CN105130959B - 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105130959B
CN105130959B CN201510594163.1A CN201510594163A CN105130959B CN 105130959 B CN105130959 B CN 105130959B CN 201510594163 A CN201510594163 A CN 201510594163A CN 105130959 B CN105130959 B CN 105130959B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bases
pyrimidine
fluoro
difluorophenyls
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510594163.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105130959A (zh
Inventor
葛羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201510594163.1A priority Critical patent/CN105130959B/zh
Publication of CN105130959A publication Critical patent/CN105130959A/zh
Priority to PCT/CN2016/099040 priority patent/WO2017045612A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105130959B publication Critical patent/CN105130959B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂及其制备方法和应用，其结构式为以下通式I化合物：

Description

嘧啶衍生物PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶(CAMK)一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达(J.Biol.Chem.，280，14168-14176，2005；Blood，105，4477-4483，2005)，并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，并在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达(J.Exp.Med.，201，259-266，2005；Biochem.Soc.Trans.，32，315-319，2004)。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究***和免疫调节药物的靶标。PIM-1(Provims Integration of Maloney 1)基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁***的部位，PIM-1激酶也因此而得名(Cell，37，141-150，1984)。此后发现，编码PIM-2(Provims Integration of Maloney 2)的基因也有同样的弱点(J.Clin.Invest.，115，2679-2688，2005)。PIM-3最初名为KID-1(KinaseInduced by Depolarization 1)，后因其蛋白序列与PIM-1高度一致(71％氨基酸重复度)而更名(Nature，428，332-337，2005；Cell，56，673-682，1989)。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达(PNAS USA，86，8857-8861，1989)。PIM-1被发现在***癌发展过程中会有更多表达(J.Clin.Pathol.，59，285-288，2006)，PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加(Leuk.Lymph.，45，951-955，2004)，而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤(Int.J.Cancer，114，209-218，2005)和胰腺癌(Cancer Res.，66，6741-6747，2006)的发展和扩散起了重要的作用。
PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠(Cell，56，673-682，1989)。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD(FEBS Letters，571，4349，2004)，调节细胞周期的p21(Biochim.Biophys.Acta，1593，45-55，2002)，CDC25A，C-TA，(J.Biol.Chem.，279，48319-48328，2004)，以及调节蛋白质合成的4EBPl(Blood，105，4477-4483，2005)。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达助长了癌细胞的生存活与扩散。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的新的有效方法。
由于PIM激酶在许多液体肿瘤和实体肿瘤有关，不少PIM激酶抑制剂被用于开发新一代的抗肿瘤药物。在一系列的细胞和动物模型实验显示，PIM激酶抑制剂能显著地抑制液体肿瘤细胞的扩散及肿瘤的生长，这些液体肿瘤包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓系白血病(AML)，慢性粒细胞白血病(CML)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，和多发性骨髓瘤(MM)(Clin.Cancer Res.20(7)，1834-1845，2014；Blood 123(6)，905-913，2014；Blood 122(21)，4435，2013)。实验结果还显示，PIM激酶抑制剂对PIM激酶过度表达的固体肿瘤也有良好的效果，这些肿瘤包括胰腺癌(Cancer Biol.Ther.7(9)，1352-9，2008Cancer Res.2006；66(13)：6741-7；Cancer Res.70(24)，10288-10298，2010)，***癌(Prostate，65(3)，276-86，2005；Prostate，73(13)，1462-1469，2013)，肝癌(J.Surg.Res.，153(1)，17-22，2009；Int.J.Cancer，114(2)，209-18，2005)，胃癌(J.Cancer Res.Clin.Oncol.，134(4)，481-8，2008)和膀胱癌(J.Exp.Clin.Cancer Res.，29，161，2010)。
抗癌药物耐药性的产生一直是化疗和分子靶向药物的主要障碍(DrugResistance Updat.12，114-126.2009)，解决抗癌药物的耐药性是癌症治疗的重要课题。许多研究显示，PIM激酶对两个最重要的药物转运子(drug efflux transporters)，MDR-1和BCRP的表达和活动有关(DrugResistance Updates，14，203-211，2011)。实验表明，PIM激酶抑制剂与化疗药物合用能显著提高对耐药性***癌的疗效(Mol.Cancer Ther.8，2882-2893，2009)。因此，PIM抑制剂还能用于逆转对化疗的抗药性。
实验显示，PIM激酶表达伴随着T-细胞的激活发生，PIM-1/3抑制剂能有效治疗CD4+T-细胞引起的肠炎。口服临床试验药物AR452530至少能降低直肠炎症，腺体损失，edema和粘膜增生80％(Cellular Immunology，272，200-213，2012)。因此PIM抑制剂还可用于治疗炎症性肠病等T-细胞介导的疾病。
根据已发表的激酶抑制剂文献(美国专利US8592455B2)：
通式A和通式B都是PIM抑制剂，当它们的取代基Ra，Rb和Rc都是一样的时候，它们唯一的区别是吡啶环1上的5-位取代基，通式A是氢原子，通式B是氟原子。该文献数据显示，在所有29对化合物中，5-位取代基是H还是F对这些化合物的PIM活性几乎没有影响，不会改变该化合物抑制PIM-1酶活性的能力。
发明内容
在研究新一代PIM激酶抑制剂过程中，我们出乎意料地发现，和已知的知识不同，在一组符合通式I的化合物中，在其它结构完全一样时，由于R6为环状结构，将R3从H换成其他取代基时，由于空间位阻增大，阻碍了R6环的自由转动，从而提高了它们的活性。当R3换成F或CF3时，由于提高了分子这一部位的亲脂性，从而进一步提高化合物抑制PIM-1活性的能力，最高的活性提高近6倍，平均4.19倍。具体数据见实施例57的表2。
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，多向性耐药性和炎症性肠病等T-细胞介导的炎症的药物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂，结构式为以下通式I化合物：
本发明式I化合物为嘧啶类化合物结构的PIM激酶抑制剂。
本发明还提供了式I化合物的立体异构体，互变异构体和药用盐。
上述式I中
R1为-H，-NHR4，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-OC1-3烃基，-SH，-SC1-3烃基，C1-3烃基，卤代甲基，卤代乙基，-CN和-NO2；
R2为-H，-NHR4，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-SH，带有或不带有取代基的-OC1-3烃基、-SC1-3烃基、C1-3烃基和C3-7环烃基，卤代甲基，卤代乙基，-CN和-NO2；
R3为-NHR5，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-SH，带有或不带有取代基的-OC1-3烃基、-SC1-3烃基、C1-3烃基和C3-7环烃基，卤代甲基，卤代乙基，-CN和-NO2；
R4为-H，-C(＝O)-R5，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、4-7元杂环基、5-10元芳基和杂环芳基；
R5为带有或不带有取代基的C1-8烃基、C1-8烃氧基、C3-7环烃基；
R6为带有或不带有取代基的C3-7环烃基、4-7元杂环基、5-10元芳基和杂环芳基；所述环烃基，芳基和杂环芳基上的取代基可以分别是卤素(F，Cl，Br，I)，-CN，-NH2，-NHR7，C1-4烃基，C1-4卤代烃基，C3-7环烃基，-OR7，-NO2，-C(＝O)OR7，-C(＝O)R7，-C(＝O)N(R7)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR7；
R7为-H或带有或不带有取代基C1-4烃基；
R22为带有或不带有取代基的C1-8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为卤素(F，Cl，Br，I)，-OR15，-NR16R17，-C(＝O)NR18R19或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
R15、R16、R17、R18、R19各自为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基
G1为CH2或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
R28为-H，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、C3-7杂环烃基，-C(＝O)R30，-C(＝O)OR30或-C(＝O)NHR30；
R29为-H，-OH，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、C3-7杂环烃基，-NHR30、-C(＝O)OR30或-C(＝O)NHR30；
R30为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
本发明中所述取代基，如无特殊说明，可选自羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基团、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、亚脒基、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基。
所述“低级”，如无特殊说明，根据限定的取代基不同，分别指C1-8的直链或支链基团，3-7元的非芳香环状基团，或5-12元的芳香基团，或带有C1-8的直链或支链取代基团的5-12元的芳香基团。
在本发明部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，R1为-H，-NHR4，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-SH，带有或不带有取代基的-OC1-3烃基、-SC1-3烃基、C1-3烃基和C3-7环烃基，-CN和-NO2；优选R1为-H，-NH2，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-CN和-NO2；进一步优选R1为-H，-NH2，-F。
