WO2006006490A1 - スピロ化合物 - Google Patents

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WO2006006490A1
WO2006006490A1 PCT/JP2005/012569 JP2005012569W WO2006006490A1 WO 2006006490 A1 WO2006006490 A1 WO 2006006490A1 JP 2005012569 W JP2005012569 W JP 2005012569W WO 2006006490 A1 WO2006006490 A1 WO 2006006490A1
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group
substituent
diazaspiro
ring
general formula
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PCT/JP2005/012569
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhiko Torisu
Yoshihiko Nakai
Hiromu Egashira
Masaru Sakai
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a spiro compound.
  • general formula (I) For details, refer to general formula (I)
  • the blood coagulation reaction is one of the ecological defense reactions triggered in response to stimulation of endotoxin and other foreign substances as well as vascular damage. This reaction also acts as a cascading mechanism that proceeds on the membrane of platelets or damaged endothelial cells that aggregate at the site of injury and in the presence of calcium ions.
  • the blood clotting system is also composed of various serine protease precursors, protein cofactors and fibrous tampa fibrinogen. Thrombin generated in the coagulation cascade converts soluble fibrinogen to insoluble fibrin, causing blood clotting.
  • the blood coagulation cascade is roughly divided into two types, an extrinsic system and an intrinsic system.
  • the extrinsic system begins with the formation of a complex with the activation of blood coagulation factor VII by the tissue factor exposed by vascular disruption and endotoxin stimulation, and activates factor X.
  • the endogenous system leads to the activation of factor X through a multi-stage enzymatic reaction after the activation of the contact factor.
  • These extrinsic systems and intrinsic systems merge at Factor X, and activated Factor X (blood coagulation factor Xa, hereinafter abbreviated as FXa) activates prothrombin to thrombin to produce soluble fibrinogen.
  • activated Factor X blood coagulation factor Xa, hereinafter abbreviated as FXa
  • FXa which is located at the confluence of extrinsic and intrinsic systems, is upstream of thrombin, and FXa inhibition is more efficient and specific than thrombin inhibition and may be an anticoagulant.
  • an anticoagulant sulfarin and thrombin inhibitors are used.
  • thrombin inhibitors heparin and the like have side effects such as bleeding because of their low specificity for enzymes.
  • selective thrombin inhibitors also suppress platelet aggregation by thrombin and the production of protein C, a coagulation regulator, so the divergence from bleeding is narrow and likely.
  • FXa inhibitors can be effective anticoagulants because they inhibit the confluence of extrinsic and intrinsic systems.
  • FXa selective inhibitors that do not have thrombin inhibitory activity should not have direct platelet aggregation inhibitory activity or protein C production inhibitory activity, and therefore have a greater discrepancy between anticoagulant action and bleeding action than thrombin inhibitor. It can be an ideal anticoagulant that can be expected
  • Non-patent Document 1 (Wherein, X A represents a nitrogen atom or —CH—) is known to have GPIIb-II la antagonist action (Non-patent Document 1, Non-patent Document 2) ).
  • a 3 , AA and A 6 together with the two carbons to which they are attached form a substituted benzene, where A 3 is CR 3b and A 4 is CR 4b Yes, A 5 is CR 5b , A 6 is CR 6b , where R 3b is hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, black mouth, or force noreoxy, and one of R 4b and R 5b is hydrogen, C1 4 anorequinole, halo, etc.
  • R 4b and R 5b are hydrogen
  • R 6b is hydrogen, methyl, fluoro, black mouth, or methoxy
  • R 3b , R 4b , and R 6b are each hydrogen
  • L 1 is CO—NH 2
  • 1 L 1 —Q 1 is 1 CO—NH—Q 1
  • Q 1 has a methyl, methoxy, methylthio, fluoro, or black-and-back substituent at the 5th position.
  • R 2b is one L 2 —Q 2 , where L 2 is NH—CO 2, etc.
  • Q 2 is Q 2A , Q 2B , Q 2C , Q 2D , Q 2 E or Q 2E , where X 2 is a single bond or methylene, and L 2 and Q 2 are sometimes chosen as NH—CO—X 2 —Q 2A isotropic , Where Q 2A (showing L 2 to which it is attached) is
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z39118 pamphlet.
  • Non-Patent Document 1 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (11), 1289 (2001)
  • Non-Patent Document 2 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (11), p. 1293 (2001)
  • Thrombotic diseases with activated blood clotting mechanisms such as thrombus associated with cardiovascular disease Thrombosis, thrombosis associated with cerebrovascular disease, embolism, thrombosis associated with venous vascular disease, embolism, and Z or systemic and Z or peripheral thrombus, embolism prevention and Z or treatment
  • thrombus associated with cardiovascular disease Thrombosis thrombosis associated with cerebrovascular disease
  • embolism thrombosis associated with venous vascular disease
  • embolism embolism
  • Z or systemic and Z or peripheral thrombus embolism prevention and Z or treatment
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 2 represents a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 1 and R 2 together are substituted by a substituent.
  • Ring A which may form an optional ring, represents a single ring that is substituted with R 1 and R 2 and may be further substituted with a substituent
  • ring B is substituted with R 3
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • ring 1 represents an optionally substituted cyclic group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 1 and R 4 are joined together by a bond or a substituent. It may be substituted or may form a ring Y may be substituted by a bond or a substituent, and may represent a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, and Z is a bond
  • [1] which represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by a hand or a substituent, and other symbols have the same meaning as in the above [1].
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent, and other symbols have the same meanings as defined in [1] and [7] above),
  • ring2 and ring3 each independently represent a cyclic group which may have a substituent, and U and V are each independently substituted by a bond or a substituent!
  • the main chain represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meaning as in the above [1].
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt thereof, an N-oxide, a solvate thereof or a prodrug thereof , [25]
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) potently inhibited FXa.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound excellent in selectivity that specifically inhibits FXa and has a weak inhibitory effect on other enzymes (for example, thrombin).
  • the compound of the present invention is a compound having excellent solubility and absorbability.
  • the compound of the present invention is a compound having a very weak inhibitory action on drug metabolizing enzymes. These are medicines It has the physical, chemical, and pharmacological properties that are most required for development. & Co. out; 3 ⁇ 4 ".
  • the spiro ring represented by the general formula (I) in this specification forms a monocyclic ring A and a monocyclic ring B force via the carbon atom (C). That is, ring A is a single ring that forms a spiro ring with ring B, and ring B is a single ring that forms a spiro ring with ring A.
  • the “monocycle” in the monocycle represented by ring A and which may be further substituted with a substituent is a C3-15 monocyclic carbocycle, or an oxygen atom, a nitrogen atom, and Z Or sulfur nuclear means a 3-15 membered monocyclic bicyclic ring containing 1 to 5 selected heteroatoms.
  • the C3-15 monocyclic carbocycle represented by ring A includes all saturated rings and partially unsaturated rings.
  • the 3- to 15-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from the oxygen atom, nitrogen atom and Z or sulfur atom represented by ring A is an all-saturated ring. And rings that are partially unsaturated.
  • examples of the “substituent” in the monocyclic ring which may be further substituted with a substituent represented by ring A include (1) an alkyl group which may have a substituent, (2 ) An optionally substituted alkenyl group, (3) an optionally substituted alkyl group, (4) an optionally substituted carbocyclic group, (5 ) An optionally substituted heterocyclic group, (6) an optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected thiol group, (8) an optionally protected amino group (9) A rubamoyl group which may have a substituent, (10) a sulfamoyl group which may have a substituent, (11) a carboxyl group, (12) an alkoxycarbo group (for example, , Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc. Cl-6 alkoxy carbonyl groups, etc.), (13) sulfo group (one SO H) , (14)
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl or icosyl
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azido group, a mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino, etc.) , N aromatic ring amino group (for example, N-phenylamino), N aromatic ring N-alkylamino group (for example, N-phenyl-N-methylamido N-phenyl-N ethylamine-containing N-phenol) Lou N Puropiruami input N- Hue - Lou N butylamine input N Hue - Lou N - Penchiruami input N - Hue - Lou N - to Kishiruamino etc.), Ashiruamino group, N
  • the acyl group in the acyl group and the N-acyl-N-alkylamino group as the substituent of the alkyl group are "may be protected as a hydroxyl group", " It represents the same meaning as the acyl group as the protective group in “protected and may be a thiol group” and “protected and may be an amino group”.
  • alkyl group in the N-acyl-N-alkylamino group examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinore, hexinole, Examples include linear or branched Cl-20 alkyl groups such as ptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl or icosyl group.
  • Examples of the carbocycle as the substituent of the alkyl group include a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or wholly saturated.
  • the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridodecane, Cyclotetradecane, Cyclopentadecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclopentene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexadiene, Cyclohexane Octagen, benzene, pentalene, par
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated may include a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring and a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • the substituent of the carbocyclic ring as the substituent of the alkyl group includes a Cl to 8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.), hydroxyl group, amino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino, etc.) Cl-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), Cl-6 alkoxy carbo group (for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol
  • the heterocycle as a substituent of the alkyl group is, for example, partially or fully saturated containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom.
  • Examples thereof include a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle.
  • Oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear power may also be selected Partially or fully saturated containing 1 to 5 heteroatoms 3-15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic Among the aromatic heterocycles, oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur nuclear powers include 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles containing 1 to 5 heteroatoms selected.
  • Rings include aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, piperazine , Dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine Tetrahydropyridazine, perhydro pyridazine, dihydr
  • a Cl to 8 alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.
  • hydroxyl group amino group, carboxyl group, nitro group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino, etc.)
  • Cl-6 alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • Cl-6 alkoxy carbo group for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol, etc.
  • alkenyl group in the "having a alkenyl group having a substituent" as a substituent examples include, for example, ethyl, probe, butenyl, pentyl, and hepar. Examples thereof include linear or branched C2-20 alkenyl groups such as xylene.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • alkyl group in "having a substituent, which may be an alkyl group" as a substituent include, for example, ethynyl, probule, butyur, pentyl, and hexul. Examples thereof include a linear or branched C2-20 alkynyl group.
  • the substituent of the alkynyl group is the same as the substituent in the aforementioned “alkyl group optionally having substituent (s)”. Represents meaning.
  • carbocycle in the "having a substituent, or carbocyclic group" as a substituent for example, a part or all of which may be saturated C3-15 monocyclic, bicyclic Examples thereof include a ring or a tricyclic aromatic carbocyclic ring.
  • Examples of the C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridodecane, Cyclotetradecane, Cyclopentadecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclopentene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclohexadiene, Cyclooctagen, benzene, pentalene, nohydropentalene, azulene, nohydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthal
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated may be a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring or a bridged bicyclic carbon. Rings are also included, for example, spiro [4. 4] nonan, spiro [4. 5] decane, spiro [5. 5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicycl mouth [2.2.1] Hepter-2, Bicyclo [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1. 1] Hepta-2-ene, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2.2.2] Otter 2— For example, a ring, adamantane or noradamantan ring.
  • examples of the substituent on the carbocyclic ring include Cl to 4 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), C2 to 4 alkenyl groups (for example, ethyl, probe, butyl).
  • C2-4 alkyl groups eg, etul, probule, pentyl, etc.
  • hydroxyl groups Cl-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), Cl— 6 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbon, ethoxycarbol, tert-butoxycarbonyl, etc.), thiol groups, Cl-4 alkylthio groups (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino groups, Mono- or di-Cl-4 alkylamino groups (e.g.
  • Ethylamino etc. amino-Cl-4 alkyl group (eg aminomethyl etc.), mono- or di-Cl-4 alkylamino-Cl-4 alkyl group (eg dimethylaminomethyl, methylaminomethyl etc.), imino group, imino group Alkyl groups (e.g., ethanimidyl), oxo groups, halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine), torino, romethyl groups (e.g., trifluoromethyl, etc.), torino, romethoxy groups (e.g., , Trifluoromethoxy, etc.), torino, romethylthio group (eg, trifluoromethylthio, etc.), dihalomethylthio group (eg, difluoromethylthio, etc.), an optionally substituted cyclic group, cyano Group, Cl-4 alkylsulfol group (for example, methyl
  • the cyclic group may have a substituent as a substituent of a carbocyclic ring in the "having a substituent, or may be a carbocyclic group" as a substituent.
  • substituent it may have a substituent as a substituent of a carbocyclic ring in “having a substituent! / ⁇ may! / ⁇ carbocyclic group”! / ⁇
  • the substituent of the cyclic group has the same meaning as the substituent of the carbocycle as the substituent of the “optionally substituted alkyl group” as the substituent, and these optional substituents can be substituted. You can replace 1 and 4 in the correct position.
  • Examples of the heterocycle in the "having a substituent, which may have a substituent" as the substituent include, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and 1 to 5 heteroatoms selected. And 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles which may be partially or fully saturated. Oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear power selected 1!
  • Oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear power 1 to 5 heteroatoms selected may be partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic Among heterocycles, oxygen atom, nitrogen atom or sulfur nuclear power 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring partially or fully saturated containing 1 to 5 selected heteroatoms
  • the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “having a substituent, and may be a carbocyclic group”, and these optional substituents are substitutable positions. One or four of them may be replaced.
  • Examples of the protecting group in the “protected ! may be a hydroxyl group”, “protected, may be a thiol group” and “optionally protected amino group” as a substituent include, for example, It may have a substituent, or may be an alkyl group (which has the same meaning as the above-mentioned “having a substituent, may be an alkyl group”), and a carbocycle which may have a substituent.
  • Alkylsulfonyl group for example, Cl to 4 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol
  • aromatic ring sulfol group for example, C6-10 aromatic ring sulfo group such as furol sulfol
  • an acyl group for example,
  • acyl group (1) may have a substituent, an alkyl carbo group, and (2) have a substituent! /, May! /, An alkenyl group. (3) an optionally substituted alkylcarbonyl group, (4) an optionally substituted carbocyclic group, or (5) an optionally substituted group; Alternatively, a heterocyclic carbonyl group may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 or 4 positions at substitutable positions.
  • Alkyl may have the above-mentioned “With a substituent. And the same meaning as “alkyl group”. It may have a substituent in “Alkalcarporo group” or may have a substituent! /, Or Alkal may have the above-mentioned “Substituent”. This means the same meaning as “alkenyl group”. It has a substituent in "Alkyl carbonyl group which may have a substituent”! In addition, alkyl represents the same meaning as the above-mentioned “alkyl group having a substituent”.
  • The! / ⁇ may be! / ⁇ carbocycle has the same meaning as the above-mentioned “may be substituted with a carbocycle”.
  • the heterocyclic ring may have a substituent in “having a substituent or may be a heterocyclic carbonyl group”, and the heterocyclic ring may have the above-mentioned “having a substituent or a heterocyclic group”. Means the same as
  • substituent having a substituent, but a strong rubamoyl group
  • an unsubstituted strong rubamoyl group for example, an N-mono-Cl-4 alkyl rubamoyl group (for example, N-methyl) Rucarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-powered rubamoyl, N-isopropyl-powered rubamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), N, N-diCl-4 alkyl-powered rubamoyl (eg, N, N-dimethylcarbamoyl N, N-Jetylcarbamoyl, N, N-dipropyl-powered rubamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.) or 1-piveridylcarbonyl group.
  • N-mono-Cl-4 alkyl rubamoyl group for example, N-methyl
  • the "sulfamoyl group which may have a substituent" as the substituent includes, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-Cl-4 alkylsulfamoyl (for example, N-methyls).
  • N-ethylsulfamoyl N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.
  • N, N-diCl-4 alkylsulfamoyl for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-jetylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.
  • the "monocycle" in the monocycle represented by ring B and further substituted with a substituent is a C3-15 monocyclic carbocycle, oxygen atom, nitrogen Atom and Z or Sulfur Nuclear A 3-15 membered monocyclic bicyclic ring containing 1-5 heteroatoms selected.
  • the C3-15 monocyclic carbocycle represented by ring B includes all saturated rings and partially unsaturated rings.
  • the 3- to 15-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from the oxygen atom, nitrogen atom and Z or sulfur atom represented by ring B includes all saturated rings.
  • rings that are partially unsaturated For example, aziridine, azetidine, azepine, imidazolidine, imidazoline, oxazidine, oxazine, oxathian, oxetane, diazepine, dioxane, dioxolan, dithiane, dithiolane, dihydroazepine, dihydroisoxazole, dihydroisothiazole, dihydroxodiazine, Oxaziazepine, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxazepine, dihydrooxazole, dihydrooxazole, dihydrooxepin, dihydrodiazepine, dihydrothiadiazine, dihydrothiadiazepine, dihydrothiadia Zonole, dihydrothiazine, dihydrothiazepine, dihydrothiazole, dihydrochepine, dihydr
  • the "substituent" in the monocyclic heterocycle which may be further substituted with a substituent represented by ring B is further substituted with a substituent represented by ring A. Represents the same meaning as the substituent in a good monocycle.
  • examples of the substituent represented by R 1 include (1) an alkyl group which may have a substituent, and (2) an alkyl which may have a substituent. Group, (3) an alkynyl group which may have a substituent, (4) a carbocyclic group which may have a substituent, and (5) a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Alkyl sulfier groups for example, Cl to 4 alkyl sulfier groups such as methyl sulfiel and ethyl sulfile
  • Aromatic ring sulfiel groups for example, C6 such as fursulfur groups) 10 aromatic ring sulfiel groups
  • alkylsulfol groups eg, Cl to 4 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol groups
  • aromatic ring sulfo groups for example, C6-10 aromatic ring sulfol group such as phenylsulfol
  • Acyl group for example, C1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, etc., for example, benzoyl etc.
  • R 1 which may have a substituent alkyl group
  • (2) may have a substituent Aruke - group
  • substituents (4) a carbocyclic group that may have a substituent
  • (5) a heterocyclic group that may have a substituent
  • (6) a protected group.
  • the sulfamoyl group which may have a substituent represents the same meaning as those of the “substituent” in a single ring, which may be further substituted by a substituent represented by ring A.
  • examples of the substituent represented by R 2 include (1) optionally having a substituent.
  • An alkyl group (2) an optionally substituted alkenyl group, (3) an optionally substituted alkynyl group, and (4) an optionally substituted carbocyclic ring.
  • Alkyl sulfiel groups for example, Cl to 4 alkyl sulfier groups such as methyl sulfiel and ethyl sulfile
  • Aromatic ring sulfiel groups for example, C6 such as fursulfur groups) 10 aromatic ring sulfiel groups
  • alkylsulfol groups eg, Cl to 4 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol groups
  • aromatic ring sulfo groups for example, C6-10 aromatic ring sulfol group such as furolsulfol
  • Acyl group for example, C1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propanoyl, bivaloyl, such as benzoyl
  • C6-10 aromatic ring carbo group etc. oxo group
  • (28) thixo group 29) (Cl-6
  • ring 1 represents a cyclic group which may have a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Y is substituted by a bond or a substituent.
  • Z represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by a bond or a substituent.
  • ring2 and ring3 each independently represent a cyclic group which may have a substituent, and U and V each independently may be substituted by a bond or a substituent. (Represents a spacer with 1 to 5 atoms in the main chain.), And (32) [1— (3 amino 1, 2 benzisoxazol 5 yl) 3— (trifluoromethyl) 1H— Villazol-5-yl] carbol group and the like.
  • R 2 (1) alkyl which may have a substituent, (2) may have a substituent Aruke - group, (3) substituents (4) a carbocyclic group that may have a substituent, (5) a heterocyclic group that may have a substituent, and (6) a protected group.
  • the sulfamoyl group which may have a substituent represents the same meaning as those of the “substituent” in a single ring, which may be further substituted by a substituent represented by ring A.
  • examples of the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ringl include, for example, (1) part or all of which may be saturated. ⁇ 15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbocycles, or (2) selected from oxygen, nitrogen, or sulfur atoms, 1 and containing 5 heteroatoms, Examples thereof include a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic heterocyclic ring that may be partially or fully saturated.
  • a “substituent may be substituted or may be a cyclic group” represented by ringl “a cyclic group” represented by “a part or all of which may be saturated C3-15 monocyclic, bicyclic
  • a cyclic group represented by “a part or all of which may be saturated C3-15 monocyclic, bicyclic
  • Examples of the ⁇ ring or tricyclic aromatic carbocycle '' include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, and cyclotridodecane.
  • a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated may include a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring and a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • examples of the substituent on the carbocycle include Cl to 4 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), C2 to 4 alkenyl groups (for example, ethyl, probe, butyl).
  • C2-4 alkyl groups eg, etul, probule, pentyl, etc.
  • hydroxyl groups Cl-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), Cl— 6 alkoxycarbonyl groups (for example, methoxycarbon, ethoxycarbol, tert-butoxycarbonyl, etc.), thiol groups, Cl-4 alkylthio groups (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.), amino groups, Mono- or di-Cl-4 alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino-containing propylamino-containing dimethylamino-containing diethylamino, etc.), halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, Iodine), torino, romethyl group (eg, trifluoromethyl, etc.),
  • Oxygen atom, nitrogen atom, or sulfur nuclear atom represented by “Cyclic group” in “Can be substituted with a cyclic group” represented by ringl 1 to 5 hetero selected Among 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic heterocycles containing atoms, which may be partially or fully saturated, selected from oxygen, nitrogen, or sulfur atoms.
  • 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic bicyclic rings containing 1 to 5 heteroatoms include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazonole, pyridine, Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazonole, isoxazonole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepinepine, oxazazepine, oxazazepine , Thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzo
  • cyclic group in “with cyclic group” represented by ringl Selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom among the 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic heterocycles which may be partially or fully saturated.
  • Partially or fully saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles containing 5 heteroatoms include aziridines, azetidines, pyrrolines, pyrrolidines, imidazolines, imidazolidines, Triazoline, Triazolidine, Tetrazoline, Tetrazolidine, Virazolin, Virazolidine, Dihydropyridine, Tetrahydropyridine, Piperidine, Dihydrovirazine, Tetrahydrovirazine, Perazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine , Talented xylan, talented xetane, dihydrofuran
  • the substituent of the heterocyclic ring is partially saturated or partially saturated with "cyclic group” in “having a substituent, which may have a substituent,” represented by ringl. However, it represents the same meaning as the substituent in the “C3-15 monocyclic, bicyclic, or tricyclic aromatic carbocycle”, and these optional substituents have 1 at the substitutable position. You can replace them.
  • examples of the substituent represented by R 4 include (1) an alkyl group which may have a substituent, and (2) an alkyl which may have a substituent. Group, (3) an alkynyl group which may have a substituent, (4) a carbocyclic group which may have a substituent, and (5) a heterocyclic group which may have a substituent. , (6) an optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected thiol group, (8) an optionally protected amino group, (9) an optionally substituted rubamoyl Group, (1
  • an optionally substituted sulfamoyl group (11) a carboxyl group, (12) an alkoxy carbo group (for example, Cl such as methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol, etc.) ⁇ 6 alkoxy carbo group etc.), (13) sulfo group (one SO H), (14) sul
  • Phino group (15) phosphono group, (16) -tro group, (17) cyano group, (18) amidino group, (19) (C1-67 alkoximino) methyl group (for example, (methoxyimino) methyl group, etc.), (20) — B (OH) group, (2
  • Halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Alkylsulfinyl group for example, Cl to 4 alkylsulfur groups such as methylsulfyl, ethylsulfur, etc.
  • Aromatic sulfiel groups for example, C6-10 aromatic sulfiel groups such as fursulfiel
  • Alkylsulfol groups for example, Cl-4 alkylsulfol such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.
  • aromatic ring sulfol group for example, C6-10 aromatic ring sulfol group such as phenol sulfol
  • acyl group for example, formyl, acetyl, Cl-6 alkanoyl groups such as propanoyl and bivalloyl
  • C6-10 aromatic ring carbo group such as
  • R 4 (1) may have a substituent, may be an alkyl group, (2) an alkenyl group which may have a substituent, (3) An alkyl group which may have a substituent, (4) a carbocyclic group which may have a substituent, (5) a heterocyclic group which may have a substituent, (6) protection An optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected thiol group, (8) an optionally protected amino group, (9) an optionally substituted rubamoyl group, and (10)
  • the sulfamoyl group which may have a substituent has the same meaning as that of the “substituent” in the monocyclic ring, which may be further substituted by a substituent represented by ring A.
  • R 1 and R 4 are together a connexion represented, substituted It is formed by a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by a group, a nitrogen atom to which R 4 is bonded, Z, and a part of ring A.
  • R 1 and R 4 may be substituted by a substituent represented by V together, “the number of main chain atoms” in a spacer having 1 to 5 main chain atoms.
  • “Spacer of 1 to 5” means the interval between the main chain and up to 5 nuclear power.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (one CH ⁇ which may have 1 or 2 substituents).
  • Optionally substituted nitrogen atom (—NH—), —CO—, —O—, —S—, —SO—, —SO— forces are also selected 1 to 5 divalent groups Etc.
  • the substituent of the group and the substituent of the nitrogen atom have the same meaning as the “substituent” in the monocyclic ring which may be further substituted by the substituent represented by the ring A.
  • substituent represented by the ring A for example, — CR 101 R 102 —, — NR 103 —, —CO—, — O—, — S—, —SO—,
  • R 1Cn and R 1C> 2 representing the same meaning as a “substituent” in a hydrogen atom or a single ring represented by ring A, which may be further substituted by a substituent.
  • R 1Cn and R 1C> 2 representing the same meaning as a “substituent” in a hydrogen atom or a single ring represented by ring A, which may be further substituted by a substituent.
  • R 1Cn and R 1C> 2 representing the same meaning as a “substituent” in a hydrogen atom or a single ring represented by ring A, which may be further substituted by a substituent.
  • the C2-5 alkylene group which may be replaced with one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes C2-5 linear or branched alkylene such as ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene and pentylene groups. Or a C2-5 alkylene group in which one carbon atom in the ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isoprene, or pentylene group is replaced with an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • the remaining bonds of the nitrogen atom are a hydrogen atom, a C16 alkyl group, a C2-6 acyl group, or a C16 alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbon, ethoxycarbo, tertbutoxycarbonyl, etc.) Combine with.
  • the C2-5 alkylene group may be substituted with a substituent.
  • substituents include a C1-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl).
  • C2-5 alkylene group examples include one (CH) —, — (CH) one, (CH
  • Examples of the C1-6 alkylidene group in the “optionally C16 alkylidene group” include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, and hexylidene.
  • a hydroxyl group an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azide group, a mono- or di-C1-6 alkylamino group (for example, , Methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino, jetylamino, etc., N aromatic ring amino groups (eg, N-phenylamino, etc.), N aromatic rings—N alkylamino groups (eg, N-phenyl-N-containing N-methylamino) --Fu-Lu N ethylamine-containing N-Fu-Lu N Propylami-containing N-Fu-Lu N Butylami-containing N-Fu-Lu N Pentylami-containing N-Fu-Lu N Hexylamino etc.), C1-6 alkoxy group (for example, Methoxy
  • a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain in a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be substituted by the substituent represented by Y Represents the same meaning as “the spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” represented by the above R 1 and R 4 together.
  • the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” in the spacer having 1 to 5 atoms in the main chain may be substituted with a substituent represented by Z.
  • R 1 and R 4 represent the same meaning as “a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain”.
  • R 1 and R 2 are together a connexion represented, substituted It may be substituted by a group, but is formed by a spacer and a part of ring A.
  • R 1 and R 2 are represented together, and may be substituted by a substituent.
  • the “spacer” in a spacer is defined as 1 to Means an interval of 15 lines.
  • “the number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 15 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (one CH—) which may have one or two substituents, and a substituent.
  • a good nitrogen atom one
  • the substituent of the methylene group and the substituent of the nitrogen atom have the same meaning as the “substituent” in the monocyclic ring which may be further substituted by the substituent represented by the ring A.
  • Specific examples include those described as “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” in which R 1 and R 4 are represented together.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • substituent represented by R 3 include (1) an alkyl group which may have a substituent, (2) an alkenyl group which may have a substituent, and (3) a substituent.
  • An alkyl group that may be substituted (4) a carbocyclic group that may have a substituent, (5) a heterocyclic group that may have a substituent, and (6) a protected group. May have a hydroxyl group, (7) an optionally protected thiol group, (8) an optionally protected amino group, (9) a substituent, and a rubamoyl group, (10 ) With substituents! /, May!
  • alkyl sulfier groups for example, Cl to 4 alkyl sulfier groups such as methyl sulfiel and ethyl sulfile
  • aromatic sulfiel groups for example, sulfulyl
  • Alkylsulfol group eg, Cl-4 alkylsulfol group, such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.
  • Alkylsulfol group eg, Cl-4 alkylsulfol group, such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.
  • Has substituent An aromatic ring sulfo group for example, C6-10 aromatic ring group such as phenol sulfone, or 5- to 10-membered heterocyclic sulfonyl group such as pyridinyl sulfol), or the like
  • an optionally substituted acyl group e.g., Cl-6 alkanol group such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl, etc., for example, C6-10 aromatic ring carbo group such as benzoyl, for example, , Pyridine carbo, etc. 5 or the
  • R 3 (1) which may have a substituent alkyl group, (2) may have a substituent Aruke - group, (3) substituents (4) a carbocyclic group that may have a substituent, (5) a heterocyclic group that may have a substituent, and (6) a protected group.
  • the sulfamoyl group which may have a substituent represents the same meaning as those of the “substituent” in a single ring, which may be further substituted by a substituent represented by ring A.
  • the “substituent” in the aromatic ring sulfo group and the optionally substituted acyl group may have a substituent represented by R 3 .
  • R 3 a substituent represented by R 3 .
  • Cl-4 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.
  • C2-4 alkyl group for example, etul, probe, butyr, etc.
  • C2-4 alkyl group etc.
  • examples of the substituent represented by R 5 include (1) an alkyl group which may have a substituent, (2) an alkyl group which may have a substituent, ( 3) an alkynyl group which may have a substituent, (4) a carbocyclic group which may have a substituent, (5) a heterocyclic group which may have a substituent, (6 ) An optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected thiol group, (8) an optionally protected amino group, (9) an optionally substituted rubamoyl group, ( 10) an optionally substituted sulfamoyl group, (11) a carboxyl group, (12) an alkoxy carbo group (for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol, etc.) Cl to 6 alkoxy carbonyl groups, etc.), (13) sulfo group (one SO H), (14) sulfur
  • Alkyl sulfier groups for example, Cl to 4 alkyl sulfier groups such as methyl sulfiel and ethyl sulfile
  • Aromatic ring sulfiel groups for example, C6 such as fursulfur groups) 10 aromatic ring sulfiel groups
  • alkylsulfol groups eg, Cl to 4 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol groups
  • aromatic ring sulfo groups for example, C6-10 aromatic ring sulfol group such as phenyl sulfone
  • Acyl group eg C1-6 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propanol, bivaloyl etc., eg, benzoyl etc. C6-10 aromatic ring carbo group etc.
  • oxo group formyl, acetyl, propanol, bivaloyl
  • R 5 (1) an alkyl group which may have a substituent, (2) an alkyl group which may have a substituent, (3) a substituent (4) a carbocyclic group that may have a substituent, (5) a heterocyclic group that may have a substituent, and (6) a protected group.
  • the sulfamoyl group which may have a substituent represents the same meaning as those of the “substituent” in the monocycle, which may be further substituted by a substituent represented by ring A.
  • ring 2 and ring 3 each independently represent the same meaning as ring 1, and U and V each independently represent the same meaning as Y or Z.
  • ring A is preferably a 3- to 15-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and Z or sulfur atomic force. More preferably a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Z or sulfur atoms, more preferably oxygen and nitrogen atoms.
  • Z or sulfur nuclear power is a 4 to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 selected heteroatoms, particularly preferably aziridine, azetidine, azepine, imidazolidine, imidazoline, oxaziazine, oxazine, Oxathian, Oxetane, Diazepine, Dioxane, Dioxolane, Dithiane, Dithiolane, Dihydroazepine, Dihydroisoxazole, Dihydroisothiazole, Dihydro Sadiadine, dihydrooxadiazepine, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxazepine, dihydroxazolone, dihydrooxepin, dihydrodiazepine, dihydrothiadiazine, dihydrothiadiazepine, Dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiazepine, dihydrothi
  • W is preferably a nitrogen atom.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, having a substituent! /, An alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, or a substituted group.
  • a heterocyclic group which may have a group, a hydroxyl group which may be protected, an amino group which may be protected, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an acyl group, Or an oxo group, more preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a halogen atom, or an oxo group.
  • R 2 is preferably represented by the formula (I-la)
  • the group represented by the formula (I 4a) is preferably
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a basic group, a hydrogen-accepting group, or a cyclic group. Specifically, R 3 is preferably a hydrogen atom, [1, 3] oxazolo [5, 4-c] pyridine-2-yl, [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridine-2- 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl, 1, 3, 4-oxadiazol-2-yl, 1,3-oxazole-2-yl, 1,3-oxazole-4-yl, 1, 3- Oxazol 5-yl, 1, 3 thiazole- 2-yl, 1, 3 thiazole- 4-yl, 1, 3-thiazole-5-yl, 1, 3 benzoxazole- 2-yl, 1, 3 Benzothiazo 1L 2-yl, 1H-imidazole 1-yl, 1H-imidazole 2-yl, 1H-imidazole 4-yl, 1H-imidazole 5-yl, 1H pyr
  • ring 1 is preferably a bicyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated, or an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur nuclear power.
  • a bicyclic aromatic heterocyclic ring which is partially or fully saturated and contains one hetero atom is more preferably an indole or naphthalene ring.
  • the "cyclic group" in the "cyclic group” which may have a substituent represented by ring2 is preferably (1) partly or entirely saturated, However, a monocyclic aromatic carbocyclic ring, (2) —a bicyclic aromatic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated, (3) an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur nuclear power are selected.
  • bicyclic aromatic heterocycles more preferably benzene, pyridine, indole, thiophene, thiazole, or naphthalene ring.
  • a part or all of the "cyclic group" in the "cyclic group” having a substituent represented by ring3 is (1) partially or fully saturated.
  • a monocyclic aromatic carbocycle or (2) an oxygen atom, a nitrogen atom, and 1 to 3 heteroatoms, which are also selected, may be partially or fully saturated.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic ring more preferably (1) a part or all of which may be saturated C5-6 monocyclic
  • a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle and more preferably a cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyridine, pyrrolidine, piperazine, pyrazine, thiophene, benzofuran or benzothiophene ring.
  • a benzene, pyridine, pyrazine, thiophene, benzofuran or benzothiophene ring particularly preferably a benzene, pyridine, pyrazine, thiophene, benzofuran or benzothiophene ring.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • U and V are preferably each independently CR 1G1 R 1C) 2 —, 1 NR 103 , 1 CO, 1 SO —, 1 CONR 103 , 1 NR 103 CO, 1 NR 103 COC
  • R 101 R 102 -, one CONR 103 CR 101 R 102 -, one C (R 101) C ( R 102) -, one C ⁇ C one one C R101R1.2 co -, -COCR 101 R 102 -, — NR 103 — SO—, —SO— NR 103 —, — CR 1
  • R 5 preferably has a substituent! /, May have an alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, or a substituent.
