MXPA01000232A - Compuestos aliciclicos de oxigeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona nuevos metodos para la preparacion de compuestos de oxigeno ciclico, incluyendo tetrahidrofuranos 2,5-disubstituidos, tetrahidropiranos 2,6-disubstituidos, oxepanos 2,7- disubstituidos y 2,8-oxocanos. La invencion tambien proporciona nuevos compuestos de oxigeno ciclico y composiciones farmaceuticas y metodos terapeuticos que comprenden tales compuestos.

Description

COMPUESTOS ALICICLICOS DE OXIGENO SU BSTITUI DOS, QUE INCLUYEN MÉTODOS PARA LA SÍ NTESIS DE LOS MISMOS La presente solicitud reclama el beneficio de la solicitud estadounidense provisional número 60/091 ,694, presentada el 3 de julio de 1998, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES 1 . Campo de la invención La presente invención proporciona nuevos métodos para la preparación de varios compuestos de anillo de oxígeno (oxígeno como un miembro de anillo alicíclico) incluyendo tetrahidrofuranos 2,5-disubstituidos, tetrahidropiranos 2,6-disubstituidos, oxepanos 2,7-disubstituidos y 2,8-oxocanos. La invención proporciona además novedosos compuestos y composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que comprenden tales compuestos. 2. Antecedentes Los leucotrienos son mediadores locales potentes reconocidos, que juegan un papel significativo en las respuestas inflamatorias y alérgicas, incluyendo artritis, asma, psoriasis y enfermedades trombóticas. Los leucotrienos son producidos por la oxidación de ácido araquidónico por lipoxigenasa. De manera más particular, el ácido araquidónico es oxidado por 5-lipoxigenasa al hidroperóxido ácido 5-hidroperoxi-eicosatetranoico (5-HPETE), que se convierte a leucotrieno A , que a su vez puede convertirse a leucotrieno B4, C4 o D4. La substancia de reacción lenta de anafilaxis es conocida ahora como una mezcla de leucotrienos C4, D4 y E ) siendo todos broncoconstrictores potentes. Se han hecho esfuerzos para identificar los antagonistas de receptor o inhibidores de biosíntesis de leucotrieno, para prevenir o minimizar las respuestas inflamatorias patogénicas mediadas por leucotrienos. Por ejemplo, las solicitudes de patentes europeas nos. 901 171 171 .0 y 901 1 701 71 .0 reportan compuestos inhibidores de indol, benzofurano y benzotiofeno lipoxigenasa. Varios tetrahidrofuranos 2,5-disubstituidos han exhibido actividad biológica significativa, incluyendo como inhibidores de lipoxigenasa. Ver las patentes estadounidenses nos. 5,703,093; 5,681 , 966; 5,648,486; 5,434, 1 51 ; y 5, 358, 938. Aunque tales compuestos son agentes terapéuticos altamente útiles, los métodos actuales para síntesis de al menos algunos de los compuestos, requieren rutas largas, y reactivos y protocolos que son menos preferidos en operaciones a mayores escalas, tales como, para producir cantidades de kilogramos. De esta manera, sería deseable tener métodos mejorados para tetrahidrofuranos substituidos y otros compuestos de oxígeno cíclico, particularmente nuevas síntesis que faciliten una producción a mayor escala de tales compuestos.

BREVE DESCRI PCIÓN DE LA I NVENCIÓN Hemos encontrado ahora nuevos métodos para la preparación de compuestos de oxígeno cíclico, incluyendo tetrahidrofuranos 2,5-disubstituidos, tetrahidropiranos 2, 6-disubstituidos, oxepanos 2,7-disubstituidos y 2,8-oxocanos. Estos métodos utilizan reactivos y protocolos sintéticos que facilitan una fabricación a gran escala y proporcionan rendimientos incrementados en relación a acercamientos anteriores. Los métodos de la invención son adecuados para la preparación de una variedad de compuestos que contienen oxígeno cíclico (es decir, compuestos alicíclicos que tienen un miembro de anillo de oxígeno), incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula I : en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; cada R1 , X y Y es ¡ndependientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno, tal como, halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alquenilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alquinilo opcionalmente substituido teniendo de preferencia desde 2 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente substituido teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alquiltio opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alquilsulfinilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alquilsulfonilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alcanoilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, alcanoilo opcionalmente substituido, teniendo de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, arilo carbocíclico opcionalmente substituido, teniendo al menos aproximadamente 6 carbonos de anillo, o aralquilo substituido o no substituido teniendo al menos aproximadamente 6 carbonos de anillo y similares; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido o un heteroátomo, tal como, O, S, S(O) , S(O)2 o NR1 , en donde R1 es el mismo que se definió justo antes; n es un entero desde 1 hasta 1 1 , y preferiblemente es 1 a 9, más preferiblemente 1 a 7; p es un entero desde 0 (donde las posiciones de anillo a y ß están completamente substituidas con hidrógeno) a 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los métodos de la invención son particularmente adecuados para síntesis de tetrahidrofuranos substituidos, incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula I I : en donde Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; m es 0 o 1 ; n es 1 -6; W es -AN(OM)C(O)N(R3) R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM) R4, -N (R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -N(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM) R4, -C(O)N(OM)R4, o -C(O)N HA; y A es alquilo inferior, alquenilo inferior, aiquinilo inferior, alquilarilo o arilalquilo, en donde uno o más carbonos opcionalmente pueden ser reemplazados por N , O o S, sin embargo, -Y-A-, -A-, o -AW- no deberían incluir dos heteroátomos adyacentes; M es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable o un grupo que sale metabólicamente cortable; X y Y son cada uno independientemente O, S, S(O) , S(O)2, NR3 o CH R5; Z es O, S, S(O), S(O)2, o NR3; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, C3.8 cicloalquilo, alquilo haloinferior, halo o -COOH; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquiltio-Ci-io alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilalquilo, alcarilo, -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN (R3)C(O)N(OM)R4, -AN (OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM) R4, -AS(O)xR3, -AS(O)xCH2C(O)R3, -AS(O)xCH2CH(OH)R3, o -AC(O)NH R3, en donde x es 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los compuestos de Fórmula I I han sido descritos en la patente estadounidense 5,703,093. Como se describe en esa patente, los compuestos preferidos de Fórmula I I ¡ncluyen compuestos, donde Ar es substituido por halo (incluyendo, pero no limitando a fluoro), alcoxi inferior (incluyendo metoxi) , ariloxi inferior (incluyendo fenoxi) , W (como se definió antes en la Fórmula I I) , ciano o R3 (como se definió antes en la Fórmula I I) . Esos substituyentes también son substituyentes de grupo Ar preferidos para compuestos de otras fórmulas descritas en la presente. Grupos Ar específicamente adecuados para la Fórmula I I anterior, así como las otras fórmulas descritas en la presente incluyen fenilo, trimetoxifenilo, dimetoxifenilo, fluorofenilo (4-fluorofenilo específicamente), difluorofenilo, piridilo, dimetoxipiridilo, quinolinilo, furilo, imidazolilo y tienilo. Adicionalmente, en la Fórmula I I , así como otras fórmulas descritas en la presente, W es convenientemente alquilo inferior, tal como un grupo alquilo ramificado, por ejemplo, -(CH2)nC(alquil)H-, en donde n es 1 -5, y específicamente -(CH2)2C(CH3) H-, o alquinilo inferior, tal como de la fórmula -C=C-CH(alquil)-, incluyendo -C=C-CH(CH3)-. En un aspecto particularmente preferido, los métodos de la invención son empleados para sintetizar el siguiente compuesto 1_, 2S, 5S-trans-2-(4-f luorof en oxi meti l)-5-(4-N-h id roxi u reid ¡1-1 -butan i I) -tetra hid rof urano: Se ha encontrado que la actividad biológica, particularmente la actividad de 5-lipoxigenasa, puede variar entre isómeros ópticamente activos de compuestos de la invención, y por lo tanto, puede preferirse un isómero óptico simple de un compuesto. De acuerdo con esto, los métodos sintéticos de la invención incluyen la preparación de compuestos enriquecidos de manera enantiomérica de la invención. En un primer aspecto preferido, se proporcionan compuestos de tetrahidrofurano substituidos al hacer reaccionar un compuesto de arilo substituido con hidroxi con un epóxido que tiene un carbono reactivo, por ejemplo, un compuesto de glicidilo substituido en la posición C3 con un grupo retirador de electrones, tal como, halo (por ejemplo, epiclorohidrina, epibromohidrina), mesilo o tosilo (mesilato de glicidilo y tosilato de glicidilo), etc. , para formar un epoxiariléter o epoxioariléter en la presencia de base, y preferiblemente a o por encima de aproximadamente 0°C. (Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere tanto a arilo carbocíclico como grupos heteroaromáticos o de heteroarilo, dichos términos son discutidos con más detalle más adelante) . Ese epoxiéter se hace reaccionar entonces con un compuesto de metileno activo para formar una lactona, preferiblemente una ?-lactona. El compuesto de metileno activo puede ser una variedad de agentes. Generalmente se prefieren maionato de dietilo y dimetilo, los cuales proporcionan un etil o metil éster como un substituyente de anillo de lactona. Ese grupo éster es removido entonces (por ejemplo, vía hidrólisis y descarboxilación), y la lactona es reducida de manera adecuada a un tetrahidrofurano hidroxi-subsitutido, particularmente un hidroxitetrahidrofuran-aril éter. El hidroxi tetrahidrofurano puede ser funcionalizado adicionalmente según se desee, particularmente al activar el substituyente hidroxilo del hidroxitetrahidrofuran-aril éter seguido por substitución de la posición correspondiente del anillo de tetrahidrofurano, tal como, por un reactivo de 1 -alquino. Además, en lugar de activar directamente la porción dehidroxilo, ese grupo puede ser reemplazado con un haluro, y el tetrahidrofurano haluro-substituido se hace reaccionar con un reactivo de ácido bencilsulfónico. También se ha encontrado que métodos de la invención habilitan tal substitución del tetrahidrofurano para proceder con estereoselectividad extremadamente alta, por ejemplo, al menos más de aproximadamente 60 porciento mol de un estereoisómero que el otro, más normalmente más de aproximadamente 70 o 75 porciento mol de un estereoisómero que el otro isómero. La recristalización de tal mezcla enantioméricamente enriquecida ha proporcionado purezas ópticas muy altas, por ejemplo, aproximadamente 95% mol, 97% mol o incluso 99 % mol o más del estereoisómero simple. En otro aspecto, se proporcionan métodos que involucran el corte de un bis-compuesto para producir altos rendimientos de compuestos de tetrahidrofurano, incluyendo compuestos de la Fórmula I I anterior. Estos métodos involucran, de preferencia, la condensación de manitol con un compuesto de alcanoilo, tal como, formaldeh ído, para formar un trialquilen manitol, tal como, tri(C1 -1 0alquilen) manitol , tal como, trimetilen manitol donde se emplea formaldeh ído, el cual es cortado entonces para formar 2, 5-O-metilen-manitol, el cual tiene dos grupos hidroxilo primarios y dos grupos hidroxilo secundarios. Los grupos hidroxílo primarios son protegidos (por ejemplo, como esteres) y los grupos hidroxilo secundarios son ciclizados entonces de manera adecuada, por ejemplo, con un reactivo de trialquilortoformato, para proporcionar un éter cíclico. Los alcoholes primarios protegidos son convertidos entonces a aril éteres, seguidos por corte del éter cíclico para proporcionar nuevamente los grupos hidroxilo secundarios. El compuesto de manitol experimenta entonces un corte oxidativo para proporcionar el dialdehído alicíclico correspondiente, dichos grupos de aldeh ido son funcionalizados a esteres bis-a, ß-insaturados. Los dobles enlaces carbono-carbono de ese compuesto son saturados de manera adecuada, y el bis-compuesto es cortado y los productos de corte son ciclizados para proporcionar un ariltetrahidrofuran éter, el cual puede ser funcionalizado adicionalmente como se describió antes. Todavía en otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos preparativos que incluyen múltiples reacciones que proceden de manera sorprendente como un paso simple sin aislamiento de intermediarios, para proporcionar compuestos de anillo de oxígeno que tengan tamaño de anillo variante según se desee. Estos métodos son adecuados para la preparación de compuestos de anillo de oxígeno, teniendo desde 5 hasta 12 o más miembros de anillo, y son particularmente útiles para síntesis de compuestos de anillo de oxígeno teniendo desde 5 hasta 8 o 9 miembros de anillo. Más aún, sorprendentemente se ha encontrado que el procedimiento de un paso es enantioselectivo. De ahí, si el reactivo de inicio (un 2,3-epóxido) es ópticamente activo, el compuesto de anillo de oxígeno substituido resultante también será ópticamente activo. Más aún, la reacción procede con estereoselectividad, es decir, retención completa de la configuración. De manera más particular, en este aspecto de la invención, los métodos incluyen la formación en un paso simple, de un compuesto de anillo de oxígeno alquinil-substituido. Para la preparación de un alquinil-tetrahidrofurano, se hace reaccionar un compuesto que tiene al menos una cadena de alquilo o alquileno de seis carbonos, que se activa en las posiciones de carbono 1 y 6 tal como mediante substitución por grupos que salen adecuados, y las posiciones de carbono 2 y 3 de la cadena forman un anillo de epóxido. Los grupos que salen de las posiciones 1 y 6 pueden ser, por ejemplo, halo, tal como, cloro o bromo, o un éster, tal como un éster de alquil o aril sulfónico. De preferencia, la posición 1 es halo-substituida, particularmente bromo-, yodo- o cloro-substituida y la posición 6 es substituida por un éster, tal como, por un grupo benciisulfonilo. Ese compuesto se hace reaccionar con un exceso molar de una base fuerte, tal como, un reactivo de alquillitio que proporciona un tetrahidrofurano alquinil-substituido en un paso simple. Compuestos alquinil-substituidos de anillo más grande son proporcionados fácilmente a través de la homologación de cadena correspondiente del reactivo epoxi, es decir, al interponer "espacio" adicional o miembros de cadena de alquileno entre las posiciones activadas del reactivo. De esta manera, por ejemplo, para preparar un tetrahidropirano alquinil-substituido, se emplea un reactivo que tiene al menos una cadena de alquilo o alquileno de siete carbonos, que está activada en las posiciones de carbonos 1 y 7, por ejemplo, mediante substitución por grupos que salen adecuados (tales como aquéllos mencionados antes), y las posiciones 2 y 3 de la cadena forman un anillo epóxido. Ese compuesto se hace reaccionar con base para proporcionar un tetra h id ropi rano alquinil-substituido. De manera similar, para preparar un oxepano alquinil-substituido, se emplea un reactivo que tiene al menos una cadena de alquilo o alq uileno de siete carbonos (particularmente mediante grupos que salen) en las posiciones de carbono 1 y 8, y la posición 2 y 3 de la cadena forman un anillo de epóxido. Para preparar un compuesto de oxocano alquinil-substituido, se emplea un reactivo que tiene al menos alquilo de ocho carbonos de cadena de alquileno activada en las posiciones de carbono 1 y 9, formando las posiciones 2 y 3 de la cadena un anillo de epóxido. El tratamiento de esos reactivos respectivos con base apropiada, proporciona compuestos de oxepano y oxocano alquinil-substituidos. En otro aspecto de la invención, de preferencia se emplea un sintón quiral, tal como, gliceraldehído, manitol, ácido ascórbico y similares, que puede proporcionar rutas estereoselectivas a compuestos deseados de la invención . Esta aproximación incluye la formación de un dioxolano substituido, normalmente un 1 , 3-dioxolano (particularmente (2,2-dimetil)-1 , 3-dioxolano), el cual de preferencia, está ópticamente activo. Una cadena lateral del dioxolano, preferiblemente en la posición 4, se extiende de manera adecuada, por ejemplo, por una o más reacciones de Wittig, normalmente una, dos o más reacciones de Wittig, que proporcionan porciones a,ß-insaturadas, tales como, un d.6alq uil éster a, ß-insaturado. Tal compuesto a, ß-insaturado puede ser epoxidado entonces, de preferencia mediante oxidación asimétrica del alqueno conjugado, para proporcionar un epóxido ópticamente activo, el cual participa entonces en una reacción de eliminación para producir un alcohol depropargilo como el substituyente de anillo de dioxolano. El anillo de dioxolano puede abrirse entonces, normalmente en la presencia de ácido y el intermediario acíclico es ciclizado para proporcionar un compuesto alicíclico de oxígeno ópticamente activo. Ver el Esquema XV más adelante y la discusión relacionada al m ismo a continuación. El compuesto alicíclico substituido puede ser funcionalizado adicionalmente según se desee. Por ejemplo, el hidroxi primario del substituyente alquilhidroxi del compuesto cíclico puede ser esterificado (por ejemplo, sulfonato, tal como, como tosilato) y el metilo activado se puede hacer reaccionar para proporcionar un substituyente arilo, por ejemplo, substituyente fenilo opcionalmente substituido. El substituyente alquinilo puede ser extendido para proporcionar la hidroxi urea, como se discute en la presente. Todavía en un aspecto adicional de la invención, se prepara directamente un tetrahidrofurano alquin-substituido (por ejemplo, sin un intermediario de dioxolano) a partir de un compuesto ceto alquino acíclico.

De manera más específica, se emplea adecuadamente un reactivo de ceto alquínilo con grupo alquenilo terminal, por ejemplo, CH2=CH(CH2)nC(=O)C=CR, donde n es un entero de 2 a 6, preferiblemente 2 a 5, y R es adecuadamente alquilo y sim ilares. El alqueno terminal es epoxidado entonces, por ejemplo, mediante ozonólisis u otro oxidante adecuado. El ceto alquino epoxidado puede ser ciclizado entonces, por ejemplo, en la presencia de metíl sulfuro de boro y el compuesto alicíclico de oxígeno resultante puede ser funcionalizado según se desee. Se proporcionan además nuevas rutas para hidroxi ureas substituidas. En aspectos preferidos, estas rutas incluyen la reacción de una hidroxiurea protegida (por ejemplo, un compuesto de la fórmula NH2C(O)NHOR, donde R es un grupo protector de hidroxi , tal como, para-metoxibencil-) con un alcohol substituido en la presencia de agente(s) deshidratante(s) adecuado(s) para proporcionar un amino éster, el cual es tratado con amoniaco y un ácido de Lewis para proporcionar una hidroxi urea. Como se mencionó antes, los compuestos producidos por los métodos de la invención son útiles como agentes farmacéuticos, particularmente para tratar desórdenes o enfermedades mediadas por 5-lipoxigenasa, tal como, desórdenes y enfermedades inmunes, alérgicas y cardiovasculares; por ejemplo, inflamación general, hipertensión, desórdenes esqueleto-musculares, osteoartritis, gota, asma, edema de pulmón, síndrome de tensión respiratoria adulta, dolor, agregación de plaquetas, choque, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, uveitis autoinmne, encefalomielitis alérgica, eritematosis de lupus sistémica, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, trombocitopenia idioática, policondritis, hepatitis activa crónica, esprue idiopático, enfermedad de Crohn, oftalmopatía de Graves, cirrosis biliar primaria, uveitis posterior, fibrosis pulmonar intersticial , asma alérgica y respuestas alérgicas inapropiadas a estímulos ambientales. En otros aspectos, la invención proporciona nuevos compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, preferiblemente con un portador farmacéuticamente aceptable. De manera más particular, la innención en un aspecto de la composición , incluye compuestos de Fórmula I anterior, donde n es 2 o más (es decir, compuestos con anillos de oxígeno alicíclico que tienen 6 o más miembros de anillo), que incluyen compuestos de las Fórmulas l l l , I l la, IV, IVa, V, Va, como aquellas fórmulas son defin idas más adelante. La invención proporciona además, métodos para tratamiento y/o profilaxis de varios desórdenes y enfermedades que incluyen aquéllos descritos antes, tales como, desórdenes y enfermedades inmunes, alérgicas y cardiovasculares, comprendiendo los métodos en general administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula I anterior, donde n es 2 o más, a un sujeto, tal como un mam ífero, particularmente un primate tal como un humano, que está sufriendo de, o es susceptible a tai desorden o enfermedad. Los compuestos producidos por los métodos de la invención son útiles como intermediarios sintéticos, para preparar otros compuestos que serán útiles para aplicaciones terapéuticas. Otros aspectos de la invención se describen infra.

DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Como se discutió antes, la invención proporciona métodos que son particularmente adecuados para la síntesis de compuestos de la siguiente Fórmula I : en donde Ar, Z, X, Y, R1 , n y p son como se definió antes. Como se discutió antes, además de los tetrahidrofuranos substituidos discutidos antes, los métodos de la invención también proporcionan compuestos de anillo de oxígeno teniendo 6 o más miembros de anillo. De manera más particular, los compuestos preferidos producidos por los métodos de la invención incluyen tetrahidropiranos substituidos, incluyendo tetrahidropiranos substituidos de la sig uiente Fórmula I I I : en donde Ar, Z y R1 son cada uno iguales a los definidos antes para la fórmula I , y q es un entero desde 0 hasta 9, y preferiblemente q es 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables. Generalmente se prefieren tetrahidropiranos 2, 6-disubstituidos, tales como, compuestos de la siguiente Fórmula I l la: en donde Ar, Z, Y, W, R1 y m son cada uno los mismos como se definió para la Fórmula I I anterior, y q' es un entero desde 0 hasta 6, y preferiblemente q' es 0, 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables.

Los métodos también son particularmente útiles para preparaciones de oxepanos substituidos, incluyendo compuestos de la siguiente Fórmula IV: en donde Ar, Z y R1 son pada uno iguales que como se definió antes para la Fórmula I , y r es un entero desde 0 hasta 1 1 , y preferiblemente r es 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Generalmente se prefieren los oxepanos 2, 7-disubstituidos, tales como, compuestos de la siguiente Fórmula IVa: en donde Ar, Z, Y, W, R1 y m son cada uno igulaes que como se definió para la Fórmula I I anterior, y r' es un entero desde 0 hasta 10, y preferiblemente r' es O, 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún más, los métodos de la invención pueden ser especialmente útiles para la síntesis de oxocanos substituidos, tales como, compuestos de la siguiente Fórmula V: en donde Ar, Z y R1 son cada uno iguales como se definió antes para la Fórmula I , y s es un entero desde 0 hasta 1 3, y preferiblemente s es 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Generalmente se prefieren los oxocanos 2, 8-disubstituidos, tales como compuestos de la siguiente Fórmula Va: J en donde Ar, Z, Y, W, R1 y m son cada uno ¡guales que como se definió para la fórmula I I anterior, y s' es un entero desde 0 hasta 1 0, y preferiblemente s' es 0, 1 , 2, 3 o 4; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención ¡ncluyen aquéllos que tienen uno o más substituyentes de hidroxi y/o alcoxi en el anillo aiicíciico, normalmente uno, dos o tres substituyentes de anillo de hidroxi y/o alcoxi .