在本发明另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，R2为-H，-NHR4，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-SH，带有或不带有取代基的-OC1-3烃基、-SC1-3烃基、C1-3烃基和C3-7环烃基，-CN和-NO2；优选R2为-H，卤素(F，Cl，Br，I)，-CN；进一步优选R2为-H，卤素(F，Cl，Br，I)。
在本发明另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，R3为-NHR5，卤素(F，Cl，Br，I)，-OH，-SH，带有或不带有取代基的-OC1-3烃基、-SC1-3烃基、C1-3烃基和C3-7环烃基，卤代甲基，卤代乙基，-CN和-NO2；优选R3为卤素(F，Cl，Br，I)，带有或不带有取代基的C1-3烃基和-OC1-3烃基，卤代甲基，-CN和-NO2；进一步优选R3为卤素(F，Cl，Br，I)，-CF3，和-CN；再进一步优选R3为卤素(F，Cl，Br，I)和-CF3。
在本发明另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，R6为带有或不带有取代基的C3-7环烃基、4-7元杂环基、5-10元芳基和杂环芳基；所述环烃基，芳基和杂环芳基上的取代基可以分别是卤素(F，Cl，Br，I)，-CN，-NH2，-NHR7，C14烃基，C1-4卤代烃基，C3-7环烃基，-OR7，-NO2，-C(＝O)OR7，-C(＝O)R7，-C(＝O)N(R7)2，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHR7；优选R6为苯基，哌嗪基和吡啶基，所述苯基，哌嗪基和吡啶基可以被1-3个选自-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-NH2，C1-3烃基，C1-3烃氧基，卤代C1-3烃基的基团所取代；进一步优选R6为苯基，吡啶基，2-F-6-OCH3-苯基，2，6-二氟苯基。
在本发明的另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐中，优选R22为带或不带取代基的环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，环氧丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基；进一步优选R22为环己烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基；在所述带取代基的基团上，可以有1-4个取代基，可以分别选自卤素(F，Cl，Br，I)，-NH2，-OH，甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，单卤代甲基，多卤代甲基，单卤代乙基，多卤代乙基；优选取代基为卤素(F，Cl，Br，I)，-NH2，-OH，甲胺基，甲基和甲氧基；进一步优选取代基为-NH2，-OH和甲基
在本发明的另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，其R22为带或不带取代基的环丁烷基甲基，环戊烷基甲基，环己烷基甲基，环庚基甲基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，氮杂环庚烷基甲基，环氧丁烷基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基；进一步优选R22为环己烷基甲基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，氮杂环庚烷基甲基；在所述带取代基的基团上，可以有1-4个取代基，可以分别选自卤素(F，Cl，Br，I)，-NH2，-OH，甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，单卤代甲基，多卤代甲基，单卤代乙基，多卤代乙基；优选取代基为卤素(F，Cl，Br，I)，-NH2，-OH，甲胺基，甲基和甲氧基；进一步优选取代基为-NH2，-OH和甲基
在本发明的另一部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，其R22为带或不带取代基的C2-5烃基，这些烃基上最多可以有4个取代基，它们分别可以是卤素(F，Cl，Br，I)，NH2，甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，羟基，甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2(OH)CH3，-CH2CH2OH，单卤代甲基，多卤代甲基，单卤代乙基，多卤代乙基，C1-4烃基-O-，C1-4烃基-S-；
在本发明部分实施方案中，通式I化合物及其立体异构体，互变异构体和它们的药用盐，其优选实施方案列于表2。
本文所用的术语的定义：
本文所用的术语″烷基″是指不含有杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于例如下面的基团：-CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1至12个碳原子的直链和支链烷基。一种优选的″烷基″定义涉及C1-4直链烷基如甲基、乙基、正丙基和正丁基。优选的烷基定义还包括C3-5支链烷基，包括-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2和-CH(CH2CH3)2等。
本文所用的术语″烯基″是指其中有至少一个不饱和点，即，其中两个相邻碳原子通过双键连接的上面所定义的烷基。
本文所用的术语″炔基″涉及其中两个相邻碳原子通过三键连接的烷基。
本文所用的术语″烷氧基″是指-OR，其中R是烷基。
本文所用的术语″烃基″是烷基、烯基和炔基的统称。
本文所用的术语″卤素″或″卤代″是指氟、氯、溴和碘(F，Cl，Br，I)基团。″卤代烷基″是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。因此，术语″卤代烷基″包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基等。典型的单卤代烷基包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH(F)CH3、-CH(Cl)CH3；典型的二卤代烷基包括-CHCl2、-CHE2、-CCl2CH3、-CH(Cl)CH2Cl、-CH2CHCl2、-CH2CHF2；典型的三卤代烷基包括-CCl3、-CF3、-CCl2CH2Cl、-CF2CH2F、-CH(Cl)CHCl2、-CH(F)CHF2；典型的全卤代烷基包括-CCl3、-CF3、-CCl2CCl3、-CF2CF3。
本文所用的″氨基″是指基团NH2。
本文的术语″烷基氨基″是指其中R和R′各自独立地选自氢或低级烷基的基团-NRR′，其中R和R′不同时为H。
本文的术语″芳基氨基″是指其中R是芳基且R′是氢、低级烷基或芳基的基团-NRR′。
本文的术语″芳烷基氨基″是指其中R是低级芳烷基且R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR′。
本文所用的术语氰基是指基团-CN。
本文所用的术语硝基是指基团-NO2。
本文所用的术语″烷氧基烷基″是指其中alk1是烷基或链烯基且alk2是烷基或烯基的基团-alk1-0-alk2。术语″低级烷氧基烷基″是指其中alk1是低级烷基或低级链烯基且alk2是低级烷基或低级链烯基的烷氧基烷基。术语″芳氧基烷基″是指基团一烷基-0一芳基。术语″芳烷氧基烷基″是指其中芳烷基是低级芳烷基的基团一亚烷基-0一芳烷基。
本文所用的术语″氨基羰基″是指基团-C(＝O)-NH2；“取代的氨基羰基”在本文中是指其中R是低级烷基且R′是氢或低级烷基的基团C(O)-NRR′。在一些实施方案中，R和R′可以和它们所连接的N原子一起形成″杂环烷基羰基″。术语″芳基氨基羰基″在本文中是指其中R是芳基且R′是氢、低级烷基或芳基的基团-C(O)-NRR′。″芳烷基氨基羰基″在本文中是指其中R是低级芳烷基且R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-C(O)-NRR′。
本文所用的″氨基磺酰基″是指基团-S(O)2NH2″取代的氨基磺酰基″在本文中是指其中R是低级烷基且R′是氢或低级烷基的基团-S(O)2NRR′。术语″芳烷基氨基磺酰基芳基″在本文中是指其中芳烷基是低级芳烷基的基团芳基-S(O)2-NH芳烷基。
本文所用的″羰基″是指二价基团-C(O)-。″羧基″是指-C(＝O)-OH。″烷氧基羰基″是指其中R是烷基的酯-C(＝O)-OR。″低级烷氧基羰基″是指其中R是低级烷基的酯-C(＝O)-OR。″环烷氧基羰基″是指其中R是环烷基的C(＝O)-OR。
本文所用的″环烷基″是指单或多环的碳环烷基取代基。碳环烷基是其中所有环原子都是碳的环烷基。典型的环烷基取代基具有3至8个骨架(即，环)原子，其中各骨架原子是碳或杂原子。术语″杂环烷基″在本文中是指在环结构中具有1至5个，并且更典型地具有1至4个杂原子的环烷基取代基。在本发明化合物中所用的适宜杂原子是氮、氧和硫。代表性的杂环烷基部分包括例如吗啉代、哌嗪基、哌啶基等。碳环烷基是其中所有环原子都是碳的环烷基。当与环烷基取代基联合使用时，术语″多环的″在本文中是指稠合的和非稠合的烷基环状结构。术语″部分不饱和的环烷基″、″部分饱和的环烷基″和″环烯基″都指其中有至少一个不饱和点，即，其中两个相邻的环原子通过双键或三键相连的环烷基。说明性的实例包括环己炔基、环戊炔基、环丙烯基、环丁快基等。
本文所用的术语″取代的杂环″、″杂环基团″或″杂环″是指含有一个选自氮、氧和硫的杂原子的任3或4员环或含有一至三个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-员环；其中所述5-员环具有0-2个双键，6-员环具有0-3个双键；其中氮和硫原子可任选地被氧化；并且包括其中任何上述杂环与苯环或上面独立定义的其它5-或6-员杂环稠合的任何二环基团。本文所用的术语″杂环烷基″是指含有一至三个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-员环，其中该环没有双键。例如，术语杂环-C5烷基是指含有5个碳原子和一个杂原子例如N的6员环。因此，术语″杂环″包括其中氮是杂原子的环以及部分饱和和完全饱和的环。优选的杂环包括例如：二氮(diazapinyl)，吡咯基，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、哌嗪基、吡嗪基、N-甲基哌嗪基，氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯咪唑基、苯并噻唑基、苯恶唑基、呋喃基、噻吩基、***基和苯并噻吩基；杂环部分可以未取代或被各种取代基单取代或二取代或三取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，其中R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基。
结合本文所公开的内容，有机和药物化学领域的技术人员很容易理解，杂环基团可以在各种位置上进行连接。典型的杂环包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、噻唑基、呋喃基、***基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑啉基、喹屋啉基、酞嗪基、吲哚基、萘啶基、吲唑基和喹嗪基。
本文所用的″芳基″是指具有3至14个骨架碳或杂原子的任选取代的单环和多环芳族基团，并且包括碳环芳基和杂环芳基。碳环芳基是其中芳族环中的所有环原子都是碳的芳基。术语″杂芳基″在本文中是指在芳族环中具有1至4个杂原子作为环原子并且剩余的环原子是碳原子的芳基。当与芳基取代基结合使用时，术语″多环芳基″在本文中是指其中至少一个环结构是芳族的稠合和非稠合的环状结构，例如苯并二氧杂戊环(其具有一种与苯基稠合的杂环结构，即，萘基等)。在本发明化合物中用作取代基的芳基部分的例子包括苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、恶二唑基、四唑基、吡嗪基、***基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
本文所用的″任选取代的″或″取代的″是指一个或多个氢原子被单价或二价基团替换；适宜的取代基团包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基团、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、亚脒基、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等；取代基本身可以被取代；取代到取代基上的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、SR、硫代酰氨基、SO3H、SO2R或环烷基，其中R通常是氢、进基或低级烷基；当取代的取代基包括直链基团时，该取代基可以位于链内(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或链末端(例如，2-羟基乙基、3-氨基丙基等)。取代的取代基可以是共价结合的碳或杂原子的直链、支链或环状排列。上面的定义并不包括不允许的取代模式(例如，被五个氟基团取代的甲基或被另一个卤素原子取代的卤素原子)；该类不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。
