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物97，产率57.5％。
(5)化合物98的制备
化合物97溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物98，收率90％。该化合物98的表征数据：ESI-MS:m/z286.1[M+H]+.
(6)化合物99的制备
将化合物98溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物99类化合物。
实施例14
2’-脱氧-2’-氟-3’-脱氧-4’-叠氮尿嘧啶类化合物的制备。
按照下述反应路线制备：
(1)化合物100的制备
将化合物57溶于无水DMF中，加入咪唑(1.2当量)和Ph3P(1.2当量)，降温至0℃，滴加碘的DMF溶液(1.1当量)，滴加完毕后0℃下搅拌10min，升至室温，搅拌18h。将反应液用DCM稀释，0.5MNa2S2O3溶液和饱和NaHCO3溶液洗，干燥，旋干，过柱得化合物100，产率72％。
(2)化合物101的制备
将化合物100溶于0.16MNaOMe的甲醇溶液中，加热至60℃，搅拌20h。降温至0℃，加入吡啶处理的阳离子交换树脂调pH至中性，升至室温搅拌5min，过滤，滤液旋干过柱得化合物101，产率98％。
(3)化合物102的制备
将NaN3(3当量)加入THF中，降温至0℃，滴加ICl(2当量)，10min后，滴加化合物101的THF溶液，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物102，产率64.6％。
(4)化合物103的制备
将化合物102溶于DCM中，加入(NH4)HSO4(2当量)和m-CBA(1.1当量)，降温至0℃，加入m-CPBA(3当量)，升至室温，搅拌过夜。加入Na2SO3溶液，搅拌10min后用EA萃取，干燥，旋干过柱得化合物103，产率57.5％。
(5)化合物104的制备
化合物103溶于THF中，加入5当量的1NNaOH溶液，在室温下搅拌至反应完毕，中和，过滤获得化合物104，收率90％。该化合物104的表征数据：ESI-MS:m/z272.2[M+H]+.
(6)化合物105的制备
将化合物104溶解于CH2Cl2中，加入(O-五氟苯酚基-O-苯酚基-N-异丙基丙氨酸基)-磷酸酯和三乙胺，加热至反应完毕，饱和NaHCO3中和，CH2Cl2萃取，旋干获得化合物105类化合物。
活性筛选
将上述实验得到的化合物的三磷脂进行HCV聚合酶以及其它RNA病毒RNA聚合酶活性筛选，并在细胞水平上进行相关RNA病毒感染细胞包括HCV复制子模型进行活性筛选，结果显示，该类化合物对RNA病毒的聚合酶具有较好的抑制活性，其IC50在0.1-10μmol/L的水平。同时该类化合物在细胞水平有较好的抑制病毒复制活性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有式Ⅰ结构特征的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：CH3,CF3,CF2H,CFH2,H；
R2选自：CH3,CF3,CF2H,CFH2,H；
R3选自：H，取代或不取代单磷酸酯，取代或不取代双磷酸酯，取代或不取代三磷酸酯；
X选自：H，OH，OCOR4,OCOCH(NHR5)R6；
Y选自：H，N3；
Z选自：H，OH，F，Cl，OCOR4,OCOCH(NHR5)R6；
R4选自：H，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，芳基，取代芳基；
R5选自：H，C1-C6烷基，芳烷基；
R6选自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，天然以及非天然氨基酸侧链基；
B选自如下基团：
其中：
R7选自：H，Cl，C1-C6烷基，COR18，COOR18；
R8选自：H，Cl，C1-C6烷基，COR18；
R9选自：H，C1-C6烷基，COR18,F,Cl,CN,CONHR18；
R10选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，NHR18，OR18，CN,CONHR18,F,Cl；
R11选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，NHR18，OR18，CN,CONHR18,F,Cl；
R12选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基，C1-C6炔基，CN,CONHR18,F,Cl；
R13选自：H，C1-C6烷基，COR18，COOR18；
R14选自：H，C1-C6烷基；
R18选自：H，C1-C6烷基,C1-C6烯基；
R选自：H,COR6，CO(NH2)R6，COOR18；
W选自：O，NH,NOH,NOR6,NNHR6,NNHCOR6。
2.根据权利要求1所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自如下基团：
其中：
R15选自：C1-C6烷基，芳烷基；
R16选自：H，C1-C2烷基，C1-C2取代烷基；
R17选自：H，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基,F，Cl，Br,酯基，酰胺基，醚基，羟基；
R19选自：天然氨基酸的侧链基团，H，C1-C6烷基，含有O、S、氨基、呱基、咪唑、羧基、酰胺基的C1-C6烷基，芳基取代C1-C6烷基，含有取代苯基的芳基，含有取代吲哚基的芳基；
Ar选自：苯基，取代苯基，芳基，取代芳基，萘基，取代萘基。
3.根据权利要求2所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自：H，或如下基团：
4.根据权利要求3所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自如下基团：
其中：
Ar选自：苯基，取代苯基，萘基，取代萘基；
R19选自：天然氨基酸的侧链基团；
R15选自：甲基，乙基，异丙基，苄基。
5.根据权利要求1所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，B选自如下基团：
R1选自：CH3,CF3,H；
R2选自：CH3,CF3,H。
6.根据权利要求1-5任一项所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：H；
X选自：H，OH。
7.根据权利要求1-5任一项所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自：H，CH3；
Z选自：OH，卤素。
8.根据权利要求1-5任一项所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：H；
X选自：H，OH，
R2选自：H，CH3；
Z选自：OH，F；
Y选自：H，N3。
9.根据权利要求1所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
10.权利要求1-9任一项所述的L-核苷类化合物或者其药学上可接受的盐在制备RNA病毒抑制药物中的应用。
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