CN111620909B - 一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用。所述瑞德西韦的前体药物的结构式如式I所示。采用液质联用色谱仪对于所获得的化合物进行灌胃后的R0在血液里的浓度检测，并采用瑞德西韦注射及灌胃进行对照性研究，发现所修饰化合物具有较好的生物利用度，在血液中的R0的浓度超过注射给药组平均值的50％，并且超过口服盐酸瑞德西韦给药组的3倍以上。

Description

一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种瑞德西韦的前体药物及其制备方法与应用。
背景技术
瑞德西韦(Remdesivir)，又译伦地西韦，是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒药物，用来针对埃博拉病毒及被认为可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制。这是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶。据2020年的一项研究显示，瑞德西韦和干扰素IFNB1的联合用药对MERS有显著疗效。
瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
瑞德西韦结构如下式：
Figure BDA0002525712910000011
瑞德西韦的给药途径为注射给药，注射给药具有一定的局限性，使用不便且风险及副作用较口服给药更大，因此对瑞德西韦进行结构修饰，获得一种能提高口服生物利用度，以使其能够满足口服要求的新药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种瑞德西韦的前体药物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。
本发明所提供的瑞德西韦的前体药物的结构通式如式I所示：
Figure BDA0002525712910000021
式I中，X为CH2、O或NH；或，X不存在；
R1为：C1-C30的烷基、取代基取代的C1-C30烷基、环烷基、取代基取代的环烷基、芳基烷基、取代基取代的芳基烷基、芳基、或取代基取代的芳基；所述R1中的取代基选自下述至少一种：氨基、羟基、羧基和卤素；
R2为：H、C1-C6的烷基羰基、氨基取代的C1-C6的烷基羰基、氨基取代的芳烷基羰基、氨基和/或卤素取代的芳基羰基；
R3为：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、或，羟基或卤素取代的芳基烷基；
R4为：C1-C30的烷基、C1-C30的烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、羟基或卤素取代的芳基、或，羟基或卤素取代的芳基烷基；
R5为：C1-C10的烷基、环烷基、芳基烷基或芳基。
上述含取代基的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
进一步的，上述的环烷基可为C3-C8的环烷基；上述的芳基烷基可为C1-C6芳基烷基，如苯基甲基；上述的芳烷基羰基可为C1-C6芳烷基羰基；所述卤素是指F，Cl，Br或I。
进一步优选的方案中，
式I中，R1为：C1-C10的烷基(如C3烷基、C5烷基)、取代基取代的C1-C10的烷基(如羟基乙基、氨基乙基、羧基乙基)、芳基(如苯基)、芳基烷基(如苯基烷基或取代的苯基烷基，其中烷基可为C1-C10的烷基)；
R2为：H、C1-C6的烷基羰基(如甲基羰基)；
R3为：芳基(如苯基、萘基、取代的苯基或萘基)；
R4为：C1-C10的烷基(如2-乙基丁基)、芳基烷基(如苯基烷基，其中烷基可为C1-C10的烷基)；
R4为：C1-C10的烷基(如甲基)。
在其中一些实施方案中，本发明所述的瑞德西韦的前体药物可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：
Figure BDA0002525712910000031
Figure BDA0002525712910000041
Figure BDA0002525712910000051
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”的一部分，是指共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。实例包括苄基、苯基乙基等。
本发明的再一个目的是提供上述式I化合物的制备方法。
本发明所提供的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将式Ⅲ所示的7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺与酸进行偶联反应，得到式Ⅳ所示的酰胺化合物4；
Figure BDA0002525712910000061
其中，所述酸的结构式如式Ⅲ-1所示，其中，X、R1的定义同式I；
式Ⅳ中X、R1的定义同式Ⅲ-1；
2)将式Ⅳ所示的酰胺化合物4与异丙基氯化镁发生卤素交换，然后再与2,3,5-三苄基-D-***糖-1,4-内酯发生亲核取代反应，得到式V所述的化合物5；
Figure BDA0002525712910000062
其中，式V中X、R1的定义同式Ⅳ；
3)将式V所示的化合物5进行氰基化反应，得到式Ⅵ所示化合物6；
Figure BDA0002525712910000071
其中，式Ⅵ中X、R1的定义同式V；