对本领域技术人员同样显而易见的是，本发明化合物或它们的立体异构体以及它们任何一种的可药用的盐、酯、代谢物和前体药物可以互变异构化并且因此可以以其中分子的一个原子的质子移位到另一个原子并且分子的原子间化学键因此重新排列的各种互变异构形式存在。参见，例如，March，高等有机化学：反应，机理和结构(Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第四版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。本文所用的术语″互变异构体″是指由质子移位产生的化合物，并且应当清楚的是，只要其可能存在，所有的互变异构形式都被包括在本发明内。
本发明的化合物或者它们的互变异构体、以及它们中任何一种的可药用的盐、酯、代谢物和前体药物可能包含不对称取代的碳原子。该类不对称取代的碳原子可产生以对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式存在的本发明化合物，这些形式可根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-形式。因此，本发明化合物的所有该类可能的异构体、其旋光纯形式的单个立体异构体、其混合物、外消旋混合物(或″外消旋体″)、非对映异构体的混合物以及单个的非对映异构体都包括在本发明中。本文所用的术语″S″和″R″构型如IUPAC1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，PureAppl.Chem.45：13-30(1976)中所定义。术语和用于环状化合物的环位置。参照面的-侧是优选的取代基位于较低编号位置的那侧。位于参照面对侧的那些取代基用自来描述。应当注意，这种用法与用于环状立体母体(stereoparents)的用法不同，在后一种情况中，″″意味着″位于平面下″并且表示绝对构型。本文所用的术语和构型如CHEMICALABSTRACTS INDEXGUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段所定义。
本文所用的术语″药用盐″是指式I化合物的无毒的酸盐或碱土金属盐。这些盐可以在式I化合物的最后的分离和纯化期间就地制备，或者可以通过分别将碱或酸官能团与适宜的有机或无机酸或碱反应来制备。典型的盐包括但不限于下面的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胺酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。也可以用试剂如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯、长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等将包含碱性氮的基团季铵化。由此获得水或油可溶的或水或油可分散的产物。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在式(I)化合物最后的分离和纯化期间就地制备，或者可以通过使羧酸部分与适宜的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或氨或有机伯、仲或叔胺反应来制备。可药用的盐包括但不限于以碱和碱土金属为基础的阳离子如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的盐。用于形成碱加成盐的其它典型有机肢包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语″可药用的酯″是指在体内水解的酯并，包括在人体内易于分解从而释放出母体化合物或其盐的那些酯。适宜的酯包括例如那些衍生自可药用的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些酯，其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语″可药用的前体药物″是指在合理的医学判断内，适于与人和低级动物的组织接触同时没有过度毒性、刺激性、过敏反应等、具有合理的效益/风险比、并且对其所需应用有效的那些本发明化合物的前体药物以及可能情况中本发明化合物的两性离子形式。术语″前体药物″是指在体内迅速转化、例如通过在血液中水解来转化，从而产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和v.Stella，作为新型传递***的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，Vol.14，A.C.S.Symposium Series和EdwardB.Roche编辑，药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)中提供了详细讨论，二者都被引入本文作为参考。
本文给出的任何结构式还表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所示结构式所描述的结构，只是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所工主义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些化合物。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、探测或成像技术，如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验，或者可用于患者的放射性治疗中。特别地，18F或标记化合物对于PET或SPECT研究特别适用。同位素标记的本发明化合物以及其前体药物通常可通过实施流程或下述实施例和制备例中所公开的操作，通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)置换可提供某些治疗益处，这些治疗益处得自代谢稳定性增加，例如体内半衰期增加或所需剂量降低或治疗指数改善。应当清楚的是，这一背景中的氘被认为是式(1)化合物的取代基。该类较重同位素，特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语″同位素富集因子″是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，则该类化合物对于各指定的氘原子具有至少为3500(各指定筑原子上52.5％的氘混入)、至少为4000(60％的氘混入)、至少为4500(67.5％的氘混入)、至少为5000(75％的氘混入)、至少为5500(82.5％的氘混入)、至少为6000(90％的氘混入)、至少为6333.3(95％的氘混入)、至少为6466.7(97％的氘混入)、至少为6600(99％的氘混入)或至少为6633.3(99.5％的氘混入)的同位素富集因子。
同位素标记的式(I)化合物通常可用本领域技术人员己知的常规技术来制备或者可以用与所附实施例和制备例中所述那些方法类似的方法，用适宜的同位素标记的试剂代替之前所用的非同位素标记的试剂来进行制备。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明的化合物或者它们的互变异构体、前体药物和立体异构体、以及他们中任何一种的可药用的盐、酯和前体药物可通过在人或动物体或细胞内进行代谢而被体内加工，从而产生代谢物。本文所用的术语″代谢物″是指在施用母体化合物后在个体体内产生的任何结构式的衍生物。这些衍生物可以通过个体体内的各种生物化学转化例如氧化、还原、水解或结合由母体化合物产生，并且包括例如氧化物和去甲基衍生物。可以用现有技术中己知的常规技术鉴定本发明化合物的代谢物。参见例如，Bertolini，G.等人，].Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan，D.等人，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.34：220-230(1995)；Bodor，N.，Advances in DrugRes.13：224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，1.K.，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人，Harwood Academic Publishers，1991)。应当清楚的是，作为式I化合物或者它们的互变异构体、前体药物和立体异构体以及它们中任何一种的可药用的盐、酯和前体药物的代谢物的化学化合物都包括在本发明中。
本文所用的术语″癌″是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病，包括例如包括例如实体瘤，如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、骨髓病症例如，髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、腺瘤例如，绒毛状结肠腺瘤和肉瘤例如，骨肉瘤；液体瘤如慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓系白血病，慢性粒细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，和多发性骨髓瘤。
本发明提供的PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-((3-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-(甲胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(4-胺基丁氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-((4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3，4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-5-氟-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-(2，4’-联吡啶)-6-甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-3-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
本发明的另一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂的制备方法。
本发明的化合物，从市售的起始原料和试剂开始来制备。本发明的方法以下式表示：
带有或不带有保护基团的的醇B(1.1当量)先与碱，如NaH(1.1当量)在溶剂，如四氢呋喃中，在室温(25℃)下反应1小时，然后再与5-氨基-4-氯嘧啶A(1当量)在加热条件下，如100℃下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚C。带有或不带有保护基团的芳香羧酸D(1当量)在偶合试剂，如HATU(1.1当量)，碱，如DIEA(3当量)存在下，在溶剂，如DMF中与胺C(1当量)反应，得到醚类化合物E。若E中没有保护基团，则E即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物。若带有保护基团，如BOC(叔丁氧基甲酸酯)或三甲基硅烷，E则再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，或2当量浓度的盐酸甲醇溶液在室温(25℃)混合后搅拌1-16小时，然后在室温(25℃)下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物。
本发明的又一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂在制药中的应用。
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例中的化合物都对PIM-1，PIM-2和PIM-3激酶的活性有明显的抑制作用，其IC50在0.1-50nM的范围内。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备药物。
本本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防多向性耐药性药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防T细胞介导的炎症药物中的应用。
本发明药物是由PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂的新用途，有较大的临床应用价值。