  • Optionally substituted alkyl group substituted A carbocyclic group that may have a group, a heterocyclic group that may have a substituent, an acyl group, or an oxo group, more preferably an alkyl group that may have a substituent.
  • it may be a carbocyclic group, more preferably a carbocyclic group, and more preferably a carbocyclic group.
  • R 1 and R 2 are substituted by a substituent represented together, and as a spacer, it is preferably substituted by a substituent. But it is a spacer with 1-5 atoms in the main chain.
  • the general formula (I) is preferably the general formula (1-1) and the general formula (1-4), more preferably the general formula (I 1). — 1) and general formula (I 2— 2), more preferably general formula (I 4), more preferably general formula (I 4 1), general formula (I 4 2), and general formula (1—4— 3).
  • general formula (IA) and general formula (IB) are also preferred as general formula (I).
  • the general formula (IA) is preferably the general formula (1-1) and the general formula (1-5), more preferably the general formula (I 2-1) or the general formula (I 2— 2).
  • the general formula (IB) is preferably the general formula (I 4) and the general formula (1-6), more preferably the general formula (I 4 1) and the general formula (I 4 2), general formula (I 4 3), general formula (I 6-1) or general formula (1-6-2).
  • preferred compounds represented by the general formula (I) include the compounds described in Examples, 5- [5-[8- (4-pyridyl) -2,8 diazaspiro [4. 5] deca-2-yl]-3- (trifluoromethyl) 1H pyrazole- 1il] —1, 2 benzisoxazo 1 lou 3 ammine, 2— [1— (3 amino-1, 2, benzisoxazo leu 5— 1) Pyrazole-5-yl] -8- (4 Pyridyl) -2, 8 Diazaspiro [4.5] Decane 1-one, 2- [1- (3 —Amino-1, 2 Benzisoxazole 5 yl) 3 (Trifluoromethyl) 1 H Pyrazole 5 yl] 8 — (4 Pyridyl) 1 2, 8 Diazaspiro [4.5] Decan 1 3-one, 8 — [(6 Chromium 2-Naphtyl) sulfonyl] -2- ⁇ 2-
  • Deca-2-yl] carbol ⁇ propyl) propanamide 5— [2— (4-aminophenol) —2, 6 diazaspiro [3 6] Deca-6—yl] —4— ⁇ [2— (4 Kuroguchi Fe) 1) 2-Methylpropanoyl] amino ⁇ 2—Methyl 5—Oxopentanoic acid, 2— (Aminomethyl) N— [2— [7 — (3—aminophenol) 1 2, 7 diazaspiro [4. 4] Nona 2—yl] —1— (3—black mouth) 2—oxoxetyl] aline, N— [2— [7— (2 aminophenol) 2, 7 — bedroomsspiro [4.
  • Nona—2-yl] carbol ⁇ 1—Methylpropyl) methanesulfonamide, 3— (Aminomethyl) 4 N- [2— [2 — (1H—Imidazole 4— 2,7 diazaspiro [3.5] nona 7-yl] —2 —oxo— 1— (1H— 1, 2, 4 triazole— 1-ylmethyl) ethyl] aline, 6—black mouth — N— [2— [7— (1H—imidazole-5-yl) -2, 7 diazaspiro [4.
  • N 1 (4 Black Mole) 1
  • Methyl N 3 (1— ⁇ [2— (4, 5, 6, 7-Tetrahydro [1, 3] thiazolo [5, 4-c] pyridine 1-2-yl) 2, 6 diazaspiro [3.6] deca-6-yl] carbol ⁇ cyclopropyl) 1,3 benzenediamin, N— (5-crodiyl 2-piridyl)-?
  • Methyl 4 ( ⁇ [1 (4-chlorophenyl) ethyl] sulfol ⁇ amino) 5— [9 1 (1 Methyl 3 pyrrolidyl) 1 2, 9 Diazaspiro [5.6] —Yl] —5—oxopentanoate, 4-one ( ⁇ [1 (4) cyclopropyl] sulfol ⁇ amino) —5—oxo 5— [3— (4— Pyveridyl) 1, 3, 8—Diazaspiro [5.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group or an alkylene group includes a straight chain group and a branched chain group.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E, Z, cis, trans isomers), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomer, ⁇ ,
  • Optically active isomers with optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar bodies by chromatographic separation (high polarity, low polarity), equilibrium compounds, rotamers Any of these All ratio mixtures, or racemic mixtures, are included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt examples include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, and acid addition salts.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, or pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium). -Um, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl D glucamine, etc. ).
  • the acid addition salt is preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic acid salts such as benzoates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, trifluoroacetates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, isethionates, glucuronates or dalconates Is mentioned.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (eg ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • Compound for example, the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxymethoxy Rubonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylated compounds, etc.); compounds represented by general formula (I) have a hydroxyl group In this case, the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated.
  • [Chemical 55] Represents an ⁇ configuration, a ⁇ configuration, or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown below, a method analogous thereto or the method shown in Examples.
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • a salt it may be used as a pharmaceutically acceptable salt of the general formula (I) described later.
  • ring A ring, R 1 _1 and R 3_1 represent the same meaning as ring A, ring B, R 1 and R 3 group represented by force ring A ring, R 1 1 and R 3 1 1 A carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group contained in is protected when necessary, and a compound represented by the general formula (III)
  • a method using an acid group or a ride includes, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in an insoluble solvent.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • an insoluble solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.
  • reaction is carried out in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate) at a temperature of about 0 to 40 ° C.
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate
  • phase transfer catalyst tetraptyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, tri n-octylmethyl ammonium chloride, trimethyl in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • quaternary ammonium salts such as tetramethyl ammonium bromide
  • an aqueous alkaline solution such as aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine
  • a method using a condensing agent is performed by, for example, using a carboxylic acid and an amine in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent in a base (pyridine , Triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence or absence of condensing agent (1,3-dicyclohexylenorenoreimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, -carbodidiimidazole (CDI), 2-cropone- 1-methylpyridi-mu iodine, 1-propinorephosphonic acid cyclic anhydride (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride ⁇ PPA, etc.) And 1-hydroxybenztriazole (HOBt)
  • the reactions (1), (2) and (3) are all preferably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere and under anhydrous conditions.
  • an inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide). Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, hydroxide power, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof, or mixtures thereof. Performed at a temperature of ⁇ 40 ° C.
  • the deprotection reaction under acid conditions can be carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.). Acid), or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) in the presence or absence of 2, 2, 2-trifluoroethanol, about 0-100 ° Performed at a temperature of C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl
  • organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • Acid or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixture
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvents (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.) ), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more thereof, catalyst (palladium) (Carbon, nodular black, palladium hydroxide, carbon oxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, about 0 to 200 ° C At a temperature of solvents (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxye
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile). Performed at temperature.
  • the deprotection reaction using a metal is, for example, powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). In the presence of water, it is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, by using a trap reagent (tryptyltin hydride, hydrogenated in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trap reagent tryptyltin hydride, hydrogenated in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • the deprotection reaction can be performed by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-propyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a methoxybenzyl group, a trityl group, 2 —A solid phase carrier to which a black mouth trityl group or a structure thereof is bound.
  • Examples of the hydroxyl protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and 2-tetrahydrovinyl (THP).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples thereof include a methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloro-ethoxy group (Troc) group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbol group, a t-butoxycarbol group (boc), an aryloxycarboro (Alloc) group, 1 methyl 1- (4 (Biphenyl) ethoxycarbol (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbol group, benzyl (Bn) group, methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group or 2- ( And a trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group.
  • a benzyloxycarbol group a t-butoxycarbol group (boc)
  • An aryloxycarboro (Alloc) group 1 methyl 1- (4 (Biphenyl) ethoxycarbol (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbol group, benzyl (Bn) group, methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (B
  • thiol protecting groups include benzyl (Bn), methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl or acetyl (Ac). Groups.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, or thiol group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than the above.
  • T for example, T.
  • the objective compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the reaction process formula 1.
  • PN represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • reaction from the compound represented by the general formula (IV) to the compound represented by the general formula (V) is a substituent introduction reaction.
  • R 3_1 when R 3_1 is an aromatic ring, it can be produced by the following method. That is, an aromatic halide (such as bromopyridine) or an aromatic triflate and a compound represented by the general formula (IV) are mixed with an organic solvent (benzene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxy ester).
  • an aromatic halide such as bromopyridine
  • an organic solvent benzene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxy ester.
  • R 3_1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, or a saturated heterocyclic group
  • it can be produced by the following reductive amination reaction. That is, a carbonyl compound corresponding to R 3_1 (for example, acetone, cyclohexanone, 1-methylpiperidin-4-one, etc.) and a compound represented by the general formula (IV) are mixed with an organic solvent (dichroic acid).
  • R 3_1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, or a saturated heterocyclic group
  • R 3_1 when R 3_1 is an alkyl group, a cycloalkyl group, or a saturated heterocyclic group, it can also be produced by the alkylation reaction shown below. That is, a compound having a leaving group corresponding to R 3_1 (for example, methyl iodide and the like) and a compound represented by the general formula (IV) are converted into, for example, an organic solvent (for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene).
  • an organic solvent for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • saturated hydrocarbons such as hexane, heptane and cyclohexane
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, such as acetone, methyl ether, etc.
  • Ketones such as tilketone, -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • acid amides such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • esters such as ethyl acetate are used.
  • Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride or alkaline earth metal hydrides, such as butyl lithium, sec butyl lithium, t-butyl lithium
  • Alkyllithiums such as sodium, alkoxides of alkali metals such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • inorganic bases such as alkali metals such as sodium metal and potassium, such as cesium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • Carbonates such as triethylamine, tributylamine, N, N diisopropylethylamine
  • alkylamines such as N-methylmorpholine, such as N, N dimethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4 (dimethylamino) pyridine
  • Aromatic amines such as DBU (1,8 diazabicyclo [5,4,0] undecene
  • reaction from the compound represented by the general formula (V) to the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is a deprotection reaction of the protecting group of the amino group.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbol (Alloc) group, 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbol. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group or 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ( SEM) group and the like.
  • thiol protecting groups include benzyl (Bn), methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl, or acetyl (Ac). Groups.
  • the deprotection reaction of the protecting group of the amino group can be carried out by the same method as described above.
  • amidy reaction or sulfonamid reaction can be carried out by the same method as the amidy reaction.
  • the compound represented by the general formula (VI) can be produced by the method represented by the reaction process formula 2.
  • reaction scheme 2 all symbols have the same meaning as described above.
  • reaction from the compound represented by the general formula (VIII) to the compound represented by the general formula (VI) is a deprotection reaction of the protecting group of the amino group.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbol (Alloc) group, 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbol. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group or 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ( SEM) group and the like.
  • Examples of protecting groups for thiol groups include benzyl (Bn), methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl or acetyl (Ac). Groups.
  • ring And R 103 — 1 is a force ring that has the same meaning as ring A, ring B, ring 3 , R 1 , R 3 , and R 1C> 3 , respectively.
  • ringS 1 and R 1C 3_1 (—may be the same as or different from R 103 — 1 in general formula (X)) is a force that represents the same meaning as ring2 and R 1G3 And a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a thiol group contained in the group represented by R 1G3 — 1 shall be protected when protection is required. ) Is subjected to an amidation reaction and, if necessary, further to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the amidy reaction can be performed by the same method as the amidy reaction.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by the method represented by the reaction process scheme 3.
  • P M represents a protecting group of carboxyl group
  • E is a halogen atom and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction from the compound represented by the general formula ( ⁇ ) to the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is a urea reaction, for example, journal of Organic Chemistry, Vol.68, No. .l9, p.7289-7297 (2003) "
  • reaction from the compound represented by the general formula ( ⁇ ) to the compound represented by the general formula (X) is a deprotection reaction of a protecting group for a carboxyl group, and the same method as described above. Can be done.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a methoxybenzyl group, a trityl group, or Examples thereof include 2-trimethyl trityl group.
  • ring A 1 ring, R 1 _1 , and R 3_1 are ring A, ring B, And R 3 , but the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group contained in the group represented by ring A ring, R 1_1 , and R 3_1 is protected when protection is required. It is assumed that ) Can be produced by subjecting it to an amidation reaction and, if necessary, subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the amidy reaction can be performed by the same method as the amidy reaction.
  • the compound represented by the general formula (XIV) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 4.
  • reaction scheme 4 all symbols have the same meaning as described above.
  • reaction from the compound represented by the general formula (XVI) to the compound represented by the general formula (XVII) is an amidation reaction.
  • amidy reaction between the compound represented by the general formula (XVI) and the compound represented by the general formula (XVII) can be carried out by the same method as described above.
  • reaction from the compound represented by the general formula (XVII) to the compound represented by the general formula (XIV) is a deprotection reaction of the protecting group of the amino group.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-11- (4-biphenyl) eth Xylcarbol (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoromethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group or 2- (trimethylsilyl) group An ethoxymethyl (SEM) group etc. are mentioned.
  • Examples of protecting groups for thiol groups include benzyl (Bn), methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl or acetyl (Ac). Groups.
  • the deprotection reaction of the protecting group of the amino group can be carried out by the same method as described above.
  • tert-butyl 2,8 diazaspiro [4.5] decane-2 carboxylate hydrochloride catalog number: WXPT-SA-004
  • tert-butyl 2, 8 diazaspiro [4.5] decane 1 8-carboxylate hydrochloride catalog number: WXPT-SA-003
  • tert butyl 2, 7 diazaspiro [3.5] nonane 2—force ruboxylate hydrochloride catalog number
  • WXPT-SA-006 tert-butyl 3,9 diazaspiro [5.5] undecano-3-carboxylate hydrochloride
  • Nonane 1-Carboxylate hydrochloride (catalog number: WXPT-SA-001) can be purchased from WuXi Pharma Tech Co., Ltd. Further, 2,8 diazaspiro [4.5] decan-1-one hydrochloride (catalog number: AR02105), which is a synthetic raw material in Example 19, can also be purchased by ARCH company.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I) is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an FXa inhibitory action and suppresses the coagulation cascade of the extrinsic system and the endogenous system, and therefore, a thrombotic disease in which the blood coagulation mechanism is activated, that is, a thrombus Useful as a preventive and Z or therapeutic agent for embolism.
  • thromboembolism means thrombosis and Z or thromboembolism.
  • examples of thromboembolism include thrombosis associated with cardiovascular disease, 'thrombosis associated with cerebrovascular disease' embolism, thrombosis associated with vascular disease 'embolism, and Z or systemic and Z Or peripheral thrombosis / embolism and the like.
  • thromboembolism associated with cardiovascular diseases includes, for example, stable exertion angina, variant angina, unstable angina and other angina, acute myocardial infarction, Myocardial infarction, asymptomatic myocardial ischemia, coronary thrombosis, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, transcutaneous transluminal coronary angioplasty 'stent placement and reocclusion and resuscitation after Z or coronary thrombolysis Examples include stenosis.
  • Thrombus associated with cerebrovascular disease For example, lacunar infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cerebral artery embolism, cerebral thrombosis, cerebrovascular disorder, disease associated with stroke, percutaneous transluminal angioplasty 'stent placement and Z or arterial thrombolysis Cerebral infarction such as asymptomatic cerebral infarction and restenosis, suppression of recurrence after cerebral infarction, transient ischemic attack including basilar / vertebral artery syndrome, basilar / vertebral artery syndrome, cerebral embolism Cardiogenic and Z or non-cardiogenic cerebral embolism and the like.
  • Thrombus associated with vascular vascular disease examples include deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, pulmonary infarction, intraoperative and postoperative venous thromboembolism, rheumatic heart disease and atrial fibrillation Thromboembolism, valvular and Z or non-valvular atrial fibrillation associated with cerebral embolism and systemic embolism, recurrent venous thromboembolism, congenital antithrombin (AT) Examples include deficiency, cerebral vein occlusion, and the like.
  • Examples of systemic and Z or peripheral thromboembolism include limb arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, Birja's disease, obstructive thromboangiitis, chronic arterial occlusion, chronic Arterial occlusion and ischemic symptoms such as ulcers based on Z or obstructive thromboangiitis, pain and coldness, intermittent claudication, generalized intravascular coagulation syndrome, sepsis, perfusion during extracorporeal circulation Prevention of blood coagulation (Hemodialysis), vascular transplantation Various accompanying vascular disorders are included.
  • the Ki value is calculated by a known method.
  • the method for calculating the Ki value is, for example, “Enzyme Experimental Method I”.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) comprises 1) supplementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound, 2) kinetics / absorption improvement of the compound, dose reduction, and Z or 3) In order to reduce the side effects of the compound, it may be administered in combination with other drugs.
  • the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one drug product, or may be a separate drug product. The dosage form may be taken. When administered as separate formulations, simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be carried out by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first, followed by other drugs, or administering other drugs first, and the general formula (I)
  • the compound of the present invention represented by may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • Other drugs for preventing and / or supplementing and / or enhancing Z or therapeutic effect of thrombotic diseases in which the blood coagulation mechanism of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is activated include: , Antihypertensive, antiplatelet, anticoagulant, thrombolytic, vasodilator, brain function improver, antidementia, antitumor, hypoglycemic, and antiobesity Etc.
  • Examples of the blood pressure lowering agent include enalapril maleate, benazepril hydrochloride, arasepril, cilazapril, trandolapril, lisinopril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, captopril, and perindopril elpmin Hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, hydrazinophthalazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, cripine hydrochloride, candesartan cilexetil (TCV-116), candesartan (CV-11974), methyldono, oral sultan potassium, oral sultan, valsartan , Eprosartan, eposartan, irbesartan, tasosartan,
  • Antihyperlipidemic drugs include HMG- CoA reductase inhibitors (for example, pravastatin). Or its sodium salt, simpastatin, flupastatin, ripanstat, cerivastatin, cerivastatin sodium, itapastatin, atorvastatin or its calcium hydrate, oral pastatin, ZD-4522, or a salt thereof), fibrate (eg, beclobrate, Vinifibrate, ciprofibrate, symfibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, bezafibrate, clinofibrate, ethofibrate, gemfib mouth gill, pilifibrate, nicofibrate, lonifibrate, simfibrate, teufibrate Ibrato, fenofibric acid, etc.), anion-exchange rosin (eg,
  • LDL receptor increasing drugs such as ezetimibe
  • MTP inhibitors such as ezetimibe
  • MTP inhibitors such as ezetimibe
  • ileal bile acid transporter inhibitors such as SCAP ligands
  • FXR ligands such as SCAP ligands
  • antiplatelet drugs include cycloxygenase inhibitors, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane receptor antagonists, adenosine 2-phosphate receptor antagonists, serotonin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors Drugs, prostaglandins or G PllbZlIIa antagonists.
  • aspirin ticlopidine hydrochloride, clopidogrel sulfate, CS-747, AZD6140, YM337, YM028, dipyridamole, cilostazol, beraprost sodium, sarpodallate hydrochloride, ozadalixate And lithium, abciximab, tirofiban or eptifibatide.
  • anticoagulant examples include henolines (for example, heno ⁇ phosphorus sodium, dalteparin sodium, heparin calcium, parnaparin sodium, leviparin sodium, etc.), heparin analogues (for example, danaparoid sodium). , Enoxaparin, nadronoline, bemiparin, leviparin, tinzaparin and other small molecular heparins, fondaperinutus, etc.
  • henolines for example, heno ⁇ phosphorus sodium, dalteparin sodium, heparin calcium, parnaparin sodium, leviparin sodium, etc.
  • heparin analogues for example, danaparoid sodium.
  • Active ⁇ Protein C formulation active form of drotecodine alpha, anti Thrombin III preparations, gabexate mesylate, nafamostat mesylate, tissue factor pathway inhibitors (eg, rNAPc2, Sunol—cH3 6, Ro—678698, PHA—798), other anticoagulants (eg, BMS—56138 9, BMS-562247, BAY 59— 7939, YM150, LY517717, KFA— 1982, K FA— 1829, DU— 176b, CS— 3030, 813893, EMR61518, EMD495235, EMD503982, AVE6324, AVE3247, Idranino Rinutas, DPC—423 , DPC—602, DPC—A52350, DX—9065a, Otamixaban, HMR2096, FXV—673, RPR—130673, MCM16, MCM17, JTV—803, TC
  • thrombolytic drug examples include tPA (tissue type plasminogen activity factor), urokinase, prolokinase, thisokinase, anoleteplase, natepase, Monteplase, pamitepase, streptokinase, and the like.
  • vasodilator examples include alprostadil alpha detas, alprostadil, limaprostanolefadetas, limaprostat, epoprostenol sodium, hep mouth-cart, isotaspurin hydrochloride, trazoline hydrochloride , Dipyridamole or dipyridamole sustained-release agent.
  • Examples of the brain function improving drug include astrocyte function improving drug (for example, (2R) -2-propylpyruocanoic acid, etc.), brain function stimulating drug (for example, aracetam, -sergoline, etc.), Drugs that improve cerebral circulation metabolism (e.g., idebenone, amantadine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, dihydroergotoxine mesylate, pyrithoxine hydrochloride, ⁇ -aminobutyric acid, bifumelan hydrochloride, lisuride maleate, indeloxazine hydrochloride,- Sergoline, propentophilin, ifenprodil tartrate, cytochrome C, cardiochrome, citicoline, disodium adenosine triphosphate, fasudyl hydrate, fumaric acid-zofunonone, etc.), dopamine receptor agonists (for example, L
  • antidementia drug examples include donepezil hydrochloride.
  • Antitumor agents include, for example, alkylating agents (nitridene mustard N oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, etc.), nitrosourea derivatives (dimustine hydrochloride, ranimustine, etc.), Antimetabolites (methotrexate, mercaptopurine, 6-mercapropurine boside, fluorouracil, tegafur, UFT, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enocitabine, etc.), anticancer antibiotics (actinomycin D, mitomycin C, hydrochloric acid) Daunorubicin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocalcinostatin, pirarubicin, epilubicin,
  • hypoglycemic drugs include insulin preparations (for example, animal insulin preparations extracted from sushi and swine spleen; human insulin preparations genetically engineered using E. coli and yeast; ⁇ ; insulin fragments or derivatives (eg INS-1 etc.), insulin sensitivity improvers (eg pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT 501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc., a-Dalcosidase inhibitor (for example, voglibose, akanolevose, miglitonore, emidalitate, etc.), biguanide agent (for example, phenhonolemin, methonoremin, buhonoremin, etc.), Insulin secretion, stimulant (sulfonylurea (eg, , Tolptamide, dar
  • Anti-obesity drugs include, for example, central anti-obesity drugs (for example, dexfenfluramine, fenfuneramine, fuentenoremine, sibutramine, amphepramone, dexamphetamine, mazindol, phenolpropanolamine, Benzolex, etc.), spleen lipase inhibitors (eg, orlistat), ⁇ 3 agonist (eg, CL 316243, SR—58611—A, UL—TG—307, SB—226552, AJ—9677, BMS— 196085), peptidic appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.) or cholecysto-ghosts (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.).
  • central anti-obesity drugs for example, dexfenfluramine, fenfuneramine, fuentenoremine, sibutramine,
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of about lmg to lOOOmg per adult, once to several times a day. Orally administered once, or parenterally several times a day (preferably nasal drops, eye drops or ointments) in the range of about 0.1 mg to 10 mg per adult per person Forces given intravenously in the range of 1 to 24 hours per day, or once a day, force is also injected subcutaneously in the range of 5 times.
  • the dosage varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • a solid preparation for internal use for oral administration It is used as a solution for internal use and as an injection, an external preparation, a suppository, an eye drop and an inhaler for parenteral administration.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Tablets include sublingual tablets, buccal adhesive tablets and buccal quick disintegrating tablets.
  • one or more of the active substances may be used as they are, as force or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun etc.), binders (hydroxylpropyl). Cellulose, polypyrrole pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (calcium glycol glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate etc.), stabilizers or solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) Etc., and formulated into a conventional method for use.
  • force or excipients lactatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun etc.
  • binders hydroxylpropyl
  • disintegrating agents calcium glycol glycolate, etc.
  • lubricants magnesium stearate etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylpropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxylpropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • External dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, And nasal drops. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
  • Sprays, inhalants, and sprays, other than commonly used diluents are buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium hydrogen sulfite, such as sodium chloride salt, It may contain isotonic agents such as sodium or citrate. Spray This manufacturing method is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Moreover, it does not matter as an aerosol.
  • Injectables for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • a sterile solid preparation such as a lyophilized product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, suppositories for rectal administration prescribed in the usual manner, and pessaries for intravaginal administration, etc. Is included.
  • the chromatographic separation site and the solvent in the coconut shell indicated by TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • Solvent in the box shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the nomenclature used in this specification is ACDZName® (version 6.00, Advanced Chemistry Development Inc. ).
  • Example 2 The compound prepared in Example 1 was dissolved in dioxane (5 mL) under an argon atmosphere. To the mixture was added 4N salt hydrohydrogen Z dioxane solution (10 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene to give the title compound having the following physical properties.
  • Example 2 tert Butyl 2,8 diazaspiro [4.5] decane-2 carboxylate
  • RS spirocyclic compound instead of hydrochloride
  • Sat Using the corresponding amino acid in place of 2-phenylphenylicin methyl ester, the same operation as in Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 6 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values. .
  • reaction solution was tert butyl 2,8 diazaspiro [4.5] decane 8 carboxylate hydrochloride (253 mg), triethinoleamine (382 / z L), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (185 mg ) And 1- (3 dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (263 mg) were added and stirred overnight. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 The compound (325 mg) prepared in Example 7 was dissolved in dioxane (4 mL). Under an argon atmosphere, add 4N salt dihydrohydrogen di-Z dioxane solution (3 mL) to the reaction solution at room temperature for 2 hours. Stir. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene to give the title compound (330 mg) having the following physical properties.
  • Example 10 The compound (150 mg) prepared in Example 10 was dissolved in dioxane (1 mL). Under an argon atmosphere, the mixture was charged with a 4N hydrochloric acid-Z dioxane solution (2 mL) at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene to give the title compound having the following physical properties.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene.
  • the residue obtained was dissolved in acetonitrile (1.5 mL) under argon atmosphere.
  • a solution of the compound prepared in Example 2 (103 mg) and triethylamine (410 L) in acetonitrile (3.5 mL) was added at room temperature and stirred for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane and ethyl acetate.
  • the obtained crystals were dissolved in a mixed solvent of hexane and ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solid obtained by distilling off the solvent was washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to obtain a product having the following physical properties.
  • the invention compound (49 mg) was obtained.
  • Methyl 5 Black Mouth 2— ( ⁇ [8— (4—Pyridyl) 1, 2, 8-Diazaspiro [4.5] Deca 2 —yl] carbol ⁇ amino) Benzoate
  • methyl 2-amino-5-chlorobenzoate 300 mg is dissolved in methylene chloride (6 mL), and triethylamine (452 ⁇ L) and triphosgene (168 mg) are dissolved at room temperature and stirred for 2 hours.
  • methylene chloride was prepared.
  • the compound (206 mg) prepared in Example 2 was dissolved in methylene chloride (5 mL), and triethylamine (439 ⁇ L) and the previously prepared isocyanate in methylene chloride were dissolved at room temperature. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • Example 15 The compound (293 mg) prepared in Example 15 was dissolved in methanol (2.5 mL). To the reaction mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (473 ⁇ L) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. To the reaction mixture was added 2% hydrochloric acid (488 ⁇ L), and then tert-butyl methyl ether (2 mL) was added and stirred for 10 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether to give the title compound (243 mg).
  • Example 16 In an argon atmosphere, the compound prepared in Example 16 (77 mg) was dissolved in methylene chloride (2 mL), and oxalyl chloride (24 L) and N, N-dimethylformamide (catalytic amount) were added at room temperature. And stirred for 2 hours. The reaction mixture was basified with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (73 mg) having the following physical data.
  • Example 1 was carried out using the corresponding spirocyclic compound in place of the compound prepared in Example 2. 5 ⁇
  • the spiro-ring protecting group (ter butoxycarbonyl group (boc)) in the compound produced by the same operation method as in Example 18 was prepared by deprotection by the same operation method as in Example 2.
  • Acetone against N— (4 chloro-2- ⁇ [(5 chloro-2-pyridyl) amino] carbol ⁇ phenol) — 2,8 diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide)
  • a compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 18 (6) Using 1 methylbiperidin 4one instead of paraformaldehyde, the same operation method as in Example 18 (6) was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 18 (6) The same operation method as in Example 18 (6) was performed using acetone to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • the spiro-ring protecting group (ter butoxycarbonyl group (boc)) in the compound produced by the same operation method as in Example 18 was prepared by deprotection by the same operation method as in Example 2.
  • Acetone N— (4 chloro-2- ⁇ [(5 chloro-2-pyridyl) amino] carbol ⁇ phenol) -1,2,7 diazaspiro [3.5] nonane-7-carboxamide)
  • a compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 18 (4—Black mouth— 2— ⁇ [(5—Black mouth—2-Pyridyl) amino] Carol ⁇ F) 2—Methinore 2, 8 Diazaspiro [4.5]
  • One decane 8 Canoleboxamide
  • the compound of Example 18 (10) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 18 (12) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 18 (4—Black mouth— 2— ⁇ [(5—Black mouth— 2—Pyridyl) amino] Carol ⁇ F) 9-Methinore 3, 9—Diazaspiro [5.5] Undecane 1 3-Canoleboxamide
  • the compound of Example 18 (14) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • the spiro-ring protecting group (ter butoxycarbonyl group (boc)) in the compound produced by the same operation method as in Example 18 was prepared by deprotection by the same operation method as in Example 2.
  • N— (4 chloro-2- ⁇ [(5 chloro-2-pyridyl) amino] carbol ⁇ phenol) -1,9 diazaspiro [5.5] undecane-2-carboxamide) In the same manner as in Example 9 using paraformaldehyde in place of, the compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 18 (17) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • TLC: Rf 0.45 (methylene chloride: methanol 5: 1);
  • Example 18 (19) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 18 The compound of Example 18 (22) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 18 (4—Black mouth— 2— ⁇ [(5—Black mouth— 2—Pyridyl) Amino] Carbon ⁇ F) 4) -Methyl 1-Oxa 4, 9 Diazaspiro [5.5] Undecane 9-carboxamide
  • the compound of Example 18 (24) was treated in the same manner as in Example 18 (9) to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 20 The compound (615 mg) produced in Example 20 was dissolved in dioxane (3 mL) under an argon atmosphere. 4N Hydrochloric acid Z dioxane solution (3 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene to give the title compound having the following physical properties.
  • Example 21 Under an argon atmosphere, the compound (513 mg) produced in Example 21 was suspended in toluene (15 mL). To the reaction mixture was added 4 bromopyridine hydrochloride (369 mg), tert butoxy sodium (516 mg), (S) -2,2,1bis (diphenylphosphino) 1,1, -binaphthyl (61.5 mg) and Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (36.2 mg) was added, and the mixture was stirred at 95 ° C. overnight. The reaction mixture was ice-cooled, tert-butyl methyl ether and aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was filtered through Celite (registered trademark).
  • Celite registered trademark
  • Example 22 The compound (599 mg) prepared in Example 22 was dissolved in methanol (6 mL). Under an argon atmosphere, 5% palladium Z carbon (60 mg) was added to the reaction solution at room temperature. The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. 20% palladium hydroxide Z carbon (containing 50% water) (60 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hr. 4N Hydrochloric acid Z dioxane solution (3 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hr. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (414 mg) having the following physical data. H-NMR (CD OD): ⁇ 1.62— 1.74, 1.86— 2.00, 2.14, 3.44— 3.59, 3.68, 4.
  • Example 23 Under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 23 (204 mg) was dissolved in methylene chloride (5 mL). To the reaction mixture was added triethylamine (352 ⁇ L) and mesyl chloride (74 at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the mesyl compound (230 mg) obtained by distilling off the solvent was dissolved in N, N dimethylformamide (3 mL). At room temperature, sodium azide (220 mg) was added, and the mixture was stirred for 3 hours at 70 ° C. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with sodium chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The title compound (140 mg) having the following physical data was obtained.
  • Example 25 The compound prepared in Example 25 (57 mg) was dissolved in methylene chloride (2 mL) under an argon atmosphere. To the mixture was added triethylamine (38 L) and 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride (60 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • triethylamine 38 L
  • 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride 60 mg
  • Iron powder (268 mg) was added to an acetic acid solution (9 mL) of the compound (300 mg) prepared in Example 27 and stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through Celite (registered trademark). Toluene was added to the filtrate and concentrated under reduced pressure (twice). The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (270 mg) having the following physical data.