De ah í, en las fórmulas anteriores I , l l l , I l la, IV, IVa, V, Va, cada R1 es independientemente hidroxi o alcoxi y p es uno o mayor. Los substituyentes de anillo alicíclico de alcoxi incluyen C? _8alcoxi, más normalmente d -ßalcoxi, aún más normalmente compuestos de C^alcoxi. Los compuestos particularmente preferidos incluyen aquéllos donde al menos dos grupos hidroxi y/o alcoxi son substituyentes en carbonos adyacentes del anillo alicíclico, por ejemplo, compuestos di-hidroxi adyacentes y compuestos di-alcoxi adyacentes. El término alquilo, como se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico saturado, y á menos que se especifique de otra manera es d a Cío, y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentílo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2, 3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede ser opcionalmente substituido con cualquier grupo apropiado, incluyendo pero no limitando a R3 o una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halo, hidroxilo, amino, alquilam ino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, como es sabido para aquéllos expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en Greene et al. , "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en síntesis orgánica) , John Wíley and Sons, Segunda edición , 1 991 . El término halo, como se usa en la presente, se refiere a cloro, fluoro, yodo o bromo.

El término alquilo inferior, corno se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo lineal , ramificado o cíclico (en el caso de C5.6) , saturado, de d a C6, e incluye específicamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo y 2, 3-dimetilbutiío, opcionalmente subsitutido como se describe antes para los grupos alquilo. El término alquenilo, como se refiere en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a hidrocarburo l ineal , ramificado o cíclico (en el caso de C5.6) de C2 a C1 0 con al menos un enlace doble, opcionalmente substituido como se describe antes. El término alquenilo inferior, como se refiere en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquenilo de C2 a C6, e incluye específicamente vinilo y alilo. El término alquiiamino inferior, se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos substituyentes de alquilo inferior. El término alquinilo, como se refiere en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado de C2 a C10 con ai menos un enlace triple, opcionalmente substituido como se describe antes. El término alquin ilo inferior, como se refiere en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a un grupo alquinilo de C2 a C6, incluyendo específicamente acetilenilo, propinílo y -C=C-CH(alquil)-, incluyendo -C=C-CH(CH3)-. El término arilo carbocíclico, como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, se refiere a grupos no hetero aromáticos que tienen 1 a 3 anillos separados o fusionados y 6 a aproximadamente 18 miembros de anillo de carbono, y pueden incluir, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantracilo y similares. El grupo arilo carbocíclico puede ser substituido opcionalmente con cualquier grupo adecuado, incluyendo pero no limitando a, una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de halo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilam ino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, como es sabido para aquéllos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene et al. , "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, segunda edición, 1 991 , y preferiblemente con halo (incluyendo pero no limitando a fluoro), alcoxi inferior (incluyendo metoxi), ariloxi inferior (incluyendo fenoxi), W, ciano o R3. El término haloalquilo, haloalquenílo o haloalquinilo, se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, en el cual al menos uno de los hidrógenos en el grupo ha sido reemplazado con un átomo de halógeno. El término heteroarilo, heterociclo o heteroaromático, como se usa en la presente, se refiere a una porción aromática que incluye al menos un azufre, oxígeno o nitrógeno en el anillo aromático, el cual opcionalmente puede ser substituido como se describe antes para los grupos arilo. Ejemplos no limitantes son pirrilo, furilo, piridilo, 1 , 2,4-tiadizolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, benzofurano, isoquinolilo, benzotienilo, ¡sobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo. Los grupos heteroaromáticos o de heteroarilo adecuados tendrán 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo y desde 1 hasta 3 heteroátomos (N , O o S) . El término arilalquilo se refiere a un grupo arilo carbocíclico con un substituyente de alquilo. El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un substituyente de arilo carbocíclico. El término anión orgánico o inorgánico se refiere a una porción orgánica o inorgánica que porta una carga negativa y puede ser usada como la porción negativa de una sal. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a una porción orgánica o inorgánica que porta una carga positiva y que puede ser administrada en asociación con un agente farmacéutico, por ejemplo, como un catión contador en una sal. Los cationes farmacéuticamente aceptables son conocidas para aquéllos de habilidad en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, sodio, potasio y amina cuaternaria. El término "grupo que sale metabólicamente cortable" se refiere a una porción que puede ser cortada in vivo de la molécula a la cual está unida, e incluye pero no está limitada a, un anión orgánico o inorgánico, un catión farmacéuticamente aceptable, acrilo (por ejemplo, (alquil)C(O), incluyendo acetilo, propionilo y butirilo) , alquilo, fosfato, suifato y sulfonato. Los grupos alquileno y heteroalquileno normalmente tienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos en la cadena, más normalmente 1 a aproximadamente 6 átomos en el enlace. Los grupos alquenileno, heteroaiquenileno, alquinileno y heteroalquinileno normalmente tienen alrededor de 2 a aproximadamente 8 átomos en la cadena, más normalmente 2 hasta aproximadamente 6 átomos en el enlace, y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, normalmente uno o dos enlaces carbono-carbono insaturados. Un grupo heteroalquileno, heteroalquenilo o heteroalquinileno tendrán al menos un heteroátomo (N, O o S) como un miembro de cadena divalente. El término alcanoilo se refiere a grupos que en fórmulas generales normalmente tendrán desde 1 hasta aproximadamente 16 átomos de carbono y al menos una porción de carbonilo (C=O) , más normalmente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía aún más normalmente 1 hasta aproximadamente 4-6 átomos de carbono. El término alquiltio generalmente se refiere a porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y, de preferencia, desde 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilsulfinilo, generalmente se refiere a porciones que tienen uno o más enlaces sulfinilo (S(O)) y preferiblemente, desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término alquilsulfonilo, generalmente se refiere a porciones que tienen uno o más enlaces sulfonilo (S(O)2) y preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término aminoalquilo, generalmente se refiere a grupos que tienen uno o más átomos N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono.

Como se discutió antes, varios grupos substituyentes de las fórmulas anteriores pueden ser opcionalmente substituidos. Los grupos adecuados que pueden estar presentes en tal grupo "substituido" incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; sulfhidrilo; alcanoilo, por ejemplo, grupo d-e alcanoilo, tal como acetilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquéllos grupos que tienen 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, de preferencia desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, preferiblemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxi teniendo uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi , tai como, fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellas porciones que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, tales como, grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico teniendo 6 o más carbonos, particularmente fenilo; ariloxi, tal como, fenoxi; aralquilo teniendo 1 a 3 an illos separados o fusionados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono, siendo bencilo un grupo preferido; aralcoxi teniendo 1 a 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono, siendo O-bencilo un grupo preferido; o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico teniendo 1 a 3 an illos separados o fusionados con 3 hasta aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N , O o S, por ejempio, cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirim idilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Un grupo "substituido" de un compuesto de la invención preparado por un método de la invención, puede ser substituido en una o más posiciones disponibles, normalmente 1 hasta aproximadamente 3 posiciones, por uno o más grupos adecuados, tales como, aquéllos listados justo antes. Los métodos de preparación particularmente preferidos de la invención son ejemplificados en los siguientes Esquemas i a XVI . Para fines de ejemplificación solamente, se muestran en particular compuestos y substituyentes preferidos en los Esquemas, y se entenderá que puede emplearse una variedad de compuestos diferentes en una manera similar que la descrita a continuación con respecto a los compuestos ejemplificados. Por ejemplo, el grupo arilo carbocíclico de 4-fluorofenol es mostrado a lo largo de los Esquemas, aunque podría emplearse una amplia variedad de otros grupos arilos en la m isma manera o una similar que el fluorofenilo. También se debería entender que las referencias a "arilo" con respecto a los Esquemas y como otros especificados en la presente, incluye aquellos grupos especificados para el substituyente Ar en la Fórmula I anterior y abarca de esta manera, arilo carbocíclico, tal como, fenilo y similares, así como grupos heteroarilo. Adicionalmente, aunque compuestos en los Esquemas a continuación generalmente muestran substitución solamente en los carbonos de anillo a al oxígeno de anillo, pueden substituirse fácilmente otras posiciones de anillo, por ejemplo, al usar reactivos de inicio apropiadamente substituidos.

ESQU EMA I El Esquema I ejemplifica un método de preparación preferido de la invención, en donde se hace reaccionar arilhidróxido 2 con epóxido 3, teniendo un carbono C3 reactivo. Los epóxidos preferidos son aquéllos que están enantioméricamente enriquecidos, tal como, el tosilato de glicidilo 3 mostrado antes, que es condensado con fenol 2 durante un tiempo y temperatura suficientes para la terminación de la reacción para proporcionar epoxiaril éter 4. Ver Ejemplo 1 , Parte 1 más adelante para condiciones de reacción ejemplares. Los reactivos 2 y 3 normalmente se hacen reaccionar en un solvente adecuado, por ejemplo, dimetil formamida, N-metil pirrolidinona y similares. Los epóxidos enantioméricamente enriquecidos adecuados para condensación con un arilhidróxido están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos conocidos. Ver, por ejemplo, las patentes estadounidenses nos. 4,946, 974 y 5, 332,843 para Sharpless et al. para preparación de derivados ópticamente activos de glicidol . El epoxiaril éter 4 se hace reaccionar entonces con un grupo metileno activo, tal como, malonato de dietilo o dimetilo para proporcionar butirolactona 5. El éster exocíclico de 5 se corta entonces adecuadamente, por ejemplo, con reacción con hexahidrato de cloruro de magnesio, para proporcionar el arillactona éter 6. Ver Ejemplo 1 , Parte 3 más adelante, para condiciones de reacción ejemplares. Esa lactona 6 es reducida entonces al hidroxi-tetrahidrofurano 7. Los agentes de reducción adecuados incluyen, por ejempio, DI BAL-H y similares. Ver Ejemplo 1 , Parte 4 más adelante.

ESQUEMA I I ESQUEMA l l l Los Esquemas I I y l ll ejemplifican métodos adicionalmente preferidos de la invención para síntesis de tetrahidrofuranaril éteres alquinil-substituidos. De manera más específica, el substituyente hidroxi de tetrahidrofurano 7_ de preferencia está protegido, por ejemplo, como un éter o éster. As í, como se muestra en los Esquemas I I y l l l , la porción hidroxi de 7 puede hacerse reaccionar con un reactivo de sililo adecuado, por ejemplo, para formar el t-butildimetilsilil éter 8, o con reactivo para esterificación , por ejemplo, un anhídrido, tal como, anh ídrido acético a acetil éster J _. Ver Ejemplo 1 , Parte 5 y Ejemplo 2, Parte 1 para condiciones de reacción adecuadas para condiciones ejemplares. El ariltetrahidrofuran éter protegido 8 u 1 _ puede reaccionar entonces para proporcionar el tetrahidrofurano alquinil-substituido 9 mediantre tratamiento con un 1 -alquino en la presencia de una base fuerte, tal como, un alquillitio. De preferencia, el reactivo alquino contiene una porción hidroxi protegida, tal como, silil éter, por ejemplo, un tetrahidropiranil éter, como se muestra en los Esquemas anteriores. El grupo hidroxi puede ser desprotegido fácilmente después del acoplamiento del reactivo de alquinilo al anillo de tetrahidrofurano, por ejemplo, - mediante tratamiento con ácido diluido. Normalmente, el reactivo de alquino contendrá una porción hidroxi primaria o secundaria.

ESQU EMA IV ESQU EMA V Los Esquemas IV y V anteriores ejemplifican otras rutas convenientes que pueden proporcionar tetrahidrofuranos alquinil-subsitutidos de Fórmula I . De esta manera, en el Esquema IV, puede hacerse reaccionar un compuesto halo-substituido 1_2 con un reactivo de alquino como se describió antes de manera general con respecto a los Esquemas I I y l l l para proporcionar 9, el cual puede ser desprotegido fácilmente para proporcionar el alcohol primario del compuesto 10. Ver de manera general el Ejemplo 3 que sigue para las condiciones de reacción ejemplares. En el Esquema V, se condensa hidroxitetrahidrofurano 7 (mostrado como el lactol) con un reactivo de ácido sulfónico para proporcionar el éster sulfónico 8, el cual puede hacerse reaccionar con un reactivo de alquino como se describe antes de manera general , para proporcionar 9. El compuesto 1_0 es proporcionado fácilmente mediante tratamiento del alcohol protegido 9 con tratamiento con ácido diluido. Ver el Ejemplo 4 más adelante.

El Esquema VI a continuación ejemplifica un método preferido adicional de la invención, que proporciona compuestos de Fórmula I e involucra el corte de un bis-compuesto para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula I .

ESQU EMA VI De manera más específica, como se muestra antes, el trimetilen manitol 1_6 se prepara de manera adecuada mediante condensación de manitol 1_5 con formaldehído en la presencia de ácido. Los anillos lábiles se cortan y los esteres resultantes de \ 7_ son reducidos a los aleóles primarios y secundarios de 1 8.. Los alcoholes primarios son protegidos, por ejemplo, como un éster de alil o aril sulfónico, para proporcionar el intermediario 1_9. Los grupos hidroxilo secundarios de 19 son funcionalizados entonces mediante reacción con un trialquilortoformato, por ejempio, un tri(C1. 0alquil)ortoformato, tal como, trietilortoformato, para proporcionar 20. Los alcoholes primarios protegidos de 20 son convertidos entonces a aril éteres, de preferencia bajo condiciones básicas mediante reacción con un compuesto de arilhidróxido, tal como, un fenol para proporcionar di-aril éter 2 L El aril éter se hace reaccionar entonces en ia presencia de ácido para cortar los metilen éteres para proporcionar grupos hidroxilo secundarios del compuesto 22. El compuesto 22 experimenta entonces corte oxídativo mediante tratamiento con un reactivo adecuado, tal como, Pb(OAc)4, y el dialdehído resultante es funcionalizada al éster acíclico a, ß-insaturado 23, tai como, por reacción con carboetoximetilentrifenil fosforano. Otros grupos a,ß-insaturados serán adecuados para el compuesto alicíclico, por ejemplo, esteres a, ß-insaturados teniendo 1 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, ácidos a, ß-insaturados y otros receptores tipo Michael. Los enlaces dobles carbono-carbono de 23 son saturados entonces, de preferencia mediante hidrogenación, y el compuesto resultante se corta y cicliza en la presencia de ácido para formar el aril éter 6. En un sistema, el compuesto saturado se somete a reflujo en un solvente adecuado, tal como, un alcohol, etanol, durante un tiempo suficiente para proporcionar 6. Ver el Ejemplo 5 que sigue para condiciones de reacción y reactivos ejemplares. El compuesto 6 puede ser funcionalizado adicionalmente, por ejemplo, como se discute antes con respecto a los Esquemas I I y l l l .

ESQUEMA Vi l ESQU EMA Vi l (Continuación') El Esquema Vi l anterior ejemplifica un método preferido adicional de la invención que proporciona los compuestos de Fórmula I y caracteriza múltiples reacciones que proceden como un simple paso sin aislamiento de intermediarios. De manera más específica, como se muestra antes, el compuesto arilo 2 se hace reaccionar con el epóxido 24 que tiene un carbono C3 reactivo, para proporcionar el arilepoxi éter 25. Si el epóxido 24 no es enantioméricamente enriquecido, tal como, 3, el ariiepoxi éter 25 puede ser resuelto si se desea, tal como, por procedimientos mostrados de manera general en el Esquema VI anterior, para proporcionar epóxido éteres óticamente activos 27 y 4. Ver Ejemplo 6, Partes 2-4 a continuación para reactivos y condiciones de reacción ejemplares. Ese procedimiento generalmente acarrea la formación de arildiol éter ópticamente activo y arilepóxido éter 26. y 27 del arilepóxido racémico 25 con un reactivo ópticamente activo, de preferencia, un catalizador ópticamente activo, tal como, catalizador de Jacobsen. Ver E. Jacobsen , Science, 277:936-938 (1 997) . El diol ópticamente activo 26 puede ser ciclizado fácilmente al epóxido 4, por ejemplo, mediante esterificación (por ejemplo, un éster sulfónico como se muestra ejemplificado por 28. antes) del grupo hidroxilo primario del diol, seguido por formación de epóxido bajo condiciones básicas (por ejemplo, NaH). Un haluro de alilo se hace reaccionar adecuadamente con el arilepóxido éter, adecuadamente en la presencia de Mg , cantidad catalítica de yodo y cianuro cuproso, para proporcionar aril/alqueno éter 29. El hidroxi secundario es protegido adecuadamente, por ejemplo, como un éster, de preferencia como un éster sulfónico, para proporcionar 30. Un grupo éster, es injertado entonces adecuadamente al doble enlace carbono-carbono terminal al éster a, ß-insaturado 31, y el éster reducido ai alcohol , normalmente mediante tratamiento con base fuerte, tal como, DI BAL-H .

El alqueno es oxidado adecuadamente entonces, para proporcionar el grupo epoxi de 33.. La oxidación puede ser conducida para proporcionar carbonos epoxi ópticamente activos como se muestra de manera general en el Esquema VI (compuesto 33) y se conducen usando reactivo(s) activo(s) ópticamente adecuados, tales como, un catalizador ópticamente activo u otro reactivo. Ver Ejemplo 6, Parte 9 para un procedimiento ejemplar. Los epóxidos racémicos también pueden ser resueltos, por ejemplo, mediante cromatografía usando un material de empaque ópticamente activo. El compuesto de glicidilo 33 es convertido entonces a la epihalohidrina 34. La epihalohidrina 34. e n u paso simple, se convierte al otro alquiltetrahidrofurano 35 sobre el tratamiento con un exceso molar, de preferencia, al menos aproximadamente un exceso tres molar de una base fuerte, tai como un reactivo de alquillitio o amida de sodio. Generalmente se prefiere Bu Li, particularmente n-BuLi. Aunque no está unido por teoría, se cree que la reacción de paso simple procede a través del mecanismo mostrado inmediatamente a continuación, donde Ar es igual como se define para la Fórmula I y Ms es mesilo (-S(O)2CH3): ~ H£y H El grupo alquinilo del compuesto 35. puede ser funcionalizado según se desea, por ejemplo, por reacción con óxido de etileno en la presencia de base, para dar el simple enantiómero 1_0. El compuesto 1_0 también puede ser funcionalizado según se desea. Por ejemplo, para producir el compuesto 1 como se m uestra antes, el compuesto 10. puede hacerse reaccionar con N,O-bisfenoxicarbonil hidroxilamina y trifenilfosfina y diisopropilazo-dícarboxilato, seguido por tratamiento del intermediario resultante con N H3. Sin embargo, en un aspecto preferido y como se discute antes, la invención proporciona nuevas rutas a hidroxi ureas substituidas. De manera más particular, una hidroxiurea protegida (por ejemplo, un compuesto de la fórmula NH2C(O)NHOR, donde R es un grupo protector de hidroxi, tal como, un alquil, aril o preferiblemente arilalquil éter, tal como un éter de un (fenil)OCH2- opcionalmente substituido), se hace reaccionar con un compuesto de alcohol substituido, tal como, 10 del Esquema I I , de preferencia en la presencia de agente(s) deshidratante(s) adecuado(s), tal como, trifenilfosfina y dietilazodlcarboxilato (DEAD) para proporcionar un amino éster, es decir una porción de la fórmula -NRC(O)OR1 R, donde R es como se definió justo antes y R1 es un grupo de no hidrógeno, tal como, arilo, particularmente fenilo, alquilo, por ejemplo, d-m alquilo, etc. Ese amino éster es tratado entonces con amoniaco y un ácido de Lewis, tal como, eterato de trifluoruro de boro y similares, para proporcionar una hidroxi urea. Los Esquemas VIII , IX y X ejemplifican métodos preferidos para síntesis de oxepanos substituidos de acuerdo con la invención.

Esquema VI I I 41 42 MEMO, {¡PrJaMEt CH2Cl2 OMEM Pd C, H2, ElOH .- F :- -° ,OBn áa 44 45 De esta manera, como se muestra de manera general en el Esquema VIH anterior, el halo benciloxialcano 4J_ es condensado con un oxirano de ariléter en la presencia de un metal apropiado durante un tiempo y temperatura suficientes para la terminación de la reacción, para proporcionar el hidroalcano de arilbenciléter 42.. La funcionalidad de hidroxilo del ariléter 42 está protegida de manera adecuada , especialmente como un éter, tal como, metoxietoximetil éter, metoximetil éter o tetrahidropiranil éter y similares, para proporcionar el intermediario 43. El grupo de protección de bencilo de ariiéter 43 es removido bajo condiciones apropiadas, tales como, hidrogenación usando paladio sobre carbono activado. El alcohol primario resultante 44_ es oxidado entonces al aldeh ido correspondiente 45, usando un agente oxidante apropiado, tal como, cloruro de oxalilo con sulfóxido de dimetilo en un solvente apropiado, tal como, cloruro de metileno o cloroformo, o una solución amortiguada de dicromato de piridinio en cloruro de metileno seco.

Esquema IX § 4d ád 42 Esquema IX 50 51 52.

El grupo hidroxi de 49 puede ser desprotegido fácilmente después del acoplamiento del reactivo de alquinilo del anillo de oxepano, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido diluido, tal como, una solución de metanol de HCl al 1 % para proporcionar el oxepano substituido con alquinilhidroxi 50 como se muestra en el Esquema X. El ariléter alquinil hidroxi oxepano 50. puede ser funcionalizado adicionalmente según se desee, por ejemplo, mediante amidación usando una hidroxilamina N,O-substituida, de preferencia en la presencia de reactivos deshidratantes, tales como, trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, seguido por tratamiento del intermediario resultante 5J_ con amoniaco para producir el hidroxilam ino oxepano 52.. Ver la discusión anterior y Ejemplo 7, Partes 9 y 1 0, las cuales siguen para condiciones de reacción ejemplares.

Los métodos sintéticos de la invención también ¡ncluyen la preparación de compuestos útiles como intermediarios para preparar compuestos de tetrahidropirano 2, 7-disubstituidos de la Fórmula I anterior.

Esquema XI Los Esquemas XI , XI I y XI I I ejemplifican algunos métodos de preparación preferidos de la invención para síntesis de tetrahidropiranos alquinil-substituidos. De manera general, como se muestra en el Esquema XI , el epoxi aril éter 4, se hace reaccionar con un reactivo de 1 -alquino en la presencia de una base fuerte, tal como, butil litio y trifluoroeterato de boro en THF para producir ei alquino 56. De preferencia, el reactivo de alquino contiene una porción de éster, tal como, un metil éster. La funcionalidad de alquinilo de ariléter 56 se reduce bajo condiciones apropiadas, tales como, hidrogenación usando paladio sobre carbono activado como catalizador en un solvente apropiado, tal como, metanol o etanol , para producir el alcano 57.. El rearreglo con ciclización del ariléter metil éster 57_ se hace mediante tratamiento con ácido toluenosulfónico preferiblemente en un solvente apropiado, tal como, tolueno, para producir la tetrahidropirrolinona 58.

