WO2019215076A1 - Verfahren zur herstellung stickstoffhaltiger heterocyclen - Google Patents

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WO2019215076A1
WO2019215076A1 PCT/EP2019/061535 EP2019061535W WO2019215076A1 WO 2019215076 A1 WO2019215076 A1 WO 2019215076A1 EP 2019061535 W EP2019061535 W EP 2019061535W WO 2019215076 A1 WO2019215076 A1 WO 2019215076A1
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formula
compounds
alkyl
series
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PCT/EP2019/061535
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Inventor
Peter Jeschke
Sergii Pazenok
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of nitrogen-containing heterocyclic compounds of formula (I) shown below.
  • X is a radical selected from halogen, cyano (CN), nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfoxyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, haloalkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, m is a number from the series 0, 1 and 2 stands,
  • Y is a radical selected from halogen, cyano, nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkylsulfoxyl,
  • X is a radical from the series halogen, cyano, nitro, Ci-C t -alkyl, C t -alkoxy, C t alkylthio, Ci-C t alkylsulfoxyl, Ci-C t alkylsulfonyl, halogen Ci-C 4 alkyl, halogen-Ci-C 4 alkoxy, halo-Ci-C4-alkylthio, halo-Ci-C4-alkylsulfonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 - alkylcarbonyl, and C 3 -C 6 -cycloalkylcarbonyl, m is a number from the series 0, 1 and 2,
  • A-1 stands, and
  • B 3 is and Y 2 is a radical from the series, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluorochloromethyl, difluorbrommethyl, 2,2-difluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • the reaction step 1 is usually carried out in a temperature range of 20 ° C to 120 ° C and optionally in the presence of a solvent or diluent. Preferably, the reaction is carried out at about 80 ° C without solvent or diluent.
  • the compounds of the formula (III) are reacted by reaction with alkyl thiolates of the formula (IV) to give compounds of the formula (V).
  • the molar ratio of the alkylthiolate (IV) to the halogen compound of the formula (III) may be in the range of about 6 to about 1. Preferably, it is in the range of about 4.5 to about 1.5, more preferably in the range of about 3.5 to 2.
  • the use of larger amounts of alkyl thiolate (IV) is basically possible, but generally uneconomical.
  • the solvent or diluent is separated off and the remaining residue is stirred with water.
  • the compounds of the formula (I) can then be isolated, for example by separating off the precipitated crystals (cf. Preparation Example 1) or by chromatographic purification.
  • the process according to the invention can be carried out in a preferred embodiment as a one-pot process.
  • the intermediates of the formulas (III) and (V) are not isolated and optionally purified. It is also possible to carry out the process so as to isolate the intermediate of the formula (III), but not the intermediate of the formula (V). It is also possible to carry out the process in such a way that the intermediate of the formula (III) is not isolated, but the intermediate of the formula (V) is.
  • Step 1 Synthesis of compounds of the formula (III) 2-chloro-1- (6-difluoromethyl-pyridin-3-yl) -pyridinium chloride (III-2)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen, heterocyclischen Verbindungen der Formel (I)

Description

Verfahren zur Herstellung stickstoffhaltiger Heterocyclen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen, heterocyclischen Verbindungen der weiter unten gezeigten Formel (I).
Verbindungen der Formel (I) und ihre pestiziden Eigenschaften sind bereits bekannt geworden (siehe WO 2017/005673 Al und europäische Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8).
Bisher wurden diese Verbindungen durch eine mehrstufige Synthese in nicht zufriedenstellender Ausbeute erhalten (siehe zum Beispiel die Synthese von 1 1 - [ 6- I ri GI uormct liy I -py ri di n-3-y 11 -2-( I H)- py ridi ny I idcuc |cy an am id, WO 2017/005673 Al). Als Intermediate sind dabei substituierte [1(2 H), 3'- Bipyridin]-2-thione und deren Herstellung bekannt geworden. Nachteilig bei dem vorbekannten Verfahren ist die unbefriedigende Gesamtausbeute und gegebenenfalls die Isolierung und Reinigung der Intermediate, weil das im präparativen Maßstab mit einem erheblichen zeitlichen Aufwand, Ausbeuteverlust und Kosten verbunden ist.