Description

スピロ化合物
技術分野
[0001] 本発明は、スピロ化合物に関する。詳しくは、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の N—ォキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。
背景技術
[0002] 血液凝固反応は、血管の損傷はもとより、内毒素やその他の異物の刺激に応答し て惹起される生態防御反応の 1つである。この反応は、傷害部位で凝集する血小板 あるいは損傷内皮細胞の膜上にぉ 、て、カルシウムイオンの存在化で進行するカス ケード機構力もなる。血液凝固系は種々のセリンプロテアーゼ前駆体やプロテインコ ファクターおよび繊維状タンパタフイブリノ一ゲンなど力も構成される。凝固カスケード で生成されたトロンビンは可溶性のフイブリノ一ゲンを不溶性のフイブリンに変換し、 血液凝固を引き起こす。
[0003] 血液凝固カスケードは、外因系と内因系との 2つに大別される。外因系は血管の破 綻ゃ内毒素の刺激により露出した組織因子が、活性ィ匕血液凝固第 VII因子と複合体 を形成することにより始まり、第 X因子を活性ィ匕する。一方、内因系は接触因子の活 性ィ匕の後に多段階の酵素反応を経て第 X因子の活性化にいたる。これら外因系と内 因系は第 X因子のところで合流し、活性化された第 X因子 (血液凝固因子 Xa、以下、 FXaと略記する。 )はプロトロンビンをトロンビンに活性化し、可溶性のフイブリノ一ゲン を不溶性のフイブリンに変換して血液を凝固させる。外因系と内因系の合流点に位 置する FXaは、トロンビンよりも上流にあり、 FXaの阻害はトロンビンの阻害より効率的 かつ特異性の高 、抗凝固薬となる可能性がある。 [0004] 現在、抗凝固薬としてはヮルフアリンやトロンビン阻害剤が用いられている。しかし、 ヮルフアリンは経口剤として汎用されているが、食事や併用薬との相互作用がしばし ば見られ、患者にとって煩雑な抗凝固能の検査が必要とされる。また、トロンビン阻害 剤のうち、へパリン等は、酵素に対する特異性が乏しいため、出血等の副作用がある 。また、選択的なトロンビン阻害剤は、トロンビンによる血小板凝集や、凝固制御因子 であるプロテイン C産生も抑制するため、出血との乖離幅が狭 、可能性が高 、。
[0005] 一方、 FXa阻害剤は、外因系と内因系の合流点を阻害するため、効率的な抗凝固 剤となり得る。特に、トロンビン阻害活性を持たない FXa選択的阻害剤は、直接的な 血小板凝集阻害活性やプロテイン C産生阻害活性を有しな ヽので、トロンビン阻害 剤よりも、抗凝固作用と出血作用の乖離が期待できる、理想的な抗凝固剤となり得る
[0006] スピロ化合物として、式 (A)
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 XAは窒素原子、または—CH—を表わす。）で示される化合物が、 GPIIb-II laアンタゴ-スト作用を有することが知られている (非特許文献 1、非特許文献 2)。
[0007] さらに、 FXa阻害化合物として、式 (B)
[化 3]
Figure imgf000004_0002
[式中、 A3、 A A および A6はそれらが結合している 2個の炭素といっしょになって 置換ベンゼンを形成し、ここに、 A3は CR3bであり、 A4は CR4bであり、 A5は CR5bであり 、 A6は CR6bであり、ここに、 R3bは水素、メチル、メトキシ、フルォロ、クロ口、または力 ノレボキシであり、 R4bおよび R5bの一方は水素、 C1 4ァノレキノレ、ハロ等であり、 R4bお よび R5bの他方は水素であり、 R6bは水素、メチル、フルォロ、クロ口、またはメトキシで あり、あるいは R3b、 R4b、および R6bはそれぞれ水素であり、 L1は CO—NH であり 、 一 L1— Q1は一 CO— NH— Q1であり、 Q1は（第 5位にメチル、メトキシ、メチルチオ、 フルォロ、またはクロ口置換分を有している。） 2 ピリジ-ル、（第 6位にメチル、フル ォロまたはクロ口置換分を有している。） 3—ピリジ-ル、（第 5位にメチル、フルォロま たはクロ口置換分を有していることもある。） 2 ピリミジ -ルまたは（第 6位にメチル、フ ルォロまたはクロ口置換分を有していることもある。） 3—ピリダジニルであり、 R2bは一 L2— Q2であり、ここに L2は NH— CO 等であり、 Q2は Q2A、 Q2B、 Q2C、 Q2D、 Q2 Eまたは Q2Eであり、ここに X2は単結合またはメチレンであり、 L2および Q2はいつしょに なって、 NH— CO— X2— Q2A等力 選択され、ここに Q2A (それが結合している L2 を示す。）は
[化 4]
Figure imgf000005_0001
であり、ここに mおよび nはそれぞれ独立して 0または 1であり、あるいは mは 2であり、 nは 1であり、 R2Aは水素、 tーブチル、またはメチルスルホ -ル等である。 ]で示される 化合物または製薬的に許容されるその塩が知られている (特許文献 1)。
特許文献 1：国際公開第 00Z39118号パンフレット。
非特許文献 1：バイオオーガニック &メデイシナルケミストリーレターズ（11)、 1289頁 (2001)
非特許文献 2 :バイオオーガニック &メデイシナルケミストリーレターズ（11)、 1293頁 (2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、例えば、心血管系疾患に伴う血栓 '塞 栓症、脳血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症、静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症、およ び Zまたは全身性および Zまたは末梢性の血栓 ·塞栓症の予防および Zまたは治 療において、強力で、安全で使いやすぐモニターが不要で、かつ副作用の少ない 抗凝固剤が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、一般式 (I)で 示されるスピロ化合物が目的を達成することを見出した。
[0010] すなわち本発明は、
[1]一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 R2は置換基を表わし、 R3は水素原子 または置換基を表わし、 R1と R2は一緒になつて、置換基によって置換されていてもよ い環を形成してもよぐ環 Aは R1および R2で置換され、さらに置換基によって置換さ れていてもよい単環を表わし、環 Bは R3で置換され、さらに置換基によって置換され ていてもよい単環を表わし、 Xは炭素原子または窒素原子を表わし、 Wは炭素原子ま たは窒素原子を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その溶媒 和物またはそれらのプロドラッグ、
[2]Xが窒素原子であり、 Wが窒素原子である前記 [1]記載の化合物、
[3]Xが炭素原子であり、 Wが窒素原子である前記 [1]記載の化合物、
[4]R3が水素原子である前記 [1]記載の化合物、
[5]環 Aが 3〜8員の単環であり、環 Bが 3〜8員の単環である前記 [ 1]記載の化合物 [6]環 Aが 4〜7員の単環であり、環 Bが 4〜7員の単環である前記 [5]記載の化合物 [0011] [7]—般式 (IA)
Figure imgf000007_0001
(式中、 ring 1は置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R4は水素原子または置 換基を表わし、 R1と R4は一緒になつて、結合手または置換基によって置換されてい てもよ 、環を形成してもよぐ Yは結合手または置換基によって置換されて 、てもよ ヽ 主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、 Zは結合手または置換基によって置換さ れていてもよい主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、その他の記号は前記 [1] と同じ意味を表わす。）である前記 [1]記載の化合物、
[0012] [8]—般式 (I 1)
[化 7]
Figure imgf000007_0002
(式中、すべての記号は前記 [1]および [7]と同じ意味を表わす。）である前記 [7]記 載の化合物、
[9]一般式 (1— 2— 1)
Figure imgf000007_0003
(式中、 R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 [1]および [7]と 同じ意味を表わす。）である前記 [8]記載の化合物、
[10]—般式 (I 2— 2) [化 9]
Figure imgf000008_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]、 [7]および [9]と同じ意味を表わす。）である前記 [ 8]記載の化合物、
[11]一般式 (I 5)
[化 10]
Figure imgf000008_0002
(式中、すべての記号は前記 [1]および [7]と同じ意味を表わす。）である前記 [7]記 載の化合物、
[12]—般式 (IB)
[化 11]
Figure imgf000008_0003
(式中、 ring2および ring3は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基 を表わし、 Uおよび Vは、それぞれ独立して、結合手または置換基によって置換され て!、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、その他の記号は前記 [1]と 同じ意味を表わす。）である前記 [1]記載の化合物、
[13]—般式 (I 4)
[化 12] ring2 ring3 -V— -R3 ( I一 4 )
Figure imgf000009_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [12] 記載の化合物、
[14]ring3力 置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピラジン、チォフェン、 ベンゾフランまたはベンゾチォフェン環である前記 [13]記載の化合物、
[ 15] ring3が置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環であり、 ring2が置換基を有して いてもよいピリジン環である前記 [ 14]記載の化合物、
[16]Uおよび Vの少なくとも一方力 NR1G3CO→または CONR1G3→ (基中、 R1 3は置換基を表わし、 Vの場合は左向きの矢印は ring3に結合し、右向きの矢印は環 Aの窒素原子に結合するものとし、 Uの場合は左向きの矢印は ring2に結合し、右向 きの矢印は ring3に結合するものとする。 )である前記 [13]記載の化合物、
[17]—般式 (I 4 1)
[化 13]
Figure imgf000009_0002
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [13] 記載の化合物、
[18]—般式 (I 4 2)
[化 14]
Figure imgf000009_0003
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [13] 記載の化合物、
[0020] [19]一般式 (I 4 3)
[化 15]
Figure imgf000010_0001
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [13] 記載の化合物、
[0021] [20]—般式 (I 6)
[化 16]
Figure imgf000010_0002
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [12] 記載の化合物、
[0022] [21]—般式 (I 6— 1)
[化 17]
Figure imgf000010_0003
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [20] 記載の化合物、
[0023] [22]—般式 (I 6— 2)
[化 18]
Figure imgf000010_0004
(式中、すべての記号は前記 [1]および [12]と同じ意味を表わす。）である前記 [20] 記載の化合物、
[0024] [23] (1)3 クロ口一 N— {2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (4—ピリジ-ル）一2 , 8 ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボキ サミド、（2)3—クロ口— N— {2—ォキソ—1—フエ-ルー 2— [7— (4—ピリジ-ル）— 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボ キサミド、（3)6—クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [8— (4—ピリジ-ル）一2, 8 ジァ ザスピロ [4.5]デカー 2 ィル]ェチル } 2—ナフタレンスルホンアミド、（4)N—(4 —クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2, 9— ジァザスピロ [5.5]ゥンデカンー9 カルボキサミド、（5)N—(4 クロロー 2—{[(5 —クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）— 3, 9 ジァザスピロ [5.5] ゥンデカン 3—力ノレボキサミド、（6)N—(4 クロロー 2—{[(5 クロロー 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）— 9—メチル—3, 9—ジァザスピロ [5.5]ゥンデ カン 3 力ノレボキサミド、（7) N—（4 クロロー 2— {[(5 クロロー 2 ピリジ-ノレ） ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）— 7—メチル—2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン— 2— カルボキサミド、（8) N— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カル ボ-ル }— 6 ヒドロキシフエ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カル ボキサミド、（9) N— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ- ル }— 6 ヒドロキシフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9 -カルボキサミド、（10) N— (4—クロ口 2— {[(5—クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ] カルボ-ル}— 6—メトキシフエ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—力 ルボキサミド、（11)N— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カル ボ-ル }— 6—メトキシフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン —9—カルボキサミド、および（12)N— (4—クロ口一 2— {[(5—クロ口一 2—ピリジ- ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）—3—ァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサ ミドから選択される化合物である前記 [ 1]記載の化合物、
[0025] [24]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、 [25]血液凝固因子 Xa阻害剤である前記 [24]記載の医薬組成物、
[26]血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [24]記 載の医薬組成物、
[27]血液凝固因子 Xa介在性疾患が血栓 ·塞栓症である前記 [26]記載の医薬組成 物、
[28]血栓 ·塞栓症が静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症である前記 [27]記載の医 薬組成物、
[29]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血小板薬 、抗凝固薬、血栓溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫瘍薬、血 糖降下薬、および抗肥満薬力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬
[30]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、
[31]血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための前 記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その溶媒和 物またはそれらのプロドラッグの使用、
[32]前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる血栓 ·塞栓症の 予防および Zまたは治療剤、
に関する。
発明の効果
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXaを強力に阻害した。
また、一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXaを特異的に阻害し、他の酵素（ 例えば、トロンビンなど）に対する阻害作用が弱ぐ選択性に優れた化合物である。ま た、本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合 物は、薬物代謝酵素の阻害作用が非常に弱い化合物である。これらは医薬品として 開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合 物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせている [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17 Ed), Merck & Co.出; ¾」。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 本明細書中の一般式 (I)で示されるスピロ環は、炭素原子 (C)を介して、単環であ る環 Aと、単環である環 B力 形成される。すなわち、環 Aは環 Bと共にスピロ環を形 成する単環であり、環 Bは環 Aと共にスピロ環を形成する単環である。
本明細書中、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されていてもよい単環に おける「単環」とは、 C3〜15の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および Z または硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環式複 素環を意味する。
[0028] 環 Aで示される C3〜 15の単環式炭素環には、すべて飽和した環、および一部不 飽和である環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ クロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウン デカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、 シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェン、シクロへブタジエンまたはシクロォクタジェン環等が挙げられる
[0029] 環 Aで示される酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環式複素環には、すべて飽和した環、および 一部不飽和である環が含まれる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、ァゼピン、イミダゾ リジン、イミダゾリン、ォキサジァジン、ォキサジン、ォキサチアン、ォキセタン、ジァゼ ピン、ジォキサン、ジォキソラン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロイソ ォキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサジァゼ ピン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、ジヒドロォ キサゾール、ジヒドロォキセピン、ジヒドロジァゼピン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチ アジアゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアゾール、ジヒドロチェピン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロピラジ ン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロフラ ザン、ジヒドロフラン、チアジアジン、チアジン、チェタン、チォピラン、チォモノレホリン 、テトラゾリジン、テトラゾリン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロイソォキサゾール (イソ ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジ ァジン、テトラヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキ サゾリジン）、テトラヒドロォキセピン、テトラヒドロジァゼピン、テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒド 口チアジン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロ チェピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロビラジン、テトラヒ ドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒド ロフラザン、テトラヒドロフラン、トリァゾリジン、トリァゾリン、パーヒドロアゼピン、パーヒ ドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァ ゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチェピン、パーヒ ドロピリダジン、パーヒドロピリミジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ビラゾリジン、ピラゾリン、 ピラン、ピロリジン、ピロリン、モノレホリン、ォキサジナンまたはチアジナン環等が挙げ られる。
本明細書中、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されていてもよい単環に おける「置換基」としては、例えば (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換 基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4) 置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保 護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていて もよぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシカルボ-ル基（例え ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スルフィノ基、（15)ホスホ
3
ノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基（=NH)、（20)— B (OH ) 基、（21)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22)アルキルスル フィエル基（例えば、メチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルス ルフィ -ル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルスルフィエル等の C6 〜 10芳香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ- ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25)芳香環スルホ-ル 基（例えば、フ -ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ -ル基等）、（26)ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基、 例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）、（27)ォキソ基、（28)チォキ ソ基、または (29) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシィミノ)メチル基 等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換して いてもよい。
置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」におけるアルキル基として は、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 se cーブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシ ル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、 ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシルまたはィコシル等の直鎖状または分岐状の
Cl〜20アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、水酸基、 アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミ ノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァ ミノ等）、 N 芳香環ァミノ基 (例えば、 N—フエ-ルァミノ等）、 N 芳香環 N—アル キルアミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルアミ入 N—フエ-ルー N ェチルァ ミ入 N—フエ-ルー N プロピルアミ入 N—フエ-ルー N ブチルアミ入 N フエ- ルー N—ペンチルアミ入 N—フエ-ルー N—へキシルァミノ等）、ァシルァミノ基、 N
—ァシルー N アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォキシ等）、 C3〜7シクロアルキル—Cl〜67 ルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチルォキシ、シクロペンチルェチルォキシ等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基（例えば、シクロへキシルォキシ等）、 C7〜 15ァラル キルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエ-ルプロピルォキシ 、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 Cl〜6アルコキ シカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカ ルポ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカル ボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピ ルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスル ホ-ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ ニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フ ニルスルホニル等の C6〜 10芳香環 スルホ -ル基等）、ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル 等の Cl〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基 等）、ォキソ基、イミノ基 (HN = )、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換 基を有して!/、てもよ!/、複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1な 、し 4個置換して!/、てもよ!/、。
[0032] ここで、アルキル基の置換基としてのァシルァミノ基および N—ァシルー N—アルキ ルァミノ基におけるァシル基は、後述する置換基としての「保護されて ヽてもよ 、水酸 基」、「保護されて 、てもよ ヽチオール基」および「保護されて 、てもよ 、ァミノ基」にお ける保護基としてのァシル基と同じ意味を表わす。 N -ァシル -N-アルキルアミノ 基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピ ノレ、 n—ブチノレ、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へ プチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、 ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシルまたはィコシ ル基等の直鎖状または分岐状の Cl〜20アルキル基等が挙げられる。
[0033] アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和され ていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環または三環式芳香族 性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキ サン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、 シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロべ ンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロ へキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パー ヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダ ン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプ タレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナ フチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレンまたはアントラセン環 等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二 環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した 二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5 . 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビ シクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]ォ クタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタンまたはノルァダマンタン環等 が挙げられる。
[0034] ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 Cl〜8アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、水酸基、アミ ノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ一 Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 Cl〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェ チルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチ ォ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）また はトリハロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置 換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0035] アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または 硫黄原子から選択される 1な ヽし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和され ていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。 酸素原子、窒素原子または硫黄原子力も選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香 族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 5個 のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては 、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、 ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、 チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、ィ ソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼ ピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チア ジァゼピン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン 、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン 、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、 キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ 、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾ チェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼ ピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 一力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフエ ン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン 、フエナント口リンまたはペリミジン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香 族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 5個 のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環または三環 式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾ リジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン 、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジ ン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロ ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロ ァゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロ ジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン 、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン 、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジ ヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾ ール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (ィ ソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テ トラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド 口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒド ロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロ チアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロ チアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン 、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイ ソベンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオランま たはベンゾジチアン環等が挙げられる。
[0037] ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、 Cl〜8アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、水酸基、アミ ノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ一 Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 Cl〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェ チルカルボ-ルォキシ等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチ ォ、プロピルチオ、プチルチオ等)またはハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素） 等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。
[0038] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」におけるァルケ-ル基と しては、例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテニル、ペンテ-ルまたはへキセ -ル等 の直鎖状または分岐状の C2〜20アルケ-ル基等が挙げられる。ここでアルケニル 基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ 意味を表わす。
[0039] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」におけるアルキ-ル基と しては、例えば、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチ-ルまたはへキシュル等 の直鎖状または分岐状の C2〜20アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル 基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ 意味を表わす。
[0040] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素環としては、例 えば一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、二環または三環式芳 香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の 単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン 、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカ ン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才ク テン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェ ン、ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、イン デン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタ レン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—ィ ンダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フ ェナントレンまたはアントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和され ていてもよい C3〜15の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合し た二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4]ノナ ン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシク 口 [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマ ンタンまたはノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0041] ここで炭素環の置換基としては、例えば Cl〜4アルキル基（例えば、メチル、ェチル 、プロピル、ブチル等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテ -ル等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチュル、プロビュル、プチ-ル等）、水酸 基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert— ブトキシカルボニル等）、チオール基、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、 ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジー Cl〜4アル キルアミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入ジ ェチルァミノ等）、アミノー Cl〜4アルキル基 (例えば、アミノメチル等）、モノーまたは ジ— Cl〜4アルキルアミノー Cl〜4アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチ ルァミノメチル等）、イミノ基、ィミノ基で置換されたアルキル基 (例えば、ェタンイミドィ ル等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例え ば、トリフルォロメチル等）、 トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ等）、 トリノ、 ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基 (例えば、ジ フルォロメチルチオ等）、置換基を有していてもよい環状基、シァノ基、 Cl〜4アルキ ルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等）または-トロ基等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して ヽても よい。
[0042] ここで、置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素環の置 換基としての置換基を有して 、てもよ 、環状基は、前記環 Aの置換基として示される 、置換基を有していてもよい炭素環基における「炭素環」、または置換基を有していて もよ 、複素環基における「複素環」と同じ意味を表わす。
[0043] 置換基としての「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭素環基」における炭素環の置換基と しての置換基を有して!/ヽてもよ ヽ環状基の置換基は、前記置換基としての「置換基を 有していてもよいアルキル基」の置換基としての炭素環の置換基と同じ意味を表わし 、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0044] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における複素環としては、例 えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳 香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1な！、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて 、てもよ 、3〜15員の 単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原 子力も選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環または三 環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラ ゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン 、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソ ォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジ ン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チ アジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、 ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフ タレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン 、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチ ァゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾト リアゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、 キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、 チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ォキサゾロピリジン、チア ゾロピリミジンまたはイミダゾピリジン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香 族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択される 1ないし 5個 のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環または三環 式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾ リジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン 、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジ ン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロ ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロ ァゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロ ジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン 、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン 、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジ ヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾ ール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (ィ ソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テ トラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド 口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒド ロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロ チアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロ チアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン 、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイ ソベンゾフラン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、テトラヒドロォキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、ォキサ ジナンまたはォキサゼパン環等が挙げられる。
[0046] ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における置 換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。
[0047] 置換基としての「保護されて!、てもよ 、水酸基」、「保護されて 、てもよ 、チオール 基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば置換基を 有して 、てもよ 、アルキル基 (前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意 味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「置換基を有していてもよ い炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基 (前記「置 換基を有して 、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表わす。 )、アルキルスルホニル基（ 例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等） 、芳香環スルホ -ル基（例えば、フヱ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ-ル 基等)またはァシル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、（1)置換基を有してい てもよ 、アルキルカルボ-ル基、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ-ルカルポ-ル 基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ルカルボニル基、（4)置換基を有していても ょ 、炭素環カルボ-ル基、または (5)置換基を有して 、てもよ 、複素環カルボニル基 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して ヽても よい。
[0048] 「置換基を有して 、てもよ 、アルキルカルボ-ル基」における置換基を有して!/、ても ょ 、アルキルは、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意味を表わす。 「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル基」における置換基を有して!/、て もよ 、ァルケ-ルは、前記「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」と同じ意味を表 わす。「置換基を有していてもよいアルキ-ルカルボ-ル基」における置換基を有し て！、てもよ 、アルキ-ルは、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」と同じ意 味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボ-ル基」における置換基を有 して!/ヽてもよ!/ヽ炭素環は、前記「置換基を有して ヽてもよ ヽ炭素環基」と同じ意味を表 わす。「置換基を有して 、てもよ 、複素環カルボニル基」における置換基を有して ヽ てもよ 、複素環は、前記「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表わす。
[0049] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」としては、例えば、無 置換の力ルバモイル基、 N—モノー Cl〜4アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチ ルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロ ピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル等）、 N, N—ジ Cl〜4アルキル力ルバ モイル（例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等）または 1ーピベリジ ルカルボニル基等が挙げられる。
[0050] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、スルファモイル基」としては、例えば、無 置換のスルファモイル基、 N—モノー Cl〜4アルキルスルファモイル（例えば、 N—メ チルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—ィ ソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファモイル等）または N, N—ジ Cl〜4ァ ルキルスルファモイル（例えば、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルス ルファモイル、 N, N—ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等 )等が挙げられる。
[0051] 本明細書中、環 Bで示される、さらに置換基によって置換されていてもよい単環に おける「単環」とは、 C3〜15の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および Z または硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環式複 素環を意味する。
[0052] 環 Bで示される C3〜15の単環式炭素環には、すべて飽和した環、および一部不 飽和である環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ クロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウン デカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、 シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェン、シクロへブタジエンまたはシクロォクタジェン環等が挙げられる [0053] 環 Bで示される酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5 個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環式複素環には、すべて飽和した環、および 一部不飽和である環が含まれる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、ァゼピン、イミダゾ リジン、イミダゾリン、ォキサジァジン、ォキサジン、ォキサチアン、ォキセタン、ジァゼ ピン、ジォキサン、ジォキソラン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロイソ ォキサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサジァゼ ピン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、ジヒドロォ キサゾール、ジヒドロォキセピン、ジヒドロジァゼピン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチ アジアゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアゾール、ジヒドロチェピン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロピラジ ン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロフラ ザン、ジヒドロフラン、チアジアジン、チアジン、チェタン、チォピラン、チォモノレホリン 、テトラゾリジン、テトラゾリン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロイソォキサゾール (イソ ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジ ァジン、テトラヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキ サゾリジン）、テトラヒドロォキセピン、テトラヒドロジァゼピン、テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒド 口チアジン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロ チェピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロビラジン、テトラヒ ドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒド ロフラザン、テトラヒドロフラン、トリァゾリジン、トリァゾリン、パーヒドロアゼピン、パーヒ ドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァ ゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチェピン、パーヒ ドロピリダジン、パーヒドロピリミジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ビラゾリジン、ピラゾリン、 ピラン、ピロリジン、ピロリンまたはモルホリン環等が挙げられる。
[0054] 本明細書中、環 Bで示される、さらに置換基によって置換されていてもよい単環式 複素環における「置換基」は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されていて もよい単環における置換基と同じ意味を表わす。
[0055] 本明細書中、 R1で示される置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい アルキル基、（2)置換基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよ いアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよ い複素環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基 、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（1 0)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカル ボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スル
3
フイノ基、（15)ホスホノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基（= NH)、（20)— B (OH) 基、（21)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
2
、（22)アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルスルフィエル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルス ルフィ-ル等の C6〜 10芳香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例え ば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25 )芳香環スルホ -ル基（例えば、フヱ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ-ル 基等）、（26)ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C1 〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）、（27) ォキソ基、（28)チォキソ基、または (29) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メ トキシィミノ)メチル等)等が挙げられる。
[0056] 本明細書中、 R1で示される (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を 有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換 基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護さ れていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、および (10)置換基を有して いてもよいスルファモイル基は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されてい てもよ 、単環における「置換基」のそれらと同じ意味を表わす。
[0057] 本明細書中、 R2で示される置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい アルキル基、（2)置換基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよ いアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよ い複素環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基 、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（1 0)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカル ボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スル
3
フイノ基、（15)ホスホノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基（= NH)、（20)— B (OH) 基、（21)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
2
、（22)アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルスルフィエル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルス ルフィ-ル等の C6〜 10芳香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例え ば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25 )芳香環スルホ -ル基（例えば、フヱ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ-ル 基等）、（26)ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C1 〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）、（27) ォキソ基、（28)チォキソ基、（29) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシ ィミノ)メチル等）、（30)
[化 19]
Figure imgf000029_0001
(式中、 ring 1は置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R4は水素原子または置 換基を表わし、 Yは結合手または置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子 数 1〜5のスぺ一サーを表わし、 Zは結合手または置換基によって置換されて ヽても よい主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。）、（31)
[化 20]
Figure imgf000030_0001
(式中、 ring2および ring3は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基 を表わし、 Uおよび Vは、それぞれ独立して、結合手または置換基によって置換され ていてもよい主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わす。）、および (32)[1—（3 アミ ノー 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 5—ィル） 3— (トリフルォロメチル） 1H—ビラ ゾールー 5—ィル]カルボ-ル基等が挙げられる。
[0058] 本明細書中、 R2で示される (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を 有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換 基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護さ れていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、および (10)置換基を有して いてもよいスルファモイル基は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されてい てもよ 、単環における「置換基」のそれらと同じ意味を表わす。
[0059] 本明細書中、 ringlで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状 基」としては、例えば、（1)一部もしくは全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、 二環、もしくは三環式芳香族性炭素環、または (2)酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄 原子から選択される 1な!、し 5個のへテロ原子を含む、一部もしくは全部飽和されて いてもよい 3〜 15員の単環、二環、もしくは三環式芳香族性複素環等が挙げられる。
[0060] ringlで示される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「環状基」で示される 「一部もしくは全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、二環、もしくは三環式芳 香族性炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク 口へキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデ カン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シク 口ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シ クロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、 / ーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、イン ダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、へ プタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセ ナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレンまたはアントラセン 環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋 した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン 、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2 ]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタンまたはノルァダマンタン 環等が挙げられる。
[0061] ここで炭素環の置換基としては、例えば Cl〜4アルキル基（例えば、メチル、ェチル 、プロピル、ブチル等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテ -ル等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチュル、プロビュル、プチ-ル等）、水酸 基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert— ブトキシカルボニル等）、チオール基、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、 ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジー Cl〜4アル キルアミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入プロピルアミ入ジメチルアミ入ジ ェチルァミノ等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例え ば、トリフルォロメチル等）、 トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ等）、 トリノ、 ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基 (例えば、ジ フルォロメチルチオ等）、シァノ基、ニトロ基、または [ (5—クロ口一 2—ピリジ-ル)アミ ノ]カルボ-ル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換していてもよい。