Esquema XI I El aldehido 58 se reduce, por ejemplo, mediante reacción con hidruro de diisobutilalum inio para producir el alcohol correspondiente 58. como se muestra en el Esquema XI I . El alcohol de ariléter 59 y ácido bencilsulfónico reaccionan en un solvente apropiado, tal como, cloruro de metileno o cloroformo, en la presencia de un agente secante, tal como, cloruro de calcio, para dar el tetrahidropriano bencilsulfínico de ariléter ciclizado 60. El tetrahidropirano bencilsulfínico 60. puede reaccionar entonces con un 1 -alquino en la presencia de bromuro de isopropilo y magnesio para proporcionar el tetrahidropirano alquinil-substituido 6_1- De preferencia, el reactivo de alquino contiene una porción hidroxilo protegida, tal como, tetrahidropiranil éter ' o t-butildimetilsílil éter. Sorprendentemente, se ha encontrado que la reacción del reactivo de alquino con una mezcla de estereoisómeros de 60 (es decir, racémicos en el carbono de anillo fenilsulfínico-substituido) procede de manera est.ereoselectiva para producir el compuesto trans 6J_. De hecho, se ha encontrado que el compuesto 6 trans puede ser el producto de reacción exclusivo. El grupo hidroxi de 61 puede ser desprotegido fácilmente después del acoplamiento del reactivo de alquinilo al anillo de oxepano, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido diluido, tal como, una solución de metanol de HCl al 1 %, para proporcionar el tetrahidropirano alquinilhidroxi-substituido 62.

Esquema XI I I El ariléter alquinilhidroxi tetrahidropirano 62 puede ser purificado para producir el tetrahidropirano disubstituido enantioméricamente enriquecido 63. El ariléter alquinilhidroxi tetrahidropirano 63 es funcionalizado adicionalmente según se desee mediante am idación usando una hidroxilamina N ,O-substituida, de preferencia en la presencia de reactivos deshidratantes, tales como, trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, seguido por tratamiento del intermediario resultante 64 con amoniaco para producir el hidroxilam ina tetrahidropirano 65. Los métodos sintéticos de la invención también incluyen la preparación de compuestos útiles como intermediarios para preparar compuestos de oxepano 2,7-disubstituidos de la Fórmula I I anterior. El Esquema XIV más adelante es otro método de preparación preferido de la invención que emplea un reactivo de poliol (polihidroxi). Como se muestra en el Esquema más adelante, la reacción completa es estereoselectiva (es decir, no se requiere un paso o procedimiento de resolución por separado), empezando con el gliceraldehídio ópticamente activo 1, ei cual está comercialmente disponible. Otros estereoisómeros de gliceraldeh ído pueden ser empleados en la misma manera, como se muestra en el Esquema VI I I para proporcionar el estereoisómero distinto correspondiente como el producto de esquema de reacción . En los siguientes Esquemas XIV a XVI , los números de compuesto en las discusiones de estos Esquemas se hacen con referencia al compuesto mostrado en el Esquema particular, con la excepción del compuesto 1, 2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-N-hidroxiureidil-1 -butinil)-tetrahidrofurano. Como se ejemplifica de manera general en ei Esquema XIV más adelante, el sintón quiral (gliceraldeh ído) es ciclizado en la presencia de base al compuesto bis-dioxolano 2, el cual es oxidado entonces al ceto (aldeh ido) dioxolano 3 y se hace reaccionar con un reactivo de Wittig apropiado para proporcionar el éster a, ß-insaturado 4. Como se refiere en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "reacción de Wittig" o "reacción de tipo Wittig" se designa cualquiera de las amplias clases de reacciones de formación de alqueno, normalmente que involucran intermediarios de iluro, tales como, puede proporcionarse por reactivos de fosfonato y fosforano. Adicionalmente, como se hace referencia en la presente, a menos que se especifique de otra manera, "ceto", "carbonilo" o "carboxi" o térm inos similares designan cualquier grupo funcional que incluya un doble enlace carbono-oxígeno (C=O). El doble enlace carbono-carbono producido por la reacción de Wittig puede ser saturado entonces, por ejemplo, hidrogenado en la presencia de un catalizador adecuado, tal como, PtO2, y el éster puede ser reducido y entonces oxidado para proporcionar el aldeh ido 7. La reacción de Wittig de la porción de aldehido proporciona el compuesto a, ß-insaturado 9, el cual puede ser reducido a alcohol 9, y convertido al compuesto de propargilo, por ejemplo, vía un intermediario epoxidado. De manera más específica, el alcohol insaturado 9 puede ser epoxidado al compuesto 1_0, adecuadamente con un oxidante ópticamente activo y entonces la eliminación del derivado de epihaiohidrina jj. en la presencia de una base adecuada, por ejemplo, LDA u otro agente adecuado, para proporcionar el compuesto de propargilo 1_2. Reacciones tipo Wittig sucesivas, adicionales, con saturación de doble enlace carbono-carbono intermedia y formación de aldehido, pueden emplearse para preparar compuestos de anillo de oxígeno mayores. Así, para preparar compuestos alicíciicos de oxígeno de seis miembros de la invención , la secuencia de pasos mostrada en el Esquema XIV más adelante en la transformación del compuesto 3 a 7 sería repetida dos veces más; para preparar compuestos alicíclicos de oxígeno de ocho miembros de la invención, la secuencia de pasos mostrada en el Esquema XIV más adelante en la transformación del compuesto 3 a 7 sería repetida tres veces más, más allá de la mostrada en el Esquema. De manera alternativa, o en combinación con reacciones de Wittig sucesivas, pueden emplearse otros reactivos de Wittig que proporcionen una mayor extensión de cadena en un paso simple, por ejemplo, Ph3P=CHCH2CO2Et, Ph3P=CHCH2CH2CO2Et y similares, o reactivos de Wadsworth-Emmons correspondientes. La abertura acida del anillo de dioxolano proporciona diol 14. y esterificación (por ejemplo, éster de sulfonato, tal como tosilato) proporciona el tetrahidrofurano substituido 16. El hidroxi tetrahidrofurano resultante puede ser funcionalizado según se desea, por ejemplo, esterificación del hidroxi seguido por substitución de arilo y funcionalización del grupo alquinilo, proporciona el compuesto 1, particularmente 2S, 5S-trans-(4-f luorof enoxi met il)-5-(4-N-h id roxi u reid il-1 -butinii)-tetrahidrofurano. Ver, en general, el Ejemplo 1 1 que sigue para procedimientos de reacción preferidos ejemplares.

El Esquema XV muestra una aproximación relacionada para proporcionar otro estereoisómero de un compuesto alicíclico de oxígeno substituido. Como se muestra en el Esquema XV, puede emplearse ácido L-ascórbico como un reactivo de inicio para proporcionar el compuesto de hidroxi dioxolano 19., el cual es oxidado; sometido a múltiples reacciones de Wittig; epoxidado; y un intermediario de epihaiohidrina se hace reaccionar en la presencia de base para formar un intermediario de alcohol propargílico, el cual se convierte en los compuestos de alquino tetrahidrofurano aril-substituido ópticamente activo 33. y 34. Para producir compuestos de anillo mayores, pueden realizarse reacciones de Wittig sucesivas, adicionales, como se discute antes con respecto al Esquema XIV.

Esquema XV ..PhjCCHCOjB 0. 0 2. Pt0j/Hj 3. LAH CHC fcEl COjE3 X 5 PhjP' 4. IQX ß. DIBAL-H 24 R CO2EI 19a 20 21 «C02Et 2 "S" "R. = = CH2?H 22 R * CH2OH 23 R ' CMO 7 HDTPT -4.Ph3P/CCt4*" Ditosilato (31a) *• compuesto 1 32 R = H 33 * T* 34 R = p-F-C3H4 Se debería apreciar que el alquino no substituido producido a través de las rutas de los Esquemas XIV y XV anteriores, es un intermediario versátil que puede hacerse reaccionar adicionalmente para proporcionar un amplio rango de porciones, incluyendo grupos que pueden ser detectados, ya sea sobre aplicaciones in vitro o in vivo. Por ejemplo, el alquino no substituido puede hacerse reaccionar con un grupo para proporcionar porciones radiomarcadas e isotópicas estables, por ejemplo, 1 25l , 3H, 32P, "Te, 14C, 13C, 15N o similares, las cuales pueden ser útiles inter alia para estudios mecanicistas. El Esquema XVI más adelante muestra rutas altamente eficientes a compuestos alicíclicos de oxígeno de la invención . Como se muestra en el Esquema, reactivo de butinilo 52 se trata con base, de preferencia una base fuerte, tal como, un alquil litio, por ejem plo, butil litio, y entonces se hace reaccionar con anh ídrido insaturado 53. para proporcionar ei compuesto de ceto alq uinilo 54 con grupo alqueno terminal. El grupo alqueno es oxidado, por ejemplo, vía ozonólisis, y el compuesto de ceto-epóxido 55 es reducido y ciclizado en la presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, dimetil sulfuro de borano. El hidroxi tetrahidrofurano resultante puede ser funcionalizado según se desee, por ejemplo, esterificación de la porción hidroxi seguido por substitución de arilo y funcionalización del grupo alquinilo para proporcionar 2-(4-fl uo rofenoxi m eti l)-5-(4-N -hid roxi u re id i 1-1 -butinil) -tetra hid rof urano. Ver Ejemplo 12, el cual se sigue para condiciones de reacción preferidas ejemplares. También pueden prepararse compuestos de anillo mayor mediante esta ruta general, por ejemplo, mediante reacción de compuestos de anillo extendido correspondientes, que equivalen al compuesto 53 más adelante. Esto es, para preparar los compuestos alicíclicos de oxígeno teniendo seis miem bros de anillo, el compuesto CH2=CH(CH2)3C(=O)OCOOEt puede ser empleado en lugar del compuesto 53 en el Esquema a continuación; para preparar compuestos alicíclicos de oxígeno teniendo siete m iembros de anillo, el compuesto CH2=CH(CH2)4C(=O)OCOOEt puede emplearse en lugar del compuesto 53 en el Esquema más adelante; y para preparar compuestos alícíclicos de oxígeno teniendo ocho miembros de anillo, el compuesto CH2 = CH(CH2)4C( = O)OCOOEt puede emplearse en lugar del compuesto 53. en el Esquema a continuación.

Esquema XVI 7. DDQ Compuesto 1 R = MP R = H Los Esquemas XVI I y XVI I I a continuación muestran rutas para compuestos alicíclicos de la invención teniendo uno o preferiblemente más substituyentes de hidroxi o alcoxi (por ejemplo, Ci_1 2 alcoxi, más preferiblemente C1.8 o d.ß alcoxi), de preferencia dos substituyentes de hidroxi o alcoxi en posiciones de anillo adyacentes (vecinales) del compuesto alicíclico. Así, como se muestra en el Esquema XVI I más adelante, la diacetonuro de mañosa 70 se convierte a sulfuro 72 seguido por hidrólisis para proporcionar 73_. El substituyente de anillo de aiquiihidroxi de 73. puede ser funcionalizado según se desee, por ejemplo, activación de un carbono, tal como, mediante esterificación (por ejemplo, sulfonato, tal como tosilato, mesilato, etc.) y substitución nucleofílica del carbono activado, por ejemplo, mediante un nucleófilo de arilo, particularmente un nucleófiio de ariio carbocíclico, tai como, un fenol opcionalmente substituido. Otras posiciones de anillo pueden ser funcionalizadas según se desee, por ejemplo, como se muestra en el Esquema XVI I , el grupo sulfuro puede ser oxidado a la sulfona 74 para activar el carbono de anillo y esa posición substituida por un reactivo adecuado, por ejemplo, un alquino terminal, para proporcionar el compuesto 75. Los grupos alcoxi adyacentes de los compuestos 75 y 76 pueden ser convertidos fácilmente a los grupos di-hidroxi adyacentes correspondientes mediante hidrólisis acida. El Esquema XVI I I muestra funcionalización alterna del compuesto alicícliclo. Los compuestos de di-alcoxi 85. y 86 pueden ser convertidos a los compuestos de di-hidroxi vecinales correspondientes mediante hidrólisis acida.

Esquema XVI I 75 Esquema XVI I I so 82 86 Frecuentemente, será preferible usar una mezcla ópticamente activa o enantioméricamente enriquecida de un compuesto quiral de la invención para una aplicación terapéutica dada. Como se usa en la presente, el término "enantioméricamente enriquecido" se refiere a una mezcla de compuestos que es al menos aproximadamente 85% o 90%, y de preferencia, una mezcla de aproximadamente al menos alrededor de 95% , 97% , 98%, 99% o 100% de un enantiómero simple del compuesto. Como se discutió antes, los compuestos de la invención son útiles para numerosas aplicaciones terapéuticas. Los compuestos pueden ser administrados a un sujeto, particularmente un mam ífero, tal como, un humano, en necesidad de tratamiento, por una variedad de rutas. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado de manera oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea o tópica. Por ejemplo, para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones, de preferencia soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. Las ampolletas son dosificaciones de unidad convenientes. Para aplicación enteral, son particularmente adecuadas las tabletas, grageas o cápsulas, por ejemplo, teniendo talco y/o ligante portador de carbohidrato o similares, siendo de manera adecuada el portador lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de papa. El compuesto activo puede ser administrado a un sujeto como una sal farmacéuticamente activa, por ejemplo, sales formadas por la adición de un ácido inorgánico, tal como, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, etc. , o un ácido orgánico, tal como, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, etc. Las sales de adición de base también pueden ser formuladas si está presente un grupo ácido apropiado en el compuesto. Por ejemplo, las sales de adición de base adecuadas ¡ncluyen aquéllas formadas mediante la adición de cationes metálicos, tales como, cinc, calcio, etc. , o sales formadas por adición de amonio, tetraetilamonio, etc. Las dosificaciones adecuadas para una terapia dada pueden determinarse fácilmente por el practicante médico basado en protocolos de dosificación estándares. Ver además la patente estadounidense 5,703,093. Todos los documentos mencionados en la presente se incorporan en la presente por referencia. Los ejemplos no limitantes siguientes son ilustrativos de la invención.

Ejemplo 1: Preparación de (2S)(5R)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1-il)-tetrahidrofurano (Esquema II; 10) Parte 1: (S)-qlicidil-4-fluorofenil éter (Esquema I: 4) En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 100 ml, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y un septum, se tomó hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 0.742 g, 0.0185 mol) y 10 ml de dimetil formamida seca (DMF). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se introdujo 4-fluorofenol 2 (1.9 g, 0.017 mol) en DMF seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió a 0°C. Se adicionó tosilato de (S)-glicidilo 3 (3.52 g, 0.015 mol) en DMF (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó por TLC (EtOAc-éter de petróleo ligero 1:4, Rf=0.5). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se extinguió por adición de agua helada (1 ml) y se extrajo con (2x25 ml) etil éter. La capa de éter se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (S)-glicidil-4-fluorofenil éter 4, rendimiento crudo 3.6 g. El compuesto crudo se purificó mediante destilación a 160°-170°C/9 mm, para producir 1.98 g (76%) de producto purificado 4, [a]D+4.96° (c 2.335, CHCI3). 1H NMR (200 MHz, CDCI3) : d 2.68 (dd, J= 4.5, 2.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J=4.5 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 15.7, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 15.7, 4.5 Hz, 1H), 6.74 - 7.02 (m, 4H).

Parte 2: (4S)-2-carboetoxi-(4-fluoro-fenoxi-metil)-?-butirolactona (Esquema I; 5) En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 50 ml, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno, septum, se tomó sal de sodio de malonato de dietilo (preparada a partir de 1.8 ml/0.0118 mol de malonato de dietilo y 0.245 g/0.0106 mol de sodio) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó (S)-glicidil-4-fluorofeníl éter 4 (1.788 g, 0.0106 mol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó por TLC (EtOAc-petróleo ligero 1:3, Rf=0.30). Después de 12 horas, se removió THF en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en el evaporador rotatorio para dar (4S)-2-carboetoxi-(4-fluoro-fenoxi-metil)-?-butirolactona 5, con un rendimiento crudo de 2.816 g. Ese producto crudo se purificó en cromatografía de columna de gel de sílice usando EtOAc-éter de petróleo ligero (1:8) para proporcionar 2.10 g (70%) de producto purificado 5, p.f. 69-71°C, [a]D+ 16.95° (c 1.51, CHCI3). 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 1.3(m, 3H), 2.37-2.9 (m, 2H), 3.52-3.8 (m, 1H), 3.954.32 (m, 4H), 4.68-4.82 (m, 1/3 H), 4.82-4.98 (m, 2/3 H), 6.72-7.01 (m, 4H). También se debería notar que ei producto crudo puede ser empleado adecuadamente de manera directa en la eliminación de descarboxilato de la Parte 3 a continuación.

Parte 3: (4S)-4-fluorofenoxi-metil)-?-butirolactona (Esquema I; 6) Se tomaron (4S)-2-carboetoxi-(4-fiuoro-fenoxi-metil)-?-butirolactona 5 (2.1 g, 0.0074 mol) y N, N-dimetilacetamida (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo. Se adicionó MgCI2 6H2O ( 1 .51 g, 0.0074 mol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas y se monitoreó mediante TLC (EtOAc-petróleo ligero 1 :2, Rf=0.2) . La mezcla de reacción se dividió entonces entre etil éter y agua (50 ml de cada uno) . La capa de éter se separó, se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en un evaporador rotatorio para dar (4S)-4-fIuorofenoxi-metil)-?-butirolactona 6, rendimiento 1 .40 g (90%) , p.f. 58-59 °C, [a]D+ 23° (c 1 .99, CHCI3), e.e. 92% . 1 HNMR (200 MHz, CDCI3): d 2.1 3-2.80 (m , 4H), 4.02 (dd , 1 H , J=4.5, 9.0 Hz) , 4.1 1 (dd, 1 H , J= 4.5, 9.0 Hz), 4.80 (m , 1 H), 6.75 = 7.02 (m , 4H).

Parte (2S)-(4-fluorofenoximetil)-5-hidroxitetrahidrofurano (Esquema I ; 7) Un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 1 00 ml, secado a flama, equipado con una barra de agitación magnética y entrada de nitrógeno, se cargó con una solución de 3.5 g (0.0167 mol) de (4S)-4-fiuorofenoxí-metil)-?-butirolactona 6 en 30 ml de CH2CI2. Esa solución se enfrió a -78°C y 7.34 ml (0.01 8 mol) de hidruro de diisobutilaluminio (DI BAL-H; solución 2.5 M en hexano) se agregaron en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (5 ml) y solución acuosa saturada de tartrato de potasio sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar (2S)-(4-fluorofenoximetil)-5-hidrox¡tetrahidrofurano 7 como un sólido (3.47 g).

Este lactol crudo se usó en la siguiente reacción (Parte 5) sin purificación adicional.

Parte 5: (2S) (4-fluorofenoximetil)-5-(ter-butildimetils¡loxi)-tetrahidrofurano) (Esquema I I ; 8) Se tomó una solución de 3.47 g de (2S)-(4-fluorofenoximetil)-5-hidroxitetrahidrofurano 7. en 30 ml de CH2CI2 en un matraz de fondo redondo de 1 00 ml , equipado con una barra de agitación magnética y entrada de nitrógeno. Esa solución se enfrió en un baño de agua helada y se adicionaron 2.18 g (0.032 mol) de imidazol, seguido por una solución de 3.6 g (0.024 mol) de ter-butildimetilsililcloruro (TBDMSCI) en 30 ml de CH2CI2. Entonces la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces la reacción se extinguió con agua helada, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando éter de petróleo ligero:acetato de etilo (9: 1 ) para producir (2S) (4-flurofenoximetil)-5-(ter-butiidimetilsiioxi)-tetrahidrofurano) 8 como un aceite (5. 1 g , 95%). 1 HNMR (200 MHz, CDCI3) : d 0.09 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1 .72-2.34 (m, 4H) , 3.76 = 4.08 (m , 2H), 4.28-4.54 (m , 1 H) , 5.47 (s, 1/3 H), 5.54 (d, J=4.5 Hz, 2/3 H) , 6.75-7.0 (m , 4H) .

Parte 6: (2S) (5SR) (4-fluorofenox?metil)-5-(1 -butinil-4-ter-butildimetilsilox¡)-tetrahidrofurano (Esquema I I ; 9) A un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 1 00 ml, secado a flama, equipado con una barra de agitación magnética y entrada de nitrógeno y septum, se adicionó una solución de 5 g (0.01 54 mol) de (2S) (4-flurofenoximetil)-5-(ter-butildimetilsiloxi)-tetrahidrofurano) 8 en 25 ml de CH2CI2. Esa solución se enfrió a -78°C y 2.82 m l (0.01 84 mol) de trimetilsililbromuro (TMSBr) se adicionaron en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó entonces a -78°C durante 3 horas. En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 50 ml, secado a flama por separado, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y septum, se adicionó una solución de 3.4 g (0.01 84 mol) de 4-ter-butil-dimetilsiloxi-1 -butino en 30 ml de THF. Esa solución se enfrió a -78°C y 1 5.4 ml (solución 1 .5 M en hexano; 0.023 mol) de n-BuLi se adicionaron en forma de gotas. Esta mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y entonces se transfirió vía jeringa a la solución de TMSBr. Las soluciones combinadas se agitaron a -78°C durante 2 horas y entonces se extinguió la reacción con solución de cloruro de amonio saturada (20 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y entonces se concentraron bajo presión reducida para dar (2S) (5SR) (4-fluorofenoximetil)-5-(1 -butinil-4-ter-butildimetilsiloxi)-tetrah id rof urano 9 como un jarabe espeso (6.0 g; 97%) .

Parte 7: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema I I ; 10.) Sin purificación adicional, (2S) (5SR) (4-fluorofenoximetil)-5-(1 -butinil-4-ter-butildimetilsiloxi)-tetrahidrofurano 9 como se preparó en la Parte 6 anterior, se disolvió en 25 ml de metanol en un matraz de fondo redondo de un cuello de 50 ml. Esa solución de metanol se enfrió en un baño de agua helada y se adicionaron 3 ml de solución de HCl al 1 % en metanol. La mezcla de reacción se agitó entonces a tem peratura ambiente durante 3 horas, seguido por neutralización con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Después de la remoción de metanol bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna usando éter de petróleo ligero:acetato de etilo (1 : 1 ) para proporcionar (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano 1_0 como un jarabe espeso (4.0 g, 96%). 1 H NMR (200 MHz, CDCI3): d 1 .76-2.32 (m , 4H) , 2.46 (dt, 2H , J-2.2, 6.7 Hz), 3.69 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.89 (d, 2H, J= 4.5 Hz), 4.41 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.73-6.98 (m , 4H).