In WO 2017/005673 Al ist die Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
beschrieben, in denen die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000002_0002
beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes 2( I //) - Py r i d i n y I i den (z. B. Al, A2, A3, A4 = CH), welches in N-Position mit einem Rest R substituiert ist und worin W-R1 für die Gruppe =N-CN, steht, durch Austausch des aktivierten Halogens mittels Cyanamid (Schema 1). Schema 1:
H,W-R1
Reaktionsschritt 1 Reaktionsschritt 2
Figure imgf000002_0003
(Halogenierung) (Hai Austausch)
Figure imgf000002_0004
Figure imgf000002_0005
Konkret beschreibt W02017/005673 Al die Herstellung von 1 1 -[ 6- I ri GI uormctlryl -pyridi n-3-yl | -2( I H)- pyridinyl idcn |cyananiid (Verbindung (3)), das ausgehend von 6’ - I ri GI uormctlryl - [ I (2/7), 3‘-bipyridin]- 2-on (1) und Phosphorylchlorid in Gegenwart von W- Dimethylformamid in Dichlormethan synthetisiert wird (siehe Schema 2). Schema 2:
Figure imgf000003_0001
6’-Trifluormethyl-[l(2H), 3‘-bipyridin]-2-on (1) wird dabei mit der 5-fachen äquimolaren Menge Phosphorylchlorid versetzt und das isolierte 2-Chloro-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium- chlorid (2) wird mit der äquimolaren Menge Cyanamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Acetonitril umgesetzt. Das gewünschte Produkt (3) wurde in einer Ausbeute von 28 % erhalten.
Das in W02017/005673 Al beschriebene Verfahren ist nachteilig, da sich das Halogenatom schlecht gegen die nur schwach basische Aminogruppe des Cyanamids austauschen lässt. Dies führt zu der geringen Ausbeute von lediglich 28 %.
In der europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8 ist die Herstellung verschiedener Verbindungen der Formel (Ia) durch Austausch der aktivierten Methylthiogruppe mittels Natriumhydrogencyanamid beschrieben (Schema 3).
Schema 3:
Figure imgf000004_0001
Konkret wird die Herstellung von 1 1 - [ 6- l )i II uormet liy I -py ridi 11 -3-y 11-2( I /V)-py r idi ny I iden | cyan am id (Verbindung (7) beschrieben, das ausgehend von 6’-! )ifluomicthyl-| 1 (2/7), 3‘-bipyridin]-2-on und Diphosphorpentasulfid in Gegenwart von Natriumhydrogen-carbonat in 1,4-Dioxan und anschließender //-Methylierung mit Methyliodid in Acetonitril synthetisiert wurde (Schema 4).
Schema 4:
Figure imgf000004_0002
Die Verbindung (4) wurde dabei mit der 10-fachen äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat versetzt und in Gegenwart der 5-fachen äquimolaren Menge Diphosphorpentasulfid thioniert. Das isolierte und gereinigte 6‘-l )illuormcthyl-| 1 (2/7], 3‘-bipyridin]-2-thion (5) wurde danach mit der 10- fachen äquimolaren Menge Methyliodid umgesetzt und das isolierte [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]- 2-(methylthio)-pyridinium-iodid (6) wurde anschließend mit der 2-fachen äquimolaren Menge Natriumhydrogencyanamid in Acetonitril umgesetzt. Zunächst wurde das 6‘-l )illuormcthyl-| I (2//|, 3‘- bipyridin]-2-thion (5) in einer Ausbeute von 68 % erhalten, das dann in einer Ausbeute von 91,5 % zum gewünschten Produkt umgesetzt wurde.
Das in der europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8 beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) ist nachteilig, da die Verbindungen der Formel (IVa) vor der .S'-Mcthylicrung isoliert und gereinigt werden müssen. Zudem ist die Verwendung von P4S10 aufgrund der Atomökonomie unwirtschaftlich, da sie zu größeren Mengen an Phosphor- und Schwefel haltigen Abfällen führen kann. Dies resultiert in einem Gesamtausbeuteverlust, die Ausbeute an thionierten Verbindungen betrug lediglich 68 %. Darüber hinaus erfordert das in der europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8 beschriebene Verfahren die Verwendung des gesundheitsschädlichen Methyliodids in einem 10-fachen äquimolaren Überschuss.
Es bestand daher die Notwendigkeit ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu finden, das kostengünstig ist und großtechnisch eingesetzt werden kann. Auch ist es erstrebenswert, diese Verbindungen mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit zu erhalten, so dass sie keiner weiteren komplexen Aufreinigung unterzogen werden müssen.