[0062] ringlで示される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」における「環状基」で示される 「酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部もしくは全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環、もしくは三環 式芳香族性複素環」のうち、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜 15員の単環、二環、または三環式芳香族性複 素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾー ノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、 ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チ ァゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジアジ ン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チア ゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソ ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾ ール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、 キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾ イミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼ ピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベ ンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ルバ ゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベン ゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエ ナントリジン、フエナント口リンまたはペリミジン環等が挙げられる。
ringlで示される「置換基を有して ヽてもよ ヽ環状基」における「環状基」で示される 「酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部もしくは全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環、もしくは三環 式芳香族性複素環」のうち、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 15員の単環、二環 、または三環式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダ ゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ビラゾリ ン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピ リミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼ ピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼ ピン、パーヒドロジァゼピン、才キシラン、才キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン 、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒ ドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒド ロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒド 口チェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒド ロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチア ゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイ ソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキ サジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジ ン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒド ロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジ ァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジ ァゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒド 口チアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テト ラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジ ァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、イン ドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベン ゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチ オフヱン、ジヒドロイソべンゾチオフヱン、パーヒドロイソべンゾチオフヱン、ジヒドロイン ダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキ ノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタ ラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロ ナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリ ン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチア ン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべ ンゾォキサゾ一ノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジ ヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒド 口べンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべ ンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバ ゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベン ゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾ チォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、 ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、 ベンゾジチオランまたはベンゾジチアン環等が挙げられる。
[0064] ここで複素環の置換基は、前記 ringlで示される「置換基を有して 、てもよ 、環状 基」における「環状基」で示される「一部もしくは全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜15 の単環、二環、もしくは三環式芳香族性炭素環」における置換基と同じ意味を表わし 、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0065] 本明細書中、 R4で示される置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい アルキル基、（2)置換基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよ いアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよ い複素環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基 、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（1
0)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカル ボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スル
3
フイノ基、（15)ホスホノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19) (C1〜67 ルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシィミノ)メチル基等）、（20)— B (OH) 基、（2
2
1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22)アルキルスルフィニル 基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルスルフィ- ル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルスルフィエル等の C6〜 10芳 香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェ チルスルホ-ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25)芳香環スルホ -ル基（例 えば、フエ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ -ル基等）、または (26)ァシル 基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基 、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）等が挙げられる。
[0066] 本明細書中、 R4で示される (1)置換基を有して 、てもよ 、アルキル基、（2)置換基を 有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換 基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護さ れていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、および (10)置換基を有して いてもよいスルファモイル基は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されてい てもよ 、単環における「置換基」のそれらと同じ意味を表わす。
[0067] 本明細書中における「1^と R4が一緒になつて形成する、置換基によって置換されて いてもよい環」は、 R1と R4が一緒になつて表される、置換基によって置換されていても よい主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一、 R4が結合する窒素原子、 Z、および環 Aの一 部分によって形成される。
本明細書中、 R1と R4が一緒になつて表される、置換基によって置換されていてもよ V、主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」と は、主鎖の原子力^〜 5個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は 、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ 一」としては、例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH -
2
)、置換基を有していてもよい窒素原子（—NH—）、— CO—、— O—、— S—、— S O—、 -SO—力も選ばれる 1〜5個力もなる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン
2
基の置換基および窒素原子の置換基としては、前記環 Aで示される、さらに置換基 によって置換されていてもよい単環における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的 には、例えば、— CR101R102—、— NR103—、 -CO- ,— O—、— S―、 -SO―、
2 一 NR103CO -、 一 CONR103 -、 一 NR103COCR101R102 -、 一 CONR103CR101R102 一、 一 C (R101) =C (R102) -、 一 C≡C一、 一 CR101R102CO -、 一 COCR101R102 -、 ― CR101R102CR101R102—、または— C (R101) =C (R102) SO― (式中、 R101〜R103は
2
、それぞれ独立して、水素原子または前記環 Aで示される、さらに置換基によって置 換されていてもよい単環における「置換基」と同じ意味を表わす力 R1Cnと R1C>2がー緒 になって、（i)ォキソ基、（ii) lつの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わつ てもよ 、C2 - 5アルキレン基 (該 C2— 5アルキレン基は、置換基で置換されて ヽても よい）、または（iii)置換されていてもよい C1 6アルキリデン基を表わす。 1つの酸素 原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよい C2— 5アルキレン基としては、 エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基等の C2 —5の直鎖状または分枝状アルキレン基、またはエチレン、プロピレン、イソプロピレ ン、ブチレン、イソプチレン、ペンチレン基中の 1つの炭素原子が酸素原子、窒素原 子、または硫黄原子に置き換わっている C2— 5アルキレン基等が挙げられる。該窒 素原子の残る結合手は、水素原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァシル基、または C1 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボニル等）と結合する。該 C2— 5アルキレン基は、置換基で置換され ていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、 C1— 8アルキル基（例えば、メチル、 ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert— ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、水酸基、アミノ基、カルボキシ ル基、ニトロ基、モノ—またはジ— C1— 6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェ チルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、 C1 6アルコキシ基（ 例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、 C1 6アルコキシカル ボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ- ル等）、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ル ォキシ等）、 C1 4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ 、プチルチオ等)またはハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)等が挙げられ、こ れらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
該 C2— 5アルキレン基の具体的な例としては、一（CH ) —、— (CH ) 一、 (CH
2 2 2 3 2
) 一、 - (CH ) ―、 -O-CH―、 -0- (CH ) ―、 -0- (CH ) ―、 O - (C
4 2 5 2 2 2 2 3
H ) 一、 -CH -O-CH 一、 -CH O （CH ) 一、 CH O （CH ) 一、
2 4 2 2 2 2 2 2 2 3 (CH ) O (CH ) 一、 -NH-CH 一、 NH— (CH ) 一、 NH— (CH )
2 2 2 2 2 2 2 2 一、 -NH- (CH ) 一、 -CH -NH-CH 一、 CH— NH— (CH ) 一、 C
3 2 4 2 2 2 2 2
H -NH- (CH ) 一、 一 (CH ) -NH- (CH ) 一、 一 N (CH ) 一 CH —、 一 N (
2 2 3 2 2 2 2 3 2
CH ) - (CH ) 一、 -N (CH ) - (CH ) 一、― N (CH ) - (CH ) 一、― CH—N (CH )— CH -、— CH -N (CH ) - (CH ) 一、 CH— N (CH ) - (CH )
3 2 2 3 2 2 2 3 2 3
、 一 (CH ) N (CH ) (CH ) 一、 -S -CH 一、 S— (CH ) 一、 S— (CH
2 2 3 2 2 2 2 2
) 一、 -S- (CH ) 一、 -CH -S-CH 一、 -CH—S—(CH ) 一、 CH—
2 3 2 4 2 2 2 2 2 2
S— (CH ) —または—（CH ) — S— (CH ) —基等が挙げられる。「置換されてい
2 3 2 2 2 2
てもよい C1 6アルキリデン基」における C1— 6アルキリデン基としては、例えば、メ チリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンまたはへキシリデン等 が挙げられる。ここで「置換されて 、てもよ 、C1— 6アルキリデン基」の置換基として は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ一またはジ一 C1— 6 アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルァミノ 、ジェチルァミノ等）、 N 芳香環ァミノ基 (例えば、 N—フエ-ルァミノ等）、 N 芳香 環— N アルキルアミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルアミ入 N—フエ-ルー N ェチルアミ入 N—フエ-ルー N プロピルアミ入 N—フエ-ルー N ブチルアミ 入 N—フエ-ルー N ペンチルアミ入 N—フエ-ルー N へキシルァミノ等）、 C1— 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォ キシ等）、 C3— 7シクロアルキル— C1— 6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチ ルォキシ、シクロペンチルェチルォキシ等）、 C3— 7シクロアルキルォキシ基（例えば 、シクロへキシルォキシ等）、 C7— 15ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチル ォキシ等）、フエノキシ基、 C1 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ- ル、エトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル等）、 C1 6アルキルカルボニル ォキシ基 (例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、 C1—4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチ ルスルホ -ル等の C1 4アルキルスルホ -ル基等）、芳香環スルホ -ル基（例えば、 フエ-ルスルホ-ル等の C6— 10芳香環スルホ -ル基等）、またはァシル基（例えば、 ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C 1—6アルカノィル基、例えば、 ベンゾィル等の C6— 10芳香環カルボ-ル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。 )等が挙げられる。 [0069] 本明細書中、 Yで示される置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子数 1〜 5のスぺーサ一における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」は、前記 R1と R4がー緒 になって表される「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 Zで示される置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜 5のスぺーサ一における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」は、前記 R1と R4がー緒 になって表される「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。
[0070] 本明細書中における「1^と R2が一緒になつて形成する、置換基によって置換されて いてもよい環」は、 R1と R2が一緒になつて表される、置換基によって置換されていても よ 、スぺーサ一、および環 Aの一部分によって形成される。
本明細書中、 R1と R2が一緒になつて表される、置換基によって置換されていてもよ ぃスぺーサ一における「スぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜15個連なっている間隔 を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものと する。「主鎖の原子数 1〜15のスぺーサ一」としては、例えば、 1または 2個の置換基 を有していてもよいメチレン基（一 CH―)、置換基を有していてもよい窒素原子（一
2
NH―)、一 CO—、 一 O—、 一 S―、 一 SO—、 -SO—力、ら選ばれる 1〜15個から
2
なる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換基および窒素原子の置換基と しては、前記環 Aで示される、さらに置換基によって置換されていてもよい単環にお ける「置換基」と同じ意味を表わす。具体的には、前記 R1と R4が一緒になつて表され る「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」として記載したものが挙げられる。
[0071] 本明細書中、 R3は水素原子または置換基を表わす。 R3で示される置換基としては 、例えば、（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有していてもよいァ ルケニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換基を有していてもよ い炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護されていてもよい水酸 基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基、（10)置換基を有して!/、てもよ!/、スルファモイル 基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の Cl〜6アルコキシカルボニル基 等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スルフィノ基、（15)ホスホノ基、（16)ニトロ基、（17)シ ァノ基、（18)アミジノ基、（19) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシイミ ノ)メチル等）、（20)— B (OH) 基、（21)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ョ
2
ゥ素等）、（22)アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル等の Cl〜4アルキルスルフィエル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ ェ-ルスルフィ-ル等の C6〜 10芳香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ-ル 基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基 等）、（25)置換基を有していてもよい芳香環スルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ- ル等の C6〜 10芳香環スルホ-ル基、またはピリジニルスルホ -ル等の 5〜10員の 複素環スルホニル基等）、または (26)置換基を有していてもよいァシル基 (例えば、ホ ルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の Cl〜6アルカノィル基、例えば、ベ ンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基、例えば、ピリジ-ルカルボ-ル等の 5〜 10員の複素環カルボニル基等)等が挙げられる。
[0072] 本明細書中、 R3で示される (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を 有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換 基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護さ れていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、および (10)置換基を有して いてもよいスルファモイル基は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されてい てもよ 、単環における「置換基」のそれらと同じ意味を表わす。
[0073] 本明細書中、 R3で示される置換基を有して 、てもよ 、芳香環スルホ-ル基、および 置換基を有していてもよいァシル基における「置換基」としては、例えば Cl〜4アル キル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等）、 C2〜4アルケ-ル基（例え ば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチュル、 プロビュル、ブチュル等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、ブトキシ等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ -ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル等）、チオール基、 Cl〜4アル キルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ァミノ 基、モノ—またはジ— Cl〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルアミ入ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、アミノー Cl〜4アルキル基（例え ば、アミノメチル等）、モノ—またはジ— Cl〜4アルキルアミノー Cl〜4アルキル基（ 例えば、ジメチルアミノメチル、メチルァミノメチル等）、イミノ基、ィミノ基で置換された アルキル基 (例えば、ェタンイミドイル等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）、 トリノ、ロメトキシ基 (例え ば、トリフルォロメトキシ等）、 トリノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ等） 、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、シァノ基、 Cl〜4アルキル スルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等）、または-トロ基等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して ヽても よい。
本明細書中、 R5で示される置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよい アルキル基、（2)置換基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよ いアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよ い複素環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基 、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（1 0)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカル ボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スル
3
フイノ基、（15)ホスホノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基（= NH)、（20)— B (OH) 基、（21)ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
2
、（22)アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の Cl〜4アルキルスルフィエル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フ -ルス ルフィ-ル等の C6〜 10芳香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホ -ル基（例え ば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4アルキルスルホ -ル基等）、（25 )芳香環スルホ -ル基（例えば、フヱ-ルスルホ-ル等の C6〜 10芳香環スルホ-ル 基等）、（26)ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C1 〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C6〜 10芳香環カルボ-ル基等）、（27) ォキソ基、（28)チォキソ基、または (29) (Cl〜6アルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メ トキシィミノ)メチル等)等が挙げられる。
[0075] 本明細書中、 R5で示される (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を 有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換 基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護さ れていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいチオール基、（8)保護されていてもよ ぃァミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、および (10)置換基を有して いてもよいスルファモイル基は、環 Aで示される、さらに置換基によって置換されてい てもよ 、単環における「置換基」のそれらと同じ意味を表わす。
[0076] 本明細書中、 ring2および ring3は、それぞれ独立して、 ringlと同じ意味を表わし 、 Uおよび Vは、それぞれ独立して Yまたは Zと同じ意味を表わす。
[0077] 本発明において、環 Aとして好ましくは酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原 子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環式複素環であり、よ り好ましくは酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む、 3〜8員の単環式複素環であり、さらに好ましくは酸素原子、窒素 原子および Zまたは硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 4〜7員 の単環式複素環であり、特に好ましくはアジリジン、ァゼチジン、ァゼピン、イミダゾリ ジン、イミダゾリン、ォキサジァジン、ォキサジン、ォキサチアン、ォキセタン、ジァゼピ ン、ジォキサン、ジォキソラン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロイソォ キサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキ サゾーノレ、ジヒドロォキセピン、ジヒドロジァゼピン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチア ジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチ ァゾール、ジヒドロチェピン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロピラジン 、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロフラザ ン、ジヒドロフラン、チアジアジン、チアジン、チェタン、チォピラン、チオモルホリン、 テトラゾリジン、テトラゾリン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォ キサゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジァ ジン、テトラヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン )、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサ ゾリジン）、テトラヒドロォキセピン、テトラヒドロジァゼピン、テトラヒドロチアジアジン、テ トラヒドロチアジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロ チアジン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロ チェピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロビラジン、テトラヒ ドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒド ロフラザン、テトラヒドロフラン、トリァゾリジン、トリァゾリン、パーヒドロアゼピン、パーヒ ドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァ ゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチェピン、パーヒ ドロピリダジン、パーヒドロピリミジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ビラゾリジン、ピラゾリン、 ピラン、ピロリジン、ピロリン、またはモルホリン環であり、もっとも好ましくはァゼチジン 、イミダゾリン、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロアゼピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロビラジン、テト ラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァゼ ピン、ピぺラジン、ピぺリジン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、またはモルホリン環である 本発明にお 、て、環 Bとして好ましくは酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原 子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環式複素環であり、よ り好ましくは酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む、 3〜8員の単環式複素環であり、さらに好ましくは酸素原子、窒素 原子および Zまたは硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 4〜7員 の単環式複素環であり、特に好ましくはアジリジン、ァゼチジン、ァゼピン、イミダゾリ ジン、イミダゾリン、ォキサジァジン、ォキサジン、ォキサチアン、ォキセタン、ジァゼピ ン、ジォキサン、ジォキソラン、ジチアン、ジチオラン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロイソォ キサゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキ サゾーノレ、ジヒドロォキセピン、ジヒドロジァゼピン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチア ジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチ ァゾール、ジヒドロチェピン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチオフ ン、ジヒドロピラジン 、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロフラザ ン、ジヒドロフラン、チアジアジン、チアジン、チェタン、チォピラン、チオモルホリン、 テトラゾリジン、テトラゾリン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォ キサゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロォキサジァ ジン、テトラヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン )、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサ ゾリジン）、テトラヒドロォキセピン、テトラヒドロジァゼピン、テトラヒドロチアジアジン、テ トラヒドロチアジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロ チアジン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロ チェピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロビラジン、テトラヒ ドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒド ロフラザン、テトラヒドロフラン、トリァゾリジン、トリァゾリン、パーヒドロアゼピン、パーヒ ドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァ ゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチェピン、パーヒ ドロピリダジン、パーヒドロピリミジン、ピぺラジン、ピぺリジン、ビラゾリジン、ピラゾリン、 ピラン、ピロリジン、ピロリン、またはモルホリン環であり、もっとも好ましくはァゼチジン 、イミダゾリン、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒ ドロアゼピン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロビラジン、テト ラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキセピン、パーヒドロジァゼ ピン、ピぺラジン、ピぺリジン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、またはモルホリン環である 本発明において、 Xと Wの組み合わせとして好ましくは、 Xが窒素原子であり、 Wが 窒素原子である組み合わせ力、または Xが炭素原子であり、 Wが窒素原子である組 み合わせであり、より好ましくは、 Xが窒素原子であり、 Wが窒素原子である組み合わ せである。 [0080] 本発明にお 、て、 Xとして好ましくは、窒素原子である。
本発明において、 Wとして好ましくは、窒素原子である。
[0081] 本発明にお 、て、 R1として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、アルキ ル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、保 護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコ キシカルボニル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、ァシル基、またはォキソ基で あり、より好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ハロゲン原 子、またはォキソ基である。
[0082] 本発明において、 R2として好ましくは、式 (I— la)
[化 21]
Figure imgf000044_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基または式 (I 4a) [化 22]
Figure imgf000044_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基である。
式 (I la)で示される基として、より好ましくは、
[化 23]
Figure imgf000044_0003
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、さらに好ま しくは、
[化 24]
Figure imgf000045_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基である。
式 (I 4a)で示される基として好ましくは、
[化 25]
Figure imgf000045_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わし、 2つの R1 は同じでも異なってい てもよい。）で示される基であり、さらに好ましくは、
[化 26]
Figure imgf000045_0003
(基中、
[化 27]
は単結合または二重結合を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で 示される基である。
本発明において、 R3としては、水素原子、塩基性を有する基、水素受容能を有する 基、または環状基が好ましい。具体的には、 R3として好ましくは、水素原子、 [1, 3] ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル、 [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィ ル、 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル、 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル、 1, 3—ォキサゾールー 2 ィル、 1, 3—ォキサゾールー 4 ィル、 1, 3—ォキサゾー ルー 5—ィル、 1, 3 チアゾール—2—ィル、 1, 3 チアゾール—4—ィル、 1, 3- チアゾールー 5 ィル、 1, 3 ベンズォキサゾールー 2 ィル、 1, 3 べンゾチアゾ 一ルー 2—ィル、 1H—イミダゾールー 1—ィル、 1H—イミダゾールー 2—ィル、 1H— イミダゾールー 4 ィル、 1H—イミダゾールー 5 ィル、 1H ピラゾールー 1 ィル、 1H ピラゾールー 3 ィル、 1H ピラゾールー 4 ィル、 1H ピラゾールー 5—ィ ル、 2 ピラジニル、 2 ピリジニル、 2 ピリミジニル、 3—イソキサゾリル、 3—イソチ ァゾリル、 3—ピペリジ-ル、 3—ピリジ-ル、 3—ピリダジ -ル、 3—ピロリジ -ル、 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル、 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジンー2 ィル、 4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキ サゾールー 2 ィル、 4, 5 ジヒドロー 1, 3 チアゾールー 2 ィル、 4 イソキサゾリ ノレ、 4 イソチアゾリノレ、 4ーピぺジジ-ノレ、 4ーピジジ-ノレ、 4ーピジダジ-ノレ、 4 ピジミ ジニル、 5—イソキサゾリノレ、 5—イソチアゾリノレ、 5—ピリミジェノレ、シクロへキシル、シ クロペンチル、 1 [ (ジメチルァミノ）メチル]シクロブチル、 1 [ (ジメチルァミノ)メチ ル]シクロプロピル、 1 [ (ジメチルァミノ）メチル]シクロへキシル、 1 [ (ジメチルアミ ノ）メチル]シクロペンチル、 1 [ (メチルァミノ）メチル]シクロブチル、 1 [ (メチルァ ミノ）メチル]シクロプロピル、 1 [ (メチルァミノ）メチル]シクロへキシル、 1 [ (メチル ァミノ）メチル]シクロペンチル、 1—ェタンイミドイル— 4 ピベリジ-ル、 2— (アミノメ チル）フ -ル、 2—（ジメチルァミノ）フ -ル、 2— [ (ジメチルァミノ）メチル] 1H— イミダゾールー 1—ィル、 2— [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル、 2—ァミノフエ-ル、 2 イミノー 1, 3—ォキサジナン 4 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサジナン 5—ィ ル、 2 イミノー 1, 3—ォキサジナンー6 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサゼパンー4 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサゼパン 5 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサゼパン 6 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサゼパンー7 ィル、 2 イミノー 1, 3—ォキサゾ リジン一 3—ィル、 2—ィミノ一 1, 3—ォキサゾリジン一 4—ィル、 2—ィミノ一 1, 3—ォ キサゾリジン一 5—ィル、 2—イミノー 1—ピロリジ -ル、 3— (アミノメチル）フエ-ル、 3 （ジメチルァミノ）フエ-ル、 3— [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル、 3—ァミノフエ- ル、 4 （アミノメチル）フ -ル、 4 （ジメチルァミノ）フ -ル、 4 [ (ジメチルァミノ） メチル]フエニル、 4 ァミノフエ-ル、 1— (1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 3 ピ ベリジ-ル、 1ー（1, 3—ォキサゾールー 2—ィル）ー3 ピロリジ -ル、 1ー（1, 3—ォ キサゾ一ルー 2—ィル）—4 ピベリジ-ル、 1— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾー ノレ 2—ィノレ） 3 ピペリジニノレ、 1— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾーノレ一 2— ィル） 3 ピロリジ -ル、 1— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール—2—ィル）—4 ーピベリジ-ル、 4 （4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2—ィル） 1, 4ージ ァゼパンー1 ィル、 4ー（1, 3—ォキサゾールー 2—ィル）ー2 ォキソー1ーピペラ ジ -ル、 2— (メチルスルホ -ル）フエ-ル、 2, 5 ジォキソ— 1—ピロリジ -ル、 2—ォ キソ 1ーピペラジニル、 2—ォキソ 1ーピペリジニル、 2—ォキソ 1 ピロリジニル 、 3— (メチルスルホ -ル）フエ-ル、 3—ォキソ—4—チオモルホリ -ル、 3—ォキソ— 4 モルホリニル、 4— (メチルスルホ -ル）フエ-ル、 1—メチル 3 ピベリジ-ル、 1—メチル 3 ピロリジニル、 1—メチル 4 ピペリジニル、 4—メチル 1, 4 ジ ァゼパン一 1—ィル、 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル、 5—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c ]ピリジン 2—ィル、 2—ィミノ一 3—メチル 1, 3—ォキサゾリジン一 5—ィル、 1—メ チルー 2 ォキソー3 ピペリジニル、 1ーメチルー 2 ォキソー3 ピロリジニル、 1 メチル 2 ォキソ 4 ピベリジ-ル、 1 メチル 5 ォキソ 3 ピロリジニル 、 1ーメチルー 6 ォキソ 3 ピペリジニル、 4ーメチルー 2 ォキソ 1ーピペラジ -ル、 1, 1 ジメチルー 2—(メチルァミノ）ェチル、 2—（ジメチルァミノ） 1 , 1ージメ チルェチル、ェタンイミドイル、 2—ピリジニルカルボニル、 2—ピリジニルスルホニル、 3—ピリジニルカルボニル、 3—ピリジニルスルホニル、 4 ピリジニルスルホニル、イソ ニコチノィル、 [2 （ジメチルァミノ）フエ-ル]スルホ -ル、 [3 （ジメチルァミノ）フエ -ル]スルホ -ル、 [4 （ジメチルァミノ）フ -ル]スルホ -ル、 { 2 [ (ジメチルァミノ )メチル]フ -ル}スルホ -ル、 { 3— [ (ジメチルァミノ）メチル]フ -ル}スルホ -ル、 {4 [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル}スルホ -ル、 2 （ジメチルァミノ）ベンゾィル 、 2 [ (ジメチルァミノ）メチル]ベンゾィル、 3 （ジメチルァミノ）ベンゾィル、 3 [ (ジ メチルァミノ）メチル]ベンゾィル、 4 （ジメチルァミノ）ベンゾィル、 4 [ (ジメチルアミ ノ）メチル]ベンゾィル、 2 （メチルスルホ -ル）ベンゾィル、 3 （メチルスルホ -ル） ベンゾィル、 4 （メチルスルホ -ル）ベンゾィル、イミダゾ [1, 2— a]ピリジンー5—ィ ル、または 2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー5—ィル基であり、より好ましくは水 素原子である。
[0086] 本発明において、 ring 1として好ましくは、一部または全部が飽和されていてもよい 二環式芳香族性炭素環、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子力 選択され る 1な 、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて 、てもよ 、二環式芳 香族性複素環であり、より好ましくは、インドールまたはナフタレン環である。
[0087] 本発明にお 、て、 ring2で示される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「 環状基」として好ましくは、（1)一部もしくは全部が飽和されて 、てもよ 、単環式芳香族 性炭素環、（2)—部もしくは全部が飽和されていてもよい二環式芳香族性炭素環、 (3) 酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1ないし 3個のへテロ原子を含 む、一部もしくは全部飽和されていてもよい単環式芳香族性複素環、または (4)酸素 原子、窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部もしくは全部飽和されて 、てもよ 、二環式芳香族性複素環であり、より好ましくは 、（1)一部もしくは全部が飽和されていてもよい C5〜6の単環式芳香族性炭素環、（2) 一部または全部が飽和されていてもよい C9〜 10の二環式芳香族性炭素環、（3)酸 素原子、窒素原子、および硫黄原子力 選択される 1ないし 3個のへテロ原子を含む 、一部または全部飽和されていてもよい 5〜6員の単環式芳香族性複素環、または (4 )酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部または全部飽和されていてもよい 9〜10員の二環式芳香族性複素環で あり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、インドール、チォフェン、チアゾール、また はナフタレン環である。
[0088] 本発明にお!/、て、 ring3で示される「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における「 環状基」として好ましくは、（1)一部もしくは全部が飽和されて 、てもよ 、単環式芳香族 性炭素環または (2)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力も選択される 1ないし 3 個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されて ヽてもよ ヽ単環式芳香族性複素 環であり、より好ましくは、（1)一部もしくは全部が飽和されていてもよい C5〜6の単環 式芳香族性炭素環または (2)酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1 な!、し 3個のへテロ原子を含む、一部もしくは全部飽和されて 、てもよ 、5〜6員の単 環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロへキサン、ベン ゼン、ピリジン、ピロリジン、ピぺラジン、ピラジン、チ才フ ン、ベンゾフランまたはベン ゾチォフェン環であり、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チォフェン、ベ ンゾフランまたはベンゾチォフェン環である。
[0089] 本発明にお 、て、 R4として好ましくは、水素原子である。
本発明において、 Yとして好ましくは、一 CR101!^102—、 一 NR103—、 -CO-,— S O 一、 一 NR103CO -、 一 NR103COCR101R102 -、 一 CONR103CR101R102 -、 一 C ( R101) =C (R102)—、 一 C≡C一、 一 CR101R102CO 、 一 COCR101R102 、または一 C (R101) =C (R102) SO2—であり、より好ましくは、 CO—、— S〇2―、 -CONR103 CR101R102 、 一 CR101R102CO 、 一 COCR101R102 、または一 C (R101) =C (R102 ) so—である。
2
[0090] 本発明において、 Zとして好ましくは、 CR101R102—、 -CO-,— C (R101) =C (R 102) —、 一 C≡C一、 一 CR101R102CO 、 一 COCR101R102 、または一 CR101R102C R101R102 であり、より好ましくは、 CO—、— CR101R102CO—、 -COCR101R102- 、または— CR^R^CR101!^102 である。
[0091] 本発明において、 Uおよび Vとして好ましくは、それぞれ独立して、 CR1G1R1C)2— 、 一 NR103 、 一 CO 、 一 SO —、 一 CONR103 、 一 NR103CO 、 一 NR103COC
2
R101R102 -、 一 CONR103CR101R102 -、 一 C (R101) =C (R102) -、 一 C≡C一、 一 C R101R1。2co—、 -COCR101R102-,— NR103— SO―、—SO— NR103—、— CR1
2 2
01R1。2— NR1。3—、— CR^R102 o または— c (R101) =C (R102) SO—であり、よ
2
り好ましくは、それぞれ独立して、一 CO—、 -SO―、 一 CONR103—、 -NR103CO
2
一、 一 CONR103CR101R102 -、 一 CR101R102CO -、 一 COCR101R102 -、 一 NR103 - SO―、 -SO -NR103-,― CR101R102— NR103—、― CR101R102— O 、または
2 2
C (R101) = C (R102) SO である。
2
[0092] 本発明にお 、て、 R5として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、アルキル基、置換 基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換 基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、ァシル基、ま たはォキソ基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいアルキル基、または置 換基を有して 、てもよ 、炭素環基であり、さらに好ましくは置換基を有して 、てもよ ヽ 炭素環基である。
[0093] 本発明にお 、て、 R1と R2が一緒になつて表される、置換基によって置換されて 、て もよ 、スぺーサ一として好ましくは、置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子 数 1〜5のスぺーサ一である。
[0094] 本発明にお!/、て、一般式 (I)
[化 28]
R— X A C B W-R3
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）として好ましくは、
[化 29]
Figure imgf000051_0001
[化 30]
Figure imgf000051_0002
[化 31]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
[化 33]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
[化 35]
Figure imgf000054_0001
[化 36]
53
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
[化 38]
Figure imgf000057_0001
[化 39]
Figure imgf000057_0002
[化 40]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
[化 42]
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
[化 44]
Figure imgf000060_0001
[化 45]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
(これら基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。 本発明にお 、て、一般式 (1—4)で示される化合物における [化 47]
Figure imgf000062_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基として好ましくは、 [化 48]
Figure imgf000062_0002
(これら基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、さら に好ましくは、
[化 49]
Figure imgf000062_0003
(これら基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基である c [0096] 本発明において、一般式 (I 6)で示される化合物における
[化 50]
C A C B W-R
R
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基として好ましくは、 [化 51]
Figure imgf000063_0001
(これら基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、さら に好ましくは、
[化 52]
Figure imgf000063_0002
(これら基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基である。
[0097] 本発明において、一般式 (I)として好ましくは、一般式 (1—1)および一般式 (1—4) であり、一般式 (I 1)としてより好ましくは、一般式 (I 2— 1)および一般式 (I 2— 2)であり、一般式 (I 4)としてより好ましくは、一般式 (I 4 1)、一般式 (I 4 2) 、および一般式 (1—4— 3)である。 [0098] 本発明にお 、て、一般式 (I)としては、一般式 (IA)および一般式 (IB)も好まし 、。 本発明において、一般式 (IA)として好ましくは、一般式 (1—1)および一般式 (1— 5 )であり、より好ましくは、一般式 (I 2— 1)または一般式 (I 2— 2)である。
[0099] 本発明において、一般式 (IB)として好ましくは、一般式 (I 4)および一般式 (1— 6 )であり、より好ましくは、一般式 (I 4 1)、一般式 (I 4 2)、一般式 (I 4 3)、 一般式 (I 6— 1 )または一般式 (1— 6— 2)である。
[0100] 本発明において、一般式 (I)として好ましい化合物としては、実施例に記載したィ匕 合物、 5— [5— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] - 3- (トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 1ーィル ]—1, 2 べンズイソキサゾ 一ルー 3 ァミン、 2— [1— (3 アミノー 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 5—ィル）一 3 （トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 5—ィル ]ー8—（4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 2— [1— (3—アミノー 1, 2 ベンズィソキ サゾール 5 ィル） 3 （トリフルォロメチル） 1 H ピラゾール 5 ィル] 8 — (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 8— [ (6 クロ口 2—ナフチル)スルホニル]ー2—{2—[4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2 —ィル (メチル）ァミノ]ェチル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 1—オン、 6 ク ロロ一 N— {2— [1—ォキソ 8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル]ェチル }— 2—ナフタレンスルホンアミド、 N— (4—クロ口一 2— { [ (5—ク ロロ 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）—8— (2 ピリジ-ル）—2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカン一 2—カルボキサミド、 5 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [ 8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }— 1H—ィ ンドール— 2—スルホンアミド、 N— (5—クロ口— 2—ピリジ -ル） N，— { (1R) - 2 —ォキソ— 1—フエ-ルー 2— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力一 2—ィル]ェチル }ゥレア、 4 クロ口一 N— {3— [1—ォキソ 8— (4 ピリジ-ル )—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]プロピル }ベンゼンスルホンアミド、 6 ークロロー？^ー{2—[8—（4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2—ィル） 2, 8 -ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィル] - 2-ォキソェチル } - 2-ナフタレンスルホン アミド、 6 クロ口— N— {2— [8— (1, 3—ォキサゾール—2—ィル）—2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソェチル } 2 ナフタレンスルホンアミド、 8 [ (6 クロロー 2 ナフチル)スルホ -ル] 2—（4 { 1 [ (メチルァミノ）メチル] シクロプロピル }フエ-ル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 8— [ (6— クロ口一 2 ナフチル)スルホニル] 3— [ (4 メチル 1, 4 ジァゼパン一 1 ィ ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 8— [ (6—クロ口一 2 ナ フチル）スルホ-ル ]ー3—{ [4, 5 ジヒドロー 1, 3—ォキサゾールー 2—ィル（メチル )ァミノ]メチル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 8— [ (6 クロ口一 2 -ナフチル)スルホニル] 3— [ (2—ィミノ 1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル)メチ ノレ 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 5 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 - { [8- (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカ— 2—ィル]カルボ-ル}フエ-ル）—2—ピリジンカルボキサミド、
3 クロ口一 N— { (R)—フエ二ノレ [8— (4 ピリジ-ノレ）一 1, 4 ジォキサ一 8 ァザ スピロ [4. 5]デカー 2 ィル]メチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、 N— ( 5 クロ口一 2 ピリジ-ノレ） N，一 { (1R) - 2- [1—ォキソ 8— (4 ピリジ-ノレ） —2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—1—フエ-ルェチル}ゥレア、 6 クロ 口— N— { [8— (4 ピリジ-ル） 2 ォキサ 8 ァザスピロ [4. 5]デカ 3 ィル ]メチル } 2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— { [8— (4 ピリジ-ル） 1 , 4ージォキサ 8 ァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]メチル }ー2—ナフタレンスル ホンアミド、 6 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [2— (4—ピリジ-ル）一2, 7 ジァザ スピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル]ェチル } 2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N — {2—ォキソ 2— [9— (4—ピリジ-ル）一3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3 —ィノレ]ェチノレ 2 ナフタレンスノレホンアミド、 6 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [ 2— (4—ピリジ-ル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル]ェチル } 2— ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [9— (4—ピリジ-ル） 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 2—ィル]ェチル } 2 ナフタレンスルホンアミ ド、 6 クロロー N— {2 ォキソ 2— [7—（4 ピリジニノレ） 2, 7 ジァザスピロ [4 . 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口— N— {2— ォキソ—2— [2— (4 ピリジ-ル）—2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 7—ィル]ェチ ノレ 2 ナフタレンスノレホンアミド、 6 クロロー N— {2 ォキソ 2— [7—（4 ピリ ジ-ル）一2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 2—ィル]ェチル } 2 ナフタレンスルホ ンアミド、 6 クロ口— N— [2— (8 ェタンイミドイル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2 ィル） - 2-ォキソェチル] 2 ナフタレンスルホンアミド、 N— [2— (8 ァ セチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソェチル ]—6 クロ ロー 2—ナフタレンスノレホンアミド、
6 クロ口一 N— [2— (2—イソプロピノレ一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル） —2—ォキソェチル ]—2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— [2- (2 エタ ンイミドイル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル）—2—ォキソェチル ]—2— ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— {2— [2— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサ ゾールー 2 ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル]—2—ォキソェチル }— 2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— {2— [2— (1, 3—ォキサゾール一
2 ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル]—2—ォキソェチル } 2 ナ フタレンスルホンアミド、 3- (アミノメチル） N— { (1R)— 2—ォキソ 1—フエ-ル —2— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }ァ 二リン、 3— ({ (1R)— 2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (4 ピリジ-ル） 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }ォキシ）ベンジルァミン、 2 アミノー 3— クロロー N— { (1R)— 2 ォキソ 1 フエ-ノレ 2— [8—（4 ピリジ -ル） 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル]ェチル } - 1H インドール— 6 カルボキサミド 、 3 クロ口一 N— { (1R)—2—ォキソ 1—フエ-ノレ一 2— [8— (4 ピリミジ-ノレ） - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボ キサミド、 3 クロ口一 N— { (1R) - 2- [8- (2—メチノレ一 4 ピリミジ-ノレ） 2, 8— ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル } 1 H イン ドーノレ 6 力ノレボキサミド、 5 クロ口一 N— { (1R)— 2—ォキソ 1 フエ-ノレ - 2 — [8— (3—ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }— 1H —インドール— 2—カルボキサミド、 2- {2- { [3- (アミノメチル)フエ-ル]ァミノ） -
3—ォキソ 3— [6— (4—ピリジ-ル）一2, 6 ジァザスピロ [3. 3]ヘプター 2—ィル ]プロピル }フエノール、 6 クロ口一 N— (1— { [6— (3 ピリジ-ル）一 2, 6 ジァザ スピロ [3. 4]オタター 2 ィル]カルボ-ル}シクロペンチル）ー2 ナフトアミド、 N7— { 1— (4—メトキシフエ-ル） 2—ォキソ 2— [6— (2 ピリジ-ル） 2, 6 ジァザ スピロ [3. 5]ノナ一 2—ィル]ェチル }— 1, 7—イソキノリンジァミン、 N— (4—クロロフ ェ -ル） N， - (2 フエ-ル— 1— { [2— (4 ピリダジ -ル）—2, 6 ジァザスピロ [ 3. 4]ォクト 6—ィル]カルボ-ル}シクロプロピル）ゥレア、 3— ({ [ (5—クロ口一 2— チェ-ル）ァミノ]カルボ-ル}ァミノ）—3— { [7— (3 ピリダジ -ル）—2, 7 ジァザ スピロ [3. 5]ノナ一 2—ィル]カルボ-ル}シクロペンタンカルボン酸、