Ejemplo 2: Preparación alterna de (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema l l l ; 1 0) Parte 1 : (2S) (5RS)-5-0-acetil-2-(4-fluoro-fenoximetil) tetrahidrofurano (Esquema l l l ; H) A un matraz de fondo redondo de 25 ml con barra de agitación magnética, se adicionó (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-hidroxi tetrahidrofurano 7 (1 .0 g, 0.0047 moi en CH2CI (5 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo, se adicionaron piridina (0.8 ml) , anhídrido acético (0.9 ml) y DMAP (cantidad catalítica) en sucesión. La reacción se monitoreó por TLC (EtOAc-éter de petróleo ligero 1:3, Rf=0.5). La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml), se lavó con 5% de HCl, salmuera y se secó sobre Na2SO . El solvente se removió en un evaporador rotatorio para dar (2S) (5RS)-5-O-acetil-2-(4-fluoro-fenoximetil) tetrahidrofurano H (1-05 g, 88%). 1HNMR (200 MHz, CDCI3): d 1.98, 2.05 (2s, 3H), 1.89-2.3 (m, 4H), 3.85-4.09 (m,2H), 4.36-4.61 (m, 1H), 6.26 (s, 1/2 H), 6.33 (d, J=4.5 Hz, 1/2 H), 6.75-7.01 (m, 4H).

Parte 2: (2S) (5SR) (4-fluorofenoximetil)-5-(1-butinil-4-ter-butildimetilsiloxi)-tetrahidrofurano (Esquema lll; 9). A un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 25 ml, secado a flama, equipado con barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y septum, se adicionó una solución de (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoxi-metil)-5-O-acetil tetrahidrofurano H (1.05 g, 004 mol) en CH2CI2 (12 ml). La solución se enfrió a 78°C y TMS-Br (0.65 ml, 0.0049 mol) se adicionó en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas (monitoreada por TLC, EtOAc-petróleo ligero 1:4, Rf=0.4). En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 50 ml, secado a flama, separado, equipado con barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y un septum, se tomó una solución de 4-ter-butildimetilsiloxi-1-butino (0.913 g, 0.0049 mol) en THF (15 ml). La solución se enfrió a -78°C y n-BuLi en hexano (1.5 M, 4.13 ml, 0.0062 mol) se adicionó en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Esta solución se transfirió vía cánula a la mezcla de reacción del paso 3 a -78°C. La reacción se monitoreó por TLC (EtOAc-petróleo ligero 1:4, Rf=0.7) y se completó en 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada (1 0 mi). Se removió THF bajo presión reducida y se extrajo con CH2CI2 (2 x 1 0 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar un rendimiento crudo de 1 .7 g de (2S) (5SR) (4-fluorofenoximetil)-5-(1 -butinil-4-ter-butildimetilsiloxi)-tetrah idrof urano 9.

Parte 3: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema l l l ; 10) El producto crudo 9 (1 .7 g) como se preparó en la Parte 2 anterior, se disolvió en metanol (1 0 ml), y se adicionó solución de HCl al 1 % en metanol (5 ml). Después de 3 h , la mezcla de reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después de la remoción de metanol en un evaporador rotatorio, el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 5 ml). La fracción de EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo proporcionó (2S) (5 RS)-2-(4-f luorof en oxi meti l)-5-(4-h id roxi buti n- 1 -il) -tetrahidrofurano 10 como un jarabe espeso (0.957 g, 88%).

Ejemplo 3: Preparación alterna adicional de (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema IV; 10) Parte 1 : (2S) (5RS)-5-bromo-2-(4-fluorofenoximetil)tetrahidrofurano (Esquema IV; 12.) Se preparó (2S) (5RS)-5-bromo-2-(4-fluorofenoximetil)tetrahidrofurano a partir de (2S) (5RS)-5-O-acetil-2-(4- fluorofenoximetil)tetrahidrofurano H (1 .06 g , 0.00417 mol) y TMS-Br (0.65 ml, 0.0049 mol).

Parte 2: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-tetrahidropiranoiloxibutín-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema IV; 13) En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 50 ml, secado a flama, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y septum , se tomó 4-tetrahidropiranoil-1 -butino (0.774 g, 0.005 mol) en THF (10 ml) y se enfrió a -78°C. Se adicionó una solución de n-BuLi en hexano (1 .5 M, 4.2 ml, 0.0063 mol) en forma de gotas, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Esta solución se transfirió vía cánula a la mezcla de reacción de la parte 1 de este ejemplo a -78°C. Esa mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h y se monitoreó por TLC (EtOAc-petróleo ligero 1 :4, Rf=0.7) . La mezcla de reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada y TH F se removió en un evaporador rotatorio. El residuo se dividió entre CH2CI2 (20 ml) y agua, y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en el evaporador rotatorio para proporcionar un rendimiento crudo de 1 .73 g.

Parte 3: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema IV; jjO) Ese producto crudo 1_3 (1 .73 g) se disolvió en MeOH ( 10 ml) y se adicionó HCl 1 % en metanol (5 ml) . Después de 2.5 h , la mezcla de reacción se extinguió mediante NaHCO3 acuoso saturado y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) , se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrah idrof urano 10 (1 .03 g, 93%) . Análisis de H PLC: Columna ODS; velocidad de flujo: 1 .0 ml/min; UV: 225 nm . Fase móvil 60% metanol en agua. Proporción trans: cis (65:35) .

Ejemplo 4: Preparación alterna adicional de (2S)(5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hídroxibutin-1 -il)-tetrahidrofurano (Esquema V: 10) Parte 1 : (2S) (5RS)-5-bencenosulfonil-2-(4-fIuorofenoximetil)tetrahidrofurano (Esquema V; 14) A sal de sodio de ácido bencenosulfónico (1 0.0 g , 0.061 mol), se adicionó HCl al 25% en forma de gotas con agituación hasta que se disolvió el sólido. La mezcla de reacción se extrajo (100 m l cada vez, 3 veces) con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar ácido bencenosulfónico (7.8 g , 90%). A un matraz de fondo redondo de 1 00 ml con una barra de agitación magnética, se adicionaron ácido bencenosulfónico (4.61 g , 0.0324 mol) , CaCI2 (3.6 g , 0.324 mol) y diclorometano seco (30 ml) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-hidroxi-tetrahidrofurano (4.6 g , 0.0216 mol) en CH2CI2 seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se monitoreó por TLC (EtOAc-éter de petróleo ligero 1 :4, Rf=0.25) . La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con CH2CI2 (3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con Na2CO3 acuoso saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se removió ei solvente bajo presión reducida para dar (2S) (5RS)-5-bencenosulfonil-2-(4-fluorofenoximetil)tetrahidrofurano crudo 1_4, el cual se cristalizó a partir de cloroformo-hexano para dar sólido blanco puro, rendimiento 6.8 g (93%), p.f. 1 02°C-104°C. 1 H N MR (200 MHz, CDCI3): d 1 .90-3.0 (m , 4H) , 3.85-5.0 (m , 4H), 6.70-7.05 (m, 4H), 7.45-7.72 (m , 3H), 7.77-8.0 (m, 2H).

Parte 2: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-tetrahidropiranoil-1 -butino)-tetrahidrofurano (Esquema V; 9) A un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 250 ml, equipado con barra de agitación magnética, entrada de nitrógeno y septum , se tomó magnesio grado Grignard (2.0 g, 0.0833 mol) y el matraz se secó a flama junto con el magnesio. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó TH F seco (5 ml) seguido por 1 ,2-dibromoetano (cantidad catal ítica) para activar el magnesio. Se adicionó isopropilbromuro (8.78 g , 0.0714 mol) en THF (140 ml) en forma de gotas sobre 1 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El bromuro de isopropil magnesio fue canulado en un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, secado a flama, de 1000 ml con barra de agitación, entrada de nitrógeno y septum. Se adicionó 4-tetrahidropiranoil-1 -butino (1 1 .0 g , 0.0714 mol) en THF (140 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se enfrió a 0°C. Se introdujo una solución de ZnBr2 recién preparada ( 1 M, 43 ml, 0.0428 mol) en THF. Después de 45 min a temperatura ambiente, se adicionó (2S) (5RS)-5-bencenosulfonil-2-(4-fluorofenoxi-metii)tetra hidrof urano (1 2.0 g , 0.0357 mol) en THF (70 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h.

(TLC, EtOAc-petróleo ligero 1 :4, Rf=0.7) . Se adicionó solución de NH4CI acuosa saturada a 0°C para extingu ir la reacción . El TH F se removió en el evaporador rotatorio y la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, salm uera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-tetrah id ropiranoi I- 1 -butino)-tetrah idrof urano 9, rendimiento crudo 1 8.9 g .

Parte 3: (2S) (5RS)-2-(4-fluorofenoxi-metil)-5-(4-hidroxibutin-1 -il)tetrahidrofurano (Esquema V; 1_0) Ese producto crudo 9 (1 8.9 g) se disolvió en metanol (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml ajustado con arreglo de agitación magnética. Se introdujo HCl al 1 % en metanol (25 m l) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas (TLC, EtOAc-éter de petróleo ligero 1 : 1 , Rf=0.4) . La mezcla de reacción se neutralizó mediante solución de Na2CO3 acuosa saturada y entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se secó bajo vacío en un baño de agua caliente para dar (2S)(5RS)-2-(4-fluorofenoxi-metil)-5-(4-hidroxibutin-1 -?l)tetrahidrofurano 10, rendimiento 10.9 g. Análisis de HPLC; columna ODS, velocidad de flujo: 1 .0 ml/min ; UV: 225 nm . Fase móvil 60% de metanol en agua. Proporción trans:cis (69: 31 ) . Ese producto crudo de 10 fue cristalizado (2 veces) a partir de éter-éter de petróleo ligero mediante sembrado para producir el producto puro (3.3 g, 35%), p.f. 76°C, [a]D+ 34.26° (c 1 .36, CHCI3) , HPLC pureza sobre 95%.

Ejemplo 5: Preparación adicional de (4S)-4-fluorofenoxi-metil)-?-butirolactona (Esquema VI ; 6) Parte 1 : Trimetilen D-manitol (Esquema VI; 6) Se tomaron D-manitol (2.0 kg, 1 0.98 mol) (Esquema Vi l ; 1 5). solución de formaldeh ído (35% en peso, 4.4 I, 51 .2 mmol) y HCl conc. (4.0 I) en un matraz de 1 0 I con arreglo de agitación mecánica. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2.2 kg (91 .9%) de trimetilen D-manitol 16, p.f. 228° -230°, [a]D-108° (c 2.0, CHCI3) , TLC (gel de sílice) , 1 :2, acetato de etilo: hexano, Rf= 0.4. 1HNMR (CDCI3): d 3.4-3.75 (m,6H), 4.18 (dd, J=4.0, 8.0 Hz), 4.59 (d, 2H, J-4.0 Hz), 4.76 (s, 2H) , 5.05 (d, 2H, J=4.0Hz).

Parte 2: 1 , 3,4,6-tetra-O-acetil-2, 5-O-metilen-D-manitol (Esquema VI ; 17) Se tomó una mezcla acilante helada (1 0. 1 I) preparada a partir de 7.0 litros de anh ídrido acético, 3.0 litros de ácido acético y 0. 1 I de H2SO4 concentrado, en un matraz de fondo redondo de 20 I, con arreglo de agitación mecánica. Se adicionó lentamente trimetilen D-manitol 1_6 (2.2 kg , 1 0.1 mol) en porciones (45 min - 1 hora). Después de 3 h , la mezcla de reacción se vació sobre agua helada con agitación vigorosa (50-60 I). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2.8 kg (78%) de 12, p.f. 126° -128°C, [ ]D + 57.8° (c 3.6 CHCI3); TLC (gei de sílice) , 2: 1 , acetato de etilo: hexano, Rf=0.5.

Parte 3: 2,5-O-metilen-D-manitol (Esquema VI ; 18) Se adicionó 1 ,3,4,6-tetra-O-acetil-2,5-O-metilen-D-manitol J2 (2.8 kg , 7.73 mol) a cloroformo (14 I) en un matraz de fondo redondo de 25 I con agitación mecánica. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente una solución de NaOMe al 0.5% (6.5 I). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El sólido se filtró y se secó para proporcionar 1 .0 kg (67%) de 2,5-O-metilen-D-manitol 1_8, p.f. 172°-173°C, [a]D-52° (c 1 .1 8, CHCI3) , TLC (gel de sílice), 1 :4, metanol: cloroforomo, Rf=0.8. 1 HNMR (D2O) : d 3.42 (m , 2H), 3.72 (m , 4H), 3.97 (m , 2H), 4.91 (s, 2H) .

Parte 4: 1 ,6-di-O-toxil-2,5-O-metilen-D-manitol (Esquema VI ; 19) Se disolvió 2,5-O-metilen-D-manitol 18. (200 g , 1 .03 mol) en piridina (1 .2 I) en un matraz de fondo redondo de dos cuellos de 3 litros, con un embudo de adición y arreglo de agitación mecánica. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se adicionó lentamente cloruro de tosilo (430.9 g, 2.26 mol) disuelto en piridina (0.8 I) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Entonces se removió piridina en el evaporador rotatorio bajo vacío. La pasta espesa se vació sobre agua helada (1 0 I) con agitación mecánica. Después de 2 horas, ei sólido se filtró, se lavó con agua, se secó (rendimiento, 400 g crudo) y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 260 g de producto 19., p.f. 142°C, [a]D- 23.39° (c, 1.7, MeCOMe), TLC (gel de sílice), 4:1, acetato de etilo: hexano, Rf=0.4. 1HNMR (CD3COCD3): d 2.45 (s, 6H), 2.85 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.12 (dd, 2H, J-6.2, 10.0 Hz), 4.45 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.38, 7.63 (Abq, 8H, J = 8.0 Hz).

Parte 5: 3,4-O-etoximetilen-2,5-O-metilen-1-6-di-O-tosil-D-manitol (Esquema VI, 20) Se agitó 2,5-O-metilen-1 ,6-di-O-tosil-D-manitol 19 (185 g, 0.368 mol) trietilortoformato (613 ml) y PTSA (100 mg) se agitaron en un matraz de fondo redondo de 1 I, ajustado con arreglo de agitación mecánica a temperatura ambiente. Después de 3 horas de agitación, se adicionó carbonato de potasio para neutralizar PTSA. El sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío para proporcionar 206 g (100%) de producto 20, p.f. 87-88°C, [a]D+ 46.02° (c 0.93, CHCI3), TLC (gel de sílice) 7:3 hexano: EtOAc, Rf= 0.4. 1HNMR (CDCI3): d 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 2.45 (s, 6H), 3.55 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.7-3.85 (m, 2H), 3.97 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.08-4.31 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.34, 7.77 (ABq, 8H, J=8.5 Hz).

Parte 6: 3,4-O-etoximetilen-1,6-di-O-p-fluorofenil-2,5-O-metilen-D-manitol (Esquema VI: 21) Se disolvió 4-fluorofenol 2 (124 g, 1.107 mol) en CH3CN (250 ml) y entonces se adicionó una solución de KOH (62 g, en 45 ml, H2O, 1.107 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se tomó por separado 3,4-O-etoximetilen-2,5-O-metilen-1-6-di-O-tosil-D-man?tol 20 (206 g, 0.369 mol) (usado como se prepara en la Parte 5 anterior sin purificación adicional) en CH3CN (400 ml) en un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 1 litro, ajustado con condensador de reflujo, tubo de guardia y arreglo de agitación mecánica. A esta solución , la sal de potasio de 4-fluorofenol se adicionó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas y se monitoreó por TLC (gel de sílice, 3:7, acetato de etilo: hexano, Rf=07) . La mezcla de reacción se enfrió en agua helada y el sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo (1 00 ml) y el filtrado combinado se concentró bajo presión reducida. Ei residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (800 ml) y la capa orgánica se lavó con NaOH 2M (4x 1 00 ml), agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración bajo presión reducida proporcionó 3,4-0-etoximetilen-1 ,6-di-O-p-fluorofenil-2, 5-O-metilen-D-manitol 2J_ ( 147 g, 90.9%) . 1 H NMR (CDCI3) : d 1 .3 (t, 3H, J= 6.25 Hz), 3.70 (q, 2H , J=6.25 Hz) , 4.0-4.45 (m, 7H) , 4.56 (t, 1 H, J=9.6 Hz), 5.1 9 (s, 2H), 5.97 (s, 1 H), 6.89-7.1 0 (m , 8H).

Parte 7: 1 ,6-Di-O-p-fluorofenil-2, 5-O-metilen-D-manitol (Esquema VI : 22) Se mezclaron 3,4-O-etoximetilen-1 ,6-di-O-p-fluorofenil-2, 5-O-metilen-D-manitol 21 ( 145 g , 0.331 mol), tetrahidrofurano (350 ml) y HCl acuoso al 0.1 % (40 ml) en un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 1 litro, ajustado con arreglo de agitación mecánica a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 6 horas y se monitoreó por TLC (gel de sílice, 1 : 1 , acetato de etllo: hexano, Rf=0.3). La mezcla de reacción se basificó a pH 8 mediante solución de NaHCO3 saturada, y el sólido se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 1 25 kg (99%) de producto 22, p.f. 126-127°C, [a]D-34.49° (c 1 .148, MeCOMe). 1 HNMR (CDCU): d 2.7 (s, 2H), 3.72 (m , 2H) , 3.90 (m , 2H), 4.12 (m , 4H), 4.87 (s, 2H), 6.77-7.0 (m , 8H).

Parte 8: 4,4'-metilendioxi-bis[(R)etil, (E)-2-en-5-p-fluorofenoxi-pentanoato] (Esquema VI: 23.) En un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 250 ml, equipado con un arreglo de agitación magnética y ajustado con un tubo de guardia, se tomó una solución de 1 ,6-di-O-p-fluorofenil-2, 5-O-metilen-D-manitol 22 (10.0 g , 0.026 mol) en CH2CI2 (100 ml) . La solución se enfrió a 0°C y se adicionó Pb(OAc)4 (1 2.8 g, 0.0288 mol) en porciones. Después de 3 horas, se adicionó etilenglicol (1 ml) para extinguir Pb(OAc)4 en exceso. La mezcla de reacción se filtró sobre celita y el filtrado se 'avó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida para dar el di-aldeh ído como un jarabe espeso. Ese dialdehído crudo se tomó en CH2CI2 ( 1 00 m l) en un matraz de fondo redondo, de dos cuellos, de 250 ml, con arreglo de agitación magnética y se ajustó con una entrada de nitrógeno. Se adicionó carboetoximetilentrifenil fosforano (27.3 g , 0.0785 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 3 horas, se concentró y se purificó en cromatografía de gel de sílice con 85: 1 5 hexano:acetato de etilo como el levigante. Las fracciones aisladas sobre la concentración bajo presión reducida, proporcionaron 4,4'-metilendioxi-bis[etil , (E)-2-en-5- p-fluoroenoxipentanoato] 23. (10.0 g, 74%) como un aceite. 1HNMR (CDCU): d 1.24-1.40 (m, 6H), 3.86-4.30 (m, 8H), 4.70 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.70 (brs, 1H), 5.9-6.32 (m, 4H), 6.76-7.02 (m, 8H).

Parte 9: 4S-(4-fluorofenoximetil)-?-butirolactona (Esquema VI: 6) Se tomó una solución de 4,4'-metilendioxi-bis[(R)etil, (E)-2-en-5-p-fluorofenoxipentanoato] 23 (10.0 g, 0.0192 mol) en metanol (10 ml) en un matraz de hidrogenación parr de 200 ml. Se adicionó Pd/C (500 mg) a esa solución y la mezcla se agitó en un aparato parr a 2.812-3.515 kg/cm2 durante 6 horas y se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se filtró sobre celita y el filtrado se concentró para proporcionar 4,4'-metilendioxi-bis[(R)etil, 5-p-fIuorofenoxipentanoato] como un aceite (10.0 g, 100%). Un matraz de fondo redondo, de 250 ml, equipado con un arreglo de agitación magnética y ajustado con un condensador de reflujo, se cargó entonces con 4,4'-metilendioxi-bis[(R)etil 5-p-fluorofenoxipentanoato] (10.0 g, 0.019 mol) en etanol (60 ml). A esa solución se adicionó una solución acuosa al 10% de H2SO4 (15 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 10-12 horas y se monitoreó por TLC, gel de sílice, 1:1, acetato de etilo:hexano, Rf=0.25. La reacción se enfrió a 0°C y se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador rotatorio a sequedad y se redisolvió en acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar un sólido cristalino blancuzco de 4S-(4-fluorofenoximetil)-?-butirolactona 6 (7.0 g, 87%), p.f. 60-61 °C, [a]D+ 25° (c 2.18, CHCU).1HNMR (CDCI3): d 2.13-2.80 (m, 4H), 4.02 (dd, 1H, J=4.5, 9.0 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=4.5, 9.0 Hz), 4.80 (m, 1H), 6.75-7.02 (m, 4H).

Ejemplo 6: Preparación alterna adicional de (2S) (5Rs)-2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-hidroxibutin-1-íl)-tetrahidrofurano (Esquema Vil; 10) Parte 1: (±)-1 ,2-epoxi-(4-fluoro)fenoxi propano (Esquema Vil; 25) Se mezclaron p-fluorofenol 2 (5, g, 44.6 mmol) y epíclorohidrina 24 (16.5 g, 178.4 mmol 1_3) en acetona anhidra (100 mi). Se adicionó K2CO3 anhidro (24.0 g, 178.4 mmol) en 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, hasta el consumo completo de p-fluorofenol según se monitoreó por TLC (4:1 hexano:éter). La mezcla de reacción se filtró entonces, el filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo claro, se destiló el exceso de epiclorohidrina, el residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (2:8, acetato de etilo-hexano) para dar (±)-1,2-epoxi-(4-fluoro)fenoxi propano 25 en rendimiento cuantitativo (8.5 g).

Parte 2: (2R)-3-(4-fluoro)fenoxi-propano-1,2- ol (Esquema Vil; 26) Se preparó (2R)-3-(4-fluoro)fenoxi-propano-1,2-diol 26. usando catalizador de Jacobsen, según se describe de manera general en E. Jacobsen, Science, 277:936-938 (1997). De manera más específica, se tomaron (±)-1 ,2-epoxi-3-(4-fluoro)fenoxí propano 25. (10 g, 59.5 mmol) y catalizador de Jacobsen (R,R) 8215 mg, 0.29 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se enfrió a 0°C. Entonces se adicionó agua (0.6 ml, 32.7 mmol) en forma de gotas durante 1 hora y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se monitoreó mediante TLC (1 : 1 acetato de etilo: hexano) . El acetato de etilo (50 ml) se adicionó, seguido por Na2SO4 anhidro (200 mg), se agitó durante 10 m inutos, se filtró y se concentró para dar un residuo de color obscuro de una mezcla de 26 y 27, la cual en una cromatografía de columna dio epóxido aislado 27 (4.36 g, 43% , 1 :9 acetato de etilo-hexano) y (2R)-3-(4-fluoro)fenoxi-propano-1 , 2-diol 26 (5.06 g , 46% , 1 : 1 acetato de etilo-hexano).