本发明的化合物及药物组合物，可用于治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化、抗器官移植排斥反应、多向性耐药性、T细胞介导的炎症；″癌″是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病，包括例如实体瘤，如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、骨髓病症例如，髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、腺瘤例如，绒毛状结肠腺瘤和肉瘤例如，骨肉瘤；液体瘤如慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓系白血病，慢性粒细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，和多发性骨髓瘤。
本发明同时提供了前述化合物及药物组合物在制备治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化、抗器官移植排斥反应、多向性耐药性、T细胞介导的炎症；″癌″是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病，包括例如实体瘤，如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、骨髓病症例如，髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、腺瘤例如，绒毛状结肠腺瘤和肉瘤例如，骨肉瘤；液体瘤如慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓系白血病，慢性粒细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，和多发性骨髓瘤的药物的应用。
具体实施方式
以下实施例的目的是对本发明进行更详细的描述。本发明的范围并不局限于这些实施例。
中间体2-吡啶甲酸(D)的合成
1. 6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸(D1)的合成
(i)2-(2，6-二氟苯基)-3-氟-6-甲基吡啶(c)的合成
将2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(a)(279mg，1.77mmol)，2，6-二氟苯基硼酸(b)(167mg，0.88mmol)和氟化钾(169mg，2.91mmol)溶于四氢呋喃/水混合溶剂(10∶1，8ml)，脱气5分钟，氮气保护下加入Pd2(dba)3(25mg，0.044mmol)及三叔丁基膦(18mg，0.088mmol)，加热至60oC，反应1小时，冷却到室温，加入乙酸乙酯(10ml)，依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤后去掉溶剂，所得粗产品溶于乙醇(10ml)，加入NaBH4(17mg，0.44mmol)后在室温下搅拌1小时加10ml水，然后用***萃取(3x10ml)，合并的有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤、无水硫酸钠干燥、除去溶剂后得到粗产品。粗产品用硅胶层析柱纯化(5∶1石油醚∶二氯甲烷)后得到产品c(162mg，0.73mmol)。
(ii)6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸(D1)的合成
将化合物c(300mg，1.34mmol)及高锰酸钾(423mg，2.68mmol)溶于45ml水中后回流24小时，冷却后用硅藻土过滤，滤液用6N盐酸中和至pH＝1后得到白色固体，滤液用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，萃取液浓缩至10ml后用1N氢氧化钠溶液萃取(3x5ml)，萃取液用浓盐酸中和至pH＝1后得到固体。两次说得固体合并后得到产物D1(153mg，0.603mmol)
2. 3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶羧酸(D2)的合成
(i)3-胺基-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(f)的合成
在高压反应釜内加入3-胺基2-溴-5-氟吡啶(500mg，2.62mmol)，三乙胺(0.59ml，4.16mmol)，Pd(BINAP)Cl2(32mg，0.039mmol)，无水甲醇(20ml)，脱气后充入一氧化碳气体(60psi)，加热至100℃，反应12小时后冷却到室温，再加Pd(BINAP)Cl2(10mg，0.012mmol)，继续在60psi一氧化碳，100℃下反应12小时后冷却到室温，过滤。滤液中加入乙酸乙酯(30ml)，再用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到黄色油状物产品(f)(155mg，0.917mmol)。
(ii)3-胺基-6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(g)的合成
将3-胺基-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(100mg，0.588mmol)溶于乙氰(2ml)，在室温下加入NBS(105mg，0.647mmol)，2分钟后加水(10ml)终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取(2x10ml)，饱和食盐水洗涤(10ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到的粗产品用硅胶层析柱纯化(20-60％乙酸乙酯/石油醚)后得到产物(g)(59mg，0.235mmol)
(iii)3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(h)的合成
参照化合物c的合成方法，以3-胺基-6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(g)为原料得到产品(h)。
(iv)3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸(D2)的合成
将3-胺基-6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(g)(56mg，0.20mmol)溶于1∶1的四氢呋喃/甲醇混合溶剂(1ml)，加入1M氢氧化锂溶液(0.4ml，0.40mmol)，在室温下搅拌2小时后用1N盐酸中和至pH＝7后用乙酸乙酯萃取(3x5ml)，萃取液用水(5ml)和饱和食盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到产品(D2)(48mg，0.18mml)。
3. 3-胺基-5-氟-6-苯基-2-吡啶甲酸(D3)的合成
参照D2的合成，其中的2，6-二氟苯基硼酸(b)用苯基硼酸(b1)代替制得产品(D3)
4. 3-氟-(2，4’-连吡啶)-6-羧酸(D4)的合成
参照D1的合成，其中的2，6-二氟苯基硼酸(b)用4-吡啶基硼酸(b2)代替制得产品(D4)
5. 6-(2，6-二氟苯基)-3-氟-2-吡啶甲酸(D5)的合成
参照D1的合成，其中的2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(a)用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(k)代替制得产品(D5)
6. 6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)的合成
(i)2-甲氧基羰基-5-三氟甲基-吡啶-1-氧化物(n)
5-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲酯(m)(1.03g，5.0mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.2g，7.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)后在60℃下搅拌6小时，除去溶剂后用硅胶柱层析纯化得到产物(n)(387mg，1.8mmol)。
(ii)2-溴-3-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成(o)
将2-甲氧基羰基-5-三氟甲基-吡啶-1-氧化物(n)(221mg，1.0mmol)加入POBr3(2.5g，8.Smmol)，在80oC下搅拌2小时后冷却到室温，倒入20ml水中，混合物用乙酸乙酯萃取(3x10ml)。有机相用饱和NaCl溶液洗涤(10ml)，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品用硅胶层析柱纯化(5∶1石油醚/乙酸乙酯)后得到产品(o)(128mg，0.45mmol)。
(iii)6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)的合成
参照D3的合成，其中的3-胺基-6-溴-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯(g)用2-溴-3-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲酯(o)代替值得产品(D6)
7. 3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)的合成
(i)2-溴-3-硝基-5-三氟甲基吡啶的合成(r)
在3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-醇(q)(3.12g，15mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入POBr3(8.6g，30mmol)。加热回流4小时后在室温下搅拌12小时。反应液倒入快速搅拌的碳酸氢钠(11g)的水溶液(60ml)。混合物用二氯甲烷萃取(3x20ml)，有机相用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(r)(2.44g，9.0mmol)
(ii)2-氰基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶的合成(s)
在2-溴-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(r)(2.0g，7.37mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入四丁基溴化铵(2.2g，7.37mmol)和氰化亚铜(CuCN)(1.98g，22.2mmol)，加热回流9小时，冷却到室温后，加入水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合。有机相用水(2x50ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产物(s)(1.04g，4.79mmol).
(iii)3-胺基-2-氰基-5-三氟甲基吡啶的合成(t)
2-氰基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(s)(1.0g，4.61mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)后加入10％钯/活性炭(0.10g)，在1大气压氢气下搅拌18小时后过滤、浓缩后得到粗产物(t)直接用于下一步反应。
(iv)3-胺基-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲脂的合成(u)
上述3-胺基-2-氰基-5-三氟甲基吡啶(t)溶于浓盐酸(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂，回流48小时后除去溶剂，所得粗品用硅胶层析柱纯化(5∶1石油醚/乙酸乙酯)后得到产品(u)(256mg，1.16mmol).
(v)3-胺基-6-溴-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲脂的合成(v)，
3-胺基-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲脂(u)(1.0g，4.55mmol)水(30ml)中，加入浓硫酸(0.5ml，9.1mmol)后滴加溴(0.23ml，4.55mmol)的醋酸溶液(3ml)(10分钟)。反应物在室温下搅拌24小时后用水(50ml)稀释，在经碳酸氢钠中和至pH＝7后，用二氯甲烷(3x30ml)萃取，有机相方便用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，水(30ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，浓缩后所得粗品用硅胶层析柱纯化(5∶1石油醚/乙酸乙酯)后得到产品(v)(843mg，2.82mmol)。
(vi)3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)的合成
参照D2的合成，其中的3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸甲酯用3-胺基-6-溴-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸甲脂(v)代替制得产品(D7)。