Es wurde nun ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung bestimmter stickstoffhaltiger, heterocyclischer Verbindungen gefunden, das die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet, einfach und kostengünstig durchzuführen ist und großtechnisch eingesetzt werden kann. Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(D
Figure imgf000005_0001
worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000005_0002
(a) für einen Rest A aus der Reihe
Figure imgf000006_0001
steht, wobei diese Reste m Substituenten X tragen,
X für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano (CN), Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl steht, m für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht,
R für einen Rest B aus der Reihe
Figure imgf000006_0002
B-7 B-8 B-9 B-10 B-1 1 B-12
Figure imgf000007_0001
B-13 B-14 B-15 B-16 steht, wobei diese Reste n Substituenten Y tragen und die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A bedeutet,
Y für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfoxyl,
Halogenalkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl und Hetaryl steht, n für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, oder (ß) für den Rest
Figure imgf000007_0002
R für den Rest
Figure imgf000007_0003
B-3 steht. worin die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A-l bedeutet, und
Yi für einen Rest aus der Reihe durch Cyano substituiertes Halogenalkyl, Ci-C t-Halogenalkoxy, Ci- C t-Halogenalkylthio, Ci-C4-Halogenalkylsulfinyl, Ci-C4-Halogenalkylsulfonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Ci-C4-Alkylthio-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Alkylsulfinyl-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl- Ci-C4-alkyl und durch Halogen, Cyano, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Cycloalkyl steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Schritt Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000008_0001
in welchen R, A1, A2, A3 und A4 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000008_0002
Hai c - worin Hai für ein Halogenatom und X für ein Halogenidanion steht, überführt und diese anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt mit einem Alkylthiolat der Formel (IV)
R^S M^IV), worin R1 für einen Alkylrest steht, und M+ für ein Kation steht, zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000008_0003
umsetzt, und diese anschließend in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines Cyanamids und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000009_0001
hergestellt, worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000009_0002
(a) für einen Rest A aus der Reihe
Figure imgf000009_0003
A-7 A-8 A-9 A-10 A-1 1 steht, wobei diese Reste m Substituenten X tragen,
X für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C t-Alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C t-Alkylthio, Ci-C t-Alkylsulfoxyl, Ci-C t-Alkylsulfonyl, Halogen-Ci-C4-alkyl, Halogen-Ci-C4-alkoxy, Halogen-Ci-C4-alkylthio, Halogen-Ci-C4-alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylcarbonyl und C3-C6-Cycloalkylcarbonyl steht, m für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht,
R für einen Rest B aus der Reihe
Figure imgf000010_0001
B-13 B-14 B-15 B-1 6 steht, wobei diese Reste n Substituenten Y tragen und die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A bedeutet,
Y für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Ci-C t-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2- C t-Alkinyl, Halogen-Ci-C t-alkyl, Ci-C t-Alkoxy, Halogen-Ci-C t-alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Halogen-Ci-C4-alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfoxyl, Halogen-Ci-C4-alkylsulfoxyl, C1-C4- Alkylsulfonyl, Halogen-Ci-C4-alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3- ( 'e,-( 'ycloal kylcarhonyl , Ci-C4-Alkylamino, Di-(Ci-C4-alkyl)-amino, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl,
Di-(Ci-C4-alkyl)-aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-alkyl)-aminocarbonyl, C 1 -C4- Alkylcarbonyl amino, C 1 -C4- Alkoxy-C 1 -C4-alky lcarbony lamino, Halogen-C 1 -C4- alkylcarbonylamino, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl und 5- bis 6-gliedriges Hetaryl steht, und n für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, oder
(ß) für den Rest
Figure imgf000011_0001
A-1 steht, und
R für den Rest
Figure imgf000011_0002
B 3 steht. worin Yi für einen Rest aus der Reihe Cyano-fluormethyl, Cyano-difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylsulfonyl, H3C-O-F2C, H3C-S-F2C, H3C-S(0)-F2C, H3C-O2S-F2C, H3C-S-H2C, H3C-S(0)-H2C, FI3C-02S-FI2C, 1-Fluorcy clopropyl, 1-Cyanocy clopropyl und 1- Trifluormethylcyclopropyl steht.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000011_0003
hergestellt, worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000011_0004
(a) für einen Rest A aus der Reihe
Figure imgf000012_0001
A-1 A-2 A-3 A-4 A-5
steht, wobei diese Reste m Substituenten X tragen,
X für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl, Halogen-Ci-C t-alkyl, steht, m für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, für einen Rest B aus der Reihe
Figure imgf000012_0002
wobei diese Reste n Substituenten Y tragen und die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A bedeutet,
Y für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Ci-C t-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen-Ci-C4-alkyl, Halogen-Ci-C4-alkoxy, Halogen-Ci-C4-alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfoxyl, Halogen-C i -C4-alkylsulfoxyl, C 1 -C4- Alkylsulfonyl, Halogen-C 1 -C4-alkylsulfony 1, gegebenenfalls mit einem Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Ci-C4-Alkyl, Halogen-Ci-C4-alkyl, Halogen-Ci-C4-alkoxy, Halogen-Ci-C4-alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfoxyl,
Halogen-Ci-C4-alkylsulfoxyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Halogen-Ci-C4-alkylsulfonyl substituiertes 5-gliedriges Hetaryl, wobei Hetaryl beispielsweise /V-Pyrazolyl, /V-Imidazolyl oder N- 1,2,4- Triazolyl bedeutet, steht, und n für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, oder
(ß) für den Rest
Figure imgf000013_0001
A-1 steht, und
R für den Rest
Figure imgf000013_0002
steht, worin
Yi für einen Rest aus der Reihe Cyano-fluormethyl, Cyano-difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, H3C-0-F2C, H3C-S-F2C, H3C-S(0)-F2C, H3C-02S-F2C, H3C-S-H2C,
H3C-S(0)-H2C, H3C-02S-H2C, 1-Fluorcy clopropyl, 1-Cyanocy clopropyl und 1-
Trifluormethylcyclopropyl steht.
Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000013_0003
hergestellt, worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000014_0001
(a) für den Rest A-l
Figure imgf000014_0002
A-1 steht, wobei dieser Reste m Substituenten X trägt, X für einen Rest aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Difluormethyl steht, m für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht,
R für einen Rest aus der Reihe
Figure imgf000014_0003
steht, wobei diese Reste n Substituenten Y tragen und die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A bedeutet,
Y für einen Rest aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Cyano, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Difluorbrommethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, N-Triazolyl und /V-Pyrazolyl, das gegebenenfalls mit einem Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Iod, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Methylthio substituiert ist, steht, n für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, oder
(ß) für den Rest
Figure imgf000015_0001
A-1 steht, und
R für den Rest
Figure imgf000015_0002
steht. worin Yi für einen Rest aus der Reihe Cyano-fluormethyl, Cyano-difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylsulfonyl, H3C-O-F2C, H3C-S-F2C, H3C-S(0)-F2C, H3C-O2S-F2C, H3C-S-H2C, H3C-S(0)-H2C, FI3C-02S-FI2C, 1-Fluorcy clopropyl, 1-Cyanocy clopropyl und 1- Trifluormethylcyclopropyl steht.
Auch ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000015_0003
hergestellt, worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000015_0004
für den Rest A-l
Figure imgf000016_0001
A-1 steht,
R für den Rest
Figure imgf000016_0002
B 3 steht und Y2 für einen Rest aus der Reihe, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Difluorbrommethyl, 2,2-Difluorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl steht.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten herstellen.
Die erfindungsgemäße Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) ist im Schema 5 dargestellt:
Schema 5
Figure imgf000016_0003
Reaktionsschritt 1 Reaktionsschritt 2
Figure imgf000016_0004
O (Halogenierung) (Hai Austausch)
Figure imgf000016_0006
(II) (lll)
Figure imgf000016_0005
Figure imgf000016_0007
Reaktionsschritt 3
(R1-S Austausch)
Figure imgf000016_0008
Im Reaktionsschema 5 haben die Struktureinheit
Figure imgf000017_0001
und R die oben genannten Bedeutungen. Hai steht für ein Halogenatom wie Chlor oder Brom. X steht für ein Halogenidion wie Chlorid oder Bromid. M+ steht für Natrium+, Kalium+, Caesium+, Vi Calcium++ oder für ein Tetramethylammonium-ion, Tetraethylammonium-ion oder ein Tetraphenylphosphonium- ion. R1 steht für (YCe, Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, oder für Benzyl.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren reagieren die Verbindungen der Formel (II) in einem ersten Reaktionsschritt in Gegenwart eines geeigneten Halogenierungsmittels unter Bildung von aktivierten Halogenverbindungen der Formel (III), die dann in einem zweiten Reaktionsschritt zu Verbindungen der Formel (V) umgesetzt werden, die anschließend in einem dritten Reaktionsschritt zu Verbindungen der Formel (I) reagieren.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen R, Al, A2, A3 und A4 die oben genannten Bedeutungen haben, und ihre Herstellung sind bekannt (vgl. WO 2017/005673 Al und europäische Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8).