Parte 3: (2S)-3-(4-fluoro)fenoxi-1 -tosiloxi-propan-2-ol (Esquema Vi l ; 28 Se enfrió una mezcla de (2R)-3-(4-fluoro)fenoxi-propan-1 , 2-diol 26 (5.0 g , 26.8 mmol) y piridina (4.5 ml) en CH2CI2 (60 m l) a 0°C, y entonces se adicionó cloruro de p-toluenosulfonilo (5.0 g, 26.8 mmol) en forma de porciones a la mezcla enfriada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (TLC 2:3, acetato de etilo-hexano). El solvente se removió entonces mediante codestilación con tolueno, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (2: 3, acetato de etilo-hexano) para dar el producto 28. (7.7 g , 85%).

Parte 4: (2R)-1 ,2-epoxi-3-(4-fluoro)fenoxipropano (Esquema VI I ; 4) (2R)-(4-fluoro)fenoxi-1 -tosiloxi-propan-2-ol 28 (5.0 g , 14.7 mmol) en una mezcla de solvente de THF y DMF (100 ml , 4: 1 ) se enfrió a 0°C y se adicionó NaH (0.75 g, 1 9.2 mmol) en forma de porciones, seguido por agitación de la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente con monitoreo de la reacción por TLC (20% de acetato de etilo en hexano). El THF se removió y el residuo se tomó en etil éter (50 ml) . Esa solución de éter se lavó sucesivamente con agua (3 x 50 ml) , salmuera ( 1 x 50 ml) , se secó (Na2SO4) y se concentró para dar (2R)-1 , 2-epoxi-3-(4-fluoro)fenoxipropano 4 como un aceite incoloro (2.53 g , 95%).

Parte 5: (2R)-1 -(4-fluoro)fenoxihex-5-en-2-ol (Esquema Vi l; 29) Se tomaron magnesio (0.89 g, 36.6 mmol) y yodo (cantidad catalítica) en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos, de 50 m l, provisto con un condensador de reflujo y un septum , bajo atmósfera de N2. Se adicionó lentamente una solución de bromuro de alilo (3.0 g, 24.4 mmol) en 10 ml de etil éter y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se adicionó cianuro cuproso (22 mg) y el color de la mezcla de reacción se volvió café obscuro. La mezcla de reacción se enfrió a -22°C (CCI4/baño de hielo seco) y se adicionó (2R)-1 ,2-epoxi-3-(4-fluoro)fenoxlpropano 4 (2.05 g, 1 2.2 mmol) en 25 ml de etil éter. La • reacción se completó dentro de 30 minutos, como se determinó por TLC (benceno). Entonces se adicionó cloruro de amonio acuoso saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El material inorgánico se filtró y se lavó con etil éter (25 ml). La capa de éter se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un aceite incoloro de (2R)-1 -(4-fluoro)fenoxihex-5-en-2-ol 29 (2.3 g , 90%) .

Parte 6: (2R)-2-bencenosulfoniloxi-1 -(4-fluoro)-fenoxi-5-hexano (Esquema Vi l ; 30J Se disolvieron (2R)-(4-fluoro)fenoxihex-5-en-2-ol , 29 (7.4 g, 35.2 mmol), trietilamina (10 ml) y 4-N , N'-dimetílaminopiridina (DMAP, 0.43 g , catal ítica) en 50 ml de CH2CI2 seco y se enfriaron en un baño de hielo con agitación. Entonces se adicionó cloruro de bencenosulfonilo (5 ml, 38.7 mmol) en CH2CI2 (10 ml) en forma de gotas a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se monitoreó por TLC (benceno)]. El solvente se removió entonces y el residuo se vació sobre una colum na corta de gel de sílice y se levigó con 1 :4 acetato de etilo-hexano para dar (2R)-2-bencenosulfoniloxi-1 -(4-fluoro)-fenoxi-5-hexano 30., como un aceite incoloro (1 1 .3 g, 92%).

Parte 7: (6R,2E)-etil-6-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -oato (Esquema Vi l ; 31) Se enfrió (2R)-2-bencenosulfoniloxi-1 -(4-fluoro)-fenoxi-5-hexano 30 (1 1 .3 g , 32.5 mmol 1 9) en 30 ml de CH2CI2 seco a -78°C. Entonces se burbujeó O3 a través de ia mezcla hasta que persistió el color azul (30 minutos). Se purgó una corriente de N2 durante 5 minutos a través de la mezcla para remover el exceso de ozono. Se adicionó dimetiisulfuro (13.9 ml, 325 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 25 ml), salmuera (1 x 30 ml) y se concentró para dar el producto crudo (1 0.8 g , 95%). Se adicionó (2R)-bencenosulfoniloxi-1 -(4-fluoro)-fenoxi-5-pentanal (1 0.5 g , 30 mmol) y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se adicionó etoxicarbonilmetilen trifenilfosforano (1 1 .5 g , 33 mmol) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La terminación de la reacción se verificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice ( 1 : 3, acetato de etilo-hexano) para dar (6R,2E)-etil-6-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -oato 31 (8.8 g, 70%) como un aceite incoloro.

Parte 8: (6R,2E)-etil-6-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -ol (Esquema Vi l ; 32) Se disolvió (6R,2E)-etil-6-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -oato (3 g, 7.1 mmol) 3_1 en 30 mi de CH2CI2 bajo atmósfera de N2 y se enfrió a -78°C. Se adicionó DI BAL-H (14.2 ml , 14.2 mmol, solución 1 M en tolueno) en forma de gotas sobre 5 minutos y la solución se agitó a -78°C durante 45 minutos. A la term inación de la reacción según se monitoreó por TLC (2:5, acetato de etilo-hexano), se adicionó solución de cloruro de amonio acuosa saturada (3 ml) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de un coj ín de celita, el filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró, el residuo se filtró a través de un cojín corto de gel de sílice y se concentró para obtener (6R,2E)-etil-6-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -ol 32. como un sólido (2.2 g , 82% de rendimiento).

Parte 9: (2S,3S,6R)-6-bencenosulfoniloxi-2,3-epoxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-7-heptan-1 -ol (Esquema Vi l ; 33) Se activaron tamices moleculares en polvo de 4Á (3 g) bajo atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo, de 2 cuellos, de 25 ml .

Se adicionó CH2CI2 (15 ml) seguido por tetraisopropóxido de titanio (1 .62 mi, 5.47 mmol), (+)-diisopropiltartrato (1 .07 ml, 6.56 mmoi) y la mezcla se enfrió a -20°C con agitación. Después de 5 minutos, se adicionó eumeno- hidroperóxido (2.1 ml , 1 0.94 mmol, 80% solución en eumeno) en forma de gotas. La mezcla se agitó durante 1 5 minutos a -20°C, entonces se adicionó (6R,2E)-bencenosulfoniloxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-hept-2-en-1 -ol 32 (2.0 g, 5.47 mmol) en 1 0 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a -20°C. La mezcla de reacción se verificó para la terminación por TLC (1 : 1 , acetato de etilo-hexano) , se adicionó 1 ml de solución de ácido tartárico acuosa al 1 0% a -20°C y ia mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente en 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de celita, se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (1 .1 , acetato de etilo-hexano) para dar (2S,3S,6R)-6-bencenosulfoniloxi-2,3-epoxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-7-heptan-1 -ol 33. (2.4 g , 98% de rendimiento) como un sólido.

Parte 1 0: (2S,3S,6R)-6-bencenosulfoniioxi-1 -cloro-2, 3-epoxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-heptano (Esquema Vi l ; 34) Se disolvieron (2S, 3S, 6 R)-6-ben ceños ulf onil oxi-2, 3-epoxi-7-(4-fluro)-fenoxi-7-heptan-1 -ol (2.25 g, 5.7 mmol) 33 y trifenilfosfonina (1 .5 g, 5.7 mmol) en mezcla de solventes de CHCI3 y CCI4 (40 ml, 1 : 1 ) y se adicionó NaHCO3 (0.3 g) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se monitoreó por TLC (2:5, acetato de etilo-hexano). El solvente se removió, ei residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (1 .4, acetato de etilo-hexano) para dar (2S,3S,6R)-6-bencenosulfoniloxi-1 -cloro-2, 3-epoxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-heptano 34 ( 1 .5 g, 64% de rendimiento) como un sólido.

Parte 1 1 : (2S,5S)-5-etinil-2-(4-fluoro)-fenoximetil-tetrahidrof urano (Esquema Vi l ; 35) Se adicionó n-BuLi (7.2 ml, 7.2 mmol) a una solución de diisopropilamina recién destilada (1 . 1 2 ml, 8.6 mmol) en 6 ml de THF seco a -40°C y se agitó durante 1 5 minutos. Se adicionó una solución de (2S,3S,6R)-6-bencenosulfoniloxi-1 -cloro-2,3-epoxi-7-(4-fluoro)-fenoxi-heptano 34 (1 .0 g , 2.42 mmol) en 8 ml de TH F seco. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 1 hora y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Cuando TLC mostró consumo completo de material de inicio, la reacción se extinguió a 40°C con cloruro de amonio acuoso (1 mi), se removió TH F bajo vacío, el residuo se tomó en acetato de etilo, se filtró, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue sometido a cromatografía de columna en gel de sílice ( 1 :9, acetato de etiio-hexano) para dar (2S, 5S)-5-etinil-2-(4-fluoro)-fenoximetil-tetrahidrofurano 35. (0.32 g, 60% de rendimiento).

Parte 12: Preparación de (2S,5S)-5-(2'-hidroxietil)-etinil-2-(4-fluoro)-fenoximetiltetrahidrofurano (Esquema Vil; 1_0) A una solución de (2S,5S)-5-etinil-2-(4-fluoro)fenoximetil-tetrahidrofurano 35. (0.8 g , 3.6 mmol) en 1 5 ml de THF seco a -78°C, se adicionó n-BuLi (5 ml, solución 1 M en hexano) y se agitó durante 1 5 minutos. Se adicionó BF3Et2O recién destilado (1 .4 ml, 1 1 mmol) seguido por óxido de etileno (exceso, solución THF). La mezcla de reacción se continuó agitando a -78°C hasta la terminación (30 minutos) . Se adicionó una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (1 ml) a -78°C, se agitó durante 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se removió THF, el residuo se extrajo con éter (2 x 20 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo. Ese residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (2:5, acetato de etilo-hexano) para dar (2S,5S)-5-(2'-hidroxietil)-etinil-2-(4-fluoro)-fenoximetiltetrahidrofurano 1_0 (0.87 g, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. Se encontró que ese producto 1_0 era idéntico (NMR, rotación óptica, TLC) a muestras preparadas mediante el Ejemplo 1 anterior.

Ejemplo 7: Preparación de (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-N-hidroxi-ureidil-1 -butinil)-oxepano (Esquema VI I I ; 42) Parte 1 : (+)-7-benciloxi-1 -(fluorofenoxi)-heptan-2-ol (Esquema VI I I ; 42) Se adicionó magnesio (2.4 g, 98 mmol) a un matraz de 250 ml y se secó por flama. Entonces se adicionaron THF seco, 25 ml y 1 ml de dibromoetano. Se adicionó 1 -bromo-4-benciloxi-butano 4 _ ( 12 g , 49.4 mmol) disuelto en 50 ml de THF seco, en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada y se adicionaron 90 mg de cianuro de cobre. Después de 10 minutos en un baño de hielo, se adiciona lentamente 4-fluorofenil-glicidil éter (5 g , 29.6 mmol) disuelto en 30 ml de THF seco. La reacción es monitoreada por TLC (acetato de etilo: hexano 3:7). Después de 1 5 minutos, la reacción se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado, se concentra y se divide entre agua-acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava entonces con salm uera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar el benciloxi-heptano deseado 42.. La estructura se confirmó por 1 H-NMR-.

Parte 2: (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)-heptan-1 -ol (Esquema VI I I , 43) Se adiciona (±)-7-benciloxi-1 -(fluorofenoxi)-heptan-2-ol 42. (9.8 g, 29.5 mmol) en 30 ml de cloroformo a un matraz de fondo redondo de 1 00 ml. Se adicionan diisopropiletilamina (7.6 ml, 44.3 mmol) y cloruro de metoxietoximetilo (3.7 ml, 32.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas. Entonces la mezcla se lava con agua, salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :9) para dar (±)-7-benciloxi-1 -(4-fiuorofenoxi)-2-(2-metoxietoxi-metoxQ-heptano 7-3 (1 1 g , 89%) .

Parte 3: (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi) heptan- 1 -ol (Esquema VI I I ; 44) Se adiciona (±)-7-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-2-(2-metoxietoxi-metoxi)-heptano 43 (1 1 g, 26.3 mmol) en 30 ml de etanoi a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Se adiciona paladio sobre carbono activado (1 0% Pd/C, 1 50 mg) y la mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita , se lavó con etanol y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 : 1 ) para dar (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)heptan-1 -ol 44 (7.9 g, 91 %). La estructura se confirmó mediante 1 H-NM R.

Parte 4: (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)-heptan-1 -al (Esquema VI I I ; 45) Se adiciona cloruro de oxalilo (2.9 ml, 33.6 mmol) a 25 ml de cloruro de metileno y se enfría á -78°C. Entonces se adiciona sulfóxido de dimetilo seco (4.7 ml, 67.2 mmol) y la reacción es agitada a -78°C. Después de 45 minutos, se adiciona (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)-heptan-1 -ol 44 (3.7 g , 1 1 .2 mmol) disuelto en CH2CI2 y la reacción se agita a -78°C. Después de 1 hora, la reacción se extingue con 15.7 ml de trietilamina y se diluye con CH2CI2. La mezcla de reacción se lava entonces con agua, salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El producto crudo es purificado en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1 :9) para dar (±)-7-(4-flurofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)-heptan-1 -al 45, 3.3 g, 89% .

Parte 5: (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(hidroxi)-heptan-al (Esquema IX; 42) Se adicionan (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(2-metoxietoximetoxi)heptan-1 -al 45 (2 g , 6.1 mmol) y 2 ml de ácido trifluoroacético a 10 ml de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas y entonces se neutraliza con NaOH acuoso al 1 %. La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El trifluoroacetil-aldehído crudo 46. se disuelve entonces en MeOH: H2O (1 : 1 ) y se adiciona K2CO3 sólido para mantener pH 8. La reacción se termina aproximadamente en 15 minutos, según se monitorea por TLC (acetato de etilo: hexano 3:7). El metanol es removido a vacío y la solución restante se extrae con acetato de etilo para dar (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(hidroxi)-heptan-al 4_2 (1 .2 g, 82%).

Parte 6: (±)-7-(bencilsulfon i l)-(4-f luorof enoximetil)-oxepano (Esquema XI; 48) Se adicionan ácido benceno sulfínico (0.79 g, 5.62 mmol) y CaCI2 (0.62 g , 5.62 mmol) a 1 5 ml de CH2CI2 y se enfría en un baño de agua helada. Se adiciona (±)-7-(4-fluorofenoxi)-6-(hidroxi)heptan-1 -al 4_2 (0.90 g, 3.75 mmol), disuelto en 5 ml de CH2CI2, a la mezcla de reacción y se agita a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de celita y 'e lava con CH2CI2. El filtrado se lava con Na2CO3 acuoso saturado, agua, salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra. El producto crudo se purifica entonces en gel de sílice (acetato de etilo.hexano 1 :6) para dar (±)-7-(bencilsulfonil)-(4-fluorofenoximetil)-oxepano 48 en 80% de rendimiento (1 .1 g) . La estructura se confirmó mediante 1 H-NMR.

Parte 7: (±)-2-(4-f luorof enoximet i l)-7-(tetra hidro pira ni loxi buti n-1 -il)-oxepano (Esquema IX; 49.) Se adicionó magnesio (0.1 g, 4.3 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml y se secó a flama. Se adicionaron entonces THF seco (10 ml) y unas cuantas gotas de 1 ,2-dibromoetano, seguido por bromuro de isopropilo (0.34 g, 2.7 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y la solución de bromuro de isopropil magnesio resultante se canuló en un matraz secado a flama de 1 00 ml. Se adicionó 4-tetrahidropiranoil-1 -butino (0.34 g , 2.18 mmol) disuleto en THF a la mezcla de reacción y se agitó. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada y se adicionó ZnBr2 (1 .3 ml, 1 M en THF) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, se adicionó (±)-7-(bencenosulfonil)-2-(4-fluorofenoximetil)-oxepano (0.4 g , 1 .1 mmol) disuelto en 2 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se enfrió en un baño de agua helada y la reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado. Se removió THF a vacío y la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-tetrahidropiraniloxibutin-1 -il)-oxepano 49, el cual se usó sin purificación adicional.

Parte 8: (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-hidroxibutin-1 -il)-oxepano (Esquema X; 50) Se disolvió (±)-2-(4-f luo rof en oxi meti l)-7-(4-tetra hid rop irán i loxi buti n-1 -il)-oxepano 49 a partir de la reacción anterior en 5 ml de metanol y se adicionaron 2 ml de HCl 1 % en metanol. La hidrólisis del grupo THP se completó en 2 horas según se detectó por TLC (acetato de etilo:hexano 4:6). La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de Na2CO3 sólido y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 3: 7) para dar (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-hidroxibutin-1 -il)-oxepano 50 (0.24 g, 75%). El producto se confirmó por 1 H-NMR.

Parte 9: (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-[4-(N ,O-biscarbo-henoxi)-1 -butinilj-oxepano (Esquema X; 51) Una solución de (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-hídroxibutin-1 -il)-oxepano 50 (0.12 g, 0.41 mmol) y 5 ml de THF seco se enfrió en un baño de agua helada. Entonces se adicionaron secuencialmente trifenilfosfina (0. 1 3 g, 0.49 mmol), N, O-biscarbofenoxi-hidroxilamina (0. 1 35 g , 0.49 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.85 g, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el solvente se sometió a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 6: 1 ) para dar (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-[4-N,O-biscarbo-henoxi)-butinil]-oxepano 5 . en 92% de rendimiento (0.195 g). La estructura se confirmó por ' H-NMR.

Parte 10: (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-N-hidroxi-ureidil-1 -butinil)-oxepano (Esquema X; 52) Se disolvió (±)-2-(4-f luorof enoxi meti l)-7-[4-N,O-biscarbo-henoxi)-butinilj-oxepano 51 en 10 ml de metano! y se adicionaron 2 ml de una solución saturada de amoniaco en metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 2 horas, el solvente se removió y el producto crudo se purificó en gel de s ílice (acetato de etilo: hexano 1 : 1 ) para dar (±)-2-(4-fluorofenoximetil)-7-(4-N-hidroxi-ureidil-1 -butinil)-oxepano 52 en 82% de rendimiento (55 mg). La estructura se confirmó por 1 H-NMR.

Ejemplo 8: Preparación de (2RS,6S)-2-bencenosulfonil-6-(4-f luorof enoxi meti l)-tetrah id ropi rano. Las referencias en este Ejemplo 8 a números de compuesto (generalmente subrayados), designan los compuestos mostrados estructuralmente en el siguiente Esquema XIX: Esquema XIX 15. K2COj, fcfcOH Ditosilato (15a) I .. CH. N«H. ave Compuesto l 1ß * H Tosilato (17, R = Ts) Parte 1 : (S)-qlicidil-4-fluorofenil éter (Esquema XIX; 3) A una solución de 4-fluorofenol (40 g, 0.35 mol) en acetona (350 ml) se adicionó K2CO3 seco (148 g, 1 .05 mol) y epiciorohidrina (95 ml, 1 .05 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 2 h , entonces se filtró y el filtrado se destiló bajo presión reducida (p.e. 1 60-1 70°C/9 mm) para dar (R,S)-glicidil-4-fluorofenil éter puro (52 g, 85%) como un líquido incoloro. Se adicionó acetato de co-salen (catalizador RR) (1 .03 g , 1 .54 mmol) a (R, S)-glicidil-4-fluorofenil éter (52 g, 0.31 mol) , seguido por adición en forma de gotas de agua (3.06 ml, 0.1 7 mol) sobre 1 h a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción entrara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 8 h. El catalizador se filtró y el filtrado se destiló bajo presión reducida para dar (S)-glicidil-4-fluorofenil éter (22 g , 85%) como un líquido incoloro. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero ( 1 .4), Rf=0.5. Punto de ebullición: 160-170°C/9mm . Rotación óptica [a]D: +5° (c, 2.3, CHCU). 1 HNMR (CDCU, 200MHz) d 2.68 (dd, J=4.5, 2.2 Hz, 1 H), 2.85 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 1 5.7, 6.7 Hz, 1 H), 4. 1 1 (dd, J = 15.7, 4.5 Hz, 1 H), 6.74-7.02 (m , 4H).

Parte 2: (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hex-2-inoato de metilo (Esquema XIX; 4) Se adicionó una solución de n-BuLi en hexano (1 1 .4 ml, 26.8 mmol) a -78°C a una solución de propiolato de metilo (2.25 g, 26.8 mmol) en THF (15 ml) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó durante 20 min. Entonces se adicionó eterato de borotrifluoruro (3.4 ml, 26.8 mmol) a la solución, se continuó la agitación durante unos 20 min adicionales a -78°C. Entonces se adicionó una solución de (S)-glicidil-4-fluorofenil éter (3 g , 17.8 mmol) en THF (1 0 ml) y después de agitarse durante 1 h a -78°C, la reacción se extinguió por la adición de NH4CI acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó en un gel de sílice (EtOAc-petróleo ligero (1:4) como levigante) para dar (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hex-2-inoato de metilo (2.5 g, 60%) como un líquido de color amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf=0.4. Rotación óptica [a]D: +15.5° (c, 1.2, CHCI3). 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 2.62 (d, J = 5Hz, 1H), 2.71 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 6.8-7.02 (m, 4H).

Parte 3: (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hexanoato de metilo (Esquema XIX; 5) A una solución de (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hex-2-inoato de metilo (2.5 g, 9.9 mmol) en metanol (20 ml), se adicionó 10% Pd/C (250 mg) y la mezcla se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con metanol y se concentró a vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando EtOAc-petróleo ligero (1:4) para dar (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hexanoato de metilo (2.15 g, 85%) como un líquido incoloro. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf=0.4. Rotación óptica [a]D: +8°(c 1.1, CHCI3). 1HNMR (CDCI3, 200 MHz): d 1.55-1.9 (m, 4H), 2.3-2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.5 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.76-4.02 (m, 3H), 6.76-7.02 (m, 4H).