N— { 1— (2 クロ口フエ-ノレ） 2—ォキソ 2— [2— (5 ピリミジ-ノレ） 2, 7 ジ ァザスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル]ェチル }—N，一（5 クロ口一 2 ピリミジ -ル）ウレ ァ、（E) 2—（4一クロ口フエ-ノレ）一 N { 1一 （2 フノレオ口フエ-ノレ）一 2 ォキソ —2— [6— (2 ピラジュル）— 2, 6 ジァザスピロ [3. 6]デカ— 2—ィル]ェチル }ェ チレンスルホンアミド、 (E) - 2- (3 アミノー 4 クロ口フエ-ル） N— (2 ヒドロキ シ一 2 フエ-ル一 1— { [2— (4—ピリミジ-ル）一 2, 7 ジァザスピロ [3. 6]デカ一 7—ィル]カルボ-ル}ェチル）エチレンスルホンアミド、 4— { [ (4—クロ口フエニル）ァ セチル]アミノ}— 4— { [2— (2 ピラジュル）— 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナ— 6— ィル]カルボ-ル} 2 ピロリジンカルボン酸、 2— (4 クロ口フエ-ル） N— (2— メトキシ一 1— { [7— (2 ピリミジ-ル）一 2, 7 ジァザスピロ [3. 6]デカ一 2—ィル] カルボ-ル}プロピル）プロパンアミド、 5— [2— (4—ァミノフエ-ル）—2, 6 ジァザ スピロ [3. 6]デカ一 6—ィル]—4— { [2— (4 クロ口フエ-ル）一 2—メチルプロパノ ィル]アミノ} 2—メチル 5—ォキソペンタン酸、 2— (アミノメチル） N— [2— [7 — (3—ァミノフエ-ル）一 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナ一 2—ィル]—1— (3—クロ 口フエ-ル） 2—ォキソェチル]ァ-リン、 N— [2— [7— (2 ァミノフエ-ル） 2, 7 —ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—1— (4—クロ口フエ-ル） 2—ォキソェチ ル ]ー1 （4 クロ口フエ-ル）シクロプロパンカルボキサミド、 N—(2—{2—[4—(ァ ミノメチル）フエ-ル] 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 7—ィル } 2—ォキソ—1 -テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィルェチル） 2— [ (4 クロ口フエ-ル）ァミノ]ァ セトアミド、 N—{ 2— {8— [3— (アミノメチル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ 2 ィル } 1 [ (メチルスルファ -ル)メチル] 2 ォキソェチル } 2— [ (4 —クロ口フエ-ル）ァミノ]プロパンアミド、 N- [l - ({2- [2- (アミノメチル）フエ-ル
1 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 8—ィル }カルボ-ル） 1 メチルプロピル]
2— [ (4 クロ口フエ-ル）ァミノ] - 2 メチルプロパンアミド、 2- (4-クロロフエノキ シ）ー？^ー[1ー（{9 [4ー（ジメチルァミノ）フヱ-ル]ー2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカ 2—ィル }カルボ-ル）— 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル]ァセトアミド、
2— (4 クロロフエノキシ） N— [1— ({9— [3 (ジメチルァミノ）フエ-ル]—2, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデカ 2—ィル }カルボ-ル）シクロプロピル]プロパンアミド、 2— [9— ({ 1—[ (4 クロ口フエ-ル）ァミノ]シクロプロピル }カルボ-ル）一 2, 9 ジ ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル]—N, N ジメチルァ-リン、 1— [4— (3— { [1
— (4—クロロフエノキシ）シクロプロピル]カルボ-ル}— 3, 8—ジァザスピロ [5. 6]ド デカ— 8—ィル）フエ-ル] N, N ジメチルメタンァミン、 N— [2— (3— {3 [ (ジメ チルァミノ）メチル]フエ-ル} 3, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデカー 9ーィル）ー1一（ 2 フリル） 2 ォキソェチル ] 3 [ (メチルァミノ)メチル]ァ-リン、 3— [ (3 アミ ノ一 1 , 2 ベンズイソキサゾール 6 ィル）ァミノ] 4— (9— { 2 [ (ジメチルァミノ )メチル]フエ-ル}— 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル）—N—メチルー 4 -ォキソブタンアミド、 4— { 1— [ (3 ァミノ 1, 2 ベンズイソキサゾール 5 ィ ル）ァミノ]— 2—ォキソ—2— [9— (1, 3 チアゾール—2—ィル）—3, 9 ジァザス ピロ [5. 6]ドデカー 3 ィル]ェチル }安息香酸、 2—(ァミノメチル）ー4 クロロー N
— { 1— (4 クロ口フエ-ル） 2—ォキソ 2— [3— (1, 3 チアゾール 4—ィル） - 3, 8 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力一 8—ィル]ェチル }ァ-リン、 3 クロ口一 N— { 1 一（4一フルオロフェ -ル）一 2 ォキソ一 2— [8—（1, 3 チアゾール一 5 ィル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—力 ルボキサミド、 3 クロ口— N—{ 1— (シクロペンチルメチル）— 2— [2— (1, 3—ォキ サゾールー 2—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 8—ィル]—2—ォキソ ェチル } - 1H インドール— 6 スルホンアミド、 5—クロ口— N— { 1— [ (5—メチル 4 イソキサゾリル)メチル ]ー2—[7—（1, 3—ォキサゾールー 4ーィル）—2, 7- ジァザスピロ [4. 6 ]ゥンデカ 2 ィル] 2 ォキソェチル } 1 H インドール 2 —スルホンアミド、（2E)— 3— (4 クロ口フエ-ル）— N— { 1— (1, 3—ォキサゾール — 2—ィル） 2— [2— (1, 3—ォキサゾール—5—ィル）—2, 7 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデカー 7—ィル ] 2 ォキソェチル }アクリルアミド、（2E)—3—(3 アミノー 4 クロ口フエ-ル） N— (1— (3, 5 ジヒドロキシフエ-ル） 2— {7— [4— (メチ ルスルホ -ル）フエ-ル]— 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]ォクタ一 2—ィル } 2—ォキソ ェチル）アクリルアミド、 1一（4 クロ口フエ-ル） N— [1—メチルー 1一（{7— [3— (メチルスルホ -ル）フエ-ル]— 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナ— 2—ィル }カルボ- ル） 3 ブテュル]メタンスルホンアミド、 1— (4 クロ口フエ-ル） N— (1—シクロ ペンチルー 2—{2— [2 （メチルスルホ -ル）フエ-ル ]—2, 6 ジァザスピロ [3. 5] ノナ一 6 ィル } 2 ォキソェチル）エタンスルホンアミド、
1— (4 クロ口フエ-ル） N— [2— [7— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2, 7— ジァザスピロ [4. 4]ノナ一 2 ィル] 2 ォキソ 1— ( 3 チェ-ル）ェチル]シクロ プロパンスルホンアミド、 1— [ (4 クロ口フエ-ル）ァミノ] N— (1— { [6— (1H—ィ ミダゾ一ルー 1 ィル） 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ— 2—ィル]カルボ-ル}— 1 —メチルプロピル)メタンスルホンアミド、 3— (アミノメチル） 4 クロ口一 N— [2— [2 — (1H—イミダゾール一 4—ィル） 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル]—2 —ォキソ— 1— (1H— 1, 2, 4 トリァゾール— 1—ィルメチル）ェチル]ァ-リン、 6— クロ口— N— [2— [7— (1H—イミダゾール— 5—ィル）—2, 7 ジァザスピロ [4. 4] ノナ一 2—ィル]— 2—ォキソ 1— ( 1H—ピラゾール 1—ィルメチル）ェチル] - 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2 キノリンカルボキサミド、 5 クロ口一 N— [2—ォキソ 2 — [8— (1H ピラゾール— 1—ィル） 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] 1 （2H—テトラゾールー 2 ィルメチル）ェチル ]ー 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフ ラン— 2—カルボキサミド、 N- {2- (ベンジルァミノ）— 1—[ (2—イソニコチノィル— 8 ォキソー7 ォキサ—2, 9 ジァザスピロ [4. 5]デカー 9 ィル)メチル]ェチル } — 3 クロ口一 7 キノリンカルボキサミド、 6 クロ口一 N— { 1— (メトキシメチル） 2 —ォキソ一 2— [7— (3—ォキソ 4 モルホリニル）一 2, 6 ジァザスピロ [3. 6]デ 力— 2—ィル]ェチル } 2 キノリンカルボキサミド、 3 クロ口— N— (1— { [2— (3 イソチアゾリル）—2, 7 ジァザスピロ [3. 6]デカー 7 ィル]カルボ-ル}ー4一才 キソペンチル）一 7 キノリンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— [2— {7— [4— (1, 3— ォキサゾール 2—ィル） 2—ォキソ 1—ピペラジ-ル ]—2 ァザスピロ [3. 6] デカ 2 ィル } 2 ォキソ一 1— (4 ピベリジ-ル）ェチル] 2 キノリンスルホ ンアミド、 N— [3— (3 クロロフエノキシ）フエ-ル]— 1—{ [8— (2—ィミノ一 1, 3— ォキサゾリジン— 3—ィル）—3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル]カルボ-ル} シクロヘプタンァミン、 N1— (3 クロ口フエ-ノレ） N3— (1— { [2— (2—ィミノ一 1— ピロリジ -ル）— 8—ァザスピロ [4. 5]デカ 8—ィル]カルボ-ル}シクロへキシル） —1, 3 ベンゼンジァミン、 3—（4ークロロフェノキシ）ー？^ー（1 { [8—（3—ィソキ サゾリル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]カルボ-ル} 2 シクロペン テン— 1—ィル）ァ-リン、
N1— (4 クロ口フエ-ル）一 N1—メチル N3— (1— { [2— (4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4— c]ピリジン一 2—ィル） 2, 6 ジァザスピロ [3. 6]デカ一 6 —ィル]カルボ-ル}シクロプロピル）一 1, 3 ベンゼンジァミン、 N— (5 クロ口一 2 ーピリジ-ル）ー？^，ー（1 { [7—（5—メチルー4, 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 3]チア ゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2—ィル）—2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]カル ボ-ル } 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 1—ィル）ゥレア、 2— (3 クロロフエノキ シ） N— { 1— (3—メチル 2 ピリジ-ル）—2—ォキソ—2— [2— (2 ピリジ-ル スルホ -ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル]ェチル }ァ-リン、 3— (アミ ノメチル） N— [2— [8— (1, 3 ベンゾチアゾール—2—ィル）—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル]—1— (4—イソプロピルフエ-ル）—2—ォキソェチル ]—4 —メトキシァ-リン、 3 アミノー 4 クロ口一 N—{ 1— (4—メチノレフエ-ノレ） 2—ォキ ソ一 2— [9— (3—ピリジニルスルホ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 2 ィル]ェチル }ベンズアミド、 N— [ 1 ベンジル 2 ォキソ 2—（ 9 [ 1 , 3]チア ゾロ [5, 4— c]ピリジン— 2—ィル— 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル） ェチル ]—5 クロ口一 1H—インドール一 2—カルボキサミド、 6 クロ口一 N— (2—メ チル 1— { [8— ( 2 ォキソ 1 ピベリジ-ル） 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 3—ィル]カルボ-ル}プロピル）—2 ナフタレンスルホンアミド、 3— (アミノメチル） Ν—{ 1— [ (3—[1, 3]ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジンー2—ィルー 1 チア 3, 9— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル）カルボ-ル]— 2 フエ-ルプロピル }ァ-リ ン、 6 クロ口一 N— [1, 1—ジメチルー 2— (9— [1, 3]ォキサゾロ [5, 4— c]ピリジン —2—ィル— 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル）—2—ォキソェチル]— 2 ナフトアミド、 2- [2- [ (1 ァミノ一 7—イソキノリニル)ァミノ]— 3— (2—メトキシ フエ-ル）プロピル]— 8 シクロペンチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1— オン、
N— (4 クロ口フエ-ノレ）一 N，一 [2— [9— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾーノレ一 2—ィル） 2—ォキソ 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3—ィル]—1— (4— ピベリジ-ルメチル）ェチル]ゥレア、 N— (5—クロ口— 2—チェ-ル） N，—（1— { [ 4— (4, 5 ジヒドロ 1, 3 チアゾール—2—ィル）—1—ォキサ—4, 9 ジァザス ピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル]カルボ-ル}—1—ェチルプロピル）ゥレア、 N— (5— クロ口 2 ピリミジ -ル） N，— { 1— (1H—インドール— 3—ィル）—2— [6—ォキ ソ一 2— ( 1 H ピラゾール 1 ィル） 7 ァザスピロ [ 3. 5 ]ノナ一 7 ィル]ェチル }ゥレア、 (E) - 2- (4 クロ口フエ-ル） N— (4— { [9— (1H—イミダゾール一 1— ィル）—3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル]カルボ-ル}テトラヒドロ 2H ピ ラン一 4—ィル）エチレンスルホンアミド、 (E) - 2- (3—アミノー 4—クロ口フエ-ル） —N—{4—[ (8—{ [2— (ジメチルァミノ）フエ-ル]スルホ-ル } 2 ォキソ 1ーォ キサ一 3, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 3—ィル)メチル]テトラヒドロー 2H—チォピ ランー4ーィル }エチレンスルホンアミド、 2—（4 クロ口フエ-ル） N— [2— {8— [2 —(ジメチルァミノ）フエ-ル]— 1—ォキソ 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル} 1 （4 メチルフエ-ル）ェチル]ァセトアミド、 2—（4 クロ口フエ-ル） N— [2—ォキソ 2— [9— (2—ォキソ 1—ピロリジ -ル） 3 ァザスピロ [ 5. 5 ]ゥンデ 力— 3—ィル]—1— (4—ピリジ-ル）ェチル]プロパンアミド、 2- (4—クロ口フエ-ル )一 N— (1— (3 クロロフヱ-ル）ー2—{8—[2 （ジメチルァミノ）ベンゾィル ] 3 ォキソ—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル }ェチル） 2 メチルプロパン アミド、 2- (アミノメチル） N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル） 2— (9— {4 [ (ジ メチルァミノ）メチル]ベンゾィル } 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカー 3—ィル） 2—ォキソェチル]ァ-リン、 1— (4 クロ口フエ-ル） N— (1—メチル 1— (4—メ チルフエ-ル） 2— { 2— [2 （メチルスルホ -ル）ベンゾィル Ί 2, 9 ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル } 2—ォキソェチル）シクロプロパンカルボキサミド、 2- [ (4—クロロフヱ-ル）ァミノ] N— { 2— [3— (4 メチル 1 ピぺラジュル） 2— ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3 ェン一 9—ィル]—2—ォキソ 1 —テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィルェチル }ァセトアミド、 2— [ (4 クロ口フエ-ル )ァミノ] N— { 1— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— [8— (1—メチル—3 ピ ベリジ-ル） 1 ォキソ 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]ェチル }プロ パンアミド、 2- [ (4 クロ口フエ-ル）ァミノ] N— [2— [10— (2—ィミノ— 1, 3—ォ キサジナン— 6—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 2—ィル]—2—ォキ ソ一 1一（3 ピロリジ -ル）ェチル ]一 2 メチルプロパンアミド、
2- (4 クロロフエノキシ） N— [2— (8— { [2— (ジメチルァミノ）フエ-ル]スルホ- ル} 2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 3—ィル）—1— (2 チェ-ルメチル）ェ チル]ァセトアミド、 2- (4 クロロフエノキシ） N— (1— { [3— (2—ィミノ一 1, 3— ォキサジナン 5—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデカー 8 ィル]カルボ- ル } 3, 3 ジメチルブチル）プロパンアミド、 4 クロ口一 N— (1— { [2— (2—ィミノ —1, 3—ォキサゾリジン— 4—ィル）—2, 7 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 7—ィル ]カルボ-ル}— 2—メトキシ一 2—メチルプロピル）ァ-リン、 1— (4—クロロフエノキシ )—Ν—{ 1— [ (2—{ 1 [ (メチルァミノ)メチル]シクロブチル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデカー 8—ィル）カルボ-ル]プロピル }シクロプロパンカルボキサミド、 N 一（1— (2—クロ口ベンジル）ー2—{2— [2—（ジメチルァミノ）—1, 1 ジメチルェチ ル] 2, 7 ジァザスピロ [4. 6]ゥンデ力— 7—ィル } 2—ォキソェチル）—3— [ (メ チルァミノ）メチル]ァ-リン、 N6— [2— [2— (2—メチルー 4 ピリジ-ル）—2, 8— ジァザスピロ [5. 6]ドデカー 8—ィル ]ー2 ォキソー1 （2 ピリジ-ルメチル）ェチ ル]— 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 3, 6 ジァミン、 N5— {2— [2— (2, 6 ジメチ ルー 4 ピリジ-ル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力— 9—ィル]—1—メチル—2 ォキソェチル }ー1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 3, 5 ジァミン、 2—(ァミノメチル ) 4 クロロー N— (1—{ [8—（{3— [ (ジメチルァミノ）メチル]フ -ル}スルホ-ル )— 2 チア— 8 ァザスピロ [4. 5 ]デカ— 3 ィル]メチル } 3 ブテュル）ァ-リン 、 3 クロ口一 N— (1— { [2— (3—イソキサゾリル）一 2, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデ カー 11 ィル]メチル }ブチル） 1H—インドールー 6 カルボキサミド、 3— { [ (3— クロ口 1H—インドール— 6—ィル)スルホ -ル]アミノ}— 4— [2— (4—イソキサゾリ ル） 2, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力一 9—ィル]—4—ォキソブタンアミド、 5 クロ ロー Ν—{ 1— [ (5—メチルー 4 イソキサゾリル)メチル ]ー2—[2—（1, 2, 4ーォキ サジァゾール—3—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力— 8—ィル]—2—ォキ ソェチル} - 1H—インドール— 2—スルホンアミド、 3— { [ (2E) - 3- (4 クロ口フエ -ル） 2 プロぺノィル]アミノ}— 4—ォキソ 4— [3—ォキソ 2— (1H—ピラゾ 一ルー 3 ィル） 2, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル]ブタン酸、（2 E) - 3- (3 ァミノ— 4 クロ口フエ-ル） -N- (2- (メチルスルファ -ル） 1— { [ 9- (1H ピラゾール一 4—ィル） 3—ォキサ 9 ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 2 一ィル]メチル }ェチル）アクリルアミド、メチル 4一（{ [1一（4一クロ口フエ-ル）ェチ ル]スルホ-ル }ァミノ）—5— [9— (1—メチル—4 ピベリジ-ル）—2, 9 ジァザス ピロ [5. 6]ドデカ 2 ィル] - 5 ォキソペンタノアート、
メチル 4一（{ [1一（4ークロロフヱ-ル）ェチル]スルホ-ル }ァミノ） 5— [9一（1 メチル 3 ピロリジ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力一 2—ィル]—5—ォキ ソペンタノアート、 4一（{ [1一（4 クロ口フエ-ル）シクロプロピル]スルホ-ル }ァミノ） —5—ォキソ 5— [3— (4—ピベリジ-ル）一 3, 8—ジァザスピロ [5. 6]ドデ力一 8 —ィル]ペンタンアミド、 1 - [ (4 クロロフヱ-ル）ァミノ] N— [2— (8 シクロへキ シル一 3—ォキソ 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 1— (1H—イミダゾ 一ルー 4—ィルメチル）—2—ォキソェチル]メタンスルホンアミド、 2- (2— { [3— (ァ ミノメチル）—4—クロロフヱ-ル]アミノ}—4—フエ-ルブタノィル）—7— [4— (メチル スルホ -ル）フエ-ル]— 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン一 6—オン、 6 クロ口一 N — (1— { [2— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 6—ォキソ 2, 7 —ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル]メチル } 3 ヒドロキシプロピル）一 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 2 キノリンカルボキサミド、 5 クロ口一 N— (2—メチル 1— { [8— ( 4—メチル 1, 4 ジァゼパン— 1—ィル）—2 ァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] カルボ-ル}ブチル）—2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー2 カルボキサミド、 N— ( 1 （アミノメチル）—2— {3— [1— (1, 3—ォキサゾール—2—ィル）—4 ピベリジ -ル] 3, 9 ジァザスピロ [5. 6]ドデ力一 9—ィル } 2—ォキソェチル）一3 クロ 口一 7 キノリンカルボキサミド、 N— [4 ァミノ 1— ({2— [1— (4, 5 ジヒドロ 1 , 3—ォキサゾール—2—ィル）—3 ピロリジ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 8—ィル }カルボ-ル）ブチル] 6 クロロー 2 キノリンカルボキサミド、 3 クロ口 ー？^ {2—[4ー（2—ィミノー1, 3—ォキサゼパンー6—ィル） 1 ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 9 ィル] - 1—メチル一 2—ォキソ一 1 フエ-ルェ チル } -7-キノリンスルホンアミド、 6—クロロー？^ー{2—（9 {1ー[ (メチルァミノ）メ チル]シクロプロピル } 1 チア—4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカー 4 ィル） 1 [ (メチルスルファ -ル)メチル] 2—ォキソェチル } 2—キノリンスルホンアミド、 3— (3—クロロフエノキシ） N— {3— (ェチルスルホ-ル）一 3—イソプロピル —2, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2 ェン— 9—ィル）カルボ-ル]プロピ ル}ァ二リン、
N1 - (3 クロ口フエ-ル） N3— { 1— [ (9 ェタンイミドイル 3, 9 ジァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカー 3 ィル）カルボ-ル ] 3 メチルブチル } 1, 3 ベンゼンジアミ ン、 9— (2— { [3— (4 クロロフエノキシ）フエ-ル]アミノ}— 3—メトキシプロパノィル )—4— (5—イソチアゾリル）一 2—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 3 オン、 4 {2—（{3—[(4ークロロフヱ-ル）（メチル）ァミノ]フ -ル}ァミノ） 3 — [6— (2—イミノー 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 2 ァザスピロ [3. 3]ヘプタ —2—ィル]—3—ォキソプロピル }フエノール、 N— (5—クロ口一 2 ピリジ -ル） N ， - (2 ヒドロキシ一 1— {[2— (2—イミノー 1—ピロリジ -ル） 7 ァザスピロ [3. 5 ]ノナ一 7—ィル]カルボ-ル}プロピル）ゥレア、 N5— [2— (3—クロロフエノキシ）フエ -ル]—6— [7— (4—メチル—1, 4 ジァゼパン— 1—ィル）—2 ァザスピロ [3. 5 ]ノナ一 2—ィル]—6—ォキソ 1, 5 へキサンジァミン、メチル 3— {[3— (アミノメ チル）—4—メトキシフ -ル]アミノ}—4— [9— ({3— [ (ジメチルァミノ)メチル]フエ -ル }スルホ -ル） 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3—ィル]—4—ォキソブタノア ート、 3 アミノー 4 クロ口一 N— [1— (4—メトキシベンジル） -2- (5—ォキソ 2 フエ-ルー 2, 6 ジァザスピロ [3.4]オタトー 6 ィル）ェチル]ベンズアミド、メチ ル 3— { [ (5—クロ口 1H—インドール— 2—ィル）カルボ-ル]アミノ} 4— [2— ( 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル ]—4—ォキソブタノアート、 6 クロ口一 N— {2— [8- (5—イソチアゾリル） 2, 8— ジァザスピロ [ 5. 5 ]ゥンデカ 2 ィル] 1 メチル 2 ォキソェチル } 2 ナフ タレンスノレホンアミド、
3 クロ口一 N— ( (1R) - 2- {8- [2- (2—ィミノ一 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィ ル）ェチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル } 2—ォキソ 1—フエ- ルェチル） 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口— N— { (1R)— 2— [8 — (2— { [ (2E)— 3 メチル 1, 3—ォキサゾリジン— 2—イリデン]アミノ}ェチル） —2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル}— 1H—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ口— N— [ (1R)—2— (8— {2— [4, 5 —ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール—2—ィル (メチル）ァミノ]ェチル } 2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカ 2 ィル） 2 ォキソ― 1—フエ-ルェチル] 1H インドール —6—カルボキサミド、 3 クロ口一 N— ( (1R)— 2— {8— [ (2—ィミノ一 3—メチル一 1, 3—ォキサゾリジン一 4—ィル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル} 2—ォキソー1 フエ-ルェチル）—1H—インドールー 6 カルボキサミド、 3— クロロー？^ー[ (11¾ 2—（8— { 1ー[ (メチルァミノ）メチル]シクロプロピル } 2, 8— ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル） 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル] 1 H イン ドーノレ一 6—力ノレボキサミド、 3 クロ口一 N— ( (1R)— 2— {8— [ (2—イミノー 3—メ チルー 1, 3 ォキサゾリジンー5 ィル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 -ィル } 2 ォキソ 1 フエニルェチル） 1H インドール 6 カルボキサミ ド、 3 クロ口一 N— { (1R)— 1—メチノレ一 2—ォキソ 2— [8- (4 ピリジ-ノレ） 2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボキ サミド、 3 クロ口一 N— ( (1R)— 2—メチル 1— { [8- (4 ピリジ-ル） 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]カルボ-ル}プロピル）— 1H—インドール— 6—力 ルボキサミド、 3 クロ口— N— ( (1R)— 2—メチル 1— { [8— (4 ピリジ-ル）—2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]カルボ-ル}ブチル） 1H—インドールー 6 -カルボキサミド、 3 クロ口— N— ( (1R)— 3—メチル 1— { [8— (4 ピリジ-ル )ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]カルボ-ル}ブチル） 1H—インドー ル— 6 カルボキサミド、 N— { ( 1R)— 1 ベンジル - 2-ォキソ 2— [8— (4—ピリ ジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 3 クロ口 1H—ィ ンドール— 6—カルボキサミド、
[0112] 3 クロロー N—{ (1R)—1 （4 クロ口フエ-ノレ）ー2 ォキソー2—[8—（4 ピリ ジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6 —力ノレボキサミド、 3 クロ口一 N— { (1R)—1— (3 クロ口フエ-ノレ） 2—ォキソ一 2— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }—1 H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口一 N— [ (1R)— 2— (8 ェタンイミド ィル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル ] - 1H—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ口— N— { (1R)—2— [8— (2 シ ァノ一 4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—2—ォキソ 1 —フエ-ルェチル} - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口— N— { (1R) — 2— [8— (1—メチル—4, 5 ジヒドロ 1H—イミダゾール— 2—ィル）—2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル } 1H インド 一ルー 6 カルボキサミド、 3 クロロー N—{ (1R)—2— [8 （メチルスルホ -ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル}—1 H—インドール 6 カルボキサミド、 N— [ ( 1R)— 2— (8 ァセチル 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル） 2 ォキソ 1—フエ-ルェチル] 3 クロ口一 1 H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口一 N— { (1R)— 2—ォキソ 1 フエ -ル— 2— [8— (フエ-ルスルホ-ル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ口— N— { (1R)— 2—ォキ ソ— 1—フエ-ルー 2— [8— (2 チェ-ルスルホ-ル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ 2 ィル]ェチル } - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 N— [ ( 1R)— 2— (8 ベンジル一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソ 1—フエ ニルェチル]― 3—クロ口― 1H インドール— 6 カルボキサミド、
[0113] 3 クロ口一 N— ( (1R)— 2— {8— [ィミノ（フエ-ル)メチル ]— 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5 ]デカ 2 ィル } 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル） 1 H—インドール 6 力 ルボキサミド、 N— { (1R)— 2— [8— (3—ァミノフエ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル}— 3—クロ口— 1H—インドー ルー 6 カルボキサミド、 3 クロ N— ( (1R)— 2— {8— [3 (ジメチルァミノ）フ ェ -ル] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル } 2—ォキソ—1—フエ-ルェ チル）—1H—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ N— { (1R) - 2- [8— (2 , 6 ジメチル— 4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2— ォキソ 1 フエ二ルェチル} - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ N — { (1R)—2—ォキソ 1—フエ-ルー 2— [8— (2 チェ-ル） 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ口 — N— { (1R)— 2— [8— (3—イソチアゾリル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ーィル ] 2 ォキソ 1 フエ二ルェチル} 1H—インドールー 6 カルボキサミド 3 クロ N— { (1R)— 2—ォキソ 1—フエ- 2— [8— (1, 3 チアゾー 2—ィル）ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]ェチル } 1H—インドール —6—カルボキサミド、 3 クロ N— { (1R)— 2— [8— (5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—2—ォキソ 1—フ ェ-ルェチル } - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ N— { ( 1R)— 2 -ォキソ 1 フエ-ル 2— [8— (4 ピリジ-ル） 2 ァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル]ェチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド、 N- ( (lR) - 2- {8 - [3 —(アミノメチル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル } 2—ォキソ - 1—フエ-ルェチル） 3 クロ口 1H—インドール 6 カルボキサミド、 N— ( ( 1R)— 2— {8— [2— (アミノメチル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2 -ィル } 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル） 3 クロ口 1H インドール 6 力 ルボキサミド、 N—( (lR)—2—{8—[2 （アミノスルホ -ル）フエ-ル ]—2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル } 2—ォキソ 1—フエ-ルェチル）一 3 クロ 1 H インドール 6—カルボキサミド、
3 クロ口— N— [ (1R)— 2— (8— {2— [ (ジメチルァミノ）メチル]フエ-ル} 2, 8— ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル） 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル] 1 H イン ドール 6 カルボキサミド、 3 クロ N— [ (1R)— 2— (8— {3— [ (ジメチルアミ ノ）メチル Ίフエ-ル} 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソ 1— フエ-ルェチル] 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口 N— { (1R)— 2— [8— (1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ — 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエニルェチル } - 1H インドール 6 カルボキサ ミド、 3 クロ口— N— { (1R)— 2— [8— (5—メチル 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2 ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェ チル } 1Η—インドール— 6—カルボキサミド、 3 クロ口— N— { (1R)— 2— [8— (1 , 3—ォキサゾール—2—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2— ォキソ 1 フエ-ルェチル} - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 N— [ ( 1R)— 2— (8 ベンゾィル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソ 1— フエ-ルェチル] 3 クロ口 1H インドール— 6 カルボキサミド、 3—クロ口— N
— [ (1R)— 2— (8—イソニコチノィル一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） — 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル] 1H インドール 6 カルボキサミド、 3 (ァ ミノメチル） -N- ( (lR) - 2- {8- [2- (メチルスルホ -ル）フ -ル ]—2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル } 2—ォキソ—1—フエ-ルェチル）ァ-リン、 3— [ ( ( 1R)— 2— { 8— [2 (メチルスルホ -ル）フエ-ル] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ - 2—ィル } - 2-ォキソ 1—フエ-ルェチル）ォキシ]ベンジルァミン、
N—（5 クロロー 2 ピリジ-ノレ） N，一 { (1R)— 2 ォキソ 1 フエ-ノレ 2— [8
— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }ゥレア、 N 一（5 クロロー 2 ピリジ-ノレ）一 N，一 { (1R)— 2 ォキソ一 1一フエ-ノレ一 2— [8
— (3 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }ゥレア、 3— クロ口一 N— { (1R) - 2- [1—ォキソ 8— (3 ピリジ-ル） 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 2—ィル ] 1 フエ-ルェチル} 1H—インドールー 6 カルボキサミ ド、 3 クロ口一 N— { (1R) - 2- [1—ォキソ 8— (2 ピリジ-ル） 2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] 1—フエ-ルェチル}— 1H—インドール— 6—カルボ キサミド、 N— (5 クロ口一 2 ピリジニノレ） N，一 { (1R) - 2- [1—ォキソ 8— (3 —ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—1—フエ-ルェチル}ゥ レア、 N— (5 クロロー 2 ピリジ-ノレ） N，一 { (1R) - 2- [1 ォキソー8—（2— ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—1—フエ-ルェチル}ウレ ァ、 3— (アミノメチル） N— { (1R)— 2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (2 ピリ ジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }ァ-リン、 3— ({ (1R) —2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (2 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル]ェチル }ォキシ）ベンジルァミン、 5 クロ口— N— { (1R)— 2—ォキ ソ— 1—フエ-ル— 2— [8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 —ィル]ェチル } - 1H—インドール 2 カルボキサミド、 5 クロ口— N— { (1R)— 2 —ォキソ— 1—フエ-ルー 2— [8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力— 2—ィル]ェチル } 2—インドリンカルボキサミド、 N— ( (1R)— 2— {8— [3— ( アミノメチル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル } 2—ォキソ 1 —フエ-ルェチル）—5 クロ口 1H—インドール— 2—カルボキサミド、 N— ( (1R) —2— {8— [2— (アミノメチル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル } 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル） 5 クロ口 1H インドール 2 カルボ キサミド、 5 クロ口— N— ( (1R)— 2— {8— [2 (メチルスルホ -ル）フエ-ル] - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル } 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル） 1 H— インドール 2—カルボキサミド、
N— (5 クロ口一 2 ピリジ-ル） N，一 { (1R)— 2— [8— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3— ォキサゾールー 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル ]ー2 ォキソ 1 フエ-ルェチル}ゥレア、 5 クロロー N— { (1R)— 2— [1 ォキソ 8—（2— ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] 1—フエ-ルェチル}— 1 H—インドール— 2—カルボキサミド、 N5— { (1R)— 2— [8— (4, 5 ジヒドロ 1, 3 ーォキサゾールー 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル ]ー2—ォキ ソ一 1—フエ-ルェチル}— 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 3, 5 ジァミン、 N7— {2 — [8— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—2—ォキソェチル }—1, 7—イソキノリンジァミン、 3— (アミノメチ ル）— N— { (1R)— 2— [8— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール—2—ィル）—2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル}ァ-リ ン、 3— ({ (1R)— 2— [8— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル }ォキシ） ベンジルァミン、 N— (4—クロ口一 2— { [ (5—クロ口一 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ- ル}フエ-ル）一 8— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカン一 2—カルボキサミド、 N— (4 クロ口一 2— { [ (5 クロ口一 2 —ピリジ -ル）ァミノ]メチル }フエ-ル）— 8— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール —2—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボキサミド、 N— {4 クロ 口一 2— [ (5 クロ口一 2 ピリジ-ル)メトキシ]フエ-ル} 8— (4, 5 ジヒドロ 1 , 3—ォキサゾール—2—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボキサミ ド、 N— [1— (3 アミノー 1, 2 べンズイソキサゾ一ルー 5 ィル） 3 （トリフルォ ロメチル）—1H ピラゾールー 5—ィル]—8— (4—ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン— 2—カルボキサミド、 5 クロ口— N— {2— [1—ォキソ—8— (4 ピ リジ -ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル } 1Η—インドール— 2—スノレホンアミド、
3— (4— { [2— (4 クロ口フエ-ル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル]力 ルポ-ル}ベンジル） 1, 3—ォキサゾリジン一 2—ィミン、 1— (4— { [2— (4 クロ口 フエ-ル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル]カルボ-ル}フヱ-ル）— 2— ピベリジノン、 N— (3— { [2— (4 クロ口フエ-ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ — 8—ィル]カルボ-ル}ベンジル）—N—メチル—4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾ ール一 2 ァミン、 2— (4 クロ口フエ-ル） N— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ- ル）フエ-ル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 8—カルボキサミド、 N— [3— (4 —クロロフエノキシ）フエニル] 8— [ (2 ィミノ 1, 3—ォキサゾリジン 3 ィル)メ チル]—N—イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキサミド、 N — {3— [3— (アミノメチル）フエノキシ]—4—クロ口フエ-ル}—8 (2—ピリジ-ル） —2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボキサミド、 N— {4 クロ口 3— [2 - (5 クロ口 2 ピリジ-ル）エトキシ]フエ-ル}— 8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカン一 2—カルボキサミド、 N— [3， - (アミノメチル） 5 クロ口 - 1, 1，—ビフエ-ル— 2—ィル]—8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカン— 2—カルボキサミド、 N— (3— { [3— (アミノメチル)フエ-ル]アミノ}—4 ク ロロフエ-ル）— 8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カル ボキサミド、 N- [2- (3 アミノー 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 5—ィル） 4 クロ 口フエ-ル]— 8— (2 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボ キサミド、 N— { 3— [ (3 ァミノ 1, 2 ベンズイソキサゾ一ルー 5 ィル）ォキシ] 4 クロ口フエ-ル}— 8— (2 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 2— カルボキサミド、
N— [2— (3 ァミノ 1, 2 ベンズイソキサゾ一ノレ - 5—ィノレ） - 4—クロ口フエ-ノレ ] -8- (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カルボキサミド、 N— (4 クロ口 2— { [ (5 クロ口 2 ピリジ-ル） カルボ-ル]アミノ}フエ-ル）— 9— (4, 5 ジヒドロ 1, 3—ォキサゾール—2—ィル )—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 2—カルボキサミド、 N— (4—クロ口一 2
— { [ (5 クロ口 2 ピリジ-ル）カルボ-ル]アミノ}フヱ-ル）—8— (2—メチルイミ ダゾ [1, 2— a]ピリジン 5—ィノレ）ー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2—力ノレボ キサミド、 N— (4 クロ口一 2— { [ (5 クロ口一 2 ピリジ-ル）カルボ-ル]ァミノ }フ ェ-ル）—8—イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 5—ィル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン— 2—カルボキサミド、 5 クロ口— N— {2— [8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリ ジン— 5—ィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソェチル }
— 1H—インドール— 2—スルホンアミド、 5 クロ口— N— [2— (8—イミダゾ [1, 2— a ]ピリジン—5—ィル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソェチル ]— 1Η—インドール— 2—スルホンアミド、 6 クロ口— N— {2— [8— (2—メチルイミ ダゾ [1, 2— a]ピリジン一 5—ィノレ）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—2 —ォキソェチル} 2 ナフタレンスルホンアミド、 6 クロ口一 N— [2— (8—イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 5—ィル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォ キソェチル]—2 ナフタレンスルホンアミド、 N— (5 クロ口一 2 ピリジ -ル） N， { (1!¾ 2—[8—（2—メチルィミダゾ[1, 2— a]ピリジンー5—ィル）ー2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル }ゥレア、 N— ( 5— クロロー 2 ピリジ-ノレ） N，一 [ (1R) - 2- (8 イミダゾ [1, 2— a]ピリジンー5—ィ ルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル] ゥレア、 [0119] 3— (アミノメチル）一 N— { (1R)— 2— [8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 5 ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]—2—ォキソ—1—フエ-ルェ チル }ァ-リン、 3 クロ口一 N— { (1R)— 2— [8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリ ジン一 5—ィル） 1—ォキソ 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—1—フエ -ルェチル } - 1H—インドール 6 カルボキサミド、 3 クロ口— N— { ( 1R)— 2— [8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン一 5—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル } - 1H インドール 6 カルボ キサミド、 N— [2— (3 ァミノ 1, 2 ベンズイソキサゾール 5 ィル） 4 クロ口 フエ-ル]— 8—イミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 5—ィル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カン— 2 カルボキサミド、 N5— [ ( 1R)— 2— (8 イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 5 ィ ルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソ—1—フエ-ルェチル] —1, 2 ベンズイソキサゾール一 3, 5 ジァミン、 N7— [ (1R)— 2— (8—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 5—ィル一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソ —1—フエ-ルェチル]— 1, 7—イソキノリンジァミン、 2— {3— [ (6 クロ口一 2 ナ フチル)スルホ -ル]プロパノィル} 8—（2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー5— ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2— {3— [ (6—クロ口一 2 ナフチル)ス ルホ -ル]プロピル }— 8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 5—ィル）—2, 8 —ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オン、 2— { [ (6—クロ口一 2 ナフチル)スルホ- ル]メチル }— 8— (2—メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジン— 5—ィル）—2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカンー1 オン、その塩、その N—ォキシド、その溶媒和物、ならびに それらのプロドラッグが挙げられる。
[0120] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基またはアルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが 含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、 不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 α、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレ ォマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分 離による極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の 割合の混合物、またはラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[塩]
[0121] 一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的 に許容される塩が好まし ヽ。
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、アミン塩または 酸付加塩等が挙げられる。
[0122] 塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウ ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩、 または薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチルァミン、メ チルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン 、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノ メタン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン等）の塩が挙げられる。
[0123] 酸付加塩は水溶性であることが好ま ヽ。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩 、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、また は酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ェタン スルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ィ セチオン酸塩、グルクロン酸塩またはダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0124] 一般式 (I)で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもでき る。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例 えば水、またはアルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙 げられる。
[0125] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換する化合物を ヽぅ。一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する 場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、またはリン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、一 般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカ ルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—プチルイ匕されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合 物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ 酸化された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パ ルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物など）；一般式 (I)で示される化合物 力 Sカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、またはアミド化された 化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、 イソプロピルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ ルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ル ォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1 , 3— ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチル エステル化、メチルアミドィ匕された化合物など）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わったィ匕合物 等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。 また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物の!、ずれ であってもよい。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 53]
は紙面の向こう側（すなわち a 配置）に結合していることを表し、
[化 54] ノ
は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表し、
[化 55] は α 配置、 β—配置またはそれらの混合物であることを表し、
[化 56]
は、 a 配置と j8—配置の混合物であることを表す。
[0127] 本発明明細書中、矢印で示される結合は、その結合対象として明示されているもの に結合するものとする。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる 方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法に おいて、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。塩としては、後述する一般式 (I)の薬 学的に許容される塩として用いてもょ ヽ。
[0128] a)—般式 (I)で示される化合物のうち、 Wが窒素原子を表わし、 Xが窒素原子を表 わし、 が
[化 57]
Figure imgf000085_0001
を表わし、 Zが— CH (R5)— CO を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (1— 3)
[化 58]
Figure imgf000085_0002
(式中、 Y1は CO または SO を表わし、すべての記号は前記と同じ意味を表
2
わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
一般式 (I 3)で示される化合物は、一般式 (II)
[化 59]
Figure imgf000086_0001
(式中、環 A 環 、 R1 _1および R3_1は環 A、環 B、 R1および R3と同じ意味を表わす 力 環 A 環 、 R1一1および R3一1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水 酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとす る。）で示される化合物と、一般式 (III)
[化 60]
Figure imgf000086_0002
(式中、 ring A R4_1および R5_1は ringl、 R4および R5と同じ意味を表わす力 ring I1、 R4_1および R5_1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、ァミノ 基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
[0130] 一般式 (Π)で示される化合物と、一般式 (III)で示される化合物との反応は、例えば
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0131] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等）中または無溶 媒で、酸ノヽライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と約— 20°C〜還 流温度で反応させ、得られた酸ノヽライドを塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチル ァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有 機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニ トリル、酢酸ェチル等）中、約 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。ま た、得られた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等） 中、相間移動触媒 (テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモ- ゥムクロリド、トリ n—ォクチルメチルアンモ -ゥムクロリド、トリメチルデシルアンモ-ゥ ムクロリド、テトラメチルアンモ-ゥムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩等）の存在下また は非存在下、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、アミ ンと約 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0132] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェ チルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口 ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約 0〜40 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと約 0〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。
[0133] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルアミノビ リジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 1ーェチルー 3— [3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1 , 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (1— propanephosphonic acid cyclic anhydride^ PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBt)を用いるか用いな!/、で、 約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0134] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0135] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、 よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸、 p トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（ 臭化水素 Z酢酸等）中、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールの存在下または非存在下、 約 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、ェ タノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケ トン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム 炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧ま たは加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で 行なわれる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、約 0〜40°Cの 温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH約 4. 2〜7. 2の緩 衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛 の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール 等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチル シラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸 (酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン 等）の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリ ス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる
[0137] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic S ynthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行な うことができる。
[0138] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—プチ ル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、メトキシベンジル基、トリ チル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられ る。
[0139] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ -ル (THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tーブチルジ メチルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac )基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、メトキシベンジル基、ァリルォキ シカルボ-ル (Alloc)基または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基等が 挙げられる。 [0140] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基 (boc)、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1 メチル 1— (4 ビフエ- ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシ カルボ-ル基、ベンジル（Bn)基、メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM )基または 2—（トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
[0141] チオール基の保護基としては、例えばべンジル (Bn)基、メトキシベンジル基、メトキ シメチル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基または ァセチル (Ac)基が挙げられる。
[0142] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、 T.