实施例1
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(1)
(1)4-(((5-氨基嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(C1)的制备
室温(25℃)条件下，将NaH(67mg，2.8mmol)加入4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(B1)(500mg，2.32mmol)的THF(四氢呋喃)(10mL)溶液并搅拌1小时，然后加入4-氯嘧啶-5-胺(H)(346mg，2.67mmol)。反应物在氮气保护下加热至100℃，搅拌4小时后在室温(20-30℃)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化(洗脱液：10-30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物4-(((5-氨基嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Cl)(370mg，1.2mmol)。
(2)4-(((5-(6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(E1)的制备
化合物(C1)(49mg，0.16mmol)，化合物6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酸(D1)(40mg，0.17mmol)，HATU(77mg，0.20mmol)和DIEA(888，0.50mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却后用乙酸乙酯(50mL)稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温(20-30℃)下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后(洗脱液：10-30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物4-(((5-(6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(E1)30mg，0.0596mmol)。
(3)6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺的制备(1)
在室温(25℃)条件下，将TFA(三氟醋酸)(0.5mL)加入化合物(E1)(20mg，0.0394mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，搅拌10分钟，在室温(25℃)下真空旋转浓缩后，将残留物溶于CH2Cl2(10mL)，溶液分别用1当量的氢氧化钠(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，有机相经Na2SO4干燥后在室温(25℃)下真空旋转浓缩制得产物6-(2，6-二氟苯基)-5-氟N-(4-(哌啶4-基甲氧基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺(1)(12mg，0.025mmol)。
实施例2
制备N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(2)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(B2)代替，制得产物2。
实施例3
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟N-(4-(哌啶4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(3)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(B3)代替，制得产物3。
实施例4
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(4)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B4)代替，制得产物4。
实施例5
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(5)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(B5)代替，制得产物5。
实施例6
制备N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(6)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(B6)代替，制得产物6。
实施例7
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(7)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(B7)代替，制得产物7。
实施例8
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(8)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B8)代替，制得产物8。
实施例9
制备N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(9)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(B9)代替，制得产物9。
实施例10
制备N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(10)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用反-4-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(B10)代替，制得产物10。
实施例11
制备N-(4-((3-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(11)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(B11)代替，制得产物11。
实施例12
制备N-(4-(3-胺丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(12)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基丙胺-1-甲酸叔丁酯(B12)代替，制得产物12。
实施例13
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-(甲胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(13)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用N-甲基-3-羟基丙胺-1-甲酸叔丁酯(B13)代替，制得产物13。
实施例14
制备6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(14)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用N，N-二甲基-3-羟基丙胺(B14)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物14。
实施例15
制备N-(4-(4-胺基丁氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(15)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯(B15)代替，制得产物15。
实施例16
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(16)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用N-甲基-4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯(B16)代替，制得产物16。
实施例17
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(17)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用1，3-丙二醇(B17)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物17。
实施例18
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(18)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用1，3-丁二醇(B18)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物18。
实施例19
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(19)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用1，4-丁二醇(B19)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物19。
实施例20
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-((4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(20)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-甲基-1，4-戊二醇(B20)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物20。
实施例21
制备6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3，4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(21)
(1)6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-)乙氧基-)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(E21)的制备
制备方法参照实施例1中的步骤(1)和(2)的方法，其中步骤(1)的化合物B1用(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)乙醇(B21)代替，制得产物E21。
(2)6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(3，4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(21)的制备
在室温(25℃)条件下，将E21(20mg，0.042mmol)溶于甲醇(2mL)后加入浓盐酸(0.5mL)，搅拌4小时后用10％Na2CO3溶液中和至pH＝7，加水(20mL)后经真空过滤和25℃空气干燥后得到产物21(11mg，0.025mmol)。
实施例22
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(22)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用四氢吡喃-4-甲醇(B22)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物22。
实施例23
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(23)
制备方法参照实施例1。其中步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-2-吡啶羧酸(D2)代替，制得产物23。
实施例24
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(24)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B4代替，制得产物24。
实施例25
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(25)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B3代替，制得产物25。
实施例26
制备3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(26)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B6代替，制得产物26。
实施例27