Wird beim erfindungsgemäßen Verfahren als Verbindung der Formel (II) 6‘-Tnfluomicdiyl-| 1 (2/7), 3‘- bipyridin]-2-on (Al, A2, A3, A4 = CH; R = 6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl) (II- 1 ) eingesetzt, so entsteht durch Umsetzung mit einem Chlorierungsreagenz zunächst 2-Chlor-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)- pyridinium-chlorid (III- 1) (Hai = CI, X = CI ), das im zweiten Reaktionsschritt, beispielsweise mit Natriummethylthiolat (IV - 1 ), zu [ 1 - [6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl] -2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-l) (X = CI ) reagiert. Die nachfolgende Reaktion mit Cyanamid führt zu [l-[6-Trifluormethyl- pyridin-3-yl]-2(lH)-pyridinyliden]-cyanamid (R = 6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl; Al, A2, A3, A4 = CH) der Formel (1-1) (Schema 6, vgl. Herstellungsbeispiel 1).
Schema 6
Figure imgf000018_0001
Reaktionsschritt 1
Erfindungsgemäß wird die Aktivierung (Halogenierung, Reaktionsschritt 1) mit Halogenierungsmitteln wie Thionylchlorid, Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid und Phosphorylbromid durchgeführt. Bevorzugt werden Phosphorylchlorid und Thionylchlorid. Bei Verwendung von Phosphorylbromid oder Phosphorpentabromid werden die entsprechenden substituierten Pyridiniumbromide (X = Br ) gebildet. Der Halogenierungsschritt wird durch Zusatz von Katalysatoren beschleunigt. Geeignete Katalysatoren sind V V- Dimethylformamid, /V,/V-Dibutylformamid, Pyridin oder Picolin. Der Reaktionsschritt 1 wird in der Regel unter Normaldruck durchgeführt. Es ist auch möglich die Reaktion unter Druck durchzuführen z. B. bei der Verwendung von Phosgen oder Thionylchlorid. Im Reaktionsschritt 1 kann das molare Verhältnis des verwendeten Halogenierungsmittels zur Verbindung der Formel (II) beispielsweise im Bereich von etwa 12 bis etwa 1 liegen. Vorzugsweise liegt es im Bereich von etwa 10 bis etwa 2, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 6 bis 2. Der Einsatz größerer Mengen an Halogenierungsmittel ist grundsätzlich möglich, jedoch in der Regel unwirtschaftlich.
Geeignete Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für den Reaktionsschritt 1 sind Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Toluol, Chlorbenzol, Isopropylacetat und Acetonitril.
Der Reaktionsschritt 1 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 120 °C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 80 °C ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt.
Reaktionsschritt 2
Im zweiten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der Formel (III) durch Umsetzung mit Alkylthiolaten der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (V) umgesetzt. Im Reaktionsschritt 2 kann das molare Verhältnis des Alkylthiolats (IV) zu der Halogenverbindung der Formel (III) im Bereich von etwa 6 bis etwa 1 liegen. Vorzugsweise liegt es im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 1,5, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 3,5 bis 2. Der Einsatz größerer Mengen an Alkylthiolat (IV) ist grundsätzlich möglich, jedoch in der Regel unwirtschaftlich.
Geeignete Alkylthiolate sind Natrium-methyl- oder ethylthiolate (z.B. NaSMe, NaSEt), Kalium-methyl- oder ethylthiolate (z. B. KSMe, KSEt) oder PhCI ESNa. Es ist auch möglich die Thioverbindungen ( R 1 S 11 ) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat oder Natriumethylat, Natrium- oder Kalium-ieri-butanolate einzusetzen. Alkylthiole und Alkylthiolate sind kommerziell erhältlich. Im Reaktionsschritt 2 kann das molare Verhältnis des Alkylthiolats (IV) zu der Base im Bereich von etwa 1 bis 0,5 liegen. Vorzugsweise werden die Basen und Alkylthiolate in stöchiometrischen Mengen eingesetzt.
Die Dauer der Reaktion für den Reaktionsschritt 2 liegt im Bereich von etwa 2 bis etwa 25 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 4 bis 20 Stunden.
Der Reaktionsschritt 2 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 40 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt.
Reaktionsschritt 3
Im Reaktionsschritt 3 kann das molare Verhältnis des Cyanamids zu der Verbindung der Formel (V) im Bereich von etwa 5 bis etwa 1 liegen. Vorzugsweise liegt es im Bereich von etwa 4 bis etwa 1,5, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 3 bis 2. Der Einsatz größerer Mengen an Cyanamid ist grundsätzlich möglich, jedoch in der Regel unwirtschaftlich.