W. ureene, Protective Groups in urganic Syntnesis, Wiley, New York, 19 99に記載されたものが用いられる。
[0143] 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
[0144] 一般式 (II)で示される化合物は、反応工程式 1に示される方法で製造することがで きる。反応工程式 1中、 PNはアミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。
[化 61]
反応工程式 1
Figure imgf000091_0001
置換基の導入反応
Figure imgf000091_0002
ァミノ基の保護基の脱保護反応
Figure imgf000091_0003
反応工程式 1にお ヽて、一般式 (IV)で示される化合物から一般式 (V)で示される 化合物への反応は、置換基の導入反応である。
例えば、 R3_1が芳香環である場合には、以下に示す方法によって製造することが できる。すなわち、芳香族ハライド (例えば、ブロモピリジン等)または芳香族トリフラー トと一般式 (IV)で示される化合物を、有機溶媒 (ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム アミド、ジォキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、ァセトニトリル、ジメトキシェタン、ァ セトン等）中、塩基 (ナトリウムェチラート、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、トリェチ ルァミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリ ゥム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモ- ゥム、 tert—ブトキシナトリウム等)）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および 触媒 (テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Pd (PPh ) )、二塩ィ匕ビス（トリフ 工ニルホスフィン）パラジウム（PdCl (PPh ) )、酢酸パラジウム（Pd (OAc) )、パラ
2 3 2 2 ジゥム黒、 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノフエ口セン）ジクロロパラジウム（PdCl (d
2 ppf) )、二塩化ジァリルパラジウム（PdCl (allyl) )、ヨウ化フヱ-ルビス（トリフエ-ル
2 2 2
ホスフィン）パラジウム（PhPdl (PPh ) )、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
3 2
(0)等）存在下、 (S) - 2, 2，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，ービナフチルの存 在下または非存在下、室温〜約 120°Cで反応させることにより行われる。
[0146] また、例えば、 R3_1がアルキル基、シクロアルキル基、または飽和複素環基である 場合には、以下に示す還元的ァミノ化反応によって製造することができる。すなわち 、 R3_1に相当するカルボ二ルイ匕合物（例えば、アセトン、シクロへキサノン、 1 メチル ピぺリジン— 4—オン等）と一般式 (IV)で示される化合物を、有機溶媒 (ジクロ口エタ ン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノールおよびこれらの混合物等） 中、三級アミン（トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下または非 存在下、還元剤（水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、約 0〜60°Cの温度で行なわれる。
[0147] さらに、例えば、 R3_1がアルキル基、シクロアルキル基、または飽和複素環基である 場合には、以下に示すアルキルィ匕反応によっても製造することができる。すなわち、 R3_1に相当する脱離基を有する化合物 (例えば、ヨウ化メチル等)と一般式 (IV)で示 される化合物を、例えば有機溶媒 (例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族 炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕炭化水素類、例えば へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の飽和炭化水素類、例えばジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、例えばアセトン、メチルェチルケトン 等のケトン類、例えばァセトニトリル等の-トリル類、例えばジメチルスルホキシド等の スルホキシド類、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジ メチルー 2—イミダゾリジノン等の酸アミド類、例えば酢酸ェチル等のエステル類等が 用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種また はそれ以上の多種類を適当割合例えば約 1： 1〜1： 10の割合で混合して用いてもよ い。）中、塩基 (例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアル力 リ土類金属の水素化物、例えばブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tーブチルリチ ゥム等のアルキルリチウム類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のァ ルカリ金属のアルコキサイド、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等 の無機塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、例えば トリエチルァミン、トリブチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン等のアルキルアミン類、例えば N, N ジメチルァ-リン、ピリジン、ルチジン 、コリジン、 4 （ジメチルァミノ）ピリジン等の芳香族ァミン類、 DBU (1, 8 ジァザビ シクロ [5, 4, 0]ゥンデセン 7)等の有機塩基、その他、例えば、リチウムジイソプロ ピルアミド、リチウムへキサメチルジシルアジド、ポタシゥムへキサメチルジシルアジド 、ソディウムへキサメチルジシルアジド等）存在下、約 78〜100°Cで反応させること によって行われる。この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好まし い。
[0148] 反応工程式 1にお 、て、一般式 (V)で示される化合物から一般式 (Π)で示される化 合物への反応は、ァミノ基の保護基の脱保護反応である。
ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基ま たは 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM)基等が挙げられる。
[0149] チオール基の保護基としては、例えばべンジル (Bn)基、メトキシベンジル基、メトキ シメチル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基または ァセチル (Ac)基が挙げられる。
ァミノ基の保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
[0150] 一般式 (I 3)で示される化合物は、一般式 (VI)
[化 62]
Figure imgf000093_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式 (VI I)
[化 63]
Figure imgf000094_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミドィ匕反 応もしくはスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すこと〖こよっても製造することができる。
[0151] アミドィ匕反応もしくはスルホンアミドィ匕反応は、前記アミドィ匕反応と同様の方法によつ て行うことができる。
[0152] 一般式 (VI)で示される化合物は、反応工程式 2に示される方法で製造することが できる。反応工程式 2中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
[化 64]
反応工程式 2
Figure imgf000094_0002
ァミノ基の保護基の脱保護反応
Figure imgf000094_0003
[0153] 反応工程式 2にお 、て、一般式 (Π)で示される化合物から一般式 (VIII)で示され る化合物への反応は、アミド化反応である。
一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (IX)で示される化合物とのアミド化反応は
、前記と同様の方法によって行なうことができる。
[0154] 反応工程式 2にお 、て、一般式 (VIII)で示される化合物から一般式 (VI)で示され る化合物への反応は、ァミノ基の保護基の脱保護反応である。
ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基ま たは 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM)基等が挙げられる。
[0155] チオール基の保護基としては、例えばべンジル (Bn)基、メトキシベンジル基、メトキ シメチル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基または ァセチル (Ac)基が挙げられる。
[0156] ァミノ基の保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
b)一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I 4 4)
[化 65]
Figure imgf000095_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方 法によって製造することができる。
一般式 (I 4 4)で示される化合物は、一般式 (X)
[化 66]
Figure imgf000096_0001
(式中、環
Figure imgf000096_0002
および R103—1は、環 A、環 B、 ring3、 R1, R3、および R1C>3とそれぞれ同じ意味を表わす力 環
Figure imgf000096_0003
および R1C)3_1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基または チオール基は、保護が必要な場合には、保護されているものとする。）で示される化 合物と、一般式 (XI)
[化 67]
Figure imgf000096_0004
(式中、 ringS1および R1C)3_1 (—般式 (X)中の R103—1と同じでも異なっていてもよい。 ) は、 ring2および R1G3とそれぞれ同じ意味を表わす力
Figure imgf000096_0005
および R1G3_ 1によつ て表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保 護が必要な場合には、保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応 に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することがで きる。
アミドィ匕反応は、前記アミドィ匕反応と同様の方法によって行うことができる。
一般式 (X)で示される化合物は、反応工程式 3に示される方法で製造することがで きる。反応工程式 3中、 PMはカルボキシル基の保護基を表わし、 Eはハロゲン原子を 表し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
[化 68] 反応工程式 3
H-N A1 C B1 N-R3'1 (I I)
R
Figure imgf000097_0001
カルボキシル基の
保護基の脱保護反応
Figure imgf000097_0002
反応工程式 3にお 、て、一般式 (Π)で示される化合物から一般式 (ΧΙΠ)で示される 化合物への反応はウレァ化反応であり、例えば、 journal of Organic Chemistry, Vol.68, No.l9, p.7289-7297 (2003)」に記載された方法によって行なうことができる
[0160] 反応工程式 3において、一般式 (ΧΙΠ)で示される化合物から一般式 (X)で示される 化合物への反応はカルボキシル基の保護基の脱保護反応であり、前記と同様の方 法によって行なうことができる。
[0161] カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、ェチル基、ァリル基、 tーブ チル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、メトキシベンジル基、ト リチル基または 2—クロ口トリチル基等が挙げられる。
[0162] c)一般式 (I)で示される化合物のうち、一般式 (I 6— 3) [化 69]
Figure imgf000098_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。式中 2つの R1Udは同じでも異なつ ていてもよい。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。 一般式 (I 6— 3)で示される化合物は、一般式 (XIV)
[化 70]
Figure imgf000098_0002
(式中、 ringS1
Figure imgf000098_0003
および R103_1は、 ring2、 ring3、および R103と同じ意味を表 わすが、
Figure imgf000098_0004
および R1G3_1によって表される基に含まれるカルボキシル 基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には、保護されている ものとする。式中 2つの R1C)3_1は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物と、 一般式 (XV)
[化 71]
Figure imgf000098_0005
(式中、環 A1 環 、 R1 _1、および R3_1は、環 A、環 B、
Figure imgf000098_0006
および R3と同じ意味を表 わすが、環 A 環 、 R1_1、および R3_1よって表される基に含まれるカルボキシル基 、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には、保護されているも のとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱 保護反応に付すことにより製造することができる。 アミドィ匕反応は、前記アミドィ匕反応と同様の方法によって行うことができる。
一般式 (XIV)で示される化合物は、反応工程式 4に示される方法で製造することが できる。反応工程式 4中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
[化 72] 反応工程式 4
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
アミノ基の保護基の脱保護反応
Figure imgf000099_0003
[0165] 反応工程式 4にお 、て、一般式 (XVI)で示される化合物から一般式 (XVII)で示さ れる化合物への反応は、アミド化反応である。
一般式 (XVI)で示される化合物と、一般式 (XVII)で示される化合物とのアミドィ匕反 応は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
[0166] 反応工程式 4にお 、て、一般式 (XVII)で示される化合物から一般式 (XIV)で示さ れる化合物への反応は、ァミノ基の保護基の脱保護反応である。
ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカル ボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフヱ-ル）エト キシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ -ル基、ベンジル（Bn)基、メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（BOM)基ま たは 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル（SEM)基等が挙げられる。
[0167] チオール基の保護基としては、例えばべンジル (Bn)基、メトキシベンジル基、メトキ シメチル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基または ァセチル (Ac)基が挙げられる。
ァミノ基の保護基の脱保護反応は、前記と同様の方法によって行なうことができる。
[0168] 前記一般式 (ΠΙ)、 (VII)、 (XI)、 (XV)で示される化合物、および反応工程式 1〜 4中、出発原料として用いる一般式 (IV)、（IX)、 (XII) , (XVI)で示される化合物は 公知である力 あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transform ations： A uuide to Functional uroup Preparations 2nd Edition (Richard C. L arock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を用いることにより容易 に製造することができる。
[0169] 例えば、一般式 (IV)で示される化合物のうち、 tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカンー2 カルボキシレート 塩酸塩（カタログ番号: WXPT-SA-004)、 tert —ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 8—カルボキシレート 塩酸塩（カタ口 グ番号: WXPT-SA-003)、 tert ブチル 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン— 2—力 ルボキシレート 塩酸塩（カタログ番号: WXPT-SA-002)、 tert ブチル 3, 9 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカンー3—カルボキシレート 塩酸塩（カタログ番号: WXPT-SA -006)、および tert—ブチル 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン一 7—カルボキシレー ト 塩酸塩（カタログ番号: WXPT-SA-001)は、 WuXi Pharma Tech Co.,Ltd.力 購 入することができる。また、実施例 19における合成原料である、 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン— 1—オン 塩酸塩 (カタログ番号: AR02105)は、 ARCH社力も購入する ことができる。
[0170] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensi ve Organic Transformations： A uuide to Functional uroup Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方 法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0171] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0172] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0173] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することがで きる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい
[0174] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用する ために十分安全である。
[0175] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXa阻害作用を有し、外因系および内因 系の凝固カスケードを抑制するため、血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、す なわち血栓 ·塞栓症の予防および Zまたは治療剤として有用である。
本明細書中、血栓'塞栓症とは、血栓症および Zまたは血栓塞栓症を意味する。 血栓 ·塞栓症としては、例えば、心血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、脳血管系疾患 に伴う血栓 '塞栓症、静脈血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、および Zまたは全身性お よび Zまたは末梢性の血栓 ·塞栓症等が挙げられる。
[0176] より具体的には、心血管系疾患に伴う血栓'塞栓症としては、たとえば、安定労作狭 心症、異型狭心症、不安定狭心症などの狭心症、急性心筋梗塞、心筋梗塞、無症 候性心筋虚血、冠動脈血栓症、冠動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、経 皮経管冠動脈形成術'ステント留置術および Zまたは冠動脈血栓溶解療法後の再 閉塞および再狭窄等が挙げられる。脳血管系疾患に伴う血栓'塞栓症としては、たと えば、ラクナ梗塞、ァテローム血栓性脳梗塞、脳動脈塞栓症、脳血栓症、脳血管障 害、脳卒中に伴う疾病、経皮経管動脈形成術'ステント留置術および Zまたは動脈 血栓溶解療法後の再閉塞および再狭窄無症候性脳梗塞などの脳梗塞、脳梗塞発 症後の再発抑制、脳底 ·椎骨動脈症候群を含む一過性脳虚血発作、脳底 ·椎骨動 脈症候群、脳塞栓症、心原性および Zまたは非心原性脳塞栓症等が挙げられる。静 脈血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症としては、たとえば、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓 症、肺梗塞、手術中 ·術後の静脈血栓塞栓症、リウマチ性心疾患や心房細動に合併 する塞栓症、弁膜症性および Zまたは非弁膜症性心房細動に合併する脳塞栓症お よび全身性塞栓症、再発性静脈血栓塞栓症、再発性血栓を合併する先天性アンチ トロンビン (AT)欠損症、または脳静脈閉塞症等が挙げられる。全身性および Zまた は末梢性の血栓 ·塞栓症としては、たとえば、四肢動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、 末梢動脈閉塞症、バージャ一病、閉塞性血栓血管炎、慢性動脈閉塞症、慢性動脈 閉塞症および Zまたは閉塞性血栓血管炎に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性 諸症状、間欠性跛行、汎発性血管内凝固症候群、敗血症、血液体外循環時の灌流 血液の凝固防止 (血液透析)、血管移植術 ·人工血管術後および Zまたは人工弁置 換後の血栓形成症、非弁膜糸球体腎炎、糖尿病性腎症および Zまたはその他の腎 症等、凝固活性の亢進を伴う各種血管障害等が挙げられる。
[0177] 一般式 (I)で示される本発明化合物のトロンビン阻害活性値 (Ki値)と FXa阻害活 性値 (Ki値)の比（トロンビン阻害活性値 (Ki値) ZFXa阻害活性値 (Ki値) )としては 、好まし <は約 10〜1, 000, 000であり、より好まし <は約 100〜1, 000, 000であり 、さらに好まし <は約 500〜1, 000, 000である。
[0178] Ki値は公知の方法により算出される。 Ki値の算出方法は、例えば、「酵素実験法 I」
(大野素徳、崎山文夫、高橋健治 編、第一版、 392— 394頁、廣川書店）に記載さ れている。
[0179] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 1)その化合物の予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強、 2)その化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、 および Zまたは 3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。 [0180] 一般式 (I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成 分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態を とってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差によ る投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式 (I)で示される本発明化合物 を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式 (I )で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異 なっていてもよい。
[0181] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず
、一般式 (I)で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればょ 、。
[0182] 一般式 (I)で示される本発明化合物の血液凝固機構が活性化された血栓性疾患 に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬 剤としては、例えば、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓 溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、および 抗肥満薬等が挙げられる。
[0183] 血圧低下薬としては、例えば、マレイン酸ェナラプリル、塩酸べナゼプリル、ァラセ プリル、シラザプリル、トランドラプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリ ル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、カプトプリル、ぺリンドプリルエルプミン、臭化 へキサメトニゥム、塩酸ヒドララジン、塩酸ヒドラジノフタラジン、塩酸ラベタロール、塩 酸マ-ジピン、カンデサルタン'シレキセチル (TCV— 116)、カンデサルタン（CV— 11974)、メチルドーノ 、口サルタンカリウム、口サルタン、バルサルタン、ェプロサル タン、ェポサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポリサイァザイド 、レセノレピン、アムロジピン、塩酸ジノレチアゼム、ポミサノレタン、リピサノレタン、フォラサ ルタン、フロセミド、スピロノラタトン、ァテノロール、メトプロール、プラゾシン、オルメサ ルタン、塩酸-カルジピン、 -ルバジピン、 -フエジピン、塩酸べ-ジピン、 -ソルジピ ン、 -トレンジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸エホ-ジピン、ベシル酸アムロジピン、フ エロジピン、ァゼル-ジピン、シル-ジピンまたはァラ-ジピン等が挙げられる。
[0184] 高脂血症治療薬としては、 HMG— CoA還元酵素阻害薬 (例えば、プラバスタチン またはそのナトリウム塩、シンパスタチン、フルパスタチン、リパンチル、セリバスタチン 、セリバスタチンナトリウム、イタパスタチン、アトルバスタチンまたはそのカルシウム水 和物、口パスタチン、 ZD— 4522またはそれらの塩など）、フイブラート系薬剤（例えば 、ベクロブラート、ビニフイブラート、シプロフイブラート、シンフイブラート、クロフィブラ ート、クロフイブラートアルミニウム、クロフイブリン酸、ベザフイブラート、クリノフィブラ ート、ェトフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ピリフイブラート、ニコフイブラート、ロニフィ ブラート、シムフイブラート、テオフイブラート、フエノフイブラート、フエノフイブリン酸な ど）、陰イオン交換榭脂 (例えば、コレスチラミンなど）、ニコチン酸系薬剤 (例えば、二 コモール、 -セリトロール、ニコチン酸トコフエロールなど）、多価不飽和脂肪酸誘導 体 (例えば、ィコサペント酸ェチル、ポリェンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、 植物ステロール（例えば、ガンマ オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ 、デキストラン硫酸ナトリウム、 CETP阻害薬、 ACAT阻害剤（例えばアバシマイブ、 エフルシマイブなど）、スクアレン合成酵素阻害剤（例えば WO97Z10224に記載の 化合物、例えば N—[ [ (3R, 5S)—l—(3 ァセトキシ—2, 2 ジメチルプロピル） —7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエノレ）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロ -4, 1一べンゾォキサゼピンー3 ィル]ァセチル]ピぺリジンー4 酢酸など）、プロ ブコール及びその誘導体、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、胆汁酸吸着薬 (例えば 、コレスチラミンなど）、 2 クロ口一 3—〔4— (2—メチル 2 フエ-ルプロボキシ）フ ェ -ル〕プロピオン酸ェチル〔ケミカル 'アンド'ファーマシューティカル ·ブレティン (Ch em. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)〕、 LDL受容体増加薬、コレステロール 吸収阻害薬 (ェゼチミブなど)、 MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、 SCAPリガンドまたは FXRリガンド等が挙げられる。
抗血小板薬としては、例えば、シクロォキシゲナーゼ阻害薬、トロンボキサン合成酵 素阻害薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、アデノシンー2—リン酸受容体拮抗薬、セ ロトニン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン類または G PllbZlIIa拮抗薬などが挙げられる。具体的には、例えば、アスピリン、塩酸チクロピ ジン、硫酸クロピドグレル、 CS- 747, AZD6140, YM337, YM028,ジピリダモ ール、シロスタゾール、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポダレラート、ォザダレルナト リウム、アブシキシマブ、チロフィバンまたはェプチフィバチド等が挙げられる。
抗凝固薬としては、例えば、へノ リン類 (例えば、へノ《リンナトリウム、ダルテパリンナ トリウム、へパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウムなど）、へパ リン類似物質 (例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン、ナドロノ リン、べミパリ ン、レビパリン、チンザパリンなどの低分子へパリン類、フォンダペリヌッタス、など）、ヮ ルフアリンカリウム、トロンビン阻害薬 (例えば、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガ トラン、ダビガトラン、ビバリルディン（ヒルログ）、レピルジン、ヒルジン、デシルジン、 S SR- 182289A, SR- 123781A, S— 18326、 AZD— 0837、 LB— 30870、 L— 375378、 MCC— 977、 AT— 1362など）、 CTC— 111などの活性ィ匕プロテイン C 製剤、活性型ドロトレコジンアルファ、アンチトロンビン III製剤、メシル酸ガべキサート 、メシル酸ナファモスタツト、組織因子経路阻害剤（例えば、 rNAPc2、 Sunol— cH3 6、 Ro— 678698、 PHA— 798など）、その他の抗凝固薬（例えば、 BMS— 56138 9、 BMS - 562247, BAY 59— 7939、 YM150、 LY517717, KFA— 1982、 K FA— 1829、 DU— 176b、 CS— 3030、 813893、 EMR61518、 EMD495235、 EMD503982, AVE6324, AVE3247,イドラノ リヌッタス、 DPC— 423、 DPC— 602、 DPC— A52350、 DX— 9065a、 Otamixaban, HMR2096、 FXV— 673、 RPR— 130673、 MCM16、 MCM17、 JTV— 803、 TC— 10、 RPR— 256580、 R PR— 225430、 RPR— 247978、 RPR— 231352、 RPR— 209685、 RPR- 208 944、 RPR— 208815、 RPR— 208707、 RPR— 208566、 RPR— 200095、 RPR — 130338、 RPR— 130737、 RPR— 132747、 RPR— 128515、 RPR- 120844 、 M— 55113、 M— 55190、 M— 55555、 M— 55529、 MLN— 1021、 EGR-Xa 、 CI— 1031、 ZD— 5227、 AX— 1826、 ZK— 813039、 DE— 00684、 BIBT— 9 86、 BIBT— 1011、 BM— 141248、 PD— 198961、 PD— 0313052、 PD— 313 052、 PMD— 3112、 PMD— 3833、 PMD— 3805、 PMD— 3829、 PMD— 261 2、 PMD— 2837、 PMD— 2566、 SEL— 2711、 SSR— 122497A、 SSR- 1265 17、 SSR— 128428、 SSR— 128429、 SSR— 80670A、 SSR— 121903A、 SSR - 122429A, SSR- 122574A, Org— 42675等の活性ィ匕血液凝固第 X因子阻 害剤、 TTP— 889、 224AE3などの活性ィ匕血液凝固第 IX因子阻害剤、活性化血液 凝固第 XI因子阻害剤、 ART— 123などのトロンボモデュリン製剤、クェン酸ナトリウ ム、 AZD— 9684などのカルボキシぺプチダーゼ U (TAFI)阻害剤など）またはビタミ ン K拮抗薬などが挙げられる。
[0187] 血栓溶解薬としては、例えば、 tPA (組織型プラスミノーゲン活性ィ匕因子）、ゥロキナ ーゼ、プロゥロキナーゼ、チソキナーゼ、ァノレテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラ ーゼ、パミテプラーゼまたはストレプトキナーゼ等が挙げられる。
[0188] 血管拡張薬としては、例えば、アルプロスタジルアルファデタス、アルプロスタジル、 リマプロストァノレフアデタス、リマプロスタツト、ェポプロステノーノレナトリウム、ヘプ口- カート、塩酸イソタスプリン、塩酸トラゾリン、ジピリダモールまたはジピリダモール除放 剤等が挙げられる。
[0189] 脳機能改善薬としては、例えば、ァストロサイト機能改善薬 (例えば、 (2R)—2—プ 口ピルオクタン酸等）、脳機能賦活薬 (例えば、ァ-ラセタム、 -セルゴリン等）、脳循 環代謝改善薬 (例えば、イデべノン、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフエノキサート、メ シル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチォキシン、 γ—ァミノ酪酸、塩酸ビフエメラン 、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、 -セルゴリン、プロペントフィリン、酒石酸 ィフェンプロジル、チトクロム C、カルジォクローム、シチコリン、アデノシン三リン酸二 ナトリウム、塩酸ファスジル水和物、フマル酸-ゾフヱノン等）、ドーパミン受容体作動 薬 (例えば、 L—ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリぺキソール、プラシぺキ ノール、力べルゴリン、ァダマンタジン等）、モノアミン酸ィ匕酵素（MAO)阻害薬 (例え ば、サフラジン、デプレ-ル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide) ,リ ルゾール (riluzole)等）、抗コリン薬 (例えば、トリへキシフヱ-ジル、ビペリデン等）、 カテコール— O—メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬（例えば、ェンタカポン 等)、筋萎縮性側索硬化症治療薬 (例えば、リルゾール、神経栄養因子 (例えば、 AB S— 205等）、アポトーシス阻害薬（例えば、 CPI— 1189、 IDN— 6556、 CEP— 13 47等）、神経分化'再生促進薬 (例えば、レテプリニム (Leteprinim)、キサリブロー デン（Xaliproden； SR— 57746— A)、 SB— 216763等）またはラジカルス力べンジ ヤー（例えば、エダラボン (ラジカット）等)等が挙げられる。
[0190] 抗認知症薬としては、例えば、塩酸ドネぺジル等が挙げられる。 抗腫瘍薬としては、例えば、アルキル化剤 (塩酸ナイトロジエンマスタードー N ォ キシド、シクロホスフアミド、ィホスフアミド、メルファラン、チォテパ、カルボコン、ブスル ファン等)、ニトロソゥレア誘導体 (塩酸二ムスチン、ラニムスチン等)、代謝拮抗剤 (メト トレキサート、メルカプトプリン、 6—メルカプロプリンボシド、フルォロウラシル、テガフ ール、ユーエフティ、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン等）、 抗ガン性抗生物質 (ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、塩酸ダウノルビシン、塩酸 ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン、ェピルビ シン、イダルビシン、クロモマイシン A3、ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン等）、植 物性アルカロイド (硫酸ブンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン等）、ホ ルモン剤（リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチォスタン、ェピチォスタノール、タエ ン酸タモキシフェン、リン酸ジェチルスチルベストロール、酢酸メドロキシプロゲステロ ン等）、免疫強化剤（レンチナン、ピシバニ一ノレ、クレスチン、シゾフィラン、ウベ二メタ ス、インターフェロン等）、その他（Lーァスパラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、塩酸ミ トキサントロン、シスブラチン、カルボブラチン等)等が挙げられる。
血糖降下薬としては、例えば、インスリン製剤 (例えば、ゥシ、ブタの脾臓力 抽出さ れた動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリ ン製剤;インスリン亜翁；プロタミンインスリン亜翁 ;インスリンのフラグメントまたは誘導 体 (例えば、 INS - 1等)など）、インスリン感受性改善剤（例えば、塩酸ピオグリタゾン 、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、 JTT 501、 MCC— 555、 YM— 440、 KRP— 297、 CS— 011、 FK— 614等）、 a—ダルコシ ダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ァカノレボース、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、 ビグアナイド剤（例えば、フェンホノレミン、メトホノレミン、ブホノレミン等）、インスリン分泌、 促進薬 (スルホニルゥレア剤（例えば、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロ ルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、 ダリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水 和物、 GLP— 1等）、その他、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例えば、 NVP — DPP— 278、 PT— 100等）、 j8 3ァゴ-スト（例えば、 CL— 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226552、 AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 401 40等）、アミリンァゴ-スト（例えば、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ 阻害剤 (例えば、バナジン酸等）、糖新生阻害剤 (例えば、グリコーゲンホスホリラー ゼ阻害剤、グルコース 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)または SG LUT (sodium - glucose cotransporter)阻害剤（例えば、 T 1095等）等が挙 げられる。
[0192] 抗肥満薬としては、例えば、中枢性抗肥満薬 (例えば、デキスフェンフルァミン、フ ェンフノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、 マジンドール、フエ-ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等）、脾リパーゼ阻害 薬（例えば、オルリスタツト等）、 β 3ァゴ-スト（例えば、 CL 316243、 SR— 58611 — A、 UL— TG— 307、 SB— 226552, AJ— 9677、 BMS— 196085等）、ぺプチ ド性食欲抑制薬 (例えば、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)等)またはコレシ ストキュンァゴ-スト（例えば、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等が挙げられる。
[0193] 一般式 (I)で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されな!、。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
[0194] また、一般式 (I)で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Z または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出され ているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0195] 本発明で用いる一般式 (I)で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般 式 (I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全 身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
[0196] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、約 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回から数 回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、約 0. lmgから lOOmgの 範囲で、 1日 1回力も数回非経口投与 (好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤)さ れるカ 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される力、または 1日 1回 力も 5回の範囲で皮下に注射される。
[0197] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 [0198] 一般式 (I)で示される本発明化合物、または一般式 (I)で示される化合物と他の薬 剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤およ び、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤および吸入剤等として用い られる。
[0199] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒 剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠および口腔内速崩壊錠などが含まれる。
[0200] このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステア リン酸マグネシウム等）、安定剤または溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等） 等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤 (白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセル口 ースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さ らにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0201] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤'乳剤、シロッ プ剤およびエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以 上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混 液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化 剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤および緩衝剤等を含有していてもよい。
[0202] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により製造、調製される。
[0203] 噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水 素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、ク ェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記 載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
[0204] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。 また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌 の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0205] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。 実施例
[0206] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
[0207] NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している 本明細書で用いた命名法は、 ACDZName (登録商標）（バージョン 6.00、 Advanc ed Chemistry Development Inc社製）に基づいて行なった。
[0208] ¾細
tert—ブチル 8— (4—ピリジ-ル）—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2—カル ボキシラート
アルゴン雰囲気下、 tert—ブチル 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカンー2—カルボ キシラート 塩酸塩（1.05g)を室温でトルエン（25mL)に懸濁した。反応混合物に、 4 —ブロモピリジン 塩酸塩（884mg)、tert—ブトキシナトリウム（1.24g)、（S)— 2, 2， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1 , 1， 一ビナフチル (148mg)およびトリス（ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム (0) (86mg)を加え、 95°Cで 15時間撹拌した。反応混合 物を氷冷し、酢酸ェチル (20mL)で希釈した後、セライト (登録商標)でろ過した。ろ 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 1 : 0→50： 1→5： 1)で精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール = 1： 0→10： 1→クロ口ホルム：メタノール = 5： 1)で精製し 、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.38g)を得た。
TLC :Rf 0. 29 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.47, 1.58-1.71, 1.77, 3.11— 3.59, 6.66, 8.26。
3
[0209] 実飾 12
8—（4 ピリジ-ル）ー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 三塩酸塩
アルゴン雰囲気下、実施例 1で製造したィ匕合物をジォキサン (5mL)に溶解した。 混合物に 4N塩ィ匕水素酸 Zジォキサン溶液（10mL)を室温で加え、 30分間攪拌し た。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで 2回共沸して、以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
'H-NMR CCD OD)： δ 1.82, 2.06, 3.22, 3.44, 3.66— 3.90, 7.19, 8.11。
3
[0210] 施例 3
3 クロ口 1H—インドール— 6—カルボン酸
6 インドールカルボン酸（10g)を塩化メチレン（400mL)と N, N ジメチルホルム アミド (40mL)の混合溶媒に溶解した。混合物に N -クロロスクシンイミド (8.28g)を 加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を トルエンと塩化メチレンの混合溶媒（10 : 1)で洗浄して、以下の物性値を有する標題 化合物（lO.Og)を得た。
TLC :Rf 0. 26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
'H-NMRCDMSO-d ) : δ 7.41 -7.61, 7.63— 7.83, 7.95— 8.16, 11.58— 11.85, 12.55— 12.80。
[0211] 実施例 4
メチル { [ (3 クロロー 1H—インドールー 6 ィル）カルボ-ル]アミノ} (フエ-ル）ァ セタート
実施例 3で製造したィ匕合物（0. 978g)および (RS) - (±)—2—フエ-ルグリシンメ チルエステル（1. 04g)を N, N ジメチルホルムアミド（25mL)に溶解した。混合物 に、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0. 840g)、トリェチルァミン、 (2. lm L)および 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（1. 0 5g)を順次加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0. 35 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)。
[0212] 施例 5
{ [ (3 クロ口 1H—インドールー 6 ィル）カルボ-ル]アミノ} (フ -ル）酢酸 実施例 4で製造したィ匕合物をテトラヒドロフラン（5mL)とメタノール (5mL)の混合溶 媒に溶解した。反応溶液に、 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7mL)を加え室温で 3時間 撹拌した。反応混合物に 2M塩酸 (8mL)を加えて酸性とし、さらに水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮して、以下の物性 値を有する標題化合物（1. 62g)を得た。
TLC :Rf 0. 13 (メタノール：クロ口ホルム = 1 :4)。
[0213] 実施例 6
3 クロ口一 N— {2—ォキソ 1—フエ-ノレ一 2— [8— (4—ピリジ-ノレ） 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル]ェチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド [化 73]
Figure imgf000112_0001
実施例 5で製造した化合物 (0. lOlg)および実施例 2で製造したィ匕合物 (0.122g) を N, N ジメチルホルムアミド（2ml)に溶解した。混合物に、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（0. 061g)、トリェチルァミン（0. 13mL)および 1ー（3 ジメチル ァミノプロピル）— 3 ェチルカルポジイミド 塩酸塩 (0. 077g)を順次カ卩え、室温で 1 6時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (メタノール:クロ口ホルム = 1： 5)で精製して、以下の物性値を有する本発明化 合物（0. 0224g)を得た。
TLC :Rf 0. 30 (メタノール：クロ口ホルム = 1 :4)；
一 NMR (DMSO d )： δ 1.31— 1.47, 1.51— 1.65, 3.12, 3.21 -3.42, 3.63,
6
5.88, 6.79, 7.30-7.43, 7.46-7.57, 7.60-7.77, 7.96— 8.06, 8.07— 8.19, 8. 60-9.09, 11.39- 11.870
[0214] 実施例 6 (1)〜（7)
tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキシラート 塩酸塩の 代わりに相当するスピロ環化合物を用いて、実施例 1→実施例 2と同様の操作を行 ヽ 、 (RS) (土）—2—フエニルダリシンメチルエステルの代わりに相当するアミノ酸を 用いて、実施例 4→実施例 5→実施例 6と同様の操作を行って、以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
[0215] me (i)
3 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル]ェチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
TLC :Rf 0. 10 (メタノール：クロ口ホルム = 1 :4)；
'H-NMR CDMSO- d )： δ 1.46— 1.66, 1.67— 1.82, 1.82— 1.94, 3.24—3.51,
6
3.55-3.69, 3.92-4.16, 6.75— 6.89, 7.49-7.58, 7.60-7.75, 7.99, 8.09— 8. 16, 8.54, 11.70。
[0216] 実施例 6 (2)
3 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 1—フエ二ノレ一 2— [2- (4—ピリジ-ノレ） - 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ 8 ィル]ェチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド TLC:Rf 0.10 (メタノール：クロ口ホルム =1:4) ;
'H-NMRCDMSO-d )： δ 0.92— 1.18, 1.31— 2.01, 2.98— 3.80, 6.12, 6.35
6
-6.52, 7.25-7.57, 7.61-7.73, 7.95— 8.14, 8.77, 11.65。
[0217] 実施例 6 (3)
3 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 1—フエ二ノレ一 2— [9- (4—ピリジ-ノレ） -3, 9 ジァ ザスピロ [5.5]ゥンデ力 3 ィル]ェチル } - 1H インドール— 6 カルボキサミド TLC:Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール =5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 0.82-1.87, 3.12— 3.86, 6.08, 6.61, 7.26, 7.28-7.4
3
2, 7.47-7.54, 7.56— 7.66, 7.88— 7.98, 8.22, 8.70。
Figure imgf000114_0001
3 クロ口一 N— {2—ォキソ 1—フエ二ノレ一 2— [7- (4—ピリジ-ノレ） -2, 7 ジァ ザスピロ [3.5]ノナ— 2 ィル]ェチル } - 1H インドール— 6 カルボキサミド TLC:Rf 0.20 (メタノール：クロ口ホルム =1:3)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.55— 1.68, 1.71— 1.83, 3.20— 3.46, 3.60— 3.69,
6
3.73, 4.15, 5.71, 6.83, 7.19-7.44, 7.42-7.58, 7.62-7.76, 8.02, 8.11, 8. 86, 11.69。
[0219] 実施例 6 (5)
3 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 1—フエ二ノレ一 2— [2- (4—ピリジ-ノレ） -2, 7 ジァ ザスピロ [3.5]ノナ— 7 ィル]ェチル } - 1H インドール— 6 カルボキサミド TLC:Rf 0.17 (メタノール：クロ口ホルム =1:3)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.51— 1.85, 2.96— 3.87, 6.10, 6.37, 7.23-7.41,
6
7.42-7.55, 7.60-7.72, 7.99, 8.09, 8.79, 11.69。
[0220] 実施例 6 (6)
3 クロ口一 Ν— { (1R)—2—ォキソ 1—フエ-ノレ一 2— [8— (4 ピリジ-ノレ） 2, 8 ジァザスピロ [4.5 ]デカ 2 ィル]ェチル } 1 Η—インドール 6 カルボキサ ミド、
TLC:Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール =5:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.21— 1.90, 2.83— 3.92, 5.86, 6.68— 6.84, 7.25 -7.42, 7.43-7.57, 7.60-7.73, 7.99, 8.09, 8.69— 8.87, 11.63。
[0221] 実施例 6 (7)
3 クロ口一 N— { (IS)— 2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (4 ピリジ -ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル]ェチル } 1 H—インドール 6 カルボキサ ミド、
TLC :Rf 0. 26 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.21— 1.92, 2.82-3.94, 5.86, 6.68— 6.83, 7.25
6
-7.42, 7.43-7.57, 7.60-7.72, 7.99, 8.09, 8.69— 8.87, 11.63。
[0222] 実施例 7
tert -ブチル 2— [{ [ (3—クロ口 1H—インドール 6 ィル）カルボ-ル]ァミノ } (フエ-ル）ァセチル]— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 8—カルボキシラート 実施例 5で製造したィ匕合物（300mg)を塩化メチレン（5mL)に溶解した。アルゴン 雰囲気下、反応溶液に tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 8 カル ボキシラート 塩酸塩（253mg)、トリエチノレアミン（382 /z L)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（185mg)および 1— (3 ジメチルァミノプロピル）—3 ェチルカ ルボジイミド 塩酸塩（263mg)をカ卩え、一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル = 2 : 1→1： 10)で精製して、以下の物性値を有する標題化合 物（330mg)を得た。
TLC :Rf 0. 24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.08- 1.56, 1.63— 1.91, 2.70-3.83, 5.81— 5.94, 7.2
3
8-7.43, 7.46-7.66, 7.78-7.89, 7.96, 8.72。
[0223] 実施例 8
3 クロ口一 Ν— [2— (2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォキソ 1 フエ-ルェチル] 1H—インドールー 6 カルボキサミド 塩酸塩
実施例 7で製造したィ匕合物（325mg)をジォキサン (4mL)に溶解した。アルゴン雰 囲気下、反応溶液に 4N塩ィ匕水素酸 Zジォキサン溶液（3mL)を室温で加え、 2時間 攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、トルエンで 2回共沸して、以下の物性値を有す る標題化合物（330mg)を得た。
1H—NMR (CD OD)： δ 1.33— 2.11, 2.62-4.04, 5.89, 7.04-7.23, 7.30-7.