Parte 4: (6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropiran-2-ona (Esquema XIX; 6) A una solución de (S)-6-(4-fluorofenoxi)-5-hidroxi-hexanoato de metilo (0.8 g , 3.12 mmol) en CH2CI2 (20 ml) , se adicionó una cantidad catal ítica de PTSA (1 0 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 2 h . Entonces se neutralizó la reacción con bicarbonato de sodio y el producto extraído con diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo en la purificación en un gel de sílice (EtOAc-petróleo ligero (1 :3) como levigante) dio (6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropiran-2-ona (0.5 g, 70%) como un líquido incoloro. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1 :4), Rf=0.3. Rotación óptica [a]D: +1 9°(c, 0.9, CHCI3). 1 H N MR (CDCU, 200MHz) : d 1 .7-2.1 5 (m, 4H), 2.48-2.7 (m , 2H), 3.95-4. 1 5 (m , 2H), 4.55-4.7 (m, 1 H) , 6.77-7.0 (m , 4H) .

Parte 5: (2RS,6S)-2-bencenosulfonil-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropirano (Esquema XIX; 8) A una solución de (6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropiran-2-ona (0.5 g , 2.23 mmol) en CH2CI2 seco se adicionó DI BAL-H ( 1 ml, solución 2M en tolueno, 2.4 mmol) en forma de gotas a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h. Entonces se extinguió con tartrato de potasio sodio, se extrajo con diclorometano, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo (0.42 g, 85%) . Se adicionó HCl al 25% en forma de gotas a sal de sodio de ácido bencenosulfínico (0.6 g), hasta que se disolvió el sólido. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml), se secó (Na2SO ) y se concentró para dar ácido bencenosulfínico (0.4 g). A una mezcla enfriada con hielo de ácido bencenosulfínico (0.32 g , 2.23 mmol) y cloruro de calcio (0.25 g , 2.23 mmol) en CH2CI2 seco se adicionó una solución de (2RS,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-hidroxi-tetrahidropirano (0.42 g , 1 .86 mmol) en CH2CI2 seco (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se filtró a través de celita y se lavó con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado, agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando petróleo ligero-acetato de etilo (4: 1 ) como levigante, para dar (2RS,6S)-2-bencenosulfonil-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropriano puro (0.5 g, 70%) como un líquido viscoso. TLC:acetato de etilo-petróleo ligero (1 :3), Rf=0.4. 1 HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1 .5 (m, 2H) , 1 .75-2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m , 1 H), 2.6-2.8 (m, 1 H) , 3.75-3.9 (m , 2H), 4.65 (d, 1 H), 4.85-5.0 (m , 1 H), 6.7-7.0 (m , 4H), 7.5-7.7 (m , 3H), 7.95 (d, J=5.4 Hz, 2H).

Ejemplo 9: Preparación de (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N-hidroxiureidil-1 -butinil)-tetrahidropirano (Esquema XX; 12) Las referencias en este Ejemplo 9 a números de compuesto (generalmente subrayados) designan los compuestos mostrados estructuralmente en el siguiente Esquema XX: Esquema XX Parte 1 : (2S)-6-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-hex-4-in-2-ol (Esquema XX; 9) A una solución de benciioxi prop-2-ino (2.3 g, 16 mmol) en THF seco (25 ml) a -78°C, se adicionó n-BuLi en hexano (1 0.7 ml, 1 6 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 m in. Entonces se adicionó eterato de borotrifluoruro (2 ml, 16 mmol) a la solución y se continuó la agitación durante 20 min a -78°C. A THF se adicionó una solución de (S)-glicidol-4-fluorofenil éter ( 1 .8 g, 1 0.7 mmol) y después de agitarse durante 1 h a -78°C, la reacción se extinguió al adicionar NH4CI acuoso. Los materiales orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, se secaron (Na2SO4) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice usando EtOAc-petróleo ligero (1:4) como levigante, para dar (2S)-6-benciloxi-1-(4-fluorofenoxi)-hex-4-in-2-ol (2 g, 65%) como un líquido de color amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf= 0.4. 1HNMR (CDCU, 200MHz): d 2.65 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 3H), 4.6 (s, 2H), 6.8-7.02 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 5H).

Parte 2: (2S)-6-benciloxi-1-(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hex-4-ino (Esquema XX; 1_0) A una solución enfriada con helio de (2S)-6-benciloxi-1-(4-fluorofenoxi)-hex-4-in-2-ol (2 g, 6.4 mmol) en CH2CI2 seco (8 ml), se adicionó N-etildiisopropilamina (1.7 ml, 9.5 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se adicionó MEM-cloruro (1.1 mi, 9.5 mmol) a la solución a 0°C y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando EtOAc-petróleo ligero (1:4) como levigante para producir (2S)-6-benciloxi-1-(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hex-4-ino (2.2 g, 85%) como un líquido de color amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf=0.51HNMR (CDCU, 200MHz): d 2.65-2.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.55 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.78 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.16 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.8-7.02 (m, 4H), 7.3-7.35 (m, 5H).

Parte 3: (2S)-1-(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hexan-6-oi (Esquema XX; J A una solución de (2S)-6-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hex-4-ino (2.2 g, 5.4 mmol) en metanol seco, se adicionó 1 0% Pd/C (250 mg) y la mezcla se agitó bajo H2 a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con metanol en exceso. La evaporación del solvente proporcionó un producto crudo, el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice usando acetato de etilo-petróleo ligero (2:3) como levigante, para dar (2S)-1 -(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hexan-6-ol (1 .3 g , 76%) como un líquido incoloro. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (2.3), Rf=0.3. 1 H NMR (CDCU, 200MHz) d 1 .5-1 .7 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.5 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.65 (t, J=4.8Hz, 2H) , 3.7-3.8 (m , 2H), 3.85-3.95 (s, 3H), 4.75-4.95 (dd, J = 1 2.6, 6.0Hz, 2H), 6.75-7.0 (m, 4H).

Parte 4: (2RS, 6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-metoxi-tetrahidropriano (Esquema XX; 1_3) A una solución de (2S)-1 -(4-fluorofenoxi)-2-(metoxietoximetiloxi)-hexan-6-ol (1 .25 g, 3.9 mmol) y cloruro de oxalilo (0.7 ml, 7.9 mmol) en CH2CI2 seco se adicionó DMSO seco (1 .12 ml, 1 5.8 mmol) lentamente a -78°C. La agitación se continuó durante unos 30 min adicionales a -78°C y se extinguió con Et3N seco (3.15 ml, 23.7 mmol) . La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 y se secó (Na2SO ), para dar el aldehido crudo (1 .1 g,85%) . Se adicionó una solución de HCl metanólico al 20% al aldehido y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró bajo vacío. Ei producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar una mezcla cis-trans (2RS,6S)-6(4-fluorofenoximetil)-2-metoxitetrahidropirano (0.6 g, 80%) como un jarabe amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf=0.8. 1HNMR(CDCI3, 200 MHz): d 1.6-2.0 (m,6H), 3.45 (s, 3H), 3.9-3.96 (m, 2H), 4.0-4.15 (m, 1H, 4.8 (s, 1H), 6.8-7.01 (m, 4H).

Parte 5: (2RS,6S)-2-bencenosulfonil-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropirano (Esquema XX; 8) Se adicionó HCL al 25% en forma de gotas a sal de sodio de ácido bencenosulfínico (2.0 g,), hasta que el sólido se disolvió. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar ácido bencenosulfínico (1.5 g). A una mezcla enfriada con hielo de ácido bencenosulfínico (1.48 g, 10.5 mmol) y cloruro de calcio (1.15 g, 10.5 mmol) en CH2CI2 seco, se adicionó una solución de (2RS,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-metoxitetrahidropirano (0.5 g, 2.1 mmol) en CH2CI2 seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se filtró a través de celita y se lavó con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con Na2CO3 acuoso saturado, agua, salmuera y se secó (Na2SO ). El solvente se removió bajo vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando petróleo ligero-acetato de etilo (4:1) como levigante, para dar (2RS,6S)-6-bencenosulfonil-2-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropirano puro (0.5, 70%) como un líquido viscoso. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf=0.4. 1HNMR (CDCU, 200Mhz): d 1.5 (m, 2H), 1.75-2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.85-5.0 (m, 1H), 6.7-7.0 (m, 4H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.95 (d, J = 5.4Hz, 2H).

Parte 6: (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidropirano (Esquema XX; 15) A una suspensión de magnesio (0.14 g, 5.7 mmol) en THF seco (5 ml) , se adicionó 1 ,2-dibromoetano catalítico, seguido por adición en forma de gotas de una solución de bromuro de ¡sopropilo (0.3 ml, 2.86 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y el bromuro de isopropilmagnesio se canuló en un matraz de dos cuellos. Se adicionó una solución de 4-tetrahidropiranoil-1 -butino (0.44 g , 2.86 mmoi) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min y se enfrió a 0°C. Se introdujo una solución de ZnBr2 recién preparada (2 ml, 1 .7 mmol) en THF en forma de gotas. Después de 45 min a temperatura ambiente, se adicionó (2RS.6S)-2-bencenosulfonil-6-(4-fluorofenoximetil)-tetrahidropirano (0.5 g, 1 .43 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla se agitó durante 3h. La reacción se extinguió con solución de N H4CI acuosa saturada a 0°C. Se removió THF bajo vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-tetrahidropiranoil-1 -butino)-tetrahidropirano. El producto crudo se disolvió en metanol (5 ml) y se adicionó HCl al 5% en metanol (1 0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se neutralizó con solución de Na2CO3 acuosa saturada y se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó en una columna de gei de sílice para dar (2S, 6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutin-1 -ii)-tetrahidropirano (0.24 g , 70%) como un líquido incoloro y como un isómero simple (por HPLC). TLC: ^ acetato de etilo-petróleo ligero ( 1 : 3), Rf= 0.3. Rotación óptica: [a]D: -32° (c 1 .1 , CHCI3). 1 HNMR (CDCU, 200 MHz) : d 1 .6-2.0 (m, 6H) , 2.55 (m, 2H) , 3.73 (t, J=6.35Hz, 2H), 3.8-4.0 (m , 2H), 4. 1 5-4.3 (m , 1 H) , 4.8 (s, 1 H), 6.8-7.0 (m , 4H).

Parte 7: N, O-bis-fenoxicarbonilhidroxilamina A una solución de bicarbonato de sodio (21 .5 g, 0.256 mol) en agua (1 50 ml) a 0°C se adicionó hidrocloruro de hidroxilamina (8.8 g, 0.127 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se introdujo fenilcloroformato (60 g, 0.383 mol) directamente en la mezcla agitada vigorosamente. Se adicionó bicarbonato de sodio (32.3 g, 3.85 mol) en agua (300 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 30 min, el baño de hielo se removió y la agitación se continuó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y ia torta de filtración se lavó con agua. La torta de filtración húmeda se recolectó, se suspendió en hexano, se filtró y se lavó nuevamente con hexano. El sólido se mantuvo a 0°C durante la noche para dar N,O-bis-fenoxicarbonilhidroxilamina (23.5 g , 68%) como un sólido. Punto de fusión: 80-82°C. 1 HNMR (CDCU, 200Mhz); d 7.26 (m, 5H), 7.42 (m, 5H) y 8.54 (s, 1 H).

Parte 8: (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4,-N ,O-bis-fenoxicarbonilhidroxilamino-1 -butinil)-tetrahidrop¡rano (Esquema XX; 16) A una solución enfriada con hielo de (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutin-1 -il)-tetrahidropirano (0.23 g, 0.83 mmol) en THF seco (10 ml), se adicionaron trifenilfosfina (0.26 g, 0.99 mmol) y N,O-bis-fenoxicarbonil hidroxilamina (0.26 g, 0.95 mmol). Después de 15 min, se adicionó dietilazodicarboxilato (0.173 g, 0.99 mmol) en forma de gotas. Entonces se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para producir (2S.6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N,O-bis-fenoxicarbonilhidroxilamino-1-butinil)-tetrahidropirano (0.3 g, 70%) como un líquido de color amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (1:3), Rf= 0.6. 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.45-1.8 (m, 6H), 2.75 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4.0-4.1 (t, J = 7.32Hz, 2H), 4.15-4.3 (m, 1H), 4.8 (s, 1H), 6.7-6.95 (m, 4H), 7.1-7.45 (m, 10H).

Parte 9: (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N-hidroxiureidil-1-butinil)-tetrahidropirano (Esquema XX; 12) A una solución de (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N,O-bis-fenoxicarbonil hidroxilamino-1-butinil)-tetrahidropirano (0.3 g, 0.56 mmol) y NH OH acuoso en metanol (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 12 h. El metanol se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, usando petróleo ligero-acetato de etilo (2:3) como levigante, para dar (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N-hidroxiureidil-1-butinil)-tetrahidropirano (0.12 g, 65%) como un líquido viscoso amarillo. TLC: acetato de etilo-petróleo ligero (4:1), Rf= 0.3. Rotación óptica [a]D:-28.6° (c, 1.2, CHCI3).1HNMR (CDCU, 200MHz): d 1.5- 2.0 (m, 6H), 2.45-2.6 (t, J=6.35Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.32Hz, 2H), 3.75-3.9 (m,2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.75.

Ejemplo 10: Preparación de (2S,6S)-6-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-N-hidroxiureidil-1-butinil)-tetrahidropirano (Esquema XXI; 9) Las referencias en este Ejemplo 10 a números de compuesto (generalmente subrayados) designan los compuestos mostrados estructuralmente en ei siguiente Esquema XXI.

Esquema XXI OH ?-0-^ -O- CHC (IUt)-sa-ea Co(III)OAc Reactivos: a) (a), 0.55 eq. H2O; b) Mg, 1 ,2-dibromoetano, CuCN, THF; c) Pd/C, H2, EtOH; d) IBX, THF, DMSO; e) PhSO2H, CaCI2, CH2CI2; f) (i) isopropilmagnesiobromuro, CH=CCH2CH2OTHP, ZnBr2, THF (ii) 1%HCI-MeOH; g) TPP, PhO2CONHCO2Ph, DEAD, THF h) NH3-MeOH Parte 1 : (2S)-7-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-heptano-2-ol (Esquema XXI ; 3) A una suspensión de magnesio ( 1 .4 g , 57.6 mmol) en THF seco (25 ml), se adicionó 1 ,2-dibromoetano (1 ml) en forma de gotas, seguido por la adición de una solución de 1 -bromo-4-benciloxi-butano (7 g, 28.8 mmol) en THF seco (25 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se enfrió en un baño de sales heladas y entonces se adicionó CuCN (50.0 mg, 0.57 mmol) , seguido por una solución de (S)-4-fluorofenil-glicidil éter (2.9 g, 1 7.3 mmol) en THF (30 ml) introducida lentamente. La reacción se agitó durante 1 5 min y se extinguió con solución de cloruro de amonio acuosa saturada a 0°C. THF se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó en cromatografía de gel de sílice, usando EtOAc-hexano (1 :6) como levigante, para dar (2S)-7-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-heptano-2-ol (5.8 g, 73%), [a]D+ 1 2 (c 2.2, CHCU), 1 H-NMR (CDCU, 200 Hz): d 1 .35-1 .69 (m , 8H), 3.45 (t, J=6.25 Hz, 2H), 3.71 -3.95 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.77-7.00 (m , 4H) , 7.27-7.35 (m, 5H) ; HRMS (FAB); calculado para C20H25O3F (M+) 332.178773 encontrado 332. 1 80309.

Parte 2: (6S)-7-(4-fiuorofenoxi)-heptano-1 ,6-diol (Esquema XXI ; 4) A una solución de (2S)-7-benciloxi-1 -(4-fluorofenoxi)-heptan-2-ol (5.8 g , 17.5 mmol) en etanol (30 ml) , se adicionó 1 0% de Pd/C ( 100 mg) y se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura y presión normales durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con etanol y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando EtOAc-hexano (1:1) para dar (6S)-7-(4-fluorofenoxi)-heptano-1.6-c.iol (3.92 g, 93%); [a]D+12 (c 3.1, CHCU), 1H-NMR (CDCU, 200 Hz): d 1.29-1.69 (m, 8H), 3.65 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.82-4.02 (m, 2H), 6.75-7.0 (m, 4H); HRMS (El): calculado para C13H19O3F (M+) 242.131823 encontrado 242.131900.

Parte 3: (6S)-7-(4-fluorofenoxi)-6-hidroxi-heptanal (Esquema XXI; 5) A una solución de (6S)-7-(4-fluorofenoxi)-heptano-1,6-diol (3.6 g, 14.8 mmol) en THF seco (60 ml), se adicionó en forma de gotas una solución de ácido 2-yodobenzoico (5 g, 17.8 mmol) en DMSO seco (4 ml) durante un periodo de 25 minutos a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se descompuso con hielo triturado, se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se extrajo con etil éter, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gei de sílice, usando EtOAc-hexano (1:9) para dar (6S)-7-(4-fluorofenoxi)-6-hidroxi-heptanol (2.2 g, 61.6%); [a]D+12 (c 3.8, CHCU), 1H-NMR (CDCU, 200Hz): d 1.4-1.8 (m, 6H), 2.49 (dt, 2H), 3.71-4.05 (m, 4H), 6.728-7.02 (m, 4H), 9.8 (s, 1H); HRMS (FAB): calculado para C13Hl7O3F (M+) 240.116173 encontrado 240.116465.

Parte 4: (2RS,7S)-2-(bencenosulfonil)-7-(4-f luorof enoxi meti I) oxepano (Esquema XXI ; 6) Se adicionó HCl al 25% en forma de gotas a sal de sodio de ácido bencenosulfínico (5 g , 30.5 mmol) hasta que el sólido se disuelva. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar ácido bencenosulfínico (3.9 g, 90%). A una mezcla helada de ácido bencenosulfínico (1 .8 g , 12.4 mmol) y CaCI2 (1 .4 g, 12.5 mmol) en cloruro de metileno seco (50 ml) se adicionó en forma de gotas una solución de (6S)-7-(4-fluorofenoxi)-6-hidroxi-heptanal (2 g , 8.3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se filtró a través de celita, se lavó con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se lavó con Na2CO3 acuoso saturado, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc-hexano (1 :6) como levigante, para dar (2RS,7S)-2-(bencenosulfonil)-7-(4-fluorofenoximetil)oxepano (2.45 g, 80.8%); 1 H-NMR (CDCU, 200Hz): d 1 .39-2.20 (m , 7H), 2.5 (m , 1 H), 3.57-3.90 (m , 2H), 4.45 (m , 1 H), 4.72 (dd, J=6.6, 12.0 Hz, 1 H), 6.57-7.00 (m , 4H), 7.36-7.96 (m, 5H) .

Parte 5: (2S, 7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutinil)oxepano (Esquema XXI ; T) A una suspensión de magnesio (0.58 g , 24.2 mmol) en THF seco (10 ml), se adicionó 1 , 2-dibromoetano catal ítico, seguido por adición en forma de gotas de una solución de bromuro de isopropilo (1 .85 g , 1 5. 1 mmol) en THF (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se canuló isopropilmagnesiobromuro en un matraz de dos cuellos de 50 ml. Se adicionó una solución de 4-tetrahidropiranoil-1-butino (1.86 g, 12.0 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido por adición de solución de ZnBr2 recién preparada (1 M, 7.25 ml, 7.2 mmol) en THF a 0°C. Después de 45 minutos, se adicionó (2RS,7S)-2-bencenosulfonil)-7-(4-fluorofenoximetil)oxepano (2.2 g, 6.0 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 horas. La reacción se extinguió con solución de NH4CI acuosa saturada a 0°C. Se removió THF bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-tetrahidropiranoil-1-butiníl)oxepano. El producto crudo se disolvió en MeOH (25 ml) y se adicionó HCl al 1% en MeOH (5 ml). La hidrólisis del grupo THP se completó en 2 horas y se neutralizó con solución de Na2CO3 saturada y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc-hexano (1:8) para dar (2S,7S)-7-(4-flurofenoximetil)-2-(4-hidroxibutinil)oxepano (1.32 g, 75%); [a]D-74 (c 3.63, CHCI3), 1H-NMR (CDCU, 200Hz): d 1.4-2.0 (m, 7H), 2.12 (m, 1H), 2.3 (s, 1H), 2.46 (dt, 2H), 3.65 (t, J=3.6Hz, 2H), 3.74-3.97 (m, 2H), 4.51 (q, 1H), 6.8-7.0 (m, 4H); HRMS (El): calculado para C17H21O3F (M+) 292.147756 encontrado 292.147473. También (2S, 7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutinil)oxepano por procedimiento similar: [a]D +26.9 (c, 2.2, CHCU), 1HNMR (CDCI3, 200Hz): d 1.48-2.03 (m, 8H), 2.2 (s, 1H), 2.47 (dt, 2H), 3.69 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.74-4.02 (m, 3H), 4.34 (dt, 2H), 6.78-7.0 (m, 4H).

Parte 6: (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-[4-(N,O-biscarbofenoxi)-1-butiniljoxepano (Esquema XXI; 8) Una mezcla de (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(4-hidroxibutinil)oxepano (0.9 g, 3.1 mmol), TPP (1.0 g, 3.7 mmol), N,O-biscarbofenoxi-hidroxilamina (1 g, 3.7 mmol) en THF seco (20 ml), se enfrió a 0°C. Se adicionó dietilazacarboxilato (0.64 g, 3.7 mmol) en forma de gotas y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió en un evaporador rotatorio. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc-hexano (1:9) para dar (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-[4-(N,O-biscarbofenoxi)-1-butinil]oxepano (1.55 g, 92%) puro; [ ]D -46.0 (c 2.42, CHCU), 1H-NMR (CDCU, 200 Hz): d 1.39-22.0 (m, 8H), 2.73 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.72-4.07 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.51 (dt, 1H), 6.76-7.46 (m, 4H). Además, (2R,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-[4-(N,O-biscarbofenoxi)-1-butiniljoxepano por procedimiento similar: [a]D+11 (c 4.3, CHCU), 1H-NMR (CDCU, 200Hz): d 1.48-2.03 (m, 8H), 3.76 (dt, 2H), 3.68-4.08 (m, 5H), 6.75-7.47 (m, 14H).