Der Reaktionsschritt 3 wird in der Regel in Gegenwahrt einer Base durchgeführt. Geeignet sind anorganische Basen wie Lithiumhydoxid, Natriumhydoxid, Kaliumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Caesiumcarbonat, Caesiumhydroxid, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-ieri-butanolat, Kalium- ieri-butanolat oder Kaliumfluorid oder organische Basen wie Trialkylamine, Pyridine, Alkylpyridine (Picoline), Phosphazene und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecene (DBUs). Bevorzugt sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumacetat und Natriummethanolat,
In der Stufe 3 wird Cyanamid der Formel NH2CN eingesetzt. Es ist auch möglich Natrium- oder Kaliumhydrogencyanamide (NaNHCN oder KNHCN) separat herzustellen und ohne zusätzliche Base im Reaktionsschritt 3 einzusetzen. Der Reaktionsschritt 3 wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 0 °C bis 40 °C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt.
Als geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel für die Reaktionsschritte 1, 2 und 3 kommen alle unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Petrolether, Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chlortoluol, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan), Ether (wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan), Ester (wie Essigsäureethylester oder -methylester), Nitrokohlenwasserstoffe (wie Nitromethan, Nitroethan, Nitrobenzol), Nitrile (wie Acetonitril, Benzonitril), Amide (wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamide, N-Methyl-formanilid, N- Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäure-triamid) sowie Dimethylsulfoxid oder Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel für den Reaktionsschritt 1 sind Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Toluol, Chlorbenzol, Isopropylacetat, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
Die Reaktionsdauer der Reaktion für den Reaktionsschritt 3 liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 4 Stunden. Eine längere Reaktionsdauer ist möglich, jedoch wirtschaftlich in der Regel nicht sinnvoll.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungs- oder Verdünnungsmittel abgetrennt und der verbleibende Rückstand mit Wasser verrührt. Die Verbindungen der Formel (I) können anschließend isoliert werden, beispielsweise durch Abtrennen der ausgefallenen Kristalle (vgl. Herstellungsbeispiel 1) oder durch chromatographische Reinigung.
Die Verbindungen der Formel (I) werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können signifikant bessere Ausbeuten erzielt werden als mit den in WO 2017/005673 Al bzw. der europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8 beschriebenen Verfahren.
Es wurde weiter gefunden, dass sich das erfindungsgemäße Verfahren in einer bevorzugten Ausführungsform als Eintopfverfahren durchführen lässt. Dabei werden die Zwischenprodukte der Formeln (III) und (V) nicht isoliert und gegebenenfalls gereinigt. Es ist auch möglich, das Verfahren so durchzuführen, dass man das Zwischenprodukt der Formel (III) isoliert, nicht aber das Zwischenprodukt der Formel (V). Es ist auch möglich, das Verfahren so durchzuführen, dass man das Zwischenprodukt der Formel (III) nicht isoliert, wohl aber das Zwischenprodukt der Formel (V). Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte
Die Produkte wurden mittels I I-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.
Die Bestimmung der logP Werte erfolgte gemäß OECD Guideline 117 (EC Directive 92/69/EEC) durch HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an reversed-phase (RP) Säulen (CI 8), mit nachfolgenden Methoden:
[a] Die Bestimmung mit der LC-MS im sauren Bereich erfolgt bei pH 2,7 mit 0,1 % wässriger Ameisensäure und Acetonitril (enthält 0,1% Ameisensäure) als Eluenten; linearer Gradient von 10% Acetonitril bis 95% Acetonitril.
[b] Die Bestimmung mit der LC-MS im neutralen Bereich erfolgt bei pH 7.8 mit 0,001 molarer wässriger Ammoniumhydrogencarbonat-Lösung und Acetonitril als Eluenten; linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril.
Die Eichung erfolgt mit unverzweigten Alkan-2-onen (mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen), deren logP- Werte bekannt sind (Bestimmung der logP-Werte anhand der Retentionszeiten durch lineare Interpolation zwischen zwei aufeinander folgenden Alkanonen).
Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen.
Beispiele:
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Beispiel 1: (erfindungsgemäß)
[l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (1-1)
Figure imgf000021_0001
Schritt 1: Synthese von Verbindungen der Formel (III)
2-Chlor-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (III- 1)
Figure imgf000022_0001
1,0 g (4,16 mmol) 6‘-Trifhiormethyl-[l(2//),3‘-bipyridin]-2-on (II- 1 ) (zur. Herstellung vgl. WO 2017/005673 Al) wurden mit 4,93 g (32,18 mmol; 3,0 ml) Phosphorylchlorid 1,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und das erhaltene 2-Chloro-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (II- 1 ) gemäß Schritt 2 direkt weiter umgesetzt.