3
72, 7.95, 11.12。
[0224] 実施例 9
3 クロ口一 Ν— [2— (8—イソプロピノレ一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2 ォキソ 1 フエニルェチル] 1H—インドール 6 カルボキサミド 実施例 8で製造した化合物（70mg)をメタノール (2mL)に溶解した。溶液に酢酸（ 0. 2mL)、アセトン（92 L)、水素化シァノホウ素ナトリウム（0. lg)を室温でカ卩えて 2時間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミン（17 を加え、 45°Cで 2時間攪拌 した。反応混合物にアセトン（92 、水素化シァノホウ素ナトリウム（0. lg)を追カロ し、室温で 2時間、 45°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に、さらにトリェチルァミン（1 7 L)、アセトン（0. 3mL)、水素化シァノホウ素ナトリウム（0. lg)を追カロし、 45°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、トルエンで共沸した。残渣に塩化メ チレンと 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を塩化メチレンで抽出し た。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 1→7： 1)で精 製して、以下の物性値を有する本発明化合物（52mg)を得た。
TLC :Rf 0. 24 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.02, 1.07, 1.32— 1.98, 2.18-2.94, 3.00— 3.79, 5.8
3
0-5.92, 7.30-7.42, 7.47-7.67, 7.77-7.92, 7.95, 8.61。
[0225] 実施例 9 (1)
アセトンの代わりに、 1—メチルビペリジン一 4—オンを用いて、実施例 9と同様の操 作を行って、以下に示す発明化合物を得た。
[0226] 実施例 9 (1)
3 クロ口一 Ν— {2— [8— (1—メチル 4 ピベリジ-ル）一 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5 ]デカ 2 ィル] 2 ォキソ 1 フエ-ルェチル } 1 Η—インドール 6 力 ノレボキサミド TLC :Rf 0. 25 (クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン = 10 : 3 : 0. 1) ;
1H—NMR (CDC1 )： δ 1.06- 1.82, 1.82-2.02, 2.07-2.69, 2.79-3.76, 5.8
3
6, 7.22, 7.27-7.43, 7.46-7.66, 7.90, 7.98, 9.36。
[0227] 実施例 10
tert ブチル 2 ォキソー2— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ— 2—ィル]ェチルカルバマート
実施例 2で製造したィ匕合物（1. 24g)を塩化メチレン（20mL)に溶解した。アルゴン 雰囲気下、反応溶液に、 N— (tert—ブトキシカルボ-ル）グリシン（797mg)、トリエ チルァミン（2. 63mL)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（769mg)および 1 一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド 塩酸塩（ 1. 09g)を室温 で加え、終夜撹拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1： 0→100： 1→
5： 1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（750mg)を得た。
TLC :Rf 0. 25 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.45, 1.67, 1.77- 1.97, 3.17— 3.55, 3.61, 3.89, 5.4
3
6, 6.62-6.71, 8.21— 8.34。
[0228] 実施例 11
2—ォキソ—2— [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル] エタンァミン 三塩酸塩
実施例 10で製造したィ匕合物（150mg)をジォキサン（lmL)に溶解した。アルゴン 雰囲気下、混合物に 4N塩ィ匕水素酸 Zジォキサン溶液（2mL)を室温でカ卩え、 30分 間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで 2回共沸して、以下の物性値を 有する標題化合物を得た。
'H-NMR CCD OD)： δ 1.67- 1.84, 1.87- 1.97, 2.03, 3.22-3.92, 7.12-7.
3
22, 8.03— 8.16。
[0229] 実施例 12
6 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 2— [8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ィル]ェチル } 2—ナフタレンスルホンアミド
Figure imgf000118_0001
実施例 11で製造したィ匕合物（154mg)を塩化メチレン（5mL)に溶解した。ァルゴ ン雰囲気下、反応混合物にトリェチルァミン（251 L)および 6 クロロナフタレン— 2—スルホニルクロリド（115mg)を 0°Cでカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に 氷水を加え、塩化メチレンで 2回抽出した。次いで水層に食塩を加え、テトラヒドロフラ ンで 2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 : 0→ 100 : 1→30： 1)で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（142mg)を得た
TLC :Rf 0. 38 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.41 - 1.62, 1.62— 1.84, 3.05— 3.17, 3.23— 3.51, 3.6
3
7-3.75, 5.76, 6.60— 6.66, 7.58, 7.88-7.96, 8.23— 8.31, 8.42。
[0230] 実施例 12 (1)〜実施例 12 (5)
実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに相当するスピロ環化合物を用い、 Ν— (tert —ブトキシカルボ-ル)グリシンの代わりに相当するアミノ酸を用い、 6—クロロナフタ レンー2—スルホ-ルクロリドの代わりに相当するスルホ-ルクロリドを用いて、実施例 10→実施例 11→実施例 12と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
[0231] 実施例 12 (1)
(E) - 2- (3 アミノー 4 クロ口フエ-ノレ） N— {2—ォキソ 2— [8— (4 ピリジ -ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]ェチル }エチレンスルホンアミド TLC :Rf 0. 14 (クロ口ホルム：メタノール = 1 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.40- 1.89, 3.06— 3.18, 3.28-3.47, 3.56, 3.72-3.7
3
8, 4.19, 5.44, 6.60-6.70, 6.79— 6.89, 7.24-7.37, 8.22— 8.30。 [0232] 実施例 12 (2)
(E) -2- (5 クロ口一 2 チェ-ル） N— {2—ォキソ 2— [8— (4 ピリジ -ル） -2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル]ェチル }エチレンスルホンアミド TLC:Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.50-1.72, 1.80— 1.92, 3.14—3.23, 3.30— 3.50, 3.6
3
0, 3.76, 5.44, 6.43, 6.61— 6.69, 6.91, 7.06, 7.44, 8.24— 8.31。
[0233] 実施例 12 (3)
4 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 2— [8— (4 ピリジ-ノレ）一 2, 8 ジァザスピロ [4.5 ]デカ 2—ィル]ェチル }ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.56-1.69, 1.77-1.84, 1.87, 3.12— 3.26, 3.29— 3.5
3
8, 3.68, 5.73, 6.61— 6.70, 7.49, 7.82, 8.23— 8.35。
Figure imgf000119_0001
6 クロ口一 N— {2—ォキソ 2— [2— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4.5 ]デカ 8—ィル]ェチル } -2-ナフタレンスルホンアミド
TLC:Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.38-1.53, 1.86, 3.08, 3.14—3.62, 3.79, 5.86, 6.3
3
4, 7.58, 7.85-7.96, 8.21, 8.42。
[0235] 実施例 12 (5)
6 クロ口一 Ν— {2—ォキソ 1—フエ-ノレ一 2— [8- (4—ピリジ-ノレ） -2, 8 ジァ ザスピロ [4.5]デカ 2 ィル]ェチル } -2-ナフタレンスルホンアミド
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 0.94-1.72, 2.67-3.51, 5.00— 5.10, 6.32— 6.45, 6.5
3
1-6.63, 7.06-7.23, 7.46-7.58, 7.61-7.90, 8.07— 8.19, 8.24。
[0236] 実施例 13
2 フルォロ 5— [5— {[8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ— 2 ィル]カルボ-ル} 3—（トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 1 ィル]ベンゾ 二トリル アルゴン雰囲気下、 1 （3ーシァノー 4 フルオロフェ -ル）ー3 （トリフルォロメチ ル） 1H—ピラゾールー 5—力ルボン酸（国際公開番号 WO2002Z24690号パン フレットに記載された方法に従って製造した。 ) (188mg)をァセトニトリル (4mL)に溶 解した。反応溶液にピリジン（13. 6 L)およびォキサリルクロリド (44 μ L)を室温で 加え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸した。アル ゴン雰囲気下、得られた残渣をァセトニトリル（1. 5mL)に溶解した。この反応混合物 に、実施例 2で製造したィ匕合物（103mg)とトリエチルァミン (410 L)のァセトニトリ ル（3. 5mL)溶液を室温で加え、 1. 5時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 100： 0→15： 1)で精製して、以下の物性値を有する表題ィ匕合物（118mg)を得た
TLC :Rf 0. 42 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.60- 1.73, 1.88— 1.99, 3.19— 3.62, 3.66— 3.75, 6.6
3
2-6.72, 6.87, 7.30-7.40, 7.72-7.91, 8.28。
実施例 14
5— [5— { [8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]カルボ -ル } 3— (トリフルォロメチル）—1H ピラゾールー 1—ィル]—1, 2 ベンズイソ キサゾ一ノレ 3—ァミン
炭酸カリウム（ 186mg)とァセトヒドロキサム酸（5 lmg)を N, N ジメチルホルムアミ ド（0. 5mL)に懸濁し、室温で水（0. lmL)をカ卩えて 30分間撹拌した。反応混合物 に実施例 13で製造した化合物（112mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（0. 5mL) 溶液を加え、 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、へキサンと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力ゝら再 結晶した。得られた結晶をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒に溶解し、水および飽 和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られ た固体を、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する本 発明化合物 (49mg)を得た。
TLC :Rf 0. 16 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMR CCD OD)： δ 1.32- 1.56, 1.75— 1.92, 3.18— 3.29, 3.33— 3.50, 3.
3
59, 6.77, 7.12, 7.51— 7.63, 7.62-7.77, 7.97, 8.07。
[0238] 実施例 15
メチル 5—クロ口一 2— ({ [8— (4—ピリジ-ル）一2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、メチル 2—アミノー 5—クロ口べンゾアート（300mg)を塩化メチ レン（6mL)に溶解し、室温でトリェチルァミン（452 μ L)およびトリホスゲン（ 168mg) をカロえて 2時間撹拌し、イソシァネートの塩化メチレン溶液を調整した。アルゴン雰囲 気下、実施例 2で製造したィ匕合物（206mg)を塩化メチレン（5mL)に溶解し、室温で トリエチルァミン (439 μ L)および先に調整したイソシァネートの塩化メチレン溶液を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：トリェチルアミン= 1：0： 0→7 : 1 : 0
→7： 1： 0.1)で精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（297mg)を得た。
TLC :Rf 0. 29 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.68- 1.83, 1.93, 3.22-3.54, 3.65, 3.92, 6.68, 7.46,
3
7.97, 8.27, 8.64, 10.46。
[0239] 実施例 16
5—クロ口一 2— ({ [8— (4—ピリジ-ル）一2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル ]カルボ二ル}ァミノ)安息香酸
実施例 15で製造したィ匕合物（293mg)をメタノール（2. 5mL)に溶解した。反応混 合物に室温で 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (473 μ L)を加えて終夜撹拌した。反応混 合物に 2Ν塩酸（488 μ L)を加え、次!ヽで tert—ブチルメチルエーテル (2mL)をカロ え、 10分間攪拌した。析出した固体をろ取し、 tert—ブチルメチルエーテルで洗浄し て標題化合物（243mg)を得た。
[0240] 実施例 17 6 クロ口一 2— [8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル] -4H- 3, 1一べンゾォキサジンー4 オン
アルゴン雰囲気下、実施例 16で製造したィ匕合物（77mg)を塩化メチレン（2mL)に 溶解し、室温でォキサリルクロリド（24 L)および N, N—ジメチルホルムアミド (触媒 量)を加えて 2時間撹拌した。反応混合物に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基 性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（73mg)を 得た。
TLC :Rf 0. 29 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.74, 1.94, 3.24—3.39, 3.41— 3.53, 3.55, 3.72, 6.6
3
7, 7.18, 7.53, 7.96, 8.26。
[0241] 実施例 18
Ν— (4—クロ口— 2— { [ (5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8—（4 ピリジ-ル）ー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキサミド アルゴン雰囲気下、 2 -ァミノ 5 クロ口ピリジン（49mg)をテトラヒドロフラン（3m L)に溶解し、 0°Cでァリルマグネシウムブロミド（1. Omol/L エーテル溶液）（370 L)を加え 15分間攪拌した。反応混合物に、実施例 17で製造したィ匕合物（70mg) のテトラヒドロフラン (4mL)溶液をカ卩え、室温で 3時間、次いで 55°Cで終夜攪拌した 。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、冷 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液し た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 100 : 1→7： 1)で精製し、クロ口ホルム、酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶媒か ら再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（52mg)を得た。
TLC :Rf 0. 32 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CDMSO- d )： δ 1.44—1.62, 1.77- 1.91, 3.15— 3.54, 6.79, 7.53,
6
7.84-7.99, 8.03-8.16, 8.21, 8.44, 9.83, 11.14。
[0242] 実施例 18 (1)〜実施例 18 (25)
実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに相当するスピロ環化合物を用いて、実施例 1 5→実施例 16→実施例 17→実施例 18と同様の操作方法、さらに必要な場合には以 下の各実施例に特記された操作方法を行って、以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
[0243] 実施例 18(1)
N— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 9—ォキソ 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 3—カノレボキサミド
TLC:Rf 0.81 (メタノール：クロ口ホルム =1:9)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.43— 1.54, 1.60— 1.70, 2.20-2.28, 3.35— 3.45,
6
7.50, 7.80, 7.95, 8.07, 8.42, 9.88, 11.05。
[0244] 実施例 18 (2)
Ν— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 9 ヒドロキシー 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 3—力ノレボキサミド
TLC:Rf 0. 57 (メタノール：クロ口ホルム =1:9)；
'H-NMRCCD OD)： δ 1.15-1.30, 1.33— 1.52, 1.53— 1.62, 1.62— 1.80, 3.
3
37-3.63, 7.43, 7.75-7.82, 8.06— 8.18, 8.30。
Figure imgf000123_0001
N— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 9— (ジメチルァミノ）— 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 3—カルボキサミド 酢酸塩 TLC:Rf 0. 14 (メタノール：クロ口ホルム =1:9)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.12-1.27, 1.38— 1.64, 1.77-1.90, 2.48, 3.45— 3.57
3
, 7.42, 7.59, 7.73, 8.22, 8.29, 8.71, 10.35。
[0246] 実施例 18 (4)
Ν— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8—（2—ピリジ-ル）ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキサミド TLC:Rf 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.61-1.80, 1.93, 3.32-3.76, 6.61, 6.67, 7.40, 7.4
3
4-7.53, 7.58, 7.72, 8.13— 8.24, 8.32, 8.52, 8.79, 10.12。
[0247] 実施例 18 (5) N— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8— (4, 5 ジヒドロ一 1, 3—ォキサゾール 2—ィル） 2, 8 ジァザスピロ [4.5] デカン 2—カノレボキサミド
TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.53-1.71, 1.89, 3.27— 3.55, 3.59, 3.79, 4.31, 7.4
3
1, 7.59, 7.74, 8.17-8.24, 8.32, 8.51, 8.79, 10.13。
[0248] 実施例 18 (6)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8—メチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン一 2—カノレボキサミド
実施例 18と同様の操作方法によって製造されたィ匕合物中のスピロ環の保護基 (ter t ブトキシカルボニル基 (boc))を、実施例 2と同等の操作方法により脱保護して製 造された化合物（N—（4 クロロー 2— {[(5 クロロー 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ -ル }フエ-ル）— 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン— 2—カルボキサミド）に対して、 アセトンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いた実施例 9と同様の操作方法を行 、、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.44-1.75, 1.76— 1.96, 2.20-2.62, 3.36, 3.56, 7.4
3
2, 7.59, 7.74, 8.22, 8.31, 8.51, 8.72, 10.11。
[0249] ¾細 8(7)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8— (1—メチル 4 ピベリジ-ル）一 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン一 2—カルボ キサミド
パラホルムアルデヒドの代わりに 1 メチルビペリジン 4 オンを用 、て、実施例 1 8 (6)と同様の操作方法を行!ヽ、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.45-3.03, 3.23— 3.45, 3.46— 3.64, 7.41, 7.59, 7.7
3
3, 8.21, 8.31, 8.51, 8.78, 10.10。
[0250] 実施例 18 (8) N— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 8 イソプロピル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカンー2—力ノレボキサミド
アセトンを用いて実施例 18 (6)と同様の操作方法を行い、以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.18 (塩化メチレン:メタノール = 9:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.06, 1.47-1.78, 1.77-1.96, 2.32-2.86, 3.36, 3.4
3
7-3.65, 7.42, 7.60, 7.68-7.80, 8.23, 8.32, 8.53, 8.71, 10.14。
[0251] 実施例 18 (9)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2—メチルー 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン一 7—カルボキサミド
実施例 18と同様の操作方法によって製造されたィ匕合物中のスピロ環の保護基 (ter t ブトキシカルボニル基 (boc))を、実施例 2と同等の操作方法により脱保護して製 造された化合物（N—（4 クロロー 2— {[(5 クロロー 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ -ル }フエ-ル）一 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン一 7—カルボキサミド）に対して、 アセトンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いた実施例 9と同様の操作方法を行 、、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.78-1.88, 2.39, 3.13, 3.42— 3.54, 7.43, 7.59, 7.7
3
5, 8.23, 8.31, 8.42, 8.61, 10.38。
[0252] 実施例 18 (10)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン— 8—カルボキサミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
一 NMR(DMSO— d )： δ 1.38— 1.60, 1.76, 2.94, 3.13— 3.27, 3.39, 7.52,
6
7.82, 7.91-8.03, 8.05— 8.13, 8.44, 9.40, 9.88, 11.06。
[0253] 実施例 18 (11)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2—メチノレー 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン一 8—カノレボキサミド 実施例 18 (10)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.42 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.65-1.75, 2.33, 2.41, 2.58, 3.36— 3.66, 7.41, 7.5
3
7, 7.73, 8.21, 8.30, 8.41, 8.66, 10.32。
[0254] 実施例 18 (12)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル）
2, 9ージァザスピロ [5.5]ゥンデカンー9一力ノレボキサミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.27-1.78, 2.78— 3.06, 3.25— 3.49, 7.52, 7.84
6
7.93-8.04, 8.04-8.12, 8.45, 8.91, 9.90, 11.09。
[0255] 実施例 18 (13)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2—メチノレー 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カノレボキサミド
実施例 18 (12)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.59 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.22-1.73, 2.07-2.42, 3.51, 7.40, 7.56, 7.73, 8.1
3
6-8.24, 8.30, 8.43, 8.70, 10.32。
[0256] 実施例 18 (14)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル）
3, 9ージァザスピロ [5.5]ゥンデカンー3—力ノレボキサミド 塩酸塩
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.34—1.47, 1.50— 1.65, 2.99, 3.28— 3.45, 7.51
6
7.82, 7.91-8.00, 8.01— 8.14, 8.43, 8.80, 9.88, 11.06。
[0257] 実施例 18 (15)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 9ーメチノレー 3, 9—ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 3—カノレボキサミド 実施例 18 (14)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.49-1.65, 2.30, 2.33-2.48, 3.44—3.60, 7.40, 7.5
3
7, 7.72, 8.20, 8.30, 8.43, 8.70, 10.31。
[0258] 実施例 18 (16)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 9ーメチノレー 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—カノレボキサミド
実施例 18と同様の操作方法によって製造されたィ匕合物中のスピロ環の保護基 (ter t ブトキシカルボニル基 (boc))を、実施例 2と同等の操作方法により脱保護して製 造された化合物（N—（4 クロロー 2— {[(5 クロロー 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ -ル }フエ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 2—カルボキサミド）に対し て、アセトンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いた実施例 9と同様の操作方法を行 い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.37-1.76, 2.27, 2.30— 2.55, 3.38, 3.44—3.53, 7.4
3
2, 7.58, 7.73, 8.24, 8.29, 8.46, 8.55, 10.36。
[0259] 実施例 18 (17)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン— 2 カルボキサミド トリフルォロ酢酸塩
TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.78— 1.93, 3.03, 3.73, 7.54, 7.86— 8.10, 8.24,
6
8.36, 8.44-8.51, 9.76, 11.19。
[0260] 実施例 18 (18)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 7—メチルー 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン一 2—カルボキサミド
実施例 18 (17)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.45 (塩化メチレン:メタノール = 5:1) ;
'H-NMRCCDCl )： δ 1.82, 2.12-2.55, 3.78, 7.38, 7.57, 7.73, 8.15— 8.2
3
5, 8.31, 8.47, 8.83, 9.87。
[0261] 実施例 18 (19)
Ν— (4 クロ口一 2— {[ (5 クロ口一 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}—6 ヒドロ キシフエ-ル）— 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 塩酸塩 TLC:Rf 0.52 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.09— 1.84, 2.74-3.10, 3.21— 3.52, 7.08, 7.94,
6
8.09-8.21, 8.37, 8.75, 10.25— 10.85。
[0262] 実施例 18 (20)
Ν— (4—クロ口一 2— {[ (5—クロ口一 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}—6 ヒドロ キシフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボキサ ミド、
実施例 18 (19)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.49 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.29-1.81, 2.05— 2.48, 3.53, 7.14-7.21, 7.75, 8.2
3
1, 8.29, 8.51, 10.12, 11.03。
[0263] 実施例 18 (21)
Ν— (4 クロ口 2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 3 ォキソー1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5.5]ゥンデカンー9一力ノレボキサミド TLC:Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール =9:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.41— 1.61, 1.75, 3.00— 3.19, 3.72, 3.98, 7.51,
6
7.81, 7.90-7.99, 8.08, 8.42, 9.86, 11.05。
[0264] 実施例 18 (22)
Ν- (4 クロ口一 2— { [ (5 クロ口一 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}—6—メトキ シフエ-ル）— 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 塩酸塩 TLC:Rf 0.48 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)； H-NMR(DMSO-d )： δ 1.11— 1.71, 2.76-2.98, 3.21— 3.53, 3.83, 7.19,
6
7.28, 7.87-8.01, 8.16, 8.37, 8.81, 10.49。
[0265] 実施例 18 (23)
Ν- (4—クロ口一 2— { [ (5—クロ口一 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}—6—メトキ シフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボキサミ ド、
実施例 18 (22)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44 (塩化メチレン:メタノール = 5:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.19-1.67, 1.95— 2.49, 3.45, 3.87, 6.68, 6.97, 7.3
3
5, 7.66, 8.21, 8.29, 9.19。
[0266] 実施例 18 (24)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 塩酸塩 TLC:Rf 0.59 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.44—1.63, 1.91, 2.97, 3.12, 3.67, 3.78, 7.52,
6
7.82, 7.96, 8.07, 8.43, 9.41, 9.90, 11.07。
[0267] 実施例 18 (25)
Ν— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 4—メチル 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボキサミド 実施例 18 (24)の化合物に対して、実施例 18 (9)と同様の操作方法を行い、以下 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール =9:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.44-1.71, 2.05, 2.31-2.42, 3.23— 3.41, 3.69— 3.7
3
8, 3.84, 7.40, 7.57, 7.73, 8.21, 8.30, 8.40, 8.70, 10.33。
[0268] 実施例 19
tert ブチル 1 ォキソ—2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカンー8 カルボキシラート アルゴン雰囲気下、 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン— 1—オン 塩酸塩（380mg )を塩化メチレン（7. 5mL)に溶解した。混合物に室温でトリェチルァミン（555 μ L) およびジ— tert—ブチル ジカーボナート（456mg)を加え、 30分間攪拌した。反応 混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去した。得られた残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒で洗浄して、以 下の物性値を有する標題化合物（380mg)を得た。
TLC :Rf 0. 20 (クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.34- 1.51, 1.78- 1.92, 2.07, 2.91 -3.07, 3.30— 3.4
3
0, 3.89-4.09, 5.63。
[0269] 実施例 20
tert ブチル 2— [2 （ベンジルォキシ）ェチル ] 1 ォキソ 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン 8—カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例 19で製造したィ匕合物（380mg)の N, N ジメチルホル ムアミド（8mL)溶液に、室温で水素化ナトリウム（60% in oil) (72mg)およびベン ジル 2 ブロモェチルエーテル（283 L)をカ卩え、 50°Cで 1. 5時間攪拌した。反応 混合物に氷水を加え、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100： 1→20： 1) で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（621mg)を得た。
TLC :Rf 0. 38 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)；
1H—NMR (CDC1 )： δ 1.30- 1.40, 1.46, 1.74- 1.98, 2.92-3.07, 3.37— 3.5
3
5, 3.62, 3.97, 4.50, 7.26— 7.41。
[0270] 実施例 21
2— [2— (ベンジルォキシ）ェチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 1—オン 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、実施例 20で製造したィ匕合物（615mg)をジォキサン（3mL)に 溶解した。反応混合物に、室温で 4N塩化水素酸 Zジォキサン溶液（3mL)を加え、 1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで 2回共沸して、以下の物性 値を有する標題化合物を得た。 H-NMR (CD OD)： δ 1.62— 1.75, 1.88— 2.08, 3.03— 3.17, 3.38— 3.55, 3.