4)将式Ⅵ所示化合物6用三氯化硼脱苄醚，得到式Ⅶ所示化合物7；将式Ⅶ所示化合物采用2,2-二甲氧基丙烷保护3,4-二羟基，得到式Ⅷ所示化合物8；然后再与式Ⅱ所示活性化合物2进行缩合反应，得到式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物9；
Figure BDA0002525712910000072
其中，式Ⅶ中X、R1的定义同式Ⅵ；式Ⅷ中X、R1的定义同式Ⅶ；
式Ⅱ中R3、R4、R5的定义同式I；
式Ⅸ中X、R1的定义同式Ⅷ，式Ⅸ中R3、R4、R5的定义同式Ⅱ；
5)将式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物9进行酸解脱保护，得到式Ⅹ所示化合物10；再将式Ⅹ所示化合物10进行酯化反应，得到式I所示的化合物。
Figure BDA0002525712910000073
式Ⅹ中X、R1、R3、R4、R5的定义同式Ⅸ。
上述方法步骤1)中，所述酸选择下述至少一种：戊碳酸、丁酸、苯甲酸、2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸、2-羟乙基碳酸、2-氨乙基碳酸、3-(羧酸氨基)丙酸和丁二酸。
所述偶联反应的反应条件为：反应温度为0到25摄氏度，反应时间为2小时-8小时。
上述方法步骤2)中，所述卤素交换反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为1小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物4与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1-2。
所述亲核取代反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为2小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物4与2,3,5-三苄基-D-***糖-1,4-内酯的摩尔比为1：1-1.5。
上述方法步骤3)中，所述氰基化反应的反应条件为：反应温度为-78到-50摄氏度，反应时间为2小时-8小时。
上述方法步骤4)中，所述式Ⅵ所示化合物6与三氯化硼的摩尔比为1：3-4；所述脱苄醚的条件为：反应温度为-10到10摄氏度，反应时间为3小时-8小时；所述式Ⅶ所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：1-2；所述式Ⅷ所示化合物8与式Ⅱ所示活性化合物2的摩尔比为1：1-2，所述缩合反应的反应条件为：反应温度为-10到10摄氏度，反应时间为2小时-8小时。
上述方法步骤5)中，所述酯化反应所采用的酸为R2OH，R2的定义同式I，如乙酸、丙酸、2-氨基丙酸。
上述式Ⅱ所示活性化合物2是按照下述方法制备得到的：在超低温条件下，二氯磷酸苯酯与氨基酸酯盐酸盐、4-硝基苯酚缩合，即得。
本发明另一个目的是提供上述式I所示化合物的应用。
本发明所提供的应用是式I所示化合物在制备抗病毒药物中的应用。
所述病毒包括下述至少一种：冠状病毒、丝状病毒、黄病毒、肠道病毒、流感病毒、副流感病毒、HIV病毒和肝炎病毒。
所述冠状病毒具体包括SARS病毒、MERS病毒和COVID-19。
所述丝状病毒具体包括埃博拉病毒和马尔堡病毒。
所述黄病毒具体包括寨卡病毒。
所述流感病毒具体包括H1N1、H7N9。
以式I所示的化合物为活性成分制备的抗病毒药物也属于本发明的保护范围。
所述抗病毒药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射液等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
瑞德西韦的给药途径为注射给药，注射给药有一定的局限性，使用不便且风险及副作用较口服给药更大，鉴于该原因，发明人基于瑞德西韦进行结构修饰，提高口服的生物利用度，以使其能够满足口服的要求。经过对一系列的化合物筛选之后，发现上述式I所述的通式化合物能够具有较好的生物利用度，并且在体内能够在较短时间内生成与瑞德西韦相同的活性代谢物R0，R0结构式如下所式：
Figure BDA0002525712910000091
R0是瑞德西韦在血液里是一个中间过程，采用检测血液中R0的浓度是一个参考方法，用于在采用瑞德西韦注射及口服对照情况下的验证性研究，采用液质联用色谱仪对于所获得的化合物进行灌胃后的R0在血液里的浓度检测，并采用瑞德西韦注射及灌胃进行对照性研究，发现所修饰化合物具有较好的生物利用度，在血液中的R0的浓度超过注射给药组平均值的50％，并且超过口服盐酸瑞德西韦给药组的3倍以上。
附图说明
图1为本发明式I所示化合物的制备流程图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
化合物制备实例
实施例1：(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-1)
Figure BDA0002525712910000101
1)(2S)-2-乙丁基2-(((4-硝基苯基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000102