Schritt 2: Synthese von Verbindungen der Formel (V)
[l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-l)
Figure imgf000022_0002
1,23 g (4,16 mmol) 2-Chloro-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (III- 1 ) wurden in 20 ml Acetonitril vorgelegt, mit 0,87 g (12,48 mmol) Natriummethylthiolat (IV-1) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz ohne Isolierung des gebildeten [l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorids (V-l) gemäß Schritt 3 direkt weiter umgesetzt.
Schritt 3: [l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (1-1)
1,28 g (4,16 mmol) [l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-l) aus Schritt 2, gelöst in 20 ml Acetonitril, wurden mit 0,53 g (8,31 mmol) Natriumhydrogencyanamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Wasser verrührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Man erhielt 981 mg (93,1 % Reinheit, 89,27 % Ausbeute) [l-[6- Trifluormethy l-pyridin-3 -yl] -2( I A7)-py ridinyl idcuc | cyanamid (I- 1 ) .
Beispiel 2: (beschrieben in WO 2017/005673 Al)
[l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (3)
Figure imgf000023_0001
Synthese des 2-Chlor-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorids (2)
Figure imgf000023_0002
Zu 1,0 g (4,16 mmol) 6‘-Trifluormethyl-[l(2//),3‘-bipyridin]-2-on (1), gelöst in 40 ml Dichlormethan, wurden nacheinander 1,9 ml (20,8 mmol) Phosphorylchlorid und ein Tropfen /V,/V- Dimethylformamid gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und das isolierte 2-
Chlor- l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (2) gemäß Schritt 3 direkt weiter umgesetzt.
Synthese des [l-[6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl]-2(l//)-pyridinylidene]cyanamids (3) 1,2 g (4,16 mmol) 2-Chlor-l-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (2) wurden in 80 ml
Acetonitril verrührt, mit 192,4 mg (4,57 mmol) Cyanamid sowie 661,1 mg (4,78 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert. Anschließend wurde der gesamte Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cy clohexan - Aceton Gradient) gereinigt. Man erhielt 310 mg (99,04 % Reinheit, 28,2 % Ausbeute) [l-[6- Trifluormethy l-pyridin-3 -yl] -2(1 H) -pyridinylidene] cyanamid.
Beispiel 3: (erfindungsgemäß)
[l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (1-2)
Figure imgf000023_0003
Schritt 1: Synthese von Verbindungen der Formel (III) 2-Chlor-l-(6-difluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (III-2)
Figure imgf000024_0001
1,08 g (4,87 mmol) 6‘-Difluormethyl-[l(2//),3‘-bipyridin]-2-on (II-2) (zur. Herstellung vgl. europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8) wurden mit 5,77 g (37,65 mmol; 3,0 ml) Phosphorylchlorid 1,5 Stunden bei 80 °C gerührt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und man erhielt 1,35 g (99,9 % der Theorie) 2-Chloro-l-(6- difluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (III-2), das gemäß Schritt 2 direkt weiter umgesetzt wurde. Schritt 2: Synthese von Verbindungen der Formel (V)
[l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-2)
Figure imgf000024_0002
1,35 g (4,87 mmol) 2-Chloro-l-(6-difluormethyl-pyridin-3-yl)-pyridinium-chlorid (III-2) wurden in 30 ml Acetonitril vorgelegt, mit 0,68 g (9,73 mmol) Natriummethyl thiolat (IV-1) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Reaktionsansatzes wurde eingeeingt und die gebildeten 1,41 g (99,8% der Theorie) [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-2) gemäß Schritt 3 direkt weiter umgesetzt.