3
59-3.67, 4.47-4.53, 7.23— 7.37。
[0271] 実施例 22
2— [2 (ベンジルォキシ）ェチル] 8— (4 ピリジ-ル） 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカン 1 オン
アルゴン雰囲気下、実施例 21で製造したィ匕合物（513mg)をトルエン（15mL)に 懸濁した。反応混合物に、室温で 4 ブロモピリジン 塩酸塩（369mg)、 tert ブト キシナトリウム（516mg)、 (S) - 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） 1, 1，ービナフ チル（61. 5mg)およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (36.2mg)を 加え、 95°Cで終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、 tert—ブチル メチルエーテルと 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に、セライト (登録商標)でろ過した。ろ液を分液し 、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 100： 1→30： 1→5： 1)で精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（599mg)を 得た。
TLC :Rf 0. 32 (クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.45- 1.56, 1.91— 2.03, 3.04—3.17, 3.42— 3.56, 3.6
3
3, 3.74-3.86, 4.51, 6.66, 7.28-7.41, 8.25。
[0272] 実飾 123
2— (2 ヒドロキシェチル）—8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ンー1 オン
実施例 22で製造したィ匕合物（599mg)をメタノール (6mL)に溶解した。アルゴン雰 囲気下、反応溶液に室温で 5%パラジウム Z炭素（60mg)を加えた。反応混合物を 、水素雰囲気下、 2時間攪拌した。反応混合物に 20%水酸化パラジウム Z炭素 (50 %含水）（60mg)を追加し、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合物に 4N塩化水 素酸 Zジォキサン溶液 (3mL)を添加し、水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応混合 物をセライト (登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物 (414mg)を得た。 H— NMR (CD OD) : δ 1.62— 1.74, 1.86— 2.00, 2.14, 3.44— 3.59, 3.68, 4.
3
10-4.24, 7.17, 8.09。
[0273] 実施例 24
2— (2 アジドエチル）—8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 1 オン
アルゴン雰囲気下、実施例 23で製造した化合物（204mg)を塩化メチレン（5mL) に溶解した。反応混合物に 0°Cでトリェチルァミン（352 μ L)およびメシルクロリド（74 を加え 1時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。水 層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わ せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られたメシル体（230mg)を、 N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温でアジィ匕 ナトリウム（220mg)を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩 ィ匕メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、以 下の物性値を有する標題ィ匕合物（140mg)を得た。
TLC :Rf 0. 21 (クロ口ホルム：メタノール = 3 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.49- 1.61, 1.94—2.08, 3.06— 3.20, 3.43— 3.52, 3.7
3
7-3.88, 6.67, 8.26。
[0274] 実飾 125
2— (2 アミノエチル）—8— (4 ピリジ-ル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 1 オン
実施例 24で製造したィ匕合物（135mg)のメタノール (5mL)溶液に、アルゴン雰囲 気下、室温で 20%水酸化パラジウム Z炭素（50%含水）（20mg)を加えた。反応混 合物を水素雰囲気下 2時間攪拌した。反応混合物をセライト (登録商標)でろ過し、ろ 液を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（123mg)を得た。
'H-NMR CCDCl )： δ 1.47- 1.61, 1.93— 2.10, 2.87, 3.03— 3.18, 3.31— 3.4
3
5, 3.76-3.90, 6.66, 8.25。
[0275] 実施例 26
6 クロ口一 Ν— {2— [1—ォキソ 8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2—ィル]ェチル } -2-ナフタレンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、実施例 25で製造したィ匕合物（57mg)を塩化メチレン（2mL)に 溶解した。混合物に、 0°Cでトリェチルァミン（38 L)および 6 クロロナフタレン一 2 —スルホニルクロリド（60mg)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え 、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム：メタノール：トリェチルアミン= 100:1: 0→7： 1： 0→7 :1:0.1)で精製し 、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =100: 1→8:1) で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（67mg)を得た。
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.48-1.61, 1.92— 2.08, 3.08— 3.25, 3.39— 3.50, 3.7
3
4-3.87, 5.59, 6.67, 7.52-7.63, 7.84-7.97, 8.25, 8.39。
[0276] ¾ 列 26(ί)
6 クロロナフタレン一 2—スルホユルク口リドの代わりに、実施例 3で製造した化合 物を用いて、実施例 26と同様の操作を行って、以下に示す本発明化合物を得た。
[0277] 実施例 26(1)
3 クロ口一 Ν— {2— [1—ォキソ 8— (4 ピリジ-ル）一2, 8 ジァザスピロ [4.5
]デカ 2 ィル]ェチル } 1H—インドールー 6 カルボキサミド
TLC:Rf 0.09 (クロ口ホルム：メタノール =3:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.29— 1.41, 1.50— 1.65, 1.94, 2.90— 3.04, 3.37
6
-3.48, 3.64-3.78, 6.71, 7.46-7.60, 7.69, 7.88, 8.08, 8.38— 8.51, 11.69。
[0278] 実施例 27
5 クロ口一 Ν— (5 クロ口一 2 ピリジ-ノレ） 2 二トロべンズアミド
5 クロロー 2 -トロ安息香酸（3.0g)の塩化メチレン溶液（30mL)に、 N, N—ジ メチルホルムアミド（一滴）をカ卩え、氷浴下、ォキサリル クロリド（1.5mL)をゆっくり滴 下した。反応混合物を室温で 5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下 濃縮して、 5 クロロー 2 二トロべンゾィノレ クロリドを得た。
5 クロ口一 2 アミノビリジン（2.8g)のテトラヒドロフラン溶液（28mL)に、トリェチル ァミン (6.3mL)をカ卩え、氷浴下 10分間撹拌した。反応混合物に、 5 クロ口 2 -ト 口ベンゾィル クロリドのテトラヒドロフラン溶液（10mL)をゆっくり滴下し、室温で 2時 間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1)で精製し て、 5 クロ口一 N— (5 クロ口一 2 トロべンゾィノレ） -N- (5 クロ口一 2 ピリジ -ル） 2 二トロべンズアミド（1.6g)を得た。
このアミド誘導体のメタノール溶液（14mL)に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (4mL) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（1.2g)を得た。
TLC :Rf 0. 45 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 8.97, 8.27, 8.10, 7.93, 7.76, 7.61, 7.60。
3
[0279] 実飾 128
2 アミノー 5 クロ口一 Ν— (5 クロ口一 2 ピリジ-ノレ）ベンズアミド
実施例 27で製造した化合物（300mg)の酢酸溶液 (9mL)に、鉄粉末（268mg)を 加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライト (登録商 標）を通して濾過した。濾液にトルエンを加え、減圧下濃縮した（2回)。得られた残渣 を酢酸ェチルに溶解し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（270mg) を得た。
TLC :Rf 0. 55 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 8.50, 8.26, 7.72, 7.49, 7.20, 7.66, 5.60。
3
[0280] 実施例 29
tert—ブチル 9—ォキソ—3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 7—ェン— 3—カルボキ シラート
tert—ブチル 4 ホルミル一 1 ピぺリジンカルボキシラート（lO.Og)のテトラヒドロ フラン溶液（200mL)に、アルゴン雰囲気下、氷冷しながら水酸ィ匕カリウム（1.54g)の エタノール溶液（lOmL)を滴下し、 10分間撹拌した。反応混合物に、氷冷しながら 3 —ブテン— 2—オン（7.81mL)を滴下し、 1.5時間かけてゆっくり室温まで昇温した。 反応混合物を 65°Cで 4時間撹拌した。反応混合物に、 10°C以下で冷 1N塩酸を加 えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1→2： 1 )で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (5.68g)を得た。
TLC :Rf 0. 61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0281] 実施例 30
tert—ブチル 9—ォキソ 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 3—カルボキシラート 実施例 29で製造したィ匕合物（5.68g)のメタノール溶液（30mL)に、アルゴン雰囲気 下、室温で 10%パラジウム炭素（250mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、 6時間激しく撹拌した。反応混合物を、セライト (登録商標）を用いてろ過し、ろ液を減 圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 2： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (4.16g)を得た。
TLC :Rf 0. 36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
[0282] 実施例 31
tert—ブチル 2 シァノ—1—ォキサ—9 ァザジスピロ [2. 2. 5. 2]トリデカン— 9 一力ノレボキシラート
実施例 30で製造したィ匕合物 (4.16g)に、アルゴン雰囲気下、室温でクロロアセトニト リル（1.08g)をカ卩えた。反応混合物を氷冷し、 tert ブトキシカリウム（1.69g)の tert— ブタノール溶液 (40mL)を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル =4 : 1→3： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（2.2 3g)を得た。
TLC :Rf 0. 59 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0283] 実施例 32 3- (tert ブトキシカルボ-ル） 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 9—カルボン酸 実施例 31で製造したィ匕合物（2.23g)を、 N, N ジメチルホルムアミド (4mL)、ァセ トニトリル (4mL)および水（0.5mL)の混合溶媒に溶解した。反応溶液に、室温で臭 ィ匕リチウム（948mg)を加え、 90°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 tert ブチル メチルエーテルで希釈した。希釈液を 0.5N水酸化ナトリウム水溶液で 逆抽出した。水層を tert ブチル メチルエーテルで洗浄した。水層を 1N塩酸で酸 性とし、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、以下の物性値 を有する標題化合物（1.09g)を得た。
TLC :Rf 0. 30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0284] 実施例 33
tert -ブチル 9— { [ (4—クロ口 2— { [ (5—クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ -ル }フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル} - 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 3—カルボキ シラート
実施例 32で製造したィ匕合物（305mg)を、 N, N ジメチルホルムアミド（2mL)とテ トラヒドロフラン (2mL)の混合溶媒に溶解した。反応溶液を、アルゴン雰囲気下、室 温でトリェチルァミン（268 μ L)を加えた。反応混合物を氷冷し、イソブチル クロロホ ルメート（126 を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に、実施例 28で製 造した化合物（200mg)のテトラヒドロフラン溶液 (2mL)を加え、 60°Cで一晩撹拌し た。反応混合物を室温まで冷却し、 1N塩酸を加えて酸性とした後、へキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 1→3： 1)で精製 し、以下の物性値を有する標題化合物 (49mg)を得た。
TLC :Rf 0. 50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
[0285] 実施例 34
N— (4—クロ口— 2— { [ (5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン一 9—カノレボキサミド 塩酸塩
[化 75]
Figure imgf000137_0001
実施例 33で製造したィ匕合物 (48mg)のジォキサン溶液 (0.5mL)に、アルゴン雰囲 気下、室温で 4N塩ィ匕水素：ジォキサン溶液 (0.5mL)を加え、 3時間撹拌した。反応 混合物を減圧下濃縮し、さらにメタノールで 3回共沸して、以下の物性値を有する本 発明化合物 (44mg)を得た。
TLC :Rf 0. 54 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)；
lH-NMR (DMSO-d )： δ 0.95—1.86, 2.19-2.37, 2.98, 7.56, 7.77, 7.89—8
6
.01, 8.11, 8.43, 8.57, 10.23, 11.06。
[0286] 実飾 135
7- (tert ブトキシカルボ-ル）—7 ァザスピロ [3. 5]ノナン— 2—カルボン酸 tert—ブチル 2 シァノ 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン一 7—カルボキシラート（Ch em. Pharm. Bull.、 52卷、 675— 687頁（2004年）に記載のィ匕合物）（0.397g)を 濃塩酸（15mL)に溶解し、 95°Cで 12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣（345mg)を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8mL)、およびテトラヒドロフラ ン（20mL)の混合溶液に溶解した。反応混合物に、ジ—tert ブチル ジカーボナ 一 Hl.04g)を加え、 1時間激しく撹拌した。反応混合物に、ジェチルエーテルおよび 水を加え、分液した。水層を氷冷下、 2N塩酸 (8mL)で酸性とし、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 1： 99→10： 90)で精 製して、以下の物性値を有する標題化合物（305mg)を得た。
TLC :Rf 0. 53 (メタノール：酢酸ェチル = 1 : 9)。
[0287] 実施例 36 N— (4—クロ口— 2— { [ (5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン— 2—カルボキサミド 塩酸塩
実施例 32で製造した化合物の代わりに、実施例 35で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 33→実施例 34と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC :Rf 0. 46 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)。
1H— NMR (DMSO d )： δ 1.50— 1.81, 1.86— 2.11, 2.77-3.05, 3.09— 3.31
6
, 7.56, 7.76, 7.85-8.00, 8.11, 8.37-8.49, 8.55— 8.82, 10.18, 11.07。
[0288] 実施例 37
Ν— (4—クロ口— 2— { [ (5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱ-ル） 7 -メチル 7 ァザスピロ [ 3. 5]ノナン一 2 カルボキサミド
実施例 36で製造した化合物（17.6mg)の N ジメチルホルムアミド（3mL)溶液 に、トリェチルァミン（77 L)およびヨウ化メチル（23 L)をカ卩え、室温で 1時間撹拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：酢酸:水 = 3： 1： 1)で精製し、得られた酢酸塩を酢酸ェチルに溶解後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下濃縮して、以下の物性値を 有する本発明化合物（lmg)を得た。
TLC :Rf 0. 33 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)；
'H-NMR CCDCl )： δ 0.80-1.80, 2.26, 3.14, 3.30—3.80, 7.50, 7.64, 7.76,
3
8.24, 8.31, 8.52, 8.69, 10.63。
[0289] 実施例 38
メチル 3 アミノー 2 ピリジンカルボキシラート
3 -ァミノ 2 ピリジンカルボン酸 (2.00g)のテトラヒドロフラン（ 10mL)とメタノール (lOmL)の混合溶液に、室温でトリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液（2mol ZL、 8.5mL)を加え、 10分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 10 : 1)で精製し、以 下の物性値を有する標題化合物（1.30g)を得た。 TLC :Rf 0. 73 (酢酸ェチル:メタノール = 10 : 1)。
[0290] 実施例 39
3 アミノー N— (5 クロロー 2 ピリジニノレ） 2 ピリジンカノレボキサミド
実施例 38で製造した化合物（300mg)の N, N ジメチルホルムアミド（1.5mL)溶 液に、アルゴン雰囲気下、室温で 5 クロ口 2 ピリジンアミン（1.27g)をカ卩え、 100 °Cで終夜撹拌した。反応混合物を、さらに 125°Cで 4時間撹拌した。炭酸カリウム（32 6mg)を加え、反応混合物を 125°Cで 7時間、さらに 100°Cで終夜撹拌した。反応混 合物を室温まで冷やした後、 1N塩酸をカ卩えて酸性にし、へキサンと酢酸ェチルの混 合溶媒で抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和 食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、以下の物 性値を有する標題化合物 (287mg)を得た。
TLC :Rf 0. 52 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
[0291] 実施例 40
tert -ブチル 9— { [ (2— { [ (5 クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル } 3— ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル}— 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 3—カルボキシラ ート
実施例 32で製造した化合物（30mg)の塩化メチレン（lmL)溶液に、アルゴン雰囲 気下、 10°C以下で N, N ジメチルホルムアミド (触媒量）とォキサリルクロリド（11 L)を加え、 20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、 tert—ブチル 9— (ク ロロカルボ-ル）—3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 3—カルボキシラートを得た。 実施例 39で製造した化合物（24mg)の塩化メチレン (0.5mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温でトリェチルァミン（27 μ L)および前記酸クロリド誘導体 (約 32mg)の 塩化メチレン (0.5mL)溶液を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に N, N ジメチル アミノビリジン (触媒量)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に、さらにトリェチルァミン (94 L)および N, N—ジメチルァミノピリジン (4.0mg)、および前記酸クロリド誘導 体 (約 106mg)を加え、 40°Cで 3時間、 45°Cで終夜撹拌した。さらに反応混合物に 塩化エチレン（1.5mL)を加えて 80°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷や した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（トルエン:酢酸ェチル = 15： 1→10： 1)で精製し、さらに PTLC (分取薄層ク 口マトグラフィー）（へキサン:酢酸ェチル =3:1)で精製して、以下の物性値を有する 標題化合物（16.9mg)を得た。
TLC:Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル =2:1)。
[0292] 実施例 41
N— (2— {[(5 クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル } 3 ピリジ -ル） 3— ァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カノレボキサミド 塩酸塩
実施例 33で製造した化合物の代わりに、実施例 40で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 34と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.09—1.94, 2.33-2.46, 2.91—3.13, 7.71, 8.04, 8.
6
21, 8.28-8.64, 9.00, 10.66-10.97, 11.52。
[0293] 実施例 42
Ν— (2— { [ (5 クロ口一 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル} - 1 ベンゾフラン一 3 —ィル）—3—ァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 塩酸塩
実施例 40に記載の tert ブチル 9 （クロ口カルボ-ル）ー3 ァザスピロ [5.5] ゥンデ力ン一 3 カルボキシラート（約 65mg)、3 アミノー N— (5 クロ口一 2 ピリ ジ -ル） 1—ベンゾフラン一 2 -カルボキサミド（国際公開第 03Z082847号パンフ レット参考例 74に記載の化合物）（30mg)および N, N ジメチルァミノピリジン（1.3 mg)の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温でピリジン（l.OmL)をカ卩え、 70°Cで 4時 間撹拌した。反応混合物を氷冷して冷 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を冷 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5: 1→3:1)で精製し、 tert—ブチル 9 — {[(2— {[(5 クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル} 1 ベンゾフラン— 3 —ィル）ァミノ]カルボ-ル}— 3—ァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 3—カルボキシラート (45mg)を得た。
[0294] 実施例 40で製造したィ匕合物の代わりに、前記 tert ブチル カルボキシラート誘導 体を用いて、実施例 41と同様の操作を行って、本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.10—1.90, 2.91—3.11, 7.27-7.39, 7.47-7.58, 7.6
6
0-7.69, 7.86, 7.97, 8.14, 8.44, 8.60, 10.11, 10.58。
[0295] 実施例 43
tert -ブチル 9— {[(2— {[(5 クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル } 3— ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル} 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 2—カルボ キシラート
メチル 2 アミノー 5 クロ口べンゾアートの代わりに、実施例 38で製造した化合物 を用いて、実施例 15→実施例 16→実施例 17→実施例 18と同様の操作を行って、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 1.37-1.74, 3.22—3.56, 3.65—3.83, 7.44, 7.68-7.75, 8.
3
19, 8.27-8.37, 9.01, 10.92, 11.42。
[0296] 実施例 44
Ν— (2— {[(5 クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル } 3 ピリジ -ル）—2, 9 ージァザスピロ [5.5]ゥンデカン 9一力ノレボキサミド 塩酸塩
実施例 33で製造した化合物の代わりに、実施例 43で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 34と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(酢酸ェチル：酢酸：水 = 3:1:1)；
'H-NMRCDMSO-d )： δ 1.41—1.79, 2.89—3.03, 3.37—3.54, 7.64, 8.05, 8.
6
14-8.23, 8.29, 8.46, 8.68—8.87, 8.87—8.92, 10.82, 11.19。
[0297] 実施例 44(1)〜（2)
実施例 38で製造した化合物の代わりに、相当するァ-リン誘導体を用いて、実施 例 43→実施例 44と同様の操作を行って、以下の本発明化合物を得た。
[0298] 実施例 44(1) N— (3— { [ (5 クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル } 2 ピラジュル）― 2 , 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 9一力ノレボキサミド 塩酸塩
TLC :Rf 0. 20 (メタノール：クロ口ホルム = 1 :4)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.37-1.77, 2.89—3.04, 3.40—3.52, 7.98, 8.15, 8.
6
32, 8.43, 8.54, 8.75, 10.13, 10.61。
[0299] 実施例 44 (2)
Ν— (2— { [ (5 クロ口一 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル} - 1 ベンゾフラン一 3 —ィル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 塩酸塩
TLC :Rf (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.34—1.86, 2.84—3.16, 7.31, 7.46-7.57, 7.58-7.6
6
6, 7.98, 8.06-8.17, 8.44, 8.59—8.83, 9.34, 10.63。
[0300] m m
一般式 (I)で示される本発明化合物が FXa阻害活性を有することは、以下の実験 によって確認された。
¾施例 45： FXa阳害活件の測定
5%DMSO溶液に調製した本発明化合物（20 L)に、 0. 1M トリス'塩酸 (PH7 . 4)、 0. 3M 塩ィ匕ナ卜リウム、 0. 4% ポリエチレングリコーノレ 6000にて調製したヒ卜 F Xa (.product No. 52o, American diagnostic a inc. 、 1. dUz mL、 50 μ L) を添加し、 37°Cで 10分間保温した。蒸留水にて 0. 3mMに調製した S— 2222 (N— ベンゾィル L イソロイシル -L-グルタミルグリシル -L-アルギ-ン p 二トロ ァ -リド塩酸塩、第一化学、 30 L)を添カ卩し、 405nmの吸光度を 15秒間のインター バルで 5分間測定し、初速度 (mODZmin)を求めた。
IC 値は、以下の式を用いて算出した。
50
酵素活性阻害率 = 100 X { (Cont-BL) (Comp-BL) }/ (Cont-BL)
[ブランク群 (BL)：本発明化合物および酵素を含まない溶液に、基質を添加した (m OD/min) 0
コントロール群 (Cont)：本発明化合物を含まない溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD/min)。 化合物群 (Comp)：本発明化合物を含む溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD / min) o ]
上式に従って求めた酵素阻害率を縦軸に、口ジット変換した本発明化合物の濃度 を横軸にとりグラフ化し、最小二乗法による直線回帰により、コントロール群の酵素活 性値 (mODZmin)を 50%阻害する濃度を算出した。
この実験によって、一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、実施例 18 (23)で示 される化合物の FXa阻害活性は、 IC 値 0. 01 μ Μを示す一方、国際公開第 00/3
50
9118号パンフレットに記載の Ν— (4—クロ口一 2— { [ (5—クロ口一 2 ピリジ-ル）ァ ミノ]カルボ-ル}フエ-ル） 4 イソプロピル 1 ピぺラジンカルボキサアミド（以 下、対照化合物 1とする。 )は、 IC 値 0. 034 Μの FXa阻害活性を示した。
50
一般式 (I)で示される本発明化合物のトロンビン阻害活性は、以下の実験によって 確認された。
¾施例 46：トロンビン阳害活件の沏 I定
5%DMSO溶液に調製した本発明化合物（20 L)に、 0. 1M トリス'塩酸 (PH7 . 4)、 0. 3M 塩ィ匕ナ卜リウム、 0. 4% ポリエチレングリコーノレ 6000にて調製したヒ卜卜 ロンビン（Cat No. T1063、 Sigma, 50 /z L)を添加し、 37°Cで 10分間保温した。 蒸留水にて 0. 3mMに調製した S— 2366 (L ピログルタミル— L プロリル— L— アルギニン—p -トロア-リド塩酸塩、第一化学、 0.16U/mL、 30 L)を添加し、 405nmの吸光度を 15秒間のインターバルで 5分間測定し、初速度（mODZmin)を 求めた。
IC 値は、以下の式を用いて算出した。
50
酵素活性阻害率 = 100 X { (Cont-BL)一（Comp— BL) }/ (Cont-BL)
[ブランク群 (BL)：ィ匕合物および酵素を含まない溶液に、基質を添加した (mODZ mm)。
コントロール群 (Cont)：ィ匕合物を含まない溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD / mm)。
化合物群 (Comp)：化合物を含む溶液に、酵素及び基質を添加した (mODZmin) o ] 上式に従って求めた酵素阻害率を縦軸に、口ジット変換した本発明化合物の濃度 を横軸にとりグラフ化し、最小二乗法による直線回帰により、コントロール群の酵素活 性値 (mODZmin)を 50%阻害する濃度を算出した。
この実験によって得られた一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、実施例 18 (2 3)で示される化合物のトロンビン阻害活性値は IC 値 43. 7 Mであり、実施例 45
50
に記載した FXa阻害活性値と十分に乖離して 、た。
[0302] 実施例 47：外 系凝^！時間 (PT)測定
ヒト血漿 45 μ Lに 10%DMSO溶液に調製した本発明化合物 5 μ Lを加え、 37°Cで 3分間インキュベートした後、 Thromboplastin' C Plus (Dade Behring)を 100 /z L添加し凝固時間を測定した。凝固時間 2倍延長濃度は、化合物の代わりに 10% DMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。凝固時間の測定には全自動血 液凝固測定装置 (CA— 5000、 Sysmex)を使用した。ヒト血漿は健常人（3人）の上 腕正中静脈より 3. 8 %クェン酸ナトリウム溶液が 5mL入つたシリンジで血液を 45mL 採血し、 1800g、 4°C、 15分間の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存した ものを使用した。
この実験によって、一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、実施例 18 (23)で示 される化合物の凝固時間 2倍延長濃度は 0. 70 Mである一方、対照化合物 1の凝 固時間 2倍延長濃度は 5. 5 Mであった。
[0303] us：内 ra 凝困時間 (APTT)沏 I定
上記ヒト血漿 45 μ Lに 10%DMSO溶液に調製した本発明化合物 5 μ Lを加え、 37 。Cで 1分間インキュベートし、 Dade Actin Activated Cephaloplastin Reagen t (Dade Behring)を 50 L添カ卩した後、 2分間インキュベートし、 0. 02M塩化カル シゥム溶液 50 Lを添加し凝固時間を測定した。凝固時間 2倍延長濃度は、化合物 の代わりに 10%DMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。凝固時間の測 定には全自動血液凝固測定装置 (CA— 5000、 Sysmex)を使用した。
この実験によって、一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、実施例 18 (23)で示 される化合物の凝固時間 2倍延長濃度は 1. 2 ;z Mである一方、対照化合物 1の凝固 時間 2倍延長濃度は 26. 2 Mであった。 [0304] 実施例 49：トロンビン産牛.能の測定
トロンビン産生能の測定は The Thrombogram (登録商標） Guide (Thrombin oscope BV)に準じて行った。 12%DMSO溶液に調製した本発明化合物 に 対して、 PPP Reagent (Thrombinoscope BVから購入）あるいは Thrombin C alibrator (Thrombinoscope BVから購入）を 20 μ L、およびヒト血漿 74 μ Lをカロ え、 37°Cで 5分間インキュベートした。塩化カルシウム lOOmMを含む蛍光基質 Z— GGR- AMC (Bachem, Ca # 1—1140) 2. 5mM溶液を 20 L添カ卩することにより 、トロンビン産生を惹起した。蛍光強度の変化を 60分間測定した。トロンビンが最大 濃度に到達するまでの時間（基質分解速度が最大となる時間）を Time To Peak, そのときのトロンビン濃度 (基質分解速度）を Peak Heightとした。 12%DMSO溶 液を添カ卩したときの Time To Peakを 1. 5倍に延長する化合物の濃度を TGxl . 5 値とした。蛍光強度は 96穴プレート（サーモエレクトロン株式会社、 Ca # 3655)を用 V、てプレートリーダーフルォロメーター（フルォロスキャンアセント、サーモエレクトロン 株式会社）で測定した。 Time To Peakおよび Peak Heightは、ソフトウェア Thro mbogram (登録商標； Thrombinoscope BV力も購入）により自動的に算出された 。ヒト血漿は健常人（3人）の上腕正中静脈より 3. 8%クェン酸ナトリウム溶液が 5mL 入ったシリンジで血液を 45mL採血し、 1800g、 4°C、 15分間の遠心により分離した 血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。
その結果、一般式 (I)で示される本発明化合物は、： L M以下の TGxl . 5値を示 すことがわかった。例えば、実施例 18 (23)で示される化合物の TGxl . 5値は 0. 10 μ Μであった。一方、対照化合物 1の TGxl . 5値は 1. 8 μ Μであった。
[0305] [製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
[表 1] • 3—クロロー N— { 2—ォキソ— 1 _フエニル一 2— [ 8— ( 4—ピリジニル） 一 2， 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ] デカー 2 —ィル] ェチル } 一 1 H—インドールー 6—力ルポ キサミド …… 1 0 0 g
•カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） …… 2 0 g
•ステァリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 1 0 g
'微結晶セルロース …… 8 7 0 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mLずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
[表 2]
• 3—クロ口— N— { 2 —ォキソ一 1 —フエニル— 2 _ [ 8— （4—ピリジニル） —2 , 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ] デカ— 2 —ィル] ェチル } _ 1 H—インド一ルー 6—力ルポ キサミド …… 2 0 0 g
•マンニトール …… 2 0 g
-蒸留水 …… 5 0 L 産業上の利用可能性
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXa阻害活性を有し、外因系および内因 系の凝固カスケードを抑制するため、血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、例 えば、心血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、脳血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、静脈 血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、および Zまたは全身性および Zまたは末梢性の血 栓'塞栓症等の予防および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000147_0001
(式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 R2は置換基を表わし、 R3は水素原子 または置換基を表わし、 R1と R2は一緒になつて、置換基によって置換されていてもよ い環を形成してもよぐ環 Aは R1および R2で置換され、さらに置換基によって置換さ れていてもよい単環を表わし、環 Bは R3で置換され、さらに置換基によって置換され ていてもよい単環を表わし、 Xは炭素原子または窒素原子を表わし、 Wは炭素原子ま たは窒素原子を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その溶媒 和物またはそれらのプロドラッグ。
[2] Xが窒素原子であり、 Wが窒素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] Xが炭素原子であり、 Wが窒素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[4] R3が水素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[5] 環 Aが 3〜8員の単環であり、環 Bが 3〜8員の単環である請求の範囲第 1項記載の 化合物。
[6] 環 A力 〜7員の単環であり、環 Bが 4〜7員の単環である請求の範囲第 5項記載の 化合物。
[7] 一般式 (IA)
[化 2]
Figure imgf000147_0002
(式中、 ring 1は置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R4は水素原子または置 換基を表わし、 R1と R4は一緒になつて、結合手または置換基によって置換されてい てもよ 、環を形成してもよぐ Yは結合手または置換基によって置換されて 、てもよ 、 主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、 Zは結合手または置換基によって置換さ れて 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、その他の記号は請求の 範囲第 1項と同じ意味を表わす。）である請求の範囲第 1項記載の化合物。
一般式 (I 1)
[化 3]
Figure imgf000148_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 7項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 7項記載の化合物。
一般式 (I 2— 1)
[化 4]
Figure imgf000148_0002
(式中、 R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求の範囲第 1項お よび第 7項と同じ意味を表わす。 )である請求の範囲第 8項記載の化合物。
[10] 一般式 (I 2— 2)
[化 5]
Figure imgf000148_0003
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項、第 7項および第 9項と同じ意味を表わす , )である請求の範囲第 8記載の化合物。 一般式 (I
Figure imgf000149_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 7項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 7項記載の化合物。
[12] 一般式 (IB)
[化 7]
Figure imgf000149_0002
(式中、 ring2および ring3は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基 を表わし、 Uおよび Vは、それぞれ独立して、結合手または置換基によって置換され て!、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを表わし、その他の記号は請求の範 囲第 1項と同じ意味を表わす。）である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[13] 一般式 (I 4)
[化 8]
Figure imgf000149_0003
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 12項記載の化合物。
[14] ring3力 置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピラジン、チォフェン、ベン ゾフランまたはベンゾチォフェン環である請求の範囲第 13項記載の化合物。
[15] ring3が置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環であり、 ring2が置換基を有して!/、て もよいピリジン環である請求の範囲第 14項記載の化合物。
[16] Uおよび Vの少なくとも一方力 NR103CO→または CONR103→ (基中、 R103は 置換基を表わし、 Vの場合は左向きの矢印は ring3に結合し、右向きの矢印は環 A の窒素原子に結合するものとし、 Uの場合は左向きの矢印は ring2に結合し、右向き の矢印は ring3に結合するものとする。 )である請求の範囲第 13項記載の化合物。
[17] 一般式 (1—4— 1)
[化 9]
Figure imgf000150_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 13項記載の化合物。
[18] 一般式 (1—4— 2)
[化 10]
Figure imgf000150_0002
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 13項記載の化合物。
[19] 一般式 (1—4— 3)
[化 11]
Figure imgf000150_0003
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 13項記載の化合物。 [20] 一般式 (I 6)
[化 12]
Figure imgf000151_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 12項記載の化合物。
[21] 一般式 (I 6— 1)
[化 13]
Figure imgf000151_0002
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 20項記載の化合物。
[22] 一般式 (1— 6— 2)
[化 14]
Figure imgf000151_0003
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1項および第 12項と同じ意味を表わす。）であ る請求の範囲第 20項記載の化合物。
[23] (1) 3 クロ口一 N— {2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [8— (4 ピリジ-ル）一2, 8
-ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル]ェチル } - 1H インドール— 6 カルボキサミ ド、（2) 3—クロ口一 N— {2—ォキソ 1—フエ-ル一 2— [7— (4—ピリジ-ル）一2, 7 ジァザスピロ [ 3. 5 ]ノナ— 2 ィル]ェチル } 1 H—インドール 6 カルボキサ ミド、（3) 6—クロ口— N— {2—ォキソ—2— [8— (4—ピリジ-ル）—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2 ィル]ェチル } 2—ナフタレンスルホンアミド、（4) N—(4 ク ロロ 2— {[(5—クロ口 2 ピリジ -ル）ァミノ]カルボ-ル }フエ-ル） 2 , 9 ジァ ザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボキサミド、（5)N— (4—クロ 2— {[(5—ク ロロ 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）— 3, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥン デカンー3—力 ボキサミド、（6)N—(4 クロ 2—{[(5 クロ 2 ピリジ- )ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）— 9—メチル—3, 9—ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン — 3 カルボキサミド、（7) N— (4 クロ 2— {[(5 クロ 2 ピリジ-ル）ァミノ ]カルボ-ル}フエ-ル）— 7—メチル—2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナン— 2—カルボ キサミド、（8)N— (4 クロ 2— {[(5 クロ 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル }— 6 ヒドロキシフエ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボキサ ミド、（9)N— (4—クロ口 2— {[(5—クロ口 2 ピリジ-ル）ァミノ]カルボ-ル 6 —ヒドロキシフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—力 ルボキサミド、（10) N— (4—クロ口— 2— {[(5—クロ口— 2—ピリジ-ル）ァミノ]カル ボ-ル 6—メトキシフエ-ル）一 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9—カルボ キサミド、（11)N— (4—クロ 2— {[(5—クロ 2—ピリジ-ル）ァミノ]カルボ- ル 6—メトキシフエ-ル）一 2—メチル 2, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデカン一 9 カルボキサミド、および（12)N—(4 クロ 2—{[(5 クロ 2 ピリジ-ル） ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル）—3—ァザスピロ [5.5]ゥンデカン— 9—カルボキサミド 力 選択される化合物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[24] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成 物。
[25] 血液凝固因子 Xa阻害剤である請求の範囲第 24項記載の医薬組成物。
[26] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 2
4項記載の医薬組成物。
[27] 血液凝固因子 Xa介在性疾患が血栓'塞栓症である請求の範囲第 26項記載の医 薬組成物。
[28] 血栓 '塞栓症が静脈血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症である請求の範囲第 27項記 載の医薬組成物。 [29] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血 小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫 瘍薬、血糖降下薬、および抗肥満薬力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせて なる医薬。
[30] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[31] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための請求 の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—ォキシド、その 溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[32] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる血栓'塞栓 症の予防および Zまたは治療剤。
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