制备3-胺基-N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(27)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B10代替，制得产物27。
实施例28
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基-2-吡啶甲酰胺(28)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B8代替，制得产物28。
实施例29
制备N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(29)
室温下将化合物9(20mg，0.050mmol)溶于4摩尔HCl甲醇溶液(1ml)，搅拌4小时后除去溶剂，所得固体用***洗涤后真空干燥，得到化合物29(21mg，0.044mmol)
实施例30
制备N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(30)
制备方法参照实施例29。其中的化合物9用2代替，制得产物30。
实施例31
制备3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(31)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B9代替，制得产物31。
实施例32
制备3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(32)
制备方法参照实施例23。其中步骤(1)的化合物B1用B2代替，制得产物32。
实施例33
制备3-胺基-N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(29)
制备方法参照实施例29。其中的化合物9用化合物31代替，制得产物33。
实施例34
制备3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(34)
制备方法参照实施例29。其中的化合物9用化合物32代替，制得产物34。
实施例35
制备3-胺基-5-氟-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺(35)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用B4代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-5-氟-6-苯基)-2-吡啶羧酸(D3)代替，制得产物35。
实施例36
制备3-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-(2，4’-联吡啶)-6-甲酰胺(36)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用B3代替，步骤(2)的化合物D1用3-氟-(2，4’-连吡啶)-6-羧酸(D4)代替，制得产物36。
实施例37
制备N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-3-氟-2-吡啶甲酰胺(37)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用B6代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟-苯基)-3-氟吡啶羧酸(D5)代替，制得产物37。
实施例38
制备N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺(38)
将化合物6(10mg，0.023mmol)溶于0.1M氢氧化钠的甲醇溶液(1ml)，在50℃下搅拌2小时。除去溶剂后所得固体用水洗涤，经干燥得到产物38(8mg，0.018mmol)。
实施例39
制备N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(39)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(B6)代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，制得产物39。
实施例40
制备6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(40)
制备方法参照实施例1。其中步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，制得产物40。
实施例41
制备N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(41)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(B2)代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，制得产物41。
实施例42
制备6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(42)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(B3)代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，制得产物42。
实施例43
制备N-(4-(((1r，4r)4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(43)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用反-4-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(B10)代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，制得产物43。
实施例44
制备6-(2，6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(44)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用四氢吡喃-4-甲醇(B22)代替，步骤(2)的化合物D1用6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D6)代替，步骤(3)脱保护省略，制得产物44。
实施例45
制备3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(45)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(B6)代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物45。
实施例46
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(46)
制备方法参照实施例1。其中步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物46。
实施例47
制备3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(47)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(B2)代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物47。
实施例48
制备3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(48)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用4-羟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(B3)代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物48。
实施例49
制备3-胺基-N-(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(49)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用反-4-羟基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(B10)代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物49。
实施例50
制备3-胺基-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(50)
制备方法参照实施例1。其中步骤(1)的化合物B1用3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(B4)代替，步骤(2)的化合物D1用3-胺基-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(D7)代替，制得产物50。
实施例51
制备N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(51)
制备方法参照实施例29。其中的化合物9用化合物41代替，制得产物51。
实施例52
制备3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(52)
制备方法参照实施例29。其中的化合物9用化合物47代替，制得产物52。
实施例53
制备N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺(53)
室温下将化合物2(40mg，0.096mmol)溶于1∶1的三氟醋酸和甲醇溶液(1ml)，搅拌4小时后用饱和碳酸钠溶液中和，除去溶剂，所得固体用硅胶层析柱纯化(1∶1乙酸乙酯/石油醚)后得到化合物53(8mg，0.018mmol)
实施例54
制备3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺酰胺(54)
制备方法参照实施例53。其中的化合物2用化合物32代替，制得产物54。
实施例55
制备N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(55)
制备方法参照实施例53。其中的化合物2用化合物41代替，制得产物55。
实施例56
制备3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺(56)
制备方法参照实施例53。其中的化合物2用化合物47代替，制得产物56。
表1.本发明实施例中所制备的化合物的结构分析数据
实施例57
R3取代基对本发明化合物抑制PIM-1激酶活性的影响
为了验证R3取代基对本发明化合物(通式I)抑制PIM-1激酶活性的影响，我们设计了6组具有不同结构，带有不同官能团的化合物，并用上述实施例描述的方法合成了这6组化合物。这6组化合物中，每组化合物中的化合物a和化合物b、c之间，除了R3取代基不同外，其它部分的分子结构完全相同。其中化合物a的R3＝H，化合物b的R3＝F，化合物c的R3＝CF3。它们生物活性的差别直接显示了R3对化合物活性的影响。这6组化合物对抑制PIM-1激酶的IC50列于表2。
表2.R3取代基对本发明化合物活性的影响
表2的数据显示，所有5-位取代的化合物b和c的IC50都比相应的化合物a要小，譬如化合物1a的IC50是1b的3.75倍，因此化合物1b的活性是化合物1a的3.75倍。在这6组化合物中，活性提高最少的为2.7倍(化合物4a/4b)，提高最多的为5.9倍(化合物5a/5b)，平均为4.2倍。这一结果表明，当本发明化合物中的R3取代基为F或其它取代基的时候，其活性比没有取代基(R3为H)的相应化合物有明显的提高，这与现有的知识不同。
实施例58
本发明化合物的生物学活性的检测和结果。
本发明化合物的生物活性均委托保诺科技(北京)有限公司(北京市昌平区生命科学园路29号E座)负责测试。测试方法为激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
1.原理
PIM是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以将5-FAM标记的小肽底物磷酸化。未磷酸化的底物不能结合到结合试剂(固定化金属螯合珠)上，荧光偏振值较低。而磷酸化的小肽可以结合到结合试剂上，使得荧光偏振值升高。5-FAM标记的小肽底物磷酸化程度的高低反应了PIM激酶活性的大小。通过测试在一定浓度下的本发明化合物对PIM激酶活性的抑制作用，可以确定这些化合物对PIM激酶活性的抑制能力。
2.仪器
EnVision，PerkinElmer
3.试剂和384孔板
PIM1(Millipore目录号14-573)(购自美国Millipore Corporation公司)
PIM2(Millipore目录号14-607)(购自美国Millipore Corporation公司)
5-FAM标记的小肽(5-FAM-RSRHSSYPAGT，AnaSpec目录号#63801)(购自美国AnaSpec Inc.公司)
IMAP FP Screening Express kit(IMAP FP筛选试剂盒)(Molecular Devices目录号#R8127)(购自美国Molecular Devices公司)