Schritt 3: [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (1-2)
1,40 g (4,86 mmol) [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-chlorid (V-2) aus Schritt 2, gelöst in 15 ml Acetonitril, wurden mit 0,62 g (8,31 mmol) Natriumhydrogencyanamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand auf Kieselgur gezogen und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan - Aceton Gradient) gereinigt. Man erhielt 510 mg (99,4 % Reinheit, 42,3 % Ausbeute) 1 1 -[ 6-l )i 11 uormctliyl -py ridi n-3-yl | -2( I //)-pyridmylidcnc| cyanamid (1-2). Beispiel 4: (beschieben in der europäischen Patentanmeldung mit der Anmeldenummer 17204401.8)
[l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(l/7)-pyridinylidene]cyanamid (7)
Figure imgf000025_0001
Synthese des 6‘-I)ifluormcthyl-[ l(2//), 3‘-bipyridin]-2-thions (5)
Figure imgf000025_0002
1,20 g (5,4 mmol) 6‘-Difluormethyl-[l(2//), 3‘-bipyridin]-2-on (4) und 4,53 g (54,0 mmol)
Natriumhydrogencarbonat wurden in 40 ml 1,4-Dioxan verrührt. Nach Zugabe von 6,00 g (27,0 mmol) Diphosphorpentasulfid wurde der Reaktionsansatz ca. 18 Stunden bei 80 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz nach dem Abkühlen über Celite filtriert, es wurde mit Dichlormethan nachgespült und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradient: Cyclohexan-Aceton) gereinigt. Man erhielt 0,88 g (68,3 % der Theorie) 6 1 )i IΊ uormctliyl - 1 1 (2//), 3‘-bipyridin]-2-thion (5).
Synthese des [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-iodids (6)
Figure imgf000025_0003
850,0 mg (3,5 mmol) 6‘-Difluormethyl-[l(2H), 3‘-bipyridin]-2-thion (5) wurden in 50 ml Acetonitril vorgelegt, mit 5063,6 mg (35,6 mmol) Iodmethan versetzt und ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Kontrolle mittels LC-MS zeigte, dass die Reaktion beendet war. Anschließend wurde der Reaktionsansatz im Vakuum eingeengt und das verbleibende Rohprodukt (6) ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Reaktionsschritt umgesetzt.
Synthese des [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(l/7)-pyridinylidene]cyanamids (7)
Zu 1330,6 mg (3,5 mmol) [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2-(methylthio)-pyridinium-iodid (6), gelöst in 50 ml Acetonitril, wurden 448,1 mg (7,0 mmol) Natriumhydrogencyanamid gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Reaktionsansatz filtriert, die organische Phase im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Gradient: Cyclohexan : Aceton Gradient). Man erhielt 789,0 mg (91,5 % der Theorie) [l-[6-Difluormethyl-pyridin-3-yl]-2(lH)- pyridinylidenejcyanamid (7).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000027_0001
worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000027_0002
(a) für einen Rest A aus der Reihe
Figure imgf000027_0003
steht, wobei diese Reste m Substituenten X tragen,
X für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano (CN), Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio,
Halogenalkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl steht, m für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, R für einen Rest B aus der Reihe
Figure imgf000028_0001
steht, wobei diese Reste n Substituenten Y tragen und die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A bedeutet,
Y für einen Rest aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylsulfoxyl, Halogenalkylsulfoxyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Cycloalkylcarbonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl,
Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxyalkylcarbonylamino, Halogenalkylcarbonylamino, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl und Hetaryl steht, n für eine Zahl aus der Reihe 0, 1 und 2 steht, oder
(ß) für den Rest
Figure imgf000029_0001
R für den Rest
Figure imgf000029_0002
B 3 steht. worin die gestrichelte Linie die Bindung zum Stickstoffatom im Rest A-l bedeutet, und Yi für einen Rest aus der Reihe durch Cyano substituiertes Halogenalkyl, Ci-C t-Halogenalkoxy, Ci- C4-Halogenalkylthio, Ci-C4-Halogenalkylsulfinyl, Ci-C4-Halogenalkylsulfonyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C 1 -C4- Alkylthio-C 1 -C4-alky 1, C 1 -C4- Alkylsulfinyl-C 1 -C4-alkyl, C 1 -C4- Alkylsulfonyl- Ci-C4-alkyl und durch Halogen, Cyano, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Cycloalkyl steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Reaktionsschritt Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000029_0003
in welchen R, A1, A2, A3 und A4 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in Verbindungen der Formel (III) (III)
Figure imgf000030_0001
Hai X ' worin Hai für ein Halogenatom und X für ein Halogenidanion steht, überführt und diese anschließend in einem zweiten Reaktionsschritt mit einem Alkylthiolat der Formel (IV) R^S M+ (IV), worin R1 für einen Alkylrest und M+ für ein Kation steht, zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000030_0002
umsetzt, und diese anschließend in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines Cyanamids und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, welches ohne Isolierung der Verbindungen der Formeln (III) und (V) durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000030_0003
worin die Struktureinheit der Formel
Figure imgf000031_0001
für den Rest A-l
Figure imgf000031_0002
A-1 steht,
R für den Rest
Figure imgf000031_0003
B-3" steht und
Y2 für einen Rest aus der Reihe Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Difluorbrommethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl steht.
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