Parte 7: (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximeti!)-2-(4N-hidroxi-ureidil-1-butinil)oxepano (Esquema XXI; 9) Una solución de (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetiI)-2-[4-(N,O-biscarbofenoxi)-1-butinil]oxepano (1.4 g, 2.6 mmol) en MeOH (25 ml) se enfrió a 0°C. Se adicionó una solución de amoniaco metanólico saturada (10 ml) y la reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió y el residuo se purífició mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc-hexano (1:1) para dar (2S,7S)-7-(4-fluorofenoximetil)-2-(4N-hldroxi-ureidil-1-butinil)oxepano (820 mg, 92.5%); [a]D- 56.0 (c, 2.15, CHCI3), 1H-NMR (CDCI3, 200 Hz) d 1.43-2.20 (m, 8H), 2.51 (dt, 2H), 3.7 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.8-3.96 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.51 (q, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.83-8.02 (m, 4H), 7.70 (s, 1H); HRMS (FAB): calculado para C?8H24O4N4F (M+) 351.172011 encontrado 351.173621. 13C; 17.187, 24.589, 32.032, 37.125, 48.887, 67.114, 72.029, 72.312, 81.857, 82.414, 115.506, 115.658, 115.814, 115.965, 154.903, 159.661, 161.788. También, (2R,7S)-7-(4-f luorofenoxi meti l)-2-(4-h ¡droxi but¡nil)oxepano por procedimiento similar: [a]D +32 (c 0.5, CHCU), 1H-NMR (CDCU, 200Hz): d 1.42-1.94 (m, 8H), 2.44 (s, 1H), 3.57 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.69-3.92 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.72-6.97 (m, 4H), 8.1 (s, 1H).

Ejemplo 11: Síntesis de (2R,5R)-5-etin¡l-2-(hidroximetil)-tetrahidrofurano a partir de L-gliceraldehído Las referencias en este Ejemplo 11 a números de compuesto (generalmente subrayados), designan los compuestos mostrados estructuralmente en el Esquema XV anterior.

Parte 1: (2E,4R)-4,5-isopropilidendioxi-2-pentenoato de etilo (Esquema XV; 20) Una solución de (2S,3R)-1 ,2-O-isopropilideno-butano-1 ,2,3,4-tetrol 19 (11.0 g, 68.1 mmol) en CH2CI2 (120 ml) conteniendo una solución de NaHCO3 saturada (4.5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con NalO4 (29.1 g, 136.3 mmol) y se permitió que se agitara a 0°C hasta 20°C. Después de 2 a 3 h (análisis TLC), se adicionó Na2SO4 sólido (6 g) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 15 min. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó (temperatura de baño por debajo de 25°C) para dar (S)-gliceraldehído 19a (8.7 g) en 98% de rendimiento como un líquido incoloro. El compuesto 19 se preparó mediante procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 102, 6304 (1980); y J. Org. Chem., 53, 2598 (1988). Se enfrió una solución de (S)-gliceraldehído 19a (15 g, 115.4 mmol) en MeOH (200 ml) a 0°C-10°C (baño de sales heladas) y se trató con (carbetoximetilen) trifenil fosforano (48.1 g, 138.4 mmol) en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 9 h, el solvente se evaporó, el residuo obtenido en purficación mediante cromatografía de columna (Gel de Si, 10% EtOAc-hexano) dio (2E,4R)-4,5-isopropilidenodioxi-2-pentenoato de etilo 20. (23 g) en 99% de rendimiento como un líquido amarillo pálido. [a]D-116.3(c 0.71, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.2 (t, 3H, J 6.8 Hz, CH3), 1.3, 1.35 (2s, 6H, CH3), 3.5 (dd, 1H, J 5.9Hz, H-5), 4.07 (q, 2H, J 6.8 Hz, -OCH2), 4.27 (dd, 1H, J 5.9 Hz, H-5a), 5.32-5.43 (m, 1H, H-4), 5.72 (dd, 1H, J 2.2, 11.3 Hz, H-2), 6.27 (dd, 1H, J 5.4, 11.3 Hz, H-3); 13CNMR (CDCU, 50MHz): d 13.0, 25.2, 26.3, 60.1, 69.21, 73.3, 109.4, 120.5, 149.1, 165.3; EIMS m/z (intensidad relativa): 185 (M+-15,15), 173 (6), 149 (23), 125 (20), 97 (45), 43 (100); HRMS: Calculado para C9H13O4 (M+-15): 145.086469; Observado: 145.087162.

Parte 2: (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanoato de etilo (Esquema XV; 21) Una solución de (2E,4R)-4,5-isopropilidenodioxi-2-pentenoato de etilo 20 (23 g, 115 mmol) en EtOAc (50 ml), se trató con PtO2 (0.100 g, mmol) y se hidrogenó hasta que no hubo consumo adicional de hidrógeno (3-4 h). Al final de la reacción, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanoato de etilo 21 (23 g) en 99% de rendimiento como un líquido incoloro. [a]D-4.0(c 2.0, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.25 (t, 3H, J6.8 Hz, CH3), 1.29, 1.32 (2s, 6H, CH3), 1.75-1.89 (m, 2H, H-3), 2.3-2.45 (m, 2H, H-2), 3.5 (t, 1H, J 6.5 Hz, H-5), 3.92-4.15 (m, 4H, H-4,5a, -OCH2); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 14.0, 25.4, 26.8, 28.6, 30.2, 60.1, 68.8, 74.7, 108.7, 172.6, EIMS m/z (intensidad relativa): 203 (M++1,23), 173 (16.4), 143 (13.4), 101 (100), 43 (97); HRMS: Calculado para C8H13O4 (M+-29): 173.081384; Observado: 1173.081619.

Parte 3: (2R)-1 ,2-isopropilidenodioxi-5-pentanol (Esquema XV; 22) Una suspensión de LAH (4.93 g, 130.4 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a 0°C y se trató en forma de gotas con una solución de (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanoato de etilo 21(22 g, 108.9 mmol) en THF (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, entonces se permitió que se agitara durante 3 h y se trató con una solución saturada de Na2SO4 (15 ml). Después de agitar durante 30 min adicionales, se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCI y se evaporaron para proporcionar el (2R)-1 ,2-isopropilidenodioxi-5-pentanol 22 (17 g) en 97% de rendimiento como un líquido incoloro. [a]D-10.3(c 0.75, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.35, 1.4 (2s, 6H), 1.6-1.75 (m, 4H, H-3,4) 1.92 (br.s, 1H, OH), 3.5 (t, 1H, J 6.1 Hz, H-1), 3.6-3.72 (m, 2H, H-5), 3.98-4.16 (m, 2H, H-1a,2); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 25.6, 26.8, 29.0, 30.1, 62.4, 69.4, 75.9, 108.8; EIMS m/z (intensidad relativa): 145 (M+-15, 13.4), 85 (32), 72 (18), 57 (13.4), 43 (100); HRMS: Calculado para C7H13O3 (M+-15): 145.086468; Observado: 145.087162.

Parte 4: (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanal (Esquema XV; 23) Método A: Una solución agitada de (2R)-1 ,2-isopropilidenodioxi-5-pentanol 22 (17 g, 106.3 mmol) en CH2CI2 (200 ml) se trató con PDC (59.9 g, 159.3 mmol) en porciones y se permitió que se agitara a 40°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (4x300 ml) y se decantó a través de un pequeño cojín de gel de sílice. La evaporación de solvente proporcionó (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanal 23 (15 g) en 89% de rendimiento como un líquido amarillo pálido. Método B: Una solución agitada de (2R)-1,2-isopropilidenodioxi-5-pentanol 22 (0.800 g, 5.0 mmol) en DMSO (5 ml) se enfrió a 0°C, se trató con IBX (1.47 g, 5.26 mmol) en porciones, al tiempo que se mantenía la temperatura por debajo de 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con solución de NaHCO3 saturada, se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). Se separaron dos capas y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO ). La evaporación del solvente dio (4R)-4,5-isopropilidenodioxi-1-pentanal 23 (16.2 g) en 78% de rendimiento como un líquido amarillo. [a]D + 0.3(c 2.0, CHCU).

Parte 5: (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-enoato (Esquema XV; 24) Una solución de (4R)-4,5-ísopropilidenodioxo-1-pentanal 23 (15 g, 94.9 mmol) en benceno (200 ml), se trató con (carbetoximetilen) trifenil fosforano (39.6 g, 113.8 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (Gel de Si, 10% EtOAc-hexano) para dar (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-enoato de etilo 24 (14 g) en 65% de rendimiento como un líquido amarillo pálido. [a]D -5.4(c 1.2, CHCU); 1HNMR (CDCI3, 200MHz): d 1.3 (t, 3H, J 6.8 Hz, CH3), 1.34, 1.4 (2s, 6H), 1.61-1.7 (m, 2H, H-6), 2.2-2.42 (m, 2H, H-4), 3.5 (t, 1H, J 6.8Hz, H-7a), 3.99-4.26 (m, 4H, H-6,7,-OCH2), 5.82 (td, 1H, J 2.25, 15.75 Hz, H-2), 6.94 (dt, 1H, J 6.8, 15.75 Hz, H-3); 13CNMR (CDCI3, 50 MHz); d 14.0, 25.4, 26.7, 28.2, 31.9, 60.0, 69.0, 74.9, 108.7, 121.7, 147.7, 166.3; EIMS m/z (intensidad relativa): 213 (M+-15.9), 95 (40.2), 67 (25.3), 55 (53.7), 41 (100); HRMS: Calculado para CnH?7O4 (M+-15): 213.112684; observado: 213.112732.

Parte 6: (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-eno-1-ol (Esquema XV; 25) Una solución agitada de (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-enoato 24 (13.87 g, 60.8 mmol) en CH2CI2 seco (60 ml) se enfrió a -20°C (CCI4 + baño de hielo seco) y se trató con una solución de DIBAL-H (17.27 g, 121.6 g.mmol; solución 2.5M en hexano) en forma de gotas. Después de agitarse durante 2 h, la mezcla de reacción se calentó a 0°C, se trató con MeOH en forma de gotas (10 ml) para obtener una torta de gelatina. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y se agitó durante 15 min. Una solución de tartrato de Na-K (90 ml) se adicionó en forma de gotas y se agitó durante unos 45 min adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con CH2CI2 (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO ) y se evaporó para dar (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-en-1-ol 25 (11 g) en 98.2% de rendimiento como un líquido incoloro. [a]D - 13.2 (c 2.5, CHCI3); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.16, 1.2 (2s, 6H, CH3), 1.46-1.74 (m, 2H, H-5), 1.79-198 (m, 1H, -OH), 2.02-2.19 (m, 2H, H-4), 3.36-3.78 (m, 3H, H-6,7), 4.02-4.12 (m, 2H, H-1), 5.61-5.71 (m, 2H, H-2,3); 13CNMR (CDCI3, 50 MHz): d 25.3, 26.5, 28.0, 32.7, 62.8, 68.9, 75.1, 108.3, 129.8 (2C); EIMS m/z (intensidad relativa): 171 (M+-15, 35.8), 93 (22.3), 67 (37.3), 55 (26.8), 43 (100); HRMS: Calculado para C9H1503 (M+-15): 171.102120; observado: 171.102195.

Parte 7: (2R,3R,6R)-2,3-epoxi-6,7-isopropilidenodioxi heptan-1-ol (Esquema XV; 26) A una suspensión agitada y enfriada (-20°C) de tamices moleculares (4 A, 1.25 g) en CH2CI2 (10 ml) bajo atmósfera de N2, (se adicionaron secuencialmente D-tartrato de (-)-diisopropilo (7.6 g, 32.4 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (7.68 g, 27.02 mmol) e hidroperóxido de eumeno (8.22 g, 54 mmol). Después de 20 min, la mezcla resultante se trató mediante adición en forma de gotas de una solución de (2E,6R)-6,7-isopropilidenodioxi hept-2-eno-1 -ol 25. (5 g, 26.88 mmol) en CH2CI2 (15 ml) y se agitó durante 3 h más. La mezcla de reacción se extinguió con solución de NaOH al 10% saturada con NaCI (15 ml) y se filtró a través de celita. La evaporación de solvente y purificación de residuo mediante cromatografía de columna (Gel de Si, 1 .1 EtOAc-hexano) dio (2R,3R,6R)-2,3-epoxi-6,7-sopropilidenodioxi heptan-1 -ol 26. (4.15 g) en 76.4% de rendimiento como un líquido incoloro. [a]D +24.3(c 0.3, CHCU); 1 HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1 .32, 1 .38 (2s, 6H, CH3) , 1 .58-1 .78 (m , 4H, H-4,5), 2.84-3.01 (m, 2H , H-2,3), 3.5 (t, 1 H, J 6.1 Hz, H-7), 3.6 (dd, 1 H , J 4.7, 1 1 .75 Hz, H-1 ), 3.85 (dd, 1 H, J3.29, 1 1 .75, H-la), 3.98-4.2 (m , 2H, H-6, 7'); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 25.5, 26.8, 27.6, 29.6, 55.3, 58.3, 61 .6, 69.1 , 75.1 , 108.8; EIMS M/Z (intensidad relativa): 188 (M+-15, 14.9), 144 (85) , 101 (47.7) , 83 (95), 43 (100); HRMS: Calculado para C9H1 5O4 (M-15): 1 87.097034; Observado: 187.096634.

Parte 8: (2R,3R,6R)-1 -cloro-2,3-epoxi-6,7-isopropilidenodioxi heptano (Esquema XV; 27J Una mezcla agitada de (2R,3R,6R)-2,3-epoxi-6,7-isopropilidenodioxi heptan-1 -ol 26 (3.8 g , 18.8 mmol), Ph3P (7.4 g, 28.3 mmol) y NaHCO3 (0.6 g) en CCI4 (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de Si, 20% de EtOAc-hexano) para dar (2R,3R,6R)-cloro-2,3-epoxi-6,7-isopropilidenodioxi heptano 22 (2.8 g) en 67.8% de rendimiento como un líquido incoloro. [ ]D +8.16(c 0.7, CHCI3); 1 HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.31, 1.36 (2s, 6H, CH3), 1.63-1.72 (m, 4H, H-4,5), 2.8-2.9 (m, 1H, H-2), 2.91-3.02 (m, 1H, H-3), 3.32-3.68 (m, 3H, H-1,7), 3.95-4.19 (m, 2H, H-6, 7a); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 25.6, 26.9, 27.6, 29.6, 44.5, 57.0, 58.3, 69.2, 75.1, 108.9; EIMS m/z (intensidad relativa): 205 (M+-15,35.8), 145 (23), 83 (61), 72 (98), 43 (100); HRMS: Calculado para C9H14CIO3 (M+-15): 205.063147; Observado: 205.062719.

Parte 9: (3R,6R)-3-hidroxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino (Esquema XV; 28) A LDA recién preparada [elaborada a partir de diisopropilamina (4.6 g, 45.45 mmol) y n-BuLi (2.91 g, 45.54 mmol; solución de hexano 1.4 N)j en THF (10 ml), se adicionó una solución de (2R,3R,6R)-1-cloro-2,3-epoxi-6,7-isopropilidenodioxi heptano 22 (2.5 g, 11.36 mmol) en THF (20 ml) a -40°C (CH3CN + baño de hielo seco). Después de 3 h, la reacción se extinguió con solución NH4CI acuosa y se diluyó con CH2CI2 (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 20 ml), salmuera (200 ml) y se secó (Na2SO4), se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de Si, 15% EtOAc-hexano) para producir (3R,6R)-3-hidroxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino 28 (2.0 g) en 95.2% de rendimiento como un líquido amarillo pálido. [ ]D-3.02(c 2.2, CHCI3); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.32, 1.39 (2s, 6H, CH3), 1.64-1.94 (m, 4H, H-4,5), 2.19-2.21 (br.s, 1H, OH), 2.39 (d, 1H, J 2.3Hz, H-1), 3.5 (t, 1H, J 5.7 Hz, H-7), 3.96-4.16 (m, 2H, H-6,7a), 4.34-4.45 (m, 1H, H-3); 13CNMR (CDCU, 50MHz): d 25.4, 26.6, 28.8, 33.5, 61.3, 69.0, 72.7, 75.3, 84.7, 108.7; EIMS m/z (intensidad relativa): 169 (M+-15, 22.3), 109 (20.8), 81 (37.3), 55 (35.8), 43 (100); HRMS: Calculado para C9H13O3 (M-15): 169086469; observado: 169.086140.

Parte 10: (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino (Esquema XV; 29) Una solución de hidroxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino 28 (1.8 g, 9.8 mmol) y piridina (3.1 g, 39.2 mmol) en CH2CI2 (15 ml) conteniendo DMAP (catalítico) a 0°C, se trató con Ac2O (1.2 g, 11.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la terminación, la reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se lavó secuencialmente con solución de CuSO4 (3 x 20 mi), solución de NaHCO3 acuosa saturada (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó. La evaporación de solvente y la purificación del residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 10% EtOAc-hexano) dieron (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino 29 (2.15 g) en 97.2% de rendimiento como un líquido amarillo. [a]D+37.5(c 2.1, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.3, 1.39 (2s, 6H, CH3), 1.64-2.0 (m, 2H, H-4,5), 2.06 s, 3H, CH3), 2.4 (d, 1H, J 2.0 Hz, H-1), 3.5 (t, 1H, J 5.7 Hz, H-7), 3.95-4.13 (m, 2H, H-6, 7a), 5.31-5.41 (m, 1H, H-3); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 20.8, 25.5, 26.8, 28.8, 30.7, 63.3, 69.1, 73.7, 75.1, 80.7, 18.9, 169.6; EIMS m/z (intensidad relativa): 211 (M+-15, 29.8), 169 (11.9), 91 (22.3), 72 (23), 43 (100), ; HRMS: Calculado para C1tH15O4 (M+-15): 211.097034; Observado; 211.095947.

Parte 11: (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-dihidroxi-hept-1-ino (Esquema XV; 30) Se agitó una solución de (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-isopropilidenodioxi-hept-1-ino 29 (2 g, 8.8 mmol) en MeOH (150 ml) conteniendo una cantidad catalítica de PTSA, a 0°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de NaHCO3 saturada, se evaporó para remover MeOH y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se evaporó y el residuo se filtró a través deun pequeño cojín de gel de sílice con 1:1 EtOAc-hexano para dar (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-dihidroxi-hept-1-ino 30 (1.2 g) en 72.9% de rendimiento como un jarabe incoloro. [a]D+83.2 (c 1.2, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200MHz): d 1.5-1.7 (m, 2H, H-4), 1.75-2.05 (m, 2H, H-5), 2.14 (s, 3H, -OAc), 2.45 (d, 2H, H-1), 2.57 (br.s, 1H, OH), 3.35-3.5 (m,H, H-7), 3.57-3.8 (m, 2H, H-6, 7 a), 5.32-5.47 (m, 1H, H-3); CIMS m/z (intensidad relativa): 187 (M + 1, 74.6), 127 (59.7), 109 (35.8), 81 (56.7), 43 (100); HRMS Calculado para C9H15O4 (M + 1): 187.097034; Observado: 187.096547.

Parte 12: (3R,6R)-3-acetoxi-6-hidroxi-7-p-tolueno sulfoniloxi-hept-1-ino (Esquema XV; 3_1) Una solución de (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-dihidroxi-hept-1-ino 30 (1.1 g, 5.9 mmol) en CH2CI2 (20 ml) conteniendo piridina (0.934 g, 11.82 mmol) se enfrió a 0°C, se trató con p-TsCI (1.12 g, 5.91 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó secuencialmente con agua (20 ml), solución de CuSO4 (3 x 20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se evaporó y el residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de Si, 10% EtOAc-hexano), el primer levigado fue (3R,6R)-3-acetoxi-6,7-di- p-toiueno sulfoniloxi-hept-1-ino 31a (0.23 g) en 8% de rendimiento como un jarabe amarillo. 1HNMR (CDCU, 200MHz): d 1.5-1.85 (m, 4H, H-3,4), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.41-2.52 (m, 7H, H-7, Ar-CH3), 4.0 (d, 2H, J4.8 Hz, H-1), 4.58-4.62 (m, 1H, H-2), 5.12-5.26 (m, 1H, H-5), 7.28-7.44, 7.64-7.81 (m, 4H cada uno, ArH). El segundo levigado fue (3R,6R)-3-acetoxi-6-hidroxi-7-p-tolueno sulfoniloxi-hept-1-ino 31 (1.1 g) en 55% de rendimiento como un jarabe amarillo. [a]D+ 28.1 (c 1.0, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.35-1.68 (m, 3H, H-4, -OH), 1.68-2.0 (m, 2H, H-5), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.4 (d, 1H, J 2.4Hz, H-1), 2.46 (s, 3H, Ar-CH3), 3.79-4.06 (m, 3H, H-6,7), 5.35 (td, 1H, J 4.8, 7.2 Hz, H-3), 7.36 (d, 2H, J 7.2 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J 7.2 Hz, Ar-H)-FABMS m/z (intensidad relativa): 341 (M + 1, 13.8), 281(50), 155(54.1), 133(52.7), 109(100). HRMS: Calculado para C16H21O6S (M + 1): 341.105885; Observado: 341.104916.

Parte 13: (2R, 5 R)-5-etinilo-2-(hidroximetil)-tetrah idrof urano (Esquema XV; 32) A una solución de (3R,6R)-3-acetoxi-6-hidroxi-7-p-tolueno sulfoniloxi-hept-1-ino 31 (0.6 g, 1.76 mmol) en MeOH (10 ml) a temperatura ambiente, se adicionó K2CO3 (0.536 g, 3.88 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se trató con solución de NH4CI, se evaporó MeOH y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de columna (gel de Si, 20% EtOAc-hexano) para proporcionar (2R,5R)-5-etinil-2-(hidroximetil)- tetrahidrofurano 32 (0.22 g) en 99% de rendimiento como un líquido incoloro. [a]D+ 20.0(c1.0, CHCU); 1HNMR (CDCU, 200 MHz): d 1.89-2.38 (m, 4H, H-3,4), 2.4 (br.s, 1H, OH), 2.46 (d, 1H, J 2.2 Hz, H-7), 3.55 (dd, 1H, J 4.5, 11.25 Hz, H-1), 3.72 (dd, 1H, J 4.0, 11.25Hz, H-1 a), 4.0-4.15 (m, 1H, H-2), 4.52-4.66 (m, 1H, H-5); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 26.6, 29.6, 33.6, 64.6, 68.3, 73.0, 80.7; EIMS m/z (intensidad relativa): 125 (M+-1,8), 95 (74.6), 67 (100), 53 (40), 41 (80); HRMS: Calculado para C7H9O2 (M-1): 125.060255; Observado: 125.060322.