IMAP Progressive binding reagent(IMAP结合剂)
IMAP Progressive binding buffer A(5X)(IMAP结合缓冲液A)
IMAP Progressive binding buffer B(5X)(IMAP结合缓冲液B)
384-well black plate(Coming，目录号#3573)(购自美国Coming公司)
4.测活缓冲液
Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷-盐酸)(pH7.2)：10mM
MgCl2：10mM
Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚X-100)：0.01％
DTT(二硫苏糖醇)：2mM
5.步骤
本实验所用本发明化合物由上述实施例制得。
a)10mM的本发明化合物储液用100％DMSO(二甲基亚砜)稀释至相应浓度，然后化合物用测活缓冲液(二硫苏糖醇)稀释10倍，使DMSO浓度为10％。
b)测活体系10ul：
1ul化合物与4ul酶(PIM-1和PIM-3终浓度为0.025nM，PIM-2终浓度为3nM)于23℃孵育15分钟，加入2.5ul ATP(PIM-1，PIM-2和PIM-3的活性测定中，ATP的终浓度分别是30uM，5uM和30uM)和2.5ul 5-FAM标记的小肽(终浓度为100nM)起始反应。反应于23℃进行60分钟。最大值对照的反应体系中用DMSO代替化合物，最小值对照的反应体系中用测活缓冲液(二硫苏糖醇)代替酶。
c)加入30ul IMAP结合剂(含有75％IMAP结合缓冲液A，25％IMAP结合缓冲液B，1/600固定化金属螯合珠)，终止反应，室温孵育60分钟。
d)读板得荧光偏振值mP，激发光485nm，发射光530nm。
6.数据处理
抑制百分比＝(荧光偏振值mP-最小值)×100/(最大值-最小值)
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例中的化合物都对PIM-1，PIM-2和PIM-3激酶的活性有明显的抑制作用，其IC50在0.1-500nM的范围内。

Claims (36)

1.具有通式I的化合物、其立体异构体，互变异构体，及其药用盐
上述式I中
R1为-H，-NH2，卤素，-CN，-NO2或C1-8烃氧基；
R2为-H，卤素，-NH2，C1-8烃基或C1-8烃氧基；
R3为卤素，-OC1-3烃基，卤代甲基，-CN和-NO2；
R4为-H，-C(＝O)-R5，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、4-7元杂环基、5-10元芳基和杂环芳基；
R5为带有或不带有取代基的C1-8烃基、C1-8烃氧基、C3-7环烃基；
R6为带或不带取代基的5或者6元芳基或杂芳基；芳基或杂芳基可以有1个或多个取代基，这些取代基各自分别为-CN，-NO2，卤素，-OH，-NH2，C1-4烃氧基，C1-4取代胺基，C1-4烃基或C3-6环烃基；
R7为-H或带有或不带有取代基C1-4烃基；
R22为带有或不带有取代基的C1-8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为卤素，-OR15，-NR16R17，-C(＝O)NR18R19或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
R15、R16、R17、R18、R19各自为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基
G1为CH或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
R28为-H，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、C3-7杂环烃基，-C(＝O)R30，-C(＝O)OR30或-C(＝O)NHR30；R29为-H，-OH，带有或不带有取代基的C1-8烃基、C3-7环烃基、C3-7杂环烃基，-NHR30、-C(＝O)OR30或-C(＝O)NHR30；R30为-H或带有或不带有取代基的C1-8烃基；
所述取代基选自羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基团、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、亚脒基、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基氨基、卤代C1-8烷基氨基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基；
卤素为F，Cl，Br或I；
所述"杂环"是指含有一个选自氮、氧和硫的杂原子的任3或4员环或含有一至三个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-员环；其中所述5-员环具有0-2个双键，6-员环具有0-3个双键；
所述"杂芳基"是指在芳族环中具有1至4个杂原子作为环原子并且剩余的环原子是碳原子的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R22为带或不带取代基的环戊基，环己基，环庚基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，氮杂环丁烷基甲基，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，氮杂环庚烷基甲基，环氧丁烷基甲基，四氢呋喃基甲基或四氢吡喃基甲基；所述带取代基的R22可以有1个或多个取代基，它们各自分别可以是-NH2，-OH，甲基，乙基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R22为带取代基的C2-C5烃基，这些烃基上最多可以有4个取代基，所述取代基为F，Cl，Br，I，NH2，甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺基，羟基，甲基，乙基，丙基，-CH2OH,-CH2(OH)CH3,-CH2CH2OH，单卤代甲基，多卤代甲基，单卤代乙基，多卤代乙基，C1-4烃基-O-，C1-4烃基-S-。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自卤素，卤代甲基，-CN和-NO2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于R3选自卤素和-CF3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R6选自苯基或者吡啶基，其可以被1-3个选自-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-NH2，C1-3烃基，C1-3烃氧基的基团所取代。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R6为苯基，吡啶基，2,6-二氟苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物：
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-((3-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-(甲胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(4-胺基丁氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-(甲胺基)丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(3-羟基丁氧基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(4-羟丁氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-((4-羟基-4-甲基戊氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(3,4-二羟基丁氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-[4-(四氢吡喃-4-甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(吡咯烷-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-((1-胺基-3-氯丙基-2-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-5-氟-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-2-吡啶甲酰胺
3-氟-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-(2,4’-联吡啶)-6-甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-3-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
6-(2,6-二氟苯基)-N-[4-(四氢吡喃-4-基)甲氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环庚-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-N-(4-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(氮杂环丁-3-基甲氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-6-苯基-N-(4-(吡咯烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(氯甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟-2-吡啶甲酰胺
N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺
3-胺基-N-(4-(3-胺基-2-(羟甲基)丙氧基)嘧啶-5-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰胺。
9.一种权利要求1-8任一所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
10.一种权利要求1-8任一所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
带有或不带有保护基团的醇B先与碱在溶剂中，在室温下反应1小时，然后再与5-氨基-4-氯嘧啶A在加热条件下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚C；带有或不带有保护基团的芳香羧酸D在偶合试剂、碱存在下，在溶剂中与胺C反应，得到醚类化合物E；若E中没有保护基团，则E即为式I中最终的醚类化合物；若带有保护基团，E则再与三氟醋酸及二氯甲烷，或盐酸甲醇溶液在室温混合后搅拌1-16小时，然后在室温下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中最终的醚类化合物。
11.一种权利要求1-8任一所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
带有或不带有保护基团的的1.1当量的醇B先与碱，在溶剂中，在室温下反应1小时，然后再与1当量5-氨基-4-氯嘧啶A在加热条件下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚C；带有或不带有保护基团的1当量芳香羧酸D在偶合试剂、碱存在下，在溶剂中与1当量胺C反应，得到醚类化合物E；若E中没有保护基团，则E即为式I中最终的醚类化合物；若带有保护基团，E则再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，或2当量浓度的盐酸甲醇溶液在室温混合后搅拌1-16小时，然后在室温下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中最终的醚类化合物。
12.一种应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，包括将有效剂量的权利要求1-8任一所述化合物作为制备PIM激酶抑制剂药物的应用。
13.一种权利要求1-8任一所述化合物的用途，其特征在于：作为PIM激酶抑制剂在制药中的应用。
14.根据权利要求13所述化合物的用途，其特征在于：作为PIM-1，PIM-2和PIM-3激酶抑制剂在制药中的应用。
15.一种应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，包括将有效剂量的权利要求1-8任一所述化合物作为活性成份在制备药物中的应用，其特征在于：
所述药物用于治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化、抗器官移植排斥反应、多向性耐药性、T细胞介导的炎症。