称量丙氨酸-2-乙基丁基酯盐酸盐(21.0g，100mmol，1.0eq.)于500mL三口圆底反应瓶中，氮气保护，加入无水二氯甲烷(200mL)。反应液冷却至-70℃，加入二氯磷酸苯酯(21.0g，100mmol，1.0eq.)，然后缓慢滴加TEA(20.0g，200mmol，2.0eq.)，恒温反应2h。TLC跟踪至原料丙氨酸-2-乙基丁基酯盐酸盐消耗完毕，滴加4-硝基苯酚(14.0g，100mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液，恒温0℃反应16h。反应液减压浓缩，固体直接快速柱层析纯化，得到白色固体(2S)-2-乙丁基2-(((4-硝基苯基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(22.5g，50.0％)。ESI-MS m/z:451.5[M+H]+.
2)戊基(7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000103
将7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(21.2g，100mmol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(200mL)中，加入吡啶(15.8g，200mmol，2.0eq.)，冰水浴滴加氯甲酸戊酯(15.1g，100mmol，1.0eq.)，恒温反应5h。反应液减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体戊基(7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(27.7g，85.0％)。ESI-MS m/z:326.1[M]+,328.1[M+2]+.
3)戊基(7-((3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基碳酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000111
将戊基(7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(27.0g，82.8mmol，1.0eq.)溶解于无水四氢呋喃中，加入无水氯化锂(3.48g，82.8mmol，1.0eq.)，氮气保护，冷却至-20℃，滴加异丙基氯化镁(42mL，82.8mmol，1.0eq.，2M)的四氢呋喃溶液，恒温搅拌1h，继续滴加(3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(34.6g，82.8mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液，0℃恒温搅拌5h。反应液滴加保护氯化铵水溶液，有机相减压浓缩，柱层析纯化，得到白色固体戊基(7-((3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基碳酸酯(34.7g，63.0％)。ESI-MS m/z:667.1[M]+.
4)戊基(7-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000112
将戊基(7-((3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基碳酸酯(34.0g，51.0mmol，1.0eq.)溶解于无水二氯甲烷(200mL)中，冷却至-78℃，滴加三氟化硼***(26mL，51.0mmol，1.0eq.，2M)溶液,搅拌0.5h后，继续滴加三甲基氰硅烷(5.0g，51.0mmol，1.0eq.)，恒温搅拌3h。滴加饱和碳酸氢钠淬灭反应，有机相减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体戊基(7-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(30.3g，88.0％)。ESI-MS m/z:676.1[M]+.
5)戊基(7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000121
将戊基(7-((2R,3R,4R,5R)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(30.0g，44.4mmol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(200mL)中,冷却至-10℃，滴加三氯化硼(66mL，133mmol，3.0eq.,2M)二氯甲烷溶液，恒温搅拌5h。饱和碳酸氢钠溶液中和反应，有机相减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体戊基(7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(16.2g，90.0％)。ESI-MS m/z:406.1[M]+.
6)戊基(7-((4R,6R)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000122
将戊基(7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(16g，39.5mmol，1.0eq.)溶解于丙酮(150mL)中，室温滴加2,2-二甲氧基丙烷(4.1g，39.5mmol，1.0eq.)恒温搅拌5h。反应液减压浓缩，柱层析纯化，得到白色固体戊基(7-((4R,6R)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(16.7g，95.0％)。ESI-MS m/z:446.1[M]+.
7)(2S)-2-乙丁基2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-氰基-2,2-二甲基-6-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000131
称量戊基(7-((4R,6R)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基甲酸酯(16.0g，36.0mmol，1.0eq.)于250mL圆底三口反应瓶中，氮气保护，加入无水THF(100mL)。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加t-BnMgCl的四氢呋喃溶液(44mL，43.2mmol,1.2eq.,1M)，反应液恒温搅拌30min，滴加(2S)-2-乙丁基2-(((4-硝基苯基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(19.4g，43.2mmol，1.2eq.)的THF(50mL)溶液，0℃恒温反应16h。滴加氯化铵水溶液淬灭反应，EA萃取,有机层减压浓缩，柱层析纯化,得到白色固体(2S)-2-乙丁基2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-氰基-2,2-二甲基-6-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(19.0g，70.0％)。ESI-MSm/z:757.1[M]+.
8)(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成
Figure BDA0002525712910000132
将(2S)-2-乙丁基2-(((((3aR,4R,6R,6aR)-6-氰基-2,2-二甲基-6-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(18.0g，23.9mmol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(100mL)中,加入浓盐酸(20mL),室温搅拌3h。反应液分离有机层，减压浓缩，柱层析纯化，得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧)磷酰基)氨基)丙酸酯(15.4g，90.0％)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.65(s,1H),7.37-7.21(m,5H),5.95-5.73(d,2H),4.33-3.35(m,10H),2.21-0.98(m,22H).ESI-MS m/z:717.5[M+H]+.
实施例2、(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-2)
Figure BDA0002525712910000141
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-苄基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.67(s,1H),7.47-7.18(m,10H),5.89-5.72(d,2H),5.34(s,2H),4.53-3.65(m,8H),1.62-0.90(m,12H).ESI-MS m/z:723.5[M+H]+.
实施例3、(2R,3R,4R,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁氧基)-1-丙酸酯-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-3,4-二醋酸酯的合成(式I-3)
Figure BDA0002525712910000142
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2R,3R,4R,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁氧基)-1-丙酸酯-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-(4-(((戊氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-3,4-二醋酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.67(s,1H),7.37-7.21(m,5H),5.89-5.72(d,2H),5.33-3.65(m,10H),2.21-0.98(m,29H).ESI-MS m/z:801.5[M+H]+.
实施例4、(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-丁酰胺吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)氨基)丙酸酯的合成(式I-4)
Figure BDA0002525712910000151
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-丁酰胺吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)氨基)丙酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.78(s,1H),7.27-7.22(m,5H),5.85-5.73(d,2H),4.33-3.35(m,8H),2.21-0.98(m,21H).ESI-MS m/z:673.5[M+H]+.
实施例5、(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-苯甲酰胺吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-5)
Figure BDA0002525712910000152
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-苯甲酰胺吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.40(s,1H),8.03-7.21(m,10H),5.89-5.72(d,2H),4.31-3.65(m,8H),2.21-0.98(m,14H).ESI-MS m/z:707.5[M+H]+.
实施例6、(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-6)
Figure BDA0002525712910000161
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-yl)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.83(s,1H),7.28-7.17(m,9H),5.85-5.66(d,2H),4.50-3.19(m,9H),2.01(m,1H),1.29-0.90(m,9H).ESI-MS m/z:768.6[M+H]+.
实施例7、(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((2-羟乙氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-7)
Figure BDA0002525712910000162
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((2-羟乙氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.67(s,1H),7.28-7.21(m,5H),5.98-5.83(d,2H),4.33-3.35(m,13H),1.89-0.88(m,14H).ESI-MS m/z:691.5[M+H]+.
实施例8、(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((2-氨基乙氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯的合成(式I-8)
Figure BDA0002525712910000171
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体(2S)-2-乙丁基2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-氰基-3,4-二羟基-5-(4-(((2-氨基乙氧基)羰基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)四氢呋喃-2-基)甲氧)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.66(s,1H),7.25-7.23(m,5H),5.94-5.73(d,2H),4.21-3.25(m,13H),1.69-0.88(m,14H).ESI-MS m/z:690.5[M+H]+.
实施例9、3-(3-(7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁基)-1-丙酸-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)脲)丙酸的合成(式I-9)
Figure BDA0002525712910000172
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体3-(3-(7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁基)-1-丙酸-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)脲)丙酸。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ11.2(s,1H),9.40(s,1H),7.28-7.21(m,5H),5.97-5.76(d,2H),4.56-3.35(m,10H),2.49-0.88(m,16H).ESI-MS m/z:718.6[M+H]+.
实施例10、4-((7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁基)-1-丙酸酯-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-4-氧丁酸的合成(式I-10)
Figure BDA0002525712910000181
综合文献制备方法，以7-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺为原料，合成得到白色泡沫状固体4-((7-((2R,3R,4S,5R)-2-氰基-5-((((((S)-1-(2-乙丁基)-1-丙酸脂-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧)甲基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-4-氧丁酸。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ11.0(s,1H),9.78(s,1H),7.29-7.21(m,5H),5.85-5.66(d,2H),4.51-3.63(m,8H),2.72-2.49(d,4H),2.07(m,1H),1.29-0.90(m,9H).ESI-MS m/z:703.6[M+H]+.
效果验证试验
实施例11：血液中R0浓度的检测
溶剂1：15％Solutol HS15+85％PEG 400
50-60℃水浴加热Solutol HS15至液体后，吸取1.8mL Solutol HS15至15mL离心管中，加入10.2mL PEG 400，涡旋振荡混匀，配制成含15％Solutol HS15和85％PEG400的混合制剂。
给药制剂配制
对照样品：
01组：ZONK1802-0(盐酸瑞德西韦)摩尔剂量为285mM/kg，溶剂为生理盐水。给药途径为静脉注射给药。
02组：ZONK1802-1(盐酸瑞德西韦)摩尔剂量为285mM/kg，溶剂为上述溶剂1。给药途径为灌胃。
1-6组：分别采用实施例1-6化合物，各组摩尔剂量为285mM/kg，溶剂均为上述溶剂1。给药途径为灌胃。
雄性SD大鼠48只，每组各6只，口服组给药前禁食约14小时。给药后约4小时后恢复饲料。静脉组在给药前和给药后0.083,0.5,1,4,8,12,18,24,32和48h，口服组在给药前和给药后0.5,1,2,4,8,12,18,24,32和48h，经颈静脉采血约0.25mL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–80℃。给药前禁食12小时以上，给药后禁食4小时，自由饮水。抗凝剂：EDTA-K2。
本实验采用液质联用方法测定雄性大鼠血浆中三磷酸瑞德西韦(R0)的药物浓度。每个分析批次至少建立一条至少包含6个标准浓度点的标准曲线，计算该分析批样品中待测物的浓度，并随行质控样品。血浆和肿瘤标准曲线中3/4以上浓度点的准确度在80％-120％以内。若定量下限或定量上限超出接受范围，则剔除该点重新建立新的线性范围。每个分析批次设有高、中、低不同浓度的质控样品(QC)，每个浓度至少平行双样本，质控样品数量大于等于每批样品数量的5％。根据每一分析批次的标准曲线计算质控样品的浓度。血浆质控样品中最多允许1/3且为不同浓度的样品超出理论值的±20％。
高效液相***：SHIMADZU LC30AD
色谱柱：Thermo SCINTIFIC Hypersil GOLD C8 50*2.1mm
柱温：室温；
流速：0.5mL/min；
流动相：A相：含2mM乙酸铵的水溶液，B相：乙腈溶液。
各组测得的三磷酸瑞德西韦药物时间-浓度曲线下面积的平均值见下表。
表1各组测得的三磷酸瑞德西韦药物时间-浓度曲线下面积的平均值
Figure BDA0002525712910000191
由表1可知，1-6组药物灌胃后的血液中的R0浓度高于02组的瑞德西韦灌胃组，绝对生物利用度(F)大于50％。

Claims (6)

1.结构通式如式I所示的化合物：
Figure 59839DEST_PATH_IMAGE001
（式I）
所述式I所示的化合物选自下述任一所述化合物：
Figure 958525DEST_PATH_IMAGE002
（式I-1）
Figure 796556DEST_PATH_IMAGE003
（式I-2）
Figure 806100DEST_PATH_IMAGE004
（式I-3）
Figure 918412DEST_PATH_IMAGE005
（式I-4）
Figure 847054DEST_PATH_IMAGE006
（式I-5）
Figure 310396DEST_PATH_IMAGE007
（式I-6）。
2.权利要求1所述式I化合物中R2=H的化合物的制备方法，包括下述步骤：
1）将式Ⅲ所示的化合物与酸进行偶联反应，得到式Ⅳ所示的酰胺化合物；
Figure 982686DEST_PATH_IMAGE008
其中，式Ⅳ中X、R1的定义同式I；
2）将式Ⅳ所示的酰胺化合物与异丙基氯化镁发生卤素交换，然后再与2,3,5-三苄基-D-***糖-1,4-内酯发生亲核取代反应，得到式V所述的化合物；
Figure 949505DEST_PATH_IMAGE009
其中，式V中X、R1的定义同式Ⅳ；
3）将式V所示的化合物进行氰基化反应，得到式Ⅵ所示化合物；
Figure 314628DEST_PATH_IMAGE010
其中，式Ⅵ中X、R1的定义同式V；
4）将式Ⅵ所示化合物用三氯化硼脱苄醚，得到式Ⅶ所示化合物；将式Ⅶ所示化合物采用2,2-二甲氧基丙烷保护3,4-二羟基，得到式Ⅷ所示化合物；然后再与式Ⅱ所示活性化合物2进行缩合反应，得到式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物；
Figure 999687DEST_PATH_IMAGE011
Figure 351034DEST_PATH_IMAGE012
其中，式Ⅶ中X、R1的定义同式Ⅵ；式Ⅷ中X、R1的定义同式Ⅶ；
式Ⅱ中R3、R4、R5的定义同式I；
式Ⅸ中X、R1的定义同式Ⅷ，式Ⅸ中R3、R4、R5的定义同式Ⅱ；
5）将式Ⅸ所示的全保护核苷酸化合物进行酸解脱保护，得到R2=H的式I所示的化合物。
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中，所述酸为
R1-X-COOH，其中，X、R1的定义同式Ⅳ；
所述偶联反应的反应条件为：反应温度为0到25摄氏度，反应时间为2小时-8小时；
所述步骤2）中，所述卤素交换反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为1小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.0-2.0；
所述亲核取代反应的反应条件为：反应温度为-30到0摄氏度，反应时间为2小时-8小时；式Ⅳ所示的酰胺化合物与2,3,5-三苄基-D-***糖-1,4-内酯的摩尔比为1：1-1.5；
所述步骤3）中，所述氰基化反应的反应条件为：反应温度为-78到-50摄氏度，反应时间为2小时-8小时；
所述步骤4）中，所述式Ⅵ所示化合物与三氯化硼的摩尔比为1：3-4；所述脱苄醚的条件为：反应温度为-10到10摄氏度，反应时间为3小时-8小时；所述式Ⅶ所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1：1-2；所述式Ⅷ所示化合物与式Ⅱ所示活性化合物的摩尔比为1：1-2，所述缩合反应的反应条件为：反应温度为-10到10摄氏度，反应时间为2小时-8小时。
4.权利要求1所述式I化合物中R2为除H外的其它基团的化合物的制备方法，包括下述步骤：将权利要求1中R2=H的式I所示化合物进行酯化反应，得到R2为除H外的其它基团的式I所示的化合物。
5.权利要求1所述化合物在制备抗病毒药物中的应用；
所述病毒选自下述至少一种：冠状病毒、丝状病毒、黄病毒、流感病毒；
所述冠状病毒选自SARS病毒、MERS病毒和COVID-19；
所述丝状病毒选自埃博拉病毒和马尔堡病毒；
所述黄病毒选自寨卡病毒；
所述流感病毒选自H1N1、H7N9。
6.一种抗病毒药物，其活性成分包括权利要求1所述的化合物；
所述病毒选自下述至少一种：冠状病毒、丝状病毒、黄病毒、流感病毒；
所述冠状病毒选自SARS病毒、MERS病毒和COVID-19；
所述丝状病毒选自埃博拉病毒和马尔堡病毒；
所述黄病毒选自寨卡病毒；
所述流感病毒选自H1N1、H7N9。
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