Parte 14: (2R,5R)-5-etinil-2-(p-tolueno sulfoniloximetil)-tetrahidrofurano (Esquema XV; 33) Una solución de alcohol (2R,5R)-5-etinil-2-(hidroximetil)-tetrahidrofurano ^2 (0.22 g, 1.75 mmol) en piridina (0.6 ml), se trató con p-TsCI (0.354 g, 1.86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml) y se lavó secuencialmente con agua (10 ml), solución de CuSO4 (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación del solvente y la purificación del residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 15% de EtOAc-hexano) dieron (2R,5R)-5-etinil-2-(p-tolueno sulfoniloximetil)-tetrahidrofurano 33 (0.33 g) en 63.9% de rendimiento como un jarabe amarillo. [a]D+10.0(c 0.54, CHCU); 1HNMR (CDCI3, 200 MHz): d 1.84-2.11 (m, 4H, H-3,4), 2.32 (d, 1H, J 2.1Hz, H-7), 2.45 (s, 3H, CH3), 3.92-4.2 (m, 3H, H-2, 1 1 a), 4.48-4.58 (m, 1H, H-5), 7.34(d, 2H, J 7.6Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J 7.6 Hz, Ar-H); CIMS m/z (intensidad relativa): 281 (M + 1, 100), 109 (49.2), 117(31.3), 81(7.0), 43(100); HRMS: Calculado para C14H17O4S (M+1): 281.084756; Observado: 281.083610.

Parte 15: (2R,5R)-5-etinii-2-(4-fluoro fenoximetil)-tetrahidrofurano (Esquema XV; 34) A una suspensión agitada de NaH (0.032 g, 1.33 mmol) en DMF 83 ml), se adicionó una solución de (2R,5R)-5-etinil-2-(p-tolueno sulfoniloxi metil)-tetrahidrofurano 33 (0.33 g, 1.1 mmol) en DMF (3 ml) y se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con solución de NH4CI. Se extrajo con éter (2 x 10 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación de solvente y la purificación de residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 7% de EtOAc-hexano) proporcionaron (2R,5R)-5-etinil-2-(4-fluoro fenoxi metil)-tetrahidrofurano 34 (0.21 g) en 85.7% de rendimiento como un líquido incoloro, cuyos datos espectrales están de acuerdo con los valores de referencia reportados. [a]D + 16.0(c 1.0, CHCU); HNMR(CDCI3, 200MHz): d 1.88-2.32 (m, 4H, H-3,4), 2.41 (d, 1H, J 2.3 Hz, H-7), 3.9 (dd, 1H, J 4.6, 9.1 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H, J 5.9, 9.1 Hz, H-1a), 4.22-4.36 (m, 1H, H-2), 4.58-4.69 (m, 1H, H-5), 6.75-7.02 (m, 4H, Ar-H); 13CNMR (CDCU, 50 MHz): d 28.2, 33.1, 68.5, 71.2, 72.9, 76.3, 83.7, 115.4, 115.6, 115.8, 115.9, 159.6; EIMS m/z (intensidad relativa): 220 (M+, 10.4), 125 (14.9), 95 (94), 67 (100), 41 (59.7); HRMS: Calculado para C13H13O2F (M+): 220.089958; Observado: 220.089497.

Ejemplo 12: Ciclización de ceto-epóxido Las referencias en este Ejemplo 12 a números de compuesto (generalmente subrayados) designan los compuestos mostrados estructuralmente en el Esquema XVI anterior.

Parte 1 : Non-8-eno-1 -p-metoxi fenil metil-5-oxo-3-in-1 -ol (Esquema XVI ; 54) A. Anhídrido mezclado (Esquema XVI ; 53): Una solución agitada y enfriada (-10°C a 0°C) de ácido pent-4-enoico (0.5 g , 5 mmol) y Et3N recién destilado (0.505 g, 5 mmol) en éter seco (5 ml), se trató con cloroformato de etilo (0.542 g, 5 mmol). Se permitió que la mezcla alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con éter. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 saturada (25 ml), agua (25 m l), salm uera (20 ml) y se secó (Na2SO4). La evaporación de solvente bajo vacío a temperatura ambiente proporcionó anhídrido mezclado 53. (0.79 g) en 91 .8% de rendimiento como un jarabe incoloro. B. Non-8-eno-1 -p-metox¡ fenil metil-5-oxo-3-in-1 -ol (Esquema XVI ; 54: Una solución agitada de 1 -p-metoxi fenil metil-but-3-in-1 -ol (52: 1 .12 g, 5.91 mmol) en THF seco (5 ml) se enfrió a -78°C y se trató con n-BuLi (4 ml, 5.91 mmol; solución de hexano 1 .5 N) en forma de gotas. Después de 30 min, una solución de anh ídrido 53 (0.78 g, 4.54 mmol) en THF (5 ml) se adicionó y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa de NH CI ( 10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 8:1 hexano-EtOAc) para dar non-8-eno-1-p-metoxi fenil metil-5-oxo-3-in-1-ol (54; 0.35 g) en 27% de rendimiento como un jarabe incoloro. 1HNMR (CDCI3, 200MHz): d 2.32-2.46 (m. 2H, H-7), 2.56-2.69 (m, 4H, H-6,2), 3.59 (t, 2H, J 8.37 Hz, H-1), 3.8 (s, 3H, -OMe), 4.47 (s, 2H, -OCH2), 4.95-5.11 (m, 2H, H-9), 5.67-5.9 (m, 1H, H-8), 6.84, 7.22 (2d, 2H cada uno, J 9.3 Hz, Ar-H).

Parte 2: 1,2-epoxi-9-p-metox¡ fenil metil-5-oxo-non-6-in-9-ol (Esquema XVI; 55J Una solución de non-8-eno-1-p-metoxi fenil metil-5-oxo-3-in-1-ol 54 (0.2 g, 0.73 mmol) en acetona (5 ml) se trató secuencialmente con NaHCO3 sólido (0.306 g, 3.65 mmol), agua (5 ml), seguido por una solución de oxona (0.448 g, 0.73 mmol) en solución acuosa disódica de EDTA 4 x 10"4 M (10 ml) en forma de gotas a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se reacción se filtró y se lavó con EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (Na2SO ). La evaporación de solvente y purificación de residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 15% EtOAc en hexano) dieron 1,2-epoxi-9-p-metoxi fenil metil-5-oxo-non-6-in-9-ol 55. (0.1 g) en 48% de rendimiento como un jarabe incoloro. 1HNMR (CDCU, 200MHz): d 1.62-1.82 (m, 1H, H-3), 1.9-2.1 (m, 1H, H-3'), 2.41-2.57 (m, 1H, H-1), 2.57-2.74 (m, 5H, H-1', 4,8), 2.85-2.96 (m, 1 H, H-2), 3.58 (t, 2H, J 8. 1 3Hz, H-9), 3.8 (s, 3H, -OMe), 4.45 (s, 2H, -OCH2) , 6.84, 7.22 (2d, 2H cada uno, J 9.3 Hz, Ar-H) .

Parte 3: (2S,3RS)-2-(hidroximetil)-5-( 1 -p-metoxifenilmetilenoxi-but-3-¡n-4-il)-tetrahidrofurano (Esquema XVI ; 56) A una solución agitada y enfriada a -78°C de 1 ,2-epoxi-9-p-metoxi fenil metil-5-oxo-non-6-in-9-ol 55 (0.075 g , 0.26 mmol) en CH2CI2 (52 ml; solución 0.005 M), se adicionó una solución de BH3-DMS (0.25 ml, 0.26 mmol; solución 1 M en CH2CI2) en forma de gotas. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa de NH CI ( 10 ml) a 0°C y se extrajo con EtOAc (2 x 1 0 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 1 0 ml), salmuera (1 0 m l) y se secó (Na2SO4) . La evaporación de solvente y purificación de residuo mediante cromatografía de columna (gel de Si, 25% EtOAc en hexano) dieron 2-(hidroximetil)-5-(1 -p-metoxifenilmetilenoxi-but-3-in-4-il)-tetrahidrofurano racémico 56 (0.025 g) en 34% de rendimiento como un jarabe incoloro. El compuesto 56 así obtenido por esta aproximación es comparable con el compuesto 3 (Esquema IX) mediante análisis de TLC así como datos de 1 H NM R.

Ejemplo 1 3: Compuesto de di-hidroxi Las referencias en este Ejemplo 1 3 a números de compuesto (generalmente subrayados) designan los compuestos mostrados estructuralmente en el Esquema XVII anterior. El diacetonuro de mañosa 7_0 se convierte ai sulfuro correspondiente 72 sobre la reacción con sulfuro de difenilo y tributil fosfona en diclorometano. El grupo 5, 6-acetonuro del producto de reacción es hidrolizado con 60% de ácido acético acuoso para dar el diol, el cual en el corte con periodato de sodio da ei aldeh ido. La reacción del aldehido con borohidruro de sodio proporciona el alcohol 73., el cual sobre la reacción con cloruro de tosilo da el tosilato. La reacción del tosilato con la sal de sodio de p-fluorofenol en dimetil formamida da el aril éter 74. El sufuro es oxidado con oxona a sulfona. La sulfona resultante, en reacción adicional con acetiluro de magnesio de 4-OPM-but-1 -in-4-ol (preparado a partir de bromuro de etil magnesio y MPM éter de alcohol homoproparg ílico) en la presencia de bromuro de cinc, da el acetileno 75.- El compuesto de acetileno se hace reaccionar con DDQ para dar el alcohol, el cual a su vez, sobre reacción con un derivado de N-hidroxi urea y reacción adicional con amoniaco, proporciona el compuesto 7_6.

Ejemplo 14: Ensayo de sangre completa humana El siguiente compuesto de la invención se probó para inhibición de Leucotrieno B4 en el ensayo de sangre completa humana detallado más adelante.

La sangre completa humana heparinizada se pre-incubó con concentraciones seleccionadas del compuesto de prueba durante 1 5 minutos a 37°C y se estimuló con 50 µM de ionóforo de calcio durante 30 minutos a 37°C. La reacción se paró al colocar las muestras en hielo y centrifugación en frío a 4°C durante 10 minutos a 1 100 x g . El plasma de la muestra de prueba se diluyó en amortiguador y se ensayó por contenido de LTB4. La actividad de compuesto de prueba se determ inó como per Cayman LTD EIA y se evaluó como IC50 [nM]. El compuesto tuvo una IC5o de 148 nM. Otros estereoisómeros probados del compuesto anterior exhibieron diferentes valores de IC50. La invención ha sido descrita con detalle incluyendo modalidades preferidas de la misma. Sin em bargo, se entenderá que aquéllos expertos en la técnica, sobre la consideración de esta descripción , pueden hacer modificaciones y mejoras sobre la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se expone en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVI NDI CACION ES 1 . Un método para preparar un tetrahidrofurano hidroxi-substituido, comprendiendo: a) hacer reaccionar un compuesto de arilhidroxi y un compuesto de epoxi para formar un epoxi-aril éter; b) hacer reaccionar el epoxi-aril éter con un compuesto de metileno activo para formar una lactona; y c) reducir la lactona para proporcionar un tetrahidrofurano hidroxisubstituido. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de arilhidroxi es un compuesto de arilo carbocíclico hidroxi-substituido. 3. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de arilhidroxi es un compuesto de heteroarilo hidroxi-substituido. 4. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de epoxi es un compuesto de glicidilo substituido con un grupo retirador de electrones. 5. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de epoxi es una epihaiohidrina o un compuesto de glicidil sulfonil éster. 6. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de epoxi es ópticamente activo. 7. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de epoxi es racémico. 8. El método de la reivindicación 1 o 7, en donde el compuesto de arilhidroxi y el epóxido se hacen reaccionar en la presencia de un compuesto ópticamente activo. 9. El método de la reivindicación 1 , en donde el epóxido es racémico y el arilhidróxido y epóxido se hacen reaccionar en la presencia de un compuesto ópticamente activo para formar un epoxi-aril éter ópticamente activo. 10. El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de metileno activo es un diéster o un medio éster del mismo. 1 1 . El método de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de metileno activo es un malonato de dialquilo. 12. El método de la reivindicación que comprende además activar el grupo hidroxi del tetrahidrofurano hidroxi-substituido y que substituye la posición de tetrahidrofurano activado. 13. El método de la reivindicación 12, en donde la posición de tetrahidrofurano es substituida con un compuesto nucleofílico. 14. El método de la reivindicación 12, en donde la posición de tetrahidrofurano es substituida con un compuesto de 1 -alquinilo. 15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 2-14, en donde la substitución produce un exceso enantiomérico de un estereoisómero. 16. El método de la reivindicación 15, en donde la substitución produce un estereoisómero que está presente en al menos aproximadamente 60 porciento en relación al otro estereoisómero. 17. El método de la reivindicación 15, en donde la substitución produce un estereoisómero que está presente en al menos aproximadamente 70 porciento en relación al otro estereoisómero. 18. El método de la reivindicación 15, en donde la substitución produce un estereoisómero trans, que está presente en al menos aproximadamente 60 porciento en relación al estereoisómero cis. 19. El método de la reivindicación 1 5, en donde la substitución produce un estereoisómero trans, que está presente en al menos aproximadamente 70 porciento en relación ai estereoisómero cis. 20. ' El método de la reivindicación 1 5, en donde la substitución produce un estereoisómero cis, que está presente en al menos aproximadamente 60 porciento en relación al estereoisómero trans. 21 . El método de la reivindicación 1 5, en donde la substitución produce un estereoisómero cis, que está presente en al menos aproximadamente 70 porciento en relación al estereoisómero trans. 22. Ei método de la reivindicación 1 , en donde el tetrahidrofurano hidroxi-substituido es representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 23. El método de la reivindicación 22, en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido. 24. Ei método de la reivindicación 22, en donde Ar es fenilo opcionalmente substituido. 25. Un método para preparar una ?-butirolactona substituida, que comprende: a) hacer reaccionar manitol con un compuesto de alcanoiio para formar un trialquilen manitol; b) hidrolizar el trialquilen manitol para proporcionar un 2, 5-0-alquilen-manitol; c) funcionalizar grupos hidroxi secundarios del 2,5-O-alquilen-manitol, para proporcionar un éter cíclico de anillo fusionado comprendiendo un primer éter cíclico fusionado a un segundo éter cíclico; d) hacer reaccionar el éter cíclico de anillo fusionado con un compuesto de arilhidroxi o arilalquilhidroxi opcionalmente substituido, para formar un bis-ariléter o bis-arilalquiléter; y e) cortar el bis-ariléter o bis-arilalquiléter para formar una ?-butirolactona substituida. 26. El método de la reivindicación 25, en donde los carbonos hidroxi primario-substituidos del éter cíclico de anillo fusionado se activan antes de la reacción con un compuesto de arilhidroxi o arilalquilhidroxi opcionalmente substituido. 27. El método de la reivindicación 25 o 26, en donde el éter cíclico de anillo fusionado se hace reaccionar con un fenol opcionalmente substituido. 28. El método de la reivindicación 25 o 26, en donde el éter cíclico de anillo fusionado se corta a un éter acíclico antes de formar la ?-butirolactona substituida. 29. El método de la reivindicación 25 o 26, en donde un éter acíclico de la siguiente fórmula se corta para formar la ?-butirolactona substituida: en donde cada Ar es un arilo carbocíclico o grupo heteroarilo opcionaimente substituido; cada W es un enlace químico o un enlace de alquíleno opcionalmente substituido; y cada X es un grupo retirador de electrones a, ß-insaturado. 30. El método de la reivindicación 25, en donde en el paso e) se forma un compuesto de la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 31 . El método de la reivindicación 30, en donde se forma un exceso enantiomérico de un estereoisómero de la porción de ?-butirolactona. 32. El método de la reivindicación 25, en donde el corte del bis-ariléter o bis-arilalquiléter produce dos equivalentes molares de la ?-butirolactona substituida. 33. Un método para preparar un tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano alquinil-substituido, que comprende: tratar con base un compuesto comprendiendo un grupo alquilo substituido para formar un tetrahidrofurano alquinil-substituido, tetrahidropirano alquinil-substituido u oxepano alquinil-substituido, en donde el grupo alquilo substituido tiene 6, 7, 8 o más átomos de carbono, formando las posiciones 2, 3 del grupo alquilo un anillo epóxido, la posición 1 del grupo alquilo substituido con un primer grupo que sale, y la posición 6, 7 u 8 del grupo alquilo substituido con un segundo grupo que sale. 34. El método de la reivindicación 33, en donde el compuesto alquilo substituido es tratado con un exceso molar de base. 35. El método de la reivindicación 33, en donde el compuesto alquilo substituido es tratado con aproximadamente un exceso tres molar de base. 36. El método de la reivindicación 33, en donde la base es un reactivo de alquillitio, una sal de amida o un hidruro. 37. El método de la reivindicación 33, en donde los grupos que salen primero y segundo son cada uno independientemente un halógeno, un alquil éster sulfónico, un aril éster sulfónico o un arilalquil éster sulfónico. 38. El método de la reivindicación 33, en donde uno o ambos de los carbonos de epóxido son ópticamente activos. 39. El método de la reivindicación 33, en donde el tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano formado es ópticamente activo. 40. El método de la reivindicación 33, en donde ambos de los carbonos de epóxido son ópticamente activos. 41 . Hl método de la reivindicación 40, en donde los dos carbonos adyacentes al oxígeno de anillo del tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano formado son cada uno ópticamente activos. 42. El método de la reivindicación 33, en donde el tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano se forma a partir del compuesto de alquilo substituido sin aislamiento de compuestos intermediarios. 43. El método de la reivindicación 42, en donde el tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano se forma a partir del compuesto de alquilo substituido en un paso de reacción simple. 44. El método de ia reivindicación 33, en donde el compuesto de alquilo substituido es substituido en los carbonos 7, 8 u 9 por un grupo alcoxi , arilalcoxi o ariloxi. 45. El método de la reivindicación 33, donde el compuesto de alquilo substituido es substituido en la posición 6 con el segundo grupo que sale, y el tratamiento con base proporciona un tetrahidrofurano alquinil-substituido. 46. El método de la reivindicación 33, en donde se proporciona el tetrahidrofurano de la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 47. El método de la reivindicación 33, donde el compuesto de alquilo substituido es substituido en la posición 6 con el segundo grupo que sale, y el tratamiento con base proporciona un tetrahidropirano alquinil-substituido. 48. El método de la reivindicación 47, donde el tetrahidropirano es representado por la siguiente fórmula: ~ en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Z es un enlace qu ím ico, alquileno opcionalmente substituido, alq uenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; q es un entero desde 0 hasta 9. 49. El método de la reivindicción 33, donde el compuesto de alquilo substituido es substituido en la posición 7 con el segundo grupo que sale y el tratamiento con base proporciona un oxepano alquinil-substituido. 50. El método de la reivindicación 49, donde el oxepano es representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituidp, aiquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; r es un entero desde 0 hasta 1 1 . 51 . El método de la reivindicación 33, donde el compuesto de alquilo substituido es substituido en la posición 8 con el segundo grupo que sale y el tratamiento con base proporciona un oxocano alquinil-substituido. 52. El método de la reivindicación 51 , donde el oxocano es representado por la siguiente fórmula: en donde Ar es ariio carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionaimente substituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroariquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; s es un entero desde 0 hasta 9. 53. Un método para preparar un compuesto alicíciico de oxígeno, que comprende: someter un compuesto de dioxoiano ceto-substituido a al menos una reacción tipo Wittig; formar una porción de epóxido de un doble enlace carbono-carbono producido por la reacción tipo Wittig; abrir el anillo del grupo dioxolano para formar un compuesto acíclico y ciclizar el compuesto acíclico para proporcionar un compuesto alicíclico teniendo un miembro de anillo de oxígeno. 54. El método de la reivindicación 53, en donde el compuesto alicíclico es un tetrahidrofurano, tetrahidropirano u oxepano. 55. El método de la reivindicación 53, en donde ei epóxido experimenta una reacción de eliminación para formar un substituyente de alcohol • proparg ílico del grupo dioxolano. 56. Un método para preparar un compuesto alicíclico de oxígeno alquinil-substituido, que comprende: hacer reaccionar un compuesto teniendo una porción aiquinilo terminal con un compuesto de anhídrido ¡nsaturado para formar un compuesto de ceto alquinilo, teniendo un grupo de alqueno terminal; epoxidar el grupo alqueno del compuesto y entonces ciclizar el compuesto, para proporcionar un compuesto alicíclico alquinil-substituido teniendo un miembro de anillo de oxígeno. 57. El método de la reivindicación 56, en donde el compuesto alicíclico es un tetrahidrofurano, tetrah ídropirano u oxepano. 58. El método de la reivindicación 56, en donde el compuesto es ciclizado en la presencia de metil sulfuro de borano. 59. Un compuesto de la siguiente Fórmula I : en donde Ar es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; cada R1 , X y Y es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno, tal como, halógeno, h idroxilo, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquiltio opcionalmente substituido, alquilsulfinilo opcionalmente substituido, alquilsulfonilo opcionalmente substituido, am ínoalquilo opcionalmente substituido, alcanoilo opcionalmente substituido, arilo carbocíclico opcionalmente substituido teniendo al menos aproximadamente 6 carbonos de anillo, o aralquilo substituido o no substituido teniendo al menos aproximadamente 6 carbonos de anillo; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; n es un entero de 1 a 1 1 ; p es un entero de 0 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 60. Un compuesto de la siguiente Fórmula l l l : en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroariio opcionalmente substituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; cada R1 es ¡ndependientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; q es un entero desde 0 hasta 9; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 61 . Un compuesto de la siguiente Fórmula IV: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; r es un entero desde 0 hasta 1 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 62. Un compuesto de la siguiente Fórmula V: en donde Ar es arilo carbocíclico opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Z es un enlace químico, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, alquinileno opcionalmente substituido, heteroalquileno opcionalmente substituido, heteroalquenileno opcionalmente substituido, heteroalquinileno opcionalmente substituido, o un heteroátomo; cada R1 es independientemente hidrógeno o un substituyente de no hidrógeno; s es un entero desde 0 hasta 9; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 63. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 59-62, en donde al menos un grupo R1 es hidroxi o alcoxi y p es mayor que 0. 64. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 59-62, en donde al menos dos grupos R1 son hidroxi o alcoxi y p es mayor que 1 . 65. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 59-62, en donde dos R1 están presentes como grupos hidroxi en posiciones de anillo adyacentes. 66. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 59-62, en donde dos R1 están presentes como grupos alcoxi en posiciones de anillo adyacentes. 67. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 59-66 y un portador farmacéuticamente aceptable. 68. Un método para tratar un desorden o enfermedad asociado con 5-lipoxigenasa, que comprende administrar a un sujeto que sufre de, o es susceptible a, tal enfermedad o desorden, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 59-67. 69. Un método para tratar un desorden o enfermedad inmune, alérgico o cardiovascular, que comprende administrar a un sujeto que sufre de, o susceptible a, tal enfermedad o desorden, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 59-67. fi-. -" . RESUMEN La invención proporciona nuevos métodos para la preparación de compuestos de oxígeno cíclico, incluyendo tetrahidrofuranos 2, 5- disubstituidos, tetrahidropiranos 2,6-disubstituidos, oxepanos 2, 7- disubstituidos y 2,8-oxocanos. La invención también proporciona nuevos compuestos de oxígeno cíclico y composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos que comprenden tales compuestos.