16.一种应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，包括将有效剂量的权利要求1、7或8所述化合物做为活性成份在制备药物中的应用，其特征在于：
所述药物用于治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化、抗器官移植排斥反应、多向性耐药性、T细胞介导的炎症。
17.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-8任一化合物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
18.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或7或8所述化合物的PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
19.一种权利要求17或18所述药物组合物的应用，其特征在于：用于制备治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫疾病、过敏性反应疾病、动脉粥样硬化、抗器官移植排斥反应、多向性耐药性、T细胞介导的炎症的药物。
20.根据权利要求10所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
带有或不带有保护基团的醇B先与NaH在四氢呋喃中，在室温下反应1小时，然后再与5-氨基-4-氯嘧啶A在加热条件下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚C；
若E中没有保护基团，则E即为式I中最终的醚类化合物；若带有保护基BOC或三甲基硅基，E则再与三氟醋酸及二氯甲烷，或盐酸甲醇溶液在室温混合后搅拌1-16小时，然后在室温下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中最终的醚类化合物。
21.根据权利要求11所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
带有或不带有保护基团的的1.1当量的醇B先与1.1当量NaH，在溶剂四氢呋喃中，在室温下反应1小时，然后再与1当量5-氨基-4-氯嘧啶A在加热条件下，如100℃下反应1-10小时得到氨基嘧啶醚C；带有或不带有保护基团的1当量芳香羧酸D在偶合试剂1.1当量HATU，3当量DIEA存在下，在DMF中与1当量胺C反应，得到醚类化合物E；若E中没有保护基团，则E即为式I中最终的醚类化合物；若带有保护基BOC或三甲基硅基，E则再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，或2当量浓度的盐酸甲醇溶液在室温混合后搅拌1-16小时，然后在室温下减压蒸馏除去溶剂后得到式I中最终的醚类化合物。
22.根据权利要求15所述的应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，其特征在于：
癌是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病。
23.根据权利要求22所述的应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，其特征在于：
癌是指实体瘤和液体瘤。
24.根据权利要求22所述的应用权利要求1-8任一所述化合物的方法化合物的方法，其特征在于：
癌包括肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、腺瘤、肉瘤；骨髓病症。
25.根据权利要求24所述的应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，其特征在于：所述腺瘤包括绒毛状结肠腺瘤；所述肉瘤包括骨肉瘤；所述骨髓病症包括髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病。
26.根据权利要求22所述的应用权利要求1-8任一所述化合物的方法，其特征在于：癌包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤,和多发性骨髓瘤。
27.根据权利要求16所述的应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，其特征在于：癌是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病。
28.根据权利要求27所述的应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，其特征在于：癌是指实体瘤和液体瘤。
29.根据权利要求27所述的应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，其特征在于：癌包括肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、腺瘤和肉瘤；骨髓病症。
30.根据权利要求29所述的应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，其特征在于：所述骨髓病症包括髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；所述腺瘤包括绒毛状结肠腺瘤；所述肉瘤包括骨肉瘤。
31.根据权利要求27所述的应用权利要求1、7或8所述化合物的方法，其特征在于：癌包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤,和多发性骨髓瘤。
32.根据权利要求19所述的化合物的药物组合物的应用，其特征在于：癌是指可以通过抑制PIM激酶得到有益治疗的癌性疾病。
33.根据权利要求32所述的化合物的药物组合物的应用，其特征在于：癌是指实体瘤和液体瘤。
34.根据权利要求32所述的化合物的药物组合物的应用，其特征在于：癌包括肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、***癌或结肠癌、黑素瘤、腺瘤、肉瘤；骨髓病症。
35.根据权利要求34所述的应用，其特征在于：所述腺瘤包括绒毛状结肠腺瘤；所述肉瘤包括骨肉瘤；所述骨髓病症包括髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病。
36.根据权利要求32所述的应用，其特征在于：癌包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
CN201510594163.1A 2015-09-18 2015-09-18 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Active CN105130959B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510594163.1A CN105130959B (zh) 2015-09-18 2015-09-18 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
PCT/CN2016/099040 WO2017045612A1 (zh) 2015-09-18 2016-09-14 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510594163.1A CN105130959B (zh) 2015-09-18 2015-09-18 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105130959A CN105130959A (zh) 2015-12-09
CN105130959B true CN105130959B (zh) 2018-08-03

Family

ID=54716588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510594163.1A Active CN105130959B (zh) 2015-09-18 2015-09-18 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105130959B (zh)
WO (1) WO2017045612A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362922A (zh) * 2018-12-26 2020-07-03 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
CN110452164B (zh) * 2019-09-10 2022-07-22 上海皓鸿生物医药科技有限公司 Pim447关键中间体的制备方法
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
KR20230170745A (ko) 2021-04-16 2023-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 아미드를 사용한 카르바뉴클레오시드를 제조하는 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009009304A (es) * 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
EA020136B1 (ru) * 2008-09-02 2014-08-29 Новартис Аг Производные пиколинамида в качестве ингибиторов киназы
CN102924446B (zh) * 2011-08-11 2015-08-26 上海吉铠医药科技有限公司 Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105130959A (zh) 2015-12-09
WO2017045612A1 (zh) 2017-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105218523B (zh) 吡啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN107108637B (zh) ***并嘧啶化合物及其用途
US11771695B2 (en) Cannabinoid receptor modulators
CN105254624B (zh) 异噻唑衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105188704B (zh) 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
EP2258365B1 (en) Use of organic compounds for immunopotentiation
CN105130959B (zh) 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105461694B (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN106164076B (zh) 作为ros1抑制剂的化合物
CN104520291A (zh) 用于调节egfr活性的化合物和组合物
CN108570048A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN107667092A (zh) 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n‑杂环衍生物
CN107207531A (zh) 作为TGF‑β抑制剂的稠合的咪唑衍生物
CN109789127A (zh) 吲哚啉酮化合物的用途
EP2900667B1 (en) Means and method for treating solid tumours
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
EA014738B1 (ru) Гетероарилзамещенные диазатрициклоалканы, способы их получения и их применение
CN108026046A (zh) 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
CN1511036A (zh) 包含信号转导抑制剂和埃坡霉素衍生物的联合形式
CN101103031B (zh) 用于治疗增生性疾病的吡咯并嘧啶衍生物
CN105980375A (zh) 用作激酶活性调节剂的嘧啶咪唑胺
CN110294750A (zh) 作为alk抑制剂的5,6-二氢-11h-吲哚并[2,3-b]喹啉-11-酮化合物
EP3878841B1 (en) Indazole kinase inhibitor and use thereof
TWI343258B (en) Combination comprising an active ingredient which decreases the activity of the epidermal growth factor (egf) and an epothilone derivative
TW202406902